Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Ассоциация метаболического синдрома с хроническим бронхитом и хронической обструктивной болезнью легких у коренного населения Якутии

На правах рукописи

БОРИСОВА ЕКАТЕРИНА ПЕТРОВНА

АССОЦИАЦИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА С ХРОНИЧЕСКИМ БРОНХИТОМ И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ У КОРЕННОГО НАСЕЛЕНИЯ ЯКУТИИ

14.01.04 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

18 МАР 2015

005560577

Якутск-2015

005560577

Работа выполнена в Федеральном государственном автономном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Восточный федеральный университет имени М.К. Аммосова»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент Кылбанова Елена Семеновна

Официальные оппоненты:

Шпагина Любовь Анатольевна - доктор медицинских наук, профессор, главный врач Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Новосибирской области «Городская клиническая больница №2»;

Николаев Юрий Алексеевич - доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории патогенеза соматических заболеваний Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр клинической и экспериментальной медицины» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера».

Защита диссертации состоится «/О » О У* 2015 г. в /У часов на заседании диссертационного совета ДОб 1.029.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (630089, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, http://www.iimed.ru/.

Автореферат разослан « _С? 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Кузнецов Александр Александрович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Республика Саха (Якутия) относится к регионам с экстремальными и неблагоприятными природно-климатическими условиями проживания населения. Под влиянием экстремальных экологических факторов Севера в организме человека формируются изменения обмена веществ, которые сопряжены с перестройкой механизмов поддержания гомеостаза (Казначеев В.П., 1980; Никитин Ю.П. и соавт., 2007; Петрова П.Г. и соавт., 2013). В процессе адаптации у коренных народов Севера сформировался полярный метаболический тип, для которого характерны интенсификация липидного обмена и частичное ингибирование углеводного обмена, а также возрастание роли белков в энергетическом обмене (Panin L.E., 2007). Однако урбанизация Севера создает помехи в реализации механизмов адаптации организма человека к экстремальным климатоэкологическим факторам, что приводит к длительным и стойким изменениям гомеостаза, которые становятся непосредственной причиной развития ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и ряда других заболеваний (Кейль В.Р. и соавт., 2005).

Экспертами Всемирной организации здравоохранения метаболический синдром (МС) в настоящее время рассматривается как «пандемия XXI века». Его распространенность среди взрослого населения России составляет 20-40% и чаще он встречается у лиц среднего и старшего возраста - 30-40% (Всероссийское научное общество кардиологов, 2009). Показатель распространенности МС по критериям Международной диабетической федерации среди аборигенного населения Якутии 20-69 лет составляет 8,8% (Климова Т.М. и соавт., 2011), у пожилых коренных жителей Якутии >60 лет распространенность МС по разным его дефинициям - от 14,3% до 44% (Созонова К.К., 2014).

В течение последнего десятилетия концепция хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), как заболевания с системными проявлениями, включающими в себя сердечно-сосудистую патологию, кахексию, мышечную дисфункцию, остеопс-роз, анемию, клиническую депрессию, метаболические нарушения и эндотелиальную дисфункцию, получила всеобщее признание (Tkacova R., 2010; Barnes P.J., 2010). Вместе с тем метаболический синдром является протромботическим состоянием в результате эндотелиальной дисфункции, наличия гиперкоагуляции, дисбаланса между факторами свертывания и веществами, регулирующими фибринолиз, повышенной реактивности тромбоцитов (Palomo I. et al., 2010; Kerr S.M. et al., 2011; Aledo R. et al., 2012). Признается активное участие сосудистого эндотелия в воспалительном процессе и при ХОБЛ (Короли Н.А., Ребров А.П., 2005; Шпагина Л.А. и соавт., 2009; Макарова М.А., Авдеев С.Н., 2011; Takahashi Т. et al., 2014; Santas P. et al., 2014).

Степень разработанности темы исследования. На сегодняшний день особенностям сочетанного течения хронического бронхита (ХБ) и ХОБЛ с метаболическим синдромом в отечественной науке посвящены единичные исследования, и в доступной нам литературе мы не обнаружили данных о сочетании ХБ и ХОБЛ с метаболическим синдромом в якутской этнической

группе. Также нет данных об ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов ге 1799889 (-675 5а40) гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа (8ЕЛРШЕ1) и ге6046 (А^353С1п) гена фактора свертывания 7 (Р7), являющихся маркерами эндотелиальной дисфункции и нарушений в системе гемостаза, с метаболическим синдромом у лиц якутской национальности.

В связи с вышеизложенным, представляется актуальным исследование сочетанного течения ХБ и ХОБЛ с метаболическим синдромом и изучение ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов гэ1799889 (-675 5С/4С) гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа и «6046 (А^353С1п) гена фактора свертывания 7 с метаболическим синдромом у лиц якутской национальности.

Цель исследования. Изучение клинико-функциональных и некоторых генетических особенностей ассоциации хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких с метаболическим синдромом у якутов для разработки рекомендаций по ранней диагностике, лечению и профилактике данной сочетанной патологии.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического течения хронического бронхита и ХОБЛ с метаболическим синдромом в якутской этнической группе.

2. Проанализировать показатели функции внешнего дыхания при ассоциации хронического бронхита и ХОБЛ с метаболическим синдромом у якутов.

3. Исследовать показатели липидного профиля у больных с ХОБЛ и метаболическим синдромом в зависимости от этнической принадлежности.

4. Выявить наличие ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов ге1799889 (-675 50/40) гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа и гв6046 (А^35301п) гена фактора свертывания 7 с метаболическим синдромом у лиц якутской национальности с хроническим бронхитом и ХОБЛ.

Научная новизна исследования:

Впервые установлена роль метаболического синдрома в формировании более тяжелых клинических и функциональных проявлений течения хронического бронхита и ХОБЛ у лиц якутской национальности.

Впервые выявлено более тяжелое клиническое течение ХОБЛ у русских с МС, в сравнении с якутами с ХОБЛ и МС.

Впервые исследованы показатели липидного обмена у больных с ХОБЛ и метаболическим синдромом в зависимости от этнической принадлежности: у якутов выявлен преимущественно Па тип дислипопротеинемии, у русских - 11Ь фенотип.

Впервые оценена ассоциация однонуклеотидных полиморфизмов ге 1799889 (-675 50/40) гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа и гв6046 (А^353С1п) гена фактора свертывания 7 с метаболическим синдромом у лиц якутской национальности с хроническим бронхитом и ХОБЛ.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Полученные нами данные о более тяжелом клиническом течении хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких при

ассоциации с метаболическим синдромом могут быть использованы для сопоставления с показателями аналогичных исследований в других регионах.

На основе результатов диссертационного исследования разработаны методические рекомендации по ранней диагностике, лечению и профилактике ХОБЛ в ассоциации с MC.

Рекомендовано определение полиморфизма -675 5G/4G гена SERPINE1 для выявления группы высокого риска развития MC у лиц якутской национальности с целью проведения мер первичной профилактики развития хронических неинфекционных заболеваний.

Результаты проведенного исследования могут быть использованы при разработке программ первичной и вторичной профилактики хронических неинфекционных заболеваний.

