Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Клинические, гормональные и метаболические особенности гипоталамического ожирения у детей и подростков после удаления краниофарингиомы
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.03
Автореферат диссертации по медицине на тему Клинические, гормональные и метаболические особенности гипоталамического ожирения у детей и подростков после удаления краниофарингиомы
На правах рукописи
Ильина Елена Юрьевна
КЛИНИЧЕСКИЕ, ГОРМОНАЛЬНЫЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГИПОТАЛАМИЧЕСКОГО ОЖИРЕНИЯ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С КРАНИОФАРИНГИОМОЙ
(14.01.02 —Эндокринология)
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
11 ОКТ 2012
Москва-2012
005052961
005052961
Работа выполнена в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Директор - академик РАН и РАМН, профессор И.И. Дедов)
Научный руководитель: Петеркова Валентина Александровна,
член-корреспондент РАМ доктор медицинских наук, професо
Официальные оппоненты: Марова Евгения Ивановна,
доктор медицинских наук, професо
Варфоломеева Светлана Рафаэлевна,
доктор медицинских наук, професо
Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Российский национальнь
исследовательский медициною университет им. Н.И. Пирогов Минздравсоцразвития Роса
Защита диссертации состоится « ? » 2012 г. в 14 часов на заседай]
диссертационного Совета Д 208.126.01 в ФГБУ «Эндокринологический научный цент] Минздравсоцразвития РФ по адресу: Москва, ул. Дм. Ульянова,11
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ ЭНЦ Минздравсоцразвития РФ Автореферат разослан «
лс » ОиС 2012 г.
Ученый секретарь диссертационного Совета Доктор медицинских наук, профессор
Е.А. Трошина
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы
Краниофарингиома - редкая эмбриогенная опухоль хиазмально-селлярной области с низкой степенью малигнизации (WHO Io) и высокой частотой рецидивирования, развивающаяся вследствие нарушения процесса инволюции эмбриональных клеток краниофарингиального пути (кармана Ратке). Краниофарингиома является наиболее распространенной внутричерепной опухолью неглиального происхождения среди детей, составляя 1,2-4% от всех опухолей головного мозга в общей популяции и 6-9% от всех опухолей головного мозга у детей. При общей частоте возникновения заболевания в 0,5-2 новых случаев на миллион населения в год, 30-50% всех случаев наблюдаются в детском и подростковом возрасте (Müller Н., 2008). У детей и подростков пик заболеваемости приходится на возраст от 5 до 10 лет, однако опухоль может манифестировать в любом возрасте, включая пре- и неонатальный период.
Эмбриогенез и топография опухоли обуславливают высокую частоту эндокринных и метаболических нарушений при данном заболевании (СТГ-дефицит, гипотиреоз, гипогонадизм, гипокортицизм, центральный несахарный диабет и другие водно-электролитные нарушения, ожирение). Современные возможности заместительной гормональной терапии позволяют значительно улучшить качество жизни пациентов, оперированных по поводу краниофарингиомы. Однако повреждение гипоталамуса, связанное с инфильтративными процессами, опухолями и последствиями их лечения, часто приводит к развитию гипоталамического ожирения, характеризующегося быстрым и неуклонным нарастанием веса. Одной из наиболее частых причин развития гипоталамического ожирения у детей и подростков является краниофарингиома. Развитие ожирения наблюдается у 25-60% детей и подростков после хирургического лечения краниофарингиомы.
Прибавка веса происходит в результате нарушения функционирования центров гипоталамуса, ответственных за насыщение, чувство голода и энергетический баланс, что приводит к гиперфагии, вегетативным нарушениям, снижению скорости метаболических процессов, снижению физической активности, нарушению сна. При этом контроля над весом практически невозможно добиться путем соблюдения диеты и изменения образа жизни. Следует подчеркнуть, что в настоящее время не существует общепринятой фармакологической терапии гипоталамического ожирения у детей и подростков после удаления краниофарингиомы, эффективность которой была бы подтверждена контролируемыми клиническими исследованиями.
За последние 50 лет в понимании патогенеза гипоталамического ожирения произошел прорыв: 1) «нейроанатомическая эра» показала, что гиперфагия играет важную роль в развитии гипоталамического ожирения (Han Р., 1970; Frohman L., 1969) и ключевая роль отводится вегетативным нарушениям, ведущим к большинству метаболических нарушений (Bray G., 1979; King В., 2006); 2) импульсом для начала "нейрохимической эры" послужило открытие лептина в 1994 г., дефектный сигнал от которого транслируется в гипоталамусе в орексигенные сигналы, что ведет к снижению тонуса симпатической
нервной системы и повышению тонуса блуждающего нерва, в результате чего увеличивается аппетит и уменьшается расход энергии (Zhang Y., 1994).
Одной из наиболее распространенных проблем у детей с ожирением после удаления краниофарингиомы является нарушение суточного ритма, которое проявляется в повышенной дневной сонливости (гиперсомнии). Как известно, все биологические ритмы находятся в строгой подчиненности основному водителю ритмов, расположенному в супрахиазматических ядрах гипоталамуса. А посредником, доносящим руководящие сигналы до органов и тканей, служит мелатонин - гормон эпифиза, который имеет немаловажное значение для регуляторных функций гипоталамуса и гипофиза. Мелатонин это производное биогенного амина серотонина, который, в свою очередь, синтезируется из аминокислоты триптофана, поступающей с пищей. Активность ферментов, участвующих в превращении серотонина в мелатонин, подавляется освещением. Именно поэтому выработка этого гормона происходит в темное время суток (Brzezinski A. et а]., 1997; Hardeland R. et al., 2008). Поскольку у большинства пациентов с краниофарингиомой вероятнее всего происходит разрушение или нарушение работы супрахиазмального ядра гипоталамуса, изучение секреции мелатонина у данной группы пациентов в последнее время вызывает неподдельный интерес.
Гипоталамическое ожирение является сложной медицинской и социально значимой проблемой. Пациенты с данной патологией имеют высокие показатели ранней заболеваемости и смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с общей популяцией (Bulow A. et al., 1998). Детальное изучение факторов, влияющих на развитие гипоталамического ожирения, и разработка новых терапевтических стратегий позволят достичь успеха в лечении данного заболевания.
Цель исследования
Комплексное изучение клинических, гормональных и метаболических особенностей гипоталамического ожирения у детей и подростков после удаления краниофарингиомы.
Задачи исследования
1. Выявить распространенность гипоталамического ожирения у детей и подростков после удаления краниофарингиомы и провести анализ антропометрических данных до и после оперативного вмешательства.
2. Изучить влияние различных патогенетических факторов на развитие гипоталамического ожирения у детей и подростков после удаления краниофарингиомы.
3. Провести анализ показателей липидного и углеводного обмена при гипотапамическом ожирении у детей и подростков после удаления краниофарингиомы.
4. Исследовать циркадный ритм секреции мелатонина у детей и подростков после удаления краниофарингиомы.
Научная новизна
В данной работе впервые в отечественной практике исследованы особенности гипоталамического ожирения у детей после удаления краниофарингиомы, выделен ряд патогенетических факторов, оказывающих непосредственное влияние на развитие ожирения. Изучена
суточная секреция мелатонина, определена его взаимосвязь со степенью дневной сонливости и степенью ожирения у детей и подростков с краниофарингиомой. Проведен анализ антропометрических показателей у детей и подростков с краниофарингиомой до и после оперативного вмешательства и выявлен ряд закономерностей изменения росто-весовых показателей. Получены данные об особенностях липидного и углеводного обмена у детей и подростков с гипоталамическим ожирением после удаления краниофарингиомы.
Практическая значимость
Получены данные о распространенности гипоталамического ожирения среди детей и подростков после удаления краниофарингиомы. Установлены факторы, увеличивающие риск развития гипоталамического ожирения: локализация опухоли, вовлечение в патологический процесс гипоталамической области, объем опухоли, вид оперативного вмешательства, лучевая терапия.
Выявлены выраженные нарушения липидного обмена вне зависимости от ИМТ у всех детей и подростков после удаления краниофарингиомы.
Показано, что поражение гипоталамической области предопределяет развитие выраженных нарушений углеводного обмена у детей и подростков после удаления краниофарингиомы вне зависимости от ИМТ, что проявляется гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью и гиперлептинемисй.
Исследован суточный ритма секреции мелатонина и проведена субъективная оценка выраженности дневной сонливости у детей после удаления краниофарингиомы. Выявлено выраженное снижение концентрации ночного мелатонина, которое коррелируется со степенью ожирения и степенью выраженности дневной сонливости.
Апробация работы
Результаты исследования по материалам диссертации были доложены на межотделенческой научной конференции Института детской эндокринологии ФГБУ ЭНЦ Росмедгехнологий (Москва, март 2012 г.); на научно-практической конференции "Аспирантские и докторантские чтения: Дерзания нового времени - поиск инноваций" (Москва, февраль 2012 г.); дважды на Европейском конгрессе детских эндокринологов (ESPE) (Глазго, сентябрь 2011 г. и Лейпциг, сентябрь 2012 г.); на Европейском конгрессе нейроэндокринологов (ENEA): "2nd European Neuroendocrine Association" (Мюнхен, декабрь 2011 г.); на VI Всероссийском конгрессе эндокринологов с международным участием «Современные технологии в эндокринологии» (Москва, май 2012 г.).
В 2012 г. работа "Изучение секреции мелатонина у детей и подростков после удаления краниофарингиомы" стала победителем открытого конкурса научных работ молодых ученых-медиков в направлении "педиатрия", в рамках научно-практической конференции «Аспирантские и докторантские чтения: Дерзания нового времени - поиск инноваций».
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 3 статьи в журналах, рецензируемых ВАК РФ.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя списка литературы, который содержит 9 отечественных и 167 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 11 таблицами и 23 рисунками.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздравсоцразвития РФ (рук. - академик РАН и РАМН И.И. Дедов) на базе Института Детской эндокринологии (рук. - член-корреспондент РАМН, проф. В.А. Петеркова) за период с 2009 по 2012 гг. было обследовано и включено в исследование 136 пациентов, среди которых 69 пациентов после удаления краниофарингиомы, 28 (40%) девочек и 41 (60%) мальчик, медиана возраста 16,6 лет [12,9-5-20,2], половое развитие по Таннеру 1-5. Медиана возраста операции составила 9,0 лет [6,0+12,0]. Время, прошедшее с момента операции составило 7 лет (min 0,6-шах 24,0). Контрольные группы составили 35 пациентов с «простым» конституционально-экзогенным ожирением (КЭО), SDS ИМТ 2,96 [2,7+3,4], в возрасте от 11 до 18,3 лет (14,2 [11,0+18,3] и 32 практически здоровых ребенка с нормальным весом, SDS ИМТ 0,5 [0,2+0,8] в возрасте от 11,1 до 17,9 лет (15,3 [13,8+15,8]), половое развитие по Таннеру 1-5.
Критерии включения в исследование детей и подростков с краниофарингиомой: 1) возраст на момент установки диагноза и проведения оперативного лечения <18 лет; 2) гистологическое подтверждение краниофарингиомы; 3) письменное информативное согласие родителей (опекунов) и пациентов на включение в исследование.
Основываясь на классификации, предложенной А.Н. Коноваловым в 1982 г., выделено три основных анатомо-топографических варианта краниофарингиом: 1) эндосупраселлярные -располагаются в полости турецкого седла и по мере своего роста приподнимают диафрагму, располагаясь антехиазмально; 2) стебельные - происходят из ножки гипофиза, образую многочисленные кисты на основании мозга; 3) интра-экстравентрикулярные - гистогенетически связаны с воронкой дна III желудочка, часто разрушают его, вызывая при росте окклюзию ликворных путей.
Все пациенты после удаления краниофаригиомы получали адекватную гормональную заместительную терапию по поводу гипопитуитаризма.
(КФ ГО), SDS ИМТ > 2 и 2) без ожирения (КФ без ГО), SDS ИМТ <2.
На втором этапе внимание было уделено степени поражения гипоталамической области в результате роста опухоли, были выделены 2 основных группы: 1) пациенты с поражением гипоталамуса (Гт +) и 2) пациенты с интактной гипоталамической областью (Гт -). Разделение на группы стало возможным на основании данных МРТ головного мозга. В каждой группе выделены 2 подруппы в зависимости от наличия или отсутствия ожирения.
