Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клиническая оценка роль лучевой терапии в лечении неходжкинских лимфом у детей

¡>\а —

1 6 Л»

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОНКОЛОГИИ им. проф. Н.Н.ПЕТРОВА

На правах рукописи

КУДИНОВА Медеа Сергеевна

КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА РОЛИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОМ У ДЕТЕЙ

14.00.14 - онкология 14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1996

Работа выполнена в ордена Трудового Красного Знамени НИИ онкологии имени профессора Н.Н.Петрова Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор С.В.Канаев доктор медицинских наук профессор Б.А.Колыгин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, И.И.Семенов

доктор медицинских наук, профессор В.М.Виноградов

Ведущая организация — Санкт-Петербургская медицинская педиатрическая академия

Защита состоится "_"_" 1996 г. в_ч.

на заседании Специализированного Ученого Совета К 074.38.01 Научно-исследовательского института онкологии имени профессора Н.Н.Петрова (адрес: 189646, Санкт-Петербург, пос. Песоч-ный-2, ул. Ленинградская, 68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института.

Автореферат разослан "_"_" 1996 г.

Ученый секретарь Специализированного Ученого Совета,

доктор медицинских наук Е.В.Демин

актуальность работы. В структуре онкологической заболеваемости детей по многих странах мира лимфомы занимают тре-тье-четвертое по частоте место, из них на долю неходжкинских приходится 50—55% (World Health Statistics, WHO, 1994). Среди злокачественных новообразований детской популяции Ленинграда лимфомы по удельному весу находятся на третьем месте (O.A.Капитонова, 1991). Лучевая терапия нередко применяется у детей, страдающих неходжкинскими лимфомами. Однако до настоящего времени точки зрения на ее роль в ведении неходжкинских лимфом достаточно расходятся. Исходя из изложенного, определение показаний к назначению облучения детям с неходжкинскими лимфомами (HXJI) представлялось задачей, имеющей важное практическое значение.

В литературе неоднократно подчеркивается актуальность уточнения вклада радиационного воздействия в эффективность лечения HXJI у детей в условиях использования современной многокомпонентной химиотерапии (Magrath, 1989; Murphy et al., 1989). Многие отечественные специалисты (Д.И.Абшила-ва, А.П.Малинин, 1986; Г.В.Голдобенко, 1990; А.В.Киселев, 1993) в качестве ведущего подхода к разработке терапевтических программ при НХЛ детского возраста рассматривают химиолу-чевой метод. Мнения о необходимости совместного применения химио- и радиотерапии придерживаются и ряд зарубежных исследователей (Furman et al., 1989; Meadows et al.. 1989; Hvizdala et al., 1991; Wollner et al., 1993). В то же время нельзя не считаться с позицией авторов, выступающих вообще против назначения облучения и предпочитающих более «агрессивную'» высокодозную химиотерапию (Lemerle, 1988; Nachman, 1990; Poplack, 1989). Кроме того, даже среди тех, кто широко использует радиационное воздействие, не выработан единый методологический подход к его проведению. Если большинство отечественных клиницистов считают обязательным облучение всех первоначальных очагов поражения, то Anderson et al. (1983) — только очагов поражения с первоначальными размерами, превышающими 5 см, Meadows et al. (1989) — 3 см, Sullivan et al. (1985), Murphy et al. (1989) — лишь очагов, в которых нет полного регресса после всей программы лекарственного лечения. Wollner et al. (1993) применяют лучевую терапию в ранней фазе индуктивной химиотерапии для более полной ликвидации по-

пуляции злокачественных лимфоидных клеток и уменьшения вероятности возникновения резистентного клеточного клона, что, по их данным, способствует увеличению безрецидивной выживаемости.

Разногласия имеются также и в вопросе об оптимальных суммарных очаговых дозах (СОД). Спектр рекомендуемых СОД ко леблется в широких пределах: 12—15 Гр (Mott et al., 1984; Magrath, 1989), 20-22 Гр (Meadows et al., 1989; Wollner et al., 1993); 30 Гр (Pearson, 1985; Plowman, 1986), 35-40 Гр (Д.И.Аб-шилава, А.П.Малинин, 1986; Г.В.Голдобенко, 1989; А.В.Киселев, 1993), и даже выше 40 Гр на периферические лимфоколлекторы и костные очаги (Armitage et al., 1989; Furman et al., 1989; Hvizdala, 1993).

Сопоставление позиций сторонников и противников облучения, как свидетельствует анализ литературы, затруднительно ввиду широкого разнообразия используемых режимов химиотерапии. В современных условиях, по мнению Murphy et al. (1989), особое значение приобретает изучение опыта тех клиник, где радиационное воздействие сочетается с однотипным лекарственным лечением, поскольку значительные различия в вариантах химиотерапии делают невозможным корректную оценку вклада облучения в общую эффективность той или иной лечебной программы.