Внедрение результатов работы в практику. Материалы работы внедрены в практическую деятельность терапевтических отделений Республиканской больницы №2 - Центра экстренной медицинской помощи г. Якутска. Полученные данные используются в учебном процессе на терапевтических кафедрах медицинского института Северо-Восточного федерального университета имени М.К. Аммосова.

Положения, выносимые на защиту:

1. У лиц якутской национальности течение хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких в сочетании с метаболическим синдромом, в сравнении с лицами без него, характеризуется более тяжелыми клиническими проявлениями с отрицательной картиной показателей функции внешнего дыхания.

2. У русских с MC клиника ХОБЛ характеризуется тяжелым течением, в сравнении с якутами, имеющими данную сочетанную патологию.

3. Липидный профиль у якутов с ХБ/ХОБЛ в ассоциации с MC имеет более негативный характер, в сравнении с аналогичными пациентами без MC, и характеризуется у якутов с ХОБЛ и MC преимущественно IIa фенотипом дислипопротеинемии.

4. В якутской этнической группе у больных ХБ/ХОБЛ в сочетании с MC превалирует полиморфный генотип 5G/4G гена SERPINE1, а генотип 4G/4G преобладает над генотипом 5G/5G. Определяется статистически значимая связь полиморфизма -675 5G/4G гена SERPINE1 с антропометрическими показателями: индексом массы тела, окружностью талии, отношением окружности талии к окружности бедер.

5. У якутов с ХБ/ХОБЛ вне зависимости от наличия MC преобладает полиморфный генотип Arg/Arg гена F7. Ассоциации полиморфного варианта Arg353Gln гена F7 с метаболическим синдромом у якутов не выявлено.

Личный вклад автора. Личный вклад автора заключается в формировании дизайна исследования, в обследовании, ведении и лечении больных, анкетировании пациентов, подготовке материала для биохимического и молекулярно-генетического исследования, статистической обработке, анализе и обобщении полученных результатов.

Степень достоверности результатов. Достоверность полученных результатов подтверждается достаточным объёмом клинического материала -240 больных, использованием современного комплекса клинико-функциональных, биохимических, генетических и статистических методов исследования, корректностью методик исследования и проведенных расчетов.

Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены и обсуждены на межрегиональных научно-практических конференциях «Питание - основа образа жизни и здоровья населения в условиях Севера» (Якутск, 2012), «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Якутск, 2014), III научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы медицинской генетики на Крайнем Севере» (Якутск, 2014), V Конгрессе с международным участием «Экология и здоровье человека на Севере» (Якутск, 2014), XXX международной научно-практической конференции «Современная медицина: актуальные вопросы» (Новосибирск, 2014), международной научно-практической конференции «Проблемы медицины в современных условиях» (Казань, 2014), IV международной научно-практической конференции «Актуальные направления фундаментальных и прикладных исследований» (North Charleston, USA, 2014), IV Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2014), XXIV Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2014).

Апробация состоялась 11 июня 2014 года на совместном заседании кафедры внутренних болезней и общеврачебной практики (семейной медицины) с кафедрой госпитальной терапии, профессиональных болезней и клинической фармакологии Медицинского института Северо-Восточного федерального университета имени М.К. Аммосова.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 4 статьи в научных рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 2 главы с результатами собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы и практические рекомендации. Работа содержит 31 таблицу, 5 рисунков. Список литературы включает 297 источников, среди которых 79 отечественных и 218 зарубежных авторов.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач проведено комплексное обследование 240 пациентов на базе отделения неотложной терапии Республиканской Больницы №2 - Центра экстренной медицинской помощи г. Якутска с 2009 по 2013 годы. Исследование проведено в рамках научно-исследовательского проекта «Метаболический синдром и хронические неинфекционные заболевания среди жителей Якутии» (Регистрационный номер Якутского государственного университета: 11-01М.2009.). Всеми пациентами подписано

информированное согласие на участие в исследовании и на молекулярно-генетическое обследование. Получено одобрение локального этического комитета Якутского научного центра комплексных медицинских проблем Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.

Критерии включения пациентов в основную группу исследования: возраст от 30 до 65 лет; наличие патологии органов дыхания: хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких; наличие метаболического синдрома; информированное согласие больного на исследование.

Критерии исключения из исследования: возраст младше 30 и старше 65 лет; наличие сахарного диабета и других типов ожирения; неконтролируемая артериальная гипертензия третьей степени; тяжелая степень сердечной и дыхательной недостаточности; острые неотложные состояния; острые инфекции; булимия; психические заболевания; беременность; лактация; отказ больного от исследования.

Диагноз «хронический бронхит» и «ХОБЛ» устанавливали на основании жалоб, анамнеза заболевания, объективного обследования, данных спирографии, в соответствии с международными согласительными документами: определение экспертов Всемирной организации здравоохранения, «Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких» (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - GOLD) пересмотр 2011 г., международная классификация болезней X пересмотра. Метаболический синдром устанавливали на основании рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов от 2009 г.

Дизайн исследования включал в себя 3 этапа анализа:

I этап - сравнительная характеристика клинико-функциональных особенностей течения хронического бронхита (ХБ) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у лиц якутской национальности с метаболическим синдромом (MC) и без него;

II этап - характеристика клинико-функциональных особенностей течения ХОБЛ у якутов с MC, в сравнении с аналогичными пациентами русской национальности;

III этап — молекулярно - генетическое исследование однонуклеотидных полиморфизмов rs 1799889 (-675 5G/4G) гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа (SERPINE1) и rs604o (Arg353Gln) гена фактора свертывания 7 (F7) у якутов с ХБ/ХОБЛ в ассоциации и без MC.

I этап. Основную группу I этапа клинического исследования с анализом клинико-функционалыюго, лабораторного, инструментального обследования составили 88 пациентов якутской национальности с метаболическим синдромом в сочетании с хроническим бронхитом и ХОБЛ. Средний возраст был равен 50,9±0,91 лет. Распределение по тендерной принадлежности: 69,3% женщин, 30,7% мужчин. Пациентов с диагнозом «ХОБЛ» было 44,3% обследованных, с диагнозом «хронический бронхит» - 55,7%. Антропометрические показатели в основной группе составили: индекс массы тела (ИМТ) 32,7±0,44 кг/м2, окружность талии (ОТ) 102,9±0,95 см, окружность бедер (ОБ) 108,7±1,84 см, ОТ/ОБ 1,03±0,87.

В группу сравнения I этапа (группа сравнения I) включено 60 пациентов якутской национальности с хроническим бронхитом и ХОБЛ без метаболического синдрома. Средний возраст соответствовал возрасту пациентов основной группы (48,9±1,35 лет). Женщины составили 80%, мужчины - 20%; пациентов с диагнозом «ХОБЛ» было 41,7%, с диагнозом «хронический бронхит» - 58,3%. Антропометрические показатели были ниже, чем в основной группе и составили: ИМТ 23,2±0,35 кг/м2, ОТ 77,2±0,96 см, ОБ 93,5±0,98см, ОТ/ОБ 0,8±0,01.

При сравнении исследуемые группы достоверно не различались по возрасту, половому составу и соотношению диагнозов «ХБ» и «ХОБЛ».