4 КФ (п=52)
Гт "+"(п=21) SDS имт 2,2 [0,6-3,0] Возр. 16,1 лет [11,9-19,2]
SDS имт >2 (п=14)
SDS имт <2 (п=7)
SDS имт 0,1 [-0,4-1,3] Возр. 16,8 лет [12,9-20,5] ,
SDS имт >2 (п=8)
SDS имт <2
(п=23)
Клиническое обследование
Общеклиническое обследование включало сбор анамнеза, осмотр, антропометрию, оценку физического и полового развития.
Антропометрические измерения включали: измерение роста, веса, окружности талии, окружность бедер в соответствии с принятыми правилами. Рост измерялся при помощи механического стадиомера (Harpender stadiometer, Holtain Ltd, UK) с точностью до 0,1 см. Измерение веса проводилось с использованием электронных медицинсских напольных весов ВЭМ-150 (Масса-К, Россия) с точностью до 0,1 кг. Обработка антропометрических данных проводилась с учетом пола и возраста пациента и оценивалась в стандартных отклонениях (SDS — standard deviation score) от среднего. Для оценки степени отклонения роста пациентов от среднего роста в популяции рассчитывался коэффициент стандартного отклонения SDS роста по следующей формуле: SDS = X - X'/SD, где X -рост пациента, X' - средний рост для данного хронологического возраста и пола, SD - стандартное отклонение для данного хронологического возраста и пола. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался как отношение массы тела (кг) к длине тела (м), возведенной в квадрат. ИМТ оценивался индивидуально по нормативам для конкретного возраста и пола и был представлен в виде числа стандартных отклонений от среднего (SDS). SDS ИМТ рассчитывался как X - X'/SD, где X - lg ИМТ пациента, X' - lg среднего ИМТ для данного хронологического возраста и пола, SD - lg стандартного отклонения ИМТ для данного хронологического возраста и пола. При расчете SDS весоростовых показателей пациентов использовались популяционные данные, используемые в базе KIGS: SDS роста пациентов - данные Tanner J, Whitehouse Н (1966, 1976), SDS ИМТ - данные Freeman J, Cole T (1995). Диагностическим критерием ожирения считался SDS ИМТ >2.
Оценка полового статуса проводилась согласно классификации Tanner (1968). Объем тестикул измерялся с помощью орхидометра Prader.
Гормональные исследования проводились в лаборатории гормонального анализа ФГБУ ЭНЦ (рук. - проф. Н.П. Гончаров) и включали определение св.Т4, кортизола, ЛГ, ФСГ, пролактина, эстрадиола, тестостерона, ИФР-1, ИРИ. Забор венозной крови осуществлялся в утренние часы, натощак, используя венепункцию. Исследование ИРИ проводилось иммунохемилюминесцентным методом на аппарате «Elecsys 2010», Roche, Германия. Уровень общего тестостерона, эстрадиола, ФСГ, ЛГ определялся по технологии усиленной хемилюминесценции с помощью автоматического иммунохимического анализатора Vitros Eci (Ortho Clinical Diagnostics, Jonson & Jonsons). Уровень кортизола исследовался с помощью метода хемилюминесценции автоматической системй Cobas (Roche). Исследование св.Т4 в сыворотке крови выполнялось методом усиленной хемилюминесценции на автоматическом анализаторе Architect (Abbot Diagnostics, LA, USA).
Гормональное исследование также включало определение концентрации мелатонина в слюне методом прямого радиоиммунного анализа с помощью набора Bühlmann Direct saliva Melatonin ELISA, Bühlmann Laboratories AG, Швейцария. Образцы слюны были собраны в разное время суток (утром 06:00-08:00; днем 11:00-14:00; ночью 23:00-03:00) при помощи специальных пробирок (SaliCaps, IBL). Образцы были получены методом центрифугирования, после чего они были заморожены и хранились при -20°С до анализа. В ранее проведенных работах было доказано, что концентрация мелатонина в слюне связана с концентрацией мелатонина в плазме (Laakso М, 1990).
Биохимические исследования сыворотки крови - липидограмма (общий холестерин, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ТГ) и глюкоза - проводилось в биохимической лаборатории ФГУ ЭНЦ (рук. - A.B. Ильин) ферментативным способом на биохимическом анализаторе «Spectrum II» (Abbott, США). Показатели липидов и липопротеидов считали нормальными при уровне холестерина < 5,2 ммоль/л; ХС-ЛПВП > 1,1 ммоль/л; ХС-ЛПНП < 3,0 ммоль/л; ТГ < 1,2 ммоль/л.
Состояние углеводного обмена и секреции инсулина оценивали по результатам стандартного перорального глюкозотолерантного теста (ОПТ) с глюкозой из расчета 1,75 г/кг, но не более 75 г сухого вещества на основании рекомендаций ВОЗ (1998). Нормальной считалась концентрация глюкозы в венозной плазме натощак < 6,1 ммоль/л; глюкоза венозной плазмы на 120 мин ОГТТ < 7,8 ммоль/л. Для оценки инсулинорезисгентности использовались индексы - НОМА-IR и индекс Matsuda: HOMA-IR = (ИРИ0хГл0)/22,5 и ISI Matsuda = 10000Л/(ИРИохГл охИРИСреДхГлСреД), где ИРИ — иммунореактивный инсулин, Ед/л; Гл — глюкоза, ммоль/л. ИРИ0, Гл0 — инсулин и глюкоза плазмы натощак; ИРИсред, Глсред — средний уровень инсулина и глюкозы при проведении ОГТТ.
Магнитно-резонансная томография головного мозга проводилась на магнитно-резонансном томографе "Magnetom harmony" фирмы "Siemens" (Германия) с напряженностью магнитного поля 1 Тесла в отделении MP-томографии (рук. - д.м.н., A.B. Воронцов) ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздравсоцразвития России.
Для субъективной оценки степени выраженности дневной сонливости использовали шкалу дневной сонливости Эпфорта (Epworth Sleepiness Scale (ESS)), позволяющую произвести ее оценку в баллах (Bloch К, 199). Требовалось попросить пациента оценить возможность уснуть в определенной
ситуации (8 ситуаций) по Зх-балльной шкале, где 0 - не усну никогда, 1 - небольшой шанс уснуть, 2 -умеренный шанс уснуть, 3 - усну обязательно. Возможный ранг оценки варьировал от 0 до 24 баллов: норма - 0-3 баллов; инсомния - 3-10 баллов; выраженная дневная сонливость - 10-16 баллов; нарколепсия - 16-24 балла.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакета статистических программ SPSS version 17.0 (SPSS, Inc., Chicago). Количественные данные в группах проверялись на нормальность распределения с помощью теста Шапиро-Уилка. Так как большинство изучаемых показателей не имело приближенно-нормального распределения, все данные представлены в виде медианы и интерквартильных размахов - Me [Х1/4-ХЗ/4]. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью непараметрических критериев статистического анализа. Для сравнения двух независимых выборок по количественным признакам использовался критерий Манна-Уитни, по качественным признакам - критерий yl (хи-квадрат). Для сравнения двух зависимых выборок - критерий Вилкоксона, для сравнения более двух независимых выборок - ранговый анализ вариаций по методу Краскела-Уоллеса, с последующим попарным сравнением групп. Для анализа связи двух признаков использовался анализ ранговой корреляции по Спирмену и гамма-корреляции. Различия принимались как статистически значимые при р<0,05. NS - незначимые различия.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Распространенность гипоталамического ожирения среди детей и подростков после удаления кранифарингиомы
Среди обследованных пациентов (п=69) после удаления краниофарингиомы гипоталамическое
ожирение (SDS имт >2) выявлено у 29% (п=20), SDS ИМТ 2,74 [2,3-3,3], в возрасте от 7,2 до 26,0 лет (17,6 [11,3+22] лет); 69% (п=49) составили дети и подростки с нормальным весом (SDS имт <2), SDS ИМТ 0,07 [-0,6-1,5], в возрасте от 6,6 до 25,0 лет (16,3 [13,0-18,7] лет), (рис. 1). Рисунок 1. Частота ожирения у детей после удаления кранифарингиомы
Пациенты из исследуемых групп были сравнимы по полу, возрасту, стадии полового развития, времени, прошедшем с момента оперативного вмешательства, возрасту на момент установки диагноза, но статистически значимо отличались по весу и росту на момент осмотра и весу на момент установки диагноза (табл. 1).
SDS
КФ ГО (п=20) КФ без ГО (п=49) Р
Возраст, г 17,6 [11,3 -22,9] 16,3 [13,0-18,7] т
Время п/опер., г 8,2 [2,1 - 12,8] 6,5 [2,3-10,8] т
Пол (м/ж) 12/8 29/20
Рост, см 165 [137 + 171] 152 [141 - 163] <0,01
ЗОБ роста -0,07 [-0,75 - 0,17] -1,49 [-2,72 --0,50] <0,01
ИМТ 31 [28 -38] 19,5 [16-23] <0,01
вЭЭ имт 2,74 [2,3-3,3] 0,07 [-0,6-1,5] <0,01
Возраст (Дз), г 9,0 [6,0-12,5] 10,0 [6,0-12,0]
БОБ имт (Дз) 1,3 [0,05 - 1,84] 0,3 (-0,4-1,1] <0,05
В нашем исследовании не было выявлено статистически значимых отличий в частоте эндокринных и зрительных нарушений у детей после удаления краниофарингиомы в группах с ожирением и без ожирения. Однако, была отмечена тенденция к достоверности различий в отношении развития центрального несахарного диабета (в группе с ожирением в 95% по сравнения с 78% в группе без ожирения, р=0,08) и наличия зрительных нарушений (80% и 68% соответственно, р=0,07). Выявленные тенденции, обусловлены преобладанием интра-экстравентрикулярной локализации опухоли в группе гипоталамического ожирения, для которой характерны ликвородинамические нарушения, ведущие к повреждению зрительной хиазмы, ножки гипофиза и гипоталамической области. Зрительные нарушения, как правило, обусловлены вторичной атрофией зрительных нервов на фоне внутричерепной гипертензии.
Влияние различных патогенетических факторов на развитие гипоталамического ожирения у детей после удаления краниофарингиомы
В ходе работы установлена достоверная связь развития гипоталамического ожирения с локализацией опухоли. У детей с гипоталамическим ожирением достоверно чаще выявлена интра-
экстравентрикулярная локализация по сравнению с детьми с нормальным весом (40% и 12% соответственно, р=0,01). Эндосупраселлярная локализация опухоли у детей без ожирения вьмвлена в 69% случаев, тогда как у детей с гипоталамическим ожирением - в 25%, р=0,0008. Супраселлярная локализация краниофарингиомы преобладает у детей с гипоталамическим ожирением, но достоверно не различается в исследуемых группах (35% и 18% соответственно, р=0,12), (рис. 2).
Рисунок 2. Локализация опухоли в зависимости от ИМТ (8Э8)
БОБ имт <2 БОБ имт >2
эндосупраселлярные а супраселлярные ■ вентрикулярные
■ Гт-
■ Гт+
Согласно последним данным мировых исследований гипоталамическое поражение в результате
роста опухоли обусловливает большой риск развития ожирения. Результаты нашей работы полностью согласуются с этими данными: у детей с ожирением после удаления краниофарингиомы в 75% выявлено поражение гипоталамической области, что достоверно выше по сравнению КФ ГО КФ без с Детьми с нормальным весом (31%), р=0,03 (Рис. 3).
ГО
Рисунок 3. Частота поражения гипоталамической области при ожирении у детей после удаления краниофаригиомы
При анализе влияния пути операционного доступа на развитие гипоталамического ожирения у детей после удаления краниофарингиомы обнаружено, что в группе с ожирением в 90% применялся транскраниальный доступ и в 10% - трансназальный. В группе детей без ожирения транскраниальный доступ применялся достоверно ниже - в 65%, трансназальный доступ применялся в 35% и у 4% установлена система Оммайя в кисту опухоли (Рис. 4).
65%
31%
Нэндоназальныи □ транскраниальный ■ Оммайя
КФ без ГО
90%
КФ ГО
Рисунок 4. Вид оперативного вмешательства у детей после удаления краниофарингиомы
Анализ влияния лучевой терапии на развитие гипоталамического ожирения у детей после удаления краниофарипгиомы показал, что в группе с ожирением процент детей получивших лучевую терапию достоверно выше по сравнению с группой без ожирения (25% и 5% соответственно), р=0,03.