Принимая во внимание разнообразие мнений о роли радиационного воздействия в лечении HXJ1 у детей, представилось целесообразным и практически важным попытаться выявить его реальное значение у таких больных на клиническом материале, накопленном за многие годы в НИИ онкологии имени профессора Н.Н.Петрова.

цель исслвдования: определение показаний к назначению облучения, осуществляемого в условиях проведения цикловой полихимиотерапии (ПХТ) по схемам АСОР, MEV, СОР, при первичном лечении детей, страдающих неходжкинскими лимфомами.

основные задачи исследования:

— найти совокупность значимых прогностических факторов, реально определяющих течение заболевания;

— выполнить сравнительную оценку эффективности лекарственной и химиолучевой терапии в разных по прогнозу группах больных;

~ очертить показания к назначению радиационного воздействия детям, страдающим неходжкинскими лимфомами, которым проводится цикловая полихимиотерапия по схемам АСОР, MEV, СОР;

— уточнить оптимальный объем облучения и дозовые нагрузки при неходжкинских лимфомах детского возраста.

научная новизна. На основании анализа многолетних наблюдений обобщены сведения об эффективности использования облучения, проводимого в сочетании с цикловой полихимиотерапией при первичном лечении детей, страдающих неходжкинскими лимфомами. Установлена необходимость дифференцированного подхода к определению показаний для проведения лучевого лечения с учетом некоторых клинических особенностей заболевания, таких как:

— гистологический подтип лимфомы высокой степени злокачественности (нелимфобластный, включающий подтипы из клеток фолликулярного центра и неопределенного клеточного типа, или лимфобластный из конволютивных лимфоцитов, согласно классификации Люкеса-Коллинза (Lukes-Collins, 1975);

— стадия заболевания (локализованная или распространенная, согласно системе стадирования Анн Арбор (Ann Arbor, 1989);

— наличие поражения выше или ниже диафрагмы при локализованных нелимфобластных НХЛ;

— первоначальные размеры очага поражения в вовлеченных лимфоколлекторах.

практическая значимость работы. Данные, полученные в результате клинико-статистического анализа материала, имеющегося в нашем распоряжении, позволяют рекомендовать радиационное воздействие в сочетании с цикловой ПХТ по схемам АСОР, MEV, СОР в качестве компонента первичного лечения:

— с включением в зону радиационного воздействия практически всей брюшной полости (СОД 18—22 Гр) у детей с локализованными (pi—рН*) нелимфобластными НХЛ тонкой кишки после радикального оперативного вмешательства;

* pi—рН — патологические стадии I—И.

— на все очаги поражения в СОД 30—40 Гр у больных с локализованными (I—II) нелимфобластными НХЛ при вовлечении лимфатических зон выше диафрагмы ;

— на все первоначально наиболее манифестирующие нодаль-ные очаги поражения в СОД 20—40 Гр пациентам, страдающим нелимфобластными НХЛ III стадии.

Необходимо иметь в виду, что у детей с генерализованными (IV стадия) нелимфобластными НХЛ, а также лимфобластными НХЛ независимо от степени распространенности процесса существенное снижение риска возобновления роста в первоначально наиболее манифестирующих лимфоколлекторах обеспечивается облучением таких очагов.

основные положения, выносимые на защиту:

— облучение всех первоначально вовлеченных зон показано детям с нелимфобластными НХЛ тонкой кишки pl—pH стадий, подвергавшихся цикловой ПХТ по схемам АСОР, MEV, СОР и радикальной операции, ибо оно способствует достоверному увеличению 5-летней общей и безрецидивной выживаемости;

— подведение СОД 18—22 Гр на всю брюшную полость после радикального удаления опухоли гонкой кишки и цикловой ПХТ по поводу нелимфобластной НХЛ pl—рП стадий уже обеспечивает получение высоких показателей выживаемости;

— радиационное воздействие на все первоначальные зоны поражения в СОД 30—40 Гр на фоне цикловой ПХТ показано в случаях лечения детей с нелимфобластными НХЛ I—II стадий, когда процесс локализуется выше диафрагмы, так как это позволяет существенно (Р<0.05) улучшить показатели длительности жизни пациентов;

— облучение всех первоначально манифестирующих нодальных очагов поражения в СОД 20—40 Гр показано детям с нелимфобластными НХЛ III стадии при использовании схем АСОР, MEV, СОР цикловой ПХТ, поскольку приводит к отчетливому (Р<0.01) снижению вероятности возобновления роста в таких очагах и увеличению 2-летней общей и безрецидивной выживаемости детей;

публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ.

объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 100 страницах машинописного текста и состоит из введения,

7 глав, заключения и выводов. Работа иллюстрирована 22 рисунками, содержит 9 таблиц. Библиографический указатель включает 229 источников, в том числе 89 отечественных и 140 зарубежных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДИКА

Данная работа основана на анализе медицинской документации 187 детей и возрасте от 2 до 14 лет включительно, страдавших НХЛ и подвергавшихся лечению в стационаре НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова с 01.01.68 г. по 31.12.89 г. Распределение по полу составило 3:1 в пользу мальчиков. Каждое гистологическое заключение подтверждено двумя независимыми патоморфологами, причем оно было адаптировано по четырем гистологическим классификациям лимфом: ВОЗ (WHO, 1976), Рабочей классификации (Working Formulation, 1982), Люкеса-Коллинза (Lukes-Collins, 1975) и Кильской (Kiel, 1981). Стадия заболевания определялась по двум системам стадирования: Анн Арбор (Ann Arbor, 1989) и Мерфи (Murphy, 1980).

С целью выявления прогностических факторов принимались во внимание следующие параметры: пол и возраст ребенка, гистологический подтип лимфомы согласно каждой из четырех классификаций, степень распространенности заболевания по Анн Арбор и Мерфи, преимущественная локализация (абдоминальная, внутригрудная, в кольце Вальдейера, периферических лимфоколлекторах, экстра-нодальных очагах), наличие симптомов интоксикации, поражение центральной нервной системы (ЦНС), поражение костного мозга, присутствие признаков биологической активности (изменение СОЭ. содержания гемоглобина, лейкоцитов, лимфоцитов, фибриногена, сывороточного железа, альбумина, а2 глобулина), количество первоначально наиболее манифестирующих зон.

Все больные подвергались цикловой ПХТ (по схемам АСОР — 102 ребенка, MEV, СОР — 85 детей). В случаях поражения тонкой кишки у 44 из 55 пациентов с 1—11 стадиями НХЛ было выполнено радикальное оперативное пособие.

Радиационное воздействие проведено 91 ребенку (из них у 55 в сочетании со схемой АСОР и 36 — MEV, СОР). Применялись широкие поля сложной конфигурации. Использовалось тормозное излучение с энергией 15 МэВ или поток электронов 15—27 МэВ (ЛУЭВ-15М1, ЛУЭ-25) или гамма-излучение Со-60 («РОКУС»), Разовые очаговые дозы колебались от 1 Гр до 2 Гр в зависимости от возраста ребенка, объема радиационного воздействия и облучаемой области, суммарные от 18—22 Гр до 30—40 Гр.

В случае абдоминальной локализации НХЛ облучалась практически вся брюшная полость до лона, слева от диафрагмы и справа от реберной дуги (СОД 18—22Гр). Причем, разовая дозная нагрузка на очаг равнялась I, 1—1,5 Гр. Затем поле уменьшали до границ первоначально определяемых очагов и доводили суммарную дозу в очаге до 30—40 Гр.

Одним из основных критериев оценки эффективности лечения служили показатели выживаемости по Kaplan-Meyer, полученные с помощью динамического (актуариалыюго) метода, согласно рекомендациям ВОЗ (Женева, 1979). В качестве точки отсчета принимался день начала противоопухолевой терапии. Безреци-

дивная выживаемость рассчитывалась у пациентов, достигших полной ремиссии. Статистическая достоверность различий между кривыми выживаемости оценивалась по критерию «лог-ракк» (Peto et al., 1977). Достоверной считалась разница при Р40.05. В некоторых случаях использовались критерии Wilcoxon, Колмогорова—Смирнова, Mantel в зависимости от плотности распределения цензурирован-ных данных (Mantel, 1966; Peto et al., 1977; В.ВДвойрин, А.А.Клименков, 1985).

Другими параметрами анализа эффективности терапии служили частотные показатели^ том числе рассчитанные динамическим (актуариальным) методом, согласно рекомендациям ВОЗ (Женева, 1979). Определялась частота полных ремиссий, рецидивов, актуариальная вероятность возобновления роста в первоначально вовлеченных очагах поражения среди детей, у которых удалось достичь полной ремиссии. Существенность различий по указанным параметрам изучалась с помощью критериев Фишера, х-квадрат, «лог-ранк» (В.Ю.Урбах, 1963). Для определения факторов прогноза применялся метод регрессионного анализа, согласно полупараметрической модели пропорционального риска по Коксу (Peto et al., 1977).

