Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Эффективность эфферентных методов в комплексной терапии больных с гипоталамическим синдромом и репродуктивными нарушениями

Направахрукописи

ЛАБЫГИНА Альбина Владимировна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЭФФЕРЕНТНЫХ МЕТОДОВ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ

БОЛЬНЫХ С ГИПОТАЛАМИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И РЕПРОДУКТИВНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ

14.00.01. -акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иркутск - 2004

Работа выполнена в ГУ «Научный центр медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук»

Научные руководители:

доктор медицинских наук СутуринаЛариса Викторовна доктор биологических наук Ильин Владимир Петрович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

ПротопоповаНаталья Владимировна

доктор медицинских наук Семендяев АндрейАлександрович

Ведущая организация: Сибирскийгосударственныймедицинскийуниверситет, г. Томск

Защита диссертации состоится 2004 г. в / часов на

заседании диссертационного совета Д.001.038.02 при ГУ «Научный центр медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН» (664003, г. Иркутск, ул.Тимирязева, 16).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ «Научный центр медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН».

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета кандидатмедицинскихнаук

МадаеваИ.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Гипоталамический синдром (ГС) представляет собой актуальную проблему, обуславливая у женщин многообразные нейроэндокринные, в том числе репродуктивные, нарушения. Распространенность гипотала-мического синдрома среди женщин репродуктивного возраста колеблется от 7,1 (СутуринаЛ.В., 2002) до 25% (Терещенко И.В., 1993; Ар-тюкова О.В., 1997).

Гипоталамический синдром характеризуется широким спектром клинических, нейроэндокринных и метаболических нарушений, которые, в свою очередь, могут способствовать развитию таких заболеваний, как синдром поликистозных яичников, эндометриоз, миома матки, гиперпластические процессы и рак эндометрия (UrdiW., 1995; BergaS.L., Daniels T.L., 1997; БерштейнЛ.М., 1998; Даржаев З.Ю., 2000; Безнощенко Г.Б., Макаркина Л.Г., 2002; Глазкова О.Л., Топильская И.В., 2002). Одним из ведущих симптомов при гипоталамическом синдроме является ожирение, которое оказывает значительное влияние на репродуктивную функцию женщин (Bjorntorp Р., 1996; Прилепская В.Н., 2002; Артымук Н.В., 2003). Хроническая ановуляция, развивающаяся у женщин с гипоталамическим синдромом, приводит к бесплодию в 25—72 % (Серов В.Н., 1995; Филиппов О.С., 1999; Сутурина Л.В., 2001), а при наступлении беременности у пациенток с ГС гестационный период и роды протекают с высокой частотой осложнений (Артымук Н.В., Ушакова А.В., 1999; Попов А.Д., 2000; Качалина Т.С, Сошникова А.В., Гре-чанов Г.О., 2002; ШапрановаЭ.Д., Филиппов О.С. и др., 2002).

Нарушения гормональной регуляции при ГС часто проявляются увеличением концентраций пролактина, кортизола, лептина, увеличением соотношения ЛГ/ФСГ и содержания тестостерона (Arroyo A. et al., 1997; Боткина Т.В., Пасман Н.М., 2002; Артымук Н.В., 2003). Инсули-норезистентность отмечается практически у всех пациенток, независимо от типа ожирения (Kreze AJr., Hrnciar J., Dobakova M., 1995; Гегеч-кори М., Гулбани Т., 2002). Важным звеном патогенеза гипоталамичес-кого синдрома с репродуктивными нарушениями является антиокси-дантная недостаточность, которая в целом при бесплодии на фоне гипоталамо-гипофизарной дисфункции регистрируется в 86 % случаев (ТкаченкоЛ.В., 1999).

В комплексной терапии больных с гипоталамическим синдромом традиционно используют медикаментозную терапию, в том числе препараты для коррекции гормональных и метаболических нарушений, а также разгрузочно-диетические мероприятия, физиотерапевтические методы, лечебную физкультуру, иглорефлексотерапию и психотерапию (Улятовская Л.Н., 1986; Гилязутдинова З. LH^aQÄ^vrvmrna Л.В., 2001; Айвазян Л.Г.и соавт., 2002; Валуева Л.Г.,

Достигнуты определенные успехи в лечении бесплодия и профилактике нарушений в репродуктивной системе в различные возрастные периоды у женщин с гипоталамическим синдромом (Ткаченко Л.В., 1999; Даржаев З.Ю., 2000; ДуринянЭ.Р., Назаренко Т.А., 2002; Волков Н.И., ДжабраиловаД.М., 2002; Артымук Н.В., 2003), однако при нейро-эн-докринных синдромах не всегда удается восстановить репродуктивную функцию (Кулаков В.И. и соавт., 1997), что определяет необходимость применения новых, патогенетически обоснованных методов лечения.

Для коррекции различных патологических состояний, в том числе синдрома поликистозных яичников и ожирения нашли широкое применение экстракорпоральные методы лечения, в частности, ультрафиолетовое облучение крови (Ветчинникова О.Н., Пиксин И.Н., Калинин А.П. и соавт., 2002), непрямое электрохимическое окисление (Сутурина Л.В., 2002). Однако не разработаны дифференцированные подходы к использованию различных эфферентных методов у больных гипоталамическим синдромом в зависимости от степени выраженности патологического состояния. Все вышеизложенное послужило основанием для определения цели и задач данной работы.

Цель исследования: обосновать патогенетическое применениеэффе-рентныхметодов в комплексной терапии женщинрепродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом взависимости от индексамассы тела.

Задачи исследования:

1. Провести комплексную оценку изменений гормональной регуляции, процессов свободнорадикального окисления липидов, активности антиоксидантов у женщин репродуктивного возраста с гипоталами-ческим синдромом в зависимости от индекса массы тела.

2. Изучить закономерности изменения уровней маркеров эндогенной интоксикации — молекул средней массы — у больных ГС с ожирением и избыточной массой тела.

3. Определить методами многофакторного дискриминантного анализа наиболее информативные показатели гормонально-метаболического статуса больных ГС с ожирением и избыточной массой тела.

4. Выявить механизмы воздействия эфферентных методов на изменения гормонально-метаболического статуса больных ГС с избыточной массой тела и ожирением.

Научная новизна работы

Впервые на основе выявления наиболее информативных показателей проведена комплексная оценка процессов гормональной регуляции, свободнорадикального окисления липидов, активности антиоксидантов и уровней эндогенной интоксикации у женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом в зависимости от индекса массы тела.

Установлены новые закономерности изменения активности ферментативного и неферментативного звеньев антиоксидантной системы: глютатиона, супероксиддисмутазы и ретинола у женщин с гипоталами-ческим синдромом и репродуктивными нарушениями, оценены механизмы саногенеза при использовании эфферентных методов терапии.

Обладает новизной выявленная избирательность действия методов экстракорпорального ультрафиолетового облучения и непрямой электрохимической детоксикации крови в коррекции гормонально-метаболических нарушений и эндогенной интоксикации у женщин с гипотала-мическим синдромом и репродуктивными нарушениями в зависимости от индекса массы тела.

Теоретическая и практическая значимость работы

На основе изучения изменений гормональной регуляции, процессов свободнорадикального окисления липидов, ферментативных и неферментативных звеньев антиоксидантной защиты и эндогенной интоксикации методами математического моделирования выявлены маркеры гормонально-метаболических нарушений у женщин репродуктивного возраста с ги-поталамическим синдромом в зависимости от индекса массы тела.

Выявлены механизмы действия методов экстракорпорального ультрафиолетового облучения крови и непрямого электрохимического окисления в комплексной терапии больных ГС и дано патогенетическое обоснование выбора метода эфферентной терапии для эффективной коррекции гормонально-метаболических нарушений у женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом в зависимости от индекса массы тела.

Установлено, что у больных с избыточной массой тела в комплексной терапии патогенетически обоснованным является применение метода экстракорпорального ультрафиолетового облучения крови, а при ожирении — непрямой электрохимической детоксикации крови.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При гипоталамическом синдроме маркерами гормонально-метаболического дисбаланса являются пролактин, лютеинизирующий гормон и супероксиддисмутаза. В качестве специфических маркеров при избыточной массе тела выступают кортизол, тестостерон, кетодиены и сопряженные триены, а при ожирении — конечные продукты СРО (малоновый диальдегид) и система глютатиона.

2. У женщин с гипоталамическим синдромом и ожирением специфическим показателем метаболических нарушений является аминокислотная фракция, а у женщин с избыточной массой тела — пептидно -нуклеарная фракция молекул средней массы.

