Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Наследственная мозжечковая атаксия в Якутии
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.13
Оглавление диссертации Платонов, Федор Алексеевич :: 2003 :: Москва
Введение
Глава первая. Обзор литературы
1.0. Клинический полиморфизм наследственных мозжечковых атаксий ц
1.1. История исследования наследственных мозжечковых атаксий (НМА) в зарубежной и отечественной литературе
1.2. Клинические и генетические исследования НМА в различных этнических группах и регионах
1.3. Клинико-генетические исследования НМА в якутской популяции
1.4. Медико-генетическое консультирование 27 Гл1ва вторая. Материал и методы
2.1. Краткая характеристика якутской популяции
2.2. Статистическая характеристика изученного материала
2.3. Методика исследования
Глава третья.
Результаты исследования и обсуждение
3.1. Генетическая структура наследственной мозжечковой атаксии в Якутии
3.2. Молекулярно-генетическая характеристика спиноцеребеллярной атаксии 1 типа в якутской 44 популяции
3.3. Распространенность спиноцеребеллярной атаксии 1 типа в Якутии
3.4. Клинико-генеалогическая характеристика спиноцеребеллярной атаксии 1 типа в якутской популяции
3.5. Феногенотипическая связь при спиноцеребеллярной атаксии 1 типа в якутской популяции
3.6. Нестабильность тандемных CAG триплетов мутированного гена SCA1 при наследовании
3.7. Клинический полиморфизм спиноцеребеллярной атаксии 1 типа
3.8. Популяционные причины накопления и природа клинического разнообразия спиноцеребеллярной атаксии 1 типа в якутской популяции.
3.9. Медико-генетическое консультирование при спиноцеребеллярной атаксии 1 типа
3.10. Прогноз развития СЦА1 в якутской популяции 116 Заключение 120 Выводы 130 Практические рекомендации 132 Приложения 134 Список литературы 157 Условные сокращения и специальные термины
Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Платонов, Федор Алексеевич, автореферат
Наследственные мозжечковые атаксии (НМА) представляют собой гетерогенную группу болезней, распространенных во всем мире [32,105,120]. В большинстве обследованных популяций распространенность заболевания составляет в среднем 1 на 100 тыс. населения. В то же время в различных географических зонах существуют регионы их повышенного накопления[30,110,111]. В России таким регионом является Якутия [19,20,32,35,79], где заболевание наследственной мозжечковой атаксией среди популяции якутов (382,3 тыс. человек), проживавших в течение длительного времени в условиях географической и относительной этнической изолированности [36,39,49,115], достигло высокого уровня накопления.
Клинические проявления НМА характеризуются развитием мозжечково-пирамидного синдрома в раннем взрослом возрасте [12,15,16,25,43,45,120,129], его быстрым прогрессированием, приводящим к социальной дезадаптации больных и заметному укорочению продолжительности жизни пораженных лиц. В то же время для данного вида заболеваний характерен широкий клинический полиморфизм, затруднявший в определенной степени клиническую классификацию. Только успехи молекулярной генетики, начиная с 1993 года, позволили обозначить отдельные в этиологическом плане состояния. В настоящее время выделены, по крайней мере, 7 типов НМА с рецессивным типом наследования, один вариант, связанный с X хромосомой, и 16(spinocerebellar ataxia) - с доминантным наследованием, с мутациями в различных хромосомах.
Классификация Harding (1984) подразделяет аутосомно-доминантные мозжечковые атаксии (АДМА) на форму прогрессирующей мозжечковой недостаточности в сочетании с супрануклеарной офтальмоплегией, пирамидными и экстрапирамидными симптомами, периферической нейропатией и умеренной деменцией (СЦА1), либо с прогрессирующей дегенерацией сетчатки (СЦА2), а также на болезнь Мачадо-Джозеф (СЦАЗ) - сочетание мозжечковой атаксии с экстрапирамидными синдромами, с фенотипом болезни Паркинсона в родословной и с часто особой формой «пучеглазия».
Наиболее изученным из АДМА является спиноцеребеллярная атаксия 1 типа (SCA1). По типу генетического дефекта заболевание относится к классу мутаций - экспансии нестабильных тандемных тринуклеотидных повторов. Клиническая реализация данного вида мутаций в онтогенезе в определенной степени зависит от степени экспансии тринуклеотидных CAG-повторов. Феногенотипическая связь в заболеваниях, вызванных нестабильными тринуклеотидными CAG-повторами, несомненно, в определенной степени определяется остальным генотипом, характерным как для отдельного индивида, так и для отдельно взятой популяции в целом. Открытие данного класса мутаций в генах позволило создать молекулярную базу для понимания меж- и внутрисемейного клинического полиморфизма, таких известных клинико-генетических феноменов, как антиципация, импринтинг, «парадокс Шермана». Исследования в различных географических зонах и этнических группах выявляют наличие разнообразия в структуре НМА по генетическим типам
25,31,53,55,71,77,78,81,85,84,85,86,87,89,'90,91, 92,94, 95,98,99,106,111,116,117].
Молекулярно-генетические исследования доминантных атаксий в России и странах бывшего СССР [4,25,29,30,31,46,53] также показали их гетерогенность. Клинические исследования и сравнительный анализ структуры НМА в различных этнических группах важны и в раскрытии популяционной дифференциации молекулярных форм НМА, а также в понимании природы биологической реализации и социальной значимости данного рода патологий.
