Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Клиническая оценка и фармакоэкономический анализ диагностики и лечения основных злокачественных опухолей женских гениталий в амбулаторных условиях

ПРОТАСОВА Анна Эдуардовна

КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА И ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОСНОВНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЖЕНСКИХ ГЕНИТАЛИЙ В АМБУЛАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ

14.01.12-ОНКОЛОГИЯ

1 2 мдр 20

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ ДОКТОРА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Сан кт-Петер бург 2011

005014857

Работа выполнена на медицинском факультете Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет»

Научный консультант: доктор медицинских наук Орлова Рашида Вахидовна

Официальные оппоненты'. Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Винокуров Владимир Леонидович доктор медицинских наук, профессор Максимов Сергей Янович доктор медицинских наук, профессор Топузов Эльдар Эскендерович

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится 28 марта 2012 года в_часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.116.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении "Российский научный центр радиологии и хирургических технологий" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 70).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения "Российский научный центр радиологии и хирургических технологий" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 70.

Автореферат разослан 15 февраля 2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

В.Ф. Мус

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Основные злокачественные гинекологические опухоли занимают около 20% в общей структуре онкологической заболеваемости женщин. К ним относятся рак шейки матки, рак эндометрия и рак яичников. Для этих злокачественных новообразований характерен рост заболеваемости и неснижающиеся показатели смертности [Curado М.Р. et al.,2007; ASTEC Writing...., 2009]. Каждый год в России опухолями гениталий заболевают более 45 тыс. женщин [Чиссов В.И., 2011], За последние 11 лет в России максимальный прирост заболеваемости (32,0%) зарегистрирован для случаев рака эндометрия, минимальный (13,6%) - для рака

ЯИЧНИКОВ! сохпяняется ПОРТ 1япп1!Р1!ят1ЛЛти тпанюттип Ллт.п..,. — „,.„

- '- ---X-------- ---Г----».»WHV...VV .1. ииишниишши l^upjviuitlíl pai\a Ш1<ШЧП

матки (16,6%), независимо от возможности диагностики как фоновых заболеваний, так и начальных форм злокачественных новообразований шейки матки.

Федеральная целевая программа Российской Федерации предупреждения и борьбы с онкологическими заболеваниями до 2020 г. предусматривает снижение смертности от злокачественных новообразований (на 4% до 2012 г., на 15% до 2020 г.) за счет совершенствования методов профилактики, ранней диагностики, обеспечения качества лечения и реабилитации онкологических больных.

Преобладающей части онкогинекологических пациенток обследование и лечение осуществляется в настоящее время в условиях специализированных онкологических стационаров. Число больных злокачественными новообразованиями, получавших лечение в онкологических учреждениях Санкт-Петербурга с 1996 по 2008 г., возросло в 2,7 раза, что не пропорционально росту первичных онкологических больных, числу запущенных случаев и росту контингентов [Мерабишвили В.М., Щербук Ю.А., 2009]. В настоящее время в России сформированы штаты и материально-техническая база первичного онкологического звена, развернуты дневные стационары и центры амбулаторной хирургии в структуре лечебно-профилактических учреждений. Нормативными документами Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации определены основные функции первичного онкологического отделения - это консультативно-диагностическая и лечебная помощь больным с онкологическими и предопухолевыми заболеваниями и динамическое наблюдение за больными, получающими лекарственную противоопухолевую терапию и закончившими комбинированное лечение (Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ №944н от 2009 г.). Рациональное использование таких правовых и лечебно-диагностических возможностей может оптимизировать оказание специализированной помощи онкогинекологическим больным.

С 1999 г. онкологическая служба была включена в систему обязательного медицинского страхования согласно постановлению Правительства Российской Федерации № 1194 от 1999 г. Новыми механизмами финансирования продиктована необходимость перераспределения объемов медицинской помощи между амбулаторной и дорогостоящей стационарной онкологической помощью населению. Дальнейшее развитие амбулаторной онкологии является одним из при-

оритетных направлений в концепции развития здравоохранения России [Ста-ринский В.В., 2009]. В современных условиях амбулаторное звено может охватить определенную часть онкогинекологических больных на этапах диагностики, лечения и диспансеризации, являясь доступным и перспективным. Между тем, амбулаторная онкогинекология до сих пор не становилась предметом комплексного научного исследования.

Появление большого числа медицинских технологий, дорогостоящих и эффективных лекарственных средств и, в то же время, ограничение в размере финансовых ресурсов здравоохранения ставят вопросы фармакоэкономической оценки возможностей лечения онкологических пациентов (Шилова В.М., Воробьев С.В.,2005; Susumu N. et al.,2008). В настоящее время опубликован ряд исследований фармакоэкономической эффективности в онкологии (Куликов А.Ю., Крысанов И.С., 2009; Vasey P.A.,2004; Green J.A. et al.,2010). При этом исследования, сравнивающие фармакоэкономическую эффективность разных режимов оказания помощи больным со злокачественными новообразованиями, отсутствуют. Комплексный подход к оценке целесообразности применения тех или иных медицинских технологий предполагает не только анализ их клинической эффективности и безопасности, но и оценку экономичности в новых условиях финансирования с использованием фармакоэкономической экспертизы.

В связи с этим, представляются целесообразными разработка, апробация и внедрение: 1) современных методов диагностики, позволяющих в сжатые сроки и с высокой достоверностью проводить дифференциальную диагностику онкологических заболеваний; 2) методических основ лечения онкогинекологических больных в амбулаторных условиях; 3) оптимизированного режима диспансерного наблюдения женщин, страдающих различными злокачественными новообразованиями женских гениталий.

Цель исследования Представить обоснование диагностических и лечебных мероприятий, а также режима и объема диспансерного наблюдения онкогинекологических больных в амбулаторных условиях для повышения качества и расширения возможностей оказания онкологической помощи населению.

Задачи исследования

1. Дать анализ современного состояния диагностики и лечения онкогинекологических заболеваний. Представить организационно-правовое обоснование диагностики и лечения онкогинекологических больных в амбулаторных условиях.

2. Оценить методы и доступность диагностики основных гинекологических опухолей в амбулаторных условиях; апробировать инновационные методы обследования онкогинекологических больных.

3. Проанализировать возможности и безопасность органосохраняющего хирургического лечения больных с преинвазивными формами рака шейки матки и раком шейки матки 1а стадии в амбулаторных условиях.

4. Провести сравнительный клинико-статистический анализ эффективности адъювантного и паллиативного противоопухолевого лекарственного лечения

онкогинекологических больных в амбулаторных и стационарных условиях.

5. Апробировать и обосновать оптимизированный режим дифференцированного диспансерного наблюдения онкогинекологических больных в зависимости от локализации опухоли, биологических особенностей и степени риска рецидива заболевания.

6. Провести клинико-экономическую экспертизу амбулаторного и стационарного режимов лекарственного лечения онкогинекологических больных.

7. Разработать клинико-организационный алгоритм обследования, лечения и последующего диспансерного наблюдения онкогинекологических больных с учетом возможностей оказания медицинской помощи в амбулаторных условиях.

Научная новизна

Проведено комплексное исследование возможностей оказания диагностической и лечебной помощи онкогинекологическим больным в современных амбулаторных условиях. Проведены апробация и внедрение в амбулаторных условиях инновационных методов диагностики заболеваний шейки матки, эндометрия и верификации асцитных форм злокачественных новообразований яичников, основанных на методике жидкостной цитологии с последующим им-муноцитохимическим исследованием. Проведено комплексное исследование результатов лечения онкогинекологических заболеваний в амбулаторных условиях с оценкой возможности и эффективности противоопухолевого лечения, с анализом гематологических и негематологических осложнений, а также фарма-коэкономической экспертизой лекарственного лечения онкогинекологических больных в амбулаторных и стационарных условиях. Методами доказательной медицины осуществлен сравнительный анализ общепринятого и оптимизированного режимов диспансерного наблюдения онкогинекологических больных. Разработана концепция развития амбулаторной онкогинекологии и ее внедрения в практику здравоохранения.

Научно-практическая значимость работы Результаты исследования дали реальную возможность разработать алгоритм обследования, лечения и последующего диспансерного наблюдения онкогинекологических больных с учетом возможностей оказания медицинской помощи в амбулаторных условиях. Практическое значение имеют проведенные апробация и внедрение инновационных методов обследования онкогинекологических больных. Разработаны принципы проведения противоопухолевого лечения онкогинекологических больных в амбулаторных условиях и критерии отбора пациенток. Обоснована возможность и эффективность органосохраняющего хирургического лечения пациенток с преинвазивными формами рака шейки матки и раком шейки матки 1а стадии в центрах амбулаторной хирургии. Предложен и апробирован оптимизированный режим диспансерного наблюдения онкогинекологических больных с дифференциацией в зависимости от локализации, биологических особенностей опухоли и степейи риска рецидива заболевания. Внедрение результатов исследования позволит улучшить качество специализированной онкогинекологической помощи населению.

Внедрение результатов работы

Результаты диссертационной работы используются в практической деятельности медицинских учреждений Санкт-Петербурга: Консультативно-диагностическая поликлиника №1 Приморского района, Клиническая больница №122 имени Л.Г.Соколова, Клиника «Скандинавия». Материалы исследования используются также в учебном процессе Северо-Западного государственного медицинского университета и медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета. На основе полученных материалов изданы и утверждены учебно-методические пособия для врачей-онкологов: «Особенности проведения лекарственного лечения онкологическим больным в амбулаторных условиях», «Применение жидкостной цитологии и иммуноцитохимиче-ского определения онкомаркера р16тк4а для скрининга, диагностики и выбора тактики лечения заболеваний шейки матки», «Осложнения цитостатической терапии: фебрильная нейтропения. Токсический шок» и «Скрининг в онкологии». По результатам исследования нами поданы заявления о выдаче патентов Российской Федерации на изобретения - новые методы диагностики онкогинеко-логической патологии: «Способ дифференциальной диагностики реактивных асцитов, плевритов и канцероматоза брюшины и плевры» (приоритетная справка от 11.05.11 г.) и «Способ диагностики диспластических состояний и рака шейки матки» (приоритетная справка от 11.05.11 г.).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Диагностика основных онкогинекологических заболеваний может в полном объеме проводиться в амбулаторных условиях. Использование методики жидкостной цитологии с последующим выполнением иммуноцитохимиче-ского исследования позволяет достоверно повысить эффективность диагностики злокачественных опухолей шейки матки, эндометрия и верификации асцитных форм злокачественных новообразований яичников.

2. Органосохраняющее хирургическое лечение больных с преинвазивными формами рака шейки матки и инвазивным раком шейки матки 1а стадии, проведенное в условиях Центра амбулаторной хирургии с обеспечением адекватного анестезиологического пособия, не увеличивает частоты послеоперационных осложнений.

3. Проведение в амбулаторных условиях (дневной стационар) стандартных режимов цитостатической терапии онкогинекологических больных не увеличивает частоты токсических реакций и не снижает показателей клинической эффективности.

4. В основе оптимизации диспансерного наблюдения онкогинекологических больных лежит соблюдение дифференцированного подхода с учетом локализации, гистологического типа опухоли и степени риска рецидива заболевания.

