Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Особенности клинико-гормонального и сомнологического статуса у мальчиков с различными формами ожирения

4844894

л _____-

ПОСТЕЛЬНАЯ ОЛЬГА АЛЕКСАНДРОВНА

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКО-ГОРМОНАЛЬНОГО И СОМНОЛОГИЧЕСКОГО СТАТУСА У МАЛЬЧИКОВ С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ ОЖИРЕНИЯ

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 АПР 2011

Ростов-на-Дону 2011

4844894

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Попова Виктория Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Дудникова Элеонора Васильевна доктор медицинских наук, профессор Болотова Нина Викторовна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» МЗ РФ

Защита состоится 2011г. в ^ часов на заседании дис-

сертационного совета Д 208.082.05 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеван-ский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан « /3 » /у'/^у 2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доцент В.А. Шовкун

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Распространенность ожирения в мире столь велика, что приобрела характер глобальной эпидемии. По данным популяци-онных исследований (R. Weiss, 2004; C.K. Singh, 2006) частота избыточной массы тела в США среди детей в возрасте от 2-х до 5-ти лет составляет 22,6%, среди детей и подростков в возрасте от 6-ти до 19 лет возрастает до 31%.

Ожирение, манифестируя в детском возрасте, сохраняется у 30 - 50% во взрослом периоде жизни, приводит к гормонально - метаболическим нарушениям и вызывает раннее развитие атеросклеротических изменений сосудов и быстрое прогрессирование ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, сахарного диабета, являющимися причинами ранней инва-лидизации и преждевременной смерти (И.М. Воронин, A.M. Белов, 2000; И. М. Мадаева и соавт., 2009).

Одним из неблагоприятных факторов риска развития метаболических нарушений, возникающих у детей и подростков с избыточной массой тела, является ухудшение качества ночного сна (Н. Palomaki et al., 1992; I. Wilcox et al., 1993; J.Krisbna, 2006). При нарушении сна снижается его основная функция как восстановительного процесса, позволяющего организму максимально адаптироваться к меняющимся условиям внешней и внутренней среды (С.П. Миронов и соавт., 1998; Я.Н. Левин, Г.В. Ковров, 2000).

В последние годы многие исследователи предлагают включить в качестве составляющих метаболического синдрома также синдром обструктив-ных апноэ во сне (A.M. Вейн и соавт., 2002; И. М. Мадаева и соавт., 2009; J. Krisbna et al., 2006). Апноэ сна является одним из наиболее тяжелых нарушений, ассоциированных с ожирением у детей (А.И. Романов, 1982; В.Н. Шаба-лин, С.Н. Шатохина, 2000).

Избыточный вес в сочетании с различными диссомническими нарушениями может вызывать широкий диапазон эндокринных нарушений. В последние годы все большую распространенность приобретают исследования по изучению роли гормона пинеальной железы - мелатонина в организме человека (У.К. Хмельницкий и соавт., 1989; В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов, 2001; В.Н. Анисимов и соавт., 2004; Ф.И. Комаров и соавт., 2005; М.Ф. Бал-люзек и соавт., 2009; J. Arendt et al., 1985; C.Carlberg, 2000; E.E. Kershaw et al., 2004).

Гормону эпифиза - мелатонину принадлежит важная роль в регулировании цикла «сон-бодрствование» (В.М. Ковальзон, 1998; В.М. Ковапьзон и соавт., 2000). В то же время получены разноречивые данные при изучении влияния продолжительности сна на уровень мелатонина. Одни авторы отмечают увеличение содержания мелатонина при недостатке сна (F. Onen, S.H. Опеп, 2003), другие сообщают об отсутствии каких-либо изменений в уровнях мелатонина (Н.К. Малиновская и соавт., 1999; С.С. Перцов, 2003; М. Juszczak, 2001).

Диагностические возможности в оценке нарушений сна у детей с повышенной массой тела и ожирением крайне скудны или малоинформативны, в основном работы посвящены изучению сна у взрослого контингента больных. В аспекте решения данной проблемы перспективным направлением является проведение комплексного исследования экскреции мелатонина и со-мнологического статуса у детей с ожирением, а также изучение их влияния на формирование клинико-метаболических нарушений с последующей своевременной оптимизацией терапии, что в итоге будет способствовать снижению прогрессированию ожирения и развитию осложнений.

Цель исследования

Оптимизировать методы ранней диагностики и прогноза формирования метаболических нарушений у мальчиков с ожирением на основании изучения качественных и количественных характеристик организации ночного сна и исследования экскреции мелатонина.

Задачи исследования

1. Оценить состояние центральной нервной системы, вегетативного статуса и определить уровень личностной тревожности у детей с конституционально-экзогенным и вторичным ожирением по данным клинико-неврологического и психофизиологического обследования.

2. Исследовать особенности церебральной гемодинамики у детей с ожирением при помощи ультразвуковой транскраниальной допплерографии.

3. Выявить особенности структуры ночного сна с помощью скрининго-вого и полисомнографического исследования у детей и подростков, страдающих ожирением.

4. Изучить особенности нейроэндокринной регуляции на основании исследования экскреции основного метаболита мелатонина - 6-сульфатоксимелатонина у детей исследуемых групп.

5. Установить частоту компонентов метаболического синдрома у детей с различными формами ожирения.

6. Провести многофакторный корреляционный анализ между показателями экскреции мелатонина, компонентами метаболического синдрома и по-лисомнографическими показателями с последующим обоснованием патогенетической концепции развития осложнений ожирения у детей.

7. Разработать алгоритм обследования детей с ожирением с последующей коррекцией диссомнических нарушений на основе изученных полисо-мнографических паттернов и мелатониновой регуляции.

Научная новизна исследования

В настоящей работе впервые:

- на основании проведенного анализа исследуемых показателей у пациентов с различными формами ожирения и выявленных корреляционных

связей установлена роль мелатонина в формировании метаболических нарушений, возникающих при данной патологии;

- установлены изменения экскреции мелатонина, наиболее выраженные у мальчиков с вторичным ожирением, характеризующиеся снижением его базовой и повышением ночной экскреции, а также определен «критический» уровень мелатонина (28,97±2,8 нг/мл), при превышении которого можно прогнозировать нарушения дыхания во сне;

- доказано, что нарушения сна у детей с ожирением характеризуются изменением как качественных, так и количественных его показателей: сегментарными нарушениями фаз, дезорганизацией глубокого сна (за счет ухудшения соотношения поверхностный/глубокий сон), ухудшением дыхания во сне вплоть до синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ сна, а также снижением общей эффективности сна: по длительности засыпания, времени бодрствования среди сна, количеству движений;

- выявлена прямая корреляционная связь между уровнем базовой экскреции мелатонина и длительностью латентного периода сна у детей и отрицательная корреляционная связь со временем бодрствования во сне, количеством эпизодов храпа, свидетельствующая о влиянии его на события сна;

- выявлено, что дети с ожирением, особенно с гипоталамическим, демонстрируют высокий уровень личностной и ситуативной тревожности и имеют более низкие субъективные показатели ночного сна (повышенная утомляемость, раздражительность и дневная сонливость, булимия) по сравнению с детьми контрольной группы;

- выявлено, что при вторичном ожирении частота компонентов метаболического синдрома (абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия, инсулинорезистентность и нарушение толерантности к глюкозе) достоверно выше, чем при простом ожирении;

- на основании полученных результатов разработан алгоритм доклинической диагностики нарушений сна и рекомендации, направленные на коррекцию нарушений сна и психоэмоциональной сферы у детей с ожирением.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на: 3-й Российской школе-конференции «Сон-окно в мир бодрствования» (Ростов-на-Дону, 2005); V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006); IV межвузовской международной конференции «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (Ростов-на-Дону, 2007); IV Российской школе-конференции с международным участием «Сон - окно в мир бодрствования» (Москва, 2007); I Балтийском конгрессе по детской неврологии (С.-Петербург, 2007); IV Российском психологическом обществе (Москва, 2008); Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Москва, 2008); V Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2010); Научно-практической конференции специалистов

южного региона РФ «Современные технологии в диагностике и лечении детей и подростков с эндокринной патологией» (Ростов-на-Дону, 2010); IX Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2010).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 16 научных работ, в том числе две в изданиях, рекомендуемых Перечнем ВАК МО и науки РФ. Получен патент на изобретение «Способ прогнозирования нарушений дыхания во сне у детей с ожирением» № 2394241 (от 10.07.10).

