Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Клинические и биологические особенности в динамике терапии депрессивных расстройств

На правах рукописи

КУДЯКОВА ТАТЬЯНА АЛЕКСАНДРОВНА

КЛИНИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ В ДИНАМИКЕ ТЕРАПИИ ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ

14.00.18 - «Психиатрия»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 2004

Работа выполнена в Государственном учреждении Научно-исследовательском институте психического здоровья Томского научного центра Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Корнетов Н. А.

Научный консультант:

доктор медицинских наук Иванова С. А.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Рыбалко М.И. кандидат медицинских наук Елисеев А.В.

Ведущее учреждение:

Новосибирская Государственная медицинская академия.

Защита состоится «сссС » июня 2004 г.

на заседании Диссертационного совета Д 001.030.01 при ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН.

Адрес: 634014, г. Томск-14, п. Сосновый Бор, ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института. Автореферат разослан « мая 2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

кандидат медицинских наук.*----О.Э. Перчаткина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Состояние вопроса и актуальность исследования.

Общемировые тенденции в изучении психических и поведенческих расстройств выдвинули на первый план проблему депрессии (ВОЗ, 2001). В большинстве промышленно развитых стран за последние десятилетия отмечается неуклонный рост выявления депрессивных состояний, которые к концу XX века приобрели характер «большой эпидемии» и стали одной из глобальных проблем мирового сообщества (Дженкинс Р., Мак-Куллох Э., 1998; Бобров А.С., 2001; Семке В.Я., Корнетов Н.А.,2003; Kessler R.S. et al., 1994; Рутц, 1995; Ustun T.B., Sartorius N., 1995).

За последние годы произошел существенный прорыв знаний в области психобиологии, нейрохимии и фармакотерапии депрессий. Эффективность лечения депрессивных расстройств с помощью селективных серототонинэргических антидепрессантов доказана в многочисленных исследованиях (Бобров А.С., 2001; Мосолов С.Н., 2000; Корнетов Н.А., Счастный Е.Д., 2002; Montgomery et al., 1995, Wade et al., 1999;). Вместе с тем, сравнительные исследования, учитывающие влияние серотонинергических антидепрессантов на типичные и атипичные симптомы депрессии практически отсутствуют. С 50-гг. прошлого века в литературе указывается на тот факт, что атипичная депрессивная симптоматика лучше всего «откликается» на ингибиторы МАО ( West E.D., Dully P., 1959; Michaelis К., 1967; Erkwoh R.f 1986). В настоящее время предполагается, что атипичные депрессии достаточно часто имеют сезонный паттерн течения (Benazzi F.,1999; Lam R. W., 1998; Симуткин ГГ., 2002). Представленность атипичной депрессивной симптоматики в структуре депрессивного расстройства изучена недостаточно, данные о ее динамике в процессе фармакотерапии селективными ингибиторами обратного

ЬиЬ.1ИОГЬкА

представлены неполно.

Важное значение в развитии и течении депрессивных расстройств имеют конституционально-биологические, соматогенные, нейроэндокринные, иммунологические характеристики, которые при определенном дисбалансе или влиянии дополнительных факторов могут снижать толерантность к психотравмирующим и ситуационным воздействиям. В последние годы в литературе представлены данные об участии и возможной роли нарушений процессов апоптоза (запрограммированной клеточной гибели) в этиологии и патогенезе депрессии (Eilat E, Mendlovic S, 1999, Lucassen P.J. et. al., 2001, Lee A.L et. al., 2002, Lista Varela A., 2003, Serafeim A, et. al., 2003). Используемые в фармакотерапии антидепрессанты, в частности, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, активно вовлечены в процессы психонейроиммуномодуляции (Ветлугина Т.П., 1999, Иванова С.А., 2000, Pellegrino Т.С., Bayer B.M. 1998, Schleifer S.J., 1999, Frank M.G., 1999 и др.), однако их влияние на модуляцию апоптоза практически не изучено. Такие исследования представляются важными для понимания роли психотропных препаратов во взаимодействии нервной и иммунной систем на модели аффективных расстройств и при назначении психотропной фармакотерапии с учетом иммуномодулирующих свойств препаратов.

Представляется актуальным изучение клинических и биологических особенностей в процессе терапии депрессивного расстройства с учетом соотношения в проявлении атипичных или типичных симптомов депрессии и фактора сезонности в соответствии с новыми достижениями в области клинической психофармакотерапии.

Цель и задачи исследования:

Изучение клинических и биологических особенностей в динамике терапии СИОЗС депрессивных расстройств с учетом представленности

атипичных симптомов депрессии и фактора сезонности.

В связи с поставленной целью определены следующие задачи:

1. Изучить синдромальную структуру клинических проявлений депрессивного эпизода в рамках ДЭ или РДР с оценкой частоты встречаемости атипичных депрессивных симптомов и сезонного паттерна течения депрессивных расстройств.

2. Исследовать клиническую динамику типичных и атипичных депрессивных симптомов в рамках ДЭ или РДР, а также с учетом фактора сезонности в ходе терапии СИОЗС (флуоксетином и сертралином).

3. Выявить взаимосвязи между экспрессией маркера апоптоза, субпопуляциями лимфоцитов и уровнем кортизола и их динамикой у пациентов с депрессивными расстройствами в процессе фармакотерапии флуоксетином.

4. Определить критерии респондирования депрессивной симптоматики в рамках ДЭ и РДР в ответ на терапию СИОЗС (флуоксетином и сертралином).

Научная новизна исследования.

На основе сравнительного исследования клинико-динамических особенностей терапевтической редукции клинических проявлений депрессии, впервые исследовано соотношение и частота встречаемости атипичных симптомов депрессии в структуре депрессивного расстройства. В результате клинического исследования проведена сравнительная оценка эффективности терапии классических и атипичных депрессивных симптомов селективными ингибиторами обратного захвата серотонина: флуоксетином и сертралином.

Получены новые данные о влиянии фактора сезонности на течение депрессивного расстройства в ходе антидепрессивной терапии. Выявлены корреляции экспрессии маркера апоптоза с концентрацией

кортизола и нарушением в составе субпопуляций лимфоцитов при депрессивных расстройствах, описана динамика иммунобиологических показателей в процессе комплексной терапии пациентов с депрессивными расстройствами. Проанализированы и определены факторы, влияющие на эффективность фармакотерапии депрессивных расстройств.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Депрессивный эпизод в рамках ДЭ и РДР имеет полиморфную синдромальную структуру с нарастанием удельного веса (50,8%) атипичных симптомов в случае сезонного паттерна течения депрессивных расстройств.

2. Серотонинергические антидепрессанты (сертралин, флуоксетин) имеют различный профиль клинического воздействия на обратную динамику депрессивной симптоматики в рамках текущего депрессивного эпизода в зависимости от баланса типичных и атипичных симптомов депрессии и наличия сезонного паттерна течения депрессивных расстройств.

3. Терапия депрессивных расстройств селективными ингибиторами обратного захвата серотонина способствует восстановлению нарушенного психонейроиммуногормонального взаимодействия. Клинические психотропные эффекты антидепрессантов развиваются на фоне нормализации- показателей гомеостатических систем.

4. Предикторами эффективности сертралина и флуоксетина при терапии депрессивного эпизода являются: однократный депрессивный эпизод, ДЭ длительностью не более 3,5 месяцев, умеренная тяжесть клинических проявлений и отсутствие инвалидизации по психическому состоянию.

Практическое значение работы.

Сертонинергические антидепрессанты: сертралин и флуоксетин являются препаратами первого выбора в терапии умеренного депрессивного эпизода с соматическим синдромом и отдельными атипичными симптомами. При длительном течении депрессивных расстройств с затяжными (более 3,5 месяцев) депрессивными состояниями, рекуррентностью в течениии депрессивного расстройства, более тяжелыми клиническими проявлениями, инвалидизацией вследствии рекуррентного депрессивного расстройства преобладают пациенты не реагирующие на терапию флуоксетином и сертралином, что важно учитывать в клинической практике. Полученные данные о клинической динамике атипичных и типичных симптомов депрессивного расстройства в ходе терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (флуоксетином, сертралином), их клинической-эффективности будут использованы для научно-обоснованных рекомендаций по дифференцированному назначению препаратов для терапии депрессивного расстройства. Выявленные

иммуномодулирующие свойства селективных антидепрессантов позволяют осуществлять дифференцированный подход к терапии пациентов с сопутствующими иммунологическими нарушениями и соматической патологией.

Апробация работы.