5. Амбулаторное проведение стандартных режимов цитостатической терапии больным раком шейки матки, раком эндометрия и раком яичников является доминирующим ввиду наименьших затрат при одинаковой эффективности.

Апробация диссертации

Основные материалы диссертации доложены на заседаниях: Всероссийского съезда онкологов «Высокие технологии в онкологии» (Казань,2000), Российской конференции «Поддерживающая терапия в онкологии» (Краснодар, 2004), Всероссийского симпозиума с международным участием "Новые информационные технологии в онкологической статистике" (Санкт-Петербург,2001), научно-практической конференции, посвященной 60-летию Санкт-Петербургского ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер» (Санкт-Петербург,2006), VIII Конгресса с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Анталия,2006), Образовательного курса Европейского общества по медицинской онкологии «Онкогинекология» (Москва,2006), Отечественной школы онкологов (Санкт-Петербург,2009, 2010); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современное состояние диагностики, лечения и реабилитации в онкогинеко-логии» (Санкт-Петербург,2010), XIV Российского онкологического конгресса (Москва,2010); I Российской конференции «Рак и репродукция» (Москва,2011); I Межрегиональной конференции Общества специалистов-онкологов по опухолям органов репродуктивной системы (Москва,2011); VIII Международной научно-практической конференции «Интеллектуальный потенциал XXI века: ступени познания» (Новосибирск,2011), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения" (Санкт-Петербург,2011).

Публикации

Публикации охватывают все разделы работы. В целом по теме диссертации опубликовано 36 научных работ, в том числе: статей в рекомендованных ВАК РФ журналах - 11, учебных пособий для врачей - 4, 1 монография. По результатам исследования поданы заявки на выдачу 2 патентов: «Способ дифференциальной диагностики реактивных асцитов, плевритов и канцероматоза брюшины и плевры» (приоритетная справка от 11.05.11 г.) и «Способ диагностики диспластиче-ских состояний и рака шейки матки» (приоритетная справка от 11.05.11 г.).

Личный вклад автора в проведенное исследование Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена программа исследования, разработаны статистические учетные формы, осуществлены амбулаторная диагностика и лечение, а также диспансерное наблюдение онкогинеко-логических больных, проведен сбор клинико-статистической информации, а также фармакоэкономический анализ. Планирование, составление программы математико-статистической обработки материала и сама обработка проводились с личным участием автора. Выполнены анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций. Доля участия автора в накоплении информации - до 100%, в математико-статистической обработке - более 80%, а в обобщении и анализе материала- 100%.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора основных литературных источников, описания клинических материалов и методики исследования, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Текст изложен на 239 страницах машинописного текста, содержит 60 таблиц и 48 рисунков. Библиографический указатель включает 314 источников, в том числе 219 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Работа основана на сведениях о 28596 женщинах. В исследуемую группу были включены пациентки, обследование, лечение и наблюдение которых осуществлялось с 2000 по 2009 г. в онкологическом отделении Санкт-Петербургского ГУЗ «Консультативно-диагностическая поликлиника №1» Приморского района. Общий наблюдаемый контингент амбулаторных больных с онкоганекологическими заболеваниями за 10 лет составил 10544 женщины (рис.1).

4624

ё§ Рак шейки матки Ш Рак эндометрия И Рак яичников Рисунок 1. Контингент онкогинекологических больных в исследуемой группе

За 2000-2009 гг. исследуемую группу на этапе первичной диагностики злокачественных новообразований женской репродуктивной системы в амбулаторных условиях составили 18052 женщины. Диагноз основных онкогинекологических опухолей (рак шейки матки, рак эндометрия, рак яичников) был установлен 1035 больным - 5,7% (рис.2).

Больные, получавшие лечение в стационарах Санкт-Петербурга (ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер», ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова», Ленинградский областной онкологический диспансер и Клиническая больница №122 имени Л.Г.Соколова), составили группу сравнения (308 больных).

Для диагностики основных локализаций онкогинекологических опухолей были использованы общепринятые методы исследования и внедрен метод жидко-

стной цитологии с последующим иммуноцитохимическим исследованием. Общая группа пациенток, диагноз которым в амбулаторных условиях установлен апробированным в диссертационном исследовании методом жидкостной цитологии и иммуноцитохимического исследования эпителия шейки матки, эндометрия и ас-цитической жидкости, составила 867 женщин.

33,5%

25,1% 260

428

В Рак шейки матки Ш Рак эндометрия Ш Рак яичников

Рисунок 2. Распределение первичных онкогинекологических больных в исследуемой группе по локализации опухоли

В рандомизированном мультицентровом исследовании G.Ronco с соавторами было показано, что мазки, полученные традиционным способом, в 10 раз чаще оказываются неинформативными в сравнении с мазками, полученными методом жидкостной цитологии (10% и 1% соответственно) [Ronco G. et al., 2007]. Данный метод был взят нами в качестве прототипа. Недостатком данного метода является его высокая стоимость, отсутствие последовательности использования цитологического и иммуноцитохимического способа исследования.

Взятый стандартным методом материал для жидкостной цитологии помещали в контейнер с транспортной средой Thermo Shandon и хранили при температуре +4 - +8 °С не более 10 дней. В ходе исследования была разработана адаптированная транспортная среда для клеточных суспензий. Основу представляла транспортная среда Cytospin Collection Fluid, которая разводилась 1:3 фосфатным буфером, и рН доводился до 7,0. В чистом виде Cytospin Collection Fluid приводит к разрушению клеточных элементов. В адаптированном виде транспортная среда стабильна в течение 6 месяцев при температуре 4-8°С. Когда в нее вносится клеточный материал, то полученная клеточная суспензия стабильна в течение 10 дней при температуре 4-8°С, при превышении данного срока иммуноцитохимическое исследование может быть ложно-отрицательным. Достаточным объемом адаптированной транспортной среды для проведения исследования является 3 мл. В дальнейшем клеточную суспензию обрабатывали на ци-тоцентрифуге Cytospin®4 с формированием двух мазков. Первым этапом прово-

дили окрашивание по Папаниколау, вторым этапом - иммуноцитохимическое исследование на белок pl6ink4a. Для иммуноцитохимического исследования использовался CINtec Cytology Kit («МТМ Laboratories», Германия). Мазок высушивали на воздухе и фиксировали в 95% этиловом спирте в течение 10 минут. Далее проводилась демаскировка антигенов в водяной бане при температуре 95°С в течение 10 минут в растворе Epitope Retrieval Solution. После остывания при комнатной температуре в течение 20 минут стекла с мазками промывали в трис-буфе-ре. Для визуализации реакции антиген-антитело применялась полимерная система детекции Ultra Vision компании «Lab Vision», в качестве хромогена использовался диаминобензидин. После каждого из этапов до окрашивания диаминобензидином

CTAVTTa £Г% r.rWV>a»*TJ ТТГ>Л»#¥ТП0ТТТТ п iC« п ............. - —TT *7 1 ГТ_______. _

----„ — w« VJ.W-..1.. .^.шшшш и V/ 1 DnriUM JJH / , i. УЩрИ иКрИШИВЗЛИ

при помощи гематоксилина Майера, препараты заключали в среду BioMaunt.

Техническим результатом нашего изобретения является существенное удешевление метода при повышении его информативности и эффективности. Это достигается путем проведения жидкостной цитологии при помощи разработанной адаптированной транспортной среды и с последующим иммуноцитохимиче-ским исследованием.

Методика жидкостной цитологии с последующим определением экспрессии белка пролиферации (pl6ink4a) с целью оценки риска развития рака шейки матки применена у 597 женщин с подозрением на патологические изменения эпителия шейки матки. Проведен сравнительный анализ - сопоставление цитологических изменений эпителия шейки матки с ВПЧ-статусом и экспрессии белка pl6ink4a, определенной иммуноцитохимическим исследованием.

Исследование возможности использования методики жидкостной цитологии и иммуноцитохимического исследования [пролиферативной активности по Ki-67, наличия белка-супрессора PTEN (Phosphatase and tensin homolog - опухолевый супрессор, функционирующий кйк фосфатаза), уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в клетках эндометрия] с целью дифференциальной диагностики и выявления патологических процессов в эндометрии, проведено 198 пациенткам.

Для изучения возможности использования метода жидкостной цитологии и иммуноцитохимического исследования [оценка Вег-ЕР4 - эпителиального антигена и калретинина, а также экспрессии рецепторов эстрогенов, WT1 (Wilms' Tumor Protein, опухолевый белок Вильмса) и СК7 (Cytokeratin 7, цитокератин 7)] в диагностике асцитных форм рака яичников проанализирована асцитиче-ская жидкость от 72 больных.

Цитологические и иммуноцитохимические исследования выполнялись на базе цитологической лаборатории Городского клинического онкологического диспансера и лаборатории молекулярной диагностики Клинической больницы №122 имени Л.Г.Соколова.

Сравнительная оценка эффективности и безопасности органосохраняюще-го и лекарственного лечения, осуществленного в амбулаторных и стационарных условиях, проведена на группе из 577 больных (табл. 1).

Таблица 1

Использование хирургического и лекарственного лечения онкогинеко-

Амбулаторные условия

Вид лечения РШМ, п (%) РЭ, п (%) РЯ, п (%) Итого, п (%)

Лекарственное 30(15,2%) 67 (33,8%) 101 (51,0%) 198(100,0%)

Хирургическое 71 (100,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 71 (100,0%)

Всего 101 67 101 269

Стационарные условия

Вид лечения РШМ, п (%) РЭ, п (%) РЯ, п (%) Итого, п (%)

Лекарственное 34(15,0%) 75 (33,2%) 117(51,7%) 226 (100,0%)

Хирургическое 82 (100,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 82 (100,0%)

Всего 116 75 117 308

Таблица 2

Режимы системной противоопухолевой терапии, использованные в амбулаторных условиях и в стационарной контрольной группе_

Количество пациентов

№№ п/п Схема химиотерапии Амбулаторная пэуппа Стационарная группа

РАК ШЕЙКИ МАТКИ

1 Цисплатин 75-100 мг/м2, в/в, ДІ 11 11

2 Паклитаксел 135 - 175 мг/м2 + Карбоплатин АІІС - 5-6, в/в, Д1 11 13

3 Гемцитабин 800-1000 мг/м2, Д1, Д8 8 10

Всего 30 34

РАК ЭНДОМЕТРИЯ

1 Доксорубицин 60-70 мг/м2, в/в, Д1 или 30 мг/м2, в/в, Д1-3 до суммарной дозы 550 мг 9 10

2 Доксорубицин 40-50 мг/м2, в/в + цисплатин 75-100 мг/м2, в/в, Д1 47 50

3 Доксорубицин 40-50 мг/м2, в/в + паклитаксел 175 мг/м2, в/в, Д1 11 16

Всего 67 75

РАК ЯИЧНИКОВ

1 Циклофосфамид 600-750 мг/м2, цисплатин 75 мг/м2, Д1 26 30

2 Паклитаксел 135-175 мг/м2 + карбоплатин АиС - 5-6, в/в, Д1 33 36

3 Паклитаксел 175 мг/м2, Д1 15 17

4 Карбоплатин АІІС - 5, в/в, Д1 + гемцитабин 1000 мг/м2, в/в, Д1, Д8 4 6

5 Карбоплатин АБС - 5, в/в, Д1 19 22

6 Цисплатин 75-100 мг/мг, в/в, Д1 4 6

Всего 101 117

Итого 198 226

Были сформированы две группы больных: исследуемая группа и группа

сравнения, лечение которым было проведено в амбулаторных и стационарных условиях соответственно. Оцениваемые группы были полностью сопоставимы по основным прогностическим признакам (возраст, степень распространения опухолевого процесса, объем проведенного лечения).