Регулярными курильщиками в основной группе оказались 28,4% пациентов, что не отличалось от показателя в группе сравнения I - 28,3%, р=0,644, однако анализ индекса курящего человека выявил, что в группе больных с сочетанной патологией данный показатель был выше и составил 8,9±1,51 пачка-лет, в сравнении с 4,5±1,01 пачка-лет у пациентов с изолированным течением ХБ/ХОБЛ (р=0,003).

II этап. Для проведения сравнительного анализа в зависимости от этнической принадлежности из числа основной группы I этапа исследования нами была выделена группа пациентов якутской национальности с диагнозом «ХОБЛ», п=39. Средний возраст был равен 53,4±1,17 лет, по тендерной принадлежности: мужчин - 35,9%, женщин - 64,1%. Регулярных курильщиков было 35,9%, индекс курящего человека составил 11,2±2,67 пачка-лет. Распределение по степени тяжести ХОБЛ: легкой степени было 7,7%, средней степени - 74,4%, тяжелой - 18,0%. Группу сравнения II этапа (группа сравнения II) составили 40 пациентов русской национальности с диагнозом «ХОБЛ» в сочетании с МС. Средний возраст соответствовал возрасту пациентов якутской национальности (53,1±1,21 лет). Соотношение мужчин и женщин было равным (50%). Регулярными курильщиками оказались 37,5% пациентов, с индексом курящего человека 18,3±3,26 пачка-лет. По степени тяжести ХОБЛ: легкой степени тяжести было 6,9%, средней степени - 58,6%, тяжелой степени - 34,5%. Все вошедшие в исследование пациенты группы сравнения II этапа были приезжими, со средним сроком проживания на Севере 35,6±1,58 лет.

Исследуемые группы II этапа не различались по половому составу, возрасту, числу регулярных курильщиков, индексу курящего человека, степени тяжести ХОБЛ.

III этап. Молекулярно-генетическое обследование проведено у 100 пациентов с хроническим бронхитом и ХОБЛ в сочетании с МС: 88 человек из основной группы I этапа и 12 человек, которые дали согласие только на молекулярно-генетическое исследование. Группу сравнения III этапа (группа сравнения III) составили 100 пациентов с хроническим бронхитом, ХОБЛ без МС: 60 человек из группы сравнения I этапа и 40 человек, давших согласие только на молекулярно-генетическое исследование. Все пациенты были якутской национальности и не имели родства между собой.

В основной группе III этапа исследования средний возраст пациентов был равен 47,6±0,97 лет. Антропометрические показатели составили: ИМТ 32,7±0,39 кг/м2, ОТ 102,8±0,98 см, ОБ 108,6±1,63 см, ОТ/ОБ 1,02±0,08.

В группе сравнения III средний возраст пациентов соответствовал возрасту основной группы III этапа исследования (46,2±1,25 лет). Антропометрические показатели были ниже, чем в основной группе: ИМТ 22,9±0,25 кг/м2, ОТ 76,9±0,72 см, ОБ 91,7±0,79см, ОТ/ОБ 0,8±0,01.

Опрос пациентов проводился с учётом разработанной анкеты, одобренной этическим комитетом, которая содержала вопросы по блокам: социально-демографическая характеристика, анамнестические данные, исследование наследственности, поведение и здоровье, валидизированный опросник по оценке респираторных симптомов, шкалу симптомов больных ХОБЛ (Paggiaro P. L., 1998). Количественная оценка одышки у больных проводилась во время повседневной активности по шкале Medical Research Council (mMRC) Dyspnea Scale (Mahler et al., 1985). Градации данной шкалы от 0 до 4 баллов (0 баллов -одышка не беспокоит, за исключением очень интенсивной нагрузки; 4 балла -одышка при минимальной физической активности). Клиническое обследование включало в себя сбор анамнеза, осмотр пациентов с трехкратным измерением АД аускультативным методом по Н.С. Короткову, определение антропометрических параметров: измерение роста, массы тела, ИМТ, ОТ, ОБ, отношение ОТ/ОБ. Пациенты, которым проводилось молекулярно-генетическое обследование, заполняли генеалогическую анкету с указанием данных о родственниках до 3 поколения.

Спирометрию проводили на аппаратно-программном комплексе для проведения функциональных исследований «Валента» (г. Санкт-Петербург). Рассчитывались следующие постбронходилатационные показатели функции внешнего дыхания (ФВД): объем форсированного выдоха за первую секунду (OOBi), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), а также отношение этих двух показателей (ОФВ1/ФЖЕЛ).

Определение липидного спектра крови выполнялось на сертифицированном оборудовании клинико-диагностической лаборатории Республиканской больницы №2 - Центра экстренной медицинской помощи (заведующая клинико-диагностической лабораторией Кочнева М.И.) по инструкциям производителей на биохимическом анализаторе «Olympus AU 400» (Beckman Coulter, США) и включало в себя определение общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП). Расчет индекса атерогенности (ИА) производили по формуле А.Н. Климова (1995 г.): ИА = (ОХС - ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП. Норма ИА - <3,5 (рекомендуемый - 2,6). Пациенты на момент обследования гиполидемическую терапию не получали.

Молекулярно-генетическое исследование проводили в учебно-научной лаборатории «Геномная медицина» Клиники Медицинского института СевероВосточного федерального университета им. М.К. Аммосова (заведующая лабораторией д.м.н. Максимова Н.Р.). ДНК выделяли из лейкоцитов венозной

крови фенол-хлороформным методом. Определение полиморфизма генов выполнялось методом полимеразной цепной реакции с использованием комплекта реагентов для амплификации «SNP-экспресс» производства Научно-производственной фирмы "ЛИТЕХ" на амплификаторе Applied Biosystems. Продукты амплификации анализировали методом электрофореза в 2% агарозном геле, окрашенном бромистым этидием.

Статистическую обработку и анализ данных проводили с использованием пакета SPSS (19 версия). Количественные показатели в группах исследования описывали с помощью средних значений (М), стандартной ошибки среднего (ш), стандартного отклонения (SD). Проверку законов распределения количественных показателей проводили с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Результаты проверки показали, что распределение многих количественных показателей не подчинялось нормальному закону. Поэтому для сравнительного анализа количественных показателей применяли непараметрические критерии. Парные сравнения проводили с помощью критерия Манна-Уитни. Для сравнения 3 и более групп обследованных использовали непараметрический дисперсионный анализ Краскела-Уоллеса. Исследование взаимосвязей качественных признаков проводили с помощью классического критерия Хи-квадрат Пирсона. За пороговый уровень значимости всех использованных статистических критериев принимали значение р<0,05. Взаимосвязи количественных переменных исследовали с помощью непараметрического корреляционного анализа с применением рангового критерия Спирмена с пороговым уровнем значимости р <0,01.

