Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинические особенности поражения внутренних органов и их влияние на выживаемость у больных неходжкинскими лимфомами

На правах рукописи

РГГ) од

2 9 ДПР 1996 новик

Андрей Аркадьевич

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ У БОЛЬНЫХ НЕХОДЖКИНСКИМИ ЛИМФОМАМИ

14.00.05- внутренние болезни

14.00.29 - гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 1996

Работа выполнена в Военно-медицинской академии

Научный консультант

Заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук профессор Мазуров В.И.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Абдулкадыров K.M. доктор медицинских наук профессор Антонов В. Б. доктор медицинских наук профессор Луфт В.М.

Ведущая организация - Санкт-Петербургский медицинский университет им. И.П.Павлова

Защита состоится мая 1996 г.

в /¿-"часов на заседании диссертационного совета Д. 106.03.02 при Военно-медицинской академии (194175, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 6 )

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии

Автореферат разослан апреля 1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор Попов Вячеслав Леонидович

Нсяисцс^Б /З^ктс^р ЯлёксйиТро

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Злокачественные неходжкинские лимфомы (ЗНЛ) представляют собой сложную группу лимфоидных неоплазий, встречающихся во всех возрастных группах. В течение последнего десятилетия отмечается ежегодный рост заболеваемости ЗНЛ на 3-4%.

ЗНЛ составляют около 2% от всех регистрируемых злокачественных опухолей. Пик заболеваемости ЗНЛ приходится на период от 60 до 80 лет. Вероятность заболевания повышается с возрастом от 0,7 (в 10-летнем возрасте) до 20 (у 80-летних) на 100 000 населения. Рост заболеваемости в последнее десятилетие связывают с увеличением числа больных, страдающих различными формами иммунодефицита: врожденными и приобретенными.

Одной из серьезных проблем является прижизненная диагностика вторичных поражений органов и тканей у больных ЗНЛ. Вовлечение в опухолевый процесс внутренних органов при ЗНЛ отмечается на этапе клинического обследования у 25-45% больных, в то время как по данным аутопсии опухолевые поражения выявляются более, чем у 60%. Считается, что более часто органные поражения выявляются при ЗНЛ ВСЗ (у 60-80% больных). Особенно велика вероятность метастазирования при агрессивных лимфомах в область кишечника, плевры, перикарда, костей скелета, хотя по мнению некоторых авторов частота поражения этих органов не зависит от степени злокачественности лимфомы. При индолентных формах наблюдается частое поражение костного мозга, печени и селезенки. Описаны поражения щитовидной железы, надпочечников, яичников, матки, яичка, предстательной железы, молочных желез, костей, мягких тканей, органа зрения. Очевидно, что картина поражения внутренних органов при ЗНЛ чрезвычайно полиморфна и неспецифична, однако до настоящего времени не существует единого мнения о прогностической роли поражения внутренних органов при ЗНЛ. Чрезвычайно актуальной является проблема дифференцированной оценки вклада различных органных поражений (сердца, легких, печени, ЦНС, костного мозга и др.) в исход заболевания и учета их при выработке программной терапии.

Следует отметить, что результаты терапии ЗНЛ несколько хуже, чем при болезни Ходжкина, что связано не только с биологическими свойствами ЗНЛ и их чувствительностью к химио- и радиотерапии, но и с поздней диагностикой: от 60% до 85% ЗНЛ выявляются в III и IV стадии заболевания.

Выраженная гетерогенность группы ЗНЛ привела к обилию классификационных систем и терминов, создающих для врачей-клиницистов большие трудности как во время диагностического процесса, так и на этапе выбора лечебной стратегии и тактики. В отечественной литературе не представлены клинико-гематологические особенности основных морфологических вариантов ЗНЛ в соответствии с одной из общепризнанных международных классификаций (Кильской, Рабочей формулировкой, BNLI, REAL).

Недостаточно исследованы и проанализированы нарушения иммунологического гомеостаза при основных морфологических вариантах ЗНЛ. Сведения о различных иммунологических нарушениях при ЗНЛ противоречивы.

В отечественной клинической практике отсутствуют алгоритмы прогнозирования ответа на терапию и исхода заболевания при ЗНЛ. Как показывают исследования ряда зарубежных специалистов, использование шкалы прогностических факторов и моделей прогноза существенно повышает вероятность выбора правильной терапевтической программы.

Все вышеприведенные положения обусловливают актуальность данной проблемы для клинической медицины.

Целью работы явилось определение клинических особенностей, структуры и частоты поражения внутренних органов при злокачественных неходжкинских лимфомах, их влияния на выживаемость больных, разработка дифференцированных алгоритмов прогноза вероятности ответа на лечение ЗНЛ НСЗ и ВСЗ.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи.

1. Изучить клинические особенности, частоту и структуру поражения внутренних органов при индолентных и агрессивных лимфомах и при отдельных морфологических вариантах ЗНЛ.

2. Изучить клинические особенности группы ЗНЛ с вовлечением костного мозга и периферической крови в опухолевый процесс.

3. Исследовать изменения иммунологического гомеостаза у больных ЗНЛ с поражениями внутренних органов, а также при отдельных морфологических вариантах ЗНЛ.

4. Изучить показатели выживаемости в различных группах больных

ЗНЛ.

5. Проанализировать прогностическую значимость поражения внутренних органов и других клинических показателей для выживаемости больных ЗНЛ.

6. Разработать алгоритмы прогноза ответа на терапию для больных ЗНЛ НСЗ и ВСЗ.

Научная новизна.

Впервые на репрезентативном клиническом материале, включающем 206 первичных больных ЗНЛ с морфологически идентифицированным вариантом лимфомы в соответствии с Кильской классификацией (1992 г.), дано клиническое, гематологическое и иммунологическое описание как групп ЗНЛ ВСЗ и НСЗ, так и основных морфологических вариантов индолентных и агрессивных лимфом: лимфоцитарных, лимфоплазмоцитарных/лимфоплазмо-цитоидных, центроцитарных, центробластно-центроцитарных, центробластных, иммунобластных, лимфобластных, плеоморфноклеточных. Методом "главных компонент" выделены ведущие клинико-лабораторные и инструментальные признаки, позволяющие описать каждый морфологический вариант лимфомы в общей выборке больных, изучены группы ЗНЛ с поражениями внутренних органов и тканей, вовлечением в опухолевый процесс костного мозга и периферической крови, построены и проанализированы графики выживаемости для различных групп больных, дана оценка влиянию органных поражений на выживаемость больных ЗНЛ, определена прогностическая значимость ряда клинических факторов, созданы алгоритмы прогноза ответа на терапию для ЗНЛ ВСЗ и НСЗ.

Практическая ценность исследования.

Определены клинические, гематологические, биохимические и иммунологические признаки, свойственные различным морфологическим вариантам злокачественных неходжкинских лимфом, позволяющие дифференцировать их в общей группе ЗНЛ, исследована частота и структура поражения внутренних органов и систем у больных агрессивными и индолентными лимфомами, а также при отдельных морфологических вариантах ЗНЛ, выявлено значение органных поражений и, в частности, вовлечения костного мозга и периферической крови в опухолевый процесс на выживаемость больных, определена прогностическая ценность ряда клинических показателей для 5-летней выживаемости больных и вероятности ответа на противоопухолевую терапию, разработаны дифференцированные алгоритмы прогноза достижения ремиссии у больных ЗНЛ ВСЗ и НСЗ.

Реализация результатов исследования.

Определены факторы риска, влияющие на достижение ремиссии у больных ЗНЛ, в том числе на их 5-летнюю выживаемость, разработаны алгоритмы прогнозирования вероятности ответа на лечение больных ЗНЛ НСЗ и ВСЗ, использующиеся в практической работе клиники гематологии и клинической иммунологии ВМедА, гематологического отделения областной клинической больницы, Окружного Военного Клинического госпиталя им. З.П.Соловьева.

Научные положения, обоснованные в диссертации, используются в преподавании вопросов гематологии на кафедре гематологии и клинической иммунологии ВМедА.

Апробация работы.

Основные положения диссертационного исследования были доложены на Санкт-Петербургской городской онкологической конференции (1991 г.), Всесоюзном симпозиуме онкологов и гематологов (Псков, 1992 г.), заседании Санкт-Петербургского научного общества гематологов и трансфузиологов (1993 г.), Ежегодной конференции Британской национальной лиги изучения лимфом (Лондон, 1994 г.), Всеармейской научной конференции по актуальным вопросам гематологии (Санкт-Петербург, 1995 г.).

Публикации.

По теме диссертационного исследования опубликовано 40 печатных работ в виде научных статей и тезисов докладов.

Связь с планом основных научных работ ВМедА.

Тема диссертации соответствует темам научно-исследовательских работ 5.95.147,5.94.066,3.95.010.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 290 страницах машинописного текста, состоит из 8 глав, включающих введение, обзор литературы, характеристику обследованных больных и методов исследования, результаты собственных наблюдений и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации. Работа иллюстрирована 154 таблицами и 8 рисунками. Библиографический указатель включает 328 источников, из которых 68 отечественных и 260 иностранных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Агрессивные (3HJ1 ВСЗ) и индолентные (ЗНЛ НСЗ) лимфомы представляют собой две группы лимфоидных опухолей, каждая из которых включает самостоятельные в морфологическом, клиническом и прогностическом отношении виды лимфом. Поражения внутренних органов зависят от степени злокачественности ЗНЛ.

2. Развитие поражения внутренних органов и систем при ЗНЛ сопровождается появлением клинических, биохимических, гематологических и иммунологических особенностей в течении заболевания и существенно сокращает медиану выживаемости в этой группе больных. При этом вовлечение в опухолевый процесс костного мозга и периферической крови более существенно влияет на течение и прогноз заболевания.

3. При ЗНЛ развиваются нарушения в системе иммунитета, выражающиеся в увеличении количества Т-лимфоцитов и их субпопуляций (Т4, Т8), B-лимфоцитов и их субпопуляций (Big М+, G+, А+) в периферической крови, снижении индекса Т4/Т8 и функциональной активности Т-лимфоцитов,

нарушении синтеза 1д М, в, А, а также недостаточности отдельных звеньев в системе неспецифической резистентности.