Материалы диссертации были представлены на научно-клинических конференциях ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН (2003-2004); на I Всероссийской междисциплинарной конференции с международным участием "Депрессивные расстройства: страдать или управлять?" (Томск-2003); на XI научной отчетной сессии ГУНИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН (2003); постерное сообщение на Российской конференции «Аффективные и шизоаффективные

расстройства» (Москва-2003).

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 182 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка используемой литературы, приложений. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 8 рисунками. Библиографический указатель включает 295 наименований, из которых 110 отечественных и 185 иностранных источников.

Материалы и методы исследования.

Исследование больных с депрессивными расстройствами проводилось на базе отделения аффективных состояний ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН. В исследуемую выборку были включены 125 пациентов, среди которых женщины составили 99 человек

- 79,2%, а мужчины 26 человек - 20,8%. Все обследованные пациенты случайным образом были распределены на две группы в зависимости от получаемой терапии: 1-ю группу составили 34 (27,2%) пациента, принимающих сертралин, 2-ю - 91 (72, 8%) пациент, принимающих флуоксетин. Средний возраст выборки составил 48,0±12,6 лет. В группе, принимающей лечение сертралином, преобладали пациенты, страдающие депрессивным, эпизодом в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (55,9%), в группе, принимающей флуоксетин

- пациенты с однократным депрессивным эпизодом (59,3%). В обеих группах преобладали депрессивные эпизоды умеренной (от 17 до 24 баллов по шкале HDRS-17) степени: в первой группе в 88,32%, во второй

- в 96,71% больных. В 5,6% случаев отмечались депрессии тяжелой (суммарный балл превышал 24) степени. Для выборки средняя длительность расстройства доставила мес, средняя длительность текущего эпизода -

Диагностическая оценка и клиническая квалификация психических расстройств проводилась в соответствии с научно-исследовательскими критериями Международной классификацией болезней 10-го пересмотра.

В процессе исследования были использованы специализированные шкалы, по которым анализировались следующие показатели: оценка тяжести заболевания, оценка динамики психического состояния и эффективности терапии по «Шкале глобальной клинической оценки» (CGI); степень редукции симптомов депрессии по 17-ти пунктовой шкале депрессии Гамильтона (Hamilton M., 1960); общая частота и выраженность побочных явлений, наиболее часто регистрируемые побочные явления - по шкале оценки побочных явлений (UKU); оценка атипичных депрессивных симптомов - по 29-пунктовой шкале Гамильтона, версии для сезонного аффективного расстройства -«Structured Interview Guide for the Hamilton Depression Rating Scale, Seasonal Affective Disorders Version - SIGH-SAD» (Williams J. et al., 1991); оценка сезонного паттерна с помощью «Опросника для оценки сезонного паттерна: Seasonal Pattern Assessment Questionnaire - SPAQ» (Rosenthal N. E.etal., 1987)..

Лабораторное исследование выполнено на базе лаборатории клинической психонейроиммунологии ГУ НИИ ПЗ ТНЦ СО РАМН (руководитель лаборатории - профессор, доктор биологических наук Т.П. Ветлугина).

Проведенное исследование включало определение рецептора апоптоза на лимфоцитах периферической крови, субпопуляций лимфоцитов (с использованием моноклональных антител) и уровня кортизона в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа.

Полученные данные были подвергнуты статистической обработке. Производились расчеты средней арифметической, квадратичного отклонения, стандартной ошибки средней арифметической для количественных показателей. При обработке данных применялись

следующие статистические методы: Т-критерий Стьюдента, Z-преобразование Фишера, метод хи-квадрат, корреляционный анализ. Статистическая обработка данных проводилась на персональном, компьютере с применением пакета стандартных прикладных программ Statistica for Windows (V. 6.0).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

До начала терапии в анализируемой группе были выделены следующие синдромальные варианты депрессии. У большей части пациентов (48%) преобладал депрессивный синдром (в 1 группе - 58,8%, во 2-й фуппе - 44,0%). Тревожно-депрессивный синдром наблюдался в 37,6% случаев (в 1 группе - 26,6%, во 2-й группе - 41,8%). Астено-депрессивный синдром встречался в 6,4% наблюдений (в 1 группе - 5,9%, во 2-й группе - 6,6%). Депрессивно - ипохондрический синдром - в 4,8% наблюдений (в 1 группе - 2,9%, во 2-й группе - 5,5%), обсессивно фобический в 1,6 % случаев (в 1 группе - 5,8%) и дисфориоподобный синдромы - в 1,6 % случаев (во 2-й группе - 2,2%).

В анализируемых группах достоверно чаще встречались выраженные соматические симптомы депрессии: в 1 группе - 73,5% и 68,1% во 2-й группе. У большинства, включенных в наблюдение пациентов также были выражены когнитивные симптомы депрессии: в 1 группе - 61,8% и 64,8% во 2-й группе.

Атипичные симптомы депрессии в выборочной группе встречались достаточно часто. «Социальный отход» и «утомляемость» были представлены в различной степени выраженности почти во всех случаях депрессивных расстройств: у 123 (98,4%) и 119 (95,2%) пациентов соответственно. С нашей точки зрения достаточно спорным является тезис об отнесении таких клинических признаков, как «социальный отход» и «утомляемость» к атипичным признакам депрессии, поскольку эти же признаки с одинаковой вероятностью могут быть отнесены и к

проявлениям типичной депрессии. Социальное удаление или снижение социальных контактов как признак несет в себе не столько клинический критерий, сколько социальный. Его можно рассматривать в большей степени как вторичный по отношению к основным симптомам депрессии. Утомляемость или снижение энергичности (анергия) входит по МКБ-10 в число типичных и основных симптомов депрессии. Поэтому мы посчитали возможным при оценке атипичности использовать не восемь, а шесть АСД (гиперфагия, гиперсомния, повышенное потребление пищи, увеличение веса, стремление к углеводистой пищи, обратный суточный ритм), исключая из этого списка «социальный отход» и «утомляемость». Следует подчеркнуть, что в литературе идет широкая дискуссия о необходимости учитывать в качестве атипичных симптомов депрессии только обратные вегетативные признаки депрессии (F.Benazzi., 2002, 2003).

Наиболее преобладающими по частоте встречаемости атипичными (вегетативными) симптомами оказались: увеличенная длительность сна в 51 (40,8%) случае и обратный суточный ритм, который наблюдался у 30 (24%) больных. Кроме того, 21 (16,8%) больных высказывали непреодолимое стремление к углеводистой пище, 14 (11,2%) больных предъявляли жалобы на увеличение веса, у 13 (10,4%) больных отмечался повышенный аппетит и у 12 (9,6%) больных - повышенное потребление пищи.

В итоге в анализируемой выборке у 67 (53,6%) пациентов встречались атипичные (вегетативные) депрессивные симптомы. Группу с атипичными симптомами составили 52 (77,6%) женщины и 15 (22,4%) мужчин. Средний возраст у женщин был равен 46,2+1,7 лет, у мужчин лет. Большинство пациентов страдало однократным депрессивным эпизодом - 39 (58,2%), в остальных 28 случаях (41,8%) диагностирован депрессивный эпизод в рамках рекуррентного депрессивного расстройства.

Согласно опроснику для оценки сезонного паттерна (SPAQ) из 125 обследованных пациентов с депрессивными расстройствами у 53 выявлены сезонные колебания настроения, что составило 42,4%, из них 42 женщины и 11 мужчин. У 44 (35,2%) пациентов можно было предположить сезонное аффективное расстройство, сезонный индекс у данных пациентов находился в пределах от 11 до 24 баллов. У 9 (7,2%) больных сезонный индекс был ниже 11 и выше 9 балов, что давало возможность предполагать у пациентов субсиндромальное сезонное аффективное расстройство.

Из 67 человек, имеющих атипичную депрессивную симптоматику, в 50,8% (34 пациента) встречалось сезонное течение депрессивного расстройства.

Оценивая с помощью опросника SPAQ является ли для пациентов, страдающих депрессивными расстройствами проблемой сезонные изменения, мы обнаружили, что 38,4% оценивали проблему сезонности от «умеренной» до «выводящей из строя».

Группу для изучения клинической эффективности сертралина составили 34 человека. Всем больным сертралин назначался в дозе от 50 до 200 мг/сут при Информированном согласии. Средняя суточная доза для мужчин составила 114,3±69,0 мг/сут., для женщин - 65,7±25,1 мг/сут.

