Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Соматотропная функция гипофиза и периферические ростовые факторы у детей с краниофарингиомой

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

на правах рукописи

УДК 616.432:616.831.4] - 006.88 - 085.357:577.175.322] - 053.2

Р Г 5 ОД 1 о /.ЦП №Ь'5

МАЗЕРКИНА Надежда Александровна

СОМАТОТРОПНАЯ ФУНКЦИЯ ГИПОФИЗА И ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ У ДЕТЕЙ С КРАНИОФАРИНГИОМОЙ

(14.00.03 -Эндокринология)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва—1996

Работа выполнена в Эндокринологическом Научном Центре РАМН (директор -академик РАМН, профессор И.И.ДЕДОВ) и в" Научно-исследовательском Институте нейрохирургии им.акад.Н.Н.Бурденко РАМН (директор - академик РАМН, профессор А.Н.КОНОВАЛОВ)

Научные руководители: Доктор медицинских наук, профессор

B.А.ПЕТЕРКОВА

Кандидат медицинских наук

C.К.ГОРЕЛЫШЕВ

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор

Н.Т.СТАРКОВА

Доктор медицинских наук, профессор Р.Г.АРТАМОНОВ

Ведущее учреждение: Российская медицинская академия

последипломного образования

Защита диссертации состоится "_"_1996 г.

в_часов на заседании специализированного совета Д 001.13.01 при

Эндокринологическом научном центре РАМН по адресу: Москва, ул.Дм.Ульянова, д.11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЭНЦ РАМН Автореферат разослан "_"_1996 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук

В.Я.ИГНАТКОВ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Краниофарингиома (КФ) является третьей по частоте встречаемости опухолью мозга у детей после медуллобластомы и астроцитомы (Kramer et al., 1968, Urdaneta N et al., 1976), составляя 8-13% от всех интракраниальных новообразований (Banna M, 1976, Girard J, 1981), в то время как у взрослых эта цифра приближается к 4% (van den Berge JH, 1992). Известно, что аденогипофиз образуется на 4 неделе эмбриогенеза из дивертикула ротовой трубки—т.н. кармана Ратке. Остатки клеток кармана Ратке, которые при исследовании нормального гипофиза по разным литературным данным обнаруживаются в 24-70% случаев (Erdheim J, 1926; Hunter IJ, 1955; Luse SA, 1955; Ciric IS, 1980) могут давать начало доброкачественным по своему составу, но склонным к рецидивированию опухолям — КФ.

Эмбриогенез опухоли обусловливает ее тесную связь с важнейшими нейроэндокринными центрами организма—ядрами гипоталамуса и гипофизом. Таким образом, даже небольшие по размеру КФ могут вызывать выраженное поражение гипоталамо-гипофизарных структур, что объясняет высокую частоту эндокринных нарушений при КФ, в то время как другие опухоли, имеющие сходное анатомическое расположение (например, глиомы хиазмы), достигая больших размеров, гораздо реже вызывают эндокринные нарушения.

Достижения микрохиругии в последние годы сделали возможным радикальное хирургическое удаление краниофарингиом (Symon L, 1991; Apuzzo ML, 1991; Vasargil MG, 1994), а прогресс в нейрореаниматологии значительно увеличил выживаемость больных в послеоперационном периоде. Наибольший материал по хирургическому лечению больных с КФ собран в Институте нейрохирургии им.H.H.Бурденко (Коновалов А.Н., Краснова Т.С., Кадашев Б.А., 1982; Коновалов А.Н, Горелышев С.К.,1988, 1995; Konovalov AN, Gorelyshev SK, 1992; Konovalov AN, Gorelyshev SK, Khuhlaeva EA, 1995), где оперируется около *40 детей с данной патологией в год. Послеоперационная летальность за последние годы снизилось до 2-3% при эндоселлярной КФ/до 5-8% при стебельной КФ, до 17-19% при интравентрикулярной.

В ряде работ было показано, что как до, так и после операции у больных наблюдается различной степени выпадение тропных функций гипофиза от изолированного дефицита одного гормона до пангипопитуитаризма (Lyen KR, 1982; Stalinke N, 1984; Landolt AM, 1991). Однако из-за редкости заболевания в

имеющихся публикациях либо анализируются небольшие группы (10-15 больных), либо только послеоперационный эндокринный статус, либо смешанные группы по возрасту.

Несмотря на выраженную соматотропную недостаточность, у части детей после операции отмечаются нормальные или даже ускоренные темпы роста, часто в сочетании с ожирением (Lyen KR, 1982; Stalinke N, 1984; Bucher H, 1983; Blethen SL, 1986; Sorva R, 1988). В некоторых зарубежных публикациях выдвинута гипотеза, что феномен ускоренного роста при соматотропной недостаточности у этих больных связан с гиперпролактинемией и гиперинсулинизмом, а также с сохранной биологической активностью инсулиноподобных факторов роста (Bucher

H, 1983; Blethen SL, 1986; Sorva R, 1988), однако недостаточное число наблюдений не позволило сделать какие-либо выводы о механизме этого явления.

В связи с вышесказанным представляется важным исследование клинико-гормонального статуса у детей с КФ на большой группе больных. ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Изучение особенностей физического развития, соматотропной функции гипофиза и активности периферических ростовых факторов у детей с КФ. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

I. Исследовать показатели физического развития в до и послеоперационном периодах в зависимости от локализации КФ.

2. Исследование гормонального статуса у детей с КФ до и после операции, а также его связь с локализацией опухоли.

3. Оценить гипофизарные резервы ГР по данным ГР-стимулирующих тестов до и после операции и в зависимости от локализации КФ.