4. К наиболее значимым факторам, влияющим на достижение ремиссии у больных ЗНЛ относятся: возраст, иммунологический вариант, размеры периферических лимфоузлов, поражение лимфоузлов брюшной полости, сочетание периферической и висцеральной лимфаденопатии, вовлечение в опухолевый процесс костного мозга и периферической крови, количество бластов в костном мозге.

5. К наиболее значимым факторам, влияющим на 5-летнюю выживаемость больных ЗНЛ, относятся: пол, степень злокачественности, индекс Карновского, В-симптомы, иммунологический вариант, размеры периферических лимфоузлов, поражение забрюшинных лимфоузлов, вовлечение в опухолевый процесс костного мозга и периферической крови, количество бластов в костном мозге, а также активность сывороточной ЛДГ.

6. Разработанные алгоритмы прогнозирования ответа на лечение ЗНЛ ВСЗ и НСЗ позволяют учесть индивидуальные факторы риска и увеличить вероятность выбора оптимальной программы терапии.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Всего было обследовано 206 больных с различными морфологическими вариантами 3HJ1, проходивших лечение в клинике гематологии и клинической иммунологии Военно-медицинской академии и отделении гематологии областной клинической больницы в 1975 - 1995 гг. В контрольную группу вошли 50 доноров в возрасте от 18 до 54 лет.

В соответствии с Кильской классификацией (Lennert, Feller, 1992) больные были разделены на группы в зависимости от степени злокачественности: ВСЗ - высокой степени злокачественности и НСЗ - низкой степени злокачественности. ЗНЛ распределились по морфологическим вариантам следующим образом (таблица 1). Таблица 1

ХАРАКТЕРИСТИКА МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ВАРИАНТОВ ЗНЛ

МОРФОЛОГИЧЕСКИМ ВАРИАНТ КОЛИЧЕСТВО БОЛЬНЫХ %

Лимфоцитарный 64 31,07

Лимфоплазмоцитарный / пимфоппазмоцитоидный 26 12,6

Центроцитарный 18 8,7

Центробластно -центроцитарный 42 20,4

Центробластный 20 9,7

Иммунобластный 18 8,74

Лимфобластный 8 3,9

Плеоморфноклеточный 10 4,85

В группе ЗНЛ НСЗ наиболее часто встречались лимфоцитарные (31,07%) и центробластно-центроцитарные лимфомы (20,4%), реже лимфоплазмоцитарные/лимфоплазмоцитоидные (2,6%) и центроцитарные (8,7%). В группе ЗНЛ ВСЗ доминировали центробластные (9,7%) лимфомы,

реже встречались иммунобластные (8,7%) и плеоморфноклеточные из средних и крупных клеток (4,85%).

Клиническое обследование больных ЗНЛ НСЗ и ЗНЛ ВСЗ позволило выявить ряд особенностей, свойственных каждой из этих групп (таблица 2). Таблица 2

Общая клиническая характеристика больных ЗНЛ

НСЗ ВСЗ х2 О.?. Р

Количество больных 150 56

Средний возраст 56,08±1,76 50,57±4,84 <0,05

Пол м ж 96(64%) 54(36%) 46(82,1%) 10(17,9%) 6,267 1 <0,05

Индекс Карновского 83,07±1,78 80,71 ±3,67 >0,05

Медиана выживаемости в месяцах 71,17 37,11 <0,001

В-симптомы есть нет 82(54,7%) 68(45,3%) 38(67,9%) 18(32,1%) 2,917 1 >0,05

Характер роста диффузный фолликулярный 116(77,3%) 34(22,7%) 54(96,4%) 2(3,6%) 1,89 1 >0,05

Иммунологический В вариант Т 150(100%) 46(82,1%) 10(17,9%) 45,21 1 <0,001

Стадия 3-4 142(94,7%) 48(85,7%) 4,562 1 <0,05

Вовлечение к.м. и п.к. 104(66,7%) 15(26,8%) 37,263 1 <0,001

Поражения внутренних органов 86(57,3%) 40(71,4%) 3,411 1 >0,05

В группах ЗНЛ ВСЗ и НСЗ преобладали мужчины. Средний возраст больных в группе ЗНЛ НСЗ составил 56,08 ±1,76 лет, достоверно превышая средний возраст в группе ЗНЛ ВСЗ, в которой он был равен 50,57 ± 4,84 годам. Эти данные соответствуют мнению многих авторов о том, что пик заболеваемости индолентными лимфомами приходится на лиц пожилого

возраста, в то время как агрессивные лимфомы. встречаются во всех возрастных группах. Обращала внимание поздняя диагностика заболевания, как при индолентных, так и при агрессивных лимфомах. У 85,7% больных 3HJ1 ВСЗ и 94,7% больных ЗНП НСЗ в момент первичной диагностики была выявлена 3-4 стадия заболевания. Симптомы опухолевой интоксикации чаще наблюдались при ЗНЛ ВСЗ (67,9%), чем, при ЗНЛ НСЗ (54,7%). Из морфологических особенностей опухолевого поражения лимфатических узлов обращало внимание явное преобладание лимфом с диффузным характером роста как в группе ЗНЛ ВСЗ, так и в группе ЗНЛ НСЗ. Тенденция к метастатическому поражению внутренних органов и систем была более выражена при агрессивных, чем при индолентных лимфомах и составила, соответственно, 71,4% и 57,3%.

Вовлечение костного мозга и периферической крови в опухолевый процесс играет важную роль в течении заболевания. Большинство авторов считают обширную диссеминацию с метастатическими заносами опухолевых клеток в костный мозг плохим прогностическим признаком. Было установлено, что вовлечение костного мозга и периферической крови значительно чаще наблюдалось у больных ЗНЛ НСЗ.

В-клеточный вариант лимфомы был идентифицирован у всех больных в фуппе ЗНЛ НСЗ и большинства больных при ЗНЛ ВСЗ. Т-клеточные лимфомы при ЗНЛ ВСЗ были выявлены у 17,9% больных. Подобное распределение больных по иммунологическому варианту не противоречит данным других авторов (Lennert, Feller 1992, Hoffman 1995).

Изучение особенностей поражения периферических и висцеральных лимфоузлов позволило выявить, что при индолентных лимфомах чаще наблюдается генерализованное поражение периферических лимфоузлов, чем при агрессивных лимфомах. Примечательным является также факт преобладания в группе ЗНЛ ВСЗ больных без поражения периферических лимфатических узлов по сравнению с группой ЗНЛ НСЗ. Больные без поражения периферических лимфатических узлов часто представляют трудности при решении вопроса о гистологической идентификации вида лимфомы, особенно при расположении пораженных висцеральных лимфоузлов

в трудных для хирургического доступа регионах. Естественны колебания врача при решении вопроса о целесообразности проведения травматичной операции для получения небольшого образца опухолевой ткани, предназначенного для гистологического исследования. Тем не менее, в самых сложных ситуациях необходимо использовать все возможности для гистологической идентификации опухоли, т.к. отсутствие информации о морфологическом варианте ЗНЛ может вести к серьезным диагностическим и терапевтическим ошибкам. Сравнение типов периферической лимфаденопатии показало, что при ЗНЛ НСЗ чаще, чем при ЗНЛ ВСЗ встречается узловой характер поражения. Изучение характера висцеральной лимфаденопатии позволило установить, что лимфоузлы средостения достоверно чаще поражаются при ЗНЛ НСЗ, чем при ЗНЛ ВСЗ, соответственно в 13,3% и 3,6% случаев. При ЗНЛ НСЗ также выше был процент поражения абдоминальных лимфоузлов (88%), чем при ЗНЛ ВСЗ (64,3%). Сочетание вовлечения висцеральных и периферических лимфоузлов отмечалось у 88,8% больных ЗНЛ НСЗ и 64,3% больных ЗНЛ ВСЗ. Больные без поражения висцеральных лимфоузлов встречались при индолентных лимфомах крайне редко (1,3%), при агрессивных заметно чаще (14,3%).

Было установлено, что при индолентных лимфомах достоверно чаще встречается узловой тип роста опухоли, чем при агрессивных лимфомах. Конгломератный тип поражения более характерен для ЗНЛ ВСЗ (21,4%), чем для ЗНЛ НСЗ (4%).

Особый интерес представляет проблема вторичных органных поражений при ЗНЛ. По мнению многих авторов вовлечение в опухолевый процесс внутренних органов и систем существенно ухудшает прогноз течения ЗНЛ. Между тем, прижизненная диагностика органных поражений при лимфомах часто оказывается неполной, что обнаруживают результаты аутопсийных исследований. Возможно, одной из причин недостаточной диагностической настороженности врачей в отношении органных поражений является дефицит информации о структуре и частоте вовлечения в опухолевый процесс внутренних органов и систем у больных ЗНЛ.

Поражения внутренних органов были выявлены у 126 из 206 больных ЗНЛ (61,2%). Наибольший удельный вес среди органных поражений приходился на селезенку (таблица 3) Таблица 3.