3. Эффективность эфферентных методов в комплексной терапии больных гипоталамическим синдромом зависит от индекса массы тела. У больных с ожирением более эффективен метод непрямого электрохимического окис-

ления, который приводит к уменьшению концентраций пролактина, изменению неферментативного звена антиоксидантной защиты (ретинола) и снижению уровней эндогенной интоксикации. У больных с избыточной массой тела эффективен метод ЭУФОК, приводящий к нормализации концентраций пролактина, лютеинизирующего гормона, тироксина, трийодтиро-нина, а также — первичных продуктов свободнорадикального окисления — кетодиенов и сопряженных триенов, ферментативного и неферментативного звеньев антиоксидантной защиты (супероксидцисмутазы и ретинола).

4. Комплексное лечение с применением методов непрямого электрохимического окисления и экстракорпорального ультрафиолетового облучения крови является эффективным в коррекции нарушений менструальной функции у женщин с гипоталамическим синдромом и репродуктивными нарушениями.

Апробация результатов исследования проведена на заседании Ученого совета ГУ Научного центра медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН 14 мая 2004 года.

Основные положения диссертации представлены

— на Областных научно-практических конференциях по акушерству и гинекологии (г. Иркутск, 2000—2003 г.);

— Научно-практической конференции «Репродуктивное здоровье подростков. Образовательные программы в формировании здорового образа жизни» (17 декабря 2001 г., г. Иркутск);

— на конференции «Новые горизонты гинекологической эндокринологии» (9—12 сентября 2002 г., Москва);

— на Всероссийской конференции «Здоровый ребенок» (сентябрь 2003 г., г. Улан-Удэ);

— на V межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 10-летию диагностического центра Алтайского края (г. Барнаул, 2003 г.);

— на IV международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы перинатальной патологии», (г.г. Иркутск, Гренобль, Улан-Батор, 14—15 октября 2003 г.).

— на V Российском форуме «Мать и Дитя», (6—10 октября 2003 г., г. Москва);

— на второй сибирской конференции эндокринологов, посвященной 50-летию эндокринологической службы Красноярского края (23— 24 октября 2003 г., г. Красноярск).

— на межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых Сибири «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» (г. Иркутск, 2003 г.)

— на Российском конгрессе «Генитальные инфекции и патология шейки матки» (г. Москва, 2004 г.)

Публикации

По результатам исследования опубликовано 18 печатных работ, в которых изложены основные положения диссертации.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, двух глав собственных исследований и обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

Текст изложен на 125 страницах машинописи, иллюстрирован 26 таблицами и 15 рисунками.

В списке литературы содержится 339 источников, из которых 53 — иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты, материалы и методы исследования

Наблюдение и обследование больных проводилось на базе Иркутской областной ордена «Знак почета» клинической больницы (главный врач к.м.н. Дудин П.Е.), гинекологического отделения ОКБ (заведующий отделением к.м.н. Шарифулин М.А.), отделения гравитационной хирургии крови (заведующий отделением к.м.н. Файтельсон А.А.). Лабораторные исследования проводились в государственном учреждении «Научный центр медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук» (директор, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук Колесникова Л.И.).

Было проведено обследование 166 женщин с ГС (средний возраст 26 ±6 лет), находившихся в гинекологическом отделении Иркутской ОКБ с сентября 2000 по сентябрь 2002 гг., из числа которых 80 женщин обследовались повторно в динамике лечения. Диагноз «ГС» был установлен при наличии у пациентки не менее трех из перечисленных сим-птомокомплексов: нейро-эндокринные нарушения (ожирение или избыточная масса тела, нарушения водно-солевого и углеводного обмена, лакторея, предменструальный синдром, нарушение менструального цикла и репродуктивной функции), трофические (стрии), мотивацион-ные, вегетативно-сосудистые, терморегуляционные, нарушения сна, неврологические и психоэмоциональные изменения. Оценка степени ожирения вычислялась по ИМТ (Brey G., 1978) как отношение массы тела в килограммах к длине тела в метрах, возведенное в квадрат: ИМ-Т= [(масса тела (кг) / рост (м)]2.

Всем пациенткам проводилось стандартное лечение ГС, включающее разгрузочно-диетическую терапию, ноотропную, дегидратирующую терапию, витаминотерапию в соответствии с «Отраслевыми стандарта-

ми объемов обследования и лечения в акушерстве, гинекологии и нео-натологии» (1999 г), а также — эфферентные методы лечения (табл. 1).

Таблица 1

Сравнительная частота применения различных лекарственных препаратов в комплексной терапии больных ГС

Лекарственные средства Группа с ЭУФОК, п = 52 Группа с ГХН, п = 28

1. Р-р тиосульфата натрия 30%-10,0 в/в №10 100% 93%

2. Актовегин 5,0 на физ. р-ре в/в капельно № 5 87% 91 %

3. Вит.В,-1%-1,0п/к№10 99% 97%

4. Вит. Вв -1 % -1.0 п/к № 10 97% 96%

5. Пирацетам 20% -10.0 в/а N8 10 98% 96%

6. Эндонаэальный электрофорез с сибазоном № 5 76% 73%

Примечание: все р для £ > 0,05

Основную группу составили 52 человека (средний возраст 26,3 ± 3 года, длительность заболевания 7,2 ± 2 года). Начиная с 3-го дня выхода из голода, данной группе больных ГС проводилось экстракорпоральное ультрафиолетовое облучение крови (ЭУФОК) трехкратно, через день, на аппарате ОВК-3 (Облучатель волоконный кварцевый внутрисосудис-тый) в режиме № 2 с экспозицией 30 минут в локтевую вену.

В группу сравнения вошли 28 человек (средний возраст 25,8 ± 5 лет, длительность заболевания 6,7 ± 3 года), у которых использовали метод непрямого электрохимического окисления с внутривенным введением раствора гипохлорита натрия, полученного электрохимическим путем на аппарате ЭДО-4, по 200 мл в концентрации 120 мг/л, трехкратно, через день, начиная с 3 дня выхода из голода. Получают раствор гипох-лорита натрия при силе тока 3±0, 15 А и длительности электролиза 5 минут при объеме исходного 0,89 % раствора натрия хлорида, равном 800 мл. Контроль концентрации производится оксидометрическим титрованием. Данный метод используется на протяжении более 10 лет, при этом наблюдается стойкое снижение ИМТ, нормализация АД, восстановление менструальной функции (СутуринаЛ.В., 1995, 2002).

Группу контроля составили 28 соматически здоровых женщин без репродуктивных нарушений (средний возраст 25,2±4 года, ИМТ 21,7 ± 1,7 кг/м2).

Во всех группах, включая контрольную, проводилось эпидемиологическое обследование с применением анкетирования с учетом биологических, социальных и анамнестических данных и общеклиническое, инструментальное и лабораторное обследование. При общеклиническом обследовании все женщины подвергались гинекологическому исследованию с применением тестов функциональной диагностики (кольпоци-тология, измерение базальной температуры), по показаниям — коль-

поскопии и онкоцитологическому исследованию. Также все больные были осмотрены терапевтом, эндокринологом, невропатологом, окулистом с исследованием глазного дна и ЛОР-врачом.

Инструментальное обследование включало:

ультразвуковое исследование органов малого таза на аппарате «SDL-310 SHIMASONIK» фирмы SHiMaDZU с абдоминальным датчиком 3,5 МГц, влагалищным датчиком 5,0 МГц. Объем яичников вычислялся по формуле (Медведев М.В., Митьков В.В., 1997): U = LxHxFx0,52, где: L — длина яичника;

F — толщина яичника;

Н — высота яичника;

0,52—коэффициент.

Для оценки состояния щитовидной железы проводили ультразвуковое исследование при помощи прибора «Aloka-500» с линейным датчиком 7,5 МГц. Проводилось ультразвуковое исследование органов брюшной полости (печени, поджелудочной железы, селезенки, желчного пузыря) и почек. ЯМРТ гипофиза проводилось для исключения органической патологии всем пациенткам на томографе «Magneton Open» фирмы Siemens напряженностью 0,2 т. в отделении лучевых методов исследования Иркутской ОКБ. Для подтверждения диагноза «гипоталамический синдром» всем больным проводилась электроэнцефалографическое исследование головного мозга с помощью 19-каналъного компьютерного комплекса «DX-NT» (Украина).

Лабораторные методы исследования

Биохимические методы исследования (гормональные исследования, показатели процессов СРО липидов и АОА) проводились в лаборатории патофизиологии репродукции ГУНЦ Медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН. В качестве материала для исследования использовалась сыворотка крови. Кровь брали из локтевой вены, натощак, с 8 до 9 часов утра, с учетом фаз менструального цикла (на 5—9 день менструального цикла) или на фоне аменореи, до и после проведенного лечения.

Гормональные исследования. Определение концентраций ПРЛ, ТТГ, ЛГ, ФСГ, Т3, Т4, тестостерона проводилось с помощью радиоиммунологических наборов CIS-bio-Internetional (Франция-Италия—Бельгия), иммуноферментным методом с использованием анализатора «Cobos ELL» (Швейцария) и тест-систем «Диа-Плюс» и «Рош-Москва».