Изучение заболевания на значительном клинико-генетическом материале позволит, на наш взгляд, раскрыть генетическую структуру НМА в Якутии. Клинические наблюдения заболевания, проведенные, начиная с преморбидных состояний и заканчивая терминальными проявлениями, позволят оценить особенности фенотипа в якутской популяции. Рассматривается популяционно-генетическая природа клинического разнообразия и характер накопления мутированного гена SCA1 в якутской популяции. Исследование также представляет интерес в плане понимания особенностей реализации экспансии нестабильных тринуклеотидов на клиническом уровне у представителей конкретной этнической группы.
Таким образом, выраженное накопление наследственной мозжечковой атаксии в якутской популяции, тяжесть клинических проявлений заболевания, приводящая к преждевременной социальной дезадаптации и к значительному укорочению продолжительности жизни пораженных лиц, необходимость ограничения дальнейшего распространения мутированного гена определяют актуальность наших исследований. Особый интерес представляют раскрытие популяционно-генетической природы клинического разнообразия и характера накопления заболевания в популяции, разработка профилактических мероприятий по снижению уровня отрицательного генетического груза.
Цель исследования:
Клинико-генеалогический и молекулярно-генетический анализ наследственной мозжечковой атаксии среди якутской популяции, разработка принципов медико-генетического консультирования по снижению уровня отрицательного генетического груза.
Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи:
1. Определить генетическую структуру наследственной мозжечковой атаксии в Якутии.
2. Дать генеалогическую, клиническую и генетическую характеристики спиноцеребеллярной атаксии 1 типа в якутской популяции.
3. Определить характер и уровень распространения спиноцеребеллярной атаксии 1 типа в якутской популяции.
4. Раскрыть генетическую природу клинического разнообразия спиноцеребеллярной атаксии 1 типа.
5. Выявить популяционные и генетические механизмы регуляции (отбора) мутированного гена SCA1.
6. Определить популяционно-генетическую основу накопления спиноцеребеллярной атаксии 1 типа в якутской популяции.
7. Разработать принципы медико-генетического консультирования при спиноцеребеллярной атаксии 1 типа в условиях Якутии.
Теоретической основой диссертации явились труды об эпидемиологических, клинико-генеалогических и молекулярно-генетических исследованиях НМА, опубликованные в отечественных и зарубежных медико-биологических изданиях. Их анализ проведен в первой главе диссертации.
Полноценное раскрытие генетической структуры заболевания, причин его выраженного накопления в немногочисленной популяции определили характер исследований, направленных на раскрытие популяционной природы, клинического разнообразия, генетической структуры и определения принципов медико-генетического консультирования. Таким образом, в ходе работы были применены методики генеалогических исследований, стандартизированной оценки неврологических проявлений заболевания, прижизненной визуализации нейроморфологических изменений центральной нервной системы, стандартной методики экстракции ДНК, полимеразной цепной реакции(PCR) и другие методики, подробно изложенные во второй главе диссертации.
Генетическая структура наследственной мозжечковой атаксии в Якутии, картина распространенности, клинические проявления, генеалогическая характеристика семей со случаями спиноцеребеллярной атаксии 1 типа, её генотипические особенности, феногенотипическая связь и другие результаты исследования являются содержанием третьей главы работы.
Основные научные положения, выдвигаемые к защите:
1.Наследственная мозжечковая атаксия в якутской популяции, в основном, представлена спиноцеребеллярной атаксией 1 типа (SCA1). В своем развитии патологический процесс проходит 5 клинических стадий с различными степенями выраженности двигательных и речевых расстройств при соответствующей динамике неврологических проявлений. Манифестация заболевания соответствует наступлению 2-ой клинической стадии. Тяжесть клинических проявлений обусловлена развитием бульбарного паралича.
2.Заболевание имеет выраженный клинический полиморфизм, обусловленный разнообразием в экспансии нестабильных тринуклеотидов CAG в кодирующей области гена SCA1 при наличии феногенотипической связи. Генетическим звеном механизма разнообразия экспансии является импринтинг. Нестабильность CAG-повторов при отцовском наследовании расширяет интервал значений патологических триплетов (полиморфизм) для дальнейшей репродукции мутированного гена. Стабильность передачи при материнском наследовании обеспечивает расширенную репродукцию конкретных аллелей.
3.Популяционным звеном механизма регуляции структуры мутированного гена SCA1 является экспансия-зависимый отбор по числу патологических триплетов. Обратно-степенная корреляция сроков манифестации от количества CAG-повторов устанавливает ранжировку для отбора. Элиминация «длинных» аллелей происходит за счет резкого ограничения их наследственной передачи. Короткие аллели обуславливают заболевание после фертильного периода и, таким образом, составляют резервуар мутации в популяции как условие её сохранения. Антиципация обусловлена дальнейшим усилением экспансии патологических аллелей в последующих репродукциях. 4.Изменение социальных условий жизнедеятельности якутов обусловило повышенную реализацию селективной ценности (плодовитости) носителей мутированных аллелей гена SCA1. В якутской популяции наблюдается омоложение начала брачного периода мужчин-носителей мутации. Увеличение количества случаев наследования мутации при отсутствии должного уровня развития медико-генетической помощи привело к высокому уровню накопления заболевания в якутской популяции. Появление случаев заболевания в молодок возрасте происходит при расширении интервала репродуцируемых мутированных аллелей в сторону увеличения CAG-повторов.
В заключении излагаются научная новизна, практическая значимость работы, природа чрезмерного накопления мутации в гене SCA1 в популяции якутов, закономерности и тенденции развития заболевания в Якутии, методические рекомендации по снижению уровня отрицательного генетического груза в генофонде народов Республики Саха (Якутия).