Внедрение результатов работы в практику

Материалы диссертации внедрены в работу детского эндокринного отделения ФГУ «Ростовского научно-исследовательского института акушерства и педиатрии» МЗ РФ и поликлинического отделения Областной детской клинической больницы (ОДКБ) г. Ростова-на-Дону, используются при проведении семинаров и лекций для врачей-педиатров и детских эндокринологов Южного федерального округа.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, состоящего из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа иллюстрирована 21 таблицей, 24 рисунками, 2 схемами. Библиографический указатель содержит 282 источника, из них 95 отечественных и 187 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ Общая характеристика материалов и методов исследования

Проведено обследование 82 мальчиков в возрасте 7-12 лет, имеющих избыточную массу тела, проживающих в г. Ростове-на-Дону и Ростовской области.

Критериями исключения служили наличие органической патологии центральной нервной системы (пороки развития, опухоли головного мозга) и генетические заболевания и синдромы.

Контрольную группу составили 22 мальчика идентичных по возрасту, не имевших избытка массы тела, а также патологии нервной и эндокринной системы. В связи с возможностью участия женских половых гормонов в

формировании ожирения и его осложнений девочек в исследование не включали.

Клиническое исследование включало сбор анамнеза, жалоб, оценку физического и полового развития, неврологическое обследование. Для определения формы и оценки степени ожирения использовалась классификация массы тела по Ю.А. Князеву (1982). Абдоминальное ожирение диагностировалось в том случае, если окружность талии (ОТ) > 90 процентиля значений процентильного распределения окружности талии. Количественная оценка вегетативного статуса осуществлялась с помощью вопросника A.M. Вейн, (1998), позволяющего оценить признаки вегетативных изменений по бальной шкале. Отклонением от нормы считалась сумма баллов более 15. Качественная оценка вегетативного статуса по клиническим симптомам осуществлялась при помощи адаптированной схемы А. М. Вейна (1979).

Оценка уровня личностной тревожности производилась тестами Спил-бергера-Ханина, Тейлора, Кетгелла.

Для определения степени метаболических нарушений у детей с ожирением исследовались липидный обмен - определялась концентрация в сыворотке крови ß-липопротеидов, триглицеридов (ТГ), общего холестерина (ХС) и его фракций, коэффициент атерогенности липидов, исследовался гли-кемический профиль. Оценка показателей проводилась согласно критериям Международной диабетической федерацией (1DF, 2007). Состояние чувствительности периферических тканей к инсулину оценивали непрямым методом по отношению содержания глюкозы в венозной крови натощак (в ммоль/л) к содержанию базального инсулина в крови (в мкЕД/мл) методом иммунофер-ментного анализа фирмы IMMUNOTECH (Чехия) и расчетом индекса НОМ A=Go- INSo/22,5.

Инструментальные исследования включали изучение мозгового кровотока методом транскраниальной допплерографии у 82 пациентов по стандартной методике при помощи ультразвукового допплерографического прибора «Multi-Dop» Т2 DWL - 2.55 MDT фирмы Elektronische Systeme GmbH с набором датчиков, генерирующих ультразвуковые волны частотой 2, 4 и 8 МГц, а также полисомнографическое обследование 45 пациентов на компьютерных полисомнографах Sagura-2000 и Leonardo, производства фирмы SCHLAFLABOR GmbH (Германия) с параллельной регистрацией: ЭЭГ, ЭОГ, ЭКГ, ЭМГ.

Для оценки секреции мелатонина в моче у детей дважды в 8.00 (МЛТ2-ночной) и 20.00 (МЛТ1 -базовый) определяли уровень основного его метаболита б-сульфатоксимелатонина методом иммуноферментного анализа (ELISA), фирмы BUHLMANN (Германия).

Статистическая обработка осуществлялась при помощи параметрических и непараметрических критериев статистического анализа с использованием Excel-2003 и пакета прикладных программ STATISTICA - версия 6.0 (Stat-Soft, 2001). Результаты представлены в виде: среднее значение ± стандартное отклонение (SD). Для сравнения независимых выборок непараметрических данных использовался критерий Манна-Уитни (показатель U). При

исследовании корреляционной зависимости использовался коэффициент Спирмена (R). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В зависимости от формы ожирения пациенты были разделены на две основные группы. В I группу вошли 37 мальчиков (45,1%) с первичным (эк-зогенно-конституционапьным, КЭО) ожирением, II группу составили 45 (54,9%) пациентов с вторичным (гипоталамическим) ожирением. Сравнительный анализ между группами показал, что развитию гипоталамического ожирения способствовали наиболее часто встречающиеся в анамнезе у второй группы пациентов нейроинфекции (13,3%), черепно-мозговые травмы (15,6%), хронические очаги инфекции в носоглотке (53,3%), перинатальное поражение ЦНС (48,8%). Эти результаты подтверждают тот факт, что анатомические особенности гипоталамо-гипофизарной области обусловливают ее особую уязвимость при патологических процессах в центральной нервной системе (ЦНС) (A.M. Вейн и соавт., 1999; В.Н. Цыган и соавт., 2001).

Согласно классификации ожирения по Ю.А. Князеву (1971), в каждой группе были выделены подгруппы в зависимости от степени ожирения (рис. 1). У пациентов с экзогенно-конституциональным ожир'ением чаще встречался избыток массы тела, чем в группе детей с вторичным ожирением, при этом различия были статистически достоверны (р<0,001). Во второй группе достоверно чаще встречались дети с ожирением второй и третьей степени по сравнению с первой группой.

При обследовании пациентов зафиксировано превалирование абдоминального типа ожирения у детей второй группы 10 человек (22,2%) по сравнения с первой группой 6 человек (16,2%), хотя эти отличия не были статистически достоверными. Такой тип ожирения является одним из основных клинических составляющих метаболического синдрома (Н.И. Громнацкий, И.Н. Медведев, И.В. Кондратов, 2003; И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, Т.Н. Романцова, 2004).

Изучение показателей липидного обмена у детей с ожирением и контрольной группы выявило достоверное отличие значений медианы уровня общего ХС (1группа=4,81 ммоль/л, 2группа=4,96 ммоль/л, контроль=3,2 ммоль/л; pi-к.=0,034, р2-к.=0,008), (3-липопротеидов (1группа=55,6ед., 2группа=63,5ед., кон-троль=35,0ед.; pi-K.=0,037, р2-к.=0,012) и коэффициента атерогенности липидов (1 группа =3,04, 2группа =3,58, контроль=2,5; pi-K=0,043, р2-к =0,026).