Частота поражения внутренних органов и систем при ЗНЛ

ПОРАЖЕННЫЙ ОРГАН НСЗ ВСЗ х2 О.?. Р

Желудок, кишечник 20(13,39%) 2(3,6%) 4,074 1 <0,05

Почки 10(6,7%) - 3,924 1 <0,05

Щитовидная железа - 2(3,6%) 5,41 1 <0,05

ЦНС 6(4%) 6(10,7%) 3,351 1 >0,05

Вилочковая железа 8(5,3%) - 3,107 1 >0,05

Кости 8(5,3%) 2(3,6%) 0,274 1 >0,05

Кожа 6(4%) 2(3,6%) 0,02 1 >0,05

Кольцо Вальдейера 8(5,3%) - 3,107 1 >0,05

Печень 62(41,3%) 22(39,3%) 0,071 1 >0,05

Селезенка 84(56%) 28(50%) 0,592 1 >0,05

Поджелудочная железа 10(6,7%) 2(3,6%) 0,712 1 >0,05

Половые органы 2(1,3%) - 0,754 1 >0,05

Респираторная система 36(24%) 22(39,3%) 4,71 1 <0,05

Сердце 6(4%) 12(21,4%) 15,532 1 <0,001

Специфические поражения селезенки выявлялись более, чем у половины больных ЗНЛ без существенных различий между группами ЗНЛ НСЗ и ВСЗ. Вторым наиболее часто поражаемым органом была печень. Она вовлекалась в опухолевый процесс у 54,4% больных ЗНЛ с одинаковой частотой в обеих группах. Желудок и различные отделы тонкой и толстой кишки вовлекались в процесс метастазирования у 10,7% больных ЗНЛ. Чаще отмечалось поражение желудочно-кишечного тракта при ЗНЛ НСЗ ( 13,4% ) У 6,7% больных ЗНЛ НСЗ и 3,6% ЗНЛ ВСЗ выявлялись поражения поджелудочной железы. Метасгазирование в различные отделы респираторной системы наблюдалось у 28,2% больных ЗНЛ с большей

частотой в группе ЗНЛ ВСЗ (39,3%), чем в группе ЗНЛ НСЗ (24%). Чрезвычайно важной является своевременная диагностика поражений сердечной мышцы, так как метастазирование в миокард связано, как правило, с плохим прогнозом течения лимфомы. В целом в группе ЗНЛ вовлечение сердца в опухолевый процесс диагностировано у 8,7% больных. Заметно чаще сердечная мышца была поражена при ЗНЛ ВСЗ (21,4%), чем при ЗНЛ НСЗ (4%).

Часто при ЗНЛ поражаются почки, однако скудная клиническая симптоматика поражения почек на фоне некоторых ярко выраженных паранеопластических синдромов нередко остается незамеченной. В группе ЗНЛ поражения почек были диагностированы у 6,7% больных и полностью относились к ЗНЛ НСЗ.

Поражения ЦНС рассматриваются большинством авторов как плохой прогностический фактор течения ЗНЛ. В группе ЗНЛ вовлечение ЦНС в опухолевый процесс было выявлено у 5,8% больных. Несколько чаще поражения наблюдались в группе агрессивных лимфом. Редко выявлялись поражения тимуса, щитовидной железы, кожи, костей, половых органов.

Было предпринято целенаправленное изучение клинических, гематологических, метаболических и иммунологических особенностей в группе больных ЗНЛ с поражениями внутренних органов. Оказалось, что средний возраст в группе больных с экстранодальными поражениями был достоверно выше, чем в группе без поражения внутренних органов и тканей. В-симптомы выявлялись чаще при наличии у больных экстранодальных поражений (61,9%), чем в группе ЗНЛ без их присутствия (52,5%). Заметными были различия в патоморфологии опухоли. У.больных ЗНЛ без органных поражений диффузный тип роста лимфомы наблюдался в 70,0% случаев, фолликулярный в 30,0%. При наличии органных поражений диффузный рост опухоли отмечен у 90,5%, фолликулярный - у 9,5% больных. Медиана выживаемости в группе без экстранодальных поражений составила 72 месяца, в группе с экстранодальными поражениями 39,6 месяцев. Анализ характера висцеральной лимфаденопатии при ЗНЛ в зависимости от наличия органных поражений позволил выявить ряд различий. Лимфоузлы грудной клетки были вовлечены в опухолевый процесс при ЗНЛ с экстранодальными поражениями у 82,5%

больных, в то время как в группе без органных поражений их вовлечение диагностировано лишь у 55%. Были выявлены также различия в поражении лимфатических узлов различных локализаций. Так, достоверно чаще при ЗНЛ с органными поражениями были вовлечены в метастатический процесс лимфатические узлы средостения - 17,5% и паратрахеальные лимфоузлы -76,2%. У больных с экстранодальными поражениями обращала внимание высокая частота метастазирования в лимфатические узлы восходящего и нисходящего отделов аорты, а также дуги аорты и перикардиальные лимфоузлы. Средний диаметр как периферических, так и висцеральных лимфоузлов при ЗНЛ с поражением внутренних органов был достоверно выше, чем при ЗНЛ без экстранодальных поражений.

Анализ особенностей поражения внутренних органов при ЗНЛ с вовлечением в опухолевый процесс костного мозга и периферической крови показал, что в этой группе поражения желудка и различных отделов кишечника наблюдались чаще (15,9%), чем у больных без вовлечения в опухолевый процесс костного мозга и периферической крови (2,5%). Очевидно, что при лимфомах с вовлечением костного мозга и периферической крови возможность заноса опухолевых клеток, свободно циркулирующих в кровотоке, в различные отделы желудочно-кишечного тракта существенно возрастает. Это положение также находит свое подтверждение при изучении состояния печени. Вовлечение печени в опухолевый процесс у больных ЗНЛ с поражением костного мозга и периферической крови встречалось в 2 раза чаще (50,8%), чем в группе сравнения (25%). Спленомегалия чаще отмечалась у больных ЗНЛ с вовлечением костного мозга и периферической крови (58,7%), чем при ЗНЛ без вовлечения в опухолевый процесс костного мозга и периферической крови (47,5%).

Частота поражения внутренних органов у больных лимфоцитарными лимфомами была несколько меньше (50%), чем в общей группе ЗНЛ (62,2%). Установлено, что наиболее часто при лимфоцитарных лимфомах в опухолевый процесс были вовлечены селезенка (56,2%) и печень (40,6%). У 25% больных ЛцЛ были диагностированы поражения различных отделов респираторной системы. Реже выявлялись поражения почек. Они были зарегистрированы у

9,4% больных, что, однако, достоверно превышало аналогичный показатель в общей группе 3HJ1. С равной частотой у больных лимфоцитарными лимфомами выявлялись поражения сердца (6,2%), желудка и кишечника (6,2%), кожи (6,2%). Крайне редко встречались поражения ЦНС (3,1%), вилочковой железы (3,1%), костей (3,1%).

При иммуноцитомах внутренние органы были вовлечены в опухолевый процесс у 50% больных. Ведущее место в структуре органных поражений занимали селезенка (65,4%), печень (42,3%), различные отделы респираторной системы (23,1%). В отличие от общей группы ЗНЛ при лимфоплазмо-цитарных/лимфоплазмоцитоидных лимфомах чаще было отмечено поражение вилочковой железы (11,5%). Также несколько чаще при иммуноцитомах регистрировалось поражение кольца Вальдейера. Достаточно редко диагностировали поражения желудка и кишечника (7,7%). В отличие от общей группы ЗНЛ и лимфоцитарных лимфом не встретились поражения сердца, почек, кожи и костей.

В группе центробластно-центроцитарных лимфом обращала внимание высокая частота поражения внутренних органов и тканей (69%), превышавшая аналогичный показатель как в общей группе ЗНЛ (59,1%), так и при отдельных морфологических вариантах: лимфоцитарном (50%), лимфо-плазмоцитарном/лимфоплазмоцитоидном (50%), центроцитарном (66,7%).

Изучение характера и частоты экстранодальных поражений при центробластно-центроцитарных лимфомах позволило выявить определенное сходство и некоторые различия в особенностях вовлечения в опухолевый процесс внутренних органов и систем по сравнению с другими морфологическими вариантами ЗНЛ НСЗ. Спленомегалия наблюдалась у 50% больных центробластно-центроцитарными лимфомами, поражения печени у 38,1%. Обращало внимание более частое вовлечение в опухолевый процесс желудка и кишечника (23,8%) по сравнению с общей группой ЗНЛ (7,3%) и другими морфологическими вариантами индолентных лимфом: лимфо-цитарным (6,2%), лимфоплазмоцитарно/лимфоплазмоцитоидным (7,7%), центроцитарным (22,2%). При центробластно-центроцитарных лимфомах отмечалось также более частое поражение поджелудочной железы (11,9%),

чем в общей группе ЗНЛ (4,3%). Поражения различных отделов респираторной системы были выявлены у 19% больных. К особенностям центробластно-центроцитарных лимфом можно также отнести более выраженную тенденцию к поражению кольца Вальдейера (11,9%), которое вовлекалось в опухолевый процесс чаще, чем в общей группе ЗНЛ (1,8%) и при других вариантах ЗНЛ НСЗ: лимфоцитарном (0%), лимфоплазмоцитарном/лимфоплазмоцитоидном (7,7%), центроцитарном (5,6%). Нечасто наблюдали поражения ЦНС (4,8%), почек (9,5%), сердца (2,4%), костей (9,5%), кожи (4,8%).

При центроцитарных лимфомах поражения внутренних органов были обнаружены у 66,7% больных - несколько чаще, чем в общей группе ЗНЛ (60,6%) и заметно чаще, чем при лимфоцитарных и лимфоплазмо-цитарных/лимфоплазмоцитоидных лимфомах, при которых специфические поражения внутренних органов были диагностированы у 50% больных.

Изучение особенностей органных поражений при центроцитарных лимфомах позволило установить, что наиболее часто были подвержены вовлечению в опухолевый процесс селезенка (55,6%) и печень (50%). Если спленомегалия наблюдалась практически с равной частотой при всех морфологических вариантах ЗНЛ НСЗ и в общей группе ЗНЛ, то поражения печени при центроцитарных лимфомах отмечались у 50% больных; чаще, чем при центробласгно-центроцитарных (38%), лимфоплазмоцитарных/лимфо-плазмоцитоидных (42%) и лимфоцитарных (40,6%) лимфомах, а также в общей группе ЗНЛ (39,9%).

Поражения' желудка и кишечника были диагностированы у 22,2% больных центроцитарными лимфомами, несколько чаще, чем в общей группе ЗНЛ (9,6%), а также при лимфоцитарных (6,2%) и лимфоплазмоцитар-ных/лимфоплазмоцитоидных (7,7%) лимфомах. Метастатические поражения различных отделов респираторной системы были обнаружены у 33,3% больных, несколько чаще, чем в общей группе ЗНЛ (27,7%), и при отдельных морфологических вариантах ЗНЛ НСЗ: центробластно-центроцитарном (19%), лимфоплазмоцитарно/лимфоплазмоцитоидном (23,1%), лимфоцитарном (25%). Обращало внимание более частое поражение поджелудочной железы при центроцитарных лимфомах (16,7%), чем в общей группе ЗНЛ (4,8%) и при

других морфологических вариантах индолентных лимфом: центроцитарно-центробластных (11,9%), лимфоплазмоцитарных/лимфоплазмоцитоидных (7,7%), лимфоцитарных (0%). Редким было метастазирование в ЦНС, вилочковую железу, кости, кольцо Вальдейера, сердце.