Краниофарингиома является опухолью с достаточно высокой частотой рецидивирования. Нами было выдвинуто предположение, что частота рецидивов опухоли может иметь определенное отрицательное влияние на развитие ожирения. Однако обнаружено, что частота рецидивов в группе детей с ожирением и в группе без ожирения достоверно не отличается и составляет соответственно 30% и 30,6% (р>0,05).
Частота проведения полной резекции опухоли в группе детей с ожирением и в группе без ожирения достоверно не отличалась (50% и 43% соответственно), р=0,9.
Ретроспективный анализ антропометрических данных до и после оперативного вмешательства у детей и подростков с краниофарингиомой
Изменения в весе и росте были проанализированы до установки диагноза в 9 возрастных точках, начиная с рождения и заканчивая 5 годами (рост и вес при рождении, 5-10 день, 4 нед., 4 мес, 7 мес, 12 мес, 2 года, 4 года, 5 лет), а также в 10 точках наблюдения с момента оперативного вмешательства и ежегодно в течение последующих 9 лет. Особое внимание было уделено анализу изменений антропометрических данных на первом году жизни, учитывая то, что краниофарингиома является эмбриогенной опухолью.
При анализе динамики изменения веса на графике прослеживается небольшое снижение ЭЭБ ИМТ в течение первых 10 дней жизни с дальнейшим набором веса до семимесячного возраста. Далее
отмечается персистирующая тенденция увеличения ИМТ до момента
установки диагноза. Значительный прирост в весе отмечается в течение первого года после оперативного лечения, А те Б08 ИМТ 0,9 (р<0,01) (рис.5).
Рисунок 5. Динамика веса (808) у детей с краниофарннгиомой
Корреляционный анализ по Спирмену выявил достоверную положительную корреляционную связь
величины БОБ ИМТ на момент установки диагноза и величины ЗБЭ ИМТ на момент последнего осмотра (г = 0,43, р<0,01) § (рис. 6). Положительная корреляционная зависимость отмечена
а „ также между величиной ЭОв ИМТ на момент установки
диагноза и величинами ЭЭБ ИМТ ежегодно в постоперационном периоде (1-9 лет), И. от 0,32 до 0,49.
Рисунок 6. Взаимосвязь ИМТ (вОв) на момент установки диагноза и ИМТ (808) на момент последнего осмотра у детей с КФ
Мы проанализировали изменения в росте и весе до и после оперативного вмешательства у детей после удаления краниофарингиомы в зависимости от наличия или отсутствия гипоталамического поражения. В группе с поражением гипоталамической области дети имели более высокие показатели БОБ ИМТ в возрасте 5 лет по сравнению с детьми без гипоталамического поражения (разница в средних составила 0,44 БО; р=0,04). Пациенты с гипоталамическим поражением имели достоверно более
высокие показатели веса на момент установки диагноза, разница в медианах составила 1,22 БО (р=0,002) и в дальнейшем постоперационном периоде (р<0,01). Таким образом тенденция к увеличению веса уже в пятилетнем возрасте и на момент установки диагноза указывает на высокий риск развития ожирения в будущем у детей после удаления краниофарингиомы (Рис.7). Рисунок 7. Динамика веса (808 имт) у детей с краниофарннгиомой с (ГТ+) и без (ГТ-) поражения гипоталамической области
-ГТ+
При анализе изменения динамики роста было выявлено, что достоверное снижение 808 роста
(р<0,01) отмечалось уже с конца первого года жизни (7-12 мес) и в дальнейшем прослеживается
тенденция к постоянному снижению до момента установки диагноза. Таким образом, снижение темпов роста уже на первом году жизни может указывать на потенциальный риск развития краниофарингиомы (Рис. 8).
Рисунок 8. Динамика роста (808) у детей и подростков с краниофарингиомой
При анализе динамики роста в группах в зависимости от наличия или отсутствия гипоталамического ожирения, достоверных отличий обнаружено не было. Нормального роста (808>= -280) достигли 82% пациентов без гипоталамического поражения и 86% пациентов с поражением гипоталамической области. Количество детей получавших терапию гормоном роста в этих группах было сопоставимо. Различия в гипоталамо-гипофизарных нарушениях в исследуемых группах (гипотиреоз, гипокортицизм, гипогонадизм, несахарный диабет, СТГ-дефицит) статистически не достоверны (табл. 2).
Таблица 2. Антропометрические показатели детей после удаления краниофарингиомы в зависимости от поражения гипоталамической области
КФ Гт + (п=21) КФ Гт- (п=31) Р
Пол, ж/м 12/9 18/13 N8
Возраст, г 16,1 [11,9-19,2] 16,8 [12,9-20,5] N8
Время п/опер., г 5,5 [2,0-10,4] 5,4 [2,4-11,4] N8
Возраст (Дз), г 9,0 [7,0-10,0] 10,0 (6,0-13,0] ЫЭ
808 ИМТ (Дз) 1,04 [0,2-1,0] 0,2 [-0,5 - 0,9] 0,01
Рост (БОБ) (Дз) -1,6 [-2,5- -0,9] -1,8 [-2,8--0,8] N8
БЭЭ ИМТ 2,2 [0,6 - 3,0] ОД [-0,4-2,1] 0,001
8Э8 ИМТ <2 (%) 16 87 0,001
Рост (808) -0,6 [-1,7-0,1] -1,4 [-2,7 --0,5] 0,06
Полученные результаты анализа динамики изменений антропометрических данных у детей с краниофарингиомой, позволяют сделать вывод о том, что снижение темпов роста с конца первого года жизни ребенка может быть одним из ранних симптомов заболевания. А увеличение массы тела является более поздним проявлением, наблюдаемым незадолго до постановки диагноза краниофаригиомы. При этом дети после удаления краниофарингиомы с более высоким ЭОЭ ИМТ в возрасте 5 лет в анамнезе и
3,0 2,0 1,0
я
§ 0,0 1-1.0 "-2,0 -3,0 -4,0
^ ^ о о о Д в а о и <ч
^ ^ г- гч
М П 10
____
наличием гипоталамического поражения имеют большой риск развития ожирения в постоперационном периоде.
3.4. Особенности липидного обмена у детей и подростков после удаления краниофарингиомы
Согласно данным литературы, при ожирении наиболее часто встречается дислипидемия, характеризующаяся повышением уровней ТГ, ЛПНП и снижением содержания ЛПВП (КадйектсЬ Р., 2008). При анализе показателей липидного обмена среди всех обследованных пациентов после удаления краниофарингиомы в 80% (п=55) случаев имела место смешанная дислипидемия с повышением уровней ТГ и ХС-ЛПНП и/или снижением ХС-ЛПВП. Частота встречаемости смешанной дислипидемии среди детей с гипоталамическим ожирением после удаления краниофарингиомы составила 90% (п=18), среди детей без ожирения после удаления краниофарингиомы - 77% (п=38), в группе КЭО - 62% (п=22). Дети и подростки с гипоталамическим ожирением и КЭО на момент обследования были сопоставимы по величине ЗББ ИМТ (2,74 [2,3-3,3] и 2,96 [2,7-3,4] соответственно, р>0,05). Однако пациенты с гипоталамическим ожирением имели достоверно меньшие показатели БОБ роста по сравнения с пациентами с КЭО (-0,07 [-0,75-Ю,17] и 0,94 [0,29-2,25] соответственно, р <0,01).
Таким образом, все дети и подростки после удаления краниофаригиомы, независимо от ИМТ, имели более выраженные нарушения липидного обмена по сравнению с детьми с КЭО за счет гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии и высокого уровня ЛПНП (рис. 9 и табл. 3). И при этом дети с гипоталамическим ожирением имели на момент обследования сопоставимые показатели БОБ ИМТ с пациентами из группы КЭО. Вероятно, выраженные нарушения липидного обмена у детей после удаления краниофарипгиомы связанны с вторичным дефицитом СТГ, который наблюдается практически у 100% пациентов после оперативного лечения опухоли.
Корреляционный анализ не выявил значимой взаимосвязи между показателями липидного
КФ без ГО
КОГО
КЭО
обмена и возрастом пациентов, а также со стадией пубертата у детей с краниофарингиомой и ожирением. В то время как в группе КЭО была выявлена обратная корреляционная связь между возрастом пациентов и уровнем ЛПНП (Я = -0,26, р = 0,02) и прямая корреляционная связь между возрастом и
0
2 3 4 ммоль/л
5
6 уровнем ТГ (Я = 0,24, р = 0,03), где Я -коэффициент корреляции Спирмена.
□ТГ ИЛПВП ШЛПНП ИХС
Рисунок 9. Липиды сыворотки крови у детей с краниофарингиомой и КЭО.
Таблица 3. Показатели липидного обмена в исследуемых группах
КФ ГО 1 КФ без ГО 2 Контроль (КЭО)3 Р
п 20 49 35
Возраст, г 17,6 [11,3-22,9] 16,3 [13,0-18,7] 14,2 [11,0-18,3] N8
БЭЗ имт 2,74 [2,3-3,3] 0,07 [-0,6-1,5] 2,96 [2,7-3,4] '"2, "<0,01
ХС, ммоль/л (N3,3-5,2) 5,36 (±2,37] 5,27 (±2,47] 4,64 (±2,42] '-\2-3<0,01
ЛПВП, ммоль/л (/V 0,9-2,6) 1,20 (±0,34] 1,45 (±0,52] 1,11 (±0,51] '-2, 2"3<0,01
ЛПНП, ммоль/л (М 1,1-3,0) 3,30 (±1,08] 2,80 (±1,47] 2,92 (±1,34] 1_3,12 <0,05
ТГ, ммоль/л (N0,1-2,2) 2,36 (±2,49] 1,43 (±2,53] 1,34 (±2,53] '"3, 12 <0,05
Лептин при гипоталамическом и конституционально-экзогенном ожирении у детей
Исследование уровня лептина в сыворотке выявило достоверно более высокую концентрацию у детей после удаления краниофарингиомы с гипоталамическим ожирением (44,8± 18,1 нг/мл) по сравнению с детьми после удаления краниофарингиомы без ожирения (19,4±11,6 нг/мл), р<0,01. Однако при сравнении уровня лептина в группе детей с краниофарингиомой и ожирением с группой детей с КЭО достоверного различия не выявлено (44,8±18,1 и 48,8±36,4 нг/мл соответственно, р>0,01). Уровень лептина в сыворотке положительно коррелировался с показателями ИМТ во всех трех группах, при этом более достоверная корреляция была в группе детей после удаления краниофарингиомы без ожирения.
Для оценки уровня лептина в группе детей с краниофарингиомой без ожирения была набрана контрольная группа - 32 практически здоровых ребенка с нормальным весом, вОБ ИМТ 0,5 [0,2-0,8] в возрасте от 11,1 до 17,9 лет (15,3 [13,8-15,8] лет), половое развитие по Таннеру 1-5.
Было установлено, что уровень лептина в группе детей с краниофарингиомой и нормальным весом (19,4±11,6 нг/мл) достоверно выше уровня лептина в группе здоровых детей (5,5 ±7,3 нг/мл), р<0,001. Таким образом, у всех детей после удаления краниофарингиомы уровень лептина повышен в 4-10 раз, не выявлена корреляционная зависимость от пола, возраста и стадии полового развития (табл. 4, рис. 10)
70 .............---------------------------------------
60 ....................................................................— т...............................т................
| 50 —---Ь—
5 40 .................................................. .........НИ
3 30......................................................................................; 1 ..................Щ.........
I 20 ........................л................................■........
4 п^п.....:ш! ЬшЬ,
НВ (4) КФ без ГО КФ ГО (1) КЭО (3) (2)
Рисунок 10. Лептин у детей с КФ и КЭО в зависимости от ИМТ (808)
-- л--------
1
гН ш. 1
КФ ГО1 КФ без ГО2 КЭО3 Контроль (НВ)4 Р
N 20 25 27 32
Возраст, г 17,6 16,9 [12,8+19,7] 14,2 [11,0+18,3] 15,0 [13,8+15,8] N8
Пол (м/ж) 12/8 29/20 19/16 16/16 N8
БЭЭ имт 2,74 [2,3+3,3] 0,65 [0,6+1,5] 2,93 [2,7+3,4] 0,77 (0,3+1,6] 1-3 >0,05
Лептин, нг/мл 44,8 (±18,1) 19,4 (±11,6) 48,8 (±36,4) 5,5 (±7,3) 4~1АЗ <0,001
При анализе уровня лептина у детей после удаления краниофаригиомы в зависимости от наличия или отсутствия поражения гипоталамической области было получено, что
■ Гт + концентрация лептина достоверно выше у
■ Гт - пациентов с поражением гипоталамической области (34,7 [17,1+54,6] нг/мл) по сравнению с группой детей с интактной гипоталамической областью (24,2 [8,6+34,0] нг/мл), р=0,02 (рис. 11,
табл. 5).