Определение продуктов свободнорадикального окислениялипидов (СРО) и активности антиоксидантныхсистем (АОЗ). Определение активности супероксиддисмугазы (СОД) проводили на спектрофлюорофотометре при X = 320 нм. СОД выражали в у.е. Антиокислительную активность крови (АОА) выражали в относительных единицах как tg а, получая графическим путем, в у.е. Определение а-токоферола осуществлялось одновременно с ретинолом. В качестве внешнего стандарта использовался D, L, а-

токоферол фирмы «Serva». Содержание а-токоферола и ретинола выражали в мкмоль/л. Определение восстановленного глутатиона (GSH), окисленного глутатиона (GSSG) производили флуориметрическим методом, измерения проводились на спектрофлюорофотометре (RT-5000) Shimadzu, GSH и GSSG выражали в мкмоль/л. Первичные продукты пероксидации липидов оценивались по содержанию изолированных двойных связей (Дев), кетодиенов и сопряженных триенов (КСТ) и диеновых конъюгатов (ЦК), вторичные — по содержанию малонового диальдегида (МДА). Принцип метода основан на интенсивном поглощении конъюгированных диеновых структур гидроперекисей липидов в области 232—234 им. При длине волны 220 нм регистрировалась оптическая плотность, характерная для изолированных двойных связей, длина волны 278 нм характерна для кетодиенов и сопряженных триенов (КСТ), 515—554 нм — для МДА. Выражали продукты СРО: Дсв, КСТ — в отн.ед., ДК, МДА — в мкмоль/л.

Определение молекул средней массы (СМ) проводилось скрининго-вым методом на спектрофотометре при длине волны света 254—280 нм против контроля (раствор ТХУ, разведенный с дистиллированной водой в 30 раз). Уровень МСМ выражали в у.е. Рассчитывали индекс распределения — отношения оптических плотностей: 280/254 — аминокислотный индекс, 238/260 пептидно-нуклеотидный коэффициент, 238/280 — коэффициент ароматичности.

Статистическая обработка и анализ данных исследования проводились в лаборатории системного анализа ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН с использованием пакета прикладных программ «Statistical. Значимость различий оценивалась по статистикам Стьюдента и Фишера на 5% уровне значимости (а = 0,05). Информативность отдельных показателей гормональной и метаболической систем в различиях между группами выявлялась методами многофакторного дискриминантного анализа. На основании выявленных наиболее информативных показателей строились уравнения канонических величин. Мерой рассеяния канонических величин служила величина D2 — Махалонобиса с оценкой значимости на 5% уровне (а < 0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На этапе формирования групп из исследования были исключены больные с нормальным индексом массы тела, а остальные пациентки с ГС в зависимости от наличия или отсутствия ожирения были разделены на 2 группы. В 1 группу вошли 42 пациентки, в дальнейшем применявшие эфферентную терапию, с ИМТ до 30 кг/м2, что соответствует избыточной массе тела или состоянию «предожирения» (средний ИМТ = 26,91 кг/м2, средний возраст 24,6 + 4,0 года, длительность заболевания 5,24 ± 2,77 года). Во 2 группу вошли 38 пациенток с ИМТ от 32

до 42 кг/м2, что соответствует ожирению различной степени выраженности (I-111) (средний ИМТ = 35,08 ±2,89 кг/м2, средний возраст 25,9 ± 6 лет, длительность заболевания 8,78 ± 5,71 года). При анализе особенностей клинических проявлений ГС у больных 1-й и 2-й групп отмечено, что частота артериальной гипертензии составила 12 и 67 %, СПКЯ — 32 и 89 %, бесплодие — 34 и 72 % соответственно, таким образом, группа женщин с ожирением характеризовалась более тяжелыми соматическими и репродуктивными нарушениями. В выделенных группах с избыточной массой тела и ожирением нами была проведена сравнительная оценка некоторых гормональных показателей (табл. 2).

Таблица 2

Концентрация гормонов в сыворотке крови больных ГС 1-й (ИМТ=26,91 кг/м2, п=30)и 2-й (ИМТ= 35,08 кг/м2, п =22) групп в сравнении со здоровыми

Гормоны Пациентки с ГС, М ± а Контр, группа (3), М±ог л = 28 Т-критерий (1-2, 2-3, 1-3) F-критерий (1-2, 2-3,1-3)

Группа 1 п * 42 Группа 2 п» 38

Пролактин, МЕД/мл 424,9 ± 323,5 395,6 ± 227,47 229 ± 63 р2-3*р1-3* р1-2";Р2-3" Р1-3"

ЛГ, МЕД/мл 6,2 ± 7,68 7,01 ± 5,6 3,96 ±2,31 р2-3* Р1-2";Р2-3" Р1-3**

ФСГ, МЕД/мл 5,41 ± 3,28 6,06 ± 2,28 5,59 ±2,05 Р1-3"

ТЗ, нМ/л 1,8811,26 1,78 ±0,44 1,70 ±0,34 Р1-2" Р1-3"

Т4, нМ/л 114,5 ±50,96 111,94 ±27,42 106,11± 23,4 Р1-2"Р1-3"

ТТГ. МЕД/мл 1,65 ±0,74 1,84 ±0.9 1,87 ±0,77

Кортизол, нМ/л 434,2 ± 178,1 446,2 ± 184,84 305,2 ± 67,8 р2—3* р1-3* Р2-3" Р1-3"

Тестостерон, пМ/л 0,71 ± 0,43 1,65 ±1,78 0,58 ± 0,23 р2-3* Р1-2"Р2-3" Р1-3~

Примечание: * - при р(Т) < 0,05;** - при р(Р) < 0,05.

Как видно из таблицы, у больных ГС с избыточной массой тела статистически значимо увеличены показатели пролактина и кортизола, а у больных ГС с ожирением наряду с пролактином и кортизолом были выявлены значимые отличия от контрольной группы концентраций ЛГ и тестостерона (по Т- и F-критерию), что может быть связано со значительной частотой обнаружения СПКЯ в данной группе больных (91 % против 60 % в 1 группе), и совпадает с данными ряда авторов (Улятовская Л.Н., 1986; Ата-ниязова О.А., Сметник В.П., 1990; Даржаев З.Ю., 2001; Пищулин А.А., 2002; Сутурина Л.В., 1995, 2002; Боткина Т.В., Н.М. Пасман, 2002; Н.В. Артымук, 2003). При увеличинии индекса массы тела (сравнение 1-й и 2-й групп) нами не выявлено однонаправленных изменений в гормональной системе, однако имеющиеся различия показателей пролактина, ЛГ, ТЗ, Т4 и тестостерона по F- критерию определили необходимость использования дополнительных методов математического анализа.

При исследовании состояния системы свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты у больных ГС как 1-й, так и 2-й групп выявлены значимое увеличение содержания первичных продуктов свободнорадикального окисления (двойные связи, диеновые коньюгаты, малоновый диальдегид) по Т- и Б- критерию (табл. 3), что характеризует активизацию процессов пероксидации при ГС независимо от ИМТ. При проверке гипотезы о равенстве генеральной дисперсии показателей антиоксидантной защиты установлено, что имеются значимые различия дисперсий концентраций а-токоферола и супероксиддисмутазы (И-критерий), что свидетельствует об активации антиоксидантной защиты у части больных ГС и не противоречит литературным данным (Колесникова Л.И., Сутурина Л.В., Петрова В А и соавт., 2002).

Таблица 3

Показатели СРО—АОЗ в сыворотке крови больных ГС и избыточной массой тела и ожирением в сравнении со здоровыми

Продукты СРО-АОЗ Больные ГС, М± о Контр, группа (3), М±<7 п = 28 Т-критерий (1-2,2-3, 1-3) Г-критерий (1-2, 2-3, 1-3)

С избыточной массой тела п = 42 (1) С ожирением п-33 (2)

Двойные связи, отн ед 1,89 ±0,94 2,09 ±1,20 1,30 ±0,69 р2-3* р1-3* р2-3"

ДК, мкмоль/л 1,61 ±0.97 1,97 ±1,20 1,13 ±0,58 Р2-3* р1-3* р2-3**р1-3"

МДА, мкмоль/л 2,33 ±1,07 2,84 ±1,98 1,94 ±0,6 р2-3* Р1-2" р2-3"р1-3"

а-токоферол, мкмоль/л 5,7 ± 2,51 7,56 ± 4,71 6,66 ± 3,03 Р1-2" р2-3"

СОДуе 1,54 ±0,17 1,43 ±0,26 1,54 ±0,1 р2-3**

Примечание: * - при р(Т) < 0,05,** - при р(Р) < 0,05.

О значимых метаболических нарушениях при ГС у больных ГС как с избыточной массой тела, так и с ожирением свидетельствует повышение в сравнении со здоровыми уровня пептидно-нуклеарной фракции средних молекул — одного из так называемых «маркеров» эндогенной интоксикации, причем это повышение более выражено у больных с избыточной массой тела (в 9 раз). У больных с ожирением выявлено повышение, более чем в 2 раза, содержания аминокислотной фракции средних молекул (табл. 4).