В амбулаторных условиях проведено лечение 269 онкогинекологическим больным: хирургическое - 71 пациентке, лекарственное - 198. Для сравнения были использованы данные о 82 пациентках, которым было выполнено хирургическое лечение, и о 226 пациентках, получавших лекарственное лечение в условиях специализированного онкологического стационара. Среднее число проведенных циклов химиотерапии составило 5,5 (от 4 до 6) для амбулаторного лечения и 5,9 — для стационарного. Применяемые схемы химиотерапии (табл 2) являлись стандартными для всех трех исследуемых локализаций (рак шейки матки, рак эндометрия и рак яичников). Для контрольной группы пациенток, получавших химиотерапевтическое лечение в условиях онкологического стационара, средний койко-день составил от 3 до 5 (в среднем - 4,2±0,4 дня). В амбулаторных условиях каждый цикл химиотерапии проводился в течение 1 дня.

Степень выраженности осложнений оценивалась по критериям токсичности по шкале СТС NCIC [Common Toxicity Criteria - Общие критерии токсичности, разработанные Национальным раковым институтом Канады (NCIC)].

Ввиду отсутствия в амбулаторном лечебном учреждении радиотерапевтического оборудования, лучевой компонент комбинированного лечения больные проходили в специализированных онкологических отделениях стационаров Санкт-Петербурга (Российский научный центр радиологии и хирургических технологий, НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова и ГУЗ СПб клинический онкологический диспансер).

Одной из задач амбулаторного онкологического звена является диспансерное наблюдение за больными, закончившими специальное лечение. Стандартно рекомендуемый только временной регламент диспансерного наблюдения (Приказ Министерства здравоохранения РФ от 12.09.1997 г. № 270 и Приказ №944-н Министерства здравоохранения и социального развития РФ, 2009 г.) не учитывает локализацию, биологические особенности и степень риска рецидива заболевания.

С 2005 г. был введен новый дифференцированный режим диспансеризации онкогинекологических больных. Мы провели 10-летний анализ эффективности диспансерного наблюдения 10544 пациенток с основными онкогинекологически-ми опухолями: 3450 больных (32,7%) раком шейки матки, 4624 (43,9%) - раком эндометрия и 2470 (23,4%) - раком яичников. Средний возраст больных составил 53±2,1 года (28-74). Общее состояние по шкале ECOG у 10258 (97,3%) женщин соответствовало 0-1 баллу, а у 286 (2,7%) - 2-3 баллам.

Проведена сравнительная клинико-статистическая характеристика двух схем диспансерного наблюдения онкогинекологических больных: стандартной и предлагаемой, апробированной в настоящем исследовании. Весь контингент пациенток был разделен на две группы: состоявших на диспансерном учете с 2000 по 2004 г. (которым проводился ранее рекомендованный режим диспансеризации;

4940 больных) и с 2005 по 2009 г. (рекомендуемая схема; 5604 больных). Сравниваемые подгруппы были сопоставимы по основным прогностическим признакам: среднему возрасту, степени распространения заболевания и проведенному лечению (табл.3). Сравнение проводилось по таким показателям, как число и удельный вес первичных больных, число и удельный вес больных, проживших менее и более 5 лет. Отдельно осуществлено и проанализировано динамическое наблюдение за онкогинекологическими больными IV стадии распространения опухолевого процесса всех локализаций (сплошное исследование).

Таблица 3

Характеристика онкогинекологических больных, _состоявших под наблюдением в 2000-2009 гг.

Локализация Параметр Градации 2000-2004 гг. 2005-2009 гг.

Рак шейки матки Число больных, п — 1618 1832

Средний возраст, лет — 52,4±2,6 51,9±2,3

Стадия заболевания, % 1стадия 19,7 20,1

II стадия 24,6 22,9

III стадия 32,2 33,7

IV стадия 14,6 13,1

Без указания стадии 8,9 10,2

Вид лечения, % Только хирургическое 19,6 16,8

Комбинированное 41,1 38,4

Только лучевое 39,3 32,6

Химиолучевое 0,0 12,2

Рак эндометрия Число больных, п — 2134 2490 |

Средний возраст, лег — 59,3±3,2 58,1±2,9

Стадия заболевания, % I стадия 37,5 38,1

Пстадия 33,3 31,9

III стадия 12,9 13,1

IV стадия 7,8 7,1

Без указания стадии 8,5 9,8

Вид лечения, % Только хирургическое 44,8 40,3

Комбинированное 55,2 59,5

Химиолучевое 0,0 0,2

Рак яичников Число больных, п — 1188 1282

Средний возраст, лег — 60,9±3,2 58,2±2,9

Стадия заболевания,% I стадия 15,4 15,8

II стадия 13,9 14,2

III стадия 32,3 33,5

IV стадия 26,2 25,1

Без указания стадии 12,2 11,4

Только хирургическое 26,1 17,7

Комбинированное 73,9 82,3

Фармакоэкономическая экспертиза проведена на группе больных, которые получали лекарственное противоопухолевое лечение, составившей 424 пациентки (198 в амбулаторных условиях и 226 - в стационарных). Средний возраст пациенток - 53,1±2,3 и 54,0±2,5 года (табл.4). В амбулаторной группе 102 больные (51,5%) получали адъювантное, а 96 (48,5%) - паллиативное лечение.

В стационарной группе данные показатели составляли соответственно 120 (53,1%) и 106 (46,9%). Немногим более половины (51,0% и 51,8%) пациенток обеих групп страдали раком яичников, треть (33,8% и 33,2%) - раком эндометрия и 15,0-15,2% - раком шейки матки.

Таблица 4

Структура выборки - параметры обследованных энкогинекологических пациенток в амбулаторных и стационарных условиях

Показатели Амбулаторная группа Стационарная группа ОШ (ДИ 95% ОШ) Р

Средний возраст, лет 53,1±2,3 54,0±2,5 __

Число пациенток 198 226 __

Диагноз Рак шейки матки 30 34 0,88 (0,52-1,49) 0,9

Рак эндометрия 67 75 0,89 (0,61-1,31) 0,8

Рак яичников 101 117 0,86 (0,62-1,19) 0,8

В целях сравнения фармакоэкономической составляющей противоопухолевого лечения онкогинекологических больных в стационарных и амбулаторных условиях была использована методика клинико-экономического анализа. При этом применены два метода: описательный анализ и фармакоэкономический анализ. В исследовании использована методика расчетов, отраженная в отраслевых стандартах «Клинико-экономическое исследование» (Общее положение ОСТ 91500.14.0001-2002), утвержденных Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации №163 от 27 мая 2002 г.

Описательный анализ включал определение стоимости болезни (cost of illness - СБ). Формула для расчета: СБ = сумма прямых медицинских затрат (ПЗ). При проведении сравнительного фармакоэкономического анализа проведен расчет эффективности затрат (cost-effective) с определением коэффициента эффективности затрат CER (cost-effectiveness ratio). Формула для его расчета такова: CER = ПЗ : ЭФ, где CER - коэффициент стоимость-эффект; ПЗ - прямые затраты на химиотерапию (руб.); ЭФ - эффективность лечения (%).

Нами применялись критерии оценки эффективности лечения в зависимости от типа терапии (адъювантная или паллиативная). Эффективность адъю-вантного лечения оценивалась по показателю пятилетней выживаемости. Эффективность паллиативного лечения оценивалась по шкале RECIST (полный ответ на терапию, частичный ответ, стабилизация заболевания, прогрессирова-ние заболевания). При различиях в эффективности и стоимости исследуемых режимов был проведен инкрементальный анализ для определения дополнительных затрат (стоимости) для предотвращения 1 случая неэффективности химиотерапии и/или 1 года сохраненной жизни.

Консультация фармакоэкономических расчетов и статистической обработки осуществлялась на базе кафедры фармакологии медицинского факультета и лаборатории клинической фармакологии Санкт-Петербургского государственного университета.

Статистический анализ проводили на персональном компьютере с использованием пакетов программ Microsoft Office 2007 и Statistica 6.0. Динамические характеристики выживания (функция и интенсивность), значимость различия функций выживания в сравниваемых группах больных, а также математические модели вероятности выживания к определённому времени в зависимости от совокупности предиктных факторов рассчитаны с помощью матема-тико-статистического анализа выживания (Survival analysis). Значимость различия функций выживания в двух группах оценивалась с помощью критерия Ге-хана-Вилкоксона, в трёх и более группах - критерия %2 Пирсона. Графическая демонстрация в обоих случаях осуществлена с помощью кривых Каплана-Мейеиа. Для СОаВНТГГелЬНОИ ХЯПЯКТРГ>ИСТИК*И UP.i^TTPTTVPMkTV г*п\/пп нлплщчлпиппп

А ' ' А .....X"------1------------ »••—' "II liVUVViilJVUCWIWA

U-критерий Манна-Уитни.

Таким образом, при подготовке программы исследования использована методология, базирующаяся на традиционных, адаптированных к специфике поставленных задач, методах и методических приемах с последующей современной компьютерной статистической обработкой и научным анализом полученных данных.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I. Анализ возможностей диагностики онкогинекологических заболеваний в амбулаторных условиях

Первичная диагностика злокачественных новообразований основных он-когинекологических опухолей (рак шейки матки, рак эндометрия и рак яичников) в амбулаторных условиях основывалась на использовании общепринятых методик и на внедрении в последние годы современных, более информативных методов исследования.

Стандартными клинико-диагностическими методами при всех основных локализациях злокачественных опухолей женских гениталий являются: сбор анамнеза, физикальное исследование (включая ректовагинальный осмотр), цитологическое исследование, морфологическая верификация диагноза, рентгенография органов грудной клетки, УЗИ органов малого таза и брюшной полости, КТ, МРТ, лабораторные исследования (клинический анализ крови, биохимические исследования, общий анализ мочи).

Для диагностики рака шейки матки использовали цитологическое исследование, кольпоскопию, прицельную биопсию. Цистоскопия и ректороманоско-пия назначались по показаниям в зависимости от степени распространения опухолевого процесса. Цитологическое исследование эндометрия, раздельное диагностическое выскабливание и гистероскопия выполнялись с целью морфологической верификации диагноза. При выявлении новообразований яичников дополнительно определялся уровень СА 125 в сыворотке крови, проводилось цитологическое исследование асцитической жидкости. Гастроскопия и колоноскопия выполнялись с целью исключения вторичного характера опухоли яичников.

Для оценки возможностей и доступности диагностики основных локали-

заций гинекологического рака в амбулаторных условиях за исследуемый период (2000-2009 гг.) было обследовано 18052 женщины с подозрением на онкоги-некологические заболевания, из них 9245 (51,2%) - на патологию шейки матки, 4319 (23,9%) - на патологию эндометрия и 4488 (24,9%) - на патологию яичников (придатков матки). Всего диагноз злокачественного новообразования был установлен 1035 пациенткам (5,7%). Ни одного случая осложнений диагностических процедур, проведенных в амбулаторных условиях, отмечено не было.