Рисунок 11. Лептин у детей с краниофарингиомой в зависимости от наличия гипоталамического повреждения
КФГО
КФ без ГО
Таблица 5. Лептин в у детей с краниофарингиомой с и без поражения гипоталамической области
КФ ГО Р КФ без ГО Р
Гт+/ Гт- Гт + (п=14) Гт - (п=7) Гт+ (п=8) Гт - (п=23)
Возраст, г 17,6 [11,3- -22,9] 16,9 [12,8+19,7] N8 14,2 [11,0+18,31 15,0 [12,4+20,6]
8Э8 имт 3,02 [2,3- -3,4] 2,58 [2,1+3,1] N8 0,26 [-1,2+1,41 0,01 [-0,5+1,61 N8
Лептин, нг/мл 52,2 Г43- -751 23,7 [18,6+371 0,023 32,7 [23+411 14,7 [8+171 0,01
Особенности углеводного обмена у детей и подростков после удаления краниофарингиомы В нашем исследовании мы не получили статистически значимых различий по всем оцениваемым критериям показателей углеводного обмена в ходе проведения ОГТТ между группой детей с гипоталамическим ожирением и КЭО, за исключением уровня ИРИ на 90 мин, где отмечалась тенденция к достоверности различий и ИРИ в группе гипоталамического ожирения был выше по сравнению с группой КЭО (137 [71,4; 194,4] и 96 [61,8; 169,2] мкЕд/мл соответственно, р=0,07). Дети в исследуемых группах были сопоставимы по полу, возрасту и ЗОБ ИМТ. Достоверные отличия всех показателей углеводного обмена в ходе ОГТТ были выявлены между группой детей после удаления краниофарингиомы с нормальным весом по сравнению с детьми с гипоталамическим ожирением и КЭО.
В исследуемых группах также были посчитаны средние и пиковые уровни глюкозы и ИРИ, площади (АиС) под кривыми глюкозы и ИРИ, индексы НОМА-Ж (индекса инсулинорезистентности) и индекс 181 Ма1зи(1а (индекс чувствительности к инсулину), где также не было выявлено статистически значимых различий.
Однако при проведении анализа углеводного обмена в группах в зависимости от наличия или отсутствия гипоталамического повреждения у детей после удаления краниофарингиомы было обнаружено, что пациенты с поражением гипоталамической области имеют существенные достоверные
отличия в состоянии углеводного обмена. Уровни ИРИ во всех точках в ходе ОГТТ достоверно выше у детей с поражением гипоталамической
области. Кривые динамики секреции глюкозы в ходе ОГТТ в исследуемых группах не имели достоверных отличий (рис. 12).
Рисунок 12. Динамика секреции ИРИ (ОГТТ) у детей с краниофарингиомой в зависимости от поражения гипоталамической области
У пациентов после удаления краниофарингиомы с гипоталамическим поражением выявлена более выраженная гиперинсулинемия (р=0,001), гиперлептинемия (р=0,02), высокие показатели КОМАНД (р=0,005), низкая чувствительность к инсулину (индекс Г^Шэиёа, р=0,008), по сравнению с пациентами без поражения гипоталамической области (табл. 6, 7).
Таблица 6. Показатели углеводного обмена у детей с краниофарингиомой в зависимости от гипоталамического повреждения
КФ Гт «+» (п=21) КФ Гт «-»(п=31) Р
Время п/опер., г 9,0 [7,0-10,0] 10,0 [6,0-13,0] NS
Возраст, г 16,1 [11,9-19,2] 16,8 [12,9-20,5] NS
SDS ИМТ 2,2 [0,6-3,0] 0,1 [-0,4-2,1] 0,001
ИРИ 0, мкЕд/мл 15,4 [4,9-22,6] 5,1 [1,5-8,4] 0,001
ИРИ max, мкЕд/мл 129 [46,4-188,6] 47 [26,5-82,9] 0,004
ИРИ ср, мкМЕ/мл 80,1 [26,8-110,5] 28,1 [17,1-46,4] 0,02
1SI Matsuda (норма >3,2) 3,7 [2,1-8,1] 13,1 [6,1-16,4] 0,008
HOMA-IR [норма <4,2) 3,4 [0,9-3,9] 0,7 [0,3-1,9] 0,005
Лептин, нг/мл 34,7 [17,1-54,6] 24,2 [8,6-34,0] 0,02
В обоих группах КФ ГО и КФ без ГО, уровни лептина (р = 0,02 и 0,01 соответственно) и инсулина (р = 0,05 и 0,04 соответственно) были достоверно выше при наличии гипотачамического поражения (табл. 7).
Таблица 7. Сравнительная характеристика лабораторных показателей углеводного обмена
КФ ГО Р КФ без ГО Р
ГТ+/ГТ- Гт + <1> Гт - Гт+ Гт-(4>
п 14 7 8 23
Возраст, г 17,6 16,9 NS 14,2 15,0 NS
[11,3-22,9] [12,8-19,7] [11,0-18,3] [12,4-20,61
SDS имт 3,02 [2,3-3,4] 2,58 [2,1-3,1] NS 0,26 [-1,2-1,4] 0,01 [-0,5-1,6] NS
ИРИ0, 21,7 8,9 0,05 6,4 2,1 0,04
мкЕд/мл [11,3-31,3] [5,4-15,1] [5,5-7,21 [1,2-6,01
ГЛК 0, ммоль/л 4,9 [4,5-5,3] 4,7 [4,5-5,2] NS 4,4 [4,3-4,6] 4,3 [4,1-4,7] NS
Лептин, нг/мл 52,2 [43-75] 23,7 [18,6-37] 0,02 32,7 [23-411 14,7 [8-171 0,01
HOMA-IR 4,8 1,8 0,05 1,3 0,4 NS
(норма <4,2) [2,6-7,2] [1,1-3,51 [0,6-1,41 [0,2-1,3]
Matsuda 3,0 4,4 NS 8,8 14,3 0,07
(норма >2,6) [1,944] [1,9-6,2] [4,6-14,0] [7,6-27,31
Используя критерии инсулинорезистентности (ИР) (высокий базальный и стимулированный уровни ИРИ: значение индекса НОМА более 4,2 [115], и значение индекса ISI Matsuda менее 2,6 [236]), оценили распространенность ИР в выше указанных группах. Частота встречаемости ИР у детей с гипоталамическим ожирением сопоставима с таковой у детей с КЭО (35% и 37% соответственно).
Также была оценена частота встречаемости метаболического синдрома (МС). Критерии, предложенные International Diabetes Federation (IDF, 2007) для подростков: 1) возраст 10-16 лет, 2) артериальная гипертензия: АД сист. >130 мм рт сг или АД диаст. >85 мм рт ст, 3) ТГ >1,7 ммоль/л, 4) ХС-ЛПВП <1,03 ммоль/л, 5) ОТ >90-ой перцентили для данного возраста и пола, 6) уровень глюкозы натощак > 5,6 ммоль/л или уровень глюкозы на 120 мин ОГТТ >7,8 ммоль/л. Диагноз МС ставится при наличии ИМТ > 90-ой перцентили для данного возраста и пола + 2 и более из выше перечисленных критериев.
Обращает на себя внимание преобладание частоты встречаемости МС в группе гипоталамического ожирения (85%) по сравнению с группой КЭО (52%), при этом пациенты исследуемых групп достоверно не отличались по степени ожирения (SDS ИМТ 2,74 [2,3-3,3] и 2,96 [2,7-3,4] соответственно, р<0,05) на момент обследования. Это может объясняться более тяжелыми метаболическими нарушениями в группе гипоталамического ожирения, и в первую очередь, более ранней и выраженной дислипидемией вследствие тотального дефицита гормона роста.
Частота встречаемости НТГ (нарушение толерантности к глюкозе) выявлена у 20% детей с гипоталамическим ожирением и сопоставима с частотой встречаемости у детей в группе КЭО - 23%.
Также надо отметить, что в группе детей после удаления краниофаригиомы с нормальным весом (SDS ИМТ 0,07 [-0,6-1,5]) НТГ выявлена у 6% (п=3).
0
Секреция мелатонинау детей и подростков после удаления краниофарингиомы
С целью изучения суточного ритма секреции мелатонина и гиперсомнии в исследование было включено 37 детей и подростков после удаления краниофарингиомы, 22м/15д, медиана возраста составила 16,8 лет (9,8-20,3). В группу контроля (п =34) вошли дети и подростки с КЭО и нормальным весом, 12м/ 22д, медиана возраста 13,6 лет (10,9-16,5). В каждой группе были выделены 3 подгруппы в зависимости от SDS ИМТ: 1) SDS ИМТ <2; 2) SDS ИМТ 2-3; 3) SDS ИМТ>3.
При исследовании степени выраженности дневной сонливости, основанном на использовании ESS, было выявлено, что дети после удаления краниофарингиомы, с выраженной степенью ожирения (SDS ИМТ >3), имели статистически значимо более высокий показатель суммы баллов по ESS (р<0,01), по сравнению с детьми после удаления краниофарингиомы с меньшей степенью ожирения и с нормальным весом (10 [3-17]; 6 [1-14]; 3 [1-8] соответственно). У 11 из 37 (32%) детей после удаления краниофарингиомы показатель суммы баллов достиг 10 по ESS. У 4 из 8 (50%) детей после удаления краниофарингиомы с выраженным ожирением (SDS ИМТ >3) показатель суммы баллов превысил 10 по ESS. Различий показателей суммы баллов по ESS в группе КЭО в зависимости от величины SDS ИМТ выявлено не было, и сумма баллов не превышала нормативных значений.
Обнаружено, что концентрация мелатонина ночью у всех пациентов после удаления КФ статистически значительно ниже - 14,8 пг/мл (±8,4), чем у пациентов с КЭО - 40,7 пг/мл (±19,1), р<0,001. Концентрация утреннего мелатонина у детей с КФ в 3 подгруппе достоверно ниже - 3,7 пг/мл (±1,2), чем у детей с КЭО в аналогичной подгруппе - 11,5 пг/мл (±2,5), р<0,001 (рис. 13). Концентрация ночного мелатонина у детей с КФ имеет достоверную отрицательную корреляционную связь с показателями выраженности дневной сонливости (суммы баллов по ESS), г = -0,42, р = 0,001.
Щухцю
диагноз ШЬ.ичь
Контроль
Рисунок 13. Концентрация мелатонина в слюне утром и ночью у детей после удаления краниофарингиомы и у детей с КЭО с разделением на подгруппы в зависимости от показателя БОв ИМТ
В группе детей с краниофарингиомой мы получили достоверно отрицательную корреляционную связь между БОв ИМТ и уровнем мелатонина в слюне утром и ночью, коэффициент корреляции соответственно (утро: г = -0,7, р = 0,0001; ночь: г = -0,8, р = 0,001), (Рис.14). В группе КЭО корреляционной связи между БОв ИМТ и уровнем мелатонина утром и ночью получено не было.
\\ •
Ч\ . • 1'
1
£
I "
4 I
•'•Xх ч
МЛ ИМТ 51« ИМТ
Рисунок 14. Совместное распределение величины ИМТ и концентрации мелатонина в слюне утром и ночью у детей после удаления КФ
Концентрация мелатонина днем статистически не отличалась у детей после удаления краниофарингиомы и контрольных пациентов. При проведении корреляционного анализа не выявлено статистически значимой связи между дневным уровнем мелатонина с показателем БОв ИМТ и диагнозом.
Не было выявлено статистически значимых различий между концентрацией мелатонина в слюне, собранной утром у контрольных пациентов с нормальным весом и средней степенью ожирения и пациентов после удаления краниофарингиомы с нормальным весом и средней степенью ожирения. Однако уровень утреннего мелатонина в слюне у детей с краниофарингиомой и выраженным ожирением был достоверно ниже, чем у детей с КЭО в аналогичной подгруппе (р<0,001) (Рис. 13).