Высокой была частота экстранодальных поражений (75%) при центробластных лимфомах по сравнению с общей группой ЗИЛ (59,7%).

Анализ характера и частоты органных поражений при центробластных лимфомах показал, что доминировали поражения селезенки (60%) и печени (50%), встречавшиеся у больных центробластными лимфомами чаще, чем в общей группе ЗНЛ. Высокой была частота метастазирования опухоли в различные отделы респираторной системы (50%). Она была выше, чем в общей группе ЗНЛ (25,8%) и при отдельных морфологических вариантах: плеоморфноклеточном (20%) и иммунобластном (33,3%) и совпадала с частотой поражения при лимфобластных лимфомах (50%). Обращало внимание частое поражение сердца у больных центробластными лимфомами (25%), заметно превышавшее аналогичный показатель, как в общей группе ЗНЛ (7%), так и при лимфобластных (12%) и плеоморфноклеточных лимфомах (0%). Опухолевые поражения ЦНС были диагностированы у 10% больных центробластными лимфомами, несколько чаще, чем в общей группе ЗНЛ (5,4%). Частота поражения желудка и кишечника в группе ЦбЛ была невысокой (10%) и не отличалась от .общей группы ЗНЛ. Высокой была частота поражения внутренних органов у больных иммунобластными лимфомами (88,9%) по сравнению как с общей группой ЗНЛ (58,5%), так и с другими морфологическими вариантами агрессивных лимфом: центробластными (75%), лимфобластными (62,5%), плеоморфноклеточными (40%). Анализ характера и частоты экстранодальных поражений при иммунобластных лимфомах показал, что наиболее часто в опухолевый процесс были вовлечены селезенка (66,7%) и печень (44,4%). Спленомегалия при иммунобластных лимфомах наблюдалась чаще, чем в общей группе ЗНЛ (53,2%) и при других морфологических вариантах ЗНЛ ВСЗ: центробластном (60%). лимфобластном (25%), плеоморфноклеточном (20%). "Метастазирование в различные отделы

респираторной системы наблюдалось у 33,3% больных, несколько чаще, чем в общей группе ЗНЛ (27,7%). Обращала внимание высокая частота поражения сердца (33,3%), превышавшая аналогичный показатель как в общей группе ЗНЛ (6,4%), так и при других морфологических вариантах ЗНЛ ВСЗ: центробластном (25%), лимфобластном (12%), плеоморфноклеточном (0%). Метастатические поражения ЦНС при иммунобластных лимфомах были зарегистрированы значительно чаще (22,2%), чем в общей группе ЗНЛ (4,3%) и при других формах агрессивных лимфом: центробластной (10%), лимфобластной (0%) и плеоморфноклеточной (0%). Таким образом, к клиническим особенностям иммунобластных лимфом можно отнести наиболее высокую частоту поражения селезенки, сердца и ЦНС в группе ЗНЛ ВСЗ.

Частота поражения внутренних органов при плеоморфноклеточных лимфомах (40%) была ниже, чем в общей группе ЗНЛ (62,2%). У больных плеоморфноклеточными лимфомами наиболее часто наблюдались опухолевые поражения респираторной системы (40%), реже спленомегалия (20%) и поражения печени (20%). У 20% больных были диагностированы метастатические поражения поджелудочной железы.

Поражения внутренних органов были диагностированы у 62,5% больных лимфобластными лимфомами, что существенно не отличалось от общей группы ЗНЛ (61,1%). В структуре экстранодальных поражений ведущее место занимали различные отделы респираторного тракта (50%), реже отмечалось вовлечение в опухолевый процесс печени (20%) и селезенки (20%). Частота метастазирования опухоли в органы респираторной системы у больных лимфобластными лимфомами была выше, чем в общей группе ЗНЛ (27,3%) и при других морфологических вариантах ЗНЛ ВСЗ: иммунобластном (33,3%), плеоморфноклеточном (20%).

В отличие от большинства солидных опухолей, часто сопровождающихся неспецифическими гематологическими реакциями, ЗНЛ имеют целый ряд определенных изменений, как в показателях периферической крови, так и в картине костномозгового кроветворения. К наиболее существенным из них следует отнести тенденцию к снижению уровня гемоглобина и количества

эритроцитов, лейкоцитоз, появление бластов в периферической циркуляции, относительный и абсолютный лимфоцитоз, снижение содержания сегментоядерных нейтрофилов, стойкое повышение СОЭ.

Как показали исследования, существуют гематологические различия между индолентными и агрессивными лимфомами (таблица 4).

Таблица 4

Показатели периферической крови у больных ЗНЛ НСЗ и ВСЗ

ПОКАЗАТЕЛЬ НСЗ ВСЗ Р

Гемоглобин, г/л 119,68+3,56 121,68±5,97 >0,05

Эритроциты, х1012/л 3,93+0,13 3,94+0,2 >0,05

Лейкоциты, х109/л 24,32+4,09 10,49±3,57 <0,001

Тромбоциты, х10а/л 174,9±10,54 203,61+28,8 <0,05

Ретикулоциты, "I '00 11,39±1,72 14,86+4,81 >0,05

СОЭ, мм/ч 28,16+4,18 32+5,08 >0,05

Бласты, % 0,19±0,13 3,45+2,2 <0,01

П/я, % 1,65+0,49 2,07±0,56 >0,05

С/я, % 29,7314,23 55,82+5,32 <0,001

Лимфоциты, % 60,33+4,89 27,48±5,11 <0,001

Моноциты, % 4,17±0,71 7,95±1,4 <0,001

Баз.гранулоциты, % 0,33+0,12 0,41±0,2 >0,05

Эоз.гранулоциты, % 1,07±0,23 1,71±0,56 <0,05

Тенденция к снижению уровня гемоглобина более выражена при индолентных лимфомах. Количество лейкоцитов у больных в группе ЗНЛ НСЗ значительно превышает показатели при ЗНЛ ВСЗ, отражая этим более выраженную тенденцию к вовлечению в опухолевый процесс периферической крови при индолентных лимфомах.

При ЗНЛ ВСЗ в гемограмме часто определяются бласты, в то время, как при ЗНЛ НСЗ они являются редкой находкой. К характерным же признакам индолентных лимфом относится лимфоцитоз, значительно превышающий

аналогичный показатель при агрессивных лимфомах. Количество сегментоядерных нейтрофилов часто снижено у больных ЗНЛ НСЗ и не изменяется при ЗНЛ ВСЗ.

Изучение костномозгового кроветворения позволило выявить некоторые особенности группы ЗНЛ. К ним относятся невысокая клеточность костного мозга и увеличение на этом фоне количества бластов и лимфоцитов. Подобная картина костномозгового кроветворения отличает ЗНЛ от группы лимфоидных неоплазий костномозгового происхождения, при которых в миелограмме определяется нормальное или повышенное содержание миелокариоцитов.

Анализ картины костномозгового кроветворения у больных ЗНЛ ВСЗ и НСЗ показал наличие существенных различий между сравниваемыми группами (таблица 5).

Таблица 5.

Некоторые показатели миелограммы при ЗНЛ

Показатели НСЗ ВСЗ Р

Клеточность костного мозга, х109/л 74,07±7,49 68,35±11,23 >0,05

Бласты, % 0,89±0.19 9,72±4,73 <0,001

Лимфоциты, % 50,96±5,05 9,46±1,31 <0,001

Если клеточность костного мозга была практически равной при индолентных и агрессивных лимфомах, то количество бластов в миелограмме больных ЗНЛ ВСЗ оказалось значительно большим, чем при ЗНЛ НСЗ. Оно также превышало верхнюю границу нормы. Содержание лимфоцитов у больных ЗНЛ НСЗ более, чем в 5 раз превышало аналогичный показатель у больных ЗНЛ ВСЗ.

Таким образом, очевидно, что для агрессивных лимфом характерна тенденция к появлению бластов в периферической крови и увеличению количества бластов в костном мозге, а для индолентных - относительный и абсолютный лимфоцитоз в периферической крови И костном мозге.

Изучение биохимических показателей при ЗНЛ играет важную роль, так как позволяет выявить признаки биологической активности опухоли и наличие

метастатического поражения внутренних органов. Наиболее часто изменения при ЗНЛ касаются показателей белкового спектра, ферментов гепато-билиарной системы, а также ряда показателей, которые относятся к системным маркерам опухолевой массы: ЛДГ, церулоплазмина, ГГТП, мочевой кислоты, фибриногена. В результате обследования больных ЗНЛ было установлено, что весь ряд системных опухолевых маркеров с высокой степенью достоверности разделял больных ЗНЛ и группу контроля (таблица 6).

Таблица 6.

Некоторые системные опухолевые маркеры у больных ЗНЛ

ПОКАЗАТЕЛИ ЗНЛ Контроль Р

ЩФ, млмкмоль/мин. X мл 77,65±5,3 64,34±1,73 <0,001

Церулоплазмин, г/л 0,42*0,02 0,32±0,02 <0,001

ЛДГ, мкмоль/мин. х л 227,25±16,86 138,14±5,42 <0,001

ГГТП, мкмоль/мин. х л 37.98±4,45 25,4 ±1,85 <0,001

Фибриноген, г/л 3,6±0,17 3,01 ±0,11 <0,001

Мочевая кислота, ммоль/л 0,33±0,12 0,21±0,01 <0,001

Обращало внимание также повышение содержания сиаловых кислот (нейраминовой кислоты и ее уксуснокислых эфиров), свидетельствующее об увеличении у больных ЗНЛ концентрации сывороточных гликопротеидов по сравнению с группой контроля. Подобная реакция, как известно, свойственна системным воспалительным и неопластическим процессам. Достоверно выше, чем в группе контроля, у больных ЗНЛ были показатели мочевины и креатинина. Вероятно, одной из причин такой тенденции является усиление процессов катаболизма в организме больного на фоне опухолевой интоксикации.