Однако общепринятые методы обследования онкогинскологических больных не обладают достаточной чувствительностью и специфичностью. В настоящее время разработаны современные методы диагностики онкогинекологических заболеваний, которые пока широко не используются в практике российского здравоохранения. Их апробации был посвящен один из этапов исследования.

Изучены возможности использования метода жидкостной цитологии с последующим иммуноцитохимическим исследованием для дифференциальной диагностики и выявления патологических процессов шейки матки, эндометрия и яичников. Методика апробирована на 867 больных.

Применение жидкостной цитологии при онкогинекологической патологии всех локализаций в 2 раза повышает чувствительность и специфичность стандартного цитологического исследования. Иммуноцитохимическое исследование цитологических препаратов, выполненных по методике жидкостной цитологии, позволяет определять наличие белка рШпк4а, являющегося биологическим маркером инициации канцерогенеза в шейке матки, пролиферативную активность по Кь67, наличие или отсутствие белка-супрессора РТЕЫ, экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в клетках эндометрия, оценить Вег-ЕР4 и калретинин, а также рецепторы эстрогенов, \УТ1 и СК7 для верификации асцитных форм рака яичников.

Таблица 5

Сопоставление цитологических изменений эпителия шейки матки с ВПЧ-статусом (ПЦР, п=339) и р!бтк4а (иммуноцитохимическое исследование, п=597), п (%)

Изучаемый статус Без дисплазии CIN I CIN II CIN III Плоскоклеточный рак

Позитивные на pl6ink4a п=363 (0%)* п=114 (16%)* n=66 (64%)* n=30 (90%)* n=24 (100%)*

Позитивные на ВПЧ высокого онкогенного риска п=219 (73%)* n=54 (78%)* n=27 (89%)* n=15 (100%)* n=24 (100%)*

* В скобках указано общее количество исследованных случаев в данной группе.

По результатам жидкостной цитологии, из 597 проанализированных случаев 363 (60,8%) не имели дисплазии, в эту группу вошли цитограммы с неизмененным эпителием, с признаками воспаления, кандидоза, атрофического кольпита и др. В 114 случаев (19,1%) выявлена легкая дисплазия (CIN I), в 66 (11,1%)- умеренная дисплазия (CIN II), в 30 (5,0%) - тяжелая дисплазия (CIN III), в 24 (4,0%) - плоскоклеточный рак. Белок pl6ink4a не выявлялся в случаях

без дисплазии, определялся у 16% больных с CIN I, у 64% пациентов с CIN II, в 90% случаев CIN III и в 100% при выявлении плоскоклеточного рака. Процент pl6ink4a - позитивных наблюдений в группах без дисплазии и группах CIN I, CIN II, CIN II и CIN III различался статистически достоверно (табл.5).

В то же время, процент pl6ink4a - позитивных наблюдений в группах CIN III и плоскоклеточного рака отличался статистически недостоверно. Процент отличия уровня экспрессии pl6ink4a в исследуемых группах: без дисплазии с CIN I, CIN 1 с CIN II, CIN II с CIN III составлял 16%, 48%, 26% соответственно. Наиболее яркое различие в уровне pl6ink4a обнаружено между группами CIN I и CIN II, оно разделяет низкую и высокую степень плоскоклеточного интраэпителиалыюго поражения (LSIL и HSIL), что наиболее важно для определения тактики лечения.

На основании выполненных исследований для повышения эффективности цитологической диагностики патологии шейки матки целесообразно предложить следующий алгоритм: 1) стандартизованный забор клеточного материала с шейки матки; 2) применение методики жидкостной цитологии; 3) иммуноцитохимиче-ское исследование белка pl6ink4a. Последовательное использование жидкостной цитологии в сочетании с иммуноцитохимическим исследованием pl6ink4a необходимо более широко внедрять в клиническую практику, так как они являются более эффективными в диагностике патологии шейки матки в сравнении с традиционной цитологией и ПЦР-анализом ВПЧ высокого онкогенного риска.

С 2009 г. с целью дифференциальной диагностики и выявления патологических процессов эндометрия у 198 пациенток изучена возможность использования метода жидкостной цитологии с последующим иммуноцитохимическим исследованием (белка-супрессора PTEN, экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, белка пролиферации Ki-67). Это позволило более достоверно дифференцировать следующие состояния эндометрия: гиперпластические процессы, атипические изменения и нормальный клеточный состав.

Пациентки были разделены на три группы: 1) 88 пациенток (44,4% от общего числа включенных в исследование), у которых не было клинических признаков патологии эндометрия - ациклических маточных кровотечений, крово-мазания в менопаузе и по ультразвуковой картине не визуализировались признаки патологии эндометрия; 2) пациентки с ультразвуковыми признаками гиперпластического состояния эндометрия (55 женщин - 27,8%); 3) пациентки с клиническими признаками патологии эндометрия - ациклические маточные кровотечения, кровомазание в менопаузе (55 женщин - 27,8%).

Из представленных результатов исследования видно (табл.6), что рак эндометрия был диагностирован в 3 случаях без клинических и ультразвуковых признаков патологии эндометрия и в 4 случаях - в группе женщин, подвергшихся обследованию по причине клинических признаков патологии эндометрия (ациклические маточные кровотечения или кровомазание в менопаузе).

По результатам иммуноцитохимического исследования во всех случаях выявлялась позитивная реакция на рецепторы эстрогенов и прогестерона раз-

ной степени интенсивности. Пролиферативная активность по Ю-67 варьировала внутри разных групп независимо от цитологического заключения. Экспрессия РТЕИ выявлялась в нормальном эндометрии, в эндометрии с признаками воспаления и гиперпластического процесса, но отсутствовала в раковых клетках в 4 из 11 случаев, подозрительных в отношении атипичной железистой гиперплазии.

Таблица 6

Распределение случаев состояния эндометрия в зависимости от результатов

Цитологическое заключение 1-я группа 2-я группа 3-я группа

Норма 51 (58,0%) 22 (40,0%) 0

Воспалительные изменения 18 (20,4%) 4 (7,3%) 7 (12,7%)

Железистая гиперплазия 16(18,2%) 21 (38,1%) 37 (67,3%)

Атипичная железистая гиперплазия 0 4 (7,3%) 7(12,7%)

Аденокарцинома 3.(3,4%) 4 (7,3%) 4 (7,3%)

Всего 88 (100,0%) 55 (100,0%) 55 (100,0%)

Была проведена оценка возможности использования методики жидкостной цитологии с последующим иммуноцитохимическим исследованием в дифференциальной диагностике асцитных форм рака яичников. Были проанализированы асцитические жидкости от 72 больных, у которых были визуализированы новообразования в области придатков матки и признаки асцита различной степени напряженности. По результатам обследования было дано заключение: подозрение на новообразование яичников. Асцитическая жидкость была получена методом пункции брюшной полости через задний свод влагалища по стандартной методике.

Как показали полученные данные, в 24 случаях (33,3%) в асцитической жидкости раковые клетки не были выявлены - негативная реакция на Вег-ЕР4. В 48 случаях (66,7%) выявлены раковые клетки - позитивная реакция на Вег-ЕР4. При дальнейшей диагностике оказалось, что в 12 случаях (25,0%) аденокарцинома яичников была муцинозная, иммунофенотип в данных опухолях был: позитивная реакция на Вег-ЕР4 и СК7, негативная реакция на \УТ1 и рецепторы эстрогенов. В 22 случаях из этих 48 (45,8%) обнаружена серозная аденокарцинома яичников, иммунофенотип: позитивная реакция на Вег-ЕР4, СК7, \УТ1 и рецепторы эстрогенов. В 2 случаях из 48 (4,2%) рецепторы эстрогенов показали отрицательную реакцию. В 12 случаях (25,0%) иммунофенотип аденокарциноми яичников не был установлен.

Таблица 7

Иммуноцитохимические панели в зависимости

Задача исследования Рекомендуемая панель

Дифференциальная диагностика опухоли с реактивными изменениями Вег-ЕР4, калретинин

Уточнение иммунофенотипа опухоли яичников при известной локализации в анамнезе ЭР, \¥Т1, СК7

Эффективной панелью (табл.7) для диагностики аденокарциномы яичников в асцитической жидкостях можно считать: Вег-ЕР4, калретинин - с целью дифференциальной диагностики опухолевых изменений с реактивными изменениями мезотелия и рецепторы эстрогенов, \\ПГ1, СК7 с целью уточнения им-мунофенотипа опухоли (в случае позитивной реакции на Вег-ЕР4). Цитологическое и иммуноцитохимическое исследование асцитической жидкости больных с подозрением на новообразование яичников, выполненное на основе жидкостной цитологии, позволяет достоверно верифицировать диагноз серозной аденокарциномы. Верификация муцинозного типа аденокарциномы в настоящее время затруднена вследствие негативной реакции на органоспецифические маркеры.

II. Возможности лечения онкогинекологических больных в амбулаторных условиях

Па. Организация Центра амбулаторной хирургии в лечебно-профилактическом учреждении с обеспечением полноценного анестезиологического пособия позволила выполнять больным преинвазивными формами рака шейки матки и в случаях 1а стадии заболевания стандартный объем лечения (конизация шейки матки в пределах здоровых тканей с выскабливанием цервикального канала). Это единственная группа пациенток, хирургическое лечение которым может быть произведено в амбулаторных условиях, так как данный объем хирургического вмешательства является радикальным. Частота осложнений лечения в амбулаторных условиях составила 2,8%, в стационарных - 2,4% (р>0,05). Таким образом, по результатам проведенного сравнительного анализа доказана возможность и безопасность органосохраняющего хирургического лечения пациенток преинвазивными формами рака шейки матки и рака шейки матки 1а стадии при стандартном объеме выполненной операции в амбулаторных условиях.

НЬ. Для проведения лекарственной терапии в амбулаторных условиях применялись следующие основные критерии отбора пациенток: 1) общее состояние больной по шкале ЕСОО - 0-2 балла; 2) отсутствие признаков декомпенсации сопутствующих заболеваний; 3) желание больной; 4) соответствующая стандартная схема лекарственного лечения, возможная для применения в амбулаторных условиях. Противопоказаниями к проведению химиотерапии в амбулаторных условиях были: 1) любое лекарственное лечение или состояние больной, требующее круглосуточного медицинского наблюдения; 2) нарушение функций жизненно важных органов; 3) кахексия; 4) раковая интоксикация; 5) выраженная анемия (содержание уровня гемоглобина менее 80 г/л); 6) лейкопения (<2,5x109) и/или нейтропения (<1,0х109) и тромбоцитопения (< 50,0х109), обусловленные как основным заболеванием, так и предшествующими курсами лучевой и/или химиотерапии; 7) сопутствующая патология в стадии декомпенсации; 8) наличие на момент проведения химиотерапии острых бактериальных или вирусных инфекций; 9) наличие беременности.