Методами дискриминантного анализа выявлено, что наиболее информативными в описании различий гормонально-метаболического статуса у больных с ГС и избыточной массой тела и здоровых женщин явились 4 гормональных показателя (пролактин, кортизол, ЛГ и тестостерон), первичные продукты свободнорадикального окисления липидов (кетодиены и сопряженные триены) и показатель активности ферментативного звена антиоксидантной защиты — супероксиддисмутаза. Диаграммы распределения по значениям канонической величины приведены на рис. 1.

Таблица 4

Содержание молекул средней массы в крови больных ГС с избыточной массой тела и ожирением в сравнении со здоровыми

Молекулы средней массы, у.е. Больные ГС М±о Контрольная группа (3) М± о п" 28 Т-критерий (1-2,2-3, 1-3) F-критерий (1-2,2-3, 1-3)

с избыточной массой тела п ■ 42 (1) с ожирением п - 38 (2)

Пептидно-нуклеарные 6,29 ±1,92 2,71 ± 3,20 0,70 ± 0,68 р2-3*р1-3* Р1-2-; р2—3**р1—3**

ароматические 1,53 ±1,94 1,03 ±1,09 0,90 ± 1,99

аминокислотные 2,37 ± 0,70 6,25 ± 5,03 3,20 ±4,54 р1-2* р1-2"р1-3**

Примечание: * - при р(Т) < 0,05;** - при р(Я) < 0,05.

На построенной диаграмме видно, что все значения в группе больных расположены левее 0 (от —3,6 до —1,6), в то время как значения канонической величины у здоровых расположены правее 0 (от 0 до 10), что может характеризовать различное состояние нормы и начальной патологии.

Уравнение канонической величины (для отнесения обследуемой женщины к группе с ГС с избыточным весом или к группе здоровых) имеет следующий вид:

К(0-1) = -13,5753 - 0.0238Х*,- 0,0108хх, + 0,3945хх, + 13,0325хх4 + 2,8461 хх + 3,2816 х *,,

где: — пролактин, х^ — кортизол, х3 — ЛГ, х4 — СОД, х5 — кетодиены и сопряженныетриены, х6 —тестостерон. Правильность классификации больных ГС с избыточной массой тела и здоровых на основании полученного уравнения канонической величины составила 100 %. Последовательность включения показателей в уравнение канонической величины указывает на преимущественно адаптивную направленность гормональных изменений (пролактин, корти-зол, а также — ЛГ, тестостерон), активацию первого уровня СРО (кето-диены и сопряженные триены) и ферментативного звена АОЗ (СОД), являющегося начальным этапом антиоксидантной защиты.

У женщин с ГС и ожирением наиболее значимыми оказались два показателя гормональной системы (пролактин, ЛГ), конечный продукт свободнорадикального окисления (МДА) и ферментативное звено ан-тиоксидантной защиты (СОД и отношение ОБИ/ОББО).

Уравнение канонической величины имеет следующий вид:

К(0-2) = -5,80315 - 0.00673ХХ, - 1,42963хх, + 6,27663хх, + 1,45778х* 4 -0,13653х*5,

где: х, - пролактин, д^ - МДА, х^ - СОД, х4 - отношение ОБН/ОББО, х5-ЯГ.

Правильность классификации на основании полученного уравнения канонической величины составляет 95,65 %. Последовательность включения показателей в уравнение канонической величины указывает об уменьшении роли гормональной регуляции, усилении влияния вторичных продуктов СРО (МДА) и ферментативного звена АОЗ на выраженность ожирения.

Сравнение больных ГС с избыточной массой тела и ожирением указывает на вовлечение тех состояний и систем, которые способствуют прогрессированию ожирения. Уравнение канонической величины для отнесения больных ГС к 1-й или 2-й группе имеет следующий вид:

К(1-2) = -6,59768 + 2,00363хх, + 4,08882х*1 + 1,70907х*3 - 3,091 Э9х*4 + 0,00513хх, - 2,37558хх( + 0,32138ххг,

где: х1 — кетодиены, Х2 — ДК,л3 - тестостерон, хл — Дс,х5 —пролактин, х6 — поликистозяичников, х1— а-токоферол.

Правильность отнесения женщин с ГС к указанным группам на основании полученного уравнения канонической величины составляет 90,91 %.

Как видно из уравнения, при развитии ожирения у больных ГС (2 группа) являются значимыми 2 гормональных показателя (пролакти-на, тестостерона), 3 первичных продукта свободнорадикального окисления липидов (двойные связи, кетодиены и сопряженные триены, диеновые коньюгаты), и изменения неферментативного звена антиок-сидантной защиты (а-токоферол), свидетельствующее об усилении пе-роксидации с параллельной активацией структурных антиоксидантов. Синдром поликистозных яичников, указывающий на прогрессирова-ние репродуктивных нарушений, также характерен для больных с ГС и ожирением.

Таким образом, при гипоталамическом синдроме маркерами гормонально-метаболического дисбаланса являются изменения пролакти-на, лютеинизирующего гормона и супероксиддисмутазы, в качестве специфических маркеров при избыточной массе тела выступают кортизол, тестостерон, кетодиены и сопряженные триены, а при ожирении — конечные продукты СРО (малоновый диальдегид) и система глютатиона (табл. 5).

Таблица 5

Наиболее значимые изменения гормонально-метаболической системы у больных ГС в зависимости от ИМТ в сравнении со здоровыми

Сравниваемые группы Показатели гормонально-метаболической системы Информативность

Больные ГС с избыточной массой тела в сравнении со здоровыми пролактин, кортизол, лютеинизирующий гормон, супероксиддисмутаза, кетодиены и сопряженные триены, тестостерон 100 %

Больные ГС с ожирением в сравнении со здоровыми пролактин, малоновый диальдегид, супероксиддисмутаза, отношение СЭН/СБвО, лютеинизирующий гормон 95,65%

Больные ГС с избыточной массой тела в сравнении с больными с ожирением кетодиены и сопряженные триены, диеновые коньюгаты, тестостерон, двойные связи, пролактин, поликистоз яичников, а-токоферол 90,91 %

Результаты применения эфферентных методов в комплексной терапии больных ГС

В результате комплексного лечения с применением ЭУФОК у больных ГС, независимо от ИМТ до лечения, было достигнуто стойкое снижение индекса массы тела — в среднем вес снижался на 6,5 кг, ИМТ соответственно на 1,73 кг/м2 и не восстанавливались после окончания курса лечения. В динамике применения ЭУФОК у пациентов с избыточной массой тела в 23 % ИМТ стал < 25 кг/м2, что соответствует нор-

мальной массе тела. Среди больных с ожирением у 16% ИМТ стал < 30 кг/м2, что соответствует избыточной массе тела, у остальных больных ГС ИМТ хоть и снизился, но его значения соответствуют различным степеням ожирения. Таким образом, можно сделать вывод о большей эффективности данного метода у больных ГС с избыточной массой тела. На фоне снижения ЙМТ наблюдалась нормализация менструального цикла (у 78 % женщин), уменьшение АД без назначения гипотензивных препаратов, улучшение сна, исчезновение головных болей, метеолабильности, улучшение настроения, что соответствует результатам исследований ряда авторов (Карандашов В.И., Петухов Е.Б., 1997; Вет-чинникова О.Н., Пиксин И.Н., Калинин А.П., 2002).

В результате проведения комплексного лечения с применением ЭУФОК у больных с избыточной массой тела выявлено значимое снижение уровня пролактина (М±о) с 420,37 ± 323,57 МЕД/мл до 284,85 ± 168,82 МЕД/мл (р для критерия Т = 0,03; р для критерия Б = 0,001), что говорит о выраженном лечебном эффекте у данной группы больных. Выявлена выраженная дисперсия (по Б-критерию) показателей тироксина, трийодтиронина и тиреотропного гормона, что говорит об изменениях тиреоидного статуса у больных ГС в результате ЭУФОК, и подтверждается работами некоторых авторов, которые выявили выраженное влияние данного метода на функциональное состояние щитовидной железы (Ветчинникова О.Н., Пиксин И.Н., Калинин А.П., 2002). Статистически значимых изменений уровней гормонов у пациентов с ГС ожирением, в отличие от больных с избыточной массой тела, на фоне применения ЭУФОК не произошло. Таким образом, можно сделать вывод, что под воздействием УФОК изменения в гормональном статусе происходят только у больных ГС с избыточной массой тела, тогда как у больных ГС с ожирением ЭУФОК практически не влияет на гормональные показатели, за исключением увеличения дисперсии тестостерона (р = 0,0001 для Б-критерия), что объясняет лечебный эффект при СПКЯ по данным ряда авторов (Ветчинникова О.Н., Пиксин И.Н., Калинин А.П., 2002).