Таким образом, при ЗНЛ выявляется ряд изменений биохимических показателей, отражающих метаболические нарушения, развивающиеся при взаимодействии опухоли и организма больного. При отсутствии специфичности каждого отдельного биохимического маркера, набор признаков в целом описывает специфическое информационное пространство в значительной

степени свойственное ЗНЛ. Сравнение групп ЗНЛ ВСЗ и НСЗ показало, что значения системных опухолевых маркеров были, как правило, существенно выше в группе агрессивных лимфом.

Анализ биохимических показателей позволил установить ряд особенностей, свойственных группе ЗНЛ с органными поражениями. К ним относились снижение уровня альбумина и повышение содержания сиаловых кислот по отношению к группе без органных поражений, заметное повышение показателей системных опухолевых маркеров. Достоверными оказались различия в содержании холинэстеразы и фибриногена. При экстранодальных поражениях уровень холинэстеразы был ниже, а концентрация фибриногена выше, чем в группе без органных поражений. Изменения, выявленные при экстранодальных поражениях, с одной стороны могут быть связаны с нарушением белковосинтетической функции печени, с другой с усилением процессов катаболизма в организме больного на фоне обширного метастазирования лимфомы в различные внутренние органы.

Лимфомы, представляя собой уникальный тип опухоли, происходящей из иммунокомпетентной ткани, вносят заметные изменения в систему иммунологического гомеостаза. Изменения у больных ЗНЛ касаются как количественных, так и качественных показателей клеточного иммунитета. У больных, как правило, повышено содержание Т-лимфоцитов и их субпопуляций (Т4,Т8), а также количество "активных" Т-лимфоцитов. При этом отмечалось снижение отношения Т4/Т8 и функциональной активности Т-лимфоцитов (таблица 7).

Таблица 7.

Показатели Т-клеточного иммунитета при ЗНЛ

Показатели ЗНЛ Контроль Р

СОЗ+, х10э/л 8,80 ± 1,44 1,43 ±0,01 <0,001

С04+, х10э/л 4,71 ±0,71 0,70 ±0,01 <0,001

С08+, х109/л 3,85 ±0,57 0,64 ± 0,01 <0,001

СЭ4/С08 1,23 ±0,02 1,48 ±0,02 <0,001

ЕА-РОК, х109/л 2,10 ±0,35 0,54 ± 0,01 <0,001

РТМЛ с ФГА, % 92,92 ±1,11 59,56 ± 0,58 <0,001

РТМЛсКонА, % 97,14 ±2,17 56,76 ± 0,38 <0,001

Анализ показателей В-клеточного иммунитета у больных ЗНЛ позволил выявить разнонаправленные изменения количественных и качественных параметров. Характерным было повышение как общего количества В-лимфоцитов в периферической крови, так и количества субпопуляций, несущих рецепторы к 1д А, М, в, по сравнению с группой контроля (таблица 8).

Таблица 8.

Показатели В-клеточного иммунитета при ЗНЛ

Показатели ЗНЛ Контроль Р

В-1д+, х10а/л 2,18 ± 0,70 0,34 ± 0,01 <0,001

В-1дА+, х109/л 0,36 ± 0,05 0,05 ± 0,001 <0,001

В-1дМ+, х10э/л 0,74 ±0,12 0,14 ±0,002 <0,001

В-1дв+, х109/л 0,63 ±0,09 0,12 ±0,002 <0,001

|дм, г/л 1,17 ±0,14 1,36 ±0,01 <0,01

|дв. г/л 10,60 ±0,34 12,06 ±0,18 <0,001

1дА, г/л 1,63 ± 0,07 2.27 ±0,03 <0,001

Несмотря на увеличение массы циркулирующих В-лимфоцитов, концентрация иммуноглобулинов всех классов при ЗНЛ снижалась. Видимо, этот феномен связан с наличием в периферическом пуле лимфоцитов значительного количества опухолевых клеток, нарушением нормальных процессов дифференцировки В-лимфоцитов и полноценного синтеза иммуноглобулинов.

Изучение различных звеньев неспецифической резистентности при ЗНЛ позволило выявить у больных снижение активности кислороднезависимых антимикробных систем фагоцитов при сохранении резервных возможностей и активности кислородзависимых бактерицидных систем.

Интерес к особенностям метаболических изменений в лимфоцитах периферической крови у больных ЗНЛ обусловлен тем, что значительная часть циркулирующего пула лимфоцитов у большинства больных принадлежит к опухолевому клону и, следовательно, должна нести метаболические маркеры опухолевых клеток (таблица 9).

Таблица 9.

Показатели метаболической активности лимфоцитов при ЗНЛ

Показатели ЗНЛ Контроль Р

Сукцинатдегидро- ед.опт. геназа, плотн. 0,13 ±0,002 0,10 ±0,01 <0,001

Лакгатдегидрогеназа ед.опт. плотн. 0,19 ±0,01 0,29 ± 0,01 <0,001

Глюкозо-6-ФДГ, ед.опт. плотн. 0,15 ±0,002 0,22 ± 0,01 <0,001

Альфа-ГФДГ ед.опт. в цитоплазме, плотн. 0,15 ±0,004 0,28 ± 0,01 <0,001

Альфа-ГФДГ ед.опт. в митохондриях, плотн. 0,15 ±0,002 0,19 ±0,01 <0,001

НАД-оксидаза, ед.опт. плотн. 0,10 ±0,004 0,12 ±0,002 <0,001

НАДФ-оксидаза, ед.опт. плотн. 0,11 ±0,004 0,17 ±0,01 <0,001

МДГ в цитоплазме, ед.опт. плотн. 0,10 ±0,01 0,12 ±0,002 <0,001

МДГ в митохондриях, ед.опт. плотн. 0,10 ±0,001 0,08 ± 0,002 <0,001

Активность сукцинатдегидрогеназы, одного из ключевых ферментов цикла Кребса, была выше у больных ЗНЛ, так же как и активность митохондриальной формы МДГ, чем в контрольной группе. Как известно, активность МДГ-м возрастает при усилении аэробного окисления в клетке и

обеспечивает сопряжение малат-аспартатного челночного механизма с циклом Кребса. Наблюдалась однонаправленная тенденция к снижению активности ЛДГ, глюкозо-6-ФДГ, альфа- ГФДГ цитоплазменной и митохондриальной, НАД и НАДФ-оксидаз, МДГ цитоплазменной изоформы. Исследование метаболических особенностей лимфоцитов периферической крови у больных ЗНЛ позволило выявить признаки активации процессов аэробного окисления и снижение активности ферментов анаэробного окисления и пентозного цикла. Описанный спектр метаболических изменений, отражающий конкурентные взаимоотношения между путями аэробного и анаэробного гликолиза, встречается в клетках различных опухолей и известен как феномен Пастера.

В настоящее время ведется активный поиск информативных показателей, позволяющих выявить функциональные изменения иммуно-компетентных клеток при различных иммунодефицитных состояниях. К высокочувствительным маркерам, отражающим функциональное состояние хроматина и хромосомного аппарата лимфоцитов, относят однонитевые нерепарированные разрывы ДНК лимфоцитов. Предполагаемые молекулярные механизмы реализации патологических воздействий на геном лимфоцита, с точки зрения концепций нестабильности ДНК заключаются в ускорении процессов естественной физиологической гибели клетки и интенсифицикации запуска "программы старения" лимфоцита. Уже на ранних этапах реализации программы интерфазной гибели лимфоцитов возникает межнуклеосомная фрагментация хроматина, что объективно регистрируется нарастанием количества нерепарированных разрывов ДНК и массированным выходом из клеток ПДН по сравнению с нормой. Указанные процессы приводят к снижению функциональной способности лимфоцита участвовать в кооперативном иммунном ответе.

Оба показателя (ОНР ДНК и ПДН) были достоверно повышены у больных ЗНЛ по сравнению с группой контроля, что свидетельствовало о нестабильности хромосомного аппарата лимфоцитов у больных лимфомами (таблица 10).

Таблица 10. Показатели ОНР ДНК и ПДН при ЗНЛ

Показатели ЗНЛ Контроль Р

ОНР ДНК, % 25,09 ± 0,39 13,0 ±1,02 <0,001

ПДН, % 62,27 ± 0,62 54,0 ±0,51 <0,001

Существенный интерес представлял анализ, направленный на изучение иммунологических особенностей индолентных и агрессивных лимфом. Сравнение показателей Т-клеточного иммунитета при ЗНЛ НСЗ и ЗНЛ ВСЗ выявило увеличение количества лимфоцитов, экспрессирующих пан-Т-клеточный антиген (CD3), при ЗНЛ НСЗ более, чем в 2,5 раза по отношению к ЗНЛ ВСЗ. Содержание Т-4 и Т-8 было также существенно выше в группе ЗНЛ НСЗ, чем при ЗНЛ ВСЗ. Примечательно, что увеличение циркулирующего пула лимфоцитов, экспрессирующих CD4 и CD8, у больных индолентными лимфомами по сравнению с группой агрессивных лимфом сопровождалось более выраженным снижением отношения Т4/Т8 в группе ЗНЛ НСЗ по сравнению с группой ЗНЛ ВСЗ. Количество "активных" Т-лимфоцитов при агрессивных лимфомах было значительно больше, чем при индолентных . При этом РТМЛ с митогенами, имевшая более высокие показатели при ЗНЛ НСЗ, свидетельствовала о существенном снижении функциональной активности Т-лимфоцитов при индолентных лимфомах по сравнению с группой больных агрессивными лимфомами. Количество НК-клеток было достоверно выше в группе больных индолентными лимфомами.