4. Исследовать базальный и стимулированный на фоне нагрузки глюкозой (Cl II) уровни инсулина у детей с КФ до и после операции, а также в зависимости от локализации опухоли.

5. Определить уровни инсулиноподобного ростового фактора 1 (ИРФ1) и связывающих его белков 1 и 3 (ИРФСБ1 и ИРФСБЗ) до и после операции и в зависимости от локализации КФ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые на большом клиническом материале проведено исследование комплексных факторов, влияющих на рост и развитие детей с КФ, изучена их связь с локализацией опухоли до и после операции. В результате комплексного обследования больных показаны особенности дебюта заболевания в зависимости от локализации КФ. Показана высокая распространенность

гормональных нарушений до, и особенно после радикального удаления КФ. Выявлено, что наиболее часто при КФ выявляется дефицит ГР (у 97% до и 100% после радикального удаления опухоли). Показано, что нормальные и ускоренные темпы роста на фоне дефицита ГР, наблюдаемые у части больных после операции, мо!ут быть связаны с гиперинсулинемией и сниженным уровнем ИРФСБ1. Выявлены различия в секреции инсулина, ИРФ1 и ИРФСБ1 и ИРФСБЗ в зависимости от локализации КФ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Полученные данные расширяют представление о клинико-гормональных особенностях течения КФ. Показана высокая частота эндокринных нарушений как в дебюте заболевания, так и после хирургического лечения. Выявленная в работе широкая распространенность дефицита ГР при КФ дает основание рекомендовать в дальнейшем не проводить стандартные стимуляционные тесты для подтверждения диагноза соматотропной недостаточности при данном заболевании. Показано, что нормальные темпы роста у больных КФ не являются основанием для отказа от заместительной терапии ГР. Показано, что для гипотиреоза, обусловленного КФ, характерен нормальный или незначительно повышенный уровень ТТГ при сниженном Т4. Разработана оптимальная тактика заместительной терапии эндокринных нарушений при КФ. АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты проведенного исследования доложены на годичной научной конференции ЭНЦ РАМН "Современные проблемы диагностики, лечения и профилактики эндокринопатий" (1996 г., Москва), межотделенческой научной конференции ЭНЦ РАМН (1996 г., Москва), на съезде Европейского Общества Детских Эндокринологов (1995 г., Эдинбург, Великобритания). ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ. СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов и материалов исследования, изложения и обсуждения собственных результатов, выводов и библиографии. Иллюстративный материал представлен таблицами и рисунками. Указатель литературы содержит названий работ отечественных и зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Обследование больных проводилось по единому плану, включавшему в себя стандартный врачебный осмотр, инструментальное обследование (рентгенография черепа и кистей, ЭКГ, компьютерная томография (KT) и(или) магнитно-резонансная томография (МРТ). головного мозга, по показаниям—УЗИ органов малого таза и щитовидной железы), гормональные исследования (ГР на фоне стимуляционных тестов, инсулин на фоне СГТТ, а также базальные уровни ТЗ, Т4, ТТГ, пролактина, кортизола, ЛГ, ФСГ, эстрадиола, тестостерона, ИРФ1, ИРФСБ1, ИРфСБЗ).

. Диагноз- КФ ставился в ИНХ им.H.H.Бурденко на основании клинических данных, рентгенографии черепа, KT и МРТ, а после операции подтверждался гистологически. Хирургическое лечение больных проводилось в детском отделении ИНХ им. Н.Н.Бурденко (зав.Ътделением к.м.н. с.н.с. Горелышев С.К.). Все больные находились под" динамическим наблюдением в ИНХ нейрохирурга, нейроофтальмолога, невропатолога, нейроотоларинголога, психолога.

Рост детей, измеренный на стадиометре с точностью до 0,1 см, выражался в виде SDSpocTa (Standart Deviation Score), рассчитанного по формуле SDSpocTa=(x-x')/SD, где х—рост больного, х'—средний рост для данного возраста и пола (50-я перцентиль), SD—стандартное отклонение для данного возраста и пола. Скорость роста, измеряемая за период не менее 6 мес, выражалась в см/год, а также в SDScKopocTH роста относительно хронологического возраста. При оценке SDScKopocTa роста относительно хронологического возраста из анализа исключались дети пубертатного возраста. Для оценки массы тела использовался индекс массы тела (ИМТ), рассчитанный по формуле ИМТ=масса тела(кг)/рост(м)2.

Исследование соматотропной функции проводилось на фоне адекватной заместительной терапии. Для оценки секреции ГР применялись стимуляционные тесты с клофелином (0,15 р/м2 per os, забор крови в точках 0, 30, 60, 90, 120 мин) и rP-Pr(1-29)NH2 (1 р/кг массы тела внутривенно, забор крови в точках -15, 0, 15, 30, 60, 90, 120 мин). Концентрация ГР в сыворотке крови измерялась радиоиммунным методом в лаборатории белковых гормонов ЭНЦ РАМН (зав. д.м.н. профессор Булатов A.A.). Чувствительность метода 0,2 нг/мл. Недостаточность ГР диагностировалась при выбросе ГР в ответ на стимуляцию менее 10 нг/мл.