Для проверки соответствия эмпирического распределения частот генотипов теоретически ожидаемому равновесному распределению Харди-Вайнберга использовали модифицированный критерий Хи-квадрат Пирсона, определяемый с помощью программы RXC по алгоритму. Распределение изученных нами полиморфизмов соответствовало равновесному теоретически ожидаемому распределению Харди-Вайнберга. Относительный риск заболевания по конкретному генотипу вычисляли как отношение шансов (odds ratio - OR) по формуле: OR=(axd)/(b*c), где а - частота генотипа в выборке больных, b - частота генотипа в контрольной выборке; с - сумма частот остальных генотипов в выборке больных; d - сумма частот остальных генотипов в контрольной выборке. В случае если один из показателей был равен 0, то принималась поправка на непрерывность - 0,5. При OR=l - ассоциации нет, OR>l - положительная ассоциация заболевания с генотипом и 0R<1 -отрицательная ассоциация.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клинико-функциональные особенности сочетанного течения хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких с метаболическим синдромом у лиц якутской национальности

На I этапе исследования проведен анализ клинической картины хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких у лиц

якутской национальности с метаболическим синдромом. Выявлено, что в группе сочетанного течения ХБ/ХОБЛ и МС, в сравнении с группой изолированного течения ХБ/ХОБЛ, больные значимо чаще жаловались на кашель в зимнее время, усиление кашля и отделения мокроты в динамике за 3 года, большую интенсивность кашля (рисунок 1). Полученные нами результаты согласуются с литературными данными, согласно которым абдоминальное ожирение вызывает усиление продуктивного кашля за счет присоединения МС (7,иИег М. й а!., 2012).

60,2***

128.3

I

23.8

46,4*8.3

Н 37,5*"

_ II

Кашель в Усиление кашля Периодический Легкии кашель Умеренный Выраженный зимнее время и мокроты за 3 кашель кашель кашель

года

■ ХБ/ХОБЛ+МС, якуты п=88 • ХБ/ХОБЛ. якуты п=60

Рисунок 1 - Характеристика кашлевого синдрома у лиц якутской национальности с ХБ/ХОБЛ в ассоциации и без МС; *** р<0,001

Отсутствие мокроты отмечали 20,5% пациентов основной группы против 65% пациентов группы сравнения I, р=0,000; малое количество мокроты - 60,2% уб 30,0%, р=0,000; умеренное отделение мокроты - 18,2% ув 5%, р=0,000, соответственно. По цвету мокроты, отражающему интенсивность воспалительных изменений бронхолегочной системы, нами также зарегистрированы значимые различия. Большая интенсивность воспаления наблюдалась при сочетании ХБ/ХОБЛ и МС - светло-желтая мокрота у 18,2% лиц основной группы I этапа против 8,3% группы сравнения I, р=0,001; зеленая мокрота - 18,2% против 6,7%, р=0,001, соответственно.

Известно, что абдоминальное ожирение, главный компонент МС, вызывает усиление одышки при физической нагрузке, снижает функциональные возможности организма (7т1ег М. е1 а1., 2012). В нашем исследовании анализ синдрома нехватки воздуха показал, что при ассоциации ХБ/ХОБЛ с МС, в сравнении с изолированным течением ХБ/ХОБЛ, достоверно чаще у больных отмечались хрипы и свист в грудной клетке и одышка с ощущением «наличия хрипов (рисунок 2). Отсутствие одышки при сочетанном течении отмечали лишь 7,8%) пациентов против 32,8% в случае изолированного течения ХБ/ХОБЛ (р=0,000), одышку при легкой нагрузке - 13,6% уб 1,7% (р=0,000), соответственно. Количественный анализ одышки по шкале шМЯС показал, что

у лиц с сочетанной патологией данный показатель составил 2,1 ±0,06 балла против 1,6±0,07 баллов у лиц без МС, р=0,000.

Приступы удушья

23.3

Хрипы и свист а груаной клетке

23^

Одышка с ощущением "наличия хрипов"

Нет одышки

32.8—

7.8

Одышка при умеренной нагрузке

¿5

77.3

Одышка при легкой нагрузке

О 10 20 ЗО 40 50 60 70 80 90

%

и Х6/ХОБЛ. якуты п 60 м ХБ/ХОВЛ+МС. якуты п=88

Рисунок 2 - Синдром одышки у лиц якутской национальности с ХБ/ХОБЛ в ассоциации и без МС; *** р<0,001; * р<0,05

Выявлены достоверные различия и в частоте возникновения обострений в сравниваемых группах (рисунок 3). Так, у больных с изолированным течением ХБ/ХОБЛ более чем в половине случаев (66,7%) обострения встречались 1 раз в год, в 28,3% - дважды в год, и в 5 % - 3 и более раза в год, тогда как при сопряженной патологии наиболее часто (51,1%) обострения регистрировались 2 раза в год, в 33,0 % - один раз в год и в 15,9% случаев - 3 и более раза в год (р=0,000).

Рисунок 3 — Количество обострений у лиц якутской национальности с ХБ/ХОБЛ в ассоциации и без МС; *** р<0,001

Таким образом, нами выявлена более тяжелая клиническая картина при ассоциации ХБ/ХОБЛ и МС, в сравнении с изолированным течением ХБ/ХОБЛ, за счет большей интенсивности воспалительных изменений в бронхолегочной системе, вследствие присоединения МС. Полученные нами результаты соответствуют литературным данным, согласно которым абдоминальное ожирение связано с появлением респираторных симптомов и является еще одним источником системного воспаления при ХОБЛ, а эндокринные и

3 и более в гол

■ ХБ/ХОБЛ. якуты п ЛО

метаболические расстройства, ухудшают клиническое течение и прогноз пациентов с ХБ/ХОБЛ (Torres-Sánchez I. et al., 2013; Furutate R. et al., 2011).

На II этапе исследования с целью изучения особенностей клинических проявлений сочетанного течения ХОБЛ и МС в зависимости от этнической принадлежности нами были проанализированы клинические данные у лиц якутской (п=39) и русской национальностей (п=40). Выявлено, что кашель в зимнее время и кашель в течение дня и ночи отмечали около 90% всех пациентов якутской национальности и почти 100% - русской национальности (рисунок 4), при этом на усиление кашля и выделения мокроты в динамике за 3 года указали 64,1% пациентов якутской этнической принадлежности, что оказалось ниже, чем у пациентов русской национальности - 85%, р=0,033. Интенсивность кашля также оказалась выше у русских, в сравнении с якутами. Так, на выраженный кашель жаловались 30% пациентов русской национальности и лишь 15,4% пациентов якутской национальности (р=0,016).

Кашель в зиллнее время

Кашель в течение дня и ночи Усиление кашля и мокроты за 3 гола

Легкий кашель Выраженный

I 97.5

1 15,4

О 30 w

■ ХОБЛ+МС, русские п=40

■ ХОБЛ-*-Мс! якуты n=39

Рисунок 4 — Характеристика кашлевого синдрома у пациентов якутской и русской национальностей с ХОБЛ и МС; *р<0,05

По характеру отделения мокроты нами также получены значимые различия. Утреннее отделение мокроты и ежедневное отделение мокроты в течение 3 месяцев в году встречалось чаще у пациентов русской национальности, чем у якутов (95% vs 74,4%, р=0,011; 80,0% vs 56,4% р=0,024, соответственно).

При анализе синдрома нехватки воздуха (таблица 1) выявлено, что у пациентов - якутов с ХОБЛ и МС, в сравнении с русскими, достоверно реже отмечались хрипы и свист в грудной клетке и одышка с ощущением «наличия хрипов». Анализ степени одышки показал, что у пациентов якутской национальности с ХОБЛ и МС интенсивность одышки оказалась менее выраженной, по сравнению с аналогичными пациентами русской национальности. По шкале mMRC одышка составила у якутов 2,2±0,09 балла против 2,7±0,09 баллов у русских, р=0,002, что соответствует выраженным симптомам ХОБЛ (GOLD, 2011 г.) в обеих этнических группах, но с преобладанием у русских.