Изучение системы В-кпеточного иммунитета позволило выявить, что количество B-лимфоцитов у больных ЗНЛ НСЗ более, чем в 2 раза превышало аналогичный показатель при ЗНЛ ВСЗ. При изучении субпопуляций В-лимфоцитов было установлено, что при индолентных лимфомах был выше уровень лимфоцитов, имеющих рецепторы к IgG и не было достоверных различий в количестве BlgM+ и Big А+ лимфоцитов. Примечательным является тот факт, что на фоне значительного увеличения циркулирующего пула В-лимфоцитов у больных индолентными лимфомами наблюдалось снижение

уровня иммуноглобулинов всех классов по сравнению с группой агрессивных лимфом, более выраженное 1д М и А.

Изучение функциональной активности фагоцитирующих клеток позволило обнаружить снижение показателей ЛКТ при индолентных лимфомах по сравнению с группой агрессивных лимфом, что свидетельствовало о более выраженных нарушениях в кислороднезависимой бактерицидной системе фагоцитов у больных ЗНЛ НСЗ. Показатели базального и стимулированного НСТ-теста были выше при ЗНЛ НСЗ, чем в группе ЗНЛ ВСЗ .

Изучение метаболических особенностей лимфоцитов периферической крови показало, что при индолентных лимфомах была выше активность сукцинатдегидрогеназы, фермента катализирующего одну из ключевых реакций цикла Кребса (дегидрирование янтарной кислоты с образованием фумаровой кислоты). Активность ЛДГ, цитоплазматической и митохондриальной альфа-ГФДГ была достоверно выше у больных агрессивными лимфомами. Не было выявлено различий в активности НАД- и НАДФ-оксидаз, а также МДГ митохондриальной и цитоплазматической изоформ. Активность Г-6-ФДГ была выше в группе ЗНЛ НСЗ, чем при ЗНЛ ВСЗ. Этот факт заслуживает особого внимания, т.к. Г-6-ФДГ относится к основным ферментам пентозофосфатного цикла окисления углеводов, где происходит восстановление НАДФ-Н, необходимого для синтетических процессов в клетке (синтез нуклеиновых кислот и многих коферментов). Повышение при ЗНЛ ВСЗ активности обеих изоформ альфа-ГФДГ, основного фермента, обеспечивающего работу глицеролфосфатного челночного механизма, необходимого для переноса через мембрану митохондрий электронов с внемитохондриальных НАДН на ФАД, свидетельствовало об усилении энергетического обмена между цитоплазмой и митохондриями в лимфоцитах больных агрессивными лимфомами.

Анализ функционального состояния хромосомного аппарата лимфоцитов позволил установить, что при агрессивных лимфомах показатели однонитевых нерепарированных разрывов ДНК и ПДН были существенно выше, чем в группе индолентных лимфом. Установленный факт представляется вполне понятным,

т.к. хорошо известно, что при ЗНЛ ВСЗ наблюдается большее количество различных хромосомных нарушений, чем при ЗНЛ НСЗ.

Изучение иммунологических показателей в группе больных ЗНЛ с органными поражениями показало, что количество В-лимфоцитов у больных с вовлечением в опухолевый процесс внутренних органов было достоверно больше, чем в группе без органных поражений. При наличии экстранодальных поражений наблюдалось повышение концентрации иммуноглобулина М и отсутствовали различия в содержании иммуноглобулинов в и А. Анализ состояния системы неспецифической резистентности показал , что при ЗНЛ с экстранодальными поражениями у больных были ниже показатели базального и стимулированного НСТ-теста, что свидетельствовало о снижении функциональных возможностей кислородонезависимых антимикробных систем фагоцитов. Исследование состояния метаболической активности лимфоцитов периферической крови у больных ЗНЛ позволило установить, что показатели активности Г-6-ФДГ были ниже, а сукцинатдегидрогеназы и митохондриальной изоформы МДГ выше в лимфоцитах больных с органными поражениями. Повышение активности СДГ и МДГм отражало большую интенсивность процессов цикла трикарбоновых кислот в лимфоцитах больных ЗНЛ с поражениями внутренних органов, а снижение активности Г-6-ФДГ, вероятно, было связано с нарушениями процессов в пентозофосфатном цикле.

Таким образом, очевидно, что у больных ЗНЛ выявляются нарушения в различных звеньях клеточного, гуморального иммунитета, системе неспецифической резистентности, соответствующие синдрому вторичного иммунодефицита.

Наряду с представлениями о клинических, гематологических, метаболических и иммунологических особенностях, свойственных различным группам больных ЗНЛ, важна информация о прогностической ценности различных клинических признаков и факторов, влияющих на выживаемость больных ЗНЛ.

В результате расчетов показателей выживаемости, проведенных в различных группах больных лимфомами, было установлено, что существенное влияние на общую выживаемость при ЗНЛ оказывают пол, степень

злокачественности лимфомы, наличие поражения внутренних органов и вовлечения в опухолевый процесс костного мозга и периферической крови.

В группе больных без органных поражений медиана выживаемости была равна 72 месяцам (рис. 1).

О 50 100 150 200 250

Время в месяцах

Рис.1 График функции выживаемости в группе ЗНЛ без поражения внутренних органов

У больных, имевших вторичные органные поражения, медиана выживаемости составила 36,2 месяца (рис. 2).

Время в месяцах

Рис.2. График функции выживаемости в группе ЗНЛ с поражениями внутренних органов

У мужчин медиана выживаемости была на 12,13 месяца меньше, чем у женщин. В группе ЗНЛ ВСЗ медиана выживаемости была равна 37,1 месяца, а в группе ЗНЛ НСЗ - 71,2 месяца. Существенное влияние на выживаемость больных ЗНЛ оказывало вовлечение в опухолевый процесс костного мозга и периферической крови, сокращая медиану выживаемости в этой группе больных на 28,3 месяца по сравнению с группой ЗНЛ без вовлечения в опухолевый процесс костного мозга и периферической крови.

Для выявление значимости и достоверности вклада каждого из исследуемых клинических признаков в общую дисперсию изучаемого показателя 5-летней выживаемости больных ЗНЛ был применен метод однофакторного дисперсионного анализа. Наибольшее значение среди изученных клинических признаков имели следующие: В-симптомы - 9,98%, абсолютное количество бластов в костном мозге - 9,03%, иммунологический вариант ЗНЛ - 8,3%, активность сывороточной ЛДГ - 4,85%, размеры периферических лимфоузлов - 4,03%, вовлечение костного мозга и периферической крови в опухолевый процесс - 3,28%, степень злокачественности - 3,14%, пол - 2,41% , индекс Карновского - 2,08%.

Методом однофакторного дисперсионного анализа был изучен вклад ряда клинических признаков в дисперсию показателя "ответ на лечение". Наиболее значимыми из них оказались: В-симптомы - 11,89% , размеры периферических лимфоузлов - 10,03%, сочетание периферической и висцеральной лимфаденопатии - 5,96%, вовлечение в опухолевый процесс костного мозга и периферической крови - 3,41% , иммунологический вариант -3,31 %, количество бластов в костном мозге - 3,05%, возраст - 2,97%.

Начиная лечение больного ЗНЛ, врач не имеет возможности определить вероятность ответа на предполагаемую программу противоопухолевой терапии у конкретного пациента. Перечень факторов, которые необходимо учесть и проанализировать, при традиционном обследовании больного ЗНЛ включает от 180 до 300 показателей. Если при этом принять во внимание диапазон значений отдельных показателей и количество их комбинаций, то становится очевидной невозможность объективно проанализировать и рассчитать вероятность ответа на то или иное терапевтическое воздействие. Разработка

алгоритмов прогнозирования ответа на определенные химиотерапевтические программы позволяет, опираясь на материалы клинического обследования, рассчитать вероятность получения ответа на избранную программу химиотерапии у конкретного больного.

С помощью математического метода логистической регрессии был разработан алгоритм прогнозирования ответа на лечение у больных ЗНЛ НСЗ при использовании традиционных программ химиотерапии: СОР, СУР и "6+6", имеющих практически равную эффективность как в отношении уровня достижения первичной ремиссии, так и в отношении 5-летней выживаемости больных. Формула расчета вероятности достижения ремисси представлена ниже.

ех

У =-, где Х = %Оркр + С

\+ех

а - численное значение признака, с - константа,

р - порядковый номер переменной, е - основание натурального логарифма, к - коэффициент,

у - вероятность достижения ремиссии.

Определение вероятности предполагаемого ответа на терапию у больного при использовании избранного химиотерапевтического режима дает врачу важную информацию для принятия правильного решения. Если в результате расчетов оказывается, что вероятность получения ремиссии у данного больного адекватна возможностям рассматриваемой программы химиотерапии, то применение ее оправдано. Если же расчеты показывают, что вероятность достижения ремиссии больного существенно ниже, чем возможности рассматриваемого химиотерапевтического режима, то применение его становится нецелесообразным. В этом случае, как правило, необходимо обсуждение более активных методов противоопухолевой терапии.

С помощью метода логистической регрессии был также разработан алгоритм расчета вероятности ответа на программы химиотерапии 1 поколения у больных ЗНЛ ВСЗ. Принципы интерпретации результатов расчета аналогичны таковым при ЗНЛ НСЗ.

До настоящего времени многие проблемы, касающиеся классификации ЗНЛ, влияния различных клинических факторов на течение ЗНЛ (вторичного поражения внутренних органов и систем, вовлечения в опухолевый процесс костного мозга и периферической крови и т.д., подходов к противоопухолевой терапии) остаются дискуссионными. Однако очевиден прогресс в понимании многих вопросов патогенеза ЗНЛ и выраженной гетерогенности этой группы лимфоидных неоплазий, диктующих необходимость детального описания патоморфологических и клинических особенностей каждого из вариантов ЗНЛ. Следует полагать, что дальнейшее изучение группы лимфоидных опухолей, объединяемых термином ЗНЛ, приведет к выработке общепринятых четких классификационных и диагностических критериев, единой терминологии и накоплению достаточного объема информации о клинических, гематологических, метаболических и иммунологических особенностях ЗНЛ, что обеспечит возможности более точной диагностики и адекватного выбора программ лечения больных.

ВЫВОДЫ

1. Агрессивные (ЗНЛ ВСЗ) и индолентные (ЗНЛ НСЗ) пимфомы представляют собой две группы лимфоидных опухолей, имеющие, наряду с патоморфологическими, клинические, гематологические, биохимические, иммунологические и прогностические особенности.