У детей и подростков после удаления краниофарингиомы выявлено нарушение суточного I ритма секреции мелатонина, которое выражается в резком снижении концентрации ночного мелатонина и имеет обратную корреляционную связь со степенью ожирения и степенью выраженности дневной сонливости. Полученные нами данные подтверждают гипотезу зарубежных коллег и позволяют предположить наличие взаимосвязи между нарушением суточной секреции мелатонина и поражением гипоталамической области, которое, в свою очередь, связано с ожирением.
Выводы
1. Распространенность гипоталамического ожирения у детей и подростков после операционного вмешательства по поводу краниофарингиомы составляет 29%. Увеличение веса является более поздним проявлением заболевания, наблюдаемым незадолго до постановки диагноза, в то время как отставание в росте манифестирует уже с конца первого года жизни.
2. У детей с гипоталамическим ожирением после удаления краниофарингиомы достоверно преобладают интра-экстравентрикулярная локализация, транскраниальный доступ оперативного вмешательства и наличие поражения гипоталамической области.
3. У всех детей и подростков после удаления краниофарингиомы выявлены выраженные нарушения липидного обмена вне зависимости от ИМТ: дислипидемия выявлена у 90% детей с гипоталамическим ожирением и у 77% детей с нормальным весом.
4. У детей с гипоталамическим ожирением частота встречаемости метаболического синдрома составила 85%, что достоверно превышает частоту указанных нарушений у детей с КЭО (52%).
5. У всех детей после удаления краниофарингиомы выявлена гиперлептинемия не зависимо от ИМТ.
6. Поражение гипоталамической области у детей и подростков после удаления краниофарингиомы предопределяет развитие выраженных нарушений углеводного обмена вне зависимости от ИМТ: гиперинсулинемия, гиперлептинемия, инсулинорезистентность, низкая чувствительность к инсулину.
7. У детей после удаления краниофарингиомы выявлено нарушение суточного ритма секреции мелатонина, которое выражается в снижении концентрации ночного и утреннего мелатонина и имеет обратную корреляционную связь со степенью ожирения и степенью выраженности дневной сонливости.
Практические рекомендации
У всех детей, перенесших оперативное вмешательство по поводу краниофарингиомы, помимо общепринятых исследований, направленных на выявление нарушений гипоталамо-гипофизарных функции, необходимо проведение регулярного обследования показателей липидного обмена и назначение гипохолестериновой диеты в ранние сроки после операции, независимо от показателей ИМТ.
Все дети и подростки после удаления краниофарингиомы относятся к группе высокого риска развития сердечно-сосудистых забоолеваний, что обусловливает необходимость в наблюдении и ведении данной группы детей кардиологами.
Интра-экстравентрикулярная локализация краниофарингиомы, транскраниальный доступ оперативного вмешательства, лучевая терапия, повышенный БЭЗ ИМТ на момент установки диагноза достоверно увеличивают риск развития ожирения у детей с краниофарингиомой, что позволит врачу как можно раньше предупредить пациента и его родителей о высокой вероятности развития ожирения и скорректировать питание и образ жизни в ранние сроки после операции.
В дальнейшем перед врачами открывается перспектива применения мелатонина для коррекции
гиперсомнии и, возможно, гипоталамического ожирения у детей и подростков после удаления
краниофарингиомы. Для подтверждения эффективности и безопасности использования мелатонина у
детей необходимо проведение дальнейших исследований в этой области.
Список публикаций
1. Ильина Е.Ю., Стребкова Н.А. Патофизиологические механизмы, клинические проявления и методы лечения гипоталамического ожирения // Проблемы эндокринологии. - 2011. - №2. - С. 39-45.
2. Ильина Е.Ю., Стребкова Н.А. Оценка секреции инсулина у детей и подростков после удаления краниофарингиомы // Материалы XI Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» - М., 2011. - С. 346.
3. Elena Ilyina, Nataly Strebkova, Elvira Kuznetsova, Valentina Peterkova. A case of 10-year-old girl with intact hypothalamic-pituitary functions after radical resection of craniopharyngioma // Poster presentation at the 50th Annual Meeting of the ESPE - Glasgow, 2011. - P. 231 (P2-dl-737).
4. Ильина Е.Ю. Роль лептина и инсулина в патогенезе гипоталамического ожирения у детей и подростков с краниофарингиомой // IV Международный Молодежный Медицинский Конгресс «Санкт-Петербургские научные чтения - 2011»: Сб. науч. работ. - С-Пб, 2011. - С. 376.
5. Ильина Е.Ю., Стребкова Н.А., Кузнецова Э.С. Краниофарингиома у детей и подростков // Ежегодная научно-практическая конференция «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному»: Сб.науч.работ. - Москва, 2011. - С. 40-45.
6. Elena Ilyina; Nataly Strebkova; Valentina Peterkova. Hypothalamic obesity following treatment of pediatric craniopharyngioma // 2nd ENEA (European Neuroendocrine Association) Workshop. - Munich, 2011.-P58.
7. Ильина Е Ю., Стребкова Н.А.,. Кузнецова Э.С, Петеркова В.А. Краниофарингиомы у детей и подростков: диагностика и лечение // Вопросы современной педиатрии. - М., 2011. - №6 (том 10). -С. 12-15
8. Ильина Е.Ю., Стребкова Н.А.. Полная сохранность гипоталамо-гипофизарных функций после удаления краниофарингиомы // Научно-практическая конференция «Аспирантские и докторантские чтения: дерзания нового времени - поиск инноваций»: Сб. науч. работ. - Москва, 2012. - С. 84.
9. Ильина Е Ю., Стребкова Н А., Петеркова В.А. Суточный ритм секреции мелатонина и гиперсомния у детей и подростков после удаления краниофарингиомы // VI Всероссийский конгресс эндокринологов с международным участием «Современные технологии в эндокринологии» -Москва,2012-С. 556.
10. Elena Ilyina; Nataly Strebkova; Valentina Peterkova. Melatonin deficiency and disrupted circadian rhythms in pediatric survivors of craniopharyngioma // Poster presentation at the 51th Annual Meeting of the ESPE - Leipzig, 2012. - P. 231 (P2-d2-743).
11. Ильина Е.Ю., Стребкова H.A., Петеркова В.А. Секреция мелатонина и гиперсомния у детей и подростков после удаления краниофарингиомы // Вопросы современной педиатрии. - М., 2012. -№5 - принято в печать
Список сокращений
КФ - краниофарингиома
ГО - гипоталамическое ожирение
Гт - гипоталамическое поражение
АД - артериальное давление
ИР - инсулинорезистентность
ПРИ - иммунореактивный инсулин
ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста типа 1
ИМТ- индекс массы тела
НТГ - нарушенная толерантность к глюкозе
ОГТТ - стандартный пероральный глюкозотолерантный тест
СТГ - соматотропный гормон
СД - сахарный диабет
ТГ - триглицериды
ХС- холестерин
ХС-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности МС - метаболический синдром SDS - standard deviation score
Подписано в печать: 20.09.2012 Объем: 1,5 усл. п.л. Тираж: 120 экз. Заказ № 636 Отпечатано в типографии «Реглет» 1 ] 9526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. (495)363-78-90, www.reglet.ru
Оглавление диссертации Ильина, Елена Юрьевна :: 2012 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Краниофарингиома у детей и подростков: диагностика, лечение и ведение.
1.2. Гипоталамическое ожирение и расстройство пищевого поведения.
1.1.3. Повышенная дневная сонливость у детей и подростков после удаления краниофарингиомы.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Клинико-антропометрическая характеристика обследованных пациентов.
2.2. Методы исследования.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3.1. Распространенность гипоталамического ожирения среди детей и подростков после удаления кранифарингиомы.
3.2. Влияние различных патогенетических факторов на развитие гипоталамического ожирения у детей после удаления краниофарингиомы
3.3. Ретроспективный анализ антропометрических данных до и после оперативного вмешательства у детей и подростков с краниофарингиомой.
3.4. Особенности липидного обмена у детей и подростков после удаления краниофарингиомы.
3.5. Лептин при гипоталамическом и конституционально-экзогенном ожирении у детей.
3.6. Состояние углеводного обмена у детей и подростков после удаления краниофарингиомы.
3.7. Секреция мелатонина у детей и подростков после удаления краниофарингиомы.
Введение диссертации по теме "Эндокринология", Ильина, Елена Юрьевна, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Краниофарингиома - редкая эмбриогенная опухоль хиазмально-селлярной области с низкой степенью малигнизации (WHO Г) и высокой частотой рецидивирования, развивающаяся вследствие нарушения процесса инволюции эмбриональных клеток краниофарингиального пути (кармана Ратке) [79, 151]. При общей частоте возникновения заболевания в 0,5-2 новых случаев на миллион населения в год, 30-50% всех случаев наблюдаются в детском и подростковом возрасте [129, 131]. У детей и подростков пик заболеваемости приходится на возраст от 5 до 14 лет, однако опухоль может манифестировать в любом возрасте, включая пре- и неонатальный период [79].
Несмотря на благоприятный исход и удовлетворительные результаты лечения, качество жизни пациентов снижается из-за осложнений, связанных с анатомической близостью краниофарингиомы к зрительному нерву, зрительной хиазме, гипофизу и гипоталамусу [1, 79, 116]. Современные возможности гормональной заместительной терапии позволяют значительно улучшить качество жизни пациентов, оперированных по поводу краниофарингиомы.
Повреждение гипоталамуса, связанное с инфильтративными процессами, опухолями и последствиями лечения часто приводит к развитию ожирения, характеризующегося быстрым и неуклонным нарастанием веса. Одной из наиболее частых причин развития гипоталамического ожирения у детей и подростков является краниофарингиома. Развитие ожирения наблюдается у 25-60% детей и подростков после хирургического лечения краниофарингиомы и оказывает наиболее весомое отрицательное влияние на качество жизни пациентов [72, 130].
Прибавка веса происходит в результате нарушения функционирования центров гипоталамуса, ответственных за насыщение, чувство голода и энергетический баланс, что приводит к гиперфагии, вегетативным нарушениям, снижению скорости метаболических процессов, гипопитуитаризму, снижению физической активности и гиперсомнии. При этом контроля над весом практически невозможно добиться путем соблюдения диеты и изменения образа жизни. Следует подчеркнуть, что в настоящее время не существует общепринятой фармакологической терапии гипоталамического ожирения у детей и подростков после удаления краниофарингиомы, эффективность которой была бы подтверждена контролируемыми клиническими исследованиями.
Таким образом, понимание патогенеза гипоталамического ожирения несомненно сможет улучшить понимание механизмов развития и конституционально-экзогенного ожирения.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Комплексное изучение клинических, гормональных и метаболических особенностей гипоталамического ожирения у детей и подростков после удаления краниофарингиомы.
ЗАДАЧИ:
1. Выявить распространенность гипоталамического ожирения у детей после удаления краниофарингиомы и провести анализ антропометрических данных до и после оперативного вмешательства.
2. Изучить влияние различных патогенетических факторов на развитие гипоталамического ожирения у детей после удаления краниофарингиомы.
3. Провести анализ показателей липидного и углеводного обмена при гипоталамического ожирения у детей и подростков после удаления краниофарингиомы.
4. Исследовать циркадный ритм секреции мелатонина у детей и подростков после удаления краниофарингиомы.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
В данной работе впервые в отечественной практике изучена суточная секреция мелатонина, определена его взаимосвязь со степенью дневной сонливости и степенью ожирения у детей и подростков с краниофарингиомой. Исследованы особенности гипоталамического ожирения у детей после удаления краниофарингиомы, выделен ряд прогностических факторов, увеличивающих риск развития ожирения. Проведен анализ антропометрических показателей у детей и подростков с краниофарингиомой до и после оперативного вмешательства и выявлен ряд закономерностей изменения росто-весовых показателей. Получены данные об особенностях липидного и углеводного обмена у детей и подростков с гипоталамическим ожирением после удаления краниофарингиомы.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ:
Получены данные о распространенности гипоталамического ожирения среди детей и подростков после удаления краниофарингиомы. Установлены факторы, увеличивающие риск развития гипоталамического ожирения, такие как локализация опухоли, вид оперативного вмешательства, вовлечение в патологический процесс гипоталамической области.