Проведенный сравнительный клинико-статистический анализ эффективности противоопухолевого лечение онкогинекологических больных с учетом

локализации опухолевого процесса и характера лечения показал отсутствие различий в эффективности лечения, а также в частоте развития осложнений ци-тостатической терапии, проведенной в амбулаторных и стационарных условиях. Так, при применении стандартных схем адьювантной химиотерапии (табл.8) показатели пятилетней выживаемости онкогинекологических больных в основной (амбулаторной) группе составили 57,2% (рак шейки матки), 78,0% (рак эндометрия) и 32,1% (рак яичников), а в контрольной (стационарной) группе -60,8%, 78,1% и 3.1,5% соответственно (р>0,05). Частота объективных ответов на паллиативную химиотерапию в основной группе (рис.3) равнялась 27,3% (рак шейки матки), 33,2% (рак эндометрия) к 69,5% (рак яичников), а в контрольной группе - 25,6%, 35,1 % и 71,2% соответственно (р>0,05).

Таблица 8

Показатели наблюдаемой пятилетней выживаемости онкогинекологических

Локализация опухоли Основная группа Контрольная группа

Рак шейки матки 57,2 60,8

Рак эндометрия 78,0 78,1

Рак яичников 32,1 31,5

II Амбулаторная группа 113 Стационарная группа

69,5 71,2

Рак эндометрия Рак шейки матки Рак яичника

Рисунок 3. Показатели общего ответа онкогинекологических

больных (полный и частичный регресс) на лечение при применении стандартных схем паллиативной химиотерапии (%)

По результатам оценки гематологических и негематологических осложнений проведенного химиотерапевтического лечения у пациенток обеих групп не отмечены осложнения IV степени, которые требовали бы отмены химиотерапии, а также случаи, требовавшие госпитализации больных для коррекции осложнений

лечения. В основной группе частота наиболее частых гематологических осложнений (лейкопения и анемия) составила 20,7% и 17,2%, а в контрольной - 20,3% и 17,7% соответственно. В основной группе частота возникновения тромбоцитопе-нии 1-Ш степени отмечена в 7,1% случаев, в контрольной - в 7,5%.

Из группы выявленных негематологических осложнений в основной группе симптом тошноты развился в 18,2% случаях, а в контрольной - в 18,1% соответственно (р>0,05). Рвота сопровождала проведение химиотерапевтиче-ского лечения несколько реже: в основной группе она развивалась в 7,6%, а в контрольной - в 8,4%) случаев (р>0,05). Стоматит I степени являлся осложнением противоопухолевого лечения в 9,2% и 8,1% основной и контрольной группы соответственно (р>0.05). Среди всех пациенток, получавших лечение как в амбулаторных, так и в стационарных условиях, удельный вес развития алопеции был высок, но статистически не различался (77,8% в основной группе и 78,3% в контрольной) (р>0,05). Астения I-II степени отмечена в 34,3% в исследуемой группе и в 32,7% - в контрольной (р>0,05). Статистически достоверных различий частоты возникновения гематологических и негематологических осложнений противоопухолевого лечения не выявлено (р>0,05).

Таким образом, целесообразно использование амбулаторных условий для проведения органосохраняющего хирургического лечения и противоопухолевой адъювантной и/или паллиативной терапии основных онкогинекологических заболеваний. Эффективность лечения этой группы больных не снижается, а количество осложнений не превышает таковых среди пациенток, лечение которым проводилось в условиях специализированных онкологических учреждений. Противоопухолевое лечение онкогинекологических больных в условиях дневного стационара может проводиться при всех трех локализациях. Лечение этих больных и возможно, и оправданно в амбулаторных условиях. Основные требования к проведению химиотерапии, вне зависимости от локализации опухоли: режим противоопухолевой терапии, уровень ожидаемой токсичности, возможность корректного мониторинга и общее состояние пациентки.

III. Диспансерное наблюдение пациенток со злокачественными новообразованиями женской репродуктивной системы

С 2005 г. для пациенток, завершивших радикальную программу лечения инвазивных форм рака шейки матки, клиническое обследование, определение уровня SCC (squamous cell carcinoma antigen - антиген плоскоклеточной карциномы) - при плоскоклеточных формах опухоли и изначально повышенных показателях перед лечением, онкогинекологическое обследование, включающее цитологическое исследование состояния эпителия шейки матки или купола влагалища, проводили каждые 3 месяца первые 2 года и каждые 6 месяцев последующие 3 года. Представленный режим - более частый, чем ранее рекомендованный и дополнен определением уровня SCC. В исследовании выявлен достоверный прирост контингента больных раком шейки матки (рис.4), состоящих на диспансерном учете менее и более 5 лет, за период 2005-2009 гг.: на 16,0% и

12,1% соответственно, по сравнению с периодом с 2000 по 2004 г.

Распределение больных раком эндометрия по группам высокого и низкого риска рецидива (с 2005 г.) показало, что за период с 2005 по 2009 г. 588 пациенток (23,6%) имели высокий риск, а 1902 (76,4%) - низкий риск рецидива заболевания. Пациентки высокого риска рецидива заболевания представляли группу больных любой стадии опухолевого процесса, низкой степени злокачественности или имеющие 1С и выше стадию опухолевого процесса. В данной группе наблюдение проводилось каждые 3-4 месяца в течение первых 3 лет. В объем обследования включались: сбор анамнеза, физикальный осмотр, онкоги-некологическое обследование. Последующее наблюдение в объеме тех же диагностических методов исследования проводилось в интервале 6 месяцев на протяжении 4-5-го года диспансерного наблюдения.

550 500 450 400 350 300 250 200

" Рак шейки матки "—Рак эндометрия ~ Рак яичника

-419-425-

-33-2-

327"

-Ш-

„ - - 37Г 376 -----------^ • 355 ------------

324-

"236 ""2зГ" Ж "ЗТ8 24<Г~"24(Г" ^44 254

27(1

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

Рисунок 4. Динамика контингентов онкогинекологических больных, состоявших под наблюдением за период с 2000 по 2009 г.

Как известно, на 4-5-м годах наблюдения у больных раком эндометрия повышен риск развития рака молочной железы и колоректального рака. Поэтому на всем протяжении динамического наблюдения проводилось ежегодное маммографическое обследование и анализ кала на скрытую кровь.

Апробированный в диссертации дифференцированный подход к диспансерному наблюдению больных раком эндометрия в зависимости от степени риска рецидива заболевания показал свою более высокую целесообразность, так как за период 2005-2009 гг. общая численность пациенток, проживших менее 5 лет, возросла на 48,2%, а проживших более 5 лет - на 10,2%. За период 2005-2009 гг. отмечались динамические изменения количества больных раком эндометрия с тенденцией к росту - на 17,0% в группе с высоким риском и на 13,5% в группе с низким риском рецидива заболевания. Отмечена тенденция к увеличению количества пациенток с диагнозом «рак эндометрия» низкой степе-

ни риска реци дива заболевания, проживших более 5 лет - на 18,2%. Численность пациенток с диагнозом «рак эндометрия» низкой степени риска рецидива заболевания, проживших менее 5 лет, остается стабильной. Среди больных раком эндометрия высокого риска рецидива заболевания в 2005-2009 гг. отмечен прирост только категории проживших менее 5 лет - на 15,4%.

С 2005 г. все пациентки со злокачественными новообразованиями яичников (1282 человек) были разделены на 2 группы: с эпителиальными (1173 человек -91,5%) и неэпителиальными (109 человек - 8,5%) формами опухоли. Пациенткам после завершения лечения эпителиальных опухолей яичников диспансерное наблюдение проводилось каждые 3 месяца в течение первых 2 лет, каждые 4 месяца - в течение 3-го года наблюдения, каждые 6 месяцев - на 4-5-м году наблюдения. В стандартный объем обследования были включены: сбор анамнеза, физикальный осмотр, определение уровня СА 125 и онкогинекологическое обследование. После лечения пациенток неэпителиальными опухолями яичников с учетом биологических особенностей заболевания (75% рецидивов наступает на 1-м году наблюдения, а последующие - только через 4-6 лет) наблюдение проводилось каждые 3 месяца в течение первых 2 лет и каждые 6 месяцев - на 3-5-м году наблюдения. Объем обследования включал сбор анамнеза, физикальный осмотр, определение опухолевых маркеров (СА 125, ингибина А и В и др.) и онкогинекологическое обследование. Ультрасонография органов малого таза выполнялась каждые 6 месяцев пациенткам после органосохраняющей операции.

В ходе применения вышеописанного режима диспансерного наблюдения больных со злокачественными опухолями яичников с дифференциацией в зависимости от гистологического типа опухоли наблюдалась устойчивая тенденция к увеличению количества пациенток, проживших как менее (на 12,7%), так и более 5 лет (на 9,3%). Однако этот рост отмечался в основном в группе больных эпителиальными формами: проживших менее 5 лет-на 14,6%, а более 5 лет-на 10,2%.

В настоящем исследовании с 2005 г. дополнительно была выделена группа пациенток с IV стадией рака шейки матки, рака эндометрия и рака яичников. За период с 2005 по 2009 г. таких первичных пациенток зарегистрировано лишь 41, поэтому сделать выводы о тенденциях изменения количества больных раком шейки матки, раком эндометрия и раком яичников IV стадии сложно, ввиду малого количества пациенток в сравниваемых группах. По той же причине не представилось возможным выявить тенденции динамики количества онко-гинеколошческих больных IV стадии, проживших менее и более 5 лет.

IV. Сравнительный Клинико-экономический анализ амбулаторного и стационарного режимов лечения онкогинекологических заболеваний

В настоящем исследовании ставилась задача сравнить с помощью клини-ко-экономического анализа фармакоэкономическую целесообразность лекарственного лечения больным раком эндометрия, раком яичников и раком шейки матки в стационарных и амбулаторных условиях.

Установленное отсутствие различий в эффективности проводимого проти-

воопухолевого лечения в амбулаторных и стационарных условиях, а также отсутствие увеличения частоты токсического воздействия лекарственного лечения послужили основанием для выполнения клинико-экономической экспертизы.

Рассчитаны суммарные прямые затраты на противоопухолевое лекарственное лечение в каждой из групп, куда были включены затраты на диагностику, пребывание в стационаре, на лекарственные средства (ЛС) и коррекцию нежелательных побочных реакций (НПР). Суммарные прямые затраты (ПЗ) в группе стационарного лечения составили 3144876 руб., а в группе амбулаторного лечения - 2374209 руб., что меньше на 770667 руб., или на 24,5% (табл.9).

Таблица 9

Суммарные затраты на лекарственное лечение

Затраты Амбулаторное лечение Стационарное лечение

На коррекцию НПР 534179 714959

НаЛС 1725229 1725229

На диагностику 114801 103259

На стационар (койко-дни) — 601429

ВСЕГО 2374209 3144876

Амбулаторная группа Стационарная группа

□ На стационар Ш На диагностику И На ЛС

0 На коррекцию НПР

Рисунок 5. Распределение затрат на лекарственное лечение онкогинекологических больных в амбулаторной и стационарной группах (%)

В амбулаторной группе отсутствовали расходы на собственно пребывание в стационаре. Максимальная доля затрат на проведение противоопухолевого лечения приходилась на лекарственные средства как в стационарных, так и в амбулаторных условиях (рис.5). Эта статья расходов (в рублях) была одинакова в группах сравнения (табл.9). В группе стационарного лечения доля затрат на ЛС составила 54,9?/«, в группе амбулаторного лечения - 72,6%.