Также выявлены различия в частоте возникновения обострений в сравниваемых этнических группах (таблица 1). Так, у больных якутской национальности чаще всего обострения регистрировались 2 раза в год (53,8%), тогда как у больных русской национальности этот показатель составил 37,5% случаев. У якутов обострения с частотой 3 и более раза в год, встречались в 28,2% случаев, у русских - в 55%.

Таблица 1 — Синдром одышки и количество обострений у пациентов якутской и русской национальностей с ХОБЛ и МС, %___

Признак ХОБЛ+МС, якуты (п=39) ХОБЛ+МС, русские (п=40) Р1'2

Хрипы и свист в грудной клетке 61,5 85,0 0,018'

Одышка с ощущением «наличия хрипов» 41,0 65,0 0,033'

Одышка по шкале mMRC, баллы (М±ш) 2,2±0,09 2,7±0,09 0,0022

Интенсивность одышки при умеренной нагрузке 77,0 42,5 0,016'

при легкой нагрузке 20,5 50,0 0,016'

при минимальной нагрузке 2,5 7,5 NS

Количество обострений в год до 1 раза 17,9 7,5 NS

до 2 раз 53,8 37,5 NS

3 и более раза 28,2 55,0 0,044'

Примечания: !р - достоверность различий критерий хи-квадрат Пирсона, 2р - достоверность различий критерий Маниа-Уитни, N3- нет статистической значимости.

Таким образом, при ассоциированном течении ХОБЛ и МС вне зависимости от этнической принадлежности пациенты относятся к группе «D» с «высоким индексом симптомов и высоким риском обострений» (GOLD, 2011 г.), и превалирующим клиническим фенотипом ХОБЛ является фенотип с частыми обострениями. Вместе с тем у пациентов якутской национальности клиническая картина более благоприятна, в сравнении с пациентами русской национальности. Полученные нами результаты соответствуют литературным данным, согласно которым у коренных народов Севера сложилась приобретенная устойчивость к действию экстремальных

климатогеографических условий путем формирования биологически адаптивного типа (Никитин Ю.П. и соавт., 2007; Манчук В.Т., Надточий Л.А.,

2010; Петрова П.Г. и соавт., 2013). У коренных народов Севера имеются особенности морфологических и биохимических параметров: соматотипа; внутриутробного формирования «северного легкого»; метаболизма (преобладание белково-жирового типа обмена веществ); мембран клеток крови; химического состава крови; функционирования и регуляции различных систем. Также у коренного населения Севера отмечается снижение проходимости мелких бронхов и несколько большая проходимость крупных бронхов, что является компенсаторным структурно-функциональным компонентом, выполняющим защиту тканей от переохлаждения (Агаджанян H.A. и соавт., 1994). В то время как у пришлого населения при длительном проживании на Севере, более 10-15 лет, возможности адаптационных резервов оказываются уже достаточно исчерпанными. Поэтому большие физические перегрузки, чрезмерное курение, простуда вызывают нарастание гипоксемии и развитие деструктивных изменений легочной ткани. Это, в свою очередь, обусловливает частое возникновение и тяжелое течение острых и хронических патологических процессов в органах дыхания (Авцын А.П. и соавт., 1985).

Вместе с тем ожирение оказывает влияние на функцию легких, вызывая уменьшение резервных объемов выдоха и функциональной остаточной емкости из-за внелегочных ограничительных компонентов (Gifford А.Н. et al., 2010; Leone N.et al., 2009). При исследовании функции внешнего дыхания нами выявлено, что ОФВ) в основной группе I этапа исследования (якуты с ХБ/ХОБЛ и MC) был несколько ниже, чем в группе сравнения I (якуты с ХБ/ХОБЛ) и составил 80,3±2,09% против 84,7±2,62%, соответственно, но разница была статистически не значима (таблица 2).

При сравнении показателей функции внешнего дыхания у пациентов с ХОБЛ и MC в зависимости от этнической принадлежности оказалось, что у больных якутской национальности показатель ОФВ1 (64,0±2,30%) значимо выше, чем в группе больных русской национальности - 56,8±2,69%. Похожие ассоциации между центральным ожирением и обструкцией дыхательных путей описаны в ряде исследований. Так, в исследовании N. Leone et al. (2009) MC и абдоминальное ожирение были тесно связаны с низким ОФВ1 и ФЖЕЛ, независимо от возможных вмешивающихся факторов. К-В.Н. Lam et al. (2010) показали, что абдоминальное ожирение связано с обструкцией дыхательных путей независимо от статуса курения: ОШ 1,43, 95% ДИ 1,09-1,88.

Ожирение вызывает ограничение дыхательной экскурсии легких со снижением жизненной емкости легких, ФЖЕЛ и повышением отношения ОФВ,/ФЖЕЛ>70 % (Nakajima К. et al., 2008; Antonelli-Incalzi R. et al., 2010). Рестриктивная дыхательная недостаточность нередко сочетается с обструктивной при хронических неспецифических заболеваниях легких и обусловлена уменьшением легочной паренхимы при пневмосклерозе, эмфиземе легких, которые являются морфологической основой ХОБЛ (Сахарчук И.И. и соавт., 2005). По мере развития патологического процесса, что проявляется утолщением стенки дыхательных путей и потерей альвеолярного прикрепления эластической тяги легких, снижаются показатели ОФВ1 и ФЖЕЛ (GOLD, 2011 г.). В нашем исследовании показатель ФЖЕЛ в основной группе I этапа

исследования (якуты с ХБ/ХОБЛ и МС) составил 77,5±1,88% и практически не отличался от показателя в якутской группе изолированного течения ХБ/ХОБЛ (таблица 2). ФЖЕЛ также снижена в группах II этапа исследования у пациентов с ХОБЛ и МС: 65,03±2,45% у якутов и 65,03±3,70% у русских. При этом снижение показателя ФЖЕЛ у пациентов с наличием МС, возможно, связано с присоединением внелегочных ограничительных компонентов вследствие абдоминально-висцерального ожирения и высокого стояния купола диафрагмы. В группе с изолированным течением ХБ/ХОБЛ понижение показателя ФЖЕЛ можно объяснить тем, что у данной категории пациентов, особенно в условиях Крайнего Севера, часто отмечается смешанный тип легочной недостаточности, при котором рестриктивная дыхательная недостаточность присоединяется к обструктивной, в результате чего снижаются объемные скорости инспираторного и экспираторного потоков при проведении форсированных дыхательных маневров. При этом регистрируется снижение всех основных параметров легочной вентиляции — жизненной емкости легких, ФЖЕЛ, ОФВ1 и, соответственно, отношение ОФВ1/ФЖЕЛ становится более 70%, приближаясь к 100%. В.Ю. Куликова, Л.Б. Ким (1987), А.Г. Марачев (1980), А.Б. Гудков и соавт. (2010) указывают, что показатели жизненной емкости легких у жителей Севера уменьшены относительно должных. Так, установлено, что у магаданцев, проживающих на Севере не менее 5 лет, величина жизненной емкости легких меньше на 3%, по сравнению с москвичами. Показано, что при северном стаже более 10 лет величина жизненной емкости легких достоверно ниже московского показателя на 8,2%, что указывает на структурную перестройку легочной паренхимы (Марачев А.Г., 1980).