■ Í группа »1 группа

50.0% 45.0% 40.0% 35,0% 30.0% 25.0% 20.0% 15.0% 10.0% 5.0% 0,0%

Избыток 1 степень 1 степень }степень массы тела ожирения ожирения ожирения

Рис. 1. Распределение детей в группах по степени ожирения

Установлено, что у пациентов с вторичным ожирением достоверно выше показатели p-липопротеидов и коэффициента атерогенности (р=0,045 и р=0,039) чем в группе детей с первичным ожирением, а также самые низкие показатели ЛПВП по сравнению с первой и контрольной группой (lrpynna =1,2ммоль/л, 2группа=1,02ммоль/л, контроль=2,51 ммоль/л, р 1-2=0,409 и р2-к=0,042, соответственно). Нами также зафиксированы самые высокие значения ЛПНП (2группа—3,5ММОЛЬ/Л, контроль=2,85 ММОЛЬ/Л) И ЛПОНП (2группа =0,23 ммоль/л, контроль~0,13 ммоль/л) в группе детей с вторичным ожирением, имеющие статистически достоверные отличия с контрольной группой (р=0,017, р=0,035).

Анализ данных углеводного обмена выявил значимое различие по уровню глюкозы натощак между группами. Так, в первой группе содержание глюкозы натощак составило: 4,7±0,2 ммоль/л, а во второй группе обследуемых детей 5,7±0,4 ммоль/л, р=0,0179. Нарушение толерантности к глюкозе зафиксировано у 15 (40,5%) человек 1 группы и у 22 (48,9%) человек 2 группы.

Согласно современной концепции патогенеза вторичного ожирения считается, что ведущая роль принадлежит гиперинсулинемии, развивающейся вследствие повреждения (под действием наследственной предрасположенности и выше перечисленных внешнесредовых факторов) вентролате-рального гипоталамуса и вторично приводящей к развитию ожирения (J.C. Apollinario, J.R. Bueno, W. Coutinho, 2004; R.S. Ahima et al., 2006).

Содержание инсулина (Рис. 2) в крови натощак было выше у детей с вторичной формой ожирения и составило 15,3±2,2 мкЕд/л и расценивалось как погранично высокое, в отличие от детей с КЭО 12,6±4,4 мкЕд/л и имело достоверные отличия от контрольной группы (р<0,05).

1 группа 2групиа контроль

Рис. 2. Показатели инсулинорезистентности в исследуемых группах

Показатели индекса НОМА составили во 2 группе 5,1±1,4 и были выше значений 1 группы 2,83±1,8 (р=0,267) и достоверно отличались от показателей контрольной группы детей 2,2±0,4 (р=0,041).

Признаки инсулинорезистентности имели место у 20,7% детей от общего количества обследованных. Проведенный нами анализ липидного и углеводного обмена у детей с различными формами ожирения, позволил нам сравнить наличие различных составляющих метаболического синдрома в исследуемых группах (табл. 1).

Таблица 1

Частота признаков метаболического синдрома в 1-й и 2-й группах

Признак 1 группа, п=37 2 группа, п=45 Р

Абс. % Абс. %

Абдоминальное ожирение 6 16,2 10 22,2 0,492

Артериальная гипертензия 6 16,2 16 35,6 0,049

Дислипидемия 15 40,5 18 40,0 0,964

Нарушение толерантности к глюкозе 12 32,4 25 55,5 0,025

Инсулинорезистентность (НОМА) 5 13,5 12 26,7 0,026

Примечание: р - статистически обоснованные различия между группами.

\По результатам представленных данных можно сделать вывод о том, что частота компонентов метаболического синдрома наиболее значима в группе детей с вторичным ожирением, причем частота таких показателей как артериальная гипертензия, нарушение толерантности к глюкозе, повышение индекса ИР(НОМА) имела достоверные отличия от детей с конституционально-экзогенным ожирением.

Изменения со стороны нервной системы у детей, страдающих ожирением, были выявлены в 70,7 % случаев. Было обнаружено повышение уровня влияния симпатической регуляции в группах детей с ожирением (52,0% и 49,0%, соответственно). Наиболее выраженные признаки вегетативной дисфункции имели место во второй группе пациентов (28,85±2,2 и 23,02+1,9 баллов, соответственно, р=0,0048). Выявлены корреляционные связи показателей ИМТ и степени выраженности вегетативных нарушений R=0,27 (р=0,034) для первой группы и R=0,48 (р=0,0006) для второй группы, а также между уровнем симпатикотонии и гиперинсулинемией R=0,43 (р=0,04) для первой группы и R=0,62 (р=0,008) для второй группы, что соответствует данным литературы об активации симпатической нервной системы под действием гиперинсулинемии (Е.И. Соколов и соавт., 1997; Ю.И. Строев, и соавт., 2004). В свою очередь большая масса тела у детей с ожирением, как правило, ассоциируется со снижением активности автономного контура и ослаблением вагусной регуляции, что отражает состояние напряжения адаптационных механизмов организма.

Для изучения психо-эмоционального статуса у наших пациентов проводилось комплексное психологическое тестирование, которое выявило более высокий уровень личностной тревожности (JIT), превышающий субклинический, у мальчиков с ожирением относительно контрольной группы (ЛТконтроль=35,6±6,7, ЛТ1группа=43,3±1,3, ЛТ2группа=58,3±2,1, pl-контроль=0,345, р2-контроль=0,0038, pi-2=0,0452). Так высокий уровень личностной тревожности в группе детей с КЭО зафиксирован у 42,0% детей, а в группе пациентов с вторичным ожирением у 56,0%, тогда как в контрольной группе ВТ была у 24,0% детей.

Для выявления детей с хроническими реакциями тревоги был проведен анализ данных по шкале тревожности Д. Тейлор (1953), который показал, что в группе детей с алиментарным ожирением 10 человек (27,03%) составили дети с низким и очень низким уровнем тревоги, 11 (28,4%) умеренным проявлением тревоги и 14 человек (39,1%) с высоким проявлением тревоги. В группе с вторичным ожирением 13 человек (28,9%) составили дети с низким, 10 человек (24,4%) умеренным проявлением тревоги и 19 человек (42,3%) с высоким проявлением тревоги.

Дети с высоким проявлением тревоги отличаются неустойчивым настроением, обидчивы, раздражительны (А.Н. Дорожевец,1986; Е.В. Вербицкий, 2003). У них значительно снижены работоспособность, самооценка, подвижность и как следствие этого - сокращаются энергозатраты, что неблагоприятно сказывается на нервно-психическом развитии и социальной адаптации ребенка (А.Ю. Бельгов, 2001; А.Ю. Е.М. Бунина, 2001).

Изучение показателей мозгового кровотока у детей с ожирением позволило нам выявить ряд изменений и особенностей, характерных для данного контингента больных. Эти нарушения проявлялись в виде снижения средней скорости кровотока у пациентов 2 группы в задней мозговой артерии (ЗМА) (V = 41,4 см/с) и позвоночной артерии (ПА) (V = 34,65 см/с) по сравнению с контрольной группой [V (ЗМА) = 45,13 см/с, V (ПА) = 43,93 см/с, р=0,0452 и р=0,0014, соответственно] и 1-й группой [V (ЗМА) = 51,04 см/с, V (ПА) = 40,13 см/с, р=0,000006 и р=0,017, соответственно]. Отмечено достоверное снижение средней скорости кровотока по средней мозговой артерии (СМА) [V (СМА) = 76,56 см/с] у детей 1-й группы по сравнению с группой контроля [V (СМА) = 79,73 см/с, р=0,009323], у пациентов 2-й группы отмечена тенденция к снижению кровотока в СМА по сравнению с 1-й группой и группой контроля. Установлено повышение индекса сопротивления во всех исследуемых нами артериях (рис.3), а также формирование венозных нарушений в виде увеличения скорости кровотока по прямому синусу (рис.4). Эти изменения были наиболее выражены у детей с гипоталамическим ожирением.