В исследование оценки эффективности терапии депрессивных расстройств флуоксетином были включены 91 пациент. Терапию начинали с начальной суточной дозы 20 мг/сут., при недостаточности или отсутствии терапевтического эффекта дозу увеличивали до-60 мг/сут гибким наращиванием. В 40,8% наблюдений начальная доза являлась, также и полной терапевтической дозой. Средняя суточная доза для мужчин составила 32,6±13,7 мг/сутки, для женщин 30,8±14,2 мг/сутки

Для облегчения состояния пациентов в первые недели лечения у 78,4% пациентов выборочной группы назначалась дополнительная психотропная терапия, которая затем отменялась по мере развития

антидепрессивного эффекта.

При сравнительной оценке терапевтической эффективности сертралина и флуоксетина по шкале Гамильтона в отношении классических симптомов депрессии, выявлены статистически значимые различия между изучаемыми препаратами до 5 недели терапии (соответственно: 7,8±6,8 и 9,6±6,5; р<0,05), что свидетельствует о более выраженной положительной динамике типичных симптомов депрессии при использовании флуоксетина. В последующем эффективность флуоксетина и сертралина выравнивалась. Эти данные могут косвенно указывать на признанную точку зрения о более выраженном стимулирующем эффекте флуоксетина и сбалансированном действии сертралина (Мосолов С.Н., 1995).

К моменту завершения лечения в группе пациентов, принимающих сертралин, у 26 (76,6%) больных отмечено полное исчезновение депрессивной симптоматики. У 2 пациентов (5,9%), отнесенных к нонреспондерам, сохранялись симптомы депрессии, что явилось поводом для замены антидепрессанта. У 4 пациентов (8,7%) остались присущие им до возникновения депрессии проявления тревоги. В 2,9% случаев наблюдались ипохондричный и астенический симптомы. В группе пациентов, принимающих флуоксетин, можно отметить, что к окончанию лечения у 67 (73,6%) пациентов полностью редуцировались депрессивные симптомы, в 5 (5,5%) случаях сохранялись симптомы депрессии (эти пациенты были отнесенны к нонреспондерам). У 13,2% пациентов сохранялись симптомы тревоги, у 4,4% - симптомы астении, у 1,1% - ипохондрические симптомы. В 2,2% случаев сохранился присущий личности пациентов дисфорический компонент.

Анализ клинической эффективности сертралина и флуоксетина в отношении синдромальных вариантов депрессии показал одинаковую эффективность препаратов при терапии депрессивного синдрома и более высокую эффективность сертралина при терапии тревожно-

депрессивного синдрома (количество пациентов в случае применения сертралина уменьшилось до 8,7%, в случае применения флуоксетина -до 13,2%).

В процессе терапии сертралином 31 больной оказался респондером и 3 нонреспондерами, что составляло соответственно 91,2 и 8,8% (р<0,05). У трех пациентов, отнесенных к нонреспондерам, диагностировали рекуррентное депрессивное расстройство (в одном случае тяжелый депрессивный эпизод). В этих случаях потребовалась замена сертралина на антидепрессант другой группы из-за недостаточного терапевтического эффекта (ранее пациенты получали терапию трициклическими антидепрессантами).

В процессе терапии флуоксетином 78 больных оказались респондерами и 13 нонреспондерами, что соответствовало 85,7% и 14,3% (р<0,001). В группе нонреспондеров у 8 больных диагностировано рекуррентное депрессивное расстройство (в трех случаях тяжелый депрессивный эпизод). Эти пациенты ранее имели опыт лечения трициклическими антидепрессантами. Среди нонреспондеров доминировали сложные синдромы: в 9 случаях депрессивный аффект сочетался с выраженной тревогой, в 2 случаях - наблюдался астено-депрессивный синдром и в 1 случае -депрессивно-ипохондрической синдром.

Сертралин в целом хорошо переносился пациентами. Побочные эффекты учащались с повышением дозы сертралина. Максимальный суммарный балл по Шкале побочных эффектов был отмечен в течение первых 2 недель (64,7%; 2,4±0,5 балла) с плавным снижением к 21-28 дням терапии (47,1%; 1,6±0,4 балла), (р>0,05). Выраженность и частота побочных явлений не требовали дополнительной коррекции и самостоятельно исчезали. В течение первых 14 дней лечения можно было отметить в 23,2% случаях преходящие головные боли, в 14,5% -сухость во рту, в некоторых случаях - умеренно выраженную

сомнолентность, головокружение, легкую тошноту, седацию, сексуальную дисфункцию. В 8,7% наблюдалось определенное уменьшение веса, связанное с приемом сертралина.

Побочные эффекты, зарегистрированные с помощью Шкалы UKU при терапии флуоксетином, в большей части носили преходящий характер. Максимальный суммарный балл был отмечен в течение первых 2 недель (33,0%; 0,8±0,1 балла). В порядке убывания частоты побочные явления могут быть представлены следующим образом: седация и сонливость имели место в 15,4% случаях, усиление тревоги наблюдались в 7,7% , сухость во рту в 5,5%, тошнота - в 4,4% случаях. У 4 (4,4%) пациентов наблюдался стойкий анорективный эффект флуоксетина, что отразилось на уменьшении веса и потребовалась последующая замена антидепрессанта.

Наряду с классическими депрессивными симптомами, в процессе терапии редуцировались и атипичные симптомы депрессии. Начиная со 2-й-недели лечения отмечалась характерная обратная клиническая динамика: атипичных симптомов: уменьшались ранее повышенный аппетит (0,8%), потребление пищи (0%), стабилизировался вес (0,8%). К 6 неделе лечения уменьшалась дневная сонливость (8,8%), влечение к углеводистой пище (13,2%) и восстанавливался суточный ритм (7,2%), (р<0,05).

Сравнительный анализ динамики средней суммы баллов 8 атипичных симптомов депрессии по шкале SIGH-SAD в процессе терапии сертралином и флуоксетином к моменту завершения лечения показал достоверные различия в изучаемых группах пациентов (1,6±0,3 и 2,2±0,2 соответственно, р<0,05), что свидетельствовало о большей эффективности терапии атипичных симптомов депрессии при применении сертралина.

Сравнительный анализ динамики средней суммы баллов 6 атипичных симптомов депрессии (исключая «социальный отход» и

«утомляемость») к окончанию терапии не выявил значимых различий в группах, принимающих сертралин и флуоксетин (0,4±0,2 и 0,5±0,3 соответственно, р>0,05). На основании того, что сертралин оказывает более выраженное влияние на 8 атипичных симптомов депрессии, чем флуоксетин, а при исключении признаков "социальное удаление" и "утомляемость" достоверных различий между действием флуоксетина и сертралина не обнаружено, можно сделать предположение, что сертралин в большей степени оказывает влияние на характеристики депрессии, которые связаны с "утомляемостью" и "социальным удалением".

Для сравнительной оценки антидепрессивной эффективности сертралина и флуоксетина в отношении типичных, и атипичных депрессивных симптомов мы использовали такой показатель шкалы SIGH-SAD как атипичный баланс. Этот показатель высчитывается по следующей формуле: общий балл по 7-ми пунктовой атипичной шкале, делится на общий балл по 21-му пунктам шкалы SIGH-SAD (7 атипичных пунктов + 17 пунктов шкалы депрессии Гамильтона), и все умножается на 100. Атипичный баланс отражает величину представленности атипичной симптоматики в структуре депрессивного синдрома у конкретного пациента. Чем выше этот показатель, тем более выражена атипичная симптоматика в структуре депрессивного синдрома.

Атипичный баланс в группе больных, получавших лечение сертралином, составил на начало терапии 23,4±9,3, ко второй неделе -21,2±10,0, к окончанию терапии 24,9±19,7. Атипичный баланс в группе, принимающей флуоксетин на начало терапии - 23,8±8,8, ко второй неделе - 27,3±11,6, к окончанию терапии 42,2±30,6.

В результате суммарной оценки влияния на типичные и атипичные симптомы депрессии через показатели атипичного баланса в динамике терапии было обнаружено, что сертралин оказывает гармоничное воздействие на обратное развитие атипичных и типичных

симптомов депрессии, в то время как флуоксетин влияет преимущественно на обратное развитие типичной депрессивной симптоматики с меньшим воздействием на атипичные симптомы депрессии, что отражается на увеличении атипичного баланса к 6-ой. недели лечения (с высокой степенью достоверности).

При сравнении по шкале SIGH-SAD степени редукции классических и атипичных симптомов депрессиии к окончанию лечения были обнаружены следующие результаты. В группе сертралина классические депрессивные симптомы редуцировались на 74,1%, атипичные - на 85,7%. В группе флуоксетина степень редукции классических симптомов депрессии составила 79,2%, атипичных - 75%. Полученные данные говорят о том, что сертралин оказывает более динамичное воздействие на редукцию атипичных симптомов депрессиии.