Статистическая обработка материала выполнена с помощью пакетов прикладных программ: NEPAN (непараметрический анализ), разработанный в Ленинградском государственном политехническом институте в 1990 г. А.Ю. Яковлевым, А. Зориным, Н.Н. Кадыровой, и NCSS (Number Cruncher Statistical System, Version 5.5; Published by Dr.J.L.Hintze; Keisville, Utah, 1988).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Вначале в соответствии с поставленными задачами был проведен поиск статистически существенных факторов, которые реально предопределяли течение заболевания. Выбор гистологической классификации (ВОЗ, Рабочей классификации, Лкжеса-Коллинза, Кильской) и системы стадирования (Анн Арбор, Мер-фи) основывался на их прогностической ценности. В каждой из гистологических классификаций сравнивались кривые выживаемости больных соответственно морфологическим подтипам НХЛ. Прогностически наиболее информативными оказались две классификации: Люкеса-Коллинза и Кильская, поскольку именно эти классификации позволяли статистически достоверно (Р<0.05) выделить наиболее неблагоприятный по прогнозу лим-фобластный подтип НХЛ из конволютивных клеток. Предпочтение было отдано классификации Люкеса-Коллинза ввиду приоритета авторов в описании этого подтипа НХЛ.

Сопоставлялись кривые выживаемости в зависимости от степени распространенности процесса и в обеих системах стадирования НХЛ у детей. Оказалось, что прогностически более ценное значение имела система стадирования Анн Арбор (табл. 1).

Данные, полученные в группе из 187 детей, страдающих НХЛ, на основе использования регрессионного многофакторного анализа по Коксу, выявили ведущее влияние на прогноз (табл. 1)

Таблица 1

Ранжированные коэффициенты клинических параметров, согласно модели Кокса по критерию общей выживаемости

Показатель Коэффициент Коэффициент Х-кпадрат

регрессии достоверности

Стадия по Анн Арбор 0.229 0.002 9.22

Гистологический подтип 0.151 0.01 5.55

по Лкжесу-Коллинзу

Гистологический подтип 0.101 0.03 4.31

по Кильской классификации •

Общие симптомы интоксикации 0.073 0.09 2.84

Возраст 0.072 0.11 2.43

Содержание лимфоцитов 0.040 0.17 1.83

Содержание фибриногена 0.037 0.23 1.39

Пол 0.025 0.36 0.81

Преимущественная локализация 0.024 0.38 0.77

Содержание гемоглобина 0.160 0.43 0.62

Стадия по Мерфи 0.018 0.42 0.60

Гистологический подтип 0.013 0.51 0.42

по Рабочей классификации

Число манифестирующих очагов 0.011 0.51 0.42

Содержание лейкоцитов 0.009 0.55 0.34

Биологическая активность 0.008 0.58 0.30

Содержание а2-глобулиш 0.030 0.73 0.11

Поражение ЦНС 0.002 0.78 0.07

Содержание 0.001 0.81 0.05

сывороточного железа

Гистологический подтип 0.001 0.84 0.04

по классификации ВОЗ

Содержание альбумина 0.0004 0.90 0.01

соэ 0.0002 0.92 0.01

Поражение костного мозга 0.0001 0.94 0.001

* Р<0.05

стадии заболевания по Анн Арбор (Р=0.002) и гистологического подтипа по классификации Люкеса-Коллинза (Р=0.01).

На основании выявленных с помощью системы стадирования Анн Арбор и гистологической классификации Люкеса-Коллинза достоверных различий в выживаемости были сформированы несколько групп детей, отличавшихся друг от друга по прогнозу.

Наиболее неблагоприятное течение заболевания наблюдалось у пациентов (22 больных) с лимфобластным подтипом НХЛ из конволютивных клеток, ибо здесь 5-летняя выживаемость была одинаково низкой (не более 20%) независимо от степени распространенности процесса. У остальных 165 пациентов были определены НХЛ также высокой степени злокачественности следующих подтипов: из клеток фолликулярного центра (малых нерасщеп-ленных — у 2 человек, Беркитта — 33, Беркиттоподобного — 64, из больших нерасщепленных клеток — 6) и неопределенного клеточного типа (60 больных), условно именуемые «нелимфобласт-ными». Длительность жизни пациентов в этой группе определялась стадией заболевания.