Проведение корреляционного анализа выявило наличие отрицательной связи Ут и Ш в позвоночной артерии с индексом массы тела у обследуемых детей (для ПА - Л=-0,74, р=0,002 и И=-0,8062, р=0,0001, соответственно), а также положительные связи между индексом резистентности сосудов с уровнем общего холестерина и коэффициентом атерогенности липидов (для ЗМА - 11=0,5551, р=0,032; для базилярной артерии (БА) - Я=0,5669, р=0,028; для ПА - 11=0,6023, р=0,017).

0.56

МИШ тШ '

0 5"

5И 0.5"

ЦЦ'бз?

0.58

1 ' у

0«

- и 5<г

■ммвкмшкн ' 1

р::1 I............)..,,;•• .•„дг.гг „тр.,, ..г:.....-.......

0.50 0,52 0,54 0,56 0,58 0,60

а юшрачь Шгругш я 1 группа

Рис. 3. Показатели индекса резистентности артерий мозга у пациентов с ожирением и контрольной группы.

1 группа 02 груши Q контроль

тонгрояь

2ip>nm

1 группа

30 31 32 33 34 35 36 37 38 Vm (см/сек)

Рис. 4. Показатели средней скорости кровотока по прямому синусу у детей с ожирением и контрольной группы.

Наиболее уязвимой зоной изменений церебрального кровотока оказался вертебробазилярный бассейн, кровоснабжающий лимбико-ретикулярный комплекс и частично гипоталамо-гипофизарный отдел.

Как известно, дисциркуляторные нарушения в лимбической системе вызывают изменения эмоциональной сферы: повышенную раздражительность, обидчивость, снижение настроения, чувство страха, вспышки недовольства, гнева. Нарушения поведения, дефицит внимания, негрубые нарушения других высших корковых функций формирует у детей неврологические синдромы (A.M. Вейн, 1997; Б.Р. Яременко и соавт., 1999; Г.В. Яцык, 2000; А.Ю. Бельгов, 2001; W.Castetli, 1996; G. Csabi, S. Juricskay, 2000; К. Zwiauer, 2000).

В аспекте реализации цели исследования проведен анализ особенности секреции мелатонина у детей с различными формами ожирения, который показал, что секреция мелатонина (МЛТ) имеет большую вариабельность, особенно выраженную у детей с гипотаяамическим ожирением, эти данные могут свидетельствовать об изменении в циркадной мелатониновой регуляции.

В ходе исследования было установлено нормальное значение ночной экскреции МЛТ в моче у здоровых мальчиков в возрасте 7-12 лет, которое составило 21,18±2,99 нг/мл. Обнаружено повышение уровня ночной экскреции 6-сульфатоксимелатонина (рис.5) у детей с ожирением по сравнению с контрольной группой (30,51± 1,89 нг/мл и 21,18±2,99 нг/мл, соответственно р=0,0148).

Результат исследования базовой секреции МЛТ1 выявил, незначительное снижение уровня 6-сульфатоксимелатонина перед засыпанием у детей с алиментарным ожирением по сравнению с группой контроля (11,1±1,5 нг/мл и 13,5±1,1 нг/мл, соответственно), которое не имело статистической достоверности (р>0,05). Во второй группе обследованных отмечался самый низкий

показатель 6-сульфатоксимелатонина среди всех групп детей, при этом он составил 10,4±0,4 нг/мл, что было достоверно ниже, чем в группе контроля (р<0,05), однако с первой группой статистически достоверных отличий выявлено не было (р=0,078). Эти изменения могут свидетельствовать о нарушении циркадного ритма секреции МЛТ, которая начинает возрастать за 1-2 часа до привычного наступления ночного сна (М.Ф. Баллюзек и соавт., 2009; V. ОИавЫ, 1990).

При проведении сравнительного анализа данных по группам установлено, что у детей второй группы ночная концентрация МЛТ2 (рис.5) была более высокой, чем в первой группе и группе контроля. Так, содержание 6-сульфатоксимелатонина во 2 группе составило 32,41±2,б нг/мл, что было выше относительно контрольных данных и выше чем у детей первой группы (р2-контроль=0,007741, р 1-2=0,27697). Концентрация МЛТ2 в 1 группе также имела тенденцию к повышению по сравнению с контролем 28,97±2,8 нг/мл, (р=0,0436).

Что касается изменений амплитуды ритма мелатонина, нами была установлена достоверная разница между базовой и ночной экскрецией МЛТ во всех группах (рконтроль=0,0051, р1=0,0001 и р2=0,00001, соответственно).

Однако у детей с ожирением колебания амплитуды ритма носили более выраженный характер по сравнению с группой контроля за счет повышения ночной экскреции мелатонина. Эти изменения свидетельствуют о напряженности метаболической адаптации растущего организма, что за последние годы активно обсуждается в зарубежной и отечественной литературе (Л.П. Евтушенко, 1993; И.М. Кветной, 1999; М.Ф, Баллюзек и соавт., 2009).

МЛТ 2

35 30 25 в 20 Ё 15 10

28.97 • 1 ;

* ■¡И

21Л»

■¡¡¡и чИР'-

т

в 1 группа 0 2группа □ юшрояь

1 группа

2 группа контроль

Рис. 5. Ночная экскреция мелатонина по группам.

Высокие показатели уровня ночной экскреции мелатонина (> 21,18 нг/мл) у детей с гипоталамическим ожирением, зафиксированы у 71,1% пациентов, а нормальные показатели МЛТ в этой же группе были только у

13,3% мальчиков. В группе детей с экзогенио-конституциональным ожирением, нормальные значения МЛТ встречались в 24,32% случаев, а высокий уровень зафиксирован у 62,16% детей (р<0,05%). Определенное в исследовании повышение продукции МЛТ у больных с ожирением является свидетельством того, что на стадии функциональных (обратимых) расстройств происходит активизация компенсаторных механизмов, неотъемлемым компонентом которых является мелатониновая система, с последующим истощением резервных возможностей на стадии формирования соматической патологии (J. Millin, 1998).

Проведение корреляционного анализа (табл. 2) выявило наличие отрицательной связи между уровнем базового 6-сульфатоксимелатонина с индексом массы тела у обследуемых детей (R=-0,3482, р=0,001) и уровнем клинической тревожности (R=-0,636, р=0,002), положительной умеренной корреляционной зависимости с индексом НОМА и уровнем Р-липопротеидов, что подтверждает предположение о возможном воздействии мелатонина на углеводный и жировой обмен (Г.А. Грибанов, 1999; R. Konakchieva, Y. Mitev, O.F.Almeida et al., 1997).

Таблица 2

Результаты корреляционного анализа содержания мелатонина с показателями массы тела, гормонального и липидного статуса детей с ожирением

Корреляция Коэффициент корреляции (R)* р..