При изучении концентраций продуктов пероксидации и антиокислительной зашиты больных ГС с избыточной массой тела после применения ЭУФОК нами не было выявлено статистически значимых изменений по Т-критерию, что согласуется с данными некоторых исследований (Карандашов В.И., Петухов Е.Б., 1997). Выявленные изменения по Б-критерию показателей первого уровня свободнорадикального окисления (двойные связи) и неферментативного звена антиокидантной защиты (АОА и а-токоферола) могут свидетельствовать о параллельной активации СРО и неферментативного звена АОЗ у больных ГС с избыточной массой тела при использовании ЭУФОК. У больных ГС с ожирением зафиксировано увеличение дисперсии только первичных продуктов свободнорадикального окисления (двойные связи, ДК, ке-

тодиены и сопряженные триены), без вовлечения параметров антиок-сидантной защиты.

При оценке изменения уровней эндогенной интоксикации у больных ГС с избыточной массой тела в результате комплексной терапии с применением ЭУФОК выявлено уменьшение средних величин и дисперсий пептиднонуклеарной фракции молекул средней массы с 6,29 ± 1,92 до 2,05 ± 0,13 (р для критерия F < 0,05), у больных с ожирением статистически значимых изменений уровней СМ не произошло.

В результате проведения дискриминантного анализа выявлены наиболее информативные показатели, отражающие значимые изменения в результате комплексной терапии с применением ЭУФОК.

У больных с избыточной массой тела под воздействием ЭУФОК выявлены 6 наиболее информативных показателей, из них 3 — сво-боднорадикального окисления липидов и антиоксидантной защиты (СОД, кетодиеиы и сопряженные триены, ретинол) и 3 - гормональной системы (ЛГ, Т4 и Т3). У больных с ожирением таковыми стали 2 показателя, представленные кетодиенами и сопряженными триенами и тироксином. При сравнении больных ГС с избыточной массой тела и ожирением после ЭУФОК были выявлены значимые отличия по показателям свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантной защиты (диеновые коньюгаты, а-токоферол, двойные связи) (табл. 6).

Таблица 6

Наиболее информативные показатели гормонально-метаболической

системы у больных ГС с избыточной массой тела и ожирением в результате применения экстракорпорального ультрафиолетового

облучения крови

Сравниваемые группы Показатели гормонально-метаболической системы Информативность

Больные с избыточной массой тела до и после ЭУФОК СОД, тироксин, кетодиены и сопряженные триены, Тз. ретинол, ЛГ 79%

Больные с ожирением до и после ЭУФОК кетодиены и сопряженные триены, тироксин 70%

Больные с избыточной массой тела и с ожирением до ЭУФОК кетодиены и сопряженные триены, диеновые коньюгаты, тестостерон, двойные связи, пропактин, поликис-тоз яичников, а-токоферол 90,91 %

Больные с избыточной массой тела и с ожирением после ЭУФОК диеновые коньюгаты, а-токоферол, двойные связи 61 %

При проведении комплексной терапии с применением гипохлори-та натрия у пациентов с избыточной массой тела в 40 % ИМТ стал < 25 кг/м2, что соответствует нормальной массе тела. Среди больных с

ожирением у 50 % ИМТ стал < 30 кг/м2, что соответствует избыточной массе тела, у остальных больных ГС ИМТ соответствовал различным степеням ожирения, однако в среднем вес снизился на 7,1 ± 1,4 кг, а ИМТ — на 1,8 ± 0,4 кг/м2. Таким образом, можно сделать вывод о высокой эффективности данного метода у больных ГС как с избыточной массой тела, так и с ожирением. На фоне снижения веса отмечалась нормализация менструального цикла у 67 % женщин, уменьшение головных болей, нормализация АД.

При изучении изменений гормонального гомеостаза в результате применения ГХН у больных с избыточной массой тела выявлено снижение концентраций (М± ст) пролактина с 529,80 ± 223,28 МЕД/мл до 359,5 ± 187,03 МЕД/мл (р для критерия Т =0,03) и кортизола с 549,33 ± 174,41 нМ/л до 372,6 ± 196,9 нМ/л (р для критерия Т = 0,05). У больных ГС с ожирением выявлено снижение уровня пролактина с 631,17 ± 305,22 МЕД/мл до 304,75 ± 166,93 МЕД/мл (р для критерия Т = 0,009) без изменения других гормональных показателей.

В результате применения метода непрямого электрохимического окисления крови ранее описывалось снижение продуктов свободно-радикального окисления липидов (ДК и МДА) при различных заболеваниях (ПетросянЭ.А., КадеА.Х., Петровский А.Н. и соавт., 2000). При анализе изменений процессов пероксидации и антиоксидантной защиты у больных ГС с избыточной массой тела и ожирением после применения ГХН нами не выявлено значимых изменений продуктов свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантной защиты по Т-критерию. У больных ГС с избыточной массой тела обнаружено изменение дисперсий первичного продукта СРО (двойные связи) и ферментативного звена АОЗ (супероксиддисмутазы и окисленного глутатиона) по Б-критерию. У больных ГС с ожирением в результате применения ГХН обнаружилось значимое изменение дисперсий первичного продукта свободнорадикального окисления липидов (кетодиены и сопряженные триены) и фермента суперок-сиддисмутазы (Б-критерий), что послужило поводом для более детального изучения данных изменений.

Под воздействием эфферентных методов, в том числе непрямой электрохимической детоксикации крови, рядом авторов описано снижение содержания средних молекул в крови (Сергиенко В.И., 1996; Узбеков М.Г. и соавт., 1997; Лужников Е.А., Гольдфарб Ю.С. и др., 1998; Сущая О.В., 1999). По данным нашего исследования, при оценке изменения уровня эндогенной интоксикации в результате применения ГХН у больных ГС с избыточной массой тела и с ожирением произошло выраженное уменьшение показателей пептиднонуклеарной фракции СМ (Т- и Б-критерии) с дисперсией ароматической фракции СМ (Б-кри-терий), что свидетельствует о выраженном детоксицирующем действии

ГХН (табл. 7, 8) и подтверждено работами ряда авторов (Александрова И.В., Мусселиус С.Г., Васина Н.В., 1999). Уровень аминокислотной фракции СМ не изменился, так как не был повышен и не отличался от контрольных значений.

Таблица 7

Изменение содержания СМ в сыворотке крови больных ГС с избыточной массой тела (средний ИМТ=27,4кг/м2) после применения ГХН в сравнении со здоровыми

Молекулы средней массы, у.е. Больные ГС п =10 (М± сг) Контр, группа (3)(М± а) п = 28 Т-критерий (1-2.2-3. 1-3) F-критерий (1-2.2-3. 1-3)

До ГХН После ГХН

Пептидно-нуклеарные 6,29 ±1,92 0,41 ± 0,21 0,70 ±0,88 р1-2*; р1-3* р1-2"; р2-3** р1-3"

ароматические 1,53 ±1,94 0,25 ± 0,12 0,90 ±1,99 р1-2* р1-2"; р2-3"

аминокислотные 2,37 ±0.70 2,13 ±0,23 3,20 ±4,54 pi-3"

Примечание: * - при р (Т) < 0,05; ** - при р(Р) < 0,05.

Таблица 8

Изменение содержания СМ в сыворотке крови больных ГС с ожирением (ИМТ= 35,08кг/м2) после применения ГХН в сравнении со здоровыми

Молекулы средней массы, у.е. Больные ГС п = 18 (Ai ± о) Контр, группа (3) (Mta) п=28 Т-критерий (1-2, 2-3, 1-3) F-критерий (1-2.2-3,1-3)

До ГХН После ГХН

пептидно-нуклеарные 2,71 ± 3,20 0,68 ±0,16 0,70 ±0,88 р1-2*;р1-3* р1-2"; р1-3"

ароматические 1,03 ± 1,09 0,40 ±0,10 0,90 ±1,99 pi-2"

аминокислотные 1,35 ±2,28 2,28 ±0,70 3,20 ±4,54 р2-3* р1-3**

Примечание: * - при р(Т) < 0,05; ** - при р(Р) < 0,05.

Таким образом, первый этап статистического анализа позволил выявить изменения средних величин ряда изучаемых показателей и их дисперсий при использовании ГХН. У больных ГС обеих групп произошло значимое снижение уровней пролактина, однако снижение кортизола отмечалось только у больных с избыточной массой тела.

При анализе изменений процессов пероксидации и антиоксидантной защиты у больных ГС с избыточной массой тела и ожирением в динамике применения ГХН значимых отличий по Т-критерию не обнаружено. Выявлены различия дисперсий первичного продукта свободно-радикального окисления (двойные связи) и ферментативного звена антиоксидантной защиты (СОД и GSSG) у больных ГС с избыточной массой тела; кетодиенов, сопряженных триенов и СОД критерий) у больных ГС с ожирением. Кроме того, при использовании ги-похлорита натрия было обнаружено уменьшение показателей пептид-нонуклеарной фракции СМ с дисперсией ароматической фракции критерий) независимо от ИМТ.