Суммарные затраты на купирование НПР в группе стационарного лечения составили 52 424,57 руб., что выше на 13 255,74 руб., чем в группе амбулаторного лечения (39 168,83 руб.). Несмотря на то, что затраты на купирование того или иного осложнения были одинаковы для обеих групп, вероятности возникновения НПР отличаются. Например, наиболее велики затраты на купирование НПР «Лейкопения, анемия, тошнота и рвота», но вероятность возникновения данной комбинации в группе стационарного лечения составляет 0,023, а в амбулаторной группе - 0,012, то есть вероятность необходимости затрат на купирование данной комбинации в группе стационарного лечения выше.

При одинаковой эффективности адъювантной химиотерапии амбулаторное лечение было менее затратным. Поэтому, с точки зрения затрат и эффективности, амбулаторное лечение было выгоднее, что подтверждает коэффициент CER (cost-effectiveness ratio). Таким образом, на 1% эффективности (или на 1 успешно пролеченную пациентку из 100) приходится 70966,43 руб. при стационарном лечении и 53114,30 руб. при амбулаторном лечении. Расчет коэффициента ICER (incremental cost-effectiveness ratio) подтвердил сделанный вывод: амбулаторное лечение доминировало над стационарным, имея меньшие затраты при практически равной эффективности.

Аналогичный расчет был проведен в отношении групп пациенток, получавших паллиативную химиотерапию. Расчет коэффициента CER подтверждает, что с точки зрения затрат и эффективности, амбулаторное лечение было выгоднее: на 1% эффективности (или на 1 успешно пролеченную пациентку из 100) приходится 74400,05 руб. при стационарном лечении и 57119,54 руб. при амбулаторном лечении. Расчет коэффициента ICER также подтвердил сделанный вывод: амбулаторное лечение доминировало над стационарным, имея существенно меньшие затраты при практически одинаковой эффективности (стационарное лечение было более затратным, но эффективнее на 0,7%).

Таблица 10

Алгоритм диагностики, лечения и диспансерного наблюдения онкогинекологических больных с учетом возможностей оказания медицинской, помощи в амбулаторных условиях (Курсивом выделен объем медицинской помощи, выполнение

Рак шейки матки

Первичная диагностика Цитологическое исследование методом жидкостной цитологии и иммуноцитохимического исследования белкаpl6ink4a Биопсия опухоли шейки матки под колъпоскопическим контролем

Определение распространенности опухолевого процесса Стандартное комплексное обследование Рентгенография органов грудной клетки Цистоскопия Ректоскопия — по показаниям МРТмалого таза и брюшной полости

Продолжение таблицы 10

Лечение Ca in situ - конизация шейки матки с выскабливанием цер- викального канала IA1 - конизация шейки матки с выскабливанием цервикально- го канала или гистерэктомия в менопаузалъном возрасте IA2 - конизация или ампутация шейки матки - в репродуктивном возрасте и гистерэктомия или расширенная гистерэктомия в менопаузалъном периоде IB1 - стандарта не существует. Пангистерэктомия, овариэк-томия, тазовая лимфэктомия или трахелэктомия; брахи-терапия или комбинированный радиохирургический метод: предоперационная брахитерапия, последующее оперативное лечение через 6-8 недель, дополнительное одновременное химиолучевое лечение. IB2 - IVA - химиолучевая терапия IVB - химиотерапия, гормонотерапия

Лекарственное лечение Препараты: цисплатин, паклитаксел, карбоплатин, гемци-табин

Наблюдение 1-2-й год -1 раз в 3 месяца З-5-ü год -1 раз в 6 месяцев Цалее - ежегодно

Объем обследования при наблюдении Клиническое обследование, гинекологический осмотр Цитологическое исследование мазков Определение SCC- только при ппоскокпеточных опухолях и при изначально повышенных uudmax пепед rpmpmucm

Рак эндометрия

Первичная диагностика Цитологическое исследование эндометрия методом жидкостной цитологии и иммуноцитохимического исследования PTEN, Ki67, рецепторов эстрогенов и прогестерона Морфологическая верификация диагноза (биопсия эндометрия, гистероскопия) Трансвагинальйое УЗИ

Определение распространенности опухолевого процесса Стандартное комплексное обследование Рентгенография органов грудной клетки Ректоскопия - по показаниям МРТмалого таза при вовлечении шейки матки

Хирургическое лечение Пангистерэктомия, расширенная пангистерэктомия

Лекарственное лечение Препараты: доксорубицин, цисплатни, паклитаксел

Наблюдение 1-4-й год -1 раз в 3-4 месяца 5-й год -1 раз в б месяцев Цалее - ежегодно

Объем обследования при наблюдении Клиническое обследование, гинекологический осмотр <Т, МРТ, лабораторные исследования - по показаниям Маммография, исследование кала на скрытую кровь - ежегодно

27 Продолжение таблицы 10

Рак яичников

Первичная диагностика УЗИ органов малого таза; СА 125+НЕ4; ХГЧ, АФП МРТ органов малого таза Пункция заднего свода - только при наличии выпота в малом тазу с последующим иммуноцитохимическим исследованием Ber-EP4, СК7, WT1, рецепторов эстрогенов

Определение распространенности опухолевого процесса Супандартпое комплексное обследование Рентгенография органов грудной клетки ФГДС ФКС или РРС + ирригоскопия Диагностическая лапароскопия

Хирургическое лечение Органосохраняющая операция при 1а стадии Тотальная гистерэктомия с оментэктомией, аппендэктомия при муцинозных раках

Лекарственное лечение Препараты: циклофосфамид, цисплатин, паклитаксел, карбоплатин, гемцитабин

Наблюдение 1-2-й год -1 раз в 3 месяца 3-й год ~ 1 раз в 4 месяца 4-5-й год и до прогрессирования -1 раз в 6 месяцев

Объем обследования при наблюдении Клиническое обследование, гинекологический осмотр СА 125 при эпителиальных опухолях яичников КГ органов брюшной полости, КТ органов грудной клетки или ПЭТ при клинических и лабораторных признаках прогрессирования заболевания

Полученные результаты исследования позволили сформировать алгоритм обследования (табл.10), лечения и последующего диспансерного наблюдения онкогинекологических больных с учетом возможностей оказания медицинской помощи в амбулаторных условиях.

Из представленной таблицы видно, что для всех основных локализаций онкогинекологических опухолей полный объем диагностики, органосохраняющее лечение преинвазивного и 1а стадии рака шейки матки, противоопухолевое лекарственное лечение могут и должны проводиться в амбулаторных условиях как с позиций эффективности, так с позиций частоты осложнений и фармакоэкономи-ческого анализа, а диспансерное наблюдение должно быть дифференцированным.

ВЫВОДЫ

1. Диагностика онкогинекологических заболеваний может в полном объеме проводиться в амбулаторных условиях с использованием предложенного алгоритма выполнения основных методик обследования пациенток с подозрением на онкогинекологические новообразования. Диагноз злокачественного новообразования в амбулаторных условиях был установлен 1054 пациенткам из 18052 обследованных женщин (5,7%).

2. Применение жидкостной цитологии с последующим иммуноцитохимиче-ским исследованием при онкогинекологической патологии всех локализаций

повышает чувствительность и специфичность стандартного цитологического исследования. Показано, что экспрессия белка pl6ink4a достоверно коррелирует со степенью дисплазии эпителия шейки матки. Так, этот белок не выявляется в случаях без дисплазии и обнаруживается у 16% больных с CIN I, у 64% пациенток с CIN II, в 90% случаев с CIN III и в 100% случаев плоскоклеточного рака.

3. Внедрение метода жидкостной цитологии с последующим иммуноцитохи-мическим исследованием определения белка-супрессора PTEN, экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, белка пролиферации Ki-67 позволило более достоверно дифференцировать состояния эндометрия: нормальный

VTTJVromi(_m ППЛ^ПП ГИТТАПППпЛтт.лПо.т ПППТТ1ЛЛТ. л___ —.... —________ ______________

iwiwtj-inbin VUV1UD, 1 i-iiiw^ijiawi.j-iibL'lll'it; lipuMGVt-Ы, а i ИМИ JiC MJMCHCilMJi И

аденокарцинома.

4. Иммуноцитохимическое исследование асцитической жидкости больных с подозрением на новообразование яичников, выполненное на основе метода жидкостной цитологии, позволяет достоверно верифицировать диагноз серозной аденокарциномы. Эффективной панелью для диагностики аденокар-циномы яичников в асцитической жидкости можно считать Вег-ЕР4 и калре-тинин - с целью дифференциальной диагностики злокачественных процессов и реактивных изменений мезотелия. Для уточнения иммунофенотипа опухоли яичников целесообразно определение рецепторов эстрогенов, WT1, СК7 (в случае позитивной реакции на Вег-ЕР4).

5. Проведенный сравнительный анализ в группе 153 больных доказал возможность и безопасность органосохраняющего хирургического лечения пациенток с преинвазивными формами рака шейки матки и раком шейки матки 1а стадии при стандартном объеме выполненной операции в условиях центров амбулаторной хирургии с обеспечением анестезиологического пособия. Частота осложнений после хирургического лечения в амбулаторных и стационарных условиях составила 2,8% и 2,4% соответственно.

6. Клинико-статистический анализ противоопухолевого лечения онкогинеколо-гических больных показал отсутствие различий в эффективности адъювантно-го и паллиативного лечения, проводимого в амбулаторных и стационарных условиях. Показатели 5-летней наблюдаемой выживаемости при применении стандартных схем адъювантной химиотерапии в основной группе составили 57,2% (рак шейки матки), 78,0% (рак эндометрия) и 32,1% (рак яичников), а в контрольной группе - 60,8%, 78,1% и 31,5% соответственно. Частота объективных ответов на паллиативную химиотерапию в основной группе равнялась 27,3% (рак шейки матки), 33,2% (рак эндометрия) и 69,5% (рак яичников), а в контрольной группе - 25,6%, 35,1% и 71,2% соответственно.

7. Частота осложнений противоопухолевой терапии, проведенной в амбулаторных и стационарных условиях, не имела статистически значимых различий. В амбулаторной группе частота гематологических осложнений разных степеней выраженности составила: лейкопения - 20,7%, анемия - 17,2%, тромбоцитопения - 7,1%, а в стационарной группе - 20,3%, 17,7% и 7,5%

случаев соответственно. Фебрильной нейтропении и тромбоцитопении НМУ степеней с наличием геморрагического синдрома, требующих госпитализации, в обеих группах не отмечалось. Частота негематологических осложнений в амбулаторной группе составляла: тошнота - 18,2%, рвота -7,6%, стоматит I степени - 9,2%, алопеция - 77,8%, астения 1-Н степеней - 34,3%, а в стационарной группе - 18,1%, 8,4%, 8,1%, 78,3% и 32,7% случаев соответственно.

8. Использование оптимизированного (более частого) режима наблюдения за больными раком шейки матки с определением уровня 5СС (антиген плоскоклеточной карциномы) привело к достоверному приросту контингента больных, состоящих на диспансерном учете менее и более 5 лет, за период 2005-

ТППО т-т. • ЧО 1 А ПО/. „ 11 1 о/.

11.. ни 11*,\//и П 14г,1/и 1 ЬЮ^ПЛи.