Выявлены выраженные нарушения липидного обмена вне зависимости от ИМТ у всех детей и подростков после удаления краниофарингиомы.
Показано, что поражение гипоталамической области предопределяет развитие нарушений углеводного обмена у детей и подростков после удаления краниофарингиомы вне зависимости от ИМТ, что проявляется гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью и гиперлептинемией.
Исследован суточный ритма секреции мелатонина и проведена субъективная оценка выраженности дневной сонливости у детей после удаления краниофарингиомы. Выявлено выраженное снижение концентрации ночного мелатонина, которое имеет взаимосвязь со степенью ожирения и степенью выраженности дневной сонливости
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинические, гормональные и метаболические особенности гипоталамического ожирения у детей и подростков после удаления краниофарингиомы"
ВЫВОДЫ
1. Распространенность гипоталамического ожирения у детей и подростков после операционного вмешательства по поводу краниофарингиомы составляет 30%.
2. После удаления краниофарингиомы гипоталамическое ожирение достоверно чаще развивается при интра-экстравентрикулярной локализации опухоли (40%), транскраниальном доступе при проведении оперативного вмешательства (90%) и при наличии поражения гипоталамической области (75%).
3. При ретроспективном анализе антропометрических данных было выявлено, что у всех детей с краниофарингиомой прогрессирующее снижение темпов роста наблюдается с седьмого месяца жизни; прогрессирующее увеличение веса у детей с повреждением гипоталамической области (в отличии от детей с краниофарингиомой без повреждения гипоталамуса) отмечается после пяти лет жизни.
4. Детей с краниофарингиомой и гипоталамическим повреждением при сопоставимых показателях ЭБЭ ИМТ отличают достоверно более выраженная гиперлептинемия, а также гиперинсулинемия и инсулинорезистентность (тенденция к достоверности различий) при сравнении с детьми с краниофарингиомой без повреждения гипоталамуса.
5. У детей с гипоталамическим ожирением после удаления краниофарингиомы частота встречаемости метаболического синдрома составила 85%, что достоверно превышает частоту указанных нарушений у детей с КЭО (52%).
6. У детей и подростков после удаления краниофарингиомы выявлены выраженные нарушения липидного обмена вне зависимости от ИМТ: дислипидемия выявлена у 90% детей с гипоталамическим ожирением и у 77% детей с нормальным весом.
7. У детей после удаления краниофарингиомы выявлено нарушение суточного ритма секреции мелатонина, которое выражается в снижении концентрации ночного и утреннего мелатонина и имеет обратную корреляционную связь со степенью ожирения и степенью выраженности дневной сонливости.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
У всех детей, перенесших оперативное вмешательство по поводу краниофарингиомы, помимо общепринятых исследований, направленных на выявление нарушений гипоталамо-гипофизарных функций, необходимо проведение регулярного обследования показателей липидного обмена и назначение гипохолестериновой диеты в ранние сроки после операции, независимо от показателей ИМТ.
Все дети и подростки после удаления краниофарингиомы относятся к группе высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, что требует соответствующего объема и сроков динамического наблюдения.
Интра-экстравентрикулярная локализация опухоли, транскраниальный доступ при оперативном вмешательстве, гипоталамическое повреждение, прогрессирующее увеличение веса (при повреждении гипоталамической области) после пяти лет жизни, повышенный БОБ ИМТ на момент постановки диагноза являются важными прогностическими факторами риска развития ожирения у детей с краниофарингиомой, что позволит в ранние сроки после операции скорректировать питание и образ жизни.
Снижение темпов роста ребенка с седьмого месяца жизни может быть одним из ранних симптомов краниофаригиомы и требует проведения обследования.
В дальнейшем перед врачами открывается перспектива применения мелатонина для коррекции гиперсомнии и, возможно, гипоталамического ожирения у детей и подростков после удаления краниофарингиомы. Для подтверждения эффективности и безопасности использования мелатонина у детей необходимо проведение дальнейших исследований в этой области.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Ильина, Елена Юрьевна
1. Горелышев С.К. Опухоли хиазмы и дна III желудочка: Автореф. дисс. .доктора мед. наук. М. -2001.
2. Коновалов А.Н., Горелышев С.К. Оценка радикальности удаления краниофарингиом III желудочка у детей и возможные источники продолженного роста и рецидивов. // Вопр. нейрохир.- 1988 № 6.- С. 712.
3. Мазеркина H.A. Соматотропная функция гипофиза и периферические рстовые факторы у детей с краниофарингиомой: Афтореф. дисс. .канд. мед. наук М., 1996.
4. Марова Е.И., Бабарина М.Б. Дифференциальная диагностика ожирения. // В сборнике: Ожирение. Этиология, патогенез, клинические аспекты. Руководство для врачей. Ред. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. М. -МИА 2004; С. 354-358.
5. Петеркова В.А., Ремизов О.В. Ожирение в детском возрасте. // В сборнике: Ожирение. Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. М., 2004, С. 312-328.
6. Семенова Ж.Б. Гигантские кистозные краниофарингиомы у детей: Автореф. дисс. .канд. мед. наук М., 1992.
7. Старкова H.Т., Бирюкова E.B. Ожирение y подростков. // В сборнике: Ожирение. Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. М., 2004, С. 330348.
8. Ahmet A., Blaser S., Stephens D. et al. Weight gain in craniopharyngioma a model for hypothalamic obesity. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. - 2006 -Vol. 19(2) -P.121-7.
9. Anderson M., Salmon M. Symptomatic cataplexy. // Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry 1977 - Vol. 40(2) - P. 186-191.
10. Asian I.R., Ranadive S.A., Ersoy B.A. et al. Bariatric surgery in a patient with complete MC4R deficiency. // In.t J. Obes. 2011 - Vol. 35 - P. 457-461.
11. Balkan В., Steffens A.B. et al. Hyperinsulinemia and glucose tolerance in obese rats with lesions of the ventromedial hypothalamus: dependence on food intake and route of administration. // Metabolism 1991 - Vol. 40 -P. 1092-1100.
12. Baltasar A., Serra С., Bou R. et al. Sleeve gastrectomy in a 10-year-old Child. // Obes. Surg. 2008 - Vol. 18 - P. 733-736.
13. Barazzoni R. et al. Hyperleptinemia prevents increased plasma ghrelin concentration during short-term moderate caloric restriction in rats. // Gastroenterology-2003 Vol.124-P. 1188-1192.
14. Becker G., Kortmann R.D., Skalej M. et al. The role of radiotherapy in the treatment of craniopharyngeoma indications, results, side effects. // Frontiers of Radiation Therapy and Oncology - 1999 - Vol. 33 - P. 100-13.
15. Birketvedt G., Florholmen J., Sundsfjord J. et al. Behavioral and neuroendocrine characteristics of the night-eating syndrome. // Journal of the American Medical Association 1999 - Vol. 282(7) - P. 657-663.
16. Bloch K.E., Schoch O.D. et al. German version of the Epworth Sleepiness Scale. // Respiration 1999 - Vol. 66 - P. 440-447.
17. Bray G.A. Syndromes of hypothalamic obesity in man. // Pediatr. Ann. 1984 - Vol. 13-P. 525-536.
18. Bray G.A., Gallagher T.F. et al. Manifestations of hypothalamic obesity in man: a comprehensive investigation of eight patients and a review of the literature. // Medicine (Baltimore) 1975 - Vol. 54 - P. 301-330.
19. Bray G.A., Hollander P., Klein S. et al. A 6-month randomized, placebo-controlled, dose-ranging trial of topiramate for weight loss in obesity. // Obes. Res. 2003 - Vol. 11 - P. 722-733.
20. Bray G.A., Inoue S., Nishizawa Y. Hypothalamic obesity. The autonomic hypothesis and the lateral hypothalamus. // Diabetologia 1981 - Vol. 20 - P. 366-377.
21. Bray G.A., York D.A. Hypothalamic and genetic obesity in experimental animals: an autonomic and endocrine hypothesis. // Physiol. Rev. 1979 -Vol. 59-P. 719-809.
22. Bruch H. The Frohlich syndrome: report of the original case. // Obes. Res. -1939- Vol.1-P.329-331.
23. Brzezinski A. Melatonin in humans. // New England Journal of Medicine -1997 Vol. 336(3) - P. 86-195.
24. Caro J.F., Kolaczynski J.W. et al. Decreased cerebrospinal fluid/serum leptin ratio in obesity: a possible mechanism for leptin resistance. // Lancet 1996 -Vol. 348 -P. 159-161.
25. Chemelli R.M., Willie J.T. et al. Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation. // Cell 1999 - Vol. 98(4) - P. 437451.
26. Choux M., Lena G., Genitori L. et al. Craniopharyngioma in children. // Neurochirurgie 1991 - Vol. 37(1) - P. 1-174.
27. Coll A.P., Farooqi I.S., Challis B.G. et al. Proopiomelanocortin and energy balance: insights from human and murine genetics. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004 - Vol. 89 - P. 2557-2562.
28. Combs S.E., Thilmann C., Huber P.E. et al. Achievement of long-term local control in patients with craniopharyngiomas using high precision stereotactic radio- therapy. // Cancer 2007 - Vol. 109 - P. 2308 -2314.
29. Cone R.D. Anatomy and regulation of the central melanocortin system. // Nature Neuroscience 2005 - Vol. 8(5) - P. 571-8.
30. Considine R.V., Sinha M.K., Heiman M.L. et al. Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans. // N. Engl. J. Med. 1996 - Vol. 334 - P. 292-295.
31. Crom D.B., Smith D., Xiong Z. et al. Health status in long-term survivors of pediatric craniopharyngiomas. // J. Neurosci. Nurs. 2010 - Vol. 42(6) - P. 323-8.
32. Crowley R.K., Hamnvik O.P. et al. Morbidity and mortality in patients with craniopharyngioma after surgery. // Clinical Endocrinology 2010 - Vol. 73(4)-P. 516-21.
33. Cushing H. Intracranial Tumorous. Notes upon a series of two thousand verified cases with surgical mortality precentages pertaining therato. // Springfield- 1932.
34. D'Cruz O.F., Vaughn B.V., Gold S.H. et al. Symptomatic cataplexy in pontomedullary lesions. //Neurology 1994 - Vol. 44(11) - P. 2189-2191.
35. Dan D., Harnanan D., Seetahal S. et al. Bariatric surgery in the management of childhood obesity: should there be an age limit? // Obes. Surg. 2010 -Vol.20 - P. 114-117.
36. Danielsson P., Janson A. et al. Impact of sibutramine therapy in children with hypothalamic obesity or obesity with aggravating syndromes. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007 - Vol. 92 - P. 4101-4106.
37. Daousi C., Dunn A.J., Foy P.M. et al. Endocrine and neuroanatomic features associated with weight gain and obesity in adult patients with hypothalamic damage. // Am. J. Med. 2005 - Vol. 118 - P. 45-50.
38. Daousi C., MacFarlane I.A., English P.J. et al. Is there a role for ghrelin and peptide-YY in the pathogenesis of obesity in adults with acquired structural hypothalamic damage? // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005 - Vol. 90 - P. 5025-5030.
39. Despres J.P. The endocannabinoid system: a new target for the regulation of energy balance and metabolism. // Crit. Pathw. Cardiol. 2007 - Vol. 6 - P. 46-50.
40. DeVile C.J., Grant D.B. et al. Obesity in childhood craniopharyngioma: relation to post-operative hypothalamic damage shown by magnetic resonance imaging. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996 - Vol. 81(7) - P. 347.
41. DeVile C.J., Grant D.B. et al. Growth and endocrine sequelae of craniopharyngioma. // Archives of Disease in Childhood 1996 - Vol. 75(2) -P. 108-14.
42. Ethelberg S. On cataplexy in a case of frontal lobe tumour. // Acta Psychiatrica et Neurologica 1949 - Vol. 24(3-4) - P. 421-427.
43. Fahlbusch R., Honegger J., Paulus W. et al. Surgical treatment of craniopharyngiomas: experience with 168 patients. // J. Neurosurg. 1999 -Vol. 90(2) - P. 237-50.
44. Farooqi I.S., Jebb S.A. et al. Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency. // N. Engl. J. Med. 1999 - 341 - P. 913915.