Содержание ИРФ1, ИРФСБ1 и ИРФСБЗ в сыворотке крови определялось в лаборатории University College London Medical School; Division of Endocrinology

(Brook CGD, Pringle PJ, Великобритания). Исследования сывороточного ИРФ1 проводились с помощью радиоиммунного анализа поликлональными антителами с использованием ацидоэтанольной экстракции, чувствительность метода 13,9 нг/мл. Уровень ИРФСБ1 (reagents Dr S. Drop, Rotterdam) и ИРФСБЗ (Diagnostic Systems Laboratories Inc) определялись с помощью радиоиммунного метода, чувствительность метода 1,5 нг/мл и 0,9 нг/мл соответственно. В связи с тем, что уровни ИРФ1 и ИРФСБЗ в норме изменяются с возрастом, для их оценки также применялись показатели SDS— HP®1sds и ИРФСБЗэоз

Остальные гормональные исследования проводились с лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа ЭНЦ РАМН (зав.д.м.н.профессор Гончаров Н.П.). Концентрации ЛГ, ФСГ, эстрадиола и тестостерона определялись радиоиммунным методом с помощью систем ВОЗ, пролактина, ТТГ и свободного Т4—методом усиленной люминисценции с помощью системы "Amerlight", ТЗ и Т4—радиоиммунным методом с помодью отечественных тест-наборов "РИО-ТЗ-ПГ" и "РИО-Т4-ПГ". Секреция инсулина оценивалась на фоне стандартного глюкозо-толерантного теста (1,75 г глюкозы на кг массы тела per os, не более 75 г) в точках 0, 30, 60, 90, 120 мин, концентрация инсулина определялась методом радиоиммунологического анализа с'помощью отечественных наборов, чувствительность 3 мЕд/л.

Все исследования проводились в утренние часы натощак при венепункции локтевой вены с помощью катетера с интервалами в 3-4 дня между тестами для каждого больного. Для оценки суммарной секреции ГР и инсулина при проведении стимуляционных проб рассчитывалась площадь под кривой (ППК).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программы Systat for Windows 5.0 с помощью параметрических и непараметрических методов статистического анализа (непарные критерии Стьюдента и Манна-Уитни, корреляционный анализ по методам Пирсона и Спирмена). Результаты представлены в виде среднее±стандартное отклонение (M+SD). Для корреляционного анализа данных, имеющих ненормальное распределение, использован десятичный логарифм.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ. Работа основана на результатах обследования 64 детей с КФ в возрасте от 3,6 до 15,8 лет (11,6+3,1), отношение мальчики/девочки 1,9/1, наблюдавшихся в детском отделении ЭНЦ РАМН и в

детском отделении ИНХ им. Н.Н.Бурденко в 1993-1995 годах. 10 детей было обследовано как до, так и после операции.

Основываясь на топографической классификации КФ, принятой в ИНХ им.Н.Н.Бурденко (Коновалов А.Н. 1983), выделяют 3 основных типа КФ:

• эндосупраселлярные КФ, имеющие исходное место роста в полости турецкого седла и распространяющиеся супраселлярно. Гипогаламическая область, как правило, интактна, а струкутуры дна III желудочка лишь смещены вверх;

• стебельные (супраселлярные) - исходное место роста в стебле гипофиза; опухоль образует множественные кисты и резко смещает дно III желудочка, часто срастаясь с ним, что может вызывать повреждение гипоталамуса во время удаления опухоли;

• интраэкстравентрикулярные КФ - эти опухоли берут свое начало в области дна III желудочка, разрушают его, вызывая при росте окклюзию ликворных путей.

Мы посчитали допустимым с точки зрения механизма нарушения эндокринных функций объединить больных со стебельной и интравентрикулярной локализацией КФ в одну группу (супраселлярная локализация), т.к. при таком расположении опухоли гипофиз, расположенный в полости турецкого седла, остается интактным, а гормональные нарушения обусловлены травмой гипоталамической области и стебля гипофиза. У больных же с эндоселлярной КФ первично поражен гипофиз, а дно III желудочка остается, как правило, непораженным. У 29 детей КФ имела эндоселлярную локализацию и у 35— супраселлярную.

Больные были разделены на группы. В группу неоперированных больных было включено 30 детей, которым не проводилась операция по удалению опухоли (больные до операции, больные, получавшие пункционное лечение, а также 4 неоперировавшихся детей). В этой группе 9 больным проведены шунтирующие операции с целью снижения внутричерепного давления, 3—стереотаксическая установка системы "Омайя" в полость кисты КФ, из них 2 проведен курс внутрикистозного введения блеомицина в дозах 90 и 70 мг; одному больному проведено стереотаксическое опорожнение кисты.

Во вторую группу было включено 44 ребенка, перенесших операцию по удалению опухоли. Из них 4 больным до операции по удалению КФ проводились шунтирующие операции, 1—установка системы Омайя в полость кисты КФ с последующим введением блеомицина и 5 больным после удаления КФ проведена лучевая терапия в дозе от 42 до 60 Г р. 6

Также внутри каждой группы больные были разделены в зависимости от локализации опухоли; неоперированные дети:—12 детей с эндоселлярной КФ, и 18 детей с супраселлярной КФ; оперированные больные: 24 ребенка с эндоселлярной КФ и 20 детей с супраселлярной КФ.

В клинике заболевания КФ у детей выделено три ведущих клинических синдрома:

• синдром общемозговых нарушений (головная боль, рвота, нарушения сознания, отек сосков зрительных нервов);

• хиазмальный синдром (снижение остроты зрения, признаки атрофии зрительных нервов на глазном дне, сужение полей зрения);

• эндокринные нарушения (задержка роста, жажда и полиурия, ожирение).

У большинства больных наблюдается сочетание вышеуказанных симптомов. В зависимости от локализации опухоли, в дебюте заболевания на первый план могут выходить различные клинические проявления КФ.

Таблица 1.

ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ КФ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЛОКАЛИЗАЦИИ ОПУХОЛИ __

Локализация Хиазмальный Общемозговые Эндокринные нарушения п(%)

опухоли синдром п(%) нарушения п(%) Задержка роста Жажда и полиурия Ожирение

Эндоселлярная (п=29) 26 (87%) 24 (83%) 13(45%) 8 (28%) -

Стебельная (п=10) 9(91%) 9 (90%) 2 (20%) - 1 (10%)

Интравентрикуля-рная (п=25) 21 (88%) 23 (92%) 6 (24%) 4 (16%) 9 (36%)

Всего (п=64) 56 (88%) 56 (88%) 21 (33%) 12 (19%) 10 (16%)

Гормональные расстройства были первыми симптомами заболевания у 34 (53%) больных. Один или несколько из вышеуказанных симптомов эндокринных нарушений отмечались у 17 детей с эндоселлярной (59%), 4 (36%) со стебельной и 13 (54%) с интравентрикулярной КФ в дебюте заболевания. Как видно из табл.1, задержка роста может наблюдаться при любой локализации КФ, но чаще встречается при эндоселлярной КФ. Симптомы несахарного диабета регистрировались у больных с эндоселлярной и, реже, с интравентрикулярной КФ. Ожирение не отмечалось ни у одного ребенка с эндоселлярной КФ и было наиболее распространенным среди больных с интравентрикулярной КФ.

Симптомы несахарного диабета (жажда, полиурия, удельный вес ниже 1005 во всех порциях ан.мочи по Зимницкому) были выявлены у 3 (10%) детей до и 37 (84%) после удаления КФ. Симптомы гипотиреоза (сухость кожи, брадикардия, снижение уровня сывороточного Т4) отмечались до операции у 11 (37%), после у 42 (95%) больных. Следует отметить, что у всех больных с гипотиреозом, обусловленным КФ, не получавших заместительной терапии, на фоне сниженного уровня Т4 (свободного или связанного) уровень ТТГ был в пределах нормы (0,242,9 мЕд/л) или слабо повышен (до 6,8 мЕд/л) и снижался на фоне адекватной заместительной терапии ^тироксином. Снижение уровня базального кортизола в сыворотке крови обнаружено у 7 (23%) неоперированных и 33 (75%) оперированных больных. Отсутствие клинических и лабораторных признаков начала пубертата (1 стадия пубертата по Таннеру, уровень ЛГ и ФСГ в пределах 0,3-2,2 мЕд/л) выявлены до операции у 6 из 7 детей старше 14 лет, после операции у 16 из 19. Нарушение секреции пролактина в виде умеренной гиперпролактинемии (максимальные цифры 1078 мЕд/л, чаще 700-900 мЕд/л) отмечалось у 12 (41%) детей до и у 14 (31%) после операции по удалению КФ; клинически данное состояние никак не проявлялось.

Все больные получали адекватную заместительную терапию синтетическими аналогами вазопрессина (Адиуретин СД, 1-6 капель в сутки), Ьтироксином (25-150 р/сут, в среднем 1,5 р/кг/сут), преднизолоном (1,25-5 мг/сут). Ни одному больному до и на фоне обследования не проводилось лечения препаратами гормона роста или половыми стероидами.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ФИЗИЧЕСКОЕ РАЗВИТИЕ ДЕТЕЙ С КРАНИОФАРИНГИОМОЙ.

Рост. Задержка роста (ЗРЗроста<-2) отмечалась у 9 детей (30%) до операции и у 12 (27%) после операции. Хотя различия между группами не являются достоверными, у оперированных детей ЭОЭроста был ближе к норме, чем у неоперированных (табл.2). На рис.1 видно, что у части больных несмотря на то, что после операции прошло много времени (4-8 лет), сохраняется нормальный рост (50Броста>-2). Внутри каждой группы данный показатель был выше у больных с супраселлярной КФ, чем с эндоселлярной (см.табл.1), это различие было более выражено среди оперированных детей (р=0,005).

2,00

1,00

0,00

¡5 -1,00 о

а -2,00 со

О

со -3,00 -4,00 -5,00 -6,00

0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00 Время после операции, годы Рис.1

БОЭроста у оперированных детей с краниофарингиомой в зависимости от времени после операции.

Скорость роста. Данные скорости роста до операции были получены у 11 детей из всех обследованных и составили 2,9±2,2 см (от 0,3 до 8,7 см) (табл.2). Среди этих больных только у одной девочки с интравентрикулярной КФ скорость роста была нормальной (8,7 см/год) рост остальных детей был замедлен (ЗОБскорости роста<-2).

Темпы роста оперированных детей, оцененные у 34 из 44 человек, были выше—от 0,1 до 12,0 см/год (рис.2А, табл.2). Из 22 детей, обследованных в первые полтора года после операции у 15 (68%) скорость роста была нормальной и даже высокой (ЗОБскорости роста от -1,96 до +7,58, скорость роста от 3,9 до 12 см/год), у 7 (32%)—низкой (ЗОЭскорости роста от -3,08 до -6,54, скорость роста от 0,1 до 3,9 см/год). При анализе зависимости скорости роста от локализации опухоли до операции различий выявлено не было, после операции скорость роста была достоверно (р=0,01) выше у детей с супраселлярной КФ (рис.2Б, табл.2). Из 15 детей, у которых наблюдались нормальные темпы роста после операции, у 9 КФ была супраселлярной и 6 эндоселлярной.

Наиболее высокие темпы роста отмечались в первый год после операции, корреляция между скоростью роста и временем после операции составила г=-0,340. р=0,03 (рис.ЗА). Также скорость роста достоверно коррелировала с

)' а Эндоселлярная КФ

■ ■ К' - А А ВА [ ш Супраселлярная КФ ■ ■

■ ■ ■ А Л . А А А

А А

До операции После операции

Рис.2А

Скорость роста у детей с краниофарингиомой до и после операции

Эндосел.

