Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинические, функциональные и морфологические изменения толстой кишки при лимфомах в период ремиссии

На правах рукописи

КЛИНИЧЕСКИЕ, ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ТОЛСТОЙ КИШКИ ПРИ ЛИМФОМАХ В ПЕРИОД РЕМИССИИ

14.01.04 - внутренние болезни 14.01.21 - гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-8 ДЕК 2011

Новосибирск - 2011

005006482

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

ционного совета Д 206.062.02 при Новосибирском государственном медицинском университете (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52; тел.: (383) 229-10-83)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Поспелова Татьяна Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Солдатова Галина Сергеевна доктор медицинских наук, профессор Осипенко Марина Федоровна

доктор медицинских наук, профессор Журавская Эмилия Яновна

Защита состоится « 23 » декабря 2011 г. в_часов на заседании диссерта-

2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В. П. Дробышева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В последние десятилетия достигнуты значительные успехи в лечении лимфом: повысилось число полных ремиссий, увеличилась безрецидивная выживаемость больных, описаны случаи выздоровления. Все это стало возможным благодаря внедрению новых методов диагностики и использованию интенсивной программной полихимиотерапии [Воробьев А. И. и соавт., 2007; Поддубная И. В., 2006; Rosenberg S. A., Dudley М. Е., 2009]. Опухолевый процесс сопровождается глубокими дегенеративными и дистрофическими изменениями различных органов и тканей, в то же время и химиолучевая терапия приводит к нарушению естественных защитных барьеров в организме, оказывает цитотоксн-ческое действие не только на опухолевые, но и на другие высокопролиферирую-щие ткани, такие как слизистые оболочки гастроинтестинального тракта. Это приводит к нарушению его функции не только на этапах индукции-консолидации ремиссии, но и в отдаленные сроки после цитостатнческой терапии [Ильин Н. В., 2002; СолдатоваГ. С., 2001; Barton М. В. et al., 2000; Josting А., 2000]. Проведенными ранее исследованиями показано, что у больных лимфомами в период клшш-ко-гематологической ремиссии после проведения цитостатическоп терапии формируется полиорганная патология с поражением сердечно-сосудистой, эндокринной, гепатобилиарной систем и гастроинтестинального тракта [Ковалева Л. Г., 1990; Делягин В. М., 1997; Поспелова Т. И., 1998; Солдатова Г. С., 2001; Пурто-ва JI. А., 2002; Шамаева Г. В., 2004; Цыб А. Ф. и соавт., 2009]. Вместе с тем, проблема изучения поражения гастроинтестинального тракта, в том числе толстой кишки, у больных лимфомами в отдаленный период ремиссии представляет значительный интерес, поскольку толстая кишка принимает участие в процессе всасывания, а ее функциональная способность обеспечивается за счет микрофлоры кишечника. Имеющиеся в литературе данные о нарушениях микрофлоры при лим-фомах являются недостаточными для понимания роли дисбиотических изменений в формировании патологии толстой кишки после цитостатической и лучевой терапии, кроме того, не разработаны дифференцированные подходы к коррекции нарушенного микробиоценоза у данной категории больных. Между тем формирование функциональных и дисбиотических нарушений в толстой кишке может лежать в основе морфологических изменений в ней и способствовать их прогрессирова-

3

нию. Указанные нерешенные вопросы легли в основу настоящей работы.

Цель работы. Изучить особенности поражения толстой кишки у больных лимфомами и разработать подходы к коррекции микробиоценоза в отдаленный период клииико-гематологической ремиссии.

Задачи исследования

1. Изучить клинические и функциональные особенности поражения толстой кишки у больных лимфомами в ранний и отдаленный периоды клинико-гематологической ремиссии.

2. Оценить состав внугрипросветной кишечной микрофлоры толстой кишки и ее взаимосвязь с кислотообразующей функцией желудка у больных лимфомами в период ремиссии.

3. Дать морфологическую оценку состояния слизистой оболочки толстой кишки у больных лимфомами в различные периоды клинико-гематологической ремиссии.

4. Оценить эффективность восстановительной терапии и ее влияние на клиническое, морфофункционалыюе состояние и микробиоцеиоз толстой кишки в отдаленный период клинико-гематологической ремиссии.

Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка клшшко-функционального и морфологического состояния толстой кишки у больных лимфомами в отдаленный период (более 5 лет) KIT. Получены сведения о спектре микрофлоры толстой кишки у больных, лечение которых проводилось по стандартным программам химиотерапии. Показано, что у 100 % больных в отдаленный период ремиссии сохраняются микробиологические нарушения в толстой кишке, при этом имеются клинические проявления поражения толстой кишки. Впервые разработана схема восстановительной терапии в отдаленный период после химио-лучевой терапии с использованием пре- и пробиотиков. Проведена оценка эффективности проводимой восстановительной терапии, способствующей улучшению клинического состояния больных, ускорению скорости пассажа по кишечнику, уменьшению степени тяжести микробиологических нарушений в толстой кишке.

Практическая значимость работы. Результаты работы расширяют представление о характере функциональных и морфологических изменений толстой кишки у больных лимфомами в отдаленный период КГР, что требует своевремен-

ной диагностики, правильной интерпретации и совершенствования лечебно-профилактических мероприятий. Разработан алгоритм коррекции микробиоценоза толстой кишки в отдаленный период КГР у больных после шпостатической и лучевой терапии, внедрена схема восстановительной терапии этих больных с использованием пре- и пробиотиков.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных лимфомами в ранний и отдаленный периоды ремиссии наблюдаются клинические симптомы поражения толстой кишки, изменение скорости пассажа по кишечнику, нарушение микробиоценоза толстой кишки.