Поскольку в результате проведенного исследования обнаружено большое количество значимых отличий различных показателей по F-критерию, нами был проведен дальнейший математический анализ.

С помощью дискриминантного анализа выявлены наиболее информативные гормонально-метаболические показатели у больных ГС на фоне комплексной терапии с применением ГХН, которые представлены в таблице 9.

Проведенный сравнительный анализ (табл. 10) выявил различные точки приложения двух эфферентных методов. Лечебное воздействие комплексной терапии с применением ЭУФОК основано на изменении гормонального гомеостаза — уменьшении уровней пролактина, лютеи-низирующего гормона, изменении тиреоидного статуса.

Таблица 9

Наиболее информативные показатели гормонально-метаболической системы у больных ГС с избыточной массой тела и ожирением в результате применения гипохлорита натрия

Сравниваемые группы Показатели гормонально-метаболической системы Информативность

Больные ГС с избыточной массой тела до и после ГХН ретинол, пролактин 90%

Больные ГС и ожирением до и после ГХН пролактин, АОА, кетодиены и сопряженные триены 92%

Больные ГС с избыточной массой тела и ожирением до ГХН кетодиены и сопряженные триены, диеновые коньюгаты, тестостерон, двойные связи, пролактин, поликистоз яичников, а-токоферол 90,91 %

Больные ГС с избыточной массой тела и ожирением после ГХН пролактин, кортизол, ТЗ 57%

Таблица 10

Сравнительнаяхарактеристикаметода непрямой электрохимической детоксикации иэкстракорпоральногоультрафиолетового облучения крови с помощью дискриминантного анализа

Сравниваемые группы Показатели гормонально- метаболической системы до лечения Показатели гормонально-метаболической системы после ГХН Показатели - гормонально-метаболической системы после ЭУФОК

Больные ГС с избыточной массой тела пролактин, кортиэол. лю-теинизирующий гормон, су пероксиддисмутаза, кетодиены и сопряженные триены, тестостерон (в сравнении с контрольной группой) ретинол, пролактин супероксцддисмута-за,тироксин, кетодиены и сопряженные триены,трийодтиронин, ретинол, лютеинизирую-щий гормон

Больные ГС с ожирением пролактин, малоновый диальдегид, супероксид-дисмутаэа, отношение СЭН/СЭЗО, лютеинизи-рующий гормон (в сравнении с контрольной группой) пролактин, АОА, кетодиены и сопряженные триены кетодиены и сопряженные триены, тироксин

Больные ГС с избыточной массой тела в сравнении с больными с ожирением кетодиены и сопряженные триены, диеновые коньюгаты, тестостерон, двойные связи, пролактин, поликистоз яичников, а-токоферол пролактин, кортизол, трийодтиронин диеновые коньюгаты, а-токоферол, двойные связи

ЭУФОК. также воздействует на процессы пероксидации и антиок-сидантной защиты, способствуя уменьшению уровня первичных продуктов СРО с параллельной активацией ферментативного и неферментативного звеньев АОЗ, что наиболее выражено у больных с избыточной массой тела. Гипохлорит натрия в комплексной терапии больных ГС влияет на процессы пероксидации и антиперекисной защиты и способствует снижению уровня эндогенной интоксикации.

Таблица 11

Сравнительная характеристика клинических эффектов комплексной терапии с применением методов непрямой электрохимической детоксикации иэкстракорпоральногоультрафиолетового облучения крови

Клинические эффекты ЭУФОК (л = 52) ГХН (п = 28) рГО

Снижение веса 6.5 ± 1,2 кг 7,1 ± 1,4 кг 0,048*

Снижение ИМТ 1,73 ±0,2 кг/м1 1.8 ±0.4 кг/м2 0,3

Нормализация ИМТ (< 25 кг/мг) у больных с исходно избыточной массой тела 23% 40% 0,11

Переход больных с ожирением в группу с избыточной массой тела (ИМТ > 25 кг/м2< 30 кг/мг) 16% 50% 0,002*

Нормализация менструального цикла 78% 67% 0,29

В результате проведения комплексного лечения вне зависимости от использованного метода эфферентной терапии у больных значительно снижался вес и, соответственно, индекс массы тела (табл. 11). Доля женщин, у которых удалось нормализовать вес при исходно избыточной массе тела, не отличалась в группах с применением различных эфферентных методов, однако при ожирении существенное снижение индекса массы тела чаще отмечалось при использовании непрямого электрохимического окисления. Частота восстановления менструального цикла при применении УФОК и гипохлорита натрия у больных ГС с репродуктивными нарушениями была сопоставимой.

ВЫВОДЫ

1. У женщин с ГС и избыточной массой тела наиболее значимыми характеристиками являются изменения гормональных показателей (про-лактин, кортизол, тестостерон, лютеинизирующий гормон) а также — кетодиенов, сопряженных триенов и супероксиддисмутазы.

2. К наиболее информативным показателям у больных ГС с ожирением в отличие от женщин с избыточной массой тела относятся: про-лактин, лютеинизирующий гормон, супероксиддисмутаза, малоновый диальдегид и система глютатиона.

3. Содержание пептидно-нуклеарной фракции средних молекул у больных с избыточной массой тела превышает контрольные уровни в 9 раз, у больных ГС с ожирением - в 3,8 раза соответственно. При ИМТ более 30 кг/м2 характерно повышение содержания аминокислотной фракции средних молекул.

4. Избирательность действия ЭУФОК в комплексной терапии женщин с ГС заключается в нормализации уровней лютеинизирующего гормона, тиреоидных гормонов, кетодиенов, сопряженных триенов, супероксиддисмутазы и ретинола у больных с избыточной массой тела, а у больных с ожирением — кетодиенов, сопряженных триенов и тироксина.

5. Результатом избирательного действия гипохлорита натрия в комплексной терапии являются положительные изменения концентраций пролактина, АОА, кетодиенов, сопряженных триенов и ретинола.

6. Гипохлорит натрия, полученный электрохимическим путем, отличается дезинтоксикационными свойствами, уменьшая уровень в крови молекул средней массы (р для критерия Т = 0,0001*) у больных ГС не зависимо от индекса массы тела.

7. Комплексное лечение больных ГС с репродуктивными нарушениями вне зависимости от вида эфферентной терапии способствует нормализации менструального цикла (у 78 и 67 % женщин) и значительному снижению веса. Эффективность коррекции веса у больных с исходным ИМТ > 30 кг/м2 выше при использовании непрямого электрохимического окисления (50 против 16 % при использовании ЭУФОК, р = 0,002).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для уточнения состояния гормонально-метаболических систем у женщин с ГС, избыточной массой тела и репродуктивными нарушениями целесообразно использовать определение содержания гормональных показателей (пролактин, кортизол, тестостерон, лютеинизирующий гормон), а также концентраций кетодиенов, сопряженных триенов и супероксидцисмутазы.

2. В комплекс диагностических тестов при ГС с ожирением необходимо включать исследование уровней пролактина, лютеинизирующе-го гормона, супероксиддисмутазы, малонового диальдегида и системы глютатиона.

3. В комплексной терапии женщин с ГС и избыточной массой тела наиболее эффективным является экстракорпоральное ультрафиолетовое облучение крови, а при ожирении — метод непрямой электрохимической детоксикации крови.

Список работ, опубликованных по материалам диссертации

1. Применение лечебного голодания и непрямого электрохимического окисления крови при гипоталамическом синдроме у женщин репродуктивного возраста / Л.В. Сутурина, В.И. Горбачев, А.В. Лабыгина, Т.Н. Ульфан // Эфферентная терапия. - 2002. - Т. 8, №1. - С. 46-52.

2. Психогенные факторы при нарушении репродуктивной функции у женщин с гипоталамическим синдромом / Н.Г. Богданович, Л.И. Колесникова, А.В. Лабыгина, НА Неронова и др. // Новые горизонты гинекологической эндокринологии: Материалы конференции 9— 12 сентября 2002 г. - М., 2002. - С. 19.

3. Особенности гормональной регуляции и иммунитета у больных с гипоталамическим синдромом / А.С. Горина, Л.И. Колесникова, А.В. Лабыгина, НА Неронова и др. // Новые горизонты гинекологической эндокринологии: Материалы конференции 9—12 сентября 2002 г. — М., 2002. -С. 32.

4. Взаимодействие различных областей коры больших полушарий у женщин, страдающих гипоталамическим синдромом / Н.В. Королева, А.В. Лабыгина, Н.А. Неронова, Н.В. Бурдукова // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2002. - № 2. - С. 112-115.

5. Состояние гонадотропной функции гипофиза у женщин с репродуктивными нарушениями и инфекциями, передаваемыми половым путем / Л.В. Сутурина, Н.А. Неронова, А.В. Лабыгина, Л.Ф. Шолохов и др. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2002. - № 1. - С. 104-108.