Супрасел.

Рис.2Б

Скорость роста у детей с краниофарингиомой после операции в зависимой от локализации опухоли.

показателем суммарной секреции инсулина—1_дППКинс (г=0,352, р=0,008) (рис.ЗБ) и с уровнем ИРФСБ1 (г=-0,314, р=0,05).

Таблица 2.

ПОКАЗАТЕЛИ ФИЗИЧЕСКОГО РАЗВИТИЯ У ДЕТЕЙ С КФ ДО И ПОСЛЕ

ОПЕРАЦИИ И В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЛОКАЛИЗАЦИИ ОПУХОЛИ

Группа ЗОБроста Скорость роста БОЭскорости ИМТ, кг/м'

см/год роста

До операции (п=30) -1,58±1,37 2,9±2,2 -2,2±2,5 18,4±5,9

После операции (п=44) -1,14+1,04 4,6±2,9 -0,6±3,8 20,8±5,5

Р 0,4 0,08 0,2 0,08

До операции:

Эндоселлярная (п=12) -2,19±1,62 3,0±2,4 -2,3 ±3,7 16,3±2,6

Супраселлярная (п=18) -1,15±1,01 3,7±3,2 -2,1±1,9 19,8±7,1

Р 0,07 0,4 0,7 0,3

После операции:

Эндоселлярная (п=24) -2,0±1,6 3,9±2,6 -2,4±2,9 17,2±2,0

Супраселлярная (п=20) -0,6±1,3 5,3±3,2 2,4±3,3 25,0±5,4

Р 0,005 0,2 0,01 <0,001

Масса тела. Ожирение отмечалось до операции у 5 детей из 30 (17%, избыток массы от 15 до 71%), после операции у 21 больного из 47 (48%, избыток массы от 27 до 101%), причем у большинства нарастание массы тела отмечалось в первые годы после операции (прибавка в весе до 16 кг в год), в то время как у 10 больных оно было одним из первых симптомов заболевания. При сопоставлении ИМТ до и после операции он был выше у оперированных детей, чем неоперированных (р=0,08, табл.2). При анализе зависимости ИМТ от локализации опухоли до операции достоверных различий выявлено не было (хотя ожирение наблюдалось только у больных с супраселлярной КФ), у оперированных больных этот показатель был достоверно (р<0,001) выше у детей с супраселлярной КФ, чем с эндоселлярной (табл.2). Ожирение, как правило, сочеталось с гиперинсулинемией, корреляция между ИМТ и 1дППКинс составила 0,637 (р<0,001). Среди 9 детей с супраселлярной КФ, у которых после операции отмечалась нормальная скорость роста, у 6 отмечалось выраженное ожирение (избыток массы более 30%) и у 2—ожирение I ст., избыток массы 26 и 28%.

Таким образом, у части детей (68%) после операции отмечались нормальные темпы роста, среди них у большинства (60%) КФ имеет супраселлярную локализацию, а у 53% рост сопровождается быстрым нарастанием массы тела.

§

£ и

га"

14,00 у 12,00 -10,00 8,00

о о

л 6,00 &

о

о

2,00

0,00

а ■

А *

й

1Л-

0,00

а Эндоселлярная КФ ■ Супраселлярная КФ

2,00 4,00 6,00 8,00

Время после операции, годы

- - -1 10,00

12,00

Рис.ЗА

Скорость роста у детей с краниофарингиомой после операции в зависимости от времени после операции.

А

О

14,00 12,00 10,00 8,00 6,00

& 4,00 О

2,00

0,00

~~"~А А А А

0,00

5000,00

а Эндоселлярная КФ ш Супраселлярная КФ

10000,00 15000,00 ППКинс, мЕд/л мин

20000,00

25000,00

Рис.ЗБ

Скорость роста у детей с краниофарингиомой после операции в зависимости

от секреции инсулина.

СОМАТОТРОПНАЯ ФУНКЦИЯ ГИПОФИЗА У ДЕТЕЙ С КРАНИОФАРИНГИОМОЙ

Данные выброса ГР в ответ на стимуляцию представлены в табл.3 До операции по данным теста с клофелином у всех больных, за исключением одного имела место выраженная соматотропная недостаточность (рис.4А). После операции выброса ГР в ответ на клофелин не отмечено ни у одного больного (рис.4Б). Максимальный выброс (ГР мг'.о.;отмечался на 60-120 мин и был достоверно (р=0,004) выше до, чем после операции по удалению КФ. Суммарная концентрация ГР на пробе с клофелином (ППК ГР) также была достоверно (р=0,005) выше у неоперированных детей (табл.3).

Таблица 3.

ВЫБРОС ГР У БОЛЬНЫХ КФ ДО И ПОСЛЕ ОПЕРАЦИИ ПО РАДИКАЛЬНОМУ УДАЛЕНИЮ ОПУХОЛИ

I

Результаты выброса гормона роста на стимуляционной пробе с ГР-РГ показаны на рис.5. Данные пробы с ГР-РГ выявили существенные различия между неоперированными и оперированными больными: до операции максимальный выброс ГР в ответ на стимуляцию был достоверно (р=0,004) выше (рис.5А) и варьировал от 0,9 до 13,4 нг/мл в точке максимального выброса ( на 30-45 мин пробы), а после операции по удалению КФ (рис.5Б) от 0,1 до 18,4 нг/мл. На графике видно, что среди неоперированных детей нормальный выброс ГР в ответ на стимуляцию ГР-РГ отмечался у 5 из 11 больных (45%) в то время как среди оперированных детей только у одного больного с супраселлярной КФ из 12 (8%) сохранялась реакция гипофиза в ответ на стимуляцию ГР-РГ.