2. Наиболее выраженные морфологические изменения толстой кишки у больных лимфомами отмечены в отдаленный период клинико-гематодогической ремиссии и характеризуются прогрессированием атрофических и склеротических процессов.

3. Восстановительная терапия пре- и пробиотиками приводит к улучшению клинического состояния больных, ускорению скорости пассажа по кишечнику, уменьшению тяжести микробиологических нарушений в толстой кишке.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научной конференции «Медицинская геномика н'протеомика» (Новосибирск, 2009), на II съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2010), на ежегодной научной конференции «Фундаментальные науки - медицине» (Новосибирск, 2010), на 7-ой Научной сессии Института гастроэнтерологии и клинической фармакологии СПбГМА им. НИ. Мечникова (Санкт-Петербург, 2010), на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию ФГУ «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови ФБМА России» с международным участием (Киров, 2010), на Всероссийском конгрессе с международным участием «Психосоциальные факторы и внутренние болезни: состояние и перспективы» (Новосибирск, 2011), на Международном Славяно-Балтийском научном медицинском форуме «Санкг-Петербург-Гастро-2011 (Санкт-Петербург, 2011).

Внедрение результатов исследования в практику. Материалы диссертации внедрены в работу терапевтического отделения Центральной клинической больницы Сибирского отделения РАН (Новосибирск), гематологического отделения

Городской клинической больницы № 2 (Новосибирск), в работу кафедры терапии, гематологии и траисфузиологии ФПК и ПГТВ Новосибирского государственного медицинского университета, в учебный процесс кафедры внутренних болезней медицинского факультета Новосибирского государственного университета.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 3 статьи - в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых для публикаций основных результатов исследований.

Объем и структура диссертации. Материалы диссертации изложены на 145 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов, 2 глав результатов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами, 2 рисунками, описанием клинического случая. Библиография включает 216 источников (122 отечественных и 94 зарубежных авторов).

Личный вклад автора. Весь материал, представленный в диссертации, собран, обработан и проанализирован лично автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование одобрено локальным этическим комитетом Новосибирского государственного медицинского университета (протокол № 19 от 18 декабря 2009 г.) и проведено в 2 этапа (рис. 1). В анализ включены 127 больных лимфома-ми с установленным диагнозом лимфоидной опухоли в период клинико-гематологической ремиссии (после 6-8 курсов полихимиотерапни), при этом с лимфомой Ходжкина (ЛХ) было 86 (67,7 %) человек, с неходжкинской злокачественной лимфомой (НХЗЛ) 41 (32,3 %). В обеих группах преобладали женщины. Средний возраст больных составил 39,1 ± 14,23 лет. В отдаленный период КГР с ЛХ включено в исследование 77 больных (61,1 %), с НХЗЛ - 49 (38,9 %), также преобладали женщины. Средний возраст обследуемых составил 40,5 ± 13,9 лет. Средняя продолжительность ремиссии гематологического заболевания составила 66,5 ± 9,3 месяцев. Все больные на этапах индукции-консолидации ремиссии получили интенсивную терапию по стандартным протоколам, включающим комплекс цитостатнческих препаратов, обладающих миело-, гастро-, кардио-, гепато-, нефротоксическим действием, 64,5 % больных проведена сочетанная полихимио-

и лучевая терапия. Телегамматерапия ниже уровня диафрагмы выполнена 10 (8,3 %) больным. Среднее число курсов полихнмиотерапии составило 6,6 ± 1,9. Группой сравнения послужили 42 человека с постинфекционным синдромом раздраженного кишечника, средний возраст 40,2 ± 16,9 лет. Для оценки эффективности восстановительной терапии проведено когортиое сравнительное исследование (II этап). Методом случайных чисел сформированы 4 группы пациентов, сопоставимых по иолу, возрасту, интенсивности воздействия повреждающих факторов. Количество больных в группах определялось согласно выделенной квоте препаратов.

Для выявления особенностей поражения толстой кишки использованы 4 группы критериев (клинические, микробиологические, эндоскопические, морфологические), прослежена динамика частоты жалоб больных, микробиологических, морфологических изменений до и после проведения восстановительной терапии.

Специальные методы исследования. Кислотообразующая функция желудка изучалась путем определения внутрижелудочного рН по Динару [Лея Ю. Я., 1987]; скорость пассажа по кишечнику - по карболеновому тесту; качественный и количественный состав микрофлоры толстой кишки оценивался бактериологическим методом в соответствии с методическими указаниями МЗ РК №10.05.044.03 от 2004 года «Бактериологическая диагностика дисбакгериоза кишечника»: определяли видовой состав и количество отдельных представителей микрофлоры толстой кишки. С целью оценки характера нарушений функций кишечника проводилась копроскопия [Плетнева Н.Г. и соавт., 1999]. Эндоскопическое исследование кишечника выполнено 116 больным в период ремиссии, у 97 из них проведена морфологическая оценка состояния слизистой оболочки прямой кишки [Аруин Л.И. и соавг., 1998].