С целью оценки влияния фактора сезонности в течении депрессивного расстройства на клиническую динамику в ходе тералии селективными антидепрессантами, проанализирована средняя сумма балла по шкале SIGK-SAD в двух выборочных группах больных разделенных по сезонному паттерну. Одну группу составили 53 (42,4%) пациента, имеющих сезонный паттерн, вторую - 72 (57,6%) пациента, не имеющих сезонного колебания настроения. Были выявлены статистически значимые отличия в группах с сезонным паттерном и без' него к моменту начала терапии (34,0±6,6 и 29,2±6,8, р<0,05) и второй неделе фармакотерапии изучаемыми препаратами (23,0±7,3 и 17,7±7,5; р<0,05). К окончанию лечению наблюдалось отсутствие статистически значимых различий между группами, разделенных по сезонному паттерну (8,7±8,5 и 6,0±7,9; р>0,05). Таким образом, фактор сезонности не оказывал существенного влияния на скорость обратной динамики: депрессивной симптоматики в ходе лечения селективными ингибиторами обратного захвата серотонина.

Известно, что используемые в терапии антидепрессанты оказывают

влияние на показатели иммунитета, однако недостаточно изучено их влияние на апоптоз в процессе фармакотерапии. Апоптоз (запрограммированная клеточная гибель) является физиологическим процессом, однако его нарушения могут отражать, деструктивные явления в организме, приводить к серьезным нарушениям в иммунной системе и являться дополнительным фактором, усугубляющим течение психических расстройств. В настоящее время описан рецептор на клетках различных тканей, для которого пока не известны иные функции, чем индукция апоптоза. Это - Fas-рецептор (или CD95).

Исследование больных с депрессивными расстройствами показало статистически значимое по сравнению с контролем повышение экспрессии рецептора CD95 - маркера апоптотического сигнала (19,47±1,02% и 12,00±0,77% соответственно, р<0,05). Высокий уровень CD95+ лимфоцитов может быть обусловлен деструктивным действием стресса на организм. Стресс способствует усилению активности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси с повышенным выделением глюкокортикоидов, которые являются физиологическими индукторами апоптоза. Это подтверждается данными корреляционного анализа, который позволил выявить достоверные корреляции показателя CD95 с концентрацией кортизола и содержанием натуральных киллеров.

В группе обследованных больных на фоне выраженной клинической картины выявлено увеличение концентрации кортизола в сыворотке крови до 410,64±22,04 нмоль/л. При анализе распределения обследованных лиц в зависимости от концентрации кортизола индивидуальные значения колебались от 150 до 680 нмоль/л. Большая часть больных имели значения от 300 до 680 нмоль/л, в то время как в группе психически и соматически здоровых лиц средние значения составили 323,03+21,45 нмоль/л, и индивидуальный разброс показателя колебался в интервале от 150 до 450 нмоль/л.

Иммунологическое обследование показало угнетение Т-

лимфоцитов с поверхностными рецепторами CD3+ (зрелые Т-лимфоциты: относительное количество 59,45+2,27%, в контроле -67,44±1,32%, р<0,01), с поверхностными рецепторами CD4+ (хелперы/индукторы относительное количество 30,45+0,87%, в контроле -38,86±1,19%, р< 0,01) и натуральных киллеров (лимфоциты с поверхностными рецепторами CD16+ (относительное количество 6,95+0,63%, в контроле -10,29±0,74%, р< 0,01).

По окончанию терапии на фоне редукции клинической симптоматики (степень выраженности по шкале тревоги Гамильтона составила 4,7±1,1 балла) обнаружено незначительное снижение содержания CD95 лимфоцитов до 16,28±0,91%. Установлена положительная динамика параметров клеточного звена иммунитета: повышается количество Т-лимфоцитов с рецепторами CD3 и натуральных киллеров, однако содержание хелперов/индукторов на данном этапе обследования остается сниженным по сравнению с показателями здоровых лиц.

В процессе терапии СИОЗС происходило снижение содержания кортизола до уровня контроля (311,20±16,21 нмоль/л, в контроле -323,03+21,45 нмоль/л).

С 'целью выявления прогностических факторов эффективности сертралина и флуоксетина был проведен сравнительный анализ различных показателей в группе респондеров и нонреспондеров. Респондерами (т.е. отвечающими на терапию более, чем 50-процентным улучшением) оказались 87,2% пациентов. Группа нонреспондеров из всей выборки составила 16 (12,8%) человек, из них 13 женщин и 3 мужчин. Привлекает внимание (с высокой степенью статистической значимости) тот факт, что в группе нонреспондеров доминируют затяжные (более 3,5 месяцев) депрессивные расстройства, рекуррентность в течениии депрессивного расстройства, более тяжелые клинические проявления депрессии, инвалидизация вследствии

рекуррентного депрессивного расстройства. Имеется тенденция (не достигающая статистической значимости) к преобладанию в группе нонреспондеров больных с большей глубиной депрессии (по оценке HDRS-17), полиморфностью депрессивного синдрома, выраженностью соматического симптома депрессии, наличием сезонности в течении депрессивного расстройства, историей приема трициклических антидепрессантов и высокой представленностью побочных эффектов в начале терапии.

ВЫВОДЫ

1. Структура депрессивного эпизода является полиморфной: при этом, в качестве ведущего синдрома собственно депрессивный синдром наблюдается в 48%, тревожно-депрессивный синдром в 37,6%, астено-депрессивный синдром в 6,4%, депрессивно-ипохондрический синдром в 4,8%, обсессивно-фобический синдром в 1,6 %, дисфориоподобный синдром в 1,6% случаев. Наряду с классическими депрессивными симптомами регистрируются отдельные атипичные симптомы: гиперсомния в 40,8%, обратный суточный ритм в 24%, стремление к углеводистой пище в 16,8%, увеличение веса в 11,2%, повышенный, аппетит в 10,4% и повышенное потребление пищи в 9,6% случаев.

2. Сезонный паттерн течения депрессивных расстройств регистрировался в 42,4% наблюдений, а в сочетании с атипичными депрессивными симптомами - в 50,8%. В 35,2% наблюдений можно было предположить сезонное аффективное расстройство, в 7,2% -субсиндромальное сезонное аффективное расстройство. Для 38,4% пациентов проблема сезонных изменений оценивалась от «умеренной» до «выводящей из строя».

3. При сравнительной оценке динамики редукции степени выраженности классических симптомов депрессии на фоне терапии флуоксетином и сертралином выявлена до 5 недели лечения более

выраженная положительная терапевтическая динамика при-использовании флуоксетина (р<0,05); начиная с 6 недели, антидепрессивная- эффективность флуоксетина и сертралина выравнивалась (соответственно: 4,9±3,8 и 6,3±6,5, р>0,05). Количество респондеров с тревожно-депрессивным синдромом в рамках ДЭ и РДР в случае терапии сертралином было большим, чем в случае использования флуоксетина (соответственно 91,3% и 86,8%).

4. Под влиянием антидепрессивной' терапии СИОЗС (сертралином и флуоксетином) ко 2 неделе лечения происходит характерная клиническая динамика атипичных симптомов депрессии: уменьшается ранее повышенный аппетит (0,8%), потребление пищи (0%), стабилизируется вес (0,8%). К 6 неделе лечения уменьшается дневная сонливость (8,8%), влечение к углеводистой пище (13,2%) и восстанавливается суточный ритм (7,2%), (р<0,05).

5. При оценке динамики депрессивных симптомов в процессе терапии сертралином была обнаружена более быстрая степень редукции выраженности атипичных симптомов в отличие от типичных (соответственно: на 85,7% и на 74,1% от исходного уровня, р<0,05). При терапии флуоксетином эти различия были менее показательны (соответственно: на 75,0% и на 79,2% от исходного уровня, р<0,05).

6. Сравнительный анализ редукции депрессивных симптомов в процессе терапии СИОЗС (сертралином и флуоксетином) выявил менее выраженную обратную динамику степени выраженности депрессивных симптомов ко 2 неделе лечения в случае сезонного паттерна течения депрессивного расстройства (р<0,05). К 6 неделе лечения фактор сезонности не оказывал существенного влияния на скорость обратной динамики степени выраженности депрессивной симптоматики.

7. Для пациентов с депрессивными расстройствами характерно повышение содержания СD95+-лимфоцитов (лимфоцитов с маркером апоптоза: 19,47±1,02% и 12,00±0,77% в контроле, р<0,05), угнетение

клеточного иммунитета, проявляющееся в снижении содержания T-лимфоцитов, Т-хелперов и натуральных киллеров на фоне увеличения уровня кортизола в сыворотке крови (410,64±22,04 нмоль/л, 323,03+21,45 нмоль/л в контроле, р<0,05). В процессе фармакотерапии серотонинергическим антидепрессантом > (флуоксетином) на фоне улучшения клинической симптоматики наблюдалась нормализация параметров клеточного иммунитета, снижение концентрации кортизола до уровня контроля.