Для оценки целесообразности проведения лучевой терапии при лечении детей, страдавших локализованными (pi—рН) не-лимфобластными НХЛ тонкой кишки, были изучены результаты лечения 44 пациентов, подвергнутых радикальному хирургическому вмешательству. Анализировались две группы: в основную включены 28 больных, которым в сочетании с ПХТ (АСОР — 23, MEV, СОР — 5) и радикальной операцией облучалась вся брюшная полость в СОД 18—40 Гр, в контрольную — 16 детей, которые были лечены только лекарственным методом (АСОР — 9, MEV, СОР — 7). Частота полных ремиссий в обеих группах оказалась одинаково высокой (рис. 1). При использовании химиолу-чевой терапии показатели 5-летней общей (96,4±3%) и безрецидивной (96,4±3%) выживаемости (рис. 2) были достоверно выше, чем в контрольной группе без радиационного воздействия (68,8±11%; 68,8±11% соответственно). Среди 28 пациентов основной группы не выявлено ни одного случая возобновления роста НХЛ ниже диафрагмы в течение всего срока наблюдения (от 17 до 141 мес). В то же время, среди детей контрольной группы, не подвергавшихся облучению брюшной полости, рецидив НХЛ с поражением ниже диафрагмы наблюдался у 5 (31,3%) из 16 больных (Р<0.05). Учитывая изложенное, полагаем, что детям с

локализованныой (р1—рП) нелимфобластной НХЛ тонкой кишки наряду с ПХТ по схемам АСОР, МЕУ, СОР и радикальным хирургическим вмешательством необходимо проводить радиационное воздействие на первоначальные очаги поражения ниже диафрагмы.

С целью выяснения, какая дозная нагрузка является у таких пациентов вполне достаточной, сравнивались две группы больных: радиотерапию в СОД 30—40 Гр (включая 18—22 Гр на всю брюшную полость) получили 20 детей, облучению всей брюшной полости в СОД 18—22 Гр без дальнейшего увеличения очаговой дозы подверглись 8 детей. Показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости в обеих подгруппах пациентов оказались высокими: 95, 7+4% и 95,7±4% в первой; 100% и 100%

Рис. 1. Частота полных ремиссий при НХЛ у детей. ХТ — контрольные группы больных, получавших цик.'10вую ПХТ; ХЛТ— основные группы больных, получавших наряду с цикловой ПХТ и радиационное воздействие.

1 — нелимфобластные НХЛ р!—рП стадий с поражением тонкой кишки,

2 — нелимфобластные НХЛ 1—1/ стадий с поражением выше диафрагмы;

3 — нелимфобластные НХЛ 1/1 стадии; 4 — нелимфобластные НХЛ IV стадии; 5 — лимфобластные НХЛ вне зависимости от стадии.

н

I

—1100

- 90 -«О

-70

- 60

50 40 30

ХЛТ

во второй соответственно. При этом все больные прослежены более 3 лет, 18 из них — более 5 лет. Случаев возобновления роста HXJ1 в первоначальных очагах ниже диафрагмы не наблюдалось ни у одного пациента обеих подгрупп. Таким образом, для обеспечения высокой выживаемости детей, страдающих локализованными (pi-pli) нелимфобластными HXJI тонкой кишки и подвергавшихся цикловой ПХТ по схемам АСОР, MEV, СОР наряду с радикальной операцией, представляется вполне достаточным дозовая нагрузка 18—22 Гр на всю брюшную полость. Дальнейшее увеличение радиационной нагрузки следует считать нецелесообразным.

С целью уточнения вклада облучения в эффективность терапии детей с локализованными (I—И) нелимфобластными HXJÏ с поражением лимфоколлекторов выше диафрагмы (21 ребенок) сравнивались две группы пациентов. В основную были включены 15 человек, которым в сочетании с ПХТ (АСОР — 10, MEV, СОР — 5 больным) были облучены все первоначальные очаги поражения в СОД 30—40 Гр. В контрольную включены 6 детей, которые радиационному воздействию на все первоначальные очаги поражения не подвергались, из них трем больным лучевое лечение не проводилось вообще, а остальным облучалось только средостение (СОД 30—40 Гр). В контрольной группе ПХТ по схеме АСОР получили 4 пациентов, MEV, СОР — 2. Частота полных ремиссий в сравниваемых группах не различалась: 86,7% и 83,3% (рис. 1). В основной группе детей (рис. 2) 2-летняя общая выживаемость составила 71,1±12%, безрецидивная — 76,2±12%, в контрольной 33,3±19% и 20,0±17% соответственно (Р<0.05). Среди пациентов, достигших полной ремиссии с помощью химиолуче-вой терапии с облучением всех первоначальных очагов поражения, рецидив HXJI развился у 3 (23,1%) из 13 человек, в то время как, в контрольной группе, где отсутствовало радиационное воздействие на все первоначально вовлеченные зоны, у 4 (80%) из 5 детей (Р<0.05). Заслуживает внимания характеристика клинических особенностей проявления рецидивов: в основной группе возобновление роста лимфомы в первоначальных зонах поражения было зафиксировано у 1 (7,7%) из 13 детей, а в контрольной - у 4 (80%) из 5 (Р<0.01).