Статистическая обработка осуществлялась с использованием статистического пакета SPSS 12.0. С помощью метода вариационной статистики определялась средняя арифметическая (М), ее ошибка (± ш), критерий Стьюдента (t) при различных уровнях значимости (р). Использованы непараметрические критерии -U-критерий Манна-Уитни для несвязанных выборок и критерий Уилкоксона для зависимых выборок при неправильной функции распределения, у! Пирсона, точный тест Фишера.

Когортное сравнительное обсервационное исследование

Больные лимфомами в период клинико-гематологической ремиссии (п = 127)

I

Оценка кли- Скорость Исследование Оценка Эндоскопическое и

нических про- пассажа по внутрипрос- копрограммы морфологическое

явлений по- ЖКТ ветной микро- исследование слизи-

ражения ки- флоры толстой стои ооолочки тол-

шечника кишки стон кишки

Сравнительный анализ

II этап

Рис. 1. Дизайн исследования При нормальном распределении достоверность различий оценивали по критерию Стьюдента (I) для двух независимых выборок, парному критерию Стьюден-та для двух связанных выборок. Для определения связи признаков использовали корреляционный (определение коэффициента корреляции по Пирсону) анализ.

Наличие высокой корреляционной взаимосвязи считали при г от 0,6 до 1,0. За достоверность различий принимали значение р < 0,05, вероятность различий составляла 95 % и более. При 0,05 < р > 0,1 отмечали тенденцию к существованию различий в выборках по анализируемому признаку.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-функциоиальиые и морфологические изменения толстой кишки у больных лимфомами в различные периоды ремиссии. Ввиду сходства клинической симптоматики поражения толстой кишки при различных видах лим-фом независимо от проводимой терапии (полихимиотерапия или полихимио - в сочетании с лучевой терапией), больные были объединены в одну группу. Почти у всех пациентов как в ранний, так и в отдаленный периоды КГР имел место астенический синдром различной степени выраженности: умеренным он был у 29,1 % больных в ранний период ремиссии, тогда как в отдаленный период он верифицирован уже у 41,3 % пациентов (р = 0,04).

В группе больных в ранний период КГР клинические признаки поражения кишечника были выявлены у 87,4 % обследуемых, но и в отдаленном периоде ремиссии, несмотря на 5-летний промежуток времени, прошедший после проведения цитостатической терапии, сохранялись жалобы, указывающие на поражение толстой кишки (60,3 %). При этом минимальная клиническая активность определялась у 59,5 % обследуемых в ранний период и не намного реже (в 46,8 % случаев) в отдаленный период ремиссии, умеренная - в 29,9 % и 13,5 %, соответственно (р= 0,001). У пациентов в отдаленный период ремиссии сохранялись жалобы на запоры (23,0 % обследуемых), вздутие живота (26,9 %), урчание и переливание в кишечнике (37,3 %). Боли в животе тупого характера отмечали 42,9 % пациентов.

Оценка скорости пассажа по кишечнику показала, что у больных в отдаленный период ремиссии достоверно чаще замедлялась эвакуация кишечного содержимого (31,0 час ± 2,7 час) по сравнению с больными в ранний период КГР (25,0 час ± 2,7 час) и группой сравнения (21,2 час ± 2,3 час) (р = 0,05), что свидетельствует о неблагоприятном влиянии цитостатической и лучевой терапии на эвакуаторную функцию кишечника, вызывая у большей части больных снижение ее двигательной активности в отдаленном периоде КГР, что связано с развивающимися в последующем атрофическими и склеротическими процессами в слизи-

стой оболочке толстой кишки.

Анализ эндоскопических результатов исследования показал, что только у трети обследуемых (29,0 %) в ранний период, у 30,2 % - в отдаленный период КГР и у 23,8 % группы сравнения слизистая оболочка толстой кишки при осмотре не была изменена, тогда как у 85,7 % больных с ПИ-СРК, у 62,5 % в раннем периоде и у 35,1 % в отдаленном периоде ремиссии имелись признаки хронического неспецифического воспаления. Чаще встречалось истончение (атрофия) слизистой оболочки (45,7 %) и нарушение перистальтики (59,5 %).

Состояние внутрипросветиой микрофлоры толстой кишки у больных лимфомами. У больных в ранний период КГР I степень тяжести отклонений в микрофлоре определена у 27,6 %, 2-я - у 50,4 %, 3-я - у 22,1 % больных. В отдаленный период КГР, несмотря на 5-летний промежуток времени, прошедший после проведения цитостатической терапии, также имели место отклонения в микро-биоте: 1-я и 2-я степень тяжести достоверно не отличались (31,7 % и 54,8 % больных, соответственно), 3-я степень встречалась реже - у 13,5 %. Содержание бифи-добактерий у больных в отдаленный период КГР было ниже нормы более чем у половины обследуемых (52,4 %), лактобактерий - у 15,1 % больных, нормальной кишечной палочки - у 40,5 %. Частота встречаемости потенциально-патогенных микроорганизмов семейства кишечных составила 23,0 %, что незначительно ниже по сравнению с больными в ранний период КГР (25,2 %). В ipynne сравнения эти бактерии выявлены у 40,5 % пациентов (р = 0,02 и р = 0,05, соответственно). У 5,6 % обследуемых в отдаленный период ремиссии выявлены грибы рода Candida, в ранний период КГР они встречались у 8,7 % обследуемых и достоверно реже (в 4,8 % случаев) в группе сравнения (р = 0,033). У пациентов в ранний период КГР нормальное содержание бифидобактерий определялось лишь у 12,6 % и составляло 8,5 млрд/г ± 1,50 млрд/г, было снижено - у 61,4 %, отсутствовало - у 6,3 % больных, что связано с коротким промежутком времени, прошедшим после цитостатической терапии. Лактобактерии были снижены у 19,7 % обследуемых. Отсутствие кишечной палочки констатировано у 7,1 % больных в ранний период и у 8,7 % пациентов в отдаленный период ремиссии. Полученные данные свидетельствуют о том, что у больных лимфомами, вне зависимости от времени, прошедшего после проведения противоопухолевой терапии, имелись нарушения микробио-

ценоза толстой кишки, что, по-видимому, связано с негативным влиянием на состав микрофлоры агрессивной цитостатичеекой терапии и проводимой длительно антибактериальной терапией по поводу интеркуррентных инфекций у 31,3 % больных.