Заключение диссертационного исследования на тему "Наследственная мозжечковая атаксия в Якутии"
выводы
1.Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа составляет 88% наследственной мозжечковой атаксии среди якутской популяции. Заболевание имеет длительное развитие, сопровождается поражением множества семей, в которых отмечается повышенная плодовитость. Наблюдается неблагоприятная тенденция развития заболевания при преобладании среди больных лиц мужского пола.
2.Клинические проявления СЦА1 характеризуются выраженным полиморфизмом. Развитие патологического процесса проходит 5 клинических стадий, определяющихся по степени выраженности двигательных и речевых расстройств. Тяжесть заболевания в далеко зашедших случаях обусловлена развитием бульбарного паралича.
3.Клинический полиморфизм заболевания обусловлен разнообразием мутированных аллелей гена SCA1 по числу CAG-повторов при наличии феногенотипической связи, более строгой при высоких уровнях экспансии. Полиморфизм числа триплетов в гене SCA1 поддерживается за счет удлинения более коротких при нестабильном наследовании по отцовской линии.
4.Заболевание в молодом возрасте характеризуется выраженными неврологическими проявлениями, быстрым прогрессированием патологического процесса. При числе CAG-повторов больше 50 расширяется область поражения черепно-мозговых нервов, отмечается быстрое прогрессирование, сопровождающееся явлениями бульбарного синдрома. Поздняя манифестация обуславливает мозжечково-пирамидный синдром с торпидным течением. У ряда лиц, находящихся ещё в 1-й клинической стадии, при нейровизуализации уже выявлялись гипотрофические изменения в ЦНС.
5.Выявлено четыре случая гомозиготного носительства мутантного гена SCA1. Клинические признаки атаксии отмечались у двоих и наступили в сроки, характерные для уровня экспансии более длинного аллеля. Тяжесть проявлений не отличалась от заболевания гетерозигот. Гомозиготы не достигшие предполагаемого возраста манифестации заболевания, не имели патологической неврологической симптоматики. б.Основным механизмом регуляции мутированного SCA1 гена в популяции является «экспансия-зависимый» отбор по размеру протяженности CAG-повторов, представленный в виде избирательной элиминация «длинных» аллелей за счет резкого ограничения их репродукции. Расширенная репродукция «коротких» аллелей поддерживает постоянство среднего уровня экспансии CAG-повторов среди репродуцируемых в последующие поколения аллелей гена SCA1, тем самым способствуя сохранению мутированного гена.
7.Высокий уровень накопления спиноцеребеллярной атаксии 1 типа в популяции обусловлен увеличением доли репродуцируемых аллелей и расширением их спектра в сторону удлинения непрерывной цепочки CAG-повторов в гене SCA1 вследствие омоложения начала брачного возраста мужчин-носителей мутации за последние 50 лет.
8.Отрицательный результат прямой ДНК диагностики у лиц 50%-ным риском снимает постоянное психологическое напряжение, связанное с ожиданием возможности
132 заболевания. Выявление же носителей мутированного гена SCA1 конкретизирует когорту лиц, подлежащих диспансерному наблюдению, и повышает уровень медико-генетического консультирования.
Практические рекомендации
1. Во всех случаях заболевания мозжечковой атаксией в обязательном порядке необходимо провести клинико-генеалогический анализ родословной пораженного. При выявлении семейного характера с доминантным типом наследования необходимо проведение обследования на предмет наличия мутации в гене SCA1 методом прямого ДНК-исследования. Положительный результат генетической диагностики предполагает проведение пресимптомного тестирования на носительство мутирован юго гена SCA1 у всех кровных родственников.
2. Результаты генетического тестирования могут быть предоставлены только самим тестировавшимся (в случаях тестирования детей - по достижению ими совершеннолетия), по их волеизъявлению. В случаях позитивного результата на носительство мутированного гена SCA1 желательно провести предварительную психотерапевтическую беседу и выбрать приемлемую форму предоставления информации.
3.Носителям мутированного гена SCA1, не достигшим возраста начала манифестации заболевания, рекомендуется своевременное обращение в кабинет медико-генетической консультации, в случае наступления беременности в их семьях как можно в более ранние сроки.
4. Для снижения уровня отрицательного генетического груза в популяции пристальное внимание должно быть уделено резервуару мутированного гена SCA1. Все носители мутации должны быть охвачены диспансерным наблюдением у невролога по месту жительства. Своевременное медико-генетическое консультирование носителей коротких CAG-повторов является обязательным условием эффективности профилактических мероприятий.
134
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Платонов, Федор Алексеевич
1. Айала Ф., Кайгер Дж. Современная генетика: В 3-х т. Т.З. Пер. с англ. -М.:Мир, 1988. -335 с.
2. Арзуманова Х.Г. Спинно-церебеллярные дегенерации (атаксии Фридрейха и Пьера Мари) Клинические и 6?^охимические исследования: Автореферат, дисс. к.м.н. -Москва. 1980.-23 с.
3. Асланов A.M., Ханнанова Ф.К. Наследственные атактические синдромы /Сборник научных трудов клинической и экспериментальной генетики. -Ташкент, 1987.
4. Багыева Г.Х. Наследственные болезни нервной системы в Туркменистане (популяционный, клинико-геналогический, молекулярно-генетический анализ). -Москва. 1999. 26 с.