6-сульфатоксимелатонин (базовый) & ИМТ -0,348 0,001

6-сульфатоксимелатонин (ночной) & Р-липопротеиды 0,4049 0,050

6-сульфатоксимелатонин (ночной) & НОМА 0,506 0,013

6-сульфатоксимелатонин (ночной) & ВТ (симпатикотония) 0,387 0,001

6-сульфатоксимелатонин (базовый) & клиническая тревожность (Тейлор) -0,636 0,002

6-сульфатоксимелатонин (ночной) & Ут (см/сек) ЗМА -0,946 0,002

6-сульфатоксимелатонин (ночной) & Ут (см/сек) БА -0,741 0,002

6-сульфатоксимелатонин & Уш (прямой синус) 0,555 0,032

Примечание: * - коэффициент корреляции по Спирмену:

** - значимость корреляционной связи по Спирмену.

Была установлена прямая умеренная корреляционная связь ночной секреции мелатонина (MJIT2) со скоростью кровотока (Vm) по прямому синусу (R=0,5351, р=0,032) и типом вегетативного тонуса (симпатикотонии) (R=0,3873, р=0,001), подтверждающая влияние симпатикотонии на работу эпифиза что соответствует данным (Г.В. Ковров, 2004; R.J. Reiter, 1999; M.F. MacGibbon et all, 2001).

Наличие положительных корреляционных связей с типом вегетативной регуляции, вероятно связано с тем, что иннервация эпифиза и активация ц-АМФ, запускающая, синтез ферментов, образующих мелатонин, контролируется симпатической вегетативной нервной системой, а как было установлено в ходе исследования у обследованных нами детей, превалировал симпатический тип вегетативного тонуса.

Известно, что показатели ночного сна связаны с эмоциональным стрессом и с уровнем тревожности, а расстройства вегетативной нервной системы могут играть значимую роль в клинической картине расстройств сна (Е.В. Вербицкий, 2003; Г.В. Ковров, A.M. Вейн, 2004; Е.В. Вербицкий, Ю.Ю. Сысоева, 2006; Ю.Ю. Сысоева, 2008). На этапе субъективной оценки сомноло-гического статуса было зафиксировано, что дети, страдающие ожирением по сравнению с контрольной группой, в своих ответах указывают на снижение эффективности и качества сна. Помимо этого, у пациентов с ожирением были выявлены: утомляемость и сильная сонливость в бодрствовании, а также установлены более высокие баллы по скринингу апноэ сна.

Изменения структуры ночного сна у детей с ожирением характеризовались (рис.6) сокращением количества и увеличением длительности циклов сна, множественными сегментациями фаз сна. При этом у пациентов с алиментарным ожирением более сегментирована фаза быстрого сна (ФБС), тогда как для больных второй группы эти изменения превалировали в фазу медленного сна (ФМС). Зафиксировано повышенное количество пробуждений и двигательной активности во сне по сравнению с контрольной группой, отмечено увеличение индекса ЭЭГ-активаций в обеих клинических группах, с превалированием этого показателя во второй группе в 3 раза над контрольной группой. Одним из важных моментов явилось снижение индекса эффективности сна (ИЭС) у пациентов с ожирением, особенно во второй группе (ИЭСконтроль=96,6%; ИЭС1группа=90,7%; ИЭС2грУппа=88,1%).

Анализ представленности фаз ночного сна выявил: изменение длительности поверхностного сна с минимальным значением его в 1 и 3 цикле и увеличением длительности во 2-м и 3-м циклах для детей с алиментарным ожирением; атипичное затягивание дельта-сна у детей с ожирением, особенно в 1 группе, по сравнению с контролем и превалирование парадоксального сна у детей с вторичным ожирением в 1,2,3 циклах.

Нарушения дыхания по типу синдрома обструктивного апноэ сна были зафиксированы у 42 человек (51,2%) из них у 15 пациентов (40,5%) первой группы и 27 пациентов (60,0%) второй группы.

В основном апноэ сна были представлены легкой и средней степенью тяжести. У обследованных детей с алиментарным ожирением распределение

обструктивного апноэ по степени тяжести было следующим: 16,0% имели среднюю степень тяжести и 24,0% - легкую степень тяжести, тогда как у детей с осложненным ожирением обструктивное апноэ сна легкой степени тяжести встречалось у 16,0%, средней степени тяжести у обследуемых 31,0%, а тяжелой степени тяжести-у 13,0%.

Другим расстройством дыхания во сне было наличие эпизодов храпа (табл.3), значения которого у детей с вторичным ожирением в 5 раз превышали показатели контрольной группы. Эти изменения приводили к увеличению десатураций и уменьшению насыщения крови кислородом. Вегетативные изменения ночного сна характеризовались вариабельностью кардиорит-ма у пациентов с ожирением по сравнению с контрольной группой. Максимальная частота сердечных сокращений, как в бодрствовании, так и во сне зафиксирована у пациентов второй группы.

Нарушения дыхания во время сна у пациентов с ожирением могут развиваться в рамках метаболического синдрома и быть его осложнением с одной стороны, с другой стороны сам СОАС может приводить к метаболическим изменениям, таким как гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, нарушение толерантности глюкозы, дислипидемия и способствовать развитию МС (A.M. Вейн и соавт., 2002; И. М. Мадаева и соавт., 2009; J. Krisbna et al., 2006). Синдром обструктивного апноэ сна, выявленный в результате исследования у 51,2 % детей с ожирением, связан с увеличением ИМТ (Т. Young et all., 1993), когда происходит инфильтрация стенок глотки и парафа-ренгиальных пространств жировой тканью.

Вкирачь SDrpvnm llipyma

ЭЭГ-акгавацш

Бодрствование внутри сна

Сегментации ФБС

Сегментации ФМС

0,W» М,0% 40.0% 60,0% 80,0% 100,0°

Эффективность сна

Рис.6. Структура ночного сна в группах

Кроме этого важным фактором, предрасполагающим к развитию об-структивных нарушений дыхания во сне, является абдоминальный тип ожирения (M.Sergi et al. 1999), который имел место у 16 (19,5%) обследованных мальчиков. В свою очередь синдром обструктивного апноэ сна способствует возникновению нарушению циркадной регуляции гормонов за счет повышенного количества десатураций (Г.В. Ковров, A.M. Вейн, 2004).

Таблица 3

Показатели деятельности кардиореспираторной системы во время сна

Группы ^\детей Показатели ^^ 1 группа (п=18) 2 группа (п=27) Контроль (п=12) Pi р2 рЗ

Средняя ЧСС в бодрствовании, уд./мин 70,3±4,4 85,3±4,5 68,9±2,7 0,0672 0,0023 0,0322

Средняя ЧСС во сне, уд./мин. 71,1±4,1 81,8±5,03 63,2±4,5 0,0443 0,0143 0,1306

Минимальная ЧСС, уд./мин. 54,8±5,9 52,6±5,14 49,8±2,6 0,0631 0,0562 0,7914

Максимальная ЧСС, уд./мин. 130,0±14,2 144,8±13,9 125,8±9,8 0,0773 0,0474 0,4994

Индекс апноэ 2,7±0,9 3,5±1,2 0,8±0,01 0,0446 0,0243 0,1662

Индекс ап-ноэ/гипопноэ 12,4±5,0 15,3±6,1 4,2±0,3 0,0374 0,0082 0,0755

Мин.насьпцение крови кислородом, % 85,0±0,9 80,7±3,8 92,3±0,7 0,0251 0,0133 0,4314

Длительность десатураций, сек. 150,5±138,2 117,6±101,8 40,9±4,6 0,0066 0,0433 0,8863

Количество эпизодов храпа 1020,8±475,3 1087,8±557,5 243,6±26,7 0,0074 0,0052 0,8552

Примечание: р - статистические обоснованные различия между группами р1 - первой и контрольной группой; рг-второй и контрольной группой; рз -первой и второй группой

Хроническая ночная гипоксемия с эпизодами острой гипоксемии, являющаяся также следствием САОС, способствует формированию патологических сдвигов в деятельности сердечно-сосудистой системы у детей по типу преходящей брадикардии-тахикардии, а также повышению системного артериального давления (И. М. Мадаева и соавт., 2009).