Кислотообразующая функция желудка и состояние микрофлоры толстой кишки у больных лимфомами в период ремиссии. У больных лимфомами как в ранний, так и в отдаленный период ремиссии в теле желудка преобладала гипоа-цидная КОФ у 35,7 % и 49,4 % обследуемых, соответственно, при этом достоверно чаще эти изменения встречались у больных в отдаленный период КГР (р = 0,04), но и гиперацидное состояние диагностировали достоверно чаще у больных в отдаленный, чем у обследуемых в ранний период ремиссии - 25,3 % и 17,9 %, соответственно (р = 0,05). При изучении взаимосвязи КОФ и микробиоценоза толстой кишки выявлено, что при нарушении секреции в желудке регистрировались более тяжелые отклонили в кишечной микробиоте: при типерацидности 3-я степень тяжести выявлена у 34,8 % больных, что в 7,9 раза чаще, чем при нормацидном желудочном содержимом (4,4 % больных), при гипоацидности тяжелая степень дис-бактериоза выявлена у 28,9 % больных, что также в 6,6 раза больше, чем у больных с нормацидностью (р = 0,008 и р = 0,017 соответственно).

Оценка функции пищеварения по данным копроскопии. Бродильная диспепсия (увеличенное количество крахмала, клетчатки, органических кислот, йодо-фпльной флоры) выявлена у 18 (38,3 %) человек в отдаленный период ремиссии и достоверно реже у больных в ранний период КГР (21,3 %) (р = 0,04), тогда как гнилостная диспепсия (много мышечных волокон, неперевариваемой клетчатки, йодофильнои флоры, слизи) чаще отмечалась у пациентов в ранний, чем отдаленный период (68,1 % и 40,4 % соответственно) (р = 0,05). Изменения копрограммы как в ранний, так и отдаленный периоды ремиссии косвенно свидетельствуют о значительных отклонениях в микрофлоре толстой кишки у 97,8 % больных, а также о нарушении переваривания и всасывания как в верхних, так и в дистальных отделах пищеварительного тракта, что также подтверждено при бактериологическом исследовании кала.

Морфологическая характеристика слизистой оболочки толстой кишки у больных лимфомами. При морфологическом исследовании хронические воспа-

лительные изменения в слизистой оболочке толстой кишки выявлены у подавляющего числа больных: у 91,7 % пациентов в ранний период, 87,6 % больных в отдаленный период ремиссии и у 85,7 % в группе сравнения (рис. 2), однако степень выраженности их в раннем периоде ремиссии была достоверно выше, чем у больных в отдаленном периоде, что, по-видимому, связано с непосредственным химио-терапевтическим воздействием. Вместе с тем частота развития в отдаленном периоде ремиссии атрофии слизистой оболочки (53,6 %), склероза подслизистой оболочки (70,1 % больных) была достоверно выше, чем у больных сразу после окончания ПХТ (29,2 % и 45,8 % соответственно). Анализ корреляционных взаимосвязей показал, что с ростом числа курсов ПХТ усиливаются не только атрофи-ческие (р = 0,02, г = 0,6) и склеротические процессы в толстой кишке (р = 0,04, г = 0,6), но и увеличивается степень выраженности воспаления (р = 0,03, г = 0,4), а таюке активность хронического воспаления (р = 0,01, г = 0,7) у больных лимфомами в отдаленный период ремиссии.

ППШШ - Пациенты с ПИ-СРК (п=21), ^^ - Ранний период КГР (п=24), Y///A - Отдаленный период KIT (п=97) Примечание: *- достоверность различий с группой больных в ранний период КГ'Р, р < 0,05.

Рис. 2. Морфологическая характеристика слизистой оболочки толстой кишки у

больных лимфомами

Таким образом, у больных в отдаленный период КГР прогрессируют процессы атрофии и склерозирования, обусловленные предшествующей цитостатической терапией в связи с неспецифическим действием цитостатиков на активно пролиферируюший эпителий, с сохраняющимися нарушениями микрофлоры толстой кишки, двигательной функции кишечника и с формирующимся проапоптотическим постцитостатическим состоянием в

12

эпителии слизистой оболочки (Агеева Т. А., 2002), а также вследствие развития облитерирующего эндартериита в прилежащей, насыщенной сосудами соединительной ткани [Andreyev J., 2005; Paulsen F. et al., 1996].

При оценке взаимосвязи микрофлоры толстой кишки с активностью воспаления в слизистой оболочке толстой кишки, атрофией и склеротическими изменениями оказалось, что хроническое воспаление в толстой кишке ассоциируется с более тяжелыми формами дисбактериоза (OR = 1.907). В то же время отмечена корреляция степени тяжести дисбактериоза с развитием склеротических (OR = 1.888) и атрофических процессов (OR = 1.009), что, по-видимому, обусловлено ухудшением условий обитания микрофлоры, нарушением двигательной функции кишечника.