8. Предикторами эффективности СИОЗС (сертралина и флуоксетина) при терапии депрессивного эпизода являются: однократный депрессивный эпизод, депрессивный эпизод длительностью не более 3,5 месяцев (р<0,01); умеренная тяжесть клинических проявлений, отсутствие инвалидизации по психическому состоянию (р<0,05); наличие атипичных симптомов депрессии (р=0,07); отсутствие сезонности в течении депрессивного расстройства и истории приема трициклических антидепрессантов (р=0,06).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. К вопросу об эффективности терапии депрессивных расстройств препаратом фрамекс. // Психосоматические нарушения на рубеже II-III тысячелетия. - Владивосток, изд-во приморского полиграфкомбината, 2000. - С. 25-26. (в соавт.с Счастным Е.Д., Потапкиной Е.В.).

2. Роль семейных факторов в развитии депрессивных расстройств. // Психосоматические нарушения на рубеже II-III тысячелетия. -Владивосток, изд-во приморского полиграфкомбината, 2000. - С. 4849. (в соавт.с Суровцевой А.К.).

3. Значение семейно-образовательной программы в эффективности терапии антидепрессантами текущего депрессивного эпизода. //

Психосоматические нарушения на рубеже II-III тысячелетия. -Владивосток, изд-во приморского полиграфкомбината, 2000. - С. 5052. (в соавт.с Корнетовым НА, Симуткиным ГГ., Счастным Е.Д.).

4. Эффективность терапии умеренных и тяжелых депрессивных расстройств флуоксетином. // X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство».-Тез.докладов.-Москва, 2003. - С. 510. (в соавт.с Корнетовым НА, Счастным Е.Д.).

5. Влияние флуоксетина (фрамекса) на иммунную систему в динамике терапии тревожных и депрессивных расстройств // Сибирский вестник психиатрии и наркологии.-Томск, 2003.-№1 (27). С. 112-114. (в соавт.с Ивановой С.А., Новожеевой Т.П., Ветлугиной Т.П., Редчиц ОА).

6. Эффективность светотерапии в сочетании с музыкотерапией при-сезонных и несезонных депрессивных расстройствах. // Сибирский вестник психиатрии и наркологии.-Томск, 2003.-№2-с. 133-136. (в соавт.с Симуткиным ГГ., Корнетовым Н.А.).

7. Атипичная симптоматика в случае депрессивных расстройств. // Актуальные вопросы психиатрии и наркологии // Материалы XI. научной отчетной сессии ГУ НИИ ПЗ ТНЦ СО РАМН // Изд-во ТГУ. Томск.2003. С.135-137. (в соавт.с Симуткиным Г Г.).

8. Представленность атипичной симптоматики при депрессивных расстройствах // Материалы Российской конференции «Аффективные и шизоаффективные расстройства». Тезисы докладов.-Москва, 2003. -с. 64.

9. Эффективность терапии сертралином депрессивных расстройств с атипичной симптоматикой // Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 19-23 апреля 2004. - С. 200-201. (в соавт.с Корнетовым НА., Симуткиным, ГГ., Счастным Е.Д.).

10. Частота, клинические проявления и динамика депрессивных

расстройств с атипичными симптомами при терапии флуоксетином // Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 19-23 апреля 2004. - С. 210. (в соавт.с Корнетовым НА, Симуткиным ГГ., Счастным Е.Д.).

11. Сравнительная клиническая эффективность сертралина и флуоксетина при депрессии с наличием атипичных симптомов // Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 19-23 апреля 2004. - С. 357-358. (в соавт.с Счастным Е.Д., Корнетовым Н.А., Симуткиным ГГ.).

12. Влияние селективных ингибиторов обратного захвата серотонина на апоптоз и продукцию цитокинов иммунокомпетентными клетками // Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 19-23 апреля 2004. - С. 172 (в соавт.с Ивановой С.А., Ветлугиной Т.П., Семке В.Я., Новожеевой Т.П., Редчиц О.А., Ракитиной Н.М.).

Тираж 100. Заказ 391. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники пр. Ленина, 40

Состояние вопроса и актуальность исследования

Общемировые тенденции в изучении психических и поведенческих расстройств выдвинули на первый план проблему депрессии (ВОЗ, 2001). В большинстве промышленно развитых стран за последние десятилетия отмечается неуклонный рост выявления депрессивных состояний, которые к концу XX века приобрели характер «большой эпидемии» и стали одной из глобальных проблем мирового сообщества (Дженкинс Р., Мак-Куллох Э.,1998; Бобров А.С., 2001; Семке В.Я., Корнетов Н.А.,2003; Kessler R.S. et al., 1994; Рутц, 1995; Ustun Т.В., Sartorius N. 1995).

По сведениям ВОЗ депрессией страдают более 110 млн. человек в мире, частота ее встречаемости в населении находится в пределах 5-6% (Вертградова О.П., 1997).

За последние годы произошел существенный прорыв знаний в области психобиологии, нейрохимии и фармакотерапии депрессий. Эффективность лечения депрессивных расстройств с помощью селективных серототонинэргических антидепрессантов (флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, циталопрам) доказана в многочисленных исследованиях (Бобров А.С., 2001; Мосолов С.Н., 2000; Корнетов Н.А., Счастный Е.Д., 2002; Montgomery et al., 1995, Wade et al., 1999;). Вместе с тем сравнительные исследования, учитывающие влияние серотонинергических антидепрессантов на типичные и атипичные симптомы депрессии практически отсутствуют. С 50-гг. прошлого века в литературе указывается на тот факт, что атипичная депрессивная симптоматика лучше всего «откликается» на ингибиторы МАО (West E.D., Dully P., 1959; Michaelis К., 1967; Erkwoh R., 1986). В настоящее время предполагается, что атипичные депрессии достаточно часто имеют сезонный паттерн течения (Benazzi F.,1999; Lam R. W., 1998; Симуткин Г.Г., 2002). Представленность атипичной депрессивной симптоматики в структуре депрессивного расстройства изучена недостаточно, данные о ее динамике в процессе фармакотерапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина в литературе представлены неполно.

Важное значение в развитии и течении депрессивных расстройств имеют конституционально-биологические, соматогенные, нейроэндокринные, иммунологические характеристики, которые при определенном дисбалансе или влиянии дополнительных факторов могут снижать толерантность к психотравмирующим и ситуационным воздействиям. Депрессивные расстройства сопровождаются нарушением нейроиммунного взаимодействия, супрессией или активацией клеточного и гуморального иммунитета, в частности снижением содержания натуральных киллеров, повышением содержания кортизола (Скороходова Т.Ф., 1988, Решетников В.И., 1990, Корнетов Н.А., 1993, Невидимова Т.И., 1995, Иванова С.А., 2000, Ветлугина Т.П., 2002, Семке В.Я., 2003, Maes М., 1995, 2000, Connor T.J., Leonard В.Е. ,1998), что диктует необходимость учитывать эти нарушения при назначении фармакотерапии. В последние годы в литературе представлены данные об участии и возможной роли нарушений процессов апоптоза (запрограммированной клеточной гибели) в этиологии и патогенезе депрессии (Eilat Е, Mendlovic S,

1999, Lucassen P.J. et. a!., 2001, Lee A.L. et. al., 2002, Lista Varela A., 2003, Serafeim A, et. al., 2003). Используемые в фармакотерапии антидепрессанты, в частности, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, активно вовлечены в процессы психонейроиммуномодуляции (Ветлугина Т.П., 1999, Иванова С.А.,

2000, Pellegrino Т.С., Bayer В.М.1998, Schleifer S.J., 1999, Frank M.G.,

1999 и др.), однако их влияние на модуляцию апоптоза практически не изучено. Такие исследования представляются важными для понимания роли психотропных препаратов во взаимодействии нервной и иммунной систем на модели аффективных расстройств и при назначении психотропной фармакотерапии с учетом иммуномодулирующих свойств препаратов.

Представляется актуальным изучение клинических и биологических особенностей в процессе терапии депрессивного расстройства с учетом соотношения в проявлении атипичных или типичных симптомов депрессии и фактора сезонности в соответствии с новыми достижениями в области клинической психофармакотерапии.

Цель работы:

Изучение клинических и биологических особенностей в динамике терапии СИОЗС депрессивных расстройств с учетом представленности атипичных симптомов депрессии и фактора сезонности.