45. Farooqi I.S., O'Rahilly S. Genetics of obesity in humans. // Endocr. Rev. -2006-Vol. 27-P. 710-718.
46. Farooqi I.S. et al. Obesity genes-its all about parents. // Cell Metab. 2009 -Vol. 9-P. 487^88.
47. Fernandes J.K., Klein M.J. et al. Triiodothyronine supplementation for hypothalamic obesity. //Metabolism 2002 - Vol. 51 - P. 1381-1383.
48. Fery F., Plat L. et al. Impaired counterregulation of glucose in a patient with hypothalamic sarcoidosis. // N. Engl. J. Med. 1999 - Vol. 340 - P. 852856.
49. Fisher P.G., Jenab J. et al. Outcomes and failure patterns in childhood craniopharyngiomas. // Childs Nerv. Syst. 1998 - Vol. 14(10) - P. 558-63.
50. Friebe D., Neef M., Kratzsch J. et al. Leucocytes are a major source of circulating nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT)/pre-B cell colony (PBEF)/visfatin linking obesity and inflammation in humans. // Diabetologia-2011 Vol. 54-P. 1200-1211.
51. Friedberg M., Zoumakis E. et al. Modulation of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in mature human subcutaneous adipocytes by hypothalamic messengers. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003 - Vol. 88 - P. 385-393.
52. Friedland O., Nemet D., Gorodnitsky N. et al. Obesity and lipid profiles in children and adolescents. // J. Pediatr. Endocrin. Metab. 2002 - Vol. 15 - P. 1011-1016.
53. Frohman L.A., Bernardis L.L. et al. Plasma insulin and triglyceride levels after hypothalamic lesions in wean-ling rats. // Am. J. Physiol. 1969 - Vol. 216-P. 1496-1501.
54. Gadde K.M., Franciscy D.M., Wagner H.R. et al. Zonisamide for weight loss in obese adults: a randomized controlled trial. // JAMA 2003 - Vol. 289 -P. 1820-1825.
55. Greenway F.L., Bray G.A. Treatment of hypothalamic obesity with caffeine and ephedrine. //Endocr. Pract. 2008 - Vol. 14 - P. 697-703.
56. Guran T., Turan S. et al. The role of leptin, soluble leptin receptor, resistin, and insulin secretory dynamics in the pathogenesis of hypothalamic obesity in children. // Eur. J. Pediatr. 2009 - Vol. 168(9) - P. 1043-8.
57. Habrand J.L., Saran F., Alapetite C. et al. Radiation therapy in the management of craniopharyngioma: current concepts and futuredevelopments. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2006 - Vol. 19 (suppl. 1) -P. 389-394.
58. Haluzik M., Fiedler J., Nedvidkova J. Serum leptin levels in patients with hyperlipidemias. // Nutrition 2000 - Vol. 16 - P. 429-433.
59. Han P.W., Frohman L.A. Hyperinsulinemia in tube-fed hypophy-sectomized rats bearing hypothalamic lesions. // Am. J. Physiol. 1970 - Vol. 219 - P. 1632-1636.
60. Harz K.J., Muller H.L., Waldeck E. et al. Obesity in patients with craniopharyngioma: assessment of food intake and movement counts indicating physical activity. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003 - Vol. 88 -P. 5227-5231.
61. Haupt R., Magnani C., Pavanello M. et al. Epidemiological aspects of craniopharyngioma. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2006 - Vol. 19 (suppl. 1)-P. 289-93.
62. Hetherington A.W., Ranson S.W. Hypothalamic lesions and adiposity in the rat. // The Anatomical Record 1940 - Vol. 78(2) - P. 149-72.
63. Heymsfield S.B., Greenberg A.S., Fujioka K. et al. Recombinant leptin for weight loss in obese and lean adults: a randomized, controlled, dose-escalation trial. // JAMA 1999 - Vol. 282 - P. 1568-1575.
64. Himpens J., Dapri G., Cadiere G.B. A prospective randomized study between laparoscopic gastric banding and laparoscopic isolated sleeve gastrectomy: results after 1 and 3 years. // Obes. Surg. 2006 - Vol. 16 - P. 1450-1456.
65. Hofmann B.M. et al. Nuclear beta-catenin accumulation as reliable marker for the differentiation between cystic craniopharyngiomas and rathke cleft cysts: A clinico-pathologic approach. // Am. J. Surg. Pathol. 2006 - Vol. 30 - P. 1595-603.
66. Honegger J., Buchfelder M., Fahlbusch R. Surgical treatment of craniopharyngiomas: endocrinological results. // Journal of Neurosurgery -1999-Vol. 90(2)-P. 251-7.
67. Inge T.H., Pfluger P., Zeller M. et al. Gastric bypass surgery for treatment of hypothalamic obesity after craniopharyngioma therapy. // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2007 - Vol. 3 - P. 606-609.
68. Inoue S., Bray G.A. The effects of subdiaphragmatic vagotomy in rats with ventromedial hypothalamic obesity. // Endocrinology 1977 - Vol. 100 - P. 108-114.
69. Ismail D., O'Connell M.A., Zacharin M.R. Dexamphetamine use for management of obesity and hypersomnolence following hypothalamic injury. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2006 - Vol. 19(2) - P. 129-34.
70. Iughetti L., Bruzzi P. Obesity and craniopharyngioma. // Ital. J. Pediatr. -2011-Vol. 37-P. 38.
71. John J., Wu M.F. et al. Systemic administration of hypocretin-1 reduces cataplexy andnormalizes sleep and waking durations in narcoleptic dogs. // Sleep Research Online 2002 - Vol. 3(1) - P. 2823-2825.
72. Karavitaki N., Cudlip S., Adams C.B. et al. Craniopharyngiomas. // Endocr. Rev. 2006 - Vol. 27(4) - P. 371-97.
73. Karavitaki N., Warner J.T. et al. GH replacement does not increase the risk of recurrence in patients with craniopharyngioma. // Clin. Endocrinol. (Oxf) -2006 Vol. 64(5) - P. 556-60.
74. Kavazarakis E., Moustaki M. et al. Relation of Serum Leptin Levels to Lipid Profile in Healthy Children. // Metabolism 2001 - Vol. 50(9) - P. 10911094.
75. King B.M. The rise, fall, and resurrection of the ventromedial hypothalamus in the regulation of feeding behavior and body weight. // Physiol. Behav. -2006-Vol. 87-P. 221-244.
76. Kobayashi T. Long-term results of gamma knife radiosurgery for 100 consecutive cases of craniopharyngioma and a treatment strategy. // Prog. Neurol. Surg. 2009 - Vol. 22 - P. 63-76.
77. Korner A., Kratzsch J. et al. New predictors of the metabolic syndrome in children role of adipocytokines. // Pediatr. Res. - 2007 - Vol. 61 - P. 640645.
78. Korner A., Kratzsch J., Kiess W. Adipocytokines: leptin the classical, resistin - the controversical, adiponectin - the promising, and more to come. // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005 - Vol. 19 - P. 525-546.
79. Krahn L.E., Boeve B.F. et al. Hypocretin (orexin) and melatonin values in a narcoleptic-like sleep disorder after pinealectomy. // Sleep Medicine 2002 -Vol. 3-6-P. 521-523.
80. Kreier F., Fliers E., Voshol P.J. et al. Selective parasympathetic innervation of subcutaneous and intra-abdominal fat functional implications. // J. Clin. Invest.-2002-Vol. 110-P. 1243-1250.
81. Lanthaler M., Aigner F., Kinzl J. et al. Long-term results and complications following adjust- able gastric banding. // Obes. Surg. 2010 - Vol. 20 - P. 1078-1085.
82. Lee M., Korner J. Review of physiology, clinical manifestations, and management of hypothalamic obesity in humans. // Pituitary 2009 - Vol. 12(2)-P. 87-95.
83. Lee M., Wardlaw S.L. The central melanocortin system and the regulation of energy balance. // Front. Biosci. 2007 - Vol. 12 - P. 3994-^010.
84. Leslie D.B., Kellogg T.A., Ikramuddin S. The surgical approach to management of pediatric obesity: when to refer and what to expect. // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2009 - Vol. 10 -P. 215-229.
85. Lin L., Faraco J., R. Li et al. The sleep disorder canine narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin (orexin) receptor 2 gene. // Cell 1999 - Vol. 98-3-P. 365-376.
86. Lindholm J., Nielsen E.H. Craniopharyngioma: historical notes. // Pituitary -2009-Vol. 12(4)-P. 352-9.
87. Lipton J., Megerian J.T, Kothare S.V. et al. Melatonin deficiency and disrupted circadian rhythms in pediatric survivors of craniopharyngioma. // Neurology 2009 - Vol. 73(4) - P. 323-5.
88. Lonnqvist F., Arner P., Nordfors L., et al. Overexpression of the obese (ob) gene in adipose tissue of human obese subjects. // Nat. Med. 1995 - Vol.1 -P. 950-93.
89. Lonnqvist F., Thorne A., Nilsell K. et al. A pathogenic role of visceral fat b3-adrenoreceptors in obesity. //J. Clin. Invest. 1995 - Vol. 95 - P. 1109-1116.
90. Lustig R.H. Octreotide therapy of pediatric hypothalamic obesity: a doubleblind, placebo-controlled trial. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003 - Vol. 88(6)-P. 2586-92.
91. Lustig R.H., Post S.R. et al. Risk factors for the development of obesity in children surviving brain tumors. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003 - Vol. 88(2)-P. 611-6.
92. Lustig R.H. Childhood obesity: behavioral aberration or bio- chemical drive? Reinterpreting the First Law of Thermodynamics. // Nat. Clin. Pract. Endol. Metab. 2006 - Vol. 2 - P. 447^158.
93. Lustig R.H. et al. Treatment of hypothalamic obesity by laparoscopic truncal vagotomy: early experience. // Horm. Res. 2009 - Vol. 72 (suppl. 3) - P. 48.
94. Mancini M.C. Metabolic syndrome in children and adolescents criteria for diagnosis. // Diabetol. Metab. Syndr. - 2009 - Vol. 1(1) - P. 20.
95. Marcus C.L., Trescher W.H., et al. Secondary narcolepsy in children with brain tumors. // Sleep 2002 - Vol. 25 - 4 - P. 435-439.
96. Martins A.C., Souza K.L. et al. Adrenal medullary function and expression of catecholamine-synthesizing enzymes in mice with hypothalamic obesity. // Life Sci. 2004 - Vol. 74 - P. 3211-3222.
97. Mason P.W., Krawiecki N., Meacham L.R. The use of dextroamphetamine to treat obesity and hyperphagia in children treated for craniopharyngioma. // Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine 2002 - Vol. 156(9) - P. 887-892.
98. McLaughlin T. Plasma ghrelin concentrations are decreased in insulin-resistant obese adults relative to equally obese insulin-sensitive controls. // J. Clin. Endocrin. Metab. -2004 Vol. 89(4) - P. 1630-1635.
99. Merchant T.E., Kiehna E.N. et al. Craniopharyngioma: the st. Jude children's research hospital experience 1984-2001. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2002-Vol. 53(3)-P. 533-42.
100. Miller J., Rosenbloom A., Silverstein J. Childhood Obesity. // J. Clin. Endocrin. Metab. 2004 - Vol. 89(9) - P. 4211-4218.
101. Milone L., Strong V., Gagner M. Laparoscopic sleeve gastrectomy is superior to endoscopic intragastric balloon as a first stage procedure for the super-obese patient (BMI > 50). // Obes. Surg. 2005 - Vol. 15 - P. 612-617.
102. Minami S., Asai M., Iwahori K. et al. Three cases of metastatic meningeal carcinomatosis from lung cancer. // Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi 2002 -Vol. 40(6) -P. 513-519.
103. Minniti G., Saran F. et al. Fractionated stereotactic conformai radiotherapy following con- servative surgery in the control of craniopharyngiomas. // Radiother. Oncol. 2007 - Vol. 82 - P. 90 -95.
104. Montague C.T., Prins J.B., Sanders L. et al. Depot- and sex-specific differences in human leptin mRNA expression: implications for the control of regional fat distribution. // Diabetes 1997 - Vol. 46 - P. 342-347.
105. Montaurier C., Morio B., Bannier S. et al. Mechanisms of body weight gain in patients with Parkinson's disease after subthalamic stimulation. // Brain -2007-Vol. 130-P. 1808-1818.