6. Курашова Н.А. Информативность метаболических и гормональных показателей у женщин с гипоталамическим синдромом / Н.А. -Курашова, А.В. Лабыгина // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: Материалы межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых Сибири. — Иркутск, 2003.

- С. 143.

7. Эфферентные методы лечения в гинекологической практике / А.В. Лабыгина, Л.В. Сутурина, АА. Файтельсон, М.А. Шарифулин // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2003. - № 6. - С. 133-138.

8. Характеристика биоэлектрической активности головного мозга у женщин, страдающих гипоталамическим синдромом / Н.В. Королева, А.В. Лабыгина, Л.И. Колесникова, НА Неронова // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2003. - № 6. - С. 78-85.

9. Королева Н.В. Корреляционный анализ электроэнцефалографических показателей у женщин с гипоталамическим синдромом / Н.В. Королева, А.В. Лабыгина, Н.А. Неронова // Эндокринология Сибири: Материалы второй сибирской конференции эндокринологов, посвященной 50-ти летию эндокринологической службы Красноярского края, 23— 24 октября 2003 г. - Красноярск, 2003. - С. 83-84.

10. Психологическая характеристика женщин с гипоталамическим синдромом и репродуктивными нарушениями / Н.Г. Богданович, Л.В. Сутурина, А.В. Лабыгина, НА Неронова // Эндокринология Сибири: Материалы второй сибирской конференции эндокринологов, посвященной 50-ти летию эндокринологической службы Красноярского края, 23— 24 октября 2003 г. - Красноярск, 2003. - С. 23-24.

11. Применение экстракорпорального ультрафиолетового облучения крови в комплексной терапии гипоталамического синдрома / А.В. Лабыгина, Л.В. Сутурина, Л.Ф. Шолохов, В.А Петрова, и др. // «Мать и Дитя»: Материалы V Российского форума 6—10 октября 2003 г. — М., 2003.-С. 385-386.

12. Неронова Н.А. Распространенность инфекций, передающихся половым путем, среди женщин с нейро-эндокринным синдромом и репродуктивными нарушениями / Н.А. Неронова, Л.В. Сутурина, А.В. Ла-быгина//Актуальные вопросы перинатальной патологии: Матер. IV меж-дунар. научно-практ. конф., 14-15 октября 2003 г. — Иркутск — Гренобль

- Улан-Батор, 2003. - С. 71-73.

13. Изменение уровня средних молекул в результате применения эфферентных методов у больных с гипоталамическим синдромом / А.В. Лабыгина, Л.В. Сутурина, Н.А Неронова, В.А Петрова и др. // Актуальные вопросы перинатальной патологии: Матер. IV междунар. науч-но-практ. конф., 14—15 октября 2003 г. — Иркутск — Гренобль — Улан-Батор, 2003. - С. 57-59.

14. Королева Н.В. Особенности электроэнцефалографических показателей у женщин с гипоталамическим синдромом / Н.В. Королева,

A.В. Лабыгина, Н.А Неронова // Современные методы диагностики: Сборник тезисов V межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 10-летию Диагностического центра Алтайского края, 10-11 июля 2003 г. - Барнаул, 2003. - С. 246-247.

15. Роль метаболических и гормональных изменений в генезе гипо-таламического синдрома у женщин репродуктивного возраста / В.П. Ильин, Л.Ф. Шолохов, Н.А Курашова, А.В. Лабыгина, и др. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2004. - № 1. - С. 47-50.

16. Особености гормонально-метаболических нарушений у женщин с гипоталамическим синдромом в зависимости от индекса массы тела /

B.П. Ильин, Л.И. Колесникова, Л.В. Сутурина, А.В. Лабыгина и др. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2004. - № 1. - С. 39-44.

17. Хламидиоз в структуре инфекций, передающихся половым путем, у женщин с гипоталамическим синдромом и репродуктивными нарушениями / Н.А. Неронова, Т.И. Никифорова, Т.А. Калибердо, Л.В. Сутурина, А.В. Лабыгина // Сибирский мед. журнал. — 2004. — № 1. -

C. 60-62.

18. Патология репродуктивной системы у женщин с нейроэндок-ринной формой гипоталамического синдрома и ИППП / Н.А. Нероно-ва, Л.В. Сутурина, А.В. Лабыгина, В.П.Ильин // Генитальные инфекции и патология шейки матки: Материалы Российского конгресса, 5-9 апреля 2004 г. - М., 2004. - С. 67.

Перечень сокращений

АД - артериальное давление

АОЗ - антиокислительная защита

АОА - антиокислительная активность

ГС - гипоталамический синдром

ГХН - гипохлорит натрия

ДК -диеновые коньюгаты

Дев - двойные связи

ИМТ - индекс массы тела

КСТ - кетодиены и сопряженные триены

ЛГ - лютеинизирующий гормон

МДА - малоновый диальдегид

ЯМРТ - ядерно-магнитно-резонансная томография

ПРЛ - пролактин

СОД - супероксиддисмутаза

СРО - свободнорадикальное окисление

СПКЯ - синдром поликистозных яичников

СМ1 - средние молекулы (пептидно-нуклеарные)

СМ2 - средние молекулы (ароматические)

СМЗ - средние молекулы (аминокислотные)

СССГ - секссгероидсвязывающий глобулин

Т3 - трийодтиронин

Т4 -тироксин

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЭЭГ - элекроэнцефалография

ЭУФОК - экстракорпоральное ультрафиолетовое облучение крови

GSSG - глутатион восстановленный

GSH - глутатион окисленный

Подписано в печать 14.05.2004. Бумага офсетная. Формат 60х8471/16

Гарнитура Таймс. Усл. печ. л. 1,1 _Тираж 100 экз. Заказ № 132-04._

РИО НЦ РВХ ВСНЦ СО РАМН (Иркутск, ул. Борцов Революции, 1. Тел 29-03-37)

»12248

Гипоталамический синдром (ГС) представляет собой актуальную проблему, обусловливая у женщин многообразные нейроэндокринные, в том числе репродуктивные, нарушения. Распространенность гипоталамического синдрома среди женщин репродуктивного возраста колеблется от 7,1 (JI.B. Сутурина, 2002) до 25 % (И.В. Терещенко, 1993; О.В. Артюкова, 1997).

Гипоталамический синдром характеризуется широким спектром клинических, нейроэндокринных и метаболических нарушений, которые, в свою очередь, могут способствовать развитию таких заболеваний, как синдром поликистозных яичников, эндометриоз, миома матки, гиперпластические процессы и рак эндометрия (W. Urdi, 1995; S.L. Berga, T.L. Daniels, 1997; Л.М. Берштейн, 1998; З.Ю. Даржаев, 2000; Г.Б. Безнощенко, Л.Г. Макаркина, 2002; O.JI. Глазкова, И.В. Топильская, 2002).

Одним из ведущих симптомов при гипоталамическом синдроме является ожирение, которое оказывает значительное влияние на репродуктивную функцию женщин (P. Bjorntorp, 1996; В.Н. Прилепская, 2002; Н.В. Артымук, 2003). Хроническая ановуляция, развивающаяся у женщин с гипоталамическим синдромом, приводит к бесплодию в 25-72 % (В.Н. Серов, 1995; О.С. Филиппов, 1999; JI.B. Сутурина, 2001), а при наступлении беременности у пациенток с ГС гестационный период и роды протекают с высокой частотой осложнений (Н.В. Артымук, А.В. Ушакова, 1999; А.Д. Попов, 2000; Т.С. Качалина, А.В. Сошникова, Г.О. Гречанов, 2002; Э.Д. Шапранова, О.С. Филиппов и др., 2002).

Нарушения гормональной регуляции при ГС часто проявляются увеличением концентраций пролактина, кортизола, лептина, увеличением соотношения ЛГ/ФСГ и содержания тестостерона (A. Arroyo et al., 1997; Т.В. Боткина, Н.М. Пасман, 2002; Н.В. Артымук, 2003). Инсулинорезистентность отмечается практически у всех пациенток, независимо от типа ожирения (A.Jr. Kreze, J. Hrnciar, M. Dobakova, 1995; M. Гегечкори, Т. Гулбани, 2002).

Важным звеном патогенеза гипоталамического синдрома с репродуктивными нарушениями является антиоксидантная недостаточность, которая в целом при бесплодии на фоне гипоталамо-гипофизарной дисфункции регистрируется в 86 % случаев (JI.B. Ткаченко, 1999).

В комплексной терапии больных с гипоталамическим синдромом традиционно используют медикаментозную терапию, в том числе препараты для коррекции гормональных и метаболических нарушений, а также разгрузочно-диетические мероприятия, физиотерапевтические методы, лечебную физкультуру, иглорефлексотерапию и психотерапию (JI.H. Улятовская, 1986; З.Ш. Гилязутдинова, 1998; JI.B. Сутурина, 2001; Л.Г. Айвазян и соавт., 2002; Л.Г. Валуева, Г.Е. Чернуха, 2002).