Восстановительная терапия у больных лимфомами в отдаленный период ремиссии. С целыо восстановления микробного баланса, улучшения функционирования толстой кишки были использованы пребиотик (Лактулоза) и пробиотики (СУМС + бифидо-, лактобактерпи; Бифидо- +лактобактерии), поскольку терапия, направленная на восстановление нормального микробиоценоза кишечника, является одной из самых физиологичных [Бондаренко В. М., Воробьев А. А., 2004; Шендеров Б. А., 2001; Ардатская М. Д., 2009]. Отмечено, что употребление всех используемых препаратов значительно уменьшает симптомы поражения кишечника, однако клиническая эффективность была наиболее выраженной в группах, получавших СУМС + бифидо- и лактобактерпи (р = 0,05). Наиболее значимый нормализующий эффект в отношении лактобактерпи, кишечной палочки, подавления условно-патогенной флоры оказывает СУМС + бифидо-, лактобактерпи; только бифидобактерий и энтерококков - препарат на основе бифидо- +лактобактерий. Проведенная терапия пробиотиками достоверно улучшила микробиоценоз кишечника, уменьшив 3-ю степень тяжести отклонений в микрофлоре толстой кишки у 20,0 % больных в группе, получавших СУМС + бифидо- и лактобактерии (р < 0,05), и у 26,6 % в группе, принимавших бифидо - и лактобактерии (р < 0,05). В группе пациентов, принимавших пробиотик на основе СУМС + бифидо- и лак-тобактерий достоверно уменьшилось число больных со сниженным уровнем бифидобактерий с 63,0 % до 32,6 % (р = 0,004), в группе, употреблявших бифидо-+лактобактерии - с 40,0 % до 23,3 % (р = 0,01). Аналогичные результаты получены

и в отношении лактобакгерий (р = 0,001). Содержание E.coli статистически значимо снизилось с 460,7 млн/г ± 60,7 млн/г до 243,3 млн/г ± 33,5 млн/г (р = 0,004) в группе больных, употреблявших СУМС + бифидо- и лактобактерии, в группе больных, принимавших бифидо- +лакгобактерии, - с 276,7 млн/г ± 42,1 млн/г до 211,3 млн/г ± 36,7 млн/г (р = 0,05).

Важным являлось уменьшение потенциально-патогенной микрофлоры, т. к. реализуя свой патогенный потенциал, она вызывает деструктивные, дистрофические и даже некротические изменения слизистой оболочки (с 40,0 % до 26,7 %). У больных лимфомами, принимавших Лактулозу, имелась лишь положительная тенденция к нормализации показателей микрофлоры. У пациентов, принимавших автоклавированное молоко, напротив, достоверно увеличилось число больных с повышенным уровнем энтерококков (р = 0,005), что приводило к дисфункции кишечника.

Пациенты после цитостатической терапии

Верифицированы нарушения микрофлоры

I

Коррекция микробиоценоза толстой кишки

Изменение содержания

Бифидо- и лактобактерии Кишечная палочка Энтерококки Потенциалы 10-патогешия микрофлора

4

СУМС + бифидо-, лактобактерии по

5г 2 раза/день; Бифидо- + лактобактерии по 6 мл 2 раза/сут сроком не менее 21 дня

СУМС + би-фидо-, лактобактерии по 5 г 2 раза/сут сроком не менее 21 дня

Бифидо-+лактобакте-рии по 6 мл 2 раза/сут сроком не менее 21 дня

СУМС + бифидо-, лактобактерии по 6 мл 2 раза/сут

сроком не менее 21 дня

Рис. 3. Алгоритм коррекции микробиоценоза толстой кишки у больных лимфомами в период клинико-гематологической ремиссии

Повторное эндоскопическое исследование после проведения курса восстановительной терапии показало, что активность хронического воспаления в слизистой

14

оболочке толстой кишки изменилась достоверно только в группе больных, получавших СУМС + бифидо-, лактобактерии (с 50,0 % до 14,3 % больных). Нами разработан алгоритм коррекции микробиоценоза толстой кишки у больных лимфо-мами в отдаленный период КГР (рис. 3), включающий использование пре- и про-биотиков в зависимости от характера нарушенной микрофлоры.

ВЫВОДЫ

1. У больных лимфомами после химиолучевой терапии в ранний и отдаленный периоды клинико-гематологической ремиссии имеются клинические симптомы поражения толстой кишки: вздутие живота (39,4 % и 26,9 % соответственно), боли (55,1 % и 42,9 % соответственно), снижение двигательной активности (38,3 % и 53,0 % соответственно).

2. В отдаленный период ремиссии у больных лимфомами сохраняются отклонения в анаэробной и аэробной микрофлоре кишечника, проявляющиеся снижением содержания бифидо- и лактобактерий, уменьшением количества полноценной в ферментативном отношении кишечной палочки, повышением энтерококков, появлением потенциально-патогенных бактерий и грибов рода Candida.

3. У больных лимфомами наиболее тяжелые отклонения в кишечной микро-биоте регистрируются при гипер- и гипоацидности кислотообразующей функции желудка.

4. Морфологические изменения слизистой оболочки толстой кишки в отдаленном периоде ремиссии выражены в большей степени, чем в раннем периоде, и характеризуются прогрессированием атрофии (51,5 % и 29,2 % соответственно, р = 0,001) и склероза слизистой оболочки (70,1 % и 45,8 % соответственно, Р = 0,03).