5. Бадалян Л.О. Проблемы клинического полиморфизма наследственных заболеваний /Фенотипический полиморфизм и диагностика наследственных болезней человека. Труды института, том LXXI, вып 4, -Москва-197б, II МОЛГМИ им Пирогова, -С.3-5.
6. Бадалян Л.О., Лебедева Н.И., Сидоров О.П. Статические нарушения при наследственных атаксиях // Журнал невропатологии и психиатрии им.Корсакова. -1987.-Т.87, вып.б.-С.902-907.
7. Басис В.Ю. Клинический и генетический полиморфизм наследственных атаксий: Дисс. канд. мед. наук. -М., 1972.
8. Владимирцев А. И. "Хронический якутский(вилюйский) энцефалит за 12 лет по материалам неврологическогоотделения республиканской больницы //Научные работы Якутской республиканской больницы. -Якутск, 1965. -Вып. 9.-С.97-106.
9. Генина М.С. Наследственная мозжечковая атаксия //Журнал Здравоохранение Казахстана, том 2.-1980.-С.69-70.
10. Герасименко Н.Ф. Здоровье населения как фактор обеспечения национальной безопасности России //Российский мед.вести.-1997.-№3.-С.5-14.
11. Гоголев А.И. Якуты (проблемы энтогенеза и формирование культуры) -Якутск. Издание журнала"Илин". -1993. -315 с.
12. Гурьев В.Н. "О патогенезе и клиническом полиморфизме наследственных болезней нервной системы в Архангельской области" //Наследственные болезни нервной системы на Севере. -Архангельск, -1972.-С.9-17.
13. Гурьев И. П. Распространение гаплотипа HLA-A1/B17 в разных популяциях //НАУКА И ОБРАЗОВАНИЕ, 2000, №2, -С.108-110 .
14. Гусев Е.И., Бурд Г.С., Никифоров А.С. Неврологические симптомы, синдромы, симптомокомплексы и болезни. -М.: Медицина, -1999. -880 с.
15. Давиденков С.Н. Очередные задачи в изучении наследственных болезней нервной системы //Вестник АМН СССР, -1959, 14,5,-С.61-69.
16. Давиденков С.Н. Наследственные болезни нервной системы. Изд.2-е,-М.,-1932.-375 с.
17. Давиденков С.Н. Проблемы полиморфизма наследственных болезней нервной системы. -J1. Медгиз. -1934.-138 с.
18. Дедик Г.К. Клинико-генетическая характеристика наследственных атаксий в Пермской области: Дисс. канд. мед. наук, -1980.
19. Зубри Г.Л., Гольдфарб Л.Г., Савинов А.П., Коротов М.Н. Наследственная мозжечковая атаксия в Якутии // Первая Всесоюзная Конференция по Медицинской Генетике. Тезисы. -М., СССР АМН. -1975. -С.60-62.
20. Иванова-Смоленская И. А. Клинические и молекулярно-генетические аспекты изучения наследственных заболеваний нервной системы //Журнал невропатологии и психиатрии им С.С.Корсакова.-1996.-N1.-С.29-33.
21. Иванова-Смоленская И.А., Верещагин Н.В., Маркова Е.Д., Лимборская С.А., Иллариошкин С.Н., Овчинников И. В. Молекулярно-генетический анализ новый этап в изучении наследственных заболеваний центральной нервной системы //Вестник РАМН -1996; 4: -С.6-10.
22. Иллариошкин С.Н. Клинический и генетический полиморфизм наследственных атаксий //Сб.: Второй Всесоюзный съезд медицинских генетиков: Тез.докл.-М., -1990.-С.168-169.
23. Иллариошкин С.Н. Фенотипический полиморфизм и роль медиаторных аминокислот при наследственных спиноцеребел-лярных дегенерациях: Дис. канд.мед.наук.-М.-1991.-181 с.
24. Иллариошкин С.Н., Аджаматов М.Г., Клюшников С.А., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. Клинико-генетический анализ спиноцеребеллярной атаксии 6-го типа //Тез. Докл. VIII Всероссийский съезд неврологов. -Казань. 2001. -С.331.
25. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И. А., Лимборская С.А., Овчинников И.В., Маркова Е.Д., Сломинский П.А., Клюшников С.А., Миклина Н.И. Пресимптомная ДНК-диагностика спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа //Генетика. -1997. -том 33.-№5.-С. 693-698.
26. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. Новый механизм мутации у человека: экспансия тринуклеотидных повторов (обзор) //Генетика -1995.-31,-С. 1478-1489.
27. Иллариошкин С.Н., Сломинский П.А., Иванова-Смоленская И. А. и др. Мутационный анализ генов некоторых наследственных дегенеративных заболеваний //Тез. докл. Второй (четвертый) Российский съезд медицинских генетиков. Часть первая. -Курск, 2000.-С. 51.
28. Калмыкова Л.Г. Наследственная гетерогенность болезней нервной системы. М.: Медицина, -1976, -318 с.
29. Клюшников С.А., Иванова-Смоленская И.А., Никольская Н.Н., Иллариошкин С.Н., Маркова Е.Д., Бодарева Э.А. Этические проблемы медико-генетического консультирования на примере хореи Гентингтона //Российский медицинский журнал. -М.,-2000.-№2.-С.32-36.
30. Коротов М.Н., Кузьмина З.М. "К вопросу распространенности наследственных дегенеративных заболеваний нервной системы на территории Республики Саха" //Актуальные вопросы здоровья населения Республики Саха.-1994.-С.132-134.