Задачи исследования:

1. Изучить синдромальную структуру клинических проявлений депрессивного эпизода в рамках ДЭ или РДР с оценкой частоты встречаемости атипичных депрессивных симптомов и сезонного паттерна течения депрессивных расстройств.

2. Исследовать клиническую динамику типичных и атипичных депрессивных симптомов в рамках ДЭ или РДР, а также с учетом фактора сезонности в ходе терапии СИОЗС (флуоксетином и сертралином).

3. Выявить взаимосвязи между экспрессией маркера апоптоза, субпопуляциями лимфоцитов и уровнем кортизола и их динамикой у пациентов с депрессивными расстройствами в процессе фармакотерапии флуоксетином.

4. Определить критерии респондирования депрессивной симптоматики в рамках ДЭ и РДР в ответ на терапию СИОЗС (флуоксетином и сертралином).

Научная новизна исследования. На основе сравнительного исследования клинико-динамических особенностей терапевтической редукции клинических проявлений депрессии, впервые исследовано соотношение и частота встречаемости атипичных симптомов депрессии в структуре депрессивного расстройства. В результате клинического исследования проведена сравнительная оценка эффективности терапии классических и атипичных депрессивных симптомов селективными ингибиторами обратного захвата серотонина: флуоксетином и сертралином.

Получены новые данные о влиянии фактора сезонности на течение депрессивного расстройства в ходе антидепрессивной терапии. Выявлены корреляции экспрессии маркера апоптоза с концентрацией кортизола и нарушением в составе субпопуляций лимфоцитов при депрессивных расстройствах, описана динамика иммунобиологических показателей в процессе комплексной терапии пациентов с депрессивными расстройствами. Проанализированы и определены факторы, влияющие на эффективность фармакотерапии депрессивных расстройств.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Депрессивный эпизод в рамках ДЭ и РДР имеет полиморфную синдромальную структуру с нарастанием удельного веса (50,8%) атипичных симптомов в случае сезонного паттерна течения депрессивных расстройств.

2. Серотонинергические антидепрессанты (сертралин, флуоксетин) имеют различный профиль клинического воздействия на обратную динамику депрессивной симптоматики в рамках текущего депрессивного эпизода в зависимости от баланса типичных и атипичных симптомов депрессии и наличия сезонного паттерна течения депрессивных расстройств.

3. Терапия депрессивных расстройств селективными ингибиторами обратного захвата серотонина способствует восстановлению нарушенного психонейроиммуногормонального взаимодействия. Клинические психотропные эффекты антидепрессантов развиваются на фоне нормализации показателей гомеостатических систем.

4. Предикторами эффективности сертралина и флуоксетина при терапии депрессивного эпизода являются: однократный депрессивный эпизод, ДЭ длительностью не более 3,5 месяцев, умеренная тяжесть клинических проявлений и отсутствие инвалидизации по психическому состоянию.

Практическая значимость работы. Сертонинергические антидепрессанты: сертралин и флуоксетин являются препаратами первого выбора в терапии умеренного депрессивного эпизода с соматическим синдромом и отдельными атипичными симптомами. При длительном течении депрессивных расстройств с затяжными (более 3,5 месяцев) депрессивными состояниями, рекуррентностью и сезонностью в течении депрессивного расстройства, более тяжелыми клиническими проявлениями, инвалидизацией вследствии рекуррентного депрессивного расстройства преобладают пациенты, не реагирующие на терапию флуоксетином и сертралином, что важно учитывать в клинической практике. Полученные данные о клинической динамике атипичных и типичных симптомов депрессивного расстройства в ходе терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (флуоксетином, сертралином), их клинической эффективности будут использованы для научно-обоснованных рекомендаций по дифференцированному назначению препаратов для терапии депрессивного расстройства. Выявленные иммуномодулирующие свойства селективных антидепрессантов позволяют осуществлять дифференцированный подход к терапии пациентов с сопутствующими иммунологическими нарушениями и соматической патологией.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на научно-клинических конференциях ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН (2003-2004); на I Всероссийской междисциплинарной конференции с международным участием "Депрессивные расстройства: страдать или управлять?" (Томск-2003); на XI научной отчетной сессии ГУНИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН (2003); постерное сообщение на Российской конференции «Аффективные и шизоаффективные расстройства» (Москва-2003).

По материалам диссертации опубликовано 14 работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 182 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка используемой литературы, приложений. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 8 рисунками. Библиографический указатель включает 295 наименований, из которых 110 отечественных и 185 иностранных источников.

ВЫВОДЫ

1. Структура депрессивного эпизода является полиморфной: при этом в качестве ведущего синдрома собственно депрессивный синдром наблюдается в 48%, тревожно-депрессивный синдром в 37,6%, астено-депрессивный синдром в 6,4%, депрессивно-ипохондрический синдром в 4,8%, обсессивно-фобический синдром в 1,6 %, дисфориоподобный синдром в 1,6% случаев. Наряду с классическими депрессивными симптомами регистрируются отдельные атипичные симптомы: гиперсомния в 40,8%, обратный суточный ритм в 24%, стремление к углеводистой пище в 16,8%, увеличение веса в 11,2%, повышенный аппетит в 10,4% и повышенное потребление пищи в 9,6% случаев.

2. Сезонный паттерн течения депрессивных расстройств регистрировался в 42,4% наблюдений, а в сочетании с атипичными депрессивными симптомами - в 50,8%. В 35,2% наблюдений можно было предположить сезонное аффективное расстройство, в 7,2% -субсиндромальное сезонное аффективное расстройство. Для 38,4% пациентов проблема сезонных изменений оценивалась от «умеренной» до «выводящей из строя».

3. При сравнительной оценке динамики редукции степени выраженности классических симптомов депрессии на фоне терапии флуоксетином и сертралином выявлена выраженная положительная терапевтическая динамика при использовании флуоксетина до 5 недели лечения (р<0,05); начиная с 6 недели, антидепрессивная эффективность флуоксетина и сертралина выравнивалась (соответственно: 4,9±3,8 и 6,3±6,5, р>0,05). Количество респондеров с тревожно-депрессивным синдромом в рамках ДЭ и РДР в случае терапии сертралином было большим, чем в случае использования флуоксетина (соответственно 91,3% и 86,8%).

4. Под влиянием антидепрессивной терапии СИОЗС (сертралином и флуоксетином) ко 2 неделе лечения происходит характерная клиническая динамика атипичных симптомов депрессии: уменьшается ранее повышенный аппетит (0,8%), потребление пищи (0%), стабилизируется вес (0,8%). К 6 неделе лечения уменьшается дневная сонливость (8,8%), влечение к углеводистой пище (13,2%) и восстанавливается суточный ритм (7,2%), (р<0,05).

5. При оценке динамики депрессивных симптомов в процессе терапии сертралином была обнаружена более быстрая степень редукции выраженности атипичных симптомов в отличие от типичных (соответственно: на 85,7% и на 74,1% от исходного уровня, р<0,05). При терапии флуоксетином эти различия были менее показательны (соответственно: на 75,0% и на 79,2% от исходного уровня, р<0,05).

6. Сравнительный анализ редукции депрессивных симптомов в процессе терапии СИОЗС (сертралином и флуоксетином) выявил менее выраженную обратную динамику степени выраженности депрессивных симптомов ко 2 неделе лечения в группе пациентов с сезонным паттерном течения депрессивного расстройства (р<0,05). К 6 неделе лечения фактор сезонности не оказывал существенного влияния на скорость обратной динамики степени выраженности депрессивной симптоматики.

7. Для пациентов с депрессивными расстройствами характерно повышение содержания С095+-лимфоцитов (лимфоцитов с маркером апоптоза: 19,47±1,02% и 12,00±0,77% в контроле, р<0,05), угнетение клеточного иммунитета, проявляющееся в снижении содержания Т-лимфоцитов, Т-хелперов и натуральных киллеров на фоне увеличения уровня кортизола в сыворотке крови (410,64±22,04 нмоль/л, 323,03+21,45 нмоль/л в контроле, р<0,05). В процессе фармакотерапии серотонинергическим антидепрессантом (флуоксетином) на фоне улучшения клинической симптоматики наблюдалась нормализация параметров клеточного иммунитета, снижение концентрации кортизола до уровня контроля.

8. Предикторами эффективности СИОЗС (сертралина и флуоксетина) при терапии депрессивного эпизода являются: однократный депрессивный эпизод, депрессивный эпизод длительностью не более 3,5 месяцев (р<0,01); умеренная тяжесть клинических проявлений, отсутствие инвалидизации по психическому состоянию (р<0,05); наличие атипичных симптомов депрессии (р=0,07); отсутствие сезонности в течении депрессивного расстройства и истории приема трициклических антидепрессантов (р=0,06).