Помимо этого периодические изменения симпатической активности, сопутствующие эпизодам апноэ, инициируют целый ряд цереброваскулярной патологии (Клемансон, 2006), имевшей место у пациентов.

Корреляционный анализ выявил положительную связь между индексом апноэ/гипопноэ сна и уровнем ночной экскреции мелатонина (11=0,505, р=0,03) и длительностью дельта - сна (11=0,607, р=0,05), отрицательную корреляционную связь базовой секреции мелатонина и уровнем храпа (11=-0,891, р=0,03), движениями во сне (11=-0,629, р=0,04) и положительную с длительностью латентного периода сна (11=0,615, р=0,04). Полученные данные подтверждают влияние мелатониновой системы на инициацию и поддержания сна.

Изучение мелатониновой функции и основных полисомнографических паттернов позволили расширить алгоритм обследования детей (Схема 1), страдающих ожирением с применением исследования уровня мелатонина в утренней моче и при значении его 28,97±2,8 нг/мл рекомендовать проведение полисомнографического контроля. При выявлении диссомнических нарушений, особенно в сочетании с высоким уровнем тревожности проводить коррекцию анксиолитическими, вегетостабшшзирующими и вазоактив-ными препаратами.

По результатам исследования был предложен способ прогнозирования нарушений дыхания во сне у мальчиков в возрасте от 7 до 12 лет с ожирением путем определения в утренней моче методом иммуноферментного анализа уровня основного метаболита мелатонина 6-сульфатоксимелатонина (патент на изобретение №2394241).

Схема 1. Алгоритм обследования детей с ожирением.

Проведенные собственные исследования и данные литературы, позволяют заключить, что при ожирении формирующиеся нарушения мелатони-новой регуляции в совокупности с расстройствами цикла «сон-бодрствование» приводят к образованию патологических обратно-положительных связей (схема 2), усугубляющих прогрессирование ожирения и его осложнений и являются причиной развития метаболического синдрома в более взрослом возрасте.

Схема 2. Патогенез формирования патологических обратно-положительных связей при нарушениях сна у детей с ожирением.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с ожирением в 70,7 % случаев выявлены нарушения со стороны нервной системы, которые представлены изменениями вегетативного обеспечения с усилением влияний симпатической активации и нарушениями в психоэмоциональной сфере в виде повышения личностной и ситуативной тревожности.

2. У мальчиков с ожирением в 65,8% случаев имеют место нарушения церебрального кровотока, которые характеризуются снижением скорости

кровотока и повышением индекса резистентности, преимущественно в средней мозговой, задней мозговой, позвоночной и базилярной артериях. Основной тип нарушения мозгового кровотока представлен сочетанием церебральной ангиодистонии и явлениями венозной дисгемии. Выявленные изменения наиболее выражены у детей с гипоталамическим ожирением.

3. Субъективные и объективные изменения ночного сна у пациентов с ожирением характеризуются низкими показателями по шкалам Шпигеля и Эпворта, нарушением циклической организации сна, сегментарным изменением развития его фаз, дезорганизацией глубокого сна, ухудшением дыхания во сне вплоть до синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ сна, а также снижением общей эффективности сна..

4. Изменения экскреции мелатонина, характеризуются снижением базовой экскреции и увеличением его ночной экскреции. При этом у пациентов с гипоталамической формой ожирения, по сравнению с обследуемыми, имеющими конституционально-экзогенное ожирение, эти изменения имеют статистически значимые отличия.

5. Частота компонентов метаболического синдрома наиболее значима в группе детей с вторичным ожирением, причем такие параметры как артериальная гипертензия, нарушение толерантности к глюкозе, инсулинорези-стентность имеют достоверные отличия от группы детей с экзогенно - конституциональным ожирением.

6. Наличие корреляционных связей между экскрецией мелатонина, индексом инсулинорезистентности НОМА и содержанием Р-липопротеидов, индексом массы тела и нарушения церебральной гемодинамики, а так же по-лисомнографическими показателями (индексом сатурации, индексом апноэ сна, уровнем храпа и длительностью дельта-сна), свидетельствует о формировании патологических обратно-положительных связей, усугубляющих прогрессирование ожирения и подтверждает роль мелатонина как одного из факторов участвующих в формирование метаболического синдрома.

7. Разработан алгоритм обследования детей, страдающих ожирением, базирующийся на определении уровня мелатонина в утренней моче, как прогностического маркера нарушений дыхания ночного сна, в сочетание с проведением полисомнографического контроля и последующей коррекцией дис-сомнических нарушений направленной на улучшение субъективных и объективных характеристик ночного сна.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У мальчиков с ожирением (не зависимо от формы и степени ожирения) и отсутствием клинических проявлений сомнологических нарушений необходимо определять в утреннем анализе мочи уровень основного метаболита мелатонина 6-СОМТ и при его значение 28,97±2,8 нг\мл и выше рекомендовать проведение объективного (полисомнографического) исследования показателей ночного сна, с целью уточнения частоты и степени тяжести расстройств дыхания во сне.

2. Больным с ожирением и сопутствующими нарушениями ночного сна, рекомендовано, наряду с индивидуальным подбором патогенетически сбалансированной диеты, проведением регулярных занятий с клиническим психологом, для формирования правильного пищевого поведения и психоэмоциональной обстановки и общепринятой метаболической терапией ожирения, назначать вазорегулирующие препараты, а также анксиолитический и вегетостабилизирующий препарат (адаптол) в возрастной дозировке, курсами от одного до двух месяцев с последующим контрольным наблюдением в динамике.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Попова В.А., Вербицкий Е.В., Сысоева Ю.Ю., Постельная O.A. Нейрофизиология нарушений ночного сна у детей с гипоталамическим синдромом // Материалы 3-й Российской школы-конференции «Сон-окно в мир бодрствования». - Ростов-на-Дону, 2005. - С.21-22.

2. Попова В.А., Постельная O.A., Вербицкий Е.В., Сысоева ЮЛО. Особенности нейроэндокринного статуса у детей с ожирением // Актуальные вопросы акушерства и педиатрии. Известия ВУЗов СевероКавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск. - Ростов-на-Дону, 2006. - С.110-113.

3. Попова В.А., Постельная O.A., Вербицкий Е.В., Сысоева Ю.Ю., Пу-зикова 0.3., Никитенко Е.Е. Особенности формирования ночного сна и эндокринного статуса у детей с гипоталамическим синдромом // Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии». - Москва, 2006. - С. 529.

4. Попова В.А., Афонин A.A., Постельная O.A., Бабиянц А.Я. Характер метаболических нарушений и изменений церебральной гемодинамики у детей с ожирением // Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» - Москва, 2006. - С. 641.

5. Постельная O.A., Попова В.А., Вербицкий Е.В., Сысоева Ю.Ю., Ша-раева Е.В. Клинико-функциональное значение мелатонина при нарушениях сна у детей с ожирением // Труды IV межвузовской международной конференции «Обмен веществ при адаптации и повреждении». - Ростов-на-Дону, 2007.-С. 168-169.