31. Коротов М.Н., Кузьмина З.М. "К вопросу о распространении наследственно-дегенеративных заболеваний нервной системы в Якутии" //"Вилюйскийэнцефаломиелит" Первая Международная Научно-практическая конференция. -Якутск.-1996.-С.161-162.
32. Ксенофонтов Г. В. Ураангхай сахалар (очерки по древней истории якутов) -Якутск. Нац. изд-во PC(Я), -1992.-316 с.
33. Кумарин Г.К., Икрамова Г.П. К клинике мозжечковых атаксий Пьера Мари //Актуальные вопросы ангионеврологии. Сборник научных трудов. -Ташкент. -1988.
34. Лакин Г.Ф. Биометрия.-М.,-1990.-351 с.
35. Маак Р.К. Вилюйский округ Якутской области. Ч. III СПб., -1887. -83 с.
36. Магалов Ш.И. Болезнь Фридрейха и Пьер Мари в Азербайджане: Автореф. дис. канд.мед.наук,-Баку,-1971.-29с.
37. Магалов Ш.И. Фенотипический полиморфизм и эпидемиология наследственных заболеваний нервной и нервно-мышечной системы: Дисс. докт. мед. наук. -М.-1981.-178с.
38. Маркова Е.Д., Инсарова Н.Г., Гурская Н.З., Иллариошкин С.Н. О нозологической принадлежности болезни Пьер Мари //Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. -1989.-т.89.,-вып.3.-С.3-7.
39. Наследственные болезни нервной системы. Руководство для врачей /Под ред. Ю.Е.Вельтищева, П.А.Темина. М. : Медицина. -1998.-496 с.
40. Новикова В.П., Гурская Н.З. Особенности поражения периферической нервной системы при семейно-наследственных атаксиях /В кн.: VI съезд невропатологови психиатров Укр.ССР. Тезисы докладов. Харьков, 1978, с.150-152.
41. Петров П.А. Вилюйский энцефаломиелит. -Новосибирск: Наука.-1987.-132с.
42. Пузырев В.П., Назаренко Л.П. Генетико-эпидемиологическое исследование наследственной патологии в западной Сибири. -Томск:STT, -2000.-192 с.
43. Пузырев В.П., Степанова В.А. Патологическая анатомия генома человека.-Новосибирск: Наука, Сиб. Предприятие РАИ, -1997.-224 с.
44. Сидорова О.П. Клинические особенности наследственных атаксий //Журнал невропатологии и психиатрии им С.С.Корсакова -1988, -LXXXVIII.
45. Тырылгин М.А. Истоки феноменальной жизнеспособности народа саха. -Якутск:Издательство "Бичик", 2000.-304 с.
46. Ханнанова Ф.К. Распространение и клинико-генеалогический анализ наследственных болезней нервной системы в некоторых областях УзССР: Автореф. дисс. докт.мед.наук. -М.- 1984. 329 с.
47. Ходосовская С. В. О распространении и особенностях некоторых наследственных заболеваний нервной системы в БССР. 1972: Автореф. канд.мед.наук.-Минск.-2бс.
48. Хоменко Е.И. Эпидемиологические аспекты изучения наследственных заболеваний нервной системы в Амурской области //Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.-1993.-N5.-т.93.
49. Хоменко Е.И. Клинико-генетический анализ полиморфизма наследственных заболеваний нервной системы164в Амурской области: Дис. на соиск. Учен. степ. д. м.н. Благовещенск, 1993. 287 с.
50. Шаповал А.Н. Вилюйский энцефаломиелит.-Якутск, 1959.-156 с.
51. Шаповал А.Н., Мокина Г.К. О некоторых формах наследственных болезней в Пермской области" //Наследственные болезни нервной системы на Севере.-Архангельск,-1972.-С.20-22.
52. Шутов А.А., Дедик Г.К. /Эпидемиологические исследования в неврологии и психиатрии.-М.-1982,-т.2.-С.103-106.
53. Эфроимсон В.П. Закономерности мутирования, распространение мутаций и возникновение наследственного биохимического полиморфизма //Журнал всесоюзного химического общества им Д.И.Менделеева, -том XV 6,-1970.-С.625-633.
54. Эфроимсон В.П.,Калмыкова Л.Г. Успехи невропсихиа-трической генетики //Бюллетень Московского общества испытателей природы. -Том LXXIV,-вып 2,-1969.-С.129-143.
55. Abe К. Clinical and genetic characteristics of SCA1 //Nippon Rinsho. 1999 Apr;57(4):796-5.
56. Abe T, Abe K, Tsuda T, Itoyama Y, Tamai M. Ophthalmological findings in patients with spinocerebellar ataxia type 1 are not correlated with neurological anticipation //Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2001 Oct;239(10):722-8.
57. Abele M, Buek K, Laccone F, Dichgans J, Klockgether T. Restless legs syndrome in spinocerebellar ataxia types 1, 2, and 3 //J. Neurol. 2001 Apr;248(4):311-4.
58. Banfi S, Servadio A, Chung M-Y, et al. Identification and characterization of the gene causing type 1 spino-cerebellar ataxia //Nature genet.-1994.-#7.-P.513-520.
59. Banfi S, Zoghbi HY. Molecular genetics of hereditary ataxias //Baillires Clin. Neurol. 1994 Aug; 3(2):281-15.
60. Barbeau A, Sadibelouiz M, Sadibelouiz A, and Roy M. A Clinical Classification of Hereditary Ataxias //Can. J. Neurology. Sci. 1984; 11:501-5.