Заключение.

Большая распространенность депрессии и связанные с ней смертность, заболеваемость и экономические затраты на систему здравоохранения и социальные проблемы обусловливают необходимость более глубокого изучения депрессивных состояний и эффективного лечения.

Селективные пресинаптические ингибиторы обратного захвата серотонина произвели революцию в лечении депрессий, сделав его простым для врачей и переносимым для больных.

На базе отделения аффективных состояний ГУНИИПЗ нами было обследованно случайным образом выбранных 125 больных с депрессивными расстройствами. Все обследованные пациенты случайным образом были распределены на две группы в зависимости от получаемой терапии: 1-ю группу составили 34 (27,2%) пациента, принимавших сертралин, 2-ю - 91 (72, 8%) пациент, принимавших флуоксетин. В 1 группе, преобладали пациенты, страдающие РДР (55,9%), во 2 группе - пациенты с ДЭ (59,3%). В обеих группах достоверное большинство пациентов характеризовалось умеренно выраженным депрессивным эпизодом (82,3 и 94,5%).

В анализируемых группах у большей части пациентов (48%) преобладали депрессивные синдромы "гармонического" типа согласно данным О.П. Вертоградовой (1986), заторможенные депрессии, хотя это не исключало отдельных атипичных симптомов. В группе сертралина для данного синдрома балл по шкале Гамильтона составил 22,8±6,3, в группе флуоксетина 21,9±7,3. Наряду с депрессивной симптоматикой у значительного числа пациентов (37,6%), что составило около трети, наблюдался тревожно-депрессивный синдром. В группе сертралина для данного синдрома балл по шкале Гамильтона составил 25,1 ±4,6, в группе флуоксетина 25,4±5,9. Астено-депрессивный синдром (адинамическая, энергическая депрессия) отмечался в 6,4% наблюдений. В группе сертралина для данного синдрома балл по шкале Гамильтона составил 23,5±1,2, в группе флуоксетина 22,0±5,6. Депрессивно -ипохондрический синдром встречался у 4,8% больных. В группе сертралина для данного синдрома балл по шкале Гамильтона составил 25, в группе флуоксетина 26,1 ±4,9. Обсессивно-фобический синдром наблюдался у 1,6% пациентов. В группе сертралина для данного синдрома балл по шкале Гамильтона составил 32,0±3,7, в группе флуоксетина обсессивно-фобический синдром не встречался. Дисфориоподобный синдром встречался у 1,6% пациентов. В группе сертралина данный синдром не встречался, в группе флуоксетина балл по шкале Гамильтона составил 23,0±1,3.

В анализируемых группах достоверно чаще встречались выраженные соматические симптомы депрессии: 73,5% и 68,1%. У большинства, включенных в наблюдение пациентов были также выражены когнитивные симптомы депрессии. У значительной доли 77,6% пациентов анализируемой выборки регистрировалась сопутствующая соматическая патология. Для облегчения состояния в первые недели лечения у 78,4% пациентов выборочной группы назначалась дополнительная психотропная терапия.

В процессе исследования были использованы специализированные шкалы, по которым анализировались следующие показатели: оценка тяжести заболевания, оценка динамики психического состояния и эффективности терапии по «Шкале глобальной клинической оценки» (CGI); степень редукции симптомов депрессии по шкале депрессии Гамильтона (HDRS-17); общая частота и выраженность побочных явлений, наиболее часто регистрируемые побочные явления - по шкале оценки побочных явлений (UKU); оценка атипичных депрессивных симптомов - по шкале - «Structured Interview Guide for the Hamilton Depression Rating Scale, Seasonal Affective Disorders Version - SIGH-SAD»; оценка сезонного паттерна с помощью «Опросника для оценки сезонного паттерна: Seasonal Pattern Assessment Questionnaire - SPAQ».

В процессе терапии сертралином 31 больной оказался респондером и 3 нонреспондерами, что составляло соответственно 91,2 и 8,8%. До начала лечения уровень депрессии по шкале Гамильтона составлял 24,3±6,8 балла. По окончании лечения выявилось статистически значимое выраженное снижение уровня депрессии до 6,3±6,5 баллов.

К моменту завершения лечения в группе сертралина у 26 из 34 больных отмечено полное исчезновение депрессивной симптоматики, что составило 76,6%. У 2 пациентов (5,9%), отнесенных к нонреспондерам, сохранялись симптомы депрессии, что явилось поводом для замены антидепрессанта. У 4 пациентов остались присущие им до возникновения депрессии проявления тревоги (8,7%), ипохондричности (2,9%) и астении (2,9%).

Во всей группе больных, получавших лечение флуоксетином, среднее значение исходного суммарного балла по шкале HDRS-17 составило 23,6±5,1 балла. По окончанию лечения отмечено снижение среднего балла до 4,9±3,8. Из всей анализируемой группы 78 больных оказались респондерами и 13 нонреспондерами, что соответствовало 85,7% и 14,3%.

Анализируя клиническую динамику синдромальной структуры расстройства в процессе терапии флуоксетином, можно отметить, что к окончанию лечения у 67 (73,6%) пациентов полностью редуцировались депрессивные симптомы, в 5 (5,5%) случаях сохранялись симптомы депрессии (эти пациенты были отнесенны к нонреспондерам). У 13,2% пациентов сохранялись симптомы тревоги, у 4,4% - симптомы астении, у 1,1% - ипохондрические симптомы. В 2,2% случаев сохранился присущий личности пациентов дисфорический компонент.

При проведении сравнительного анализа эффективности сертралина и флуоксетина в ходе терапии депрессивных расстройств при анализе типичных симптомов были обнаружены общие черты, свойственные этому классу антидепрессантов. При лечении обоими антидепрессантами время появления редукции первых депрессивных симптомов, общий темп ослабления их степени выраженности и снижение в течение 6-недельной оценки терапии, в том числе к 42 дню носят аналогичный характер. Тоже самое касалось распределения побочных эффектов. В обеих группах больных имели место незначительные побочные эффекты в результате лечения в начальный период терапии. На основании полученных данных изученные серотонинергические антидепрессанты можно оценить при умеренном депрессивном эпизоде как высокоэффективные и безопасные при терапии в условиях специализированной клиники аффективных расстройств.

Вместе с тем, в их действии обнаружились достоверные различия по некоторым аспектам их клинико-фармакологического эффекта. До 5 недели терапии динамика снижения классических депрессивных симптомов при депрессивном эпизоде независимо от особенностей течения депрессивного расстройства при лечении флуоксетином более выражена, чем при терапии сертралином.

При сравнительной оценке терапевтической эффективности антидепрессантов в процессе обратного развития синдромальных вариантов депрессии, можно отметить следующее. Клиническая эффективность сертралина и флуоксетина в отношении собственно депрессивной симптоматики является примерно одинаковой (к концу 6 недели количество пациентов с наличием депрессивного синдрома в случае применения сертралина 5,9%, в случае применения флуоксетина 5,5%). Эффективность в отношении тревожно-депрессивной симптоматики несколько выше в случае использования сертралина (количество пациентов с тревожно-депрессивным синдромом в случае применения сертралина уменьшилось до 8,7%, в случае применения флуоксетина - до 13,2%).

Умеренное улучшение без побочных эффектов терапии преобладало при лечении сертралином, чем флуоксетином. В целом профиль побочных эффектов был мягче при лечении флуоксетином в группе выраженных респондеров. Наоборот, незначительное улучшение и отсутствие улучшения наряду с побочными эффектами чаще отмечались при терапии флуоксетином. Эти различия следует принимать во внимание при индивидуальном подходе к выбору терапии флуоксетином или сертралином умеренного депрессивного эпизода.

В процессе работы нами изучались частота встречаемости атипичной симптоматики и фактор сезонности в структуре депрессивного расстройства.

