Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Инсулин, лептин, липиды и периферические ростовые факторы при ожирении у детей

Актуальность темы

Ожирение является одной из актуальных и высокозначимых медико-социальных проблем современного здравоохранения. В развитых странах 27% взрослого населения и 15% детей и подростков страдают ожирением, при этом у 30% взрослых заболевание начинается с детства. Согласно эпидемиологическим данным, детское ожирение приводит к росту ожирения и смертности во взрослом состоянии, а также способствует увеличению частоты сахарного диабета типа 2, артериальной гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний у детей и подростков. Ключевую роль в развитии этих состояний играет инсулинорезистентность. Распространенность инсулинорезистентности у взрослых с избыточной массой тела достигает 20—25%, у детей частота встречаемости данного синдрома и критерии его оценки изучены недостаточно.

Исследования последних лет показали важную роль генетических и гормональных нарушений в развитии некоторых форм ожирения. Открыты новые гормоны и нейромедиаторы, участвующие в регуляции энергетического обмена и пищевого поведения (например, лептин— гормон жировой ткани, CART— гипоталамический анорексигенный пептид), доказано их участие в развитии ожирения. Показано, что мутации генов РОМС, MC4-R, CART способствуют развитию простого ожирения.

Среди всех форм ожирения наименее изученным остается ожирение при соматотропной недостаточности. Известно, что при врожденном недостатке гормона роста имеется дислипидемия и специфическое перераспределение жировой ткани. При приобретенной соматотропной недостаточности, ярким примером которой у детей является краниофарингиома, почти у 50% больных после хирургического вмешательства развивается избыточная масса тела.

Клинические наблюдения и данные литературы свидетельствуют, что ожирение — это гетерогенное заболевание, при котором возможны различные варианты метаболических нарушений, требующие, соответственно, дифференцированного подхода к диагностике и терапии.

Цель исследования'

Провести; сравнительное изучение клинических, гормональных и метаболических параметров при простом и гипоталамическом ожирении у детей.

Задачи исследования

1. Провести' многофакторный* анализ показателей липидного и углеводного обмена, секреции инсулина и инсулинорезистентности, периферических ростовых факторов, пролактина, лептина при простом и гипоталамическом ожирении у детей.

2. Оценить частоту встречаемости метаболического синдрома и инсулинорезистентности при ожирении у детей.

3. Исследовать влияние гормона роста на жировой и углеводный обмен.

4. Провести^ поиск мутаций в кодирующей области генов РОМС, рецептора MC4-R и регуляторной области гена CART у детей- с ожирением.

5. Оценить эффективность t и безопасность терапии метаболических нарушений метформином и октреотидом при ожирении у детей.

Научная новизна исследования

Впервые проведено многофакторное исследование взаимосвязей антропометрических, гормональных, метаболических и молекулярно-генетических данных при разных формах ожирения у детей. Показано, что ожирение у детей — как простое, так и гипоталамическое — неоднородно по своей* структуре, а степень ожирения не всегда определяет наличие метаболических нарушений и ИР.

Проведено4 изучение взаимосвязи липидов крови, лептина и инсулина у пациентов с разными формами ожирения. Установлено, что при ожирении у всех детей уровень лептина повышен в 6—8 раз и не зависит от пола, возраста и стадии полового развития.ребенка. Наибольший уровень лептина в сочетании с максимальной окружностью талии имеют пациенты с ИР. Выявлена частота дислипидемий (65% и 100%), ИР (44,4% и 41,2%) и МС (45% и 41%) у детей с простым и гипоталамическим ожирением, соответственно.

Впервые показано, что у детей с ожирением отмечается сочетание высоких показателей роста и относительно низких значений ИФР-1. Наибольшие значения ИФР-1 имеют пациенты с неосложненным ожирением, а наименьшие— пациенты с ИР. Установлена отрицательная корреляционная взаимосвязь между ИФР-1 и атерогенными липидами (ЛПНП, холестерин, триглицериды), а также ИФР-1 и ИР:

Впервые в России проведено исследование генов РОМС, рецептора MC4-R и регуляторной области гена CART у детей' с простым ожирением и показана взаимосвязь развития ИР при сочетании определенных полиморфизмов гена РОМС с полиморфизмом гена CART (гетерозигота A>G в -156).

Впервые в России применен пролонгированный аналог соматостатина — октреотид в лечении гипоталамического ожирения, показана низкая эффективность (достоверное снижение гиперинсулинемии не сопровождалось значимыми изменениями веса) и наличие выраженных побочных эффектов (холелитиаз— 71%, нарушенная толерантность к глюкозе— 57%, диспепсия — 28,5%).

Практическая значимость исследования

По результатам работы обоснованы и внедрены в практику оптимизированные методы диагностики метаболических нарушений, определен протокол обследования детей с ожирением. Установлено, что наибольшей диагностической значимостью в оценке ИР у детей обладают индекс Matsuda и максимальный уровень инсулина, определяемые по данным стандартного ОГТТ. Показано, что сочетание сниженного уровня ИФР-1 с нормальным или ускоренным ростом при ожирении у детей является маркером метаболических нарушений. Продемонстрирована эффективность и безопасность длительного применения метформина у детей при ожирении, осложненном ИР. Определены критерии к назначению этой терапии. Показано, что использование пролонгированной формы октреотида в лечении гипоталамического ожирения у детей неэффективно и сопровождается тяжелыми побочными эффектами.