61. Burk K, Bosch S, Globas C, et al. Executive dysfunction in spinocerebellar ataxia type 1 //Eur. Neurol. 2001; 46(1) :43-8.
62. Burk K, Fetter M, Abele M, et al. Autosomal dominant cerebellar ataxia type 1: oculomotor abnormalities in families with SCA1, SCA2, and SCA3 //J. Neurol. 1999;246:789-9.
63. Cai T, Yu P, Chen X, Lopa M. Trinucleotide repeat expansion of spinocerebellar ataxia (SCA1) found in a Chinese family //Chin. Med. J. (Engl). 1998 Feb;111 (2) :160-2 .
64. Chung м-Y, Ranum LPW, Duvick LA, et al. Evidence for a mechanism predisposing to intergenerational CAG repeat instability in spinocerebellar ataxia type 1 //Nature Genet. 1993; V.5.:254-5.
65. Clark HB, Orr HT. Spinocerebellar ataxia type 1-modeling the pathogenesis of a polyglutamine neurodegenerative disorder in transgenic mice //J Neuropathol Exp Neurol. 2000 Apr;59(4):265-70.
66. Currier RD, Glover G, Jackson JF, Tipton AC. Spinocerebellar ataxia: study of a large kindred //Neurology. 1972; 22:1040-4.
67. Devos D, Schraen-Maschke S, Vuillaume I, et al. Clinical features and genetic analysis of a new form of spinocerebellar ataxia //Neurology. 2001 Jan 23; 56(2) :234-8 .
68. Fefelova VV. Participatiov of Indo-European tribes in ethnogeny of mongoloid population of Siberia: analysis of the HLA antigen distribution in mongoloids of Siberia //Am. J. Hum. Genet. 1990; 47:294-8.
69. Frontali M, Sabbadini G, Noveletto A, Jodice C. et al. Genetic fitnes in Huntigton's desease and SCA1: population genetic model for CAG expantions //Ann. Hum. Genet. 1996 Sep;60(Pt5):423-18 .
70. Goldfarb LG, Chumakov MP, Petrov PA, Fedorova N1, Gajdusek DC. Olivo-pontocerebellar ataxia in a large Iakut kinship in eastern Siberia //Neurology. 1989;39:1527-4.
71. Greenfield JG. The spino-cerebellar degenerations. Springfield, IL:Thomas. 1954:112.
72. Guinti P, Sweeney MG, Spadaro M, Jodice C, et al. The trinucleotide repeat expansion on 6p (SCA1) in autosomal dominant cerebellar ataxias //Brain. 1994 Aug;117(Pt 4):645-5.
73. Harding AE. The hereditary ataxias and relate4d disoders. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1984.:266-8.
74. Harper PS. What do we mean genetic testing //J. Med. Genet. 1997;34:749-4.
75. Hsieh M, Lin SJ, Chen JF, et al. Identification of the spinocerebellar ataxia type 7 mutation in Taiwan: application of PCR-based Southern blot //J. Neurol. 2000 Aug;247(8):623-9.
76. Hsieh ML, Yang CY, Tsai HF, et al. The CAG repeats number of spinocerebellar ataxia type 1 gene in normal Taiwanese and in patients with dominant inherited ataxia //Proc. Natl. Sci. Counc. Repub. China B. 1997 Jul;21(3):91-5.
77. Ikeuchi T. Molecular and clinical features in spinocerebellar ataxia type 6 (SCA6) in Japanese //Nippon Rinsho. 1999 Apr;57(4):891-5.
78. Illarioshkin SN, Slominsky PA, Ovchinnicov IV, Markova ED, Miklina N1, Klyushnikov SA, Shadrina M, Vereshchagin NV, Limborskaya SA, Ivanova-Smolenskaya IA. Spinocerebellar ataxia type 1 in Russia //J. Neurol. 1996;243:506-5.
79. Jackson J, Currier R, Terasaki P, Morton N. Spinocerebellar ataxia and HLA linkage: risk prediction by HLA typing //N. Engl. J. Med. 1977; 296:1138-4.
80. Jodice C, Frontali M, Persichetti F, Noveletto A, et al. The gene for spinal cerebellar ataxia 1 (SCA1) is flanked by two closely linked highly polymorphic microsatellite loci //Hum. Mol. Genet. 1993 Sep;2 (9) :1383-5.
81. Kameya T, Abe K, Aoki M, Sakara M, Tobita M, Konno H and Itoyama Y. Analysis of spinocerebellar ataxia type 1(SCA1) related CAG trinucleotidi expansion in Japan //Neurology. 1995;45:1587-8.
82. Keckarevic D, Culjkovic B, Savic D, et al. The status of SCAl, MJD/SCA3, FRDA, DRPLA and MD triplet containing genes in patients with Huntington disease and healthy controls //J. Neurogenet. 2000 Dec; 14 (4) :257-63.
83. Kim JY, Park SS, Joo SI, Kim JM, Jeon BS. Molecular analysis of Spinocerebellar ataxias in Koreans: frequencies and reference ranges of SCAl, SCA2, SCA3, SCA6, and SCA7 //Mol. Cells. 2001 Dec 31;12(3):336-41.
84. Khati C, Stevanin G, Durr A, Chneiweiss H, Belal S, Seek A, Cann H, Brice A, Agid Y. Genetic heterogeneity of autosomal dominant cerebellar ataxia type 1: clinical and genetic analysis of 10 French families //Neurology. 1993;43:1131-7.