6. Попова В.А., Вербицкий Е.В., Постельная O.A., Сысоева Ю.Ю. Особенности вегетативного статуса и психо-эмоциональной сферы у детей с ожирением // Материалы I Балтийского конгресса по детской неврологии. -С.-Петербург, 2007.-С. 127-128

7. Вербицкий Е.В., Афонин A.A., Попова В.А., Сысоева Ю.Ю., Постельная O.A. Исследование ночного сна лиц, проживающих на побережье Азовского моря с гипоталамическим синдромом и нарушениями щитовидной железы // Экосистемные исследования Азовского, Черного и Каспийского морей. - Апатиты, 2007. - Т.9 - С.112-132.

8. Вербицкий Е.В., Сысоева Ю.Ю., Попова В.А., Постельная O.A. Ис-

следование влияния на ночной сон гипоталамического синдрома и эндокринных нарушений у пациентов с разным уровнем тревожности //4-я Российск. с междунар. участ. школа-конференция «Сон-окно в мир бодрствования». -Москва, 2007. - С. 85-86.

9. Вербицкий Е.В., Сысоева Ю.Ю., Попова В.А., Постельная O.A. Особенности сна при гипоталамическом синдроме // Материалы IV Российского психологического общества. - 2008. - Т.1, №3. - С. 182.

10. Постельная O.A., Попова В.А., Вербицкий Е.В., Афонин А.А, Особенности ночного сна у детей с различным уровнем тревожности, страдающих ожирением // Всероссийская научно-практическая конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии». - Москва, 2008. - С. 123.

11. Вербицкий Е.В., Сысоева Ю.Ю., Попова В.А., Постельная O.A. Расстройства сна и влияние личностной тревожности на их компенсацию.// Сон и тревожность. - Ростов-на-Дону, 2008. - С. 269-328.

12. Постельная O.A., Попова В.А., Вербицкий Е.В., Афонин А.А, Черных А.Г. Способ прогнозирования нарушений дыхания во сне у детей с ожирением // патент на изобретение № 2394241 (от 10.07.10).

13. Попова В.А., Постельная O.A., Афонин A.A., Рулик С.П., Хлиян И.В. Нарушения ночного сна и уровень мелатонина у мальчиков с различными формами ожирения // Материалы V Всероссийского диабетологического конгресса. - Москва, 2010. - С. 116-117.

14. Попова В.А., Постельная O.A. Гипоталамический синдром у детей // Материалы научно-практической конференции специалистов южного региона РФ «Современные технологии в диагностике и лечении детей и подростков с эндокринной патологией». - Ростов-на-Дону, 2010. - С. 12-15.

15. Постельная O.A., Попова В.А. Прогнозирования нарушений дыхания во сне у детей с ожирением // Материалы IX Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва, 2010. -С.286.

16. Постельная O.A., Попова В.А., Афонин A.A., Пузикова О.З., Ба-биянц А.Я. Особенности метаболических изменений и нарушений церебральной гемодинамики у мальчиков с различными формами ожирения // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. - №2 (125). - С.135-140.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

БА - базилярная артерия

ВТ — вегетативный тонус

ЗМА - задняя мозговая артерия

НАС - индекс апноэ сна

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ИРИ - иммунореактивный инсулин

ИЭС - индекс эффективности сна

КЭО - конституционально-экзогенное ожирение

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеды очень низкой плотности

МЛТ - мелатонин

МС - метаболический синдром

НТГ - нарушенная толерантность к глюкозе

ОХС - общий холестерин

ПМА - передняя мозговая артерия

ПА - позвоночная артерия

СМА - средняя мозговая артерия

СОАС - синдром обструктивных апноэ сна

ЦНС - центральная нервная система

ФБС - парадоксальная фаза сна

ФМС - медленноволновая фаза сна

ЧД - частота дыхательных движений

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭМГ - электромиограмма

ЭОГ - электроокулограмма

ЭЭГ - электроэнцефалография

Ш - индекс резистентности

Уш - средняя скорость кровотока

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 2062. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Ожирение у детей и подростков является одной из актуальных проблем современного здравоохранения (С.И. Малявская и соавт., 2004; И.В. Терещенко, 2000; И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, 2006; J. Steinberger, S. Daniels, 2003; R. Weiss, J. Dziura, T.S. Bürgert, 2004). Распространенность ожирения в мире столь велика, что приобрела характер глобальной эпидемии.

По данным популяционных исследований (R. Weiss, 2004; C.K. Singh; 2006), частота избыточной массы тела в США среди детей в возрасте от 2-х до 5-ти лет составляет 22,6%, среди детей и подростков в возрасте от 6-ти до 19 лет возрастает до 31%.

Ожирение, манифестируя в детском возрасте, сохраняется у 30 — 50% во взрослом периоде жизни, приводит к гормонально — метаболическим нарушениям и вызывает раннее развитие атеросклеротических изменений сосудов и быстрое прогрессирование ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, сахарного диабета, приводящих к ранней инвалидизации и преждевременной смерти (И.М. Воронин, A.M. Белов, 2000; И. М. Мадаева и соавт., 2009). Распространенность MC в детском возрасте колеблется, по данным разных авторов, от 4% до 28,7% в общей популяции и значительно выше среди детей и подростков с ожирением (P.Zimmet, K.G. Alberti, F. Kaufinan, et al., 2007).

Одним из неблагоприятных факторов риска развития метаболических нарушений, возникающих у детей и подростков с избыточной массой тела, является ухудшение качества ночного сна (Н. Palomaki et al.,1992; J. Steinberger? 2003; J. Krisbna, 2006). При нарушении сна снижается его основная функция как восстановительного процесса, позволяющего организму максимально адаптироваться к меняющимся условиям внешней и внутренней среды (С.П. Миронов и соавт., 1998; Я.Н. Левин, Г.В. Ковров, 2000).

В последние годы многие исследователи предлагают включить в качестве составляющих метаболического синдрома также синдром обструктивных апноэ во сне (A.M. Вейн и соавт., 2002; И. М. Мадаева и соавт., 2009; J. Krisbna et al., 2006). Апноэ сна является одним из наиболее тяжелых нарушений, ассоциированных с ожирением у детей. Гипоксия в ночные часы может приводить к угрожающим жизни аритмиям и повышению артериального давления у больных ожирением (А.И. Романов, 1982; В.Н. Шабалин, С.Н. Шатохина, 2000).

Избыточный вес в сочетании с различными диссомническими нарушениями может вызывать широкий диапазон эндокринных нарушений. В последние годы все большую распространенность приобретают исследования по изучению роли гормона пинеальной железы - мелатонина в организме человека (В.Х. Хавинсон, 2001; В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов, 2001; В.Н. Ани-симов и соавт., 2004; Ф.И. Комаров и соавт., 2005; М.Ф. Баллюзек и соавт., 2009; V.N. Anisimov,2001, C.Carlberg, 2000; Е.Е. Kershaw et al., 2004).

Гормону эпифиза — мелатонину принадлежит важная роль в регулировании цикла «сон-бодрствование» (В.М. Ковальзон,1998; В.М. Ковальзон и соавт., 2000). В то же время получены разноречивые данные при изучении влияния продолжительности сна на уровень мелатонина. Одни авторы отмечают увеличение содержания мелатонина при недостатке сна (V. Ohashi, 1990), другие сообщают об отсутствии каких-либо изменений в уровнях мелатонина (Н.К. Малиновская и соавт., 1999; С.С. Перцов, 2003; Т. Kokkola, 1998).