Принимая во внимание изложенные различия в показателях эффективности противоопухолевой терапии детей с нелимфобла-

стными НХЛ I—II стадий при локализации процесса выше диафрагмы, облучение всех первоначально вовлеченных очагов в СОД 30—40 Гр на фоне использования цикловой ПХТ по схемам АСОР, MEV, СОР представляется оправданным для предупреждения рецидивов и удлинения сроков жизни пациентов.

Значение радиационного воздействия определялось и у детей с распространенными нелимфобластными НХЛ (с III стадией— 20, IV—69 человек) путем сравнения результатов химиолучевого и лекарственного лечения. Среди 20 пациентов с III стадией не-лимфобластных НХЛ были выделены две группы. В основную включены 12 детей, которым в сочетании с ПХТ (АСОР — 9, MEV, СОР — 3) было проведено облучение всех первоначально манифестирующих очагов поражения в СОД 20—40 Гр (при этом

Рис. 2. Безрецидивная выживаемость детей с нелимфобластными НХЛ /—// стадий.

ХТ — контрольные группы больных, получавших цикловую ПХТг ХЛТ — основные группы больных, получавших радиационное воздействие наряду с цикловой ПХТ. Кривые I и 3 — выживаемость пациентов с ломыизашей процесса ниже диафрагмы; 2 и 4 — выше ее.* и ** — Р<0.05.

к манифестирующим очагам поражения отнесены: конгломераты периферических лимфатических узлов с первоначальными размерами не менее 3 см в наибольшем измерении, средостение при медиастинально-торакальном индексе, превышавшем 33%, кольцо Вальдейера при его выраженном поражении, конгломераты лимфатических узлов в брюшной полости, определяемые пальпаторно). В контрольную группу включены 8 больных, которым все первоначально манифестирующие зоны поражения не облучались. Причем, пять из них не подвергались радиационному воздействию вообще, а остальным трем больным оно осуществлялось лишь на один манифестирующий очаг. В данной группе пациентов ПХТ по схеме АСОР получили двое, МЕУ, СОР — 6 человек. Частота полных ремиссий в основной (100%) и конт-

Рис. 3. Безрецидивная выживаемость детей с нелимфобластными НХЛ III и IV стадий.

ХТ — контрольные группы больных, получавших цикловую ПХТ; ХЛТ — основные группы больных, получавших наряду с цикловой ПХТ и радиационное воздействие.

Кривые I и 2 — выживаемость при III стадии заболевания; 3 и 4 — IV стадии.

* Р<0.05.

рольной (75%) группах статистически достоверно не различалась (рис. 1). Тем не менее, общая 3-летняя выживаемость детей в основной группе оказалась достоверно лучше, чем в контрольной: 75,0±12% и 18,8±15% соответственно. Безрецидивная 2-летняя выживаемость (рис. 3) также достоверно превышала в основной (83,3+10%), по сравнению с контрольной (44,4±22%). Среди 12 пациентов, достигших полной ремиссии в результате химио-лучевого лечения с облучением всех манифестирующих очагов, рецидив НХЛ в первоначальных очагах поражения наблюдался у 2 (16,7%), в то время как в контрольной группе — у 4 (66, 7%) из 6 больных. В основной группе больных актуариальная 2-летняя вероятность возобновления роста лимфомы в первоначально манифестирующих очагах поражения (рис. 4) составила

Рис. 4. Актуариальная 2-летняя вероятность возобновления роста лимфомы. в первоначально манифестирующих лимфоколлекторах у детей с НХЛ. ХТ — контрольные группы больных, получавших цикловую IIXTХЛТ — основные группы больных,

получавших наряду с цикловой ПХТ и радиационное воздействие на манифестирующие зоны. ЯЛЕ — нелимфобластные НХЛ II] и IV стадии; Л Б — лимфобластпые НХЛ вне. зависимости

от стадии.

21,1+9%, а в контрольной - 78,1±17% (Р<0.01). Следовательно, сравнительная оценка результатов лечения детей, страдающих нелимфобластными HXJI III стадии, свидетельствует о том, что является необходимым назначение облучения на все первоначально манифестирующие нодальные очаги поражения в СОД 20—40 Гр в условиях использования цикловой ПХТ по схемам АСОР, MEV, СОР.