85. Koefoed P, Hasholt L, Fenger K, Nielsen JE, et al. Mitotic and meiotic instability of the CAG trinucleotide repeat in spinocerebellar ataxia type 1 //Hum. Genet. 1998 Nov;103(5):564-6.
86. Kubis N, Durr A, Gugenheim M, et al. Polyneuropathy in autosomal dominant cerebellar ataxias: phenotype-genotype correlation //Muscle Nerve. 1999 Jun; 22(6):712-7.
87. Limprasert P, Ncuri N, Noppara^ana C, Deiniger PL, Keats BJ. Comparative studies of the CAG repeat in the spinocerebellar ataxia type 1 iSCAl) gene //Am. J. Med. Genet. 1997 Sep; 19, 74 (5) :488-6.
88. M-Y.Chung, Ranum LPW, Duvick LA, et al. Trinucleotide repeat expansion in neurological disease //Ann. Neurol. 1994;36:814-9.
89. Marie P. Sur 1'heredo-ataxie cerebelleuse //Sem. Med. 1893;13:444-4.
90. Matsuyama Z, Izumi Y, Kameryama M, Kawakami H, Nakamura S. The effect of CAT trinucleotide interruptions on the age at onset of spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1) //J. Med. Genet. 1999 Jul;36(7) :54 6-8 .
91. McKusick VA. The catalog of autosomal recessive, autosomal dominant and X-linked phenotypes. Baltimore. 1971.
92. McKusick VA. Mendelian inheritance in man:Catalogs of autosomal dominant, recessive, and X-linked phenotypes. 10th ed. Baltimore: London. Johns Hopkins Univ.Press,1992.
93. Moti M, Adachi Y, Kusumi M, Nakashima K. A genetic epidemiological study of spinocerebellar ataxias in Tottori prefecture, Japan //Neuroepidemiology. 2001 May;20(2):144-9.
94. Morton NE, Lalouel JM, Jackson JF, Currier RD, Yee S. Linkage studies in spinocerebellar ataxia (SCA) //Am. J. Med. Genet. 1980;6:251-7.
95. Namekawa M, Takiyama Y, Ando Y, et al. Choreiform movements in spinocerebellar ataxia type 1 //J. Neurol. Sci. 2001 Jun 15;187(1-2):103-6.
96. Nino HE, Noreen HJ, and Dubey DP. A family with hereditary ataxia: HLA typing //Neurology. 1980;30:12-9.
97. Onodera Y, Aoki M, Tsuda T, Kato H, Nagata T, Kameya T, Abe K, Itoyama Y. High prevalence of spinocerebellarataxia type 1 (SCA1) in an isolated region of Japan //J. Neurol. Sci. 2000 Sep 15;178(2):153-8.
98. Orozco DG, Fleites AN, Cordoves SR, Auburger G. Autosomal dominant cerebellar ataxia: clinical analysis of 263 patients from a homogeneous population in
99. Holguin, Cuba //Neurology. 1990;40:1369-7.
100. Orr HT. The ins and outs of a polyglutamineneurodegenerative disease: spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1) //Neurobiol. Dis. 2000 Jun;7(3) :129-34 .
101. Orr HT, Chung M-Y, Banfy S, Kwiatkowski T>T, Servadio A, Beaudet AL, McCall AE, Duvick LA, Ranum LP, Zoghbi HY. Expansion of an unstable trynucleotide CAG repeat in spinocerebellar ataxia type 1 //Nature Genet. 1993;4:221-6.
102. Pakendorf B, Spytsyn VA, Padewald A. Genetic structure of a Sauha population from Siberia and etnic affinities //Human Biol. 1999 vol 71;2:231-14.
103. Pakendorf B, Honar B, Tarskaia LA, et al. Y-chromosomal evidence for a severe reduction in male population sire of Yakuts //Human genetic. 2002;110:198-3.
104. Pareyson D, Gellera C, Castellotti B, et al. Clinical and molecular studies of 73 Italian families with autosomal dominant cerebellar ataxia type I: SCA1 and SCA2 are the most common genotypes //J. Neurol. 1999 May;246(5):389-93.
105. Pietrini V, Godani M, Calzetti S, Negrotti A, Castellotti B, Riggio MC, Toffoli C. Clinical and genetic study of a family with spinocerebellar ataxiatype 1 (SCA1) and beta-thalassemia //Ital. J. Neurol. Sci. 1998 Dec; 19(6) : 345-50.
106. Plassart E., Fontane B. Genes with triplet repeats: a new class of matations causing neurological deseases //Biomed. Pharmacother. 1994;48(5-6):191-7.
107. Pratt RTC. The genetics of neurological disorders. London, 1967 .
108. Ranum LPW, Duvick LA, Rich SS, Schut L, Litt M, and Orr H. Localization of the autosomal dominant HLA-linked spinocerebellar ataxia (SCA1) locus, in two kindreds, within an 8-cM subregion of chromosome 6p //Am. J. Hum. Genet. 1991;4 9:31-10.
109. Ranum LPW, Schut LJ, Lundgren JK, Orr HT, Livingston DM. Spinocerebellar ataxia type 5 in a family descended from the grandparents of President Lincoln maps to chromosome 11 //Nature Genet. 1994;8:280-5.
110. Rich SS, Wilkie P, Schut L, Vance G, Orr HT. Spinocerebellar ataxia: localization of an autosomaldominant locus bet-ween two markers on human chromosome 6 //Am. J. Hum. Genet. 1987;41:524-8.