ВЫВОДЫ:

1. Ожирение у детей — как простое,* так и гипоталамическое — неоднородно по своей структуре. Степень ожирения у детей не всегда определяет степень метаболических нарушений и наличие инсулинорезистентности.

2. Инсулинорезистентность. выявлена у 44,4% детей с простым ожирением и у 41,2% пациентов, с гипоталамическим ожирением. Наибольшей диагностической значимостью- в оценке инсулинорезистености у детей обладают индекс Matsudä и максимальный уровень инсулина, определяемые по данным стандартного ОГТТ.

3. Дислипидемия выявлена у 65% детей с простым^ ожирением, и у 100% детей с гипоталамическим ожирением; при этом 30% детей с простым и 41% детей с гипоталамическим ожирением имеют дислипидемию типа 26, связанную с гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией, высоким уровнем JlllHll и низким уровнем ЛПВП1.

4. При- ожирении у всех детей — как простом, так и гипоталамическом — уровень лептина повышен в 6—8 раз и не* зависит от пола, возраста и стадии полового развития ребенка. Наибольший уровень лептина в сочетании с максимальной окружностью? талии имеют пациенты- с инсулинорезистентностью.

5. Метаболический синдром у детей при простом и гипоталамическом ожирении выявляется с одинаковой частотой: 45% и 41% соответственно.

6. У детей с ожирением отмечается сочетание высоких показателей роста и относительно низких значений ИФР-1. Наибольшие значения ИФР-1 имеют пациенты с неосложненным ожирением, а наименьшие — пациенты с инсулинорезистентностью. Установлена отрицательная, корреляционная взаимосвязь между ИФР-1 и атерогенными липидами (ЛПНП, холестерин, триглицериды), а также ИФР-1 и инсулинорезистентностью. Снижение массы тела сопровождается достоверным повышением уровня ИФР-1.

7. При врожденном дефиците гормона роста имеется- дислипидемия1 в виде гиперхолестеринемии и высокого уровня- ЛПНП, что сочетается с низким уровнем^ ИФР-1 и высокой чувствительностью- к инсулину. По мере компенсации роста на фоне заместительной терапии наблюдается нормализация показателей' липидного спектра при одновременном повышении, уровня ИФР-1; при- этом у 33,3% пациентов отмечается^ развитие-инсулинорезистентности.

8. Не выявлено,- патологических мутаций, связанных с- ожирением; в генах РОМС и MG4-R у детей с простым ожирением, однако у 76,6% этих детей обнаружен полиморфизм в регуляторной области гена CART {A>G b -156), который согласно данным литературы, ассоциирован с предрасположенностью к ожирению. Сочетание полиморфных аллелей Ser-Ser-Gly в гене РОМС с полиморфными аллелями гена CART (гетерозигота A>G в -156) наблюдалось чаще у пациентов с ожирением, осложненным инсулинорезистентностью.

9: Комбинированная терапия* диетой и метформином приводит к снижению инсулинорезистентности, гиперинсулинемии (на 57%), массы тела и улучшению показателей липидограммы крови. Метформин является* эффективной и- безопасной терапией, инсулинорезистентности при ожирении у детей:

Ю.На фоне применения Сандостатина JIAP наблюдалось достоверное снижение гиперинсулинемии (в среднем на 65%) и инсулинорезистентности; вместе с тем, это не сопровождалось значимыми изменениями веса и нарушений^ липидного^ обмена. Высокая, частота побочных эффектов: холелитиаз— 71%, нарушение толерантности к глюкозе — 57%, диспепсия — 28,5% в сочетании с низкой- клинической эффективностью ограничивают применение Сандостатина ЛАР'в лечении ожирения у детей.

Практические рекомендации

1. На инсулинорезистентиость при ожирении у детей указывают значения индекса Matsuda ниже 2,6 и максимальный уровень инсулина выше 155 мкЕд/мл (по данным стандартного ОГТТ).

2. Современная трактовка метаболического синдрома у детей и подростков оценивает преимущественно нарушения липидного обмена и не может служить маркером инсулинорезистентности. С целью оценки ИР необходимо проведение стандартного ОГТТ с определением уровня инсулина и глюкозы и расчетом индекса инсулинорезистентности Matsuda.

3. В случае ожирения с доказанной инсулинорезистентностью у детей и подростков в дополнение к диетотерапии показано назначение метформина в дозе 1000 мг/сут.

4. Алгоритм обследования ребенка с ожирением должен обязательно включать, наряду с антропометрическими измерениями (рост, вес, ИМТ, SDS ИМТ, окружность талии, артериальное давление), исследование липидограммы крови и проведение стандартного перорального глюкотолерантного теста с определением уровня инсулина и глюкозы и расчетом индекса инсулинорезистентности Matsuda.