2. У больных неходжкинскими лимфомами развиваются вторичные поражения внутренних органов и систем, структура и частота которых зависит от степени злокачественности ЗНЛ.

3. Развитие органных поражений у больных ЗНЛ сопровождается появлением клинических, биохимических и иммунологических особенностей в течении заболевания и сокращением медианы выживаемости больных. При

этом более существенно влияет на течение ЗНЛ и прогноз заболевания вовлечение в опухолевый процесс костного мозга и периферической крови.

4. При ЗНЛ отмечаются разнонаправленные реакции в системе Т-клеточного иммунитета, выражающиеся в увеличении количества Т-лимфоцитов и их субпопуляций (Т4, Т8), снижении индекса дифференцировки (Т4/Т8) и функциональной активности Т-лимфоцитов.

5. В периферической крови у больных ЗНЛ наблюдается стойкое снижение концентрации иммуноглобулинов М, Э и А на фоне увеличения количества В-лимфоцитов и их субпопуляций (В1дМ+, В1дС+, В1дА+), что свидетельствует о наличии у них синдрома вторичного иммунодефицита.

6. Изменения в системе неспецифической резистентности при ЗНЛ проявляются в снижении функциональной активности кислороднезависимых антимикробных систем фагоцитов и нарушениями в системе комплемента.

7. В лимфоцитах периферической крови у больных ЗНЛ отмечаются дисметаболические реакции, сопровождающиеся активацией процессов аэробного гликолиза и торможением процессов анаэробного окисления, а также признаки нестабильности ДНК, выражающиеся в увеличении количества однонитевых разрывов ДНК и продуктов деградации нуклеотидов.

8. К наиболее значимым факторам, влияющим на достижение ремиссии у больных ЗНЛ, относятся возраст, иммунологический вариант ЗНЛ, размеры периферических лимфоузлов, поражение лимфоузлов брюшной полости, сочетание периферической и висцеральной лимфаденопатии, вовлечение в опухолевый процесс костного мозга и периферической крови, количество бластов в костном мозге.

9. К наиболее значимым факторам, влияющим на 5-летнюю выживаемость больных ЗНЛ, относятся пол, степень злокачественности, индекс Карновского, В-симптомы, иммунологический вариант ЗНЛ, размеры периферических лимфоузлов, поражение забрюшинных лимфоузлов, вовлечение в опухолевый процесс костного мозга и периферической крови, количество бластов в костном мозге, активность сывороточной ЛДГ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1.Учитывая выраженную гетерогенность группы ЗНЛ, целесообразно проводить гистологическую идентификацию опухолевого субстрата в рамках одной из общепринятых международных классификаций: Кильской (1992 г.) или (ЧЕАЬклассификации (1994 г.).

2.При обследовании первичного больного ЗНЛ показано тщательное изучение состояния внутренних органов и систем, учитывая высокую частоту вторичных органных поражений (61,2%). Необходимо иметь в виду, что поражения внутренних органов при лимфомах часто сопровождаются скудной неспецифической клинической симптоматикой, часто уходящей на второй план на фоне выраженной опухолевой интоксикации.

3.В комплекс диагностических мероприятий при первичном обследовании больного следует обязательно включать не только стернальную пункцию, но и билатеральную трепанобиопсию как важный метод, позволяющий не только верифицировать поражение костного мозга, но и определить тип поражения. Исследование состояния костномозгового кроветворения показано в связи с высокой частотой вовлечения костного мозга в опухолевый процесс при ЗНЛ: у больных ЗНЛ НСЗ-66,7%, ЗНЛ ВСЗ - 26,8%.

4.Учитывая наличие различных иммунологических нарушений у большинства больных ЗНЛ, формирующих синдром вторичного иммунодефицита, в программу обследования больного показано включение методов исследования состояния клеточного и гуморального иммунитета, а также системы неспецифической резистентности и метаболической активности лимфоцитов периферической крови.

5. При верификации морфологического варианта лимфомы и определении стадии заболевания целесообразно использовать диагностический алгоритм, разработанный на кафедре гематологии и клинической иммунологии Военно-медицинской академии.

I ЭТАП.

Цели: - определение общего соматического статуса больного,

- анализ распространенности и типа лимфаденопатии,

- определение биологической активности процесса, Методы: - физикальное обследование,

-общеклинический анализ крови, мочи, -биохимическое исследование крови с определением уровня системных опухолевых маркеров: лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, церулоплазмина, у-глутамил-трансферазы, фибриногена, мочевой кислоты,

- рентгенологические исследования.

II ЭТАП

Цель: - верификация морфологического варианта ЗНЛ Методы: - цитологическое и гистологическое исследование биоптата Аспирационная биопсия (цитологический анализ) Операционная биопсия

1. Экспресс-анализ мазков-отпечатков

2. Гистологическое исследование

3. Иммуногистохимия

III ЭТАП

Цель - определение стадии ЗНЛ

Методы- дополнительные рентгенологические исследования по показаниям ультрасонография органов брюшной полости компьютерная томография грудной клетки брюшной полости

и забрюшинного пространства сцинтиграфия печени, селезенки, почек, скелета исследование костного мозга стернальная пункция,

билатеральная трепанобиопсия люмбальная пункция

IV ЭТАП - ФОРМИРОВАНИЕ ОКОНЧАТЕЛЬНОГО ДИАГНОЗА

6. При анализе клинических признаков, определяющих ответ на противоопухолевую терапию, к наиболее значимым факторам у больных 3HJ1 следует относить возраст, иммунологический вариант ЗНЛ, размеры периферических лимфоузлов, поражение лимфоузлов брюшной полости, сочетание периферической и висцеральной лимфаденопатии, вовлечение в опухолевый процесс костного мозга и периферической крови, количество бластов в костном мозге.

7. При анализе клинических признаков, влияющих на 5-летнюю выживаемость больных ЗНЛ, к наиболее значимым следует относить пол, степень злокачественности ЗНЛ, индекс Карновского, B-симптомы, иммунологический вариант ЗНЛ, размеры периферических лимфоузлов, поражение забрюшинных лимфоузлов, вовлечение в опухолевый процесс костного мозга и периферической крови, количество бластов в костном мозге, активность сывороточной ЛДГ.

Публикации по теме диссертации.

1. Изучение некоторых показателей клеточного иммунитета и факторов неспецифической резистентности у больных лимфопролиферативными заболеваниями II Проблемы клинической лимфологии: Тез. II регионарной науч.-практ. конф. - Андижан, 1990. - С.90 /соавт. Мазуров В.И., Довгань И.А., Митин (O.A., Пастушенков В.Л./

2. Инфекционные осложнения у больных злокачественными неходжкинскими лимфомами II Тез. Санкт-Петербург, гор. онкол конф "Злокачественные лимфомы: Диагностика, клиника, лечение." - СПб., 1991. - С.22-23/соавт. Мазуров В.И., Антонов В.Б., Довгань И.А., Колб З.К, Могилевская А.Б., Чижик В.А., Бельгесов Н.В., Митин Ю.А./

3. Неинфекционные осложнения при злокачественных неходжкинских лимфомах (ЗНЛ) // Тез. Санкт-Петербург, гор. онкол. конф "Злокачественные лимфомы: Диагностика, клиника, лечение." - СПб., 1991. - С.25-26 /соавт. Мельниченко В.Я., Мазуров В.И., Довгань И.А., Коваленко В.И., Гуляева И.В., Перекатова Т.Н., Самкова С.Н./

^Диагностические возможности компьютерной томографии при злокачественных неходжкинских лимфомах П Тез. Санкт-Петербург, гор. онкол. конф. "Злокачественные лимфомы: Диагностика, клиника, лечение." - СПб., 1991. - С.32-33 /соавт. Черемисин В.И., Мазуров В.И., Аносов H.A., Шейпак Л.Н., Кузнецов С.В., Довгань И.А., Рассохин В В./

5. Злокачественные лимфомы, классификация, диагностика, принципы лечения II Тез. Санкт-Петербург, гор. онкол. конф. "Злокачественные лимфомы: Диагностика, клиника, лечение." - СПб., 1991. - С.3-9 /соавт. Вагнер Р.И., Мазуров В.И., Гершанович М.Л., Пожарисский K.M., Довгань И.А., Ляховская И.Г., Черемисин В.М., Аносов H.A., Чижик В.А /

6. Особенности секреции патологических протеинов у больных злокачественными неходжкинскими лимфомами II Тез. Санкт-Петербург, гор. онкол. конф. "Злокачественные лимфомы. Диагностика, клиника, лечение," - СПб., 1991. - С.13-14 /соавт. Гуляева И.В., Мазуров В И, Семенов A.A., Чижик В.А., Ляховская И Г., Довгань И.А /

7.Хромосомный скрининг лимфоцитов при неходжкинских злокачественных лимфомах II Тез. Санкт-Петербург, гор. онкол. конф. "Злокачественные лимфомы: Диагностика, клиника, лечение." - СПб . 1991. - С.17-18 /соавт. Кожемякин Л.А., Каликанов С.А., Мазуров ВИ, Довгань И.А., Антонов В.Г/

8 Некоторые аспекты терапии злокачественных неходжкинских лимфом // Тез СПб город онколог, конф "Злокачественные лимфомы Диагностика, клиника, лечение." - СПб., 1991. - С.21-22 /соавт. Мазуров В.И., Кулибаба Т.Г., Черемисин ВМ, Коробкова ИМ. Довгань И А., Ляховская И Г , Рыбкин А К /

Э.Клинико-морфологическая характеристика неходжкинских злокачественных лимфом // Врачебное дело. - 1992. - N3. - С.38-40 / соавт. Мазуров В.И.. Антонов В.Б., Довгань И А., Кулибаба Т.Г., Колб З.К , Богданов А Н., Мясников Г.В./

10.Злокачественные неходжкинские лимфомы. Подходы к диагностике и лечению // Современные методы диагностики и лечения