9. Дифференцированный подход к диспансерному наблюдению больных раком эндометрия в зависимости от степени риска рецидива заболевания доказал свою эффективность, так как за период 2005-2009 гг, общая численность пациенток, проживших менее 5 лет, возросла на 48,2%, а проживших более 5 лет-на 10,2%.

10. Преимущества диспансерного наблюдения больных со злокачественными опухолями яичников в зависимости от гистологического типа опухоли показали устойчивую тенденцию к увеличению количества пациенток, проживших как менее (на 12,7%), так и более 5 лет (на 9,3%). Однако этот рост отмечался только в группе больных с эпителиальными формами злокачественных опухолей яичников: проживших менее 5 лет - на 14,6%, а более 5 лет - на 10,2%.

11. Сравнительный фармакоэкономический анализ эффективности противоопухолевого лечения онкогинекологнческих больных в амбулаторных и стационарных условиях показал, что амбулаторное лечение является доминирующим ввиду наименьших затрат при одинаковой эффективности. Суммарные прямые затраты в группе стационарного лечения составили 3 144 876 руб., а в группе амбулаторного лечения - 2 374 209 руб., то есть на 24,5% меньше.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется перераспределение объемов специализированной медицинской помощи онкогинекологическим больным в пользу амбулаторных лечебно-профилактических учреждений онкологического профиля (отделений, дневных стационаров, диспансеров). Следует включить дальнейшее развитие амбулаторной онкогинекологии в концепцию развития здравоохранения России.

2. Организация диагностики, лечения и наблюдения онкогинекологнческих больных в амбулаторных условиях требует более широкого использования возможностей центров амбулаторной хирургии с обеспечением анестезиологических пособий, дневных стационаров онкологического профиля.

3. Для дифференциальной диагностики патологии шейки матки и эндометрия рекомендуется более широкое внедрение методики жидкостной цитологии с последующим иммуноцитохимическим исследованием белка р16тк4а, экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, маркера пролиферации И-

67 и белка-протектора РТЕЫ.

4. Для верификации диагноза злокачественных опухолей яичников в случаях асцитных форм заболевания и последующего решения вопроса о назначении лечения целесообразно использовать метод жидкостной цитологии и имму-ноцитохимического исследования. Эффективной панелью для диагностики аденокарцином яичников можно считать: Вег-ЕР4, калретинин - для дифференциальной диагностики опухоли с реактивными изменениями; оценка экспрессии рецепторов эстрогенов, СК7 - с целью уточнения иммуно-фенотипа опухоли (в случае позитивной реакции на Вег-ЕР4).

5. Следует рекомендовать проведение органосохраняющего хирургического лечения пациенток с преинвазивными формами рака шейки матки и рака шейки матки 1а стадии с обеспечением полноценного анестезиологического пособия при стандартном объеме выполняемой операции (конизация шейки матки с выскабливанием цервикального канала) в центрах амбулаторной хирургии.

6. Противоопухолевое лечение онкогинекологических больных по стандартным схемам может проводиться в амбулаторных условиях с соблюдением основных условий проведения и критериев отбора пациенток: наличие специализированного онкологического отделения на базе медицинского учреждения с возможностью выполнения лабораторных исследований, применения методов функциональной диагностики, а также условиями оказания неотложной медицинской помощи больным и своевременной их госпитализации при некупируемых осложнениях лекарственной терапии. Лечение должен проводить врач-онколог с опытом лекарственного лечения совместно с медицинской сестрой.

7. С целью повышения эффективности диспансерного наблюдения онкогинекологических больных рекомендуется к внедрению в деятельность онкологических медицинских учреждений апробированный в настоящем исследовании оптимизированный режим наблюдения с дифференциальным подходом в зависимости от локализации, биологических особенностей и степени риска рецидива заболевания.

8. Использование методов фармакоэкономического анализа (в том числе апробированных в настоящем исследовании) целесообразно проводить для сравнительной оценки инновационных клинических и организационных технологий в онкогинекологии.

9. К внедрению в деятельность онкологических медицинских учреждений рекомендуется разработанный по результатам настоящего исследования кли-нико-организационный алгоритм обследования, лечения и последующего диспансерного наблюдения онкогинекологических больных с учетом возможностей оказания медицинской помощи в амбулаторных условиях.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мерабишвили В.М., Урманчеева А.Ф., Протасова (Воронцова) А.Э., Попова С.П. Заболеваемость злокачественными опухолями женских гениталий в Санкт-Петербурге, анализ эффективности диагностических и лечебных мероприятий //Вопросы онкологии. 2000. Т.46. №3. С.371-372.

2. Урманчеева А.Ф., Мерабишвили В.М., Бахидзе Е.В., Протасова (Воронцова) А.Э. Рак матки у женщин репродуктивного возраста //Высокие технологии в онкологии: Тез. докл. V Всеросс. съезда онкологов. Казань, 2000. С.368-369.

3. Мерабишвили В.М., Сафронникова Н.Р., Урманчеева А.Ф., Протасова (Воронцова) А.Э. Оценка эффективности онкологической помощи больным раком шейки матки в Санкт-Петербурге (по базе данных Популяционного ракового регистра) //Новые информационные технологии в онкологической статистике: Матер. Всеросс. симпозиума с междунар. участием. СПб. 2001. С.115-117.

4. Новик В.И., Урманчеева А.Ф., Сафронникова Н.Р., Мерабишвили В.М., Ку-тушева Г.Ф., Сельков С.А., Протасова (Воронцова) А.Э. Эпидемиология и диагностика рака шейки матки //Журнал акушерства и женских болезней. 2001. №1. С.80-86.

5. Моисеенко В.М., Урманчеева А.Ф., Протасова А.Э., Ульрих Г.Э., Загорская Л.А. Возможности амбулаторной онкологии в новой системе организации онкологической службы //Амбулаторная хирургия. СПб.,2006. №2. С.6-11.

6. Барчук A.C., Сереброва М.К., Протасова А.Э. Организация и совершенствование работы амбулаторного звена онкологической службы в Санкт-Петербурге //Актуальные вопросы клинической онкологии: Юбил. сборник науч. трудов, посвящ. 60-летию СПб ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер». СПб., 2006. С.63-65.

7. Сафронникова Н.Р., Мерабишвили В.М., Протасова А.Э. Преинвазивный рак шейки матки //Современное развитие информационных систем онкологической службы. СПб.,2008. С.92. .

8. Протасова А.Э., Протасов Д.А. Редкие сочетания злокачественных опухолей и беременности //Практическая онкология. 2009. Т. 10. №4. С.216-227.

9. Протасова А.Э., Портнягин И.В. Организация лечения хронического болевого синдрома у онкологических больных с использованием возможностей центра амбулаторной хирургии (первый опыт) //Амбулаторная хирургия СПб.,2009. №3-4 (35-36). С.151.

10. Раскин Г.А., Котов В.А., Орлова Р.В., Протасова А.Э., Петров C.B. Жидкостная цитология и иммуноцитохимическое исследование pl6ink4a в скрининге рака шейки матки //Новости клинической цитологии. 2009. Т.3-4. С.35-38.

П.Протасова А.Э. Поиск новых подходов к диспансеризации онкогинекологи-ческих больных //Современное состояние диагностики, лечения и реабилитации в онкогинекологии: Матер. Всеросс. науч.-практ. конфер. с междунар. участием. СПб.,2010. С.111-113.

12. Протасова А.Э., Орлова Р.В. Возможности проведения химиотерапевтиче-ского лечения онкогинекологическим больным в амбулаторных условиях

//Современное состояние диагностики, лечения и реабилитации в онкогине-кологии: Матер. Всеросс. науч.-практ. конфер. с междунар. участием. СПб., 2010. С.114-116.

13. Протасова А.Э., Орлова Р.В., Раскин Г.А., Протасов Д.А. Основные направления раннего выявления гинекологического рака //Современное состояние диагностики, лечения и реабилитации в онкогинекологии: Матер. Всеросс. науч.-практ. конфер. с междунар. участием. СПб.,2010. С. 117-119.

14. Раскин Г.А., Протасова А.Э., Орлова Р.В., Котов В.А., Петров C.B. Жидкостная цитология и иммуноцитохимическое исследование в скрининге рака шейки матки //Современное состояние диагностики, лечения и реабилитации в онкогинекологии: Матер. Всеросс. науч.-практ. конфер. с междунар. участием. СПб.,2010. С. 120-122.

15. Воробьев A.B., Протасова А.Э. Общие вопросы скрининга //Практическая онкология. 2010. Т.11. №2. С.53-59.

16. Протасова А.Э., Орлова Р.В., Раскин Г.А. Основные направления раннего выявления гинекологического рака //Матер. XIV Росс, онкологического конгресса. М.,2010. С.60-63.

П.Протасова А.Э., Орлова Р.В. Особенности проведения лекарственного лечения онкологическим больным в амбулаторных условиях: Пособие для врачей-онкологов СПб.: МАЛО, 2010. 27 с.

18.Котов В.А., Раскин Г.А., Протасова А.Э., Мальцева Л.И., Шайхутдинова P.M. Применение жидкостной цитологии и иммуноцитохимического определения онкомаркера р16 ink 4а для скрининга, диагностики и выбора тактики лечения заболеваний шейки матки: Учебное пособие. СПб.,2009.23 с.

19.0рлова Р.В., Протасова А.Э. Осложнения цитостатической терапии: феб-рильная нейтропения. Токсический шок: Пособие для врачей-онкологов. СПб.: МАЛО, 2010. 26 с.

20.Протасова А.Э., Воробьев A.B. Скрининг в онкологии: Учебное пособие. СПб.: МАЛО, 2011.36 с.

21. Протасова А.Э., Орлова Р.В.Современное состояние скрининга злокачественных опухолей //Вестник Санкт-Петербургского университета. 2011. Серия 11. Вып. 2. С.90-100.

22. Раскин Г.А., Протасова А.Э., Котов В.А., Орлова Р.В., Петров C.B. Иммуноцитохимическое исследование цитологических препаратов жидкостной цитологии плевритов и асцитов неясной этиологии //Врач-аспирант. 2011. №3.4 (46). С.568-572.

23. Протасова А.Э., Колбин A.C., Орлова Р.В. Клинико-экономическая экспертиза амбулаторного и стационарного режима лекарственного лечения онко-гинекологических больных //Врач-аспирант. 2011. №5 (48). С. 13-21.

24. Протасова А.Э. Современные клинические подходы к ведению беременных со злокачественными новообразованиями толстой кишки, желудка, легких и саркомами костей и мягких тканей //Матер. I Росс, конфер, «Рак и репродукция». М., 2011. С.73-82.

25. Протасова А.Э., Раскин Г.А., Орлова Р.В., Протасов Д.А., Тюкавина Н.В. Использование метода жидкостной цитологии и имммуноцитохимического исследования эндометрия у больных раком молочной железы на фоне приема тамоксифена//Вопросы онкологии. 2011. Т.57. №5. С.675-679.

26. Протасова А.Э., Орлова Р.В. Оценка результатов хлмиотерапевтического лечения онкогинекологических больных в условиях дневного стационара //Вопросы онкологии. 2011. Т.57. №4. С.525-529.

27. Протасова А.Э., Орлова Р.В. Диспансерное наблюдение пациенток со злокачественными новообразованиями женских половых органов //Врач-аспирант. 2011. №5.3 (48). С.395-402.