Представилось практически важным исследовать роль радиационного воздействия в ведении детей с генерализованными (IV стадия) нелимфобластными HXJ1. С этой целью сопоставлялись две группы больных (всего 69 человек). В первую группу включены 18 детей, подвергшиеся химиолучевой терапии (ПХТ по схеме АСОР — 7, MEV, СОР — 11) с облучением отдельных наиболее манифестирующих нодальных зон в СОД 20—40 Гр. В контрольную группу включен 51 ребенок, пролеченный только лекарственным методом (АСОР — 24, MEV, СОР — 27). Частота полных ремиссий (рис. 1) оказалась достоверно выше там, где имело место радиационное воздействие: 50% и 29,1% соответственно (рис. 1). Но, присоединение лучевой терапии к лекарственной не способствовало улучшению 2-летней общей и безрецидивной выживаемости (рис. 3). Тем не менее, актуари-альная 2-летняя вероятность возобновления роста лимфомы в наиболее манифестирующих нодальных зонах (рис. 4) при их облучении составила 40,0±14%, а в группе, в которой радиационное воздействие не использовалось, — 94,0±4% (Р<0.05). Полагаем, что хотя присоединение радиационного воздействия на наиболее манифестирующие очаги поражения к цикловой ПХТ при лечении пациентов не улучшает выживаемости детей, однако, оно способствует снижению числа рецидивов в облученных лимфоколлекторах.

С клинической точки зрения представлялось вполне актуальным попытаться определить влияние радиотерапии и на течение заболевания у 22 детей, страдавших лимфобластной HXJI из кон-волютивных клеток. Все дети независимо от стадии заболевания были условно распределены на две группы: в основной (12 человек) назначалась ПХТ (по схеме АСОР — 5, MEV, СОР — 7) и облучались все первоначально манифестирующие нодальные очаги поражения (СОД 20—40 Гр), а в контрольной (10 детей) использовался только лекарственный метод (АСОР — 5, MEV,

СОР — 5). Показатели частоты полных ремиссий (рис. 1), актуа-риальной общей и безрецидивной (рис. 5) выживаемости в сравниваемых группах не различались.

Однако облучение вносило отчетливый (Р<0.05) вклад в сохранение стойкого локального контроля: актуариальная 2-летняя вероятность возобновления роста лимфомы в наиболее манифестирующих лимфоколлекторах (рис.4) при их облучении в основной группе была значительно (Р<0.05) ниже (9,1+8%), чем аналогичных необлученных очагах в контрольной (100%). Это дает основание считать, что проведение радиотерапии у таких больных вполне целесообразно с точки зрения сохранения стойкого

(месяцы)

Рис. 5. Выживаемость детей с /шмфобластными НХЛ вне зависимости от стадии. ХТ — контрольная группа больных, получавших цикловую 17ХТ; ХЛТ — основная группа больных, получавших наряду с цикловой ПХТ и радиационное воздействие.

Кривые 1 и 2 — общая выживаемость; 3 и 4 — безрецидивная «ыживаелюсть.

локального контроля заболевания, хотя, в целом, это и не влияет на отдаленные результаты лечения пациентов.

ВЫВОДЫ

1. У детей, страдающих НХЛ тонкой кишки нелимфобласт-ных гистологических подтипов высокой степени злокачественности pi—рП стадий, облучение всех первоначальных очагов поражения в дополнении к ПХТ по схемам АСОР, MEV, СОР и радикальному хирургическому пособию способствует повышению (Р<0.05) эффективности лечения (в контрольной группе 5-летняя общая выживаемость 68,2±11%, безрецидивная — 68,2±11 %, при радиационном воздействии 96,4±3%, 96,4±3% соответственно).

2. Назначение лучевой терапии широкими фигурными полями, включающими фактически всю брюшную полость, в СОД 18-22 Гр в сочетании с ПХТ (АСОР, MEV, СОР) и радикальной операцией при лечении детей с нелимфобластнымк НХЛ тонкой кишки pl—pH стадий ведет к улучшению (Р<0.05) отдаленных результатов (5-летняя общая выживаемость 100%, безрецидивная — 100%), по сравнению с контрольной группой, где облучение не назначалось (5-летняя общая выживаемость — 68,8±11%, безрецидивная — 68,8+11%). Дальнейшее увеличение дозной нагрузки непосредственно на очаг до 30—40 Гр можно считать нецелесообразным.

3. Дети, страдающие нелимфобластными НХЛ I—II стадий с вовлечением лифмоколлекторов выше диафрагмы, подвергавшиеся сочетанию ПХТ (по схемам АСОР, MEV, СОР) и облучения всех первоначальных очагов поражения в СОД 30—40 Гр, имеют более приемлемые результаты лечения (2-летняя общая выживаемость — 71,1±12%, безрецидивная — 76,2±12%), по сравнению с детьми, леченными с использованием или одной ПХТ или совокупности ее с облучением лишь средостения в СОД 30-40 Гр (Р<0.05).