При сравнении суммарной площади под кривой выброса ГР (ППК ГР) на пробе с ГР-РГ выявлено,что до операции этот показатель был достоверно (р=0,006) выше, чем после (табл.3).

Группа Проба с клофелином Проба с ГР-РГ

ГР макс., ППК ГР, ГР макс., ППКГР

нг/мл нг/млмин нг/мл нг/млмин

До операции 1,1±1,2 111,4*111,2 7,6±4,0 467,3±226,2

п=30 п=21 п=21 п=11 П=11

После операции 0,3±0,4 42,6±61,0 2,5±5,1 164,4±316,8

п=44 п=33 п=33 п=12 П=12

Р 0,004 0,005 0,004 0,006

Время, мин

РИС.4А

Выброс ГР на пробе с клофелином у детей с КФ в до операции; п=21.

18,00 у

16,00 -

14,00 -

12,00 -

с;

£ 10,00 -

I

0." 8,00

6,00

4,00 л

2,00 п

0,00" 1

60

Время, мин Рис.4Б

Выброс ГР на пробе с клофелином у детей с КФ после операции; п=33.

30 45

Время, мин

Рис.5А

Выброс ГР на пробе с ГР-РГ у детей с КФ до операции; п=11

Время, мин Рис 5Б

Выброс ГР на пробе с ГР-РГ у детей с КФ после операции;п=12

Внутри каждой группы выброс ГР на пробе с ГР-РГ был выше, чем после стимуляции клофелином.

При сопоставлении выброса ГР у больных с различной локализацией КФ на пробе с клофелином различий выявлено не было, на пробе с ГР-РГ среди неоперированных больных также различий не было. Среди оперированных выброс был выше у детей с супраселлярной опухолью (ППК ГР 47,0±74,4 нг/млмин), чем с эндоселлярной (ППК ГР 242,8±398,7), (р=0,08).

Отсутствие выброса ГР на стимуляцию клофелином при нормальной реакции на стимуляцию ГР-РГ свидетельствует о гипотапамической форме дефицита ГР у части больных, более распространенной среди неоперированных детей.

Таким образом, невзирая на то, что среди оперированных больных дефицит ГР был более выражен, их ростовые показатели не ухудшились, а у части детей отмечались нормальные или высокие темпы роста. Для выяснения природы этого феномена был исследован ряд гормональных факторов, которые могли оказывать влияние на рост детей с КФ помимо ГР.

СЕКРЕЦИЯ ИНСУЛИНА И ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ РОСТОВЫХ ФАКТОРОВ (ИРФ1, ИРФСБЗ, ИРФСБ1) У ДЕТЕЙ С КРАНИОФАРИНГИОМОЙ.

Данные секреции инсулина на фоне СГТТ выявили существенные различия как между оперированными и неоперированными больными, так и среди оперированных больных в зависимости от локализации КФ (табл.4).

Из табл.4 видно, что хотя базальный уровень инсулина практически не отличался между неоперированными и оперированными больными (р=0,4), после операции он был достоверно(р=0,001) выше у больных с супраселлярной КФ. Суммарная секреция на СГТТ (ППКинс) была выше у оперированных детей (р=0,08), а среди них также ,у больных с супраселлярной КФ (р<0,001). Среди неоперированных больных различия в базальной секреции инсулина в зависимости от локализации опухоли были недостоверны (р=0,2), суммарная секреция была также выше у детей с супраселлярной КФ (р=0,01)

Гиперинсулинемия не сопровождалась снижением уровня глюкозы крови. Таким образом, повышение секреции инсулина сопровождалось инсулинорезистентностью.

Таблица 4.

ИНСУЛИН И ИНСУЛИНОПОДОБНЫЕ РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ У БОЛЬНЫХ С КФ ДО И ПОСЛЕ ОПЕРАЦИИ А ТАКЖЕ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЛОКАЛИЗАЦИИ ОПУХОЛИ

Группа ИнсО ППКинс ИРФ^оэ ИРФСБЗзоэ ИРФСБ1

До операции 10,0±8,8 4871±6976 -2,0±0,9 -1,4±1,5 154,7±66,7

(п=30) п=28 п=28 п=21 п=21 п=21

После операции 12,6+9,2 5853+4738 -2,5+0,9 -2,4+1,4 117,3±52,2

п=44 п=42 п=42 п=23 п=23 п=23

Р 0,4 0,08 0,04 0,02 0,05

До операции:

Эндоселлярная 6,1±3,3 1943±992 -2,6±0,6 -1,9±1,2 160,2±63,0

(п=12) п=11 п=11 п=10 п=10 п=10

Супраселлярная 12,5+10,2 6765±8473 -1,5+0,9 -0,9+1,6 149,8+72,6

(п=17) п=17 п=17 п=11 п=11 п=11

Р 0,2 0,01 0,01 0,1 0,6

После операции:

Эндоселлярная 8,1+7,1 3295±2555 -3,1 ±0,4 -3,2+0,8 127,8±62,4

(п=24) п=22 п=22 п=11 п=11 п=11

Супраселлярная 17,6±8,8 8667+5032 -2,0+1,1 -1,7±1,4 107,8+41,1

(п=20) п=20 п=20 п=12 п=12 п=12

Р 0,001 <0,001 0,01 0,005 0,2

Примечание: ИнсО—базальный уровень инсулина, ППКинс—суммарная площадь под кривой выброса инсулина на СГТТ.