111. Sasaki H. Unstable expansion of CAG repeat and molecular mechanism of neurodegeneration in SCA1 //Nippon Rinsho. 1999 Apr;57(4):801-4.
112. Sasaki H, Fukazawa T, Yanagihara T, Hamada T, et al. S Clinical features and natural history of spinocerebellar ataxia type 1 //Acta Neurol. Scand. 1996 Jan; 93 (1) :64-7.
113. Sasaki H, Wakisaka A, Tashiro K, Hamada T, et al. Clinical study of gene locus heterogeneity in hereditary olivopontocerebellar atrophy (OPCA) report of 2 pedigrees affected with non SCA1 type OPCA //Rinsho Shinkeigaku. 1991 Nov;31(11):1170-7.
114. Sasaki H, Wakisaka A, Tashiro K, Hamada T, et al. Clinical study of gene lokus heterogeneity in hereditary olivopontocerebellar atrophy (OPCA) reportof 2 pedigrees affected with non SCAl type OPCA //Rinsho Shinkeigaku, 1991 Nov; 31 (11) :1170-6.
115. Sasibi H, Fukazawa T, Yanagihara T, Hamada T, Shima K, Matsumoto A, Hashimoto K, Ito N, Wakisaha A, Thashino K. Clinical factores and natural history of Spinocerebellar ataxia type 1 //Acta Neurol. Scand. 1996;93:64-8.
116. Schut JW. Heriditary ataxia: clinical study through six generations //Arch. Neurol. Psychiatry. 1950; 63:535-14 .
117. Skre H. Heredoataxia in Western Norway: some experiences from a preliminary investigation //J. Genet. Hum. 1964;13:86-22.
118. Soong BW, Lu YC, Choo KB, Lee HY. Frequency analysis of autosomal dominant cerebellar ataxias in Taiwanese patients and clinical and molecular characterization of spinocerebellar ataxia type 6 //Arch Neurol. 2001 Jul;58(7):1105-9.
119. Stedman's MEDICAL DICTIONARY, A WAVERLY COMPANY,1995.
120. Storey E, du Sart. D, Shaw JH, et al. Frequency of spinocerebellar ataxia types 1, 2, 3, 6, and 7 in Australian patients with spinocerebellar ataxia //Am. J. Med. Genet. 2000 Dec 11; 95(4):351-7 .
121. Svetel M, Culjkovic B, Sternic N, Dragasevic B, Stojkovic I, Romac S, Kostic VS. Clinico-genetic study of type I spinocerebellar ataxia //Srp. Arh. Celok. Lek. 1999 May-Jun;127(5-6):157-62.
122. Takiyama J, Nishizawa M, Tanaka H, Kawashima S, Sakamoto H, Karube Y, Shimazaki H, Soutome M, Endo K,-Г" ~ ~■ -try ».>— « , ,,«jf* , ' f>176
123. Ohta S, Kagawa Y, Kanazawa I, Mizuno Y, Yoshida M, Yuasa T, Horikawa Y, Oyanagi K, Nagai H, Kondo T, Inuzuka T, Onodera 0, Tsuji S. The gene for Machado-Joseph disease maps to human chromosome 14q //Nature Genet. 1993;4:300-5.
124. Villani F, Gellera C, Sprefico R, et al. Clinical and molecular findings in the first identified Italian family with dentatorubral-pallidoluysian atrophy //Acta Neurol Scand. 1998 Nov; 98 (5) :324-7 .
125. Watanabe M, Abe K, Aoki M, Yasuo K, et al. Mitotic and meiotic stability of the CAG repeat in the X-linked spinal and bulbar muscular atrophy gene //Clin. Genet. 1996 Sep; 50 (3):133-5.
126. Watkins WS, Bamshad M, Jorde LB. Population genetics of trinucleotide repeat polimorphism //Hum. Mol. Genet. 1995 Sep; 4(9) -.1485-7.
127. Yakura H, Wakisaka A, Fujimoto S, Itakura K, Hereditary ataxia and HLA genotypes //N. Engl. J. Med. 1974;291:154-12.
128. Zhou YX, Qiao WH, Gu WH, et al. Spinocerebellar ataxia type 1 in China: molecular analysis andgenotype-phenotype correlation in 5 families //Arch. Neurol. 2001 May;58(5):789-94.
129. Zoghbi HY, Pollack MS, Lyons LA, Ferrell RE, Daiger SP, Beaudet AL. Spinocerebellar ataxia: variable age of onset and linkage to human leukocyte antigen in a large kindred //Annal's Neurology. 1988;23:580-5.
130. Zoghby H.Y., Orr H.T. SCA1 //Semin. Cell Biol. 1995 Feb;6(1):29-7.
131. Zu L, Figueroa KP, Grewal R, Pulst SM. Mapping of a new autosomal dominant spinocerebellar ataxia to chromosome 22 //Am. J. Hum. Genet. 1999 Feb;64(2):594-9.1. Ут)1. С о
132. Условные сокращения и специальные термины
133. ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота
134. КТ компьютерная томография
135. МРТ магнитно-резонансная томография
136. НМА наследственная мозжечковая атаксия
137. СЦА1 спиноцеребеллярная атаксия тип 1
138. ЦНС центральная нервная система
139. CAG тринуклеотид: цитозин-аденин-гуанин
140. SCA1 ген спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа
141. SCA2 ген спиноцеребеллярной атаксии 2-го типа
142. SCA3 ген спиноцеребеллярной атаксии 3-го типа
143. SCA6 ген спиноцеребеллярной атаксии б-го типа