Достигнуты определенные успехи в лечении бесплодия и профилактике нарушений в репродуктивной системе в различные возрастные периоды у женщин с гипоталамическим синдромом (Л.В. Ткаченко, 1999; З.Ю. Даржаев, 2000; Э.Р. Дуринян, Т.А. Назаренко, 2002; Н.И. Волков, Д.М. Джабраилова, 2002; Н.В. Артымук, 2003), однако при нейро-эндокринных синдромах не всегда удается восстановить репродуктивную функцию (В.И. Кулаков и соавт., 1997).

Перименопауза у пациенток с ГС также отличается более тяжелым течением климактерических расстройств (Н.И. Волкова, Ю.С. Ткачук, В.А. Абрамчук, 2001; О.Ю. Душейко, В.И. Орлов, О.З. Пузикова, 2002) и сердечно-сосудистых осложнений (А.С. Аметов, Т.Ю. Демидова, А.Л. Целиковская, 2001; Н.В. Артымук, А.В. Ушакова, 2002; А.В. Акимова, А.Н. Андреев, Н.В. Изможерова с соавт., 2002), вследствие этого больные ГС подлежат длительному, практически пожизненному наблюдению и лечению, что определяет необходимость применения новых, патогенетически обоснованных методов лечения.

Для коррекции различных патологических состояний, в том числе синдрома поликистозных яичников и ожирения нашли широкое применение экстракорпоральные методы лечения, в частности, ультрафиолетовое облучение крови (О.Н. Ветчинникова, И.Н. Пиксин, А.П. Калинин и соавт., 2002), непрямое электрохимическое окисление (JI.B. Сутурина, 2002). Однако не разработаны дифференцированные подходы к использованию различных эфферентных методов у больных гипоталамическим синдромом в зависимости от степени выраженности патологического состояния. Все вышеизложенное послужило основанием для определения цели и задач данной работы.

Цель настоящей работы:

Обосновать патогенетическое применение эфферентных методов в комплексной терапии женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом в зависимости от индекса массы тела.

Задачи работы:

1. Провести комплексную оценку изменений гормональной регуляции, процессов свободнорадикального окисления липидов, активности антиоксидантов у женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом в зависимости от индекса массы тела.

2. Изучить закономерности изменения уровней маркеров эндогенной интоксикации - молекул средней массы - у больных ГС с ожирением и избыточной массой тела.

3. Определить методами многофакторного дискриминантного анализа наиболее информативные показатели гормонально-метаболического статуса больных ГС с ожирением и избыточной массой тела.

4. Выявить механизмы воздействия эфферентных методов на изменения гормонально-метаболического статуса больных ГС с избыточной массой тела и ожирением.

Научная новизна работы:

Впервые на основе выявления наиболее информативных показателей проведена комплексная оценка процессов гормональной регуляции, свободнорадикального окисления липидов, активности антиоксидантов и уровней эндогенной интоксикации у женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом в зависимости от индекса массы тела.

Установлены новые закономерности изменения активности ферментативного и неферментативного звеньев антиоксидантной системы: глютатиона, супероксиддисмутазы и ретинола у женщин с гипоталамическим синдромом и репродуктивными нарушениями, оценены механизмы саногенеза при использовании эфферентных методов терапии.

Обладает новизной выявленная избирательность действия методов экстракорпорального ультрафиолетового облучения и непрямой электрохимической детоксикации крови в коррекции гормонально-метаболических нарушений и эндогенной интоксикации у женщин с гипоталамическим синдромом и репродуктивными нарушениями в зависимости от индекса массы тела.

Теоретическая и практическая значимость работы:

На основе изучения изменений гормональной регуляции, процессов свободнорадикального окисления липидов, ферментативных и неферментативных звеньев антиоксидантной защиты и эндогенной интоксикации методами математического моделирования выявлены маркеры гормонально- метаболических нарушений у женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом в зависимости от индекса массы тела.

Выявлены механизмы действия методов экстракорпорального ультрафиолетового облучения крови и непрямого электрохимического окисления в комплексной терапии больных ГС и дано патогенетическое обоснование выбора метода эфферентной терапии для эффективной коррекции гормонально-метаболических нарушений у женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом в зависимости от индекса массы тела.

Установлено, что у больных с избыточной массой тела в комплексной терапии патогенетически обоснованным является применение метода экстракорпоральное ультрафиолетовое облучение крови, а при ожирении -непрямой электрохимической детоксикации крови.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При гипоталамическом синдроме маркерами гормонально-метаболического дисбаланса являются: прол актин, лютеинизирующий гормон и супероксиддисмутаза. В качестве специфических маркеров при избыточной массе тела выступают кортизол, тестостерон, кетодиены и сопряженные триены, а при ожирении — конечные продукты СРО (малоновый диальдегид) и система глютатиона.

2. У женщин с гипоталамическим синдромом и ожирением специфическим показателем метаболических нарушений является аминокислотная фракция, а у женщин с избыточной массой тела — пептидно-нуклеарная фракции молекул средней массы.

3. Эффективность эфферентных методов в комплексной терапии больных гипоталамическим синдромом зависит от индекса массы тела. У больных с ожирением эффективен метод непрямого электрохимического окисления, который приводит к уменьшению концентраций пролактина, изменению неферментативного звена антиоксидантной защиты (ретинола) и снижению уровней эндогенной интоксикации. У больных с избыточной массой тела более эффективен метод ЭУФОК, приводящий к изменениям концентраций пролактина, лютеинизирующего гормона, тироксина, трийодтиронина, а также - первичных продуктов свободнорадикального окисления — кетодиенов и сопряженных триенов, ферментативного и неферментативного звеньев антиоксидантной защиты (супероксиддисмутазы и ретинола).

4. Комплексное лечение с применением методов непрямого электрохимического окисления и экстракорпорального ультрафиолетового облучения крови является эффективным в коррекции нарушений менструальной функции у женщин с гипоталамическим синдромом и репродуктивными нарушениями.

Выводы:

1. У женщин с ГС и избыточной массой тела наиболее значимыми характеристиками являются изменения гормональных показателей (пролактин, кортизол, тестостерон, лютеинизирующий гормон), а также — кетодиенов, сопряженные триенов и супероксиддисмутазы.

2. К наиболее информативным показателям у больных ГС с ожирением, в отличие от женщин с избыточной массой тела относятся: пролактин, лютеинизирующий гормон, супероксиддисмутаза, малоновый диальдегид и система глютатиона.

3. Содержание пептидно-нуклеарной фракции средних молекул у больных с избыточной массой тела превышает контрольные уровни в 9 раз, у больных ГС с ожирением в 3,8 раза соответственно. При ИМТ более 30 кг/м2 характерно повышение содержания аминокислотной фракции средних молекул

4. Избирательность действия ЭУФОК в комплексной терапии женщин с ГС заключается в нормализации уровней лютеинизирующего гормона, тиреоидных гормонов, кетодиенов, сопряженных триенов, супероксиддисмутазы и ретинола у больных с избыточной массой тела, а у больных с ожирением - кетодиенов, сопряженных триенов и тироксина.

5. Результатом избирательного действия гипохлорита в комплексной терапии являются положительные изменения концентраций пролактина, АОА, кетодиенов и ретинола.

6. Гипохлорит натрия, полученный электрохимическим путем, отличается дезинтоксикационными свойствами, уменьшая уровень в крови молекул средней массы (р для критерия Т=0,0001*) у больных ГС не зависимо от индекса массы тела.

7. Комплексное лечение больных ГС с репродуктивными нарушениями вне зависимости от вида эфферентной терапии способствует нормализации менструального цикла (у 78 и 67 % женщин) и значительному снижению веса. Эффективность коррекции веса у больных с исходным ИМТ >30 кг/м2 выше при использовании непрямого электрохимического окисления (50 против 16 % при использовании ЭУФОК, р = 0,002).

Практические рекомендации:

1. Для уточнения состояния гормонально-метаболических систем у женщин с ГС, избыточной массой тела и репродуктивными нарушениями целесообразно использовать определение содержания гормональных показателей (пролактин, кортизол, тестостерон, лютеинизирующий гормон) а также концентраций кетодиенов, сопряженных триенов и супероксиддисмутазы.

2. В комплекс диагностических тестов при ГС с ожирением необходимо включать исследование пролактина, лютеинизирующего гормона, супероксиддисмутазы, малонового диальдегида и системы глютатиона.

3. В комплексной терапии женщин с гипоталамическим синдромом и репродуктивными нарушениями с избыточной массой тела наиболее эффективным является экстракорпоральное ультрафиолетовое облучение крови, а при ожирении - метод непрямой электрохимической детоксикации крови.