5. Восстановительная терапия пре- и пробиотиками у больных лимфомами в отдаленный период ремиссии способствует уменьшению степени тяжести отклонений в микробиоценозе толстой кишки, снижению активности воспалительного процесса в слизистой оболочке толстой кишки, улучшению клинического состояния больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявленные в результате проведенного исследования клинико-функциональиые, микробиологические, эндоскопические и морфологические из-

менения толстой кишки у больных лимфомами обосновывают необходимость проведения всем пациентам на этапе первичной диагностики н в процессе цито-статической терапии ректоскопии, копроскопии, изучения кишечной микрофлоры, скорости пассажа по кишечнику с целью предупреждения возникновения осложнений со стороны кишечника в отдаленный период ремиссии.

2. Учитывая значительные микробиологические нарушения у больных лимфомами в период клинико-гематологической ремиссии, всем пациентам показано проведение курсов коррекции микробиоценоза с использованием про- и пребиоти-ков: при нарушении содержания лактобактерий, кишечной палочки, для подавления условно-патогенной флоры показан прием пробиотика на основе СУМС+бифидо-, лактобактерий; при изменении содержания бифидобактерий, энтерококков - препарат на основе бифидо- +лактобактерий.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Солдатова Г.С., Лосева М.И., Поспелова Т.Н., Агеева Т.А., Новикова Т.В., Кускова Н.В. Патогенетические механизмы повреждения кишечника при гемо-бластозах после противоопухолевой терапии // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. 2008. Т. 6. Выпуск 3. Часть 1. С. 50-58, автора-0,17 п.л.

2. Солдатова Г.С., Ефремова Н.В., Новикова Т.В., Агеева Т.А., Виноградов С.П. Состояние микробиоценоза толстой кишки и его роль в поддержании го-меостаза у больных лимфомами // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2010. Т. 30, № 5. С. 97-105, автора - 0,23 п.л.

3. Солдатова Г.С., Ефремова Н.В., Виноградов С.П., Бурундукова М.В. Клиническая и микробиологическая характеристика поражения толстой кишки у больных лимфомами в ранний и отдаленный периоды клинико-гематологической ремиссии // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2011. Т. 31, № 2. С. 41-47, автора - 0,23 п.л.

4. Солдатова Г.С., Лосева М.И., Агеева Т.А., Ефремова Н.В., БгатоваН.П. Особенности морфологических изменений слизистой оболочки толстой кишки у больных гемобластозами // I Съезд терапевтов Сибири и Дальнего Востока : сборник тезисов докладов. Новосибирск, 2005. С. 676-678, автора - 0,08 п.л.

5. Солдатова Г.С., Лосева М.И., Агеева Т.А., Поспелова Т.И., Саксопо-ва О.Н., Ефремова Н.В., Новикова Т.В., Волковская Л.А. Подходы к реабилита-

ции больных гемобдастозами // Российский журнал гастроэнтерологии, геиатоло-пш, колопроктологии. Материалы Двенадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели. Москва, 2006. Том XVI, Ха 5. Приложение 28. С.60, автора-0,02 пл.

6. Солдатова Г.С., Янушкевич Л.А., Ефремова Н.В., Агеева Т.А., Виноградов С.П. Особенности хеликобактерной инфекции у больных гемобластозами в период клинико-гематологической ремиссии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология : материалы 7 съезда научного общества гастроэнтерологов России. Москва, 2007. С. 414-415, автора — 0,05 п.л.

7. Солдатова Г.С., Поспелова Т.Н., Ефремова Н.В., Виноградов С.П., Мас-лова Л.М. Эффективность пробиотиков у пациентов после цитостатической терапии // II съезд терапевтов Сибири и Дальнего Востока : сборник материалов. Новосибирск, 2010. С. 42, автора-0,03 п.л.

8. Ефремова Н.В., Солдатова Г.С., Поспелова Т.Н. Микробиоценоз толстой кишки у пациентов с лимфомами // Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины. Всероссийская научно-практическая конференция, посвященная 50-летию Кировского научно-исследовательского института гематологии и переливания крови с международным участием. 2010. С. 285-286, авгора-0,08 пл.

9. Солдатова Г.С., Поспелова Т.Н., Ефремова Н.В., Виноградов С.П. Сравнительная эффективность пре- и пробиотической терапии у больных лимфомами после цитостатической терапии // Материалы 7-й Научной сессии Института гастроэнтерологии и клинической фармакологии СПбГМА им. И.И. Мечникова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2010. № 4. М11, автора - 0,03 п.л.

10. Ефремова Н.В., Солдатова Г.С., Поспелова Т.Н. Микробиологическая характеристика поражения толстой кишки у больных лимфомами в период клинико-гематологической ремиссии // Санкт-Петербург-Гастро-2011 : материалы 13-го Международного Славяно-Балтийского научного медицинского форума, Санкт-Петербург, 2011 // ГастрштератотяСанкг-Пегербурга. 2011.М30-31, ангора— 0,08 пл.

11. Солдатова Г.С., Ефремова Н.В., Поспелова Т.И., Виноградов С.П., Янушкевич Л.А. Психосоциальные особенности больных гемобластозами в период клинико-гематологической ремиссии // Психосоциальные факторы и внутренние болезни: состояние и перспективы : материалы Всероссийского конгресса, Новосибирск, 2011 //

Сибирский медицинский журнал. 2011. Приложение 1. Т.26 С. 237, автора - 0,03 п.л.