Атипичные симптомы депрессии в выборочной группе встречались достаточно часто. Социальный отход и утомляемость были представлены в различной степени выраженности почти во всех случаях депрессивных расстройств: у 98,4% и 95,2% пациентов соответственно. При оценке атипичности мы использовали не восемь, а шесть АСД (гиперфагия, гиперсомния, повышенное потребление пищи, увеличение веса, стремление к углеводистой пищи, обратный суточный ритм), исключая из этого списка «социальный отход» и утомляемость». Наиболее преобладающими по частоте встречаемости атипичными (вегетативными) симптомами оказались: увеличенная длительность сна в 40,8% случаях и обратный суточный ритм, который наблюдался у 24% больных. Кроме того, 16,8% больных высказывали непреодолимое стремление к углеводистой пище, 11,2% больных предъявляли жалобы на увеличение веса, у 10,4% больных отмечался повышенный аппетит и у 9,6% больных -повышенное потребление пищи. Интересно отметить, что в процессе антидепрессивной терапии выраженность всех атипичных симптомов депрессии уменьшалась, за исключением такого атипичного признака, как «стремление к углеводистой пище Наблюдалось увеличение данного признака ко второй недели лечения до 20,8% (26 чел.), к окончанию лечения «стремление к углеводистой пище» уменьшалось до 13,2% (18 чел.). Это может быть связанно с тем, что повышенное стремление к употреблению углеводистой пищи является одной из "базисных" характеристик пациентов с атипичной депрессией, отражающей биологически детерминированный дисбаланс в обмене именно серотонина. И окончательно "убрать" этот дисбаланс даже на фоне антидепрессивной терапии СИОЗС в случае атипичной депрессии, вероятно, невозможно.

В итоге в анализируемой выборке у 67 (53,6%) пациентов встречались атипичные (вегетативные) депрессивные симптомы. Группу с атипичными симптомами составили 52 (77,6%) женщины и 15 (22,4%) мужчин.

При сравнительном анализе динамики редукции атипичных симптомов депрессии в ходе терапии селективными антидепрессантами были обнаружены следующие результаты.

Сравнительный анализ динамики средней суммы баллов 8 атипичных симптомов депрессии (АСД) показал достоверные различия в изучаемых группах пациентов (соответственно: 1,6±0,3 и 2,2±0,2; р<0,05), что свидетельствовало о большей эффективности терапии атипичных симптомов депрессии при применении сертралина.

При сравнительной динамике средней суммы баллов 6 АСД статистически значимых различий в группах, принимающих сертралин и флуоксетин выявлено не было (р>0,05).

На основании того, что сертралин оказывал более выраженное влияние на 8 атипичных симптомов депрессии, чем флуоксетин, а при исключении признаков "социальное удаление" и "утомляемость" достоверных различий между действием флуоксетина и сертралина не обнаружено, можно сделать следующее предположение: на характеристики депрессии, которые связаны с утомляемостью и социальным удалением, вероятно, в большей степени оказывает влияние сертралин.

Для сравнительной оценки антидепрессивной эффективности СИОЗС в отношении типичных и атипичных депрессивных симптомов мы использовали такой показатель шкалы SIGH-SAD как атипичный баланс. В результате суммарной оценки влияния на типичные и атипичные симптомы депрессии через показатели атипичного баланса в динамике терапии флуоксетином и сертралином также обнаружены различия: сертралин оказывал воздействие на относительно гармоничное обратное развитие атипичных и типичных симптомов депрессии, в то время как флуоксетин влиял преимущественно на обратную редукцию типичной депрессивной симптоматики с относительно меньшим воздействием на обратное развитие атипичных симптомов депрессии, что отражалось на увеличении атипичного баланса (р>0,05 на 0 и 14 день терапии; р<0,01 на 42 день терапии).

По шкале SIGH-SAD к окончанию лечения в группе сертралина степень редукции классических депрессивных симптомов составила 74,1%, а 6 атипичных симптомов депрессии - 85,7%. В группе флуоксетина классических симптомы депрессии редуцировались на 79,2%, атипичные - на 75,0%. Это указывает на опережающее влияние антидепрессивного действия на атипичные симптомы сертралином, а традиционные - флуоксетином.

Из 125 обследованных пациентов с депрессивным расстройством у 53 человек (42,4%) выявлены сезонные колебания настроения. Согласно опроснику для оценки сезонного паттерна (SPAQ) у 44 (35,2%) пациентов можно было предположить сезонное аффективное расстройство (САР). Общий балл "сезонности" или "сезонный индекс" (СИ) у данных пациентов находился в пределах от 11 до 24. У 9 (7,2%) больных СИ был ниже 11 и выше 9 балов, что давало возможность предполагать у них суб-САР.

Из 67 человек, имеющих атипичную депрессивную симптоматику, 50,8% отмечали сезонные колебания настроения.

Оценивая с помощью опросника для оценки сезонного паттерна (SPAQ) является ли для пациентов, страдающих депрессивными расстройствами проблемой сезонные изменения, мы обнаружили следующие результаты: из 53 человек одна четверть пациентов указала данную проблему как умеренную, другая четверть - как большую и четверть пациентов оценила проблему как тяжелую. Так же встречались оценки «небольшая» и «выводящая из строя. Следует отметить, что 38,4% пациентов с депрессивными расстройствами оценивали проблему сезонности от умеренной до выводящей из строя.

В процессе терапии СИОЗС была проанализирована динамика среднего суммарного балла по шкале SIGH-SAD - 24 в двух выборочных группах. Одну группу составили 53 (42,4%) пациента, имеющих сезонный паттерн, вторую - 72 (57,6%) пациента, не имеющих сезонного колебания настроения. Сравнительный анализ редукции депрессивных симптомов в процессе терапии СИОЗС (сертралина и флуоксетина) выявил менее выраженную обратную динамику депрессивных симптомов ко 2 недели лечения в случае сезонного паттерна течения депрессивного расстройства (на начало терапии 34,0±6,6 и 29,2±6,8 и вторую неделю фармакотерапии изучаемыми препаратами 23,0±7,3 и 17,7±7,5, р<0,05). К 6 недели лечения фактор сезонности не оказывал существенного влияния на скорость обратной динамики депрессивной симптоматики (8,7±8,5 и 6,0±7,9; р>0,05). Следует отметить, что пациенты с наличием сезонного паттерна течения депрессивного расстройства имели более высокий балл по шкале SIGH-SAD до начала лечения преимущественно за счет атипичных симптомов депрессии.

Исследование больных с депрессивными расстройствами показало статистически значимое по сравнению с контролем повышение экспрессии рецептора CD95 - маркера апоптотического сигнала (19,47±1,02% и 12,00±0,77% соответственно, р<0,05). Высокий уровень CD95+ лимфоцитов может быть обусловлен деструктивным действием стресса на организм. Стресс способствует усилению активности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси с повышенным выделением глюкокортикоидов, которые являются физиологическими индукторами апоптоза.

Иммунологическое обследование общей группы больных с депрессивными расстройствами на фоне выраженной депрессивной симптоматики показало угнетение Т-лимфоцитов с поверхностными рецепторами CD3+ (зрелые Т-лимфоциты: относительное количество 59,45+2,27%, в контроле - 67,44±1,32%, Р< 0,01), с поверхностными рецепторами CD4+ (хелперы/индукторы относительное количество 30,45+0,87%, в контроле - 38,86±1,19%, Р< 0,01) и натуральных киллеров (лимфоциты с поверхностными рецепторами CD16+ (относительное количество 6,95+0,63%, в контроле - 10,29±0,74%, Р< 0,01). Выявлено также увеличение концентрации кортизола в сыворотке крови до 410,64±22,04 нмоль/л.

Важными являются отрицательная корреляция «кортизол - Т-хелперы/индукторы» и положительная корреляция «кортизол -CD95», показывающие определяющую роль кортикостероидов в регуляции субпопуляции хелперов и экспрессии маркера апоптоза на иммунокомпетентных клетках.

По окончании терапии на фоне редукции клинической симптоматики установлена положительная динамика параметров клеточного звена иммунитета (повышается количество Т-лимфоцитов с рецепторами CD3 и натуральных киллеров, однако содержание хелперов/индукторов на данном этапе обследования остается сниженным по сравнению с показателями здоровых лиц), снижение экспрессии маркера апоптоза лимфоцитов периферической крови и снижение содержания кортизола до уровня контроля (311,20±16,21 нмоль/л, в контроле - 323,03+21,45 нмоль/л).

С целью выявления прогностических факторов эффективности СИОЗС был проведен сравнительный анализ клинико-демографических характеристик и различных показателей динамики течения депрессивных расстройств в группе респондеров и нонреспондеров.

Было отмечено, что достоверными предикторами эффективности сертралина и флуоксетина при терапии депрессивного эпизода являются: однократный депрессивный эпизод, депрессивный эпизод длительностью не более 3,5 месяцев, умеренная тяжесть клинических проявлений и отсутствие инвалидизации по психическому состоянию. Выявляется тенденция к меньшей глубине депрессии у респондеров, отсутствию или слабой выраженности соматического симптома депрессии, отсутствию сезонности в течении депрессивного расстройства и низкой представленности побочных эффектов.