4. Выполнение облучения всех первоначально манифестирующих очагов поражения в СОД 20—40 Гр у детей с нелимфобластными НХЛ III стадии обеспечивает стойкий локальный контроль заболевания (актуариальная 2-летняя вероятность возобновления

роста в первоначально манифестирующих очагах поражения в случаях использования только ПХТ по схемам ЛСОР, MEV, СОР достигает 78,1±9%,при сочетании последней с облучением таких очагов снижается (Р<0.01) до 21,1+9% и способствует существенному (Р<0.05) улучшению результатов лечения (5-летняя общая выживаемость — 75,0±12%, безрецидивная — 83,3+10%), по сравнению с больными без радиационного воздействия вообще или с облучением только одного манифестирующего очага поражения (3-летняя общая выживаемость — 18,8+15%, 2-летняя безрецидивная — 44,4+22%).

5. Хотя при химиолучевом лечении детей с генерализованными (IV стадия) ислимфобластными HXJ1 по сравнению с использованием только одной ПХТ актуариальная вероятность возобновления роста в облученных манифестирующих лимфо-коллекторах достоверно (Р<0.05) снижается с 94,0+4% до 40,0±14%, тем не менее выживаемость больных в обеих группах не различается.

6. Выживаемость детей с НХЛ лимфобластного подтипа из конволютивных клеток не зависела от стадии заболевания (II, III, IV) ч практически не изменялась при присоединении радиотерапии к лекарственному лечению. Однако использование радиационного воздействия на первоначально манифестирующие лимфо-коллекторы в СОД 20—40 Гр в сочетании с ПХТ позволяет достичь удовлетворительного локального контроля заболевания в этих зонах и при лимфобластной НХЛ: вероятность возобновления роста в манифестирующих зонах (несмотря на полный регресс) под воздействием только ПХТ составляет 100%, тогда как при сочетании ее с облучением значительно снижалась до 9,1+8% (Р<0.01).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

!. Клиническая оценка роли лучевой терапии в лечении злокачественных НХЛ у детей /В кц.:«Современные методы диагностики и лечения злокачественных лимфом, г. Псков, 2-3 июня, 1992»,—СПб, 1992 г. -С. 91-92. Соавт.

2. Значение лучевой терапии при лечении иеходжкинских лимфом у детей (из конволютивных клеток)/В кн.: «II нац. конгресс молод, вчених-медиюв Украпш, тез. доповщий, Кшв, 18-19 травна, 1994 — Кшв, 1994,—С. 55—56. Соавт.

3. Оценка показаний к назначению лучевой терапии у детей, больных неход-жкинскими лимфомами / Мат. межгос. симпозиума: «Новые организационные формы противораковой борьбы.Челябинск, 21—22 сентября, 1994»,—СПб, 1994.— С. 54-55. Соавт.

4. Преимущества комплексной химиолучевой терапии при генерализованных стадиях неходжкииских лимфом у детей /Мат. научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 100-летаю открытия лучей Рентгена, ноябрь, 1994,—СПб, 1994.-С. 100-101.

5. Опыт использования крупных полей сложной конфигурации у детей с неход-жкинскими лимфомами Дам же,—С. 98—99.

6. Значение дозы и объема облучения в комплексной терапии неходжкииских лимфом у детей /В кн.:«Проблемы современной онкологии»,—Тез. докл. IV Всероссийского съезда онкологов,—Ростов-на-Дону, 1995,— С.185—187. Соавт.

7. Результаты лечения лимфосаркомы тонкой кишки у детей. /В кн.:«Тез. докл. Всероссийской конференции «Опухоли висцеральных локализаций. Ранняя диагностика, лечение»,— Томск, 1995.—С. 127—128. Соавт.

8. Клинический опыт использования лучевой терапии у детей с неходжкинскими лимфомами /В кн.:«Актуальные проблемы детской онкологии. Труды I Евразийской конференции «Профилактика, диагностика и лечение злокачественных новообразований у детей, 2—3 ноября 1995 г.».— Алматы, 1995.—С. 179—182. Соавт.

9. К вопросу о рациональных классификациях неходжкииских лимфом у детей в свете отдаленных результатов лечения и факторов прогноза / Там же,— С. 184-186. Соавт.

10. Новые подходы к назначению облучения при комплексном лечении неходжкииских лимфом у детей /В кн.: «Тез. докл. Смоленской областной научно-практической конференции онкологов, 12—13 декабря 1995г.».— Смоленск, 1995.— С. 172-173. Соавт.

11. Значение лучевой терапии при локализованных лимфосаркомах у детей /В кн.:«Актуальные вопросы гематологии. Сб.тсз.докл. Всеармейской научной конференции 26—27 октября 1995 г.- СПб, 1995. —С. 23-24. Соавт.