12. Солдатова Г.С., Волковская Л.А., Ефремова Н.В., Виноградов С.П. Состояние микрофлоры толстой кишки у больных гемобластозами // Современные лечебные и диагностические методы в медицинской практике : материалы 6-ой научно-практической конференции врачей. Новосибирск, 2005. С. 155-157, автора-0,09 пл.

13. Солдатова Г.С., Чурин Б.В., Ефремова Н.В., Егорова H.A. Онкологическая заболеваемость населения Новосибирского Научного Центра и пути профилактики злокачественных опухолей // Современные лечебные и диагностические методы в медицинской практик : материалы 7-ой научно-практической конференции врачей. Новосибирск, 2008. С. 255-258, автфа-0,13пл.

14. Солдатова Г.С., Поспелова Т.Н., Лосева М.И., Янушкевич Л.А., Новикова Т.В., Ефремова Н.В., Агеева Т.А., Виноградов С.П. Состояние органов пищеварения онкогематологических больных: результаты проспективного наблюдения, подходы к лечению // Современные лечебные и диагностические методы в медицинской практике: материалы 7-ой научно-практической конференции врачей. Новосибирск, 2008. С. 252-255, автора - 0,06 п.л.

15. Солдатова Г.С., Поспелова Т.Н., Ефремова Н.В., Шихалева Н.Ф. Влияние пробиотика Экофлор на микробиоценоз толстой кишки у больных лимфомами // Медицинская геномика и протеомика : материалы научной конференции. Новосибирск, 2009. С.82, автора-0,03 п.л.

16. Солдатова Г.С., Поспелова Т.Н., Ефремова Н.В., Виноградов С.П. Эффективность реабилитационной терапии у пациентов после цитостатической терапии // Фундаментальные науки - медицине : материалы ежегодной научной конференции. Новосибирск, 2010. С. 93, автора-0,03 п.л.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ЛХ лимфома Ходжкина

НХЗЛ неходжкинские злокачественные лимфомы

КГР клинико-гематологическая ремиссия

ПХТ полихимиотерапия

жкт желудочно-кишечный тракт

ИКА индекс клинической активности

КОФ кислотообразующая функция

Подписано в печать 14.11.2011г. Формат 60x84 1\16 Усл. печ. л. 1 Объем 18 стр. Тираж 100 экз. Заказ 217 Отпечатано Омега Принт 630090, г. Новосибирск, пр. Ак.Лавреитьева,6 email: omegap@yandex.ru

Актуальность темы. В; последние десятилетия достигнуты значительные успехи в лечении лимфом: повысилось число полных ремиссий, увеличилась безрецидивная выживаемость больных, описаны случаи, выздоровления. Всё это стало возможным благодаря? внедрению новых методов диагностики и использованию интенсивной программной полихимиотерапии [Воробьев А.И; И соавт.,. 2007; Подцубная И.В;, 2006; Rosenberg S.A., Dudley М.Е., 2009]. Известно; что сам; опухолевый процесс сопровождается глубокими дегенеративными и дистрофическими изменениями. различных органов и тканей, в то же время и химиолучевая терапия приводит к нарушению естественных защитных барьеров в организме, оказывает циготоксическое действие не только на опухолевые, но и на, другие высокопролиферирующие ткани, такие как костный мозг и слизистые: оболочки; гастроинтестинального; тракта. Это приводит к нарушению мйкробиоценоза кишечника не только на этапах^ индукции консолидации ремиссии, но и в отдаленные сроки после цигостатической терапии [Ильин Н:В.,.2002; Солдатом. Г.С., 2001; Barton MiB., et al., 2000; Josting A., 2000]. : ! ' / , \ "

• Проведенными ранее исследованиями показано, что у больных лимфомами* в период клииико-гематологической ремиссии после пpoвeдeнияí цитостатическош терапит формируетсяшолиорганная^ патология ■ с поражением сердечно-сосудистой, эндокринной, гепатобилиарной систем и гастроинтестинального тракта [Ковалева Л.Г., 1990; Делягин В.М., 1997; Поспелова T.Hi, 1998; Солдатова Г.С., 2001; Пуртова JI.A., 2002; Шамаева Г.В., 2004; Цыб А.Ф. и соавт., 2009]. Вместе с тем; проблема .изучения поражения гастроинтестинального тракта, в том числе толстой кишки, у больных лимфомамш в отдаленный; период ремиссии также представляет значительный интерес, поскольку толстая- кишка принимает участие в процессе всасывания- а ее функциональная: способность обеспечивается за счет микрофлоры кишечника. Имеющиеся в литературе данные о нарушениях микрофлоры при лимфомах являются недостаточными для понимания роли дисбиотических изменений В1 формировании патологии толстой кишки после цитостатической и лучевой терапии, кроме того, не разработаны дифференцированные подходы к лечению и профилактике поражения кишечника и нарушенному микробиоценозу у данной категории больных. Между тем формирование функциональных и дисбиотических нарушений в толстой кишке может лежать в основе морфологических изменений в ней и способствовать их прогрессированию. Все это делает актуальным изучение клинических, функциональных и морфологических особенностей поражения толстой, кишки, изменений качественного и количественного состава, ее микрофлоры. Указанные нерешенные вопросы легли в основу настоящей работы.