Отношение ОФВ1/ФЖЕЛ у якутов с ассоциацией ХБ/ХОБЛ и МС составило 106,8±1,51%, что несколько ниже аналогичного показателя пациентов-якутов с ХБ/ХОБЛ без наличия МС - 11 ОДЫ,24%, р=0,250 (таблица 2). Статистически значимые различия по показателю ОФВ1/ФЖЕЛ выявлены в группах с ХОБЛ и МС у пациентов якутской и русской национальностей: 102,5±2,81% уэ 87,3±3,30% (р=0,000), соответственно.

Таблица 2 - Показатели спирографии в группах I и II этапа исследования, М±т

Показатель ФВД (% от должного) I ХБ/ХОБЛ +МС, якуты (п=88) II ХБ/ХОБЛ, якуты (п=60) III ХОБЛ+ МС, якуты (п=39) IV ХОБЛ+ МС, русские (п=40) Р1-П рпыу

ОФВ, 80,3±2,09 84,7±2,62 64,0±2,30 56,8±2,69 0,196 0,026

ФЖЕЛ 77,5±1,88 78,5±2,38 65,0±2,45 65,0±3,70 0,857 0,733

ОФВ1/ФЖЕЛ 106,8± 1,51 11 ОДЫ ,24 102,5±2,81 87,3±3,30 0,250 0,000

Примечание: р - достоверность различай критерий Манна-Уитни.

Таким образом, в якутской этнической группе показатели функции внешнего дыхания при ассоциированном течении ХБ и ХОБЛ с метаболическим синдромом, в сравнении с изолированным течением данных заболеваний, статистически значимо не различаются. Однако при сочетанном течении наблюдается тенденция к более выраженным нарушениям функции внешнего дыхания в виде снижения ОФВ|, снижения ФЖЕЛ и, соответственно, повышения отношения ОФВ|/ФЖЕЛ>70%. В зависимости от этнической принадлежности нами выявлено, что показатели функции внешнего дыхания в группе ассоциированного течения ХОБЛ и MC у лиц якутской национальности несколько благоприятнее, чем у аналогичной группы пациентов русской национальности.

Выявленные закономерности подтверждены корреляционным анализом между показателем ОФВ1 и антропометрическими параметрами, характеризующими выраженность ожирения (вес, ИМТ, ОТ). Корреляционный анализ показал наличие отрицательной связи между ОФВ1 и весом (г=-0,269, р=0,000), ОФВ1 и ИМТ (г=-0,244, р=0,002), ОФВ| и ОТ (г=-0,226, р=0,002). То есть, по мере увеличения веса, ИМТ и ОТ отмечается снижение главного показателя, характеризующего степень бронхиальной обструкции - ОФВь Наши данные подтверждаются исследованиями, которые показали, что повышение индекса массы тела снижает ОФВ1, ФЖЕЛ, функциональную остаточную емкость и резервный объем выдоха (Jones R.L., Nzekwu M.M.U., 2006; Sood А. et al., 2009), и абдоминальное ожирение положительно коррелирует с нарушением функции легких (Nakajima К. et al., 2008; Wannamethee S.G. et al., 2005; Leone N. et al, 2009; Cekerevac I., Lazic Z., 2011). Таким образом, нами показано отрицательное влияние метаболического синдрома на функцию легких, которое, возможно, связано помимо физического воздействия избыточного веса с системным воспалением и нарушением обмена веществ.

Характеристика показателей липидного обмена в исследованных группах

Хорошо известно, что метаболизм человека имеет выраженные региональные различия и может оказывать влияние на преобладание тех или иных патогенетических механизмов развития метаболического синдрома, определяя особенности его внутренней структуры (Поликарпов Л.С. и соавт., 2011). Наиболее частым вариантом дислипопротениемии при метаболическом синдроме является неблагоприятная липидная триада: сочетание гипертриглицеридемии, низкого уровня ХС ЛПВП и повышения фракции мелких плотных частиц ХС ЛПНП. Наличие такой триады увеличивает риск развития коронарной болезни сердца в 3-5 раз (DeFronzo R.A., Ferrannini Е., 1991).

Анализируя показатели липидного профиля у лиц якутской национальности в группах ассоциированного с MC и изолированного течения ХБ/ХОБЛ (I этап), мы выявили значимые различия во всех показателях, кроме ХС ЛПВП. Так, уровень ОХС в группе сочетанного течения составил 5,5±0,13 ммоль/л против 4,7±0,17 ммоль/л в группе изолированного

течения ХБ/ХОБЛ (р=0,002); ХС ЛПНП - 3,5±0,09 ммоль/л 3,0±0,12 (р=0,007); ТГ - 1,6±0,Ю ммоль/л ув 1,0±0,06 ммоль/л (р=0,000); ХС ЛПВП -1,3±0,05 ммоль/л ув 1,4±0,04 (р=0,086); ИА - 4,5±0,12 у5 3,8±0,17 (р=0,004), соответственно. Как видно из представленных данных, липидный спектр у больных якутской национальности с ХБ/ХОБЛ и МС имеет более негативный характер, в сравнении с аналогичными данными больных без МС, и атерогенная дислипопротеинемия в якутской этнической группе характеризуется повышением уровней ОХС и ХС ЛПНП - II а тип по Фредриксону.

Анализируя показатели липидного спектра у больных с ассоциированным течением метаболического синдрома и ХОБЛ в зависимости от этнической принадлежности (II этап), нами выявлено, что уровень ОХС в обеих группах обследованных статистически значимо не различался. Аналогично показателю ОХС, не было значимых различий по уровням ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ИА (таблица 3). Однако нами получено статистически значимое различие по такому важному показателю липидного профиля, напрямую связанному с абдоминальным ожирением, как уровень триглицеридов. У пациентов якутской национальности он был в пределах нормы и составил 1,5±0,16 ммоль/л, в то время как у пациентов русской национальности аналогичный показатель был значимо выше - 2,1±0,12 ммоль/л, р=0,000 (таблица 3).

Таблица 3 — Липидный спектр у пациентов якутской и русской национальностей с ХОБЛ и МС

Показатель ХОБЛ+МС, якуты (п=39) ХОБЛ+МС, русские (п=40) Р

М±т М±т

ОХС, ммоль/л 5,3±0,16 0,96 5,5±0,14 0,89 0,441

ТГ, ммоль/л 1,5±0,16 0,94 2,1±0,12 0,81 0,000

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,2±0,06 0,36 1,2±0,05 0,37 0,508

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,5±0,16 0,96 3,6±0,10 0,63 0,868

ИА 4,32±0,16 0,96 4,42±0,10 0,92 0,441

Примечание: р - достоверность различий критерий Манна - Уитни.