Как уже было выше сказано, гиперинсулинемия сочеталась с ожирением, корреляция между ИМТ и 1дППКинс составила 0,637 (р<0,001). Среди 9 детей с супраселлярной КФ, скорость роста которых была после операции нормальной, у 7 секреция инсулина была высокой (ППКинс>5000 мЕд/л) в сочетании с ожирением, корреляция между скоростью роста и ЬдППКинс составила г=0,352, (р=0,008).

Уровень ИРФ1 был достоверно (р=0,04) выше у неоперированных, чем оперированных больных (табл.4), но как до, так и после операции этот показатель был достоверно выше у детей с супраселлярной КФ, чем с эндоселлярной (р=0,01). Такие же различия в зависимости от локализации КФ, более выраженные после операции (р=0,005), чем до (р=0,1), были отмеченьГй для ИРФСБЗ—основного транспортного белка ИРФ1 (табл.4).

ж А1 (п=11) - А2 (п=Ю) Возраст, годы Рис.бА

Уровень ИРФ1 у детей с КФ до операции в зависимости от локализации опухоли (А1-эндоселлярная, А2-супраселлярная)

600

ИРФ1, нг/мл 600

400 3 00 200 1 00 О

0123456789 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 2$

Ж В1 (п=11) * В2 (п=12) Возраст, годы

Рис.бБ

Уровень ИРФ1 у детей с КФ после операции в зависимости от локализации опухоли (В1-эндоселлярная, В2-супраселлярная)

Возраст, годы

*А1(п=11) " А2 (п=10) Рис. 7А

Уровень ИРФСБЗ у детей с КФ до операции в зависимости от локализации опухоли (А1-эндоселлярная, А2-супраселлярная)

Возраст, годы

'*- В1 (п=11) " В2 (п=12)

Рис.7Б

Уровень ИРФСБЗ у детей с КФ после операции в зависимости от локализации опухоли (В1-эндоселлярная В2-супраселлярная)

На рис.6 и 7 показан уровень ИРФ1 и ИРФСБЗ на перцентильных кривых. Как видно из графиков, уровень ИРФ1 и особенно ИРФСБЗ находится в нормальных возрастных пределах в основном у больных с супраселлярной КФ.

Уровень ИРФСБ1 был достоверно (р=0,05) ниже у оперированных больных (рис.8А), а среди них—среди больных с супраселлярной КФ (рис.8Б) (табл.4). Показатели скорости роста коррелировали с уровнем ИРФСБ1 (г=-0,314, р=0,05).

Отмечалась достоверная положительная корреляция между 1дППКинс и 1дИРФ1 (г=0,479, р=0,001), 1дППКинс и 1дИРФСБЗ (г=0,341, р=0,02), а также между 1дППКинс и 1дИРФСБ1 (г=-0,436, р=0,002).

Уровень лролактина в сыворотке крови не коррелировал со скоростью роста больных, а также с содержанием ростовых факторов; этот показатель не отличался между неоперированными (488,4±340,4 мЕд/л) и оперированными (465,9±413,8 мЕд/л) (р=0,6) больными, но внутри каждой группы он был выше у больных с супраселлярной КФ (до операции 403,0±260,2 и 567,3±394,4 мЕд/л, р=0,1; после операции 286,2±270,5 и 663,6±458,3 мЕд/л, р<0,001).

Известно, что повреждение вентромедиального ядра гипоталамуса у экспериментальных животных вызывает стойкую гиперинсулинемию, а, впоследствии, гиперфагию и ожирение (Frohman LA,1968, Jeanrenaud В, 1978). Среди наших больных гиперинсулинемия в сочетании с ожирением, наблюдалась только у детей с супраселлярной КФ, чаще после операции по удалению КФ, но у ряда детей и до операции. Это обусловлено поражением гипоталамуса, ядра которого расположены в области дна III желудочка растущей опухолью или операционной травмой в ходе удаления КФ.

Корреляция скорости роста с показателем суммарной секреции инсулина и уровнем ИРФСБ1 может свидетельствовать о роли этих факторов в стимуляции скорости роста у детей с КФ. Ростстимулирующее действие инсулина у детей с супраселлярной КФ может реализовываться различными путями: показано, что он стимулирует синтез ДНК и РНК в хряще гипофизэктомированных крыс и синтез ДНК в культуре фибробластов (Morell В, 1973), а также стимулирует синтез ИРФ1 в печени и угнетает синтез ИРФСБ1 (Brismar К et al, 1994; Bereket А et al., 1995). Высказывалось также предположение, что из-за структурного сходства инсулин может взаимодействовать с рецепторами к ИРФ1 (Van Wyk JS, 1980),

В ряде работ было показано, что уровень ИРФСБ1 в сыворотке крови регулируется уровнем инсулина как в норме, так и при патологических состояниях

О в а

До операции После операции

Рис.вА

Уровень ИФРСБ1 у детей с КФ до и после операции.

— 200 -с 2

Ш

и в а

Эндосел.

Супрасел.

Рис.вБ

Уровень ИРФСБ1 у детей с КФ после операции в зависимости от локализации

опухоли.