Цель работы:

Изучить особенности поражения толстой кишки у больных лимфомами и разработать подходы к коррекции, микробиоценоза в. отдаленный период клинико-гематологической,ремиссии.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические и функциональные особенности поражения» толстой кишки у больных лимфомами в ранний и отдаленный периоды клинико-гематологической.ремиссии.

2. Оценить состав внутрипросветной кишечной микрофлоры толстой кишки и ее взаимосвязь с кислотообразующей» функцией желудка у больных лимфомами в период ремиссии; ,

3. Дать морфологическую оценку состояния слизистой оболочки толстой кишки у больных лимфомами в, различные периоды клинико-гематологической ремиссии.

4. Оценить эффективность восстановительной терапии и ее влияние на клиническое, морфофункциональное состояние и микробиоценоз толстой кишки в отдаленный период клинико-гематологической ремиссии.

Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка клиникофункционального и морфологического состояния толстой кишки у больных лимф омами в отдаленный период (более 5 лет) клинико-гематологической ремиссии. Получены сведения о спектре микрофлоры толстой кишки у больных, лечение которых проводилось по стандартным программам химиотерапии. Показано, что у 100% больных в отдаленный период ремиссии сохраняются» микробиологические нарушения в толстой кишке, при этом имеются клинические проявления поражения толстой кишки с преобладанием,бродильных и гнилостных процессов.

Впервые разработана схема восстановительной терапии в отдаленный период после химиолучевой терапии с использованием пребиотиков, и пробиотиков. Проведена* оценка эффективности проводимой восстановительной терапии, способствующей улучшению клинического состояния больных, ускорению скорости пассажа по кишечнику, уменьшению степени' тяжести? микробиологических нарушений в толстой кишке.

Практическая значимость, работы. Результаты работы расширяют представление о характере функциональных и* морфологических изменений толстой кишю^ у больных лимфомами в отдаленный- период клинико-гематологической ремиссии, что требует своевременной, диагностики, правильной интерпретации и • совершенствования лечебно-профилактических мероприятий. Разработан* алгоритм коррекции микробиоценоза" толстой- кишки в- отдаленный период клинико-гематологической ремиссии у больных после цитостатической- и лучевой терапии, внедрена схема восстановительной- терапии этих больных с использованием пре- и пробиотиков.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных лимфомами в ранний и отдаленный периоды ремиссии наблюдаются клинические симптомы поражения толстой кишки, изменение скорости пассажа по кишечнику, нарушение микробиоценоза толстой кишки.

2. Наиболее выраженные морфологические изменения толстой кишки у больных лимфомами отмечены в отдаленный период клинико-гематологической ремиссии и характеризуются прогрессированием атрофических и склеротических процессов.

3. Восстановительная терапия пре- и пробиотиками приводит к улучшению клинического состояния больных, увеличению скорости пассажа по кишечнику, уменьшению тяжести микробиологических нарушений в толстой кишке.

выводы

1. У больных лимфомами после химиолучевой; терапии в ранний и отдаленный периоды клиникоггематологической ремиссии имеются клинические симптомы поражения толстой кишки: вздутие живота (39,4% и 26,9%, соответственно), боли (55,1% и 42,9%), снижение двигательной: активности (38,3% и 53,0%; соо тветственно).

21, В отдаленный: период ремиссии у больных лимфомами сохраняются отклонения в анаэробной и аэробной микрофлоре кишечника, проявляющиеся снижением содержания бифидо- и. лактобактерий, уменьшением количества полноценной в ферментативном отношении кишечной палочки, повышением энтерококков;, появлением: потенциально-патогенных бактерий и грибов рода СапсНс1а.

3. У больных лимфомами наиболее тяжелые отклонения в кишечной микробиоте регистрируются при гипер- и; гипоацидности кислотообразующей фу11 кции желудка.

4. Морфологические изменения слизистой оболочки толстой кишки в отдаленном периоде ремиссии выражены в большей степени, чем в раннем периоде, и характеризуются прогрессированием атрофии (51,5% ш 29,2%, соответственно, р=0,001) т склероза: слизистой оболочки (70,1% и: 45,8%, р=0,03). . ' >/■ ■".

5. Восстановительная терапия пре- и пробиотиками у больных лимфомами в отдаленный период ремиссии способствует уменьшению степени тяжести отклонений в микробиоценозе толстой кишки, снижению активности воспалительного процесса в слизистой оболочке толстой кишки, улучшению клинического состояния больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявленные в результате проведенного исследования клинико-функциональные, микробиологические, эндоскопические и морфологические изменения толстой кишки у больных лимфомами обосновывают необходимость проведения всем пациентам на этапе первичной диагностики и в процессе цитостатической терапии ректоскопии, копроскопии, изучения кишечной микрофлоры, скорости пассажа по кишечнику с целью предупреждения возникновения осложнений со стороны кишечника, а также обнаружения вторых опухолей в отдаленный период ремиссии.

2. Учитывая значительные микробиологические нарушения у больных лимфомами в период клинико-гематологической ремиссии, всем пациентам в зависимости от спектра выявленных нарушений микрофлоры показано проведение курсов коррекции микробиоценоза с использованием про- и пребиотиков: при нарушении содержания лактобактерий, кишечной палочки, для подавления условно-патогенной флоры показан прием пробиотика на основе СУМС+ бифидо-, лактобактерий; при изменении содержания бифидобактерий, энтерококков - препарат на основе бифидо- + лактобактерий.