Таким образом, нами выявлено, что показатели липидного профиля, такие как ОХС, ХС ЛПНП, ИА, в обеих этнических группах имеют негативную характеристику, и атерогенная дислипопротеинемия у больных с МС и ХОБЛ в якутской этнической группе характеризуется повышением уровней ОХС и ХС ЛПНП (Па тип по Фредриксону), в русской этнической группе - более прогностически неблагоприятным повышением уровней ОХС, ХС ЛПНП и ТГ

(lib тип по Фредриксону). Уровень триглицеридов у якутов ниже, чем у русских, что обусловлено адаптивными процессами, сформировавшимся у коренного населения Севера полярным метаболическим типом, для которого характерна интенсификация липидного обмена. Наши данные согласуются с результатами, полученными при исследовании коренного и пришлого населения Сибири и Крайнего Севера, в результате которых было установлено, что в коренной популяции гипертриглицеридемия встречается значительно реже, чем у пришлого населения (Никитин Ю.П. и соавт., 2007; Snodgrass J.J. et al., 2010).

Ассоциация полиморфизмов -675 5G/4G гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа и Arg353Gln гена фактора свертывания 7 с метаболическим синдромом в якутской этнической группе На П1 этапе исследования с целью выявления ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов rsl799889 (-675 5G/4G) гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа (SERPINE1) и rs6046 (Arg353Gln) гена фактора свертывания 7 (F7) с метаболическим синдромом у лиц якутской национальности с ХБ/ХОБЛ нами проведено молекулярно-генетическое обследование 200 пациентов якутской национальности. Основную группу III этапа исследования составили 100 пациентов с хроническим бронхитом и ХОБЛ в сочетании с МС, группу сравнения Ш этапа - 100 пациентов с хроническим бронхитом и ХОБЛ без МС.

При исследовании распределения аллелей полиморфного маркера -675 5G/4G гена SERPINE1 (таблица 4) нами выявлено, что в группе ХБ/ХОБЛ и МС частота аллеля 4G (0,62) преобладала над частотой аллеля 5G (0,39), в то время как в группе без МС, напротив, отмечалось преобладание частоты аллеля 5G (0,54) над частотой аллеля 4G (0,47). При сравнении групп также обнаружены различия по частотам генотипа SERPINE1 (таблица 4). Наиболее распространенным в группе ХБ/ХОБЛ и МС оказался гетерозиготный генотип 5G/4G (49%), и отмечалось преобладание генотипа 4G/4G (37%) над генотипом 5G/5G (14%). В группе сравнения П1 также было выявлено преобладание гетерозиготного генотипа 5G/4G (53%), но наблюдалось преобладание генотипа 5G/5G (27%) над генотипом 4G/4G (20%). При проведении сравнительного анализа выявлено статистически значимое различие в распределении данных генотипов (р=0,009). Полученные нами данные согласуются с ранее проведенными исследованиями в Италии и Турции, согласно которым вариант 4G/4G полиморфизма -675 5G/4G гена SERPINE1 коррелирует с центральным ожирением (Berberoglu М. et al., 2006; Sartori М.Т. et al., 2001).

Согласно полученным нами данным (таблица 4), наличие МС у лиц якутской этнической принадлежности оказалось связано с носительством генотипа 4G/4G гена SERPINE1 (OR 3,568; 95% CI 1,534 - 8,299). Аналогичные результаты были получены В.Х. Хавинсоном и соавт. (2010) на русской популяции. Исследование показало, что генотип 4G/4G гена SERPINE1, ассоциированный с замедлением фибринолиза, систолической АГ, риском развития острого коронарного синдрома, увеличением концентрации глюкозы и

холестерина в крови, можно отнести к генетическим факторам риска метаболического синдрома.

Таблица 4 — Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров -675 50/40 гена ЗЕЯРГНЕ1 и А^353С1п гена VI у лиц якутской национальности с ХБ/ХОБЛ в ассоциации и без МС_

Ген Аллели и генотипы Частота аллелей (доли) и генотипов (%) Р OR

ХБ/ХОБЛ +МС, якуты (п=100) ХБ/ХОБЛ -MC, якуты (п=100) значение CI95%

SERPINE1 -675 5G/4G Аллель 5G 0,39 0,54 - - -

Аллель 4G 0,62 0,47 - -

Генотип 5G/5G 14 27 0,009 0,280 0,121 -0,652

Генотип 5G/4G 49 53 - - -

Генотип 4G/4G 37 20 0,009 3,568 1,5348,299

F7 Arg353Gln Аллель Arg 0,57 0,61 - - -

Аллель Gin 0,43 0,39 - -

Генотип Arg/ Arg 55 52 0,734 1,135 0,452 -2,849

Генотип Arg / Gin 33 38 - -

Генотип Gln/Gln 12 10 0,881 0,351 -2,214

Примечание: OR - отношение шансов, CI95% - доверительный интервал.

При сравнении частоты аллелей полиморфного маркера Arg353Gln гена F7 (таблица 4) нами выявлено, что в обеих группах обследованных, вне зависимости от наличия MC, преобладала аллель Arg (0,57 и 0,61, соответственно), и преобладающий генотип - это «дикий» генотип Arg/Arg (55% и 52%, соответственно), далее следовал гетерозиготный генотип Arg/Gin (33% и 38%, соответственно), и наиболее редко в нашей выборке встречался генотип Gln/Gln (12% и 10%, соответственно). Известно, что полиморфизм Arg353Gln в гене F7 в большинстве случаев имеет протективный эффект относительно риска развития тромбоэмболии и других коронарных событий. Генотип Gln/Gln является причиной снижения активности F7, по сравнению с

«диким» генотипом Arg/Arg. Снижение активности F7 способствует уменьшению тромбообразования и снижению риска кардиоваскулярных событий (Reiner А.Р. et al., 2007; Ken-Dror G. et al., 2010). Преобладание генотипа Arg/Arg гена F7 в якутской этнической группе, вне зависимости от наличия MC, косвенно свидетельствует об отсутствии генетической устойчивости якутского этноса к развитию тромбоэмболических осложнений.

В нашем исследовании полиморфизм Arg353Gln гена F7 у якутов оказался не связан с наличием MC (OR 1,13; 95% CI 0,452 - 2,849). В литературных источниках мы также не встречали данных о связи MC с полиморфизмом Arg353Gln гена F7.

Анализ ассоциации полиморфизма -675 5G/4G гена SERPINE1 с компонентами MC выявил значимую связь с антропометрическими показателями: ИМТ (р=0,016), ОТ (р=0,001), ОТ/ОБ (р=0,019). По параметру ОБ выявлена тенденция к связи с данным полиморфным маркером (р=0,069). Подобная ассоциация была также продемонстрирована в исследовании Н. А1-Hamodi Zaid et al. (2012), где у жителей Малайзии полиморфизм -675 5G/4G гена SERPINE1 был достоверно связан с антропометрическими показателями.

В проведенном нами исследовании в якутской этнической группе не выявлены статистически значимые связи полиморфизма Arg353Gln гена F7 с компонентами MC. Наши данные подтверждаются рядом исследований, которые также не получили значимой ассоциации данного полиморфизма с компонентами MC (Lane А. et al., 1992; Pankow J.S. et al., 1998; Reiner A.P. et al., 2007; Drenos F. et al., 2009).