о

9

(Holly JMP, 1988; Suikkari AM, 1989; Bang P, 1992). Некоторые авторы высказывают предположение, что ИРФСБ1, несмотря на небольшую, по сравнению с ИРФСБЗ, концентрацию в крови, может играть важную роль в регуляции биоактивности ИРФ1 (Brismar К et al, 1991; Baxter RC, 1993, Lee PDK, 1993); при снижении уровня этого белка в крови повышается биодоступность ИРФ1 в тканях.Таким образом, феномен нормального роста при недостаточности ГР у детей с КФ связан, вероятно, с инсулинопосредованным снижением секреции ИРФСБ1 и, как следствие этого, повышением i-еободной фракции ИРФ1, а также стимуляцией синтеза ИРФ1 на фоне гиперинсулинемии.

=> выводы.

1. У детей с краниофарингиомой наряду с неврологическими и зрительными с большой частотой наблюдаются эндокринные нарушения, причем после операции по удалению опухоли они выявляются чаще, чем до: симптомы несахарного диабета регистрировались у 10% до и 84% после операции, симптомы гипотиреоза у 37% до и 95% после операции, снижение уровня базального кортизола отмечалось у 23% и 75% больных соответственно.

2. Характер и частота эндокринных нарушений до операции зависят от локализации опухоли. Задержка роста чаще встречается при эндоселлярной краниофарингиоме (45%), чем при стебельной (20%) или интравентрикулярной (24%), ожирение встречается только при интравентрикулярной (36%) и, реже, стебельной краниофарингиоме (10%), несахарный диабет у 28% с эндоселлярной и 16% с интравентрикулярной краниофарингиомой.

3. У 97% больных с краниофарингиомой до и 100% после операции отсутствует выброс ГР в ответ на стимуляцию клофелином. На фоне отсутствия выброса ГР на пробе с клофелином у 45% детей до операции сохраняется выброс ГР на стимуляцию ГР-РГ, что свидетельствует о гипоталамической форме недостаточности ГР. После операции в подавляющем большинстве (92% случаев) реакция на ГР-РГ отсутствует.

4. После операции по удалению краниофарингиомы на фоне дефицита ГР выявлен феномен нормального и даже ускоренного роста, что, как правило, наблюдалось при супраселлярной локализации опухоли и сопровождалось ожирением и гиперинсулинизмом.

5. Уровень ИРФ1 и его основного транспортного белка ИРФСБЗ был выше у неоперированных больных, но как до, так и после операции эти показатели были достоверно выше у больных с супраселлярной краниофарингиомой, чем с эндоселлярной.

6. Выявлена достоверная корреляционная зависимость между скоростью роста после операции и показателем суммарной секреции инсулина (г=0,352, р=0,008) и между скоростью роста и уровнем ИРФСБ1 (г=-0,314, р=0,05), а также между показателем суммарной секреции инсулина и уровнями ИРФ1 (г=0,479, р=0,001), ИРФСБЗ (г=0,341, р=0,02) и ИРФСБ1 (г=-0,436, р=0,002) в сыворотке крови.

7. Феномен нормального роста при недостаточности ГР у детей с КФ связан, вероятно, с инсулинопосредованиым снижением секреции ИРФСБ1 и, как

следствие, повышением свободной фракции ИРФ1, а также стимуляцией синтеза ИРФ1 на фоне гиперинсулинемии.

^ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Жалобы на задержку роста, снижение темпов роста, нарастание массы тела и появление симптомов несахарного диабета у детей являются показанием к проведению комплексного обследования для исключения КФ.

2. Наличие у больного установленного диагноза КФ является достаточным основанием для вывода о имеющейся у данного ребенка недостаточности гормона роста без проведения стимуляционных диагностических проб.

3. Всем больным с КФ независимо от темпов роста показана заместительная терапия гормоном роста.

4. Все дети с КФ как до, так и после операции должны регулярно наблюдаться эндокринологом для коррекции эндокринных нарушений.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Краниофарингиома у детей: феномен ускоренного роста после операции при недостаточности соматотропного гормона Мазеркина Н.А., Тюльпанов А.Н., Горелышев С.К., Петеркова В.А., Булатов А.А., Елизарова Г.П., Гончаров Н.П., Колесникова Г.С., ПанковаС.С. // Проблемы эндокринологии. - 1996. - Т.42, N.2. -С.20-25.

2. Growth in children with craniopharyngioma following surgery. Mazerkina NA, Tiulpakov AN, Pankova SS, Gorelyshev SK, Peterkova VA // Hormone Research. -1995. - V.44, N.1.-P.23.

3. GH, insulin, IGP-1, IGFBP-1 and IGFBP-3 in children with craniopharyngioma. Tiulpakov AN, Mazerkina NA, Brook CGD, Pringle PJ, Pankova SS, Peterkova VA, Gorelyshev SK. // Hormone Research. -1995. - V.44, N.1. - P.65.

4. Growth in children with craniopharyngioma after surgery. Gorelyshev SK, Mazerkina NA, Tiulpakov AN, Mahmudov UB // 2nd International conference on acoustic neuroma surgery and 2nd European skull base society congress (abstract). - P.153.

5. Postoperative growth in children with craniopharyngioma Peterkova VA, Mazerkina NA, Tiulpakov AN, Pankova SS, Gorelyshev SK // 7th Meeting European Neuroendocrine Association (abstract). - P.79.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

* КФ—краниофарингиома

* ГР—гормон роста

* ИРФ1—инсулиноподобный ростовой фактор 1

* ИРФСБ1—белок 1, связывающий инсулиноподобные ростовые факторы

* ИРФСБЗ—белок 3, связывающий инсулиноподобные ростовые факторы

* ГР-РГ—рилизинг гормон гормона роста (соматолиберин)

* СГТТ—стандартный глюкозо-толерантный тест

* ИМТ—индекс массы тела

* ППК—площадь под кривой.

Зак. № 130 тир. 100 22. 04. 96 Ротапринт «Гюйс»