106. Moraes J.C., Coope A., Morari J. et al. High-fat diet induces apoptosis of hypothalamic neurons. // PLoS ONE 2009 - Vol. 4 - P. 50-56.
107. Muller H.L., Gebhardt R. et al. Secondary narcolepsy may be an underrated cause of increased daytime sleepiness in obese patients after childhood craniopharyngioma. // Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism -2006-Vol. 19-P. 423^429.
108. Muller H.L., Bruhnken G. et al. Longitudinal study on quality of life in 102 survivors of childhood craniopharyngioma. // Childs. Nerv. Syst. 2005 -Vol. 21(11)-P. 975-80.
109. Muller H.L., Bueb K., Bartels U. et al. Obesity after childhood craniopharyngioma-german multicenter study on preoperative risk factors and quality of life. // Klin. Padiatr. 2001 - Vol. 213 - P. 244-9.
110. Müller H.L., Faldum A. et al. Functional capacity, obesity and hypothalamic involvement: cross-sectional study on 212 patients with childhood craniopharyngioma. // Klin. Padiatr. 2003 - Vol. 215(6) - P. 310-4.
111. Müller H.L., Gebhardt U. et al. Current strategies in diagnostics and endocrine treatment of patients with childhood craniopharyngioma during follow-up-recommendations in KRANIOPHARYNGEOM 2000. // Onkologie 2005 - Vol. 28(3) - P. 150-6.
112. Müller H.L., Gebhardt U. et al. Prognosis and sequela in patients with childhood craniopharyngioma results of HIT-ENDO and update on KRANIOPHARYNGEOM 2000. // Klin. Padiatr. - 2004 - Vol. 216(6) - P. 343-8.
113. Müller H.L., Gebhardt U. et al. Functional capacity and body mass index in patients with sellar masses-cross-sectional study on 403 patients diagnosed during childhood and adolescence. // Childs Nerv. Syst. 2005 - Vol. 21(7) P. 539-45.
114. Muller H.L., Gebhardt U., Wessel V. et al. First experiences with laparoscopic adjustable gastric banding (LAGB) in the treatment of patients with childhood craniopharyngioma and morbid obesity. // Klin. Padiatr. -2007 Vol. 219 - P. 323-325.
115. Müller H.L., Handwerker G. et al. Melatonin treatment in obese patients with childhood craniopharyngioma and increased daytime sleepiness. // Cancer Causes Control 2006 - Vol. 17(4) - P. 583-9.
116. Müller H.L., Handwerker G. et al. Melatonin secretion and increased daytime sleepiness in childhood craniopharyngioma patients. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002 - Vol. 87(8) - P. 3993-6.
117. Muller H.L., Heinrich M., Bueb K. et al. Perioperative dexamethasone treatment in childhood craniopharyngioma-influence on short-term and long-term weight gain. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 2003 - Vol. Ill - P. 330-334.
118. Müller H.L. Childhood craniopharyngioma diagnostic and therapeutic strategies. // Monatsschr Kinderheilkunde - 2003 - Vol. 151 - P. 1056-63.
119. Müller H.L. Childhood craniopharyngioma current concepts in diagnosis, therapy and follow-up. // Nat. Rev. Endocrinol. - 2010 - Vol. 6(11) - P. 60918.
120. Muller H.L. Childhood craniopharyngioma: current strategies in laboratory diagnostics and endocrine treatment. // Lab. Med. 2003 - Vol. 27 - P. 37785.
121. Muller H.L. Childhood craniopharyngioma. Recent advances in diagnosis, treatment and follow-up. // Horm. Res. 2008 - Vol. 69(4) - P. 193-202. 71.
122. Müller H.L. Increased daytime sleepiness in patients with childhood craniopharyngioma and hypothalamic tumor involvement: review of theliterature and perspectives. // Int. J. Endocrinol. 2010 - Vol. 10 - P. 51960?.
123. Miiller H.L. More or less? Treatment strategies in childhood craniopharyngioma. // Child's Nervous System 2006 - Vol. 22(2) - P. 156-7.
124. Murata J.I., Sawamura Y. et al. Twenty-four hour of melatonin in patients with a history of pineal and/or hypothalamo-neurohypophyseal germinoma. // Journal of Pineal Research 1998 - Vol. 25(3) - P. 159-166.
125. Murphy K.G., Bloom S.R. Gut hormones and the regulation of energy homeostasis. // Nature 2006 - Vol. 444 - P. 854-859.
126. Nishino S., Ripley B., Overeem S. et al. Hypocretin (orexin) deficiency in human narcolepsy. // Lancet 2000 - Vol. 355 - P. 91-97.
127. Oikonomou E. et al. Beta-catenin mutations in craniopharyngiomas and pituitary adenomas. // J. Neurooncol. 2005 - Vol. 73 - P. 205-9.
128. Ostlund E., Yang J.W., Klein S. et al. Relation between plasma leptin level and body fat, gender, diet, age, and metabolic covariates. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996 - Vol. 81 - P. 3909-3913.
129. Ostrowska Z., Buntner B., Banas I. et al. Circadian variations of salivary melatonin levels in women of reproductive and post- menopausal age with gynoid and android obesity. // Endocrine Regulations 1996 - Vol. 30(3) - P. 143-152.
130. Pettorini B.L. et al. The role of inflammation in the genesis of the cystic component of craniopharyngiomas. // Childs Nerv. Syst. 2010 - Vol. 26(12) -P. 1779-84.
131. Peyron C., Faraco J., Rogers W. et al. A mutation in a case of early onset narcolepsy and a generalized absence of hypocretin peptides in human narcoleptic brains. // Nature Medicine 2000 - Vol. 6(9) - P. 991-997.
132. Pi-Sunyer F.X., Aronne L.J. et al. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America: a randomized controlled trial. // JAMA -2006-Vol. 295-P. 761-775.
133. Puget S., Garnett M., Wray A. et al. Pediatric craniopharyngiomas: classification and treatment according to the degree of hypothalamic involvement. // J. Neurosurg. 2007 - Vol. 106 (suppl. 1) - P. 3-12.
134. Ramos A., Neto M.G., Galvao M. et al. Laparoscopic greater curvature plication: initial results of an alternative restrictive bariatric procedure. // Obes. Surg. 2010 - Vol. 20 - P. 913-918.
135. Reeves A.G., Plum F. Hyperphagia, rage, and dementia accompanying a ventromedial hypothalamic neoplasm. // Arch. Neurol. 1969 - Vol. 20 - P. 616-624.
136. Rennert J., Doerfler A. Imaging of sellar and parasellar lesions. // Clin. Neurol. Neurosurg. 2007 - Vol. 109 - P. 111-124.
137. Rios E.R., Venancio E.T., Rocha N.F. et al. Melatonin: pharmacological aspects and clinical trends. // Int. J. Neurosci. 2010 - Vol. 120(9) - P. 58390.
138. Ronnemaa T., Karonen S.L., Rissanen A. et al. Relation between plasma leptin levels and measures of body fat in identical twins discordant for obesity. // Ann. Intern. Med. 1997 - Vol. 126 - P. 26-31.
139. Rossi A. et al. Neuroimaging of pediatric craniopharyngiomas: a pictorial essay. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2006 - Vol. 19 (suppl. 1) - P. 299319.
140. Roth C.L., Hunneman D.H. et al. Reduced sympathetic metabolites in urine of obese patients with craniopharyngioma. // Pediatr. Res. 2007 - Vol. 61(4) — P. 496-501.
141. Rushing E.J., Giangaspero F. et al. Craniopharyngioma. // In: Louis D.N., Ohgaki H., Wiestler O.D., Cavanee W.K. WHO classification of tumours of the central nervous system. Lyon: IARC Press 2007 - P. 238-240.
142. Sahakitrungruang T., Klomchan T. et al. Obesity, metabolic syndrome, and insulin dynamics in children after craniopharyngioma surgery. // Eur. J. Pediatr. 2011 - Vol. 170(6)-P. 763-9.
143. Schofl C., Schleth A., Berger D. et al. Sympathoadrenal counterregulation in patients with hypothalamic craniopharyngioma. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002-Vol. 87-P. 624-629.
144. Schultes B., Ernst B. et al. Distal gastric bypass surgery for the treatment of hypothalamic obesity after childhood craniopharyngioma. // European Journal of Endocrinology 2009 - Vol. 161 (1) - P. 201 -6.
145. Scomparin D.X., Grassiolli S. et al. Swim training applied at early age is critical to adrenal medulla catecholamine content and to attenuate monosodium L-glutamate-obesity onset in mice. // Life Sci. 2006 - Vol. 79 -P. 2151-2156.
146. Shimabukuro M., Koyama K., Chen G. et al. Direct antidiabetic effect of leptin through triglyceride depletion of tissues. // Natl. Acad. Sci. USA -1997-Vol. 94- P. 4637-4641.
147. Simoneau-Roy J, O'Gorman C. et al. Insulin sensitivity and secretion in children and adolescents with hypothalamic obesity following treatment for craniopharyngioma. // Clinical Endocrinology 2010 - Vol. 72(3) - P. 36470.
148. Smith D.K., Sarfeh J., Howard L. Truncal vagotomy in hypothalamic obesity. //Lancet- 1983 -Vol. 1 P. 1330-1331.
149. Smith T. Cataplexy in association with meningeomas. // Acta Neurologica Scandinavica. Supplementum 1983 - Vol. 67 (94) - P. 45-47.
150. Stahl S.M., Layzer R.B., Aminoff M.J. Continuous cataplexy in a patient with a midbrain tumor: the limp man syndrome. // Neurology 1980 - Vol. 30(10) -P. 1115-1118.
151. Steinberger J., Steffen L., Jacobs D.R. et al. Relation of Leptin to Insulin Resistance Syndrome in Children. // Obes. Res. 2003 - Vol. 11 - P. 11241130.
152. Swaab D.F. Prader-Willi syndrome and the hypothalamus. // Acta. Paediatr. -1997-Vol. 423-P. 50-54.
153. Swaab D.F., Gooren L.J., Hofman M.A. The human hypothalamus in relation to gender and sexual orientation. // Prog. Brain. Res. 1992 - Vol. 93 - P. 205-217.
154. Tamarkin L., Abastillas P. et al. The daily profile of plasma melatonin in obese and Prader-Willi syndrome children. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1982 - Vol. 55 (3) - P. 491-495.
155. Tartaglia L. The leptin receptor. // J. Biol. Chem. 1997 - Vol. 272 - P. 60936096.
156. Thannickal T.C., Moore R.Y., Nienhuis R. et al. Reduced number of hypocretin neurons in human narcolepsy. // Neuron 2000 - Vol. 27(3) - P. 469-474.
157. Tiosano D., Eisentein I. et al. 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity in hypothalamic obesity. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003 - Vol. 88(1) -P. 379-84.
158. Tomita T., Bowman R.M. Craniopharyngiomas in children: Surgical experience at children's memorial hospital. // Childs Nerv. Syst. 2005 - Vol. 21(8-9)-P. 729-46.
159. Trivin C., Busiah K., Mahlaoui N. et al. Childhood craniopharyngioma: greater hypothalamic involvement before surgery is associated with higherhomeostasis model insulin resistance index. // BMC Pediatr. 2009 - Vol. 9 -P. 24.
160. Vinchon M., Weill J., Delestret I. et al. Craniopharyngioma and hypothalamic obesity in children. // Childs Nerv. Syst. 2009 - Vol. 25(3) - P. 347-52.
161. Warmuth-Metz M., Gnekow A.K., Müller H., Solymosi L. Differential diagnosis of suprasellar tumors in children. // Klin. Padiatr. 2004 - Vol. 216(6)-P. 323-30.
162. Wilding J., Van Gaal L. et al. A randomized double-blind placebo-controlled study of the long-term efficacy and safety of topiramate in the treatment of obese subjects. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2004 - Vol. 28 - P. 1399-1410.
163. Woods A.J., Stock M.J. Leptin activation in hypothalamus. // Nature 1996 -Vol. 381 - P. 745.
164. Wynne K., Stanley S. et al. Appetite control. // J. Endocrinol. 2005 - Vol. 184-P. 291-318.
165. Yuldiz B.O. Alterations in the dynamics of circulating ghrelin, adiponectin, and leptin in human obesity. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA -2004 -Vol. 101(28)-P. 10434-10439.
166. Zhang Y., Proenca R., Maffei M. et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. // Nature 1994 - Vol. 372 - P. 425-432.