Преобладание ночной симпатической гиперактивации у пациентов с артериальной гипертензией и метаболическими нарушениями может способствовать увеличению экскреции мелатонина именно в ночные часы (J.M. Kvetnoy et al., 2002). Большое количество вопросов пока изучены недостаточно.

Диагностические возможности в оценке нарушений сна у детей с повышенной массой тела и ожирением крайне скудны или малоинформативны, в основном работы посвящены изучению сна у взрослого контингента больных.

Клинические наблюдения и данные литературы свидетельствуют, что для своевременной профилактики ассоциированных с ожирением заболеваний, возникающих у взрослых пациентов (сердечно-сосудистая патология, сахарный диабет 2 типа), необходимо обращать внимание на выявление групп риска по формированию хронической патологии среди детей, разрабатывать адекватные методы терапии, направленные на снижение массы тела и метаболических осложнений ожирения, приводящих к увеличению заболеваемости и смертности у взрослых.

В соответствии с этим, нами предпринято комплексное исследование экскреции мелатонина и сомнологического статуса и их влияние на формирование клинико-метаболических нарушений у детей с ожирением.

Цель исследования: Оптимизировать методы ранней диагностики и прогноза формирования метаболических нарушений у мальчиков с ожирением на основании изучения качественных и количественных характеристик организации ночного сна и исследования экскреции мелатонина.

Задачи исследования:

1. Оценить состояние центральной нервной системы, вегетативного статуса и определить уровень личностной тревожности у детей с конституционально-экзогенным и вторичным ожирением по данным клинико-неврологического и психофизиологического обследования.

2. Исследовать особенности церебральной гемодинамики у детей с ожирением при помощи ультразвуковой транскраниальной допплерографии.

3. Выявить особенности структуры ночного сна с помощью скрининго-вого и полисомнографического исследования у детей и подростков, страдающих ожирением.

4. Изучить особенности нейроэндокринной регуляции на основании исследования экскреции основного метаболита мелатонина — 6-сульфатоксимелатонина у детей исследуемых групп.

5. Установить частоту компонентов метаболического синдрома у детей с различными формами ожирения.

6. Провести многофакторный корреляционный анализ между показателями экскреции мелатонина, компонентами метаболического синдрома и по-лисомнографическими показателями с последующим обоснованием патогенетической концепции развития осложнений ожирения у детей.

7. Разработать алгоритм обследования детей с ожирением с последующей коррекцией диссомнических нарушений на основе изученных полисо-мнографических паттернов и мелатониновой регуляции.

Научная новизна исследования

В настоящей работе впервые:

- на основании проведенного анализа исследуемых показателей у пациентов с различными формами ожирения и выявленных корреляционных связей установлена роль мелатонина в формировании метаболических нарушений, возникающих при данной патологии;

- установлены изменения экскреции мелатонина, наиболее выраженные у мальчиков с вторичным ожирением, характеризующиеся снижением его базовой и повышением ночной экскреции, а также определен «критический» уровень мелатонина (28,97±2,8 нг/мл), при превышении которого можно прогнозировать нарушения дыхания во сне;

- доказано, что нарушения сна у детей с ожирением характеризуются изменением как качественных, так и количественных его показателей: сегментарными нарушениями фаз, дезорганизацией глубокого сна (за счет ухудшения соотношения поверхностный/глубокий сон), ухудшением дыхания во сне вплоть до синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ сна, а также снижением общей эффективности сна: по длительности засыпания, времени бодрствования среди сна, количеству движений;

- выявлена прямая корреляционная связь между уровнем базовой экскреции мелатонина и длительностью латентного периода сна у детей и отрицательная корреляционная связь со временем бодрствования во сне, количеством эпизодов храпа, свидетельствующая о влиянии его на события сна;

- выявлено, что дети с ожирением, особенно с гипоталамическим, демонстрируют высокий уровень личностной и ситуативной тревожности и имеют более низкие субъективные показатели ночного сна (повышенная утомляемость, раздражительность и дневная сонливость, булимия) по сравнению с детьми контрольной группы;

- выявлено, что при вторичном ожирении частота компонентов метаболического синдрома (абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия, инсулинорезистентность и нарушение толерантности к глюкозе) достоверно выше, чем при простом ожирении;

- на основании полученных результатов разработан алгоритм доклинической диагностики нарушений сна и рекомендации, направленные на коррекцию нарушений сна и психоэмоциональной сферы у детей с ожирением.

Практическая значимость

Разработанные критерии диагностики нарушений сна у детей с различными формами ожирения в сочетании с показателями экскреции мелатонина, позволяют сформировать группы риска по развитию метаболических нарушений у данного контингента больных, а также своевременно оптимизировать тактику терапии, что способствовует снижению прогрессирования ожирения и развития осложнений.

Положения, выносимые на защиту:

1. Ночной сон у детей с экзогенно-конституциональным ожирением и вторичным (гипоталамическим) ожирением характеризуется, выраженными нарушениями циклической организации сна, сегментарными нарушениями развития его фаз, дезорганизацией глубокого сна, ухудшением дыхания во сне вплоть до синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ сна, а также снижением общей эффективности сна.

2. Изменения экскреции мелатонина у пациентов обеих клинических групп характеризуются снижением его базовой экскреции и увеличением его ночной экскреции. Эти изменения наиболее значимы у пациентов с вторичным ожирением. Определен «критический» уровень мелатонина, при превышении которого можно прогнозировать расстройства дыхания.

3. Частота компонентов метаболического синдрома наиболее значима в группе детей с вторичным (гипоталамическим) ожирением, такие параметры как артериальная гипертензия, нарушение толерантности к глюкозе, инсули-норезистентность имеют достоверные отличия от группы детей с экзогенно — конституциональным ожирением.

4. Разработан алгоритм ранней диагностики расстройств дыхания во сне позволяющий своевременно выявлять группу риска по развитию диссом-нических нарушений и проводить адекватную коррекцию, направленную на снижение риска развития осложнений ожирения.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на: 3-й Российской школе-конференции «Сон-окно в мир бодрствования» (Ростов-на-Дону, 2005); V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006); IV межвузовской международной конференции «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (Ростов-на-Дону, 2007); IV Российской школе-конференции с международным участием «Сон - окно в мир бодрствования» (Москва, 2007); I Балтийском конгрессе по детской неврологии (С.-Петербург, 2007); IV Российском психологическом обществе (Москва, 2008); Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Москва, 2008); V Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2010); Научно-практической конференции специалистов южного региона РФ «Современные технологии в диагностике и лечении детей и подростков с эндокринной патологией» (Ростов-на-Дону, 2010); IX Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2010).

11

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 16 научных работ, в том числе две в изданиях, рекомендуемых Перечнем ВАК МО и науки РФ. Получен патент на изобретение «Способ прогнозирования нарушений дыхания во сне у детей с ожирением» № 2394241 (от 10.07.10).

Внедрение результатов работы в практику

Материалы диссертации внедрены в работу детского эндокринного отделения ФГУ «Ростовского научно-исследовательского института акушерства и педиатрии» МЗ РФ и поликлинического отделения Областной детской клинической больницы (ОДКБ) г. Ростова-на-Дону, используются при проведении семинаров и лекций для врачей-педиатров и детских эндокринологов Южного федерального округа.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, состоящего из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа иллюстрирована 21 таблицей, 24 рисунками, 2 схемами. Библиографический указатель содержит 282 источника, из них 95 отечественных и 187 зарубежных авторов.