ВЫВОДЫ

1. У лиц якутской национальности с ХБ/ХОБЛ и метаболическим синдромом наблюдается более тяжелое клиническое течение, в сравнении с лицами без метаболического синдрома, в виде выраженных кашлевого синдрома, одышки, усиленного отделения мокроты с изменением ее характера, увеличения частоты обострений и отрицательная картина показателей функции внешнего дыхания.

2. Вне зависимости от этнической принадлежности превалирующим клиническим фенотипом ХОБЛ при ассоциированном течении с метаболическим синдромом является фенотип «D», при этом у русских клиника ХОБЛ характеризуется тяжелым течением, в сравнении с якутами.

3. У якутов с ХБ/ХОБЛ и метаболическим синдромом липидный профиль имеет негативный характер в отношении ОХС, ХС ЛПНП, ИА, в сравнении с аналогичными пациентами без MC. Атерогенная дислипопротениемия у лиц с MC и ХОБЛ характеризуется у якутов IIa типом, среди русских - IIb типом.

4. В якутской этнической группе у больных ХБ/ХОБЛ с метаболическим синдромом превалирует полиморфный генотип 5G/4G гена SERPINE1, а генотип 4G/4G преобладает над генотипом 5G/5G. Определяется значимая связь полиморфизма -675 5G/4G гена SERPINE1 с антропометрическими показателями: ИМТ, окружностью талии, отношением окружности талии к окружности бедер.

5. Метаболический синдром у якутов связан с носительством генотипа 4G/4G гена SERPINE1 (OR 1,13; 95% CI 0,452 - 2,849).

6. Вне зависимости от наличия метаболического синдрома у якутов с ХБ/ХОБЛ преобладает полиморфный генотип Arg/Arg гена F7, но ассоциации полиморфного варианта Arg353Gln гена F7 с метаболическим синдромом не выявлено.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется проводить рациональный подбор базисной терапии ХОБЛ при ассоциации с MC, учитывая превалирующий, вне зависимости от этнической принадлежности, клинический фенотип ХОБЛ с частыми обострениями.

2. С учетом тяжелого клинического течения ХБ/ХОБЛ в ассоциации с MC составление схем лечения кроме стандартных методов легочной реабилитации требует включения дополнительных мероприятий, направленных на снижение избыточной массы тела, увеличение физической активности, соблюдение диетических рекомендаций и коррекцию дислипопротеинемий.

3. Результаты проведенного исследования могут быть использованы при разработке программ первичной и вторичной профилактики хронических неинфекционных заболеваний.

4. Целесообразно определять полиморфизм -675 5G/4G гена SERPINE1 для выявления группы высокого риска развития MC у лиц якутской национальности с целью проведения мер первичной профилактики развития хронических неинфекционных заболеваний.

5. На основе результатов диссертационного исследования нами разработаны методические рекомендации по ранней диагностике, лечению и профилактике ХОБЛ в ассоциации с MC.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лугинова, H.H. Антигипертензивная терапия больных с гипертонической болезнью по данным отделения неотложной терапии Республиканской больницы №2 - Центра экстренной медицинской помощи / H.H. Лугинова, Е.С. Кылбанова, Е.П. Борисова // Питание - основа образа жизни и здоровья населения в условиях Севера / Сборник статей по материалам межрегиональной научно-практической конференции. -Якутск, 2012.-С. 139-140.

2. Асекритова, A.C. Генетические аспекты метаболического синдрома в якутской этнической группе / A.C. Асекритова, Е.П. Борисова, Е.С. Кылбанова, Н.Р. Максимова // Якутский медицинский журнал. 2014. - №2 - С. 32-35.

3. Борисова, Е.П. Клиннко-функциональные особенности сочетанного течения хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких с метаболическим синдромом в якутской этнической

группе / Е.П. Борисова, Е.С. Кылбанова // Якутски ii медицинский журнал. - 2014. - №3. - С. 8-11.

4. Борисова, Е.П. Клинико-функциональные особенности хронической обструктивной болезни легких у лиц якутской этнической принадлежности с метаболическим синдромом / Е.П. Борисова, Е.С. Кылбанова // Фундаментальные исследования. - 2014. - №7(2) - С. 241-245.

5. Борисова, Е.П. Клинико-генетические особенности сочетания хронического бронхита, хронической обструктивной болезни легких с метаболическим синдромом у якутов / Е.П. Борисова, Е.С. Кылбанова, A.C. Асекритова // Вестник СВФУ. - 2014. - №4. - С. 136144.

6. Борисова, Е.П. Особенности функции внешнего дыхания у лиц якутской этнической принадлежности с хроническим бронхитом, хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с метаболическим синдромом / Е.П. Борисова, Е.С. Кылбанова // Современная медицина: актуальные вопросы / Сборник статей по материалам XXX Международной научно-практической конференции. - Новосибирск: Изд. «СибАК», 2014. - С. 22-29.

7. Борисова, Е.П. Клинические особенности хронической обструктивной болезни легких в сочетании с метаболическим синдромом у якутов / Е.П. Борисова, Е.С. Кылбанова // Проблемы медицины в современных условиях / Сборник статей по материалам Международной научно-практической конференции. - Казань, 2014. - С. 69-73.

8. Борисова, Е.П. Ассоциация полиморфизмов генов-маркеров эндотелиальной дисфункции с метаболическим синдромом у якутов с патологией органов дыхания / Е.П. Борисова, Е.С. Кылбанова, A.C. Асекритова // Актуальные направления фундаментальных и прикладных исследований / Сборник статей по материалам IV Международной научно-практической конференции, том 1. - North Charleston, USA, 2014. -С. 66-72.

9. Борисова, Е.П. Особенности клинической картины хронического бронхита/хронической обструктивной болезни легких у лиц якутской национальности с метаболическим синдромом / Е.П. Борисова, Е.С. Кылбанова // Материалы IV Съезда терапевтов Сибири и Дальнего Востока. - Новосибирск, 2014. - С. 39-40.

Ю.Борисова, Е.П. Спирометрические особенности хронической обструктивной болезни легких в сочетании с метаболическим синдромом в этнических группах якутов и русских / Е.П. Борисова, Е.С. Кылбанова // Материалы XXIV Национального Конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 2014. - С. 400.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДИ, CI доверительный интервал

ИА индекс атерогенности

ИМТ индекс массы тела

МС метаболический синдром

ОБ окружность бедер

ОТ окружность талии

ОФВ1 объем форсированного выдоха за 1 секунду

ОХС общий холестерин

ОШ, OR отношение шансов

ТГ триглицериды

ФЖЕЛ форсированная жизненная емкость легких

ХБ хронический бронхит

ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь легких

ХС ЛПВП холестерин липопротеинов высокой плотности

ХС ЛПНП холестерин липопротеинов низкой плотности

mMRC модифицированная шкала одышки Medical Research Council

F7 ген фактора свертывания VII

SERPINE1 ген ингибитора активатора плазминогена 1 типа

Подписано в печать 17.02.2015. Формат 60x84/16. Гарнитура «Тайме». Печать, офсетная. Печ. л. 1,75. Уч.-изд. л. 2,18. Тираж 100 экз. Заказ № 45 Издательский дом Северо-Восточного федерального университета, 677891, г. Якутск, ул. Петровского, 5.

Отпечатано в типографии ИД СВФУ