злокачественных лимфом: Тез. симпоз. - Псков, 1992. - С.3-10 /соавт. Мазуров В.И., Черемисин В.М., Аносов А.А, Довгань И.А./

11. Иммунологический скрининг у больных злокачественными неходжкинскими лимфомами // Современные методы диагностики и лечения злокачественных лимфом: Тез. симпоз. - Псков, 1992. - С.33-34 /соавт. Королькова Т.Н., Родионов АН., Мазуров В.И., Довгань И.А., Бельгесов Н.В., Митин Ю.А./

12.Инфекционные осложнения злокачественных неходжкинских лимфом // Современные методы диагностики и лечения злокачественных лимфом: Тез. симпоз. - Псков, 1992. - С.47-48 /соавт. Довгань И.А., Мазуров В.И., Антонов В.Б., Колб З.К., Могилевская А.Б., Бельгесов Н.В., Митин Ю.А./

13. Особенности поражения легких и сердца при злокачественных неходжкинских лимфомах (ЗНЛ) // Современные методы диагностики и лечения злокачественных лимфом: Тез. симпоз. - Псков, 1992. - С.50-51 /соавт Мельниченко В.Я., Мазуров В.И.. Богданов АН., Кулибаба Т.Г., Семенов A.A., Рассохин В В., Довгань И.А/

14. Частота и особенности поражения нервной системы у больных неходжкинскими лимфомами высокой степени злокачественности // Современные методы диагностики и лечения злокачественных лимфом: Тез симпоз - Псков, 1992 - С 51-52 /соавт Михайпенко A.A., Шалавин АН., Мазуров В.И., Рассохин В.В . Довгань И.А Кулибаба ТГ. Семенов А.А , Мельниченко В.Я /

15. К вопросу о поражении печени при злокачественных неходжкинских лимфомах (ЗНЛ) И Современные методы диагностики и лечения злокачественных лимфом Тез. симпоз - Псков. 1992. - С 53-54 /соавт. Рассохин В В., Мазуров В И , Пожарисский К М Чепик О Ф /

16. Компьютерная томография в диагностике неходжкинских лимфом // Современные методы диагностики и лечения злокачественных лимфом Тез. симпоз. - Псков, 1992 - С.58-59 /соавт Черемисин В М . Мазуров В.И Аносов Н А , Довгань И А. Кулибаба Т Г Савелло В Е , Рассохин В В /

17. Лечение больных злокачественными неходжкинскими лимфомами (ЗИЛ). Предварительные результаты // Современные методы диагностики и лечения злокачественных лимфом: Тез. симпоз. - Псков, 1992. - С.71-72 /соавт. Мазуров В.И., Черемисин В.М., Кулибаба Т.Г., Коробкова И М., Довгань И.А., Рыбкин А.К., Асатурян М.А., Рассохин В.В., Шалавин АН./

18.3локачественные лимфомы. Особенности клиники, иммунного статуса, кроветворения, инфекционных осложнений. Новые подходы к терапии: Отчет о НИР / Военно-медицинская академия (ВМедА); Руководитель В.И.Мазуров. - N 76-94-вт. - Спб., 1994. - 87с. /соавт. Аносов H.A., Богданов АН., Волошин C.B., Довгань И.А., Криволапов Ю.А.. Кулибаба Т.Г., Ляховская И.Г., Мельниченко В.Я, Митин (O.A., Петрова Т.Н., Рассохин В.В., Серебряная Н.Б./

19.Метаболическая активность лимфоцитов периферической крови у больных неходжкинскими лимфомами (НЛ) II Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения: Тез. докл. науч. конф. - СПб , 1995. - С.242-243 /соавт. Довгань И.А., Митин Ю.А., Команенко A.A./

20. Сравнение различных этапов заболевания и 3-летней выживаемости у больных неходжкинскими лимфомами И Актуальные проблемы клинической онкологии: Тез. докл. науч.-практ. конф. - M, 1995. - С.103 /соавт. Мазуров В.И., Рассохин В В./

21 Особенности клинической и гематологической картины у больных агрессивными неходжкинскими лимфомами с поражением костного мозга II Актуальные проблемы клинической онкологии: Тез. докл. науч.-практ. конф. - М., 1995. - С.103 /соавт. Мазуров В.И., Кулибаба Т.Г., Рассохин В В., Малахова C H., Криволапов Ю.А./

22,Частота и характер инфекционных осложнений у больных неходжкинскими лимфомами II Актуальные проблемы клинической онкологии: Тез. докл. науч.-практ. конф. - М., 1995. - С. 105-106 /соавт. Довгань И А., Антонов В.Б /

23. Инфекционные осложнения у больных неходжкинскими лимфомами (НЛ) // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения:

Тез. докл. науч. конф. - СПб., 1995. - С.394 /соавт. Довгань И.А., Уланов НЕ/

24. Изменение уровня Ил-1 и ФНО-а в плазме больных злокачественными неходжкинскими лимфомами в процессе лечения II Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения: Тез. докл. науч. конф. - СПб., 1995. - С.285 /соавт. Серебряная Н.Б., Волошин C.B., Мельниченко В.Я., Максимов А.Г./

25. Поражение сердечно-сосудистой системы при злокачественных неходжкинских лимфомах // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения: Тез. докл. науч. конф. - СПб., 1995. - С.533 /соавт. Мельниченко

B.Я., Волошин C.B., Максимов А.Г./

26. Способ ранней диагностики поражений печени при злокачественных неходжкинских лимфомах (ЗНЛ) // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения: Тез. докл. науч. конф. - СПб., 1995. -

C.576 /соавт. Рассохин В.В., Мазуров В.И./

27.Бактериальные и микотические инфекции у больных неходжкинскими лимфомами (НЛ) II Актуальные вопросы гематологии: Тез. докл. Всеарм. науч. конф. - СПб., 1995. - С.16-17 /соавт. Мазуров В.И., Довгань И.А., Антонов В.Б., Колб З.К./

28. Возможности прогнозирования течения неходжкинских лимфом на основании изучения хромосомного аппарата лимфоцитов периферической крови // Актуальные вопросы гематологии: Тез. докл. Всеарм. науч. конф. - СПб., 1995. - С.12/соавт. Довгань И.А./

29.Клинико-гематологические особенности неходжкинских лимфом низкой степени злокачественности (НЛ НСЗ) с поражением костного мозга // Актуальные вопросы гематологии: Тез. докл. Всеарм. науч. конф. -СПб., 1995. - С.17 /соавт. Мазуров В.И., Кулибаба Т.Г., Рассохин В В., Ляховская И.Г., Аносов Н А., Перекатова Т.Н./

30.Клинико-гематологические особенности неходжкинских лимфом высокой степени злокачественности (НЛ ВСЗ) с поражением костного мозга II Актуальные вопросы гематологии: Тез. докл. Всеарм. науч. конф.

- СПб., 1995. - С.18 /соавт. Мазуров В.И., Кулибаба Т.Г., Рассохин В.В., Малахова С.Н., Криволапов Ю.А./

31 .Анализ продолжительности различных этапов заболевания и 3-летней выживаемости у больных неходжкинскими лимфомами (НЛ) // Актуальные вопросы гематологии: Тез. докл. Всеарм. науч. конф. - СПб., 1995. - С.20 /соавт. Мазуров В.И., Рассохин В.В./

32.Анализ некоторых клинических особенностей неходжкинских лимфом низкой степени злокачественности (НЛ НСЗ) в зависимости от их морфологического варианта И Актуальные вопросы гематологии: Тез. докл. Всеарм. науч. конф. - СПб., 1995. - С.20 /соавт. Мазуров В.И., Рассохин В В., Криволапов Ю.А./

33. Прогностические факторы поражения органов кардиореспи-раторной системы при злокачественных неходжкинских лимфомах // Актуальные вопросы гематологии: Тез. докл. Всеарм. науч. конф. - СПб., 1995. - С.24 /соавт. Мельничеснко В.Я., Богданов А Н., Криволапов Ю.А., Волошин С.В., Максимов А.Г./

34. Результаты терапии больных неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности (НЛ НСЗ) II Актуальные вопросы гематологии: Тез. докл. Всеарм. науч. конф. - СПб., 1995. - С.26 /соавт. Кулибаба Т.Г, Рассохин В.В., Довгань И.А /

35.Результаты химиотерапии больных неходжкинскими лимфомами высокой степени злокачественности (НЛ ВСЗ) II Актуальные вопросы гематологии: Тез. докл. всеарм. науч. конф. - СПб., 1995. - С.27 /соавт. Кулибаба Т.Г., Рассохин В.В., Довгань И.А /

36. Прогностическое значение некоторых клинических и гематологических факторов при неходжкинских лимфомах высокой степени злокачественности (НЛ ВСЗ) // Актуальные вопросы гематологии: Тез. докл. Всеарм. науч. конф. - СПб., 1995. - С.27 /соавт. Рассохин В В./

37.Состояние системы интерферона при неходжкинских лимфомах II Актуальные вопросы гематологии: Тез. докл. Всеарм. науч. конф. - СПб , 1995. - С.28 /соавт. Санжаревский В.А., Аксенов O.A., Рассохин В.В. Волошин С В./

38. Содержание фактора некроза опухоли-альфа в сыворотке крови больных неходжкинскими лимфомами в различные фазы заболевания II Актуальные вопросы гематологии: Тез. докл. Всеарм. науч. конф. - СПб., 1995. - С.29 /соавт. Серебряная Н.Б., Волошин C.B., Климко H.H., Богданов А.Н., Мельниченко В.Я., Максимов А.Г./

39. Структура и клинические формы микотических осложнений при неходжкинских лимфомах (НЛ) // Патогенез, диагностика и терапия микозов и микогенной аллергии: Тез. Ill междунар. симпоз. - СПб., 1995. - С.85 /соавт. Мазуров В.И., Антонов В.Б., Колб З.К., Довгань И.А./

40. Метаболический скрининг циркулирующего пула лимфоцитов у больных неходжкинскими лимфомами (НЛ) // Актуальные вопросы гематологии: Тез. докл. Всеарм. науч. конф. - СПб., 1995. - С.25-26. /соавт. Довгань И.А., Митин ЮЛ/