28. Протасова А.Э., Орлова Р.В., Раскин Г.А. Новые возможности верификации эпителиальных форм злокачественных опухолей яичников //Опухоли женской репродуктивной системы. 2011. №4. С.84-86.

29. Протасова А.Э., Раскин Г.А., Орлова Р.В., Котов В.А. Сравнительный анализ эффективности идентификации вируса папилломы человека методами полимеразно-цепной реакции и оценки экспрессии белка пролиферации (pl6ink4a) //Матер. I конфер. Общества специалистов онкологов по опухолям органов репродуктивной системы. М.,2011. С.67.

30. Протасова А.Э., Орлова Р.В., Раскин Г.А. Применение метода жидкостной цитологии и иммуноцитохимического исследования в диагностике асцит-ных форм рака яичников //Матер. I конфер. Общества специалистов онкологов по опухолям органов репродуктивной системы. М.,2011. С.66.

31. Протасова А.Э., Раскин Г.А., Орлова Р.В., Котов В.А., Петров C.B., Рыков И.В. Оценка онкогенного риска развития рака шейки матки методами определения ВПЧ и экспрессии белка пролиферации (pl6ink4a) //Вестник Санкт-Петербургского университета. 2011. Сер. 11. Вып.З. С. 115-122.

32. Протасова А.Э. Фармакоэкономическое обоснование противоопухолевого лечения онкогинекологических больных в амбулаторных условиях // Интеллектуальный потенциал XXI века: ступени познания: Сборник материалов VIII Международной научно-практической конференции. Новосибирск: Издательство НГТУ, 2011. С.49-52.

33. Протасова А.Э. Диспансерное наблюдение онкогинекологических больных. СПб.: СП6ГПМА,2011.22 с.

34. Протасова А.Э. Возможности лечения онкогинекологических больных в амбулаторных условиях. СПб.: СП6ГПМА,2011. 18 с.

35. Протасова А.Э., Портнягин И.В. Лечение хронического болевого синдрома у онкологических больных с использованием возможностей центра амбулаторной хирургии (первый опыт) //Российский журнал боли. 2011. №3-4. С.24-25.

36. Протасова А.Э., Орлова Р.В., Раскин Г.А. Амбулаторная онкогинекология: диагностика, лечение, диспансерное наблюдение. СПб.,2011. 140 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГУЗ - государственное учреждение здравоохранения

КТ - компьютерная томография

ЛС - лекарственные средства

МРТ - магнитно-резонансная томография

НПР - нежелательные побочные реакции

ПЗ - прямые затраты

ПРР - популяционный раковый регистр

РШМ - рак шейки матки

_ -tsnv чмттл^/атпил

A W pUA Jii^WMV к ^JMiSl

РЯ - рак яичников

УЗИ - ультразвуковое исследование

XT - химиотерапия

ХТС - химиотерапевтические средства СА - Cancer Antigen, раковый антиген CER- коэффициент эффективности затрат СК7 - Cytokeratin 7, цитокератин 7

СТС - Common Toxicity Criteria (общие критерии токсичности)

ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная кооперативная группа

исследования рака ICER - инкрементальный коэффициент стоимость-эффект RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), Критерии оценки ответа

в солидных опухолей SCC - squamous cell carcinoma antigen, антиген плоскоклеточной карциномы PTEN - Phosphatase and tensin homolog - опухолевый супрессор, функционирующий как фосфатаза Вег-ЕР4 - эпителиальный антиген WT1 - Wilms' Tumor Protein, опухолевый белок Вильмса

ПРОТАСОВА Анна Эдуардовна. Клиническая оценка и фармакоэкономи-ческий анализ диагностики и лечения основных злокачественных опухолей женских гениталий в амбулаторных условиях //Автореф. дисс. ... докт. мед. наук: 14.01.12 - онкология. Санкт-Петербург, 2011. 34 с.

Лицензия № 020383 от 14 апреля 1998 г. Подписано в печать 28.12.11. Бум. офс., ф-т 60x84/16.

_Объем 1,0 п.л. Тираж 100 экз. Зак.-У/У_

Издание ГПМА, 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д.2 Центр множительной техники СПбГПМА

Актуальность проблемы

Основные злокачественные гинекологические опухоли занимают около 20% в общей структуре онкологической заболеваемости женщин. К ним относятся рак шейки матки, рак эндометрия и рак яичников. Для этих злокачественных новообразований характерен рост заболеваемости и не снижающиеся показатели смертности [Curado М.Р. et al.,2007; ASTEC Writing., 2009]. Каждый год в России опухолями гениталий заболевают более 45 тыс. женщин [Чиссов В.И., 2011]. За последние 11 лет в России максимальный прирост заболеваемости (32,0%) зарегистрирован для случаев рака эндометрия, минимальный (13,6%) - для рака яичников; сохраняется рост заболеваемости инвазивными формами рака шейки матки (16,6%), независимо от возможности диагностики как фоновых заболеваний, так и начальных форм злокачественных новообразований шейки матки.

Федеральная целевая программа Российской Федерации предупреждения и борьбы с онкологическими заболеваниями до 2020 г. предусматривает снижение смертности от злокачественных новообразований (на 4% до 2012 г., на 15% до 2020 г.) за счет совершенствования методов профилактики, ранней диагностики, обеспечения качества лечения и реабилитации онкологических больных.

Преобладающей части онкогинекологических пациенток обследование и лечение осуществляется в настоящее время в условиях специализированных онкологических стационаров. Число больных злокачественными новообразованиями, получавших лечение в онкологических учреждениях Санкт-Петербурга с 1996 по 2008 г., возросло в 2,7 раза, что не пропорционально росту первичных онкологических больных, числу запущенных случаев и росту контингентов [Мерабишвили В.М., Щербук Ю.А., 2009]. В настоящее время в России сформированы штаты и материально-техническая

1< " база первичного онкологического звена, развернуты дневные'стационары и центры амбулаторной хирургии в структуре лечебно-профилактических учреждений. Нормативными документами Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации определены основные функции первичного онкологического отделения - это консультативно-диагностическая и лечебная помощь больным с онкологическими и предопухолевыми заболеваниями и динамическое наблюдение за больными, получающими лекарственную противоопухолевую терапию и закончившими комбинированное лечение (Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ №944н от 2009 г.). Рациональное использование таких правовых и лечебно-диагностических возможностей может оптимизировать оказание специализированной помощи онкогинекологическим больным.

С 1999 г. онкологическая служба была включена в систему обязательного медицинского страхования согласно постановлению Правительства Российской Федерации № 1194 от 1999 г. Новыми механизмами финансирования продиктована необходимость перераспределения объемов медицинской помощи между амбулаторной и дорогостоящей стационарной онкологической помощью населению. Дальнейшее развитие амбулаторной онкологии является одним из приоритетных направлений в концепции развития здравоохранения России [Старинский В.В., 2009].

В современных условиях амбулаторное звено может охватить определенную часть онкогинекологических больных на этапах диагностики, лечения и диспансеризации, являясь доступным и перспективным. Между тем, амбулаторная онкогинекология до сих пор не становилась предметом комплексного научного исследования.

Появление большого числа медицинских технологий, дорогостоящих и эффективных лекарственных средств, ограничение в размере финансовых ресурсов здравоохранения ставят вопросы фармакоэкономической оценки возможностей лечения онкологических пациентов (Шилова В.М., Воробьев

I - < l ,1 J>

C.B.,2005; Susumu N. et al.,2008). В настоящее время опубликован ряд ис

1 < следований фармакоэкономической эффективности в онкологии (Куликов А.Ю., Крысанов И.С., 2009; Vasey Р.А.,2004; Green J.A. et al.,2010). При этом исследования, сравнивающие фармакоэкономическую эффективность разных режимов оказания помощи больным со злокачественными новообразованиями, отсутствуют. Комплексный подход к оценке целесообразности применения тех или иных медицинских технологий предполагает взаимосвязанную оценку результатов и стоимости медицинских вмешательств. Внедрение новых методов лечения требует оценки его эффективности, безопасности и экономичности с использованием клинико-экономического анализа.

В связи с этим, представляются целесообразными разработка, апробация и внедрение: 1) современных методов диагностики, позволяющих в сжатые сроки и с высокой достоверностью проводить дифференциальную диагностику онкологических заболеваний; 2) методических основ лечения онкогинекологических больных в амбулаторных условиях; 3) оптимизированного режима диспансерного наблюдения женщин, страдающих злокачественными новообразованиями репродуктивной системы.

Цель исследования Представить обоснование диагностических и лечебных мероприятий, а также режима и объема диспансерного наблюдения онкогинекологических больных в амбулаторных условиях для повышения качества и расширения возможностей оказания онкологической помощи населению.

Задачи исследования

1. Дать анализ современного состояния диагностики и лечения онкогинекологических заболеваний. Представить организационно-правовое обоснование возможностей диагностики и лечения онкогинекологических больных в амбулаторных условиях.

I 1

2. Оценить возможность и доступность диагностики основных гинекологических опухолей в амбулаторных условиях; апробировать инновацион

I , ' 1 ( I . 7 III ''1/1*1 ^ , - - ' ! I . I , 1 ' 1 ) г ' ' \\

VI ^ I I к " " ' к к ные методы обследования онкогинекологических больных. ,

3. Проанализировать возможности и эффективность органосохраняющего хирургического лечения больных с преинвазивными формами рака шейки матки и раком шейки матки 1а стадии в амбулаторных условиях.

4. Провести сравнительный клинико-статистический анализ эффективности адъювантного и паллиативного противоопухолевого лекарственного лечения онкогинекологических больных в амбулаторных и стационарных условиях.

5. Апробировать и обосновать оптимизированный режим дифференцированного диспансерного наблюдения онкогинекологических больных в зависимости от локализации опухоли, биологических особенностей и степени риска рецидива заболевания.

6. Провести клинико-экономическую экспертизу амбулаторного и стационарного режимов лекарственного лечения онкогинекологических больных.

7. Разработать клинико-организационный алгоритм обследования, лечения и последующего диспансерного наблюдения онкогинекологических больных с учетом возможностей оказания медицинской помощи в амбулаторных условиях.

Научная новизна

Проведено комплексное исследование возможностей оказания диагностической и лечебной помощи онкогинекологическим больным в амбулаторных условиях. Проведены апробация и внедрение инновационных методов диагностики заболеваний шейки матки, эндометрия и верификации ас-цитных форм злокачественных новообразований яичников в амбулаторных условиях. Проведено комплексное исследование результатов лечения онкогинекологических заболеваний в амбулаторных условиях с оценкой возможности и эффективности противоопухолевого лечения, с анализом гема

I , тологических и негематологических осложнений, а также фармакоэкономи-ческой экспертизой лекарственного лечения онкогинекологических боль У ' , > г I И I 1« « 4 Г 1, , • » I" ных в амбулаторных и стационарных условиях. Методами доказательной , " 1 медицины осуществлен сравнительный анализ рутинного и оптимизированного режимов диспансерного наблюдения онкогинекологических больных. Разработана концепция развития и внедрения амбулаторной онкогине-кологии в практику здравоохранения.

Научно-практическая значимость работы Результаты исследования дали реальную возможность разработать алгоритм обследования, лечения и последующего диспансерного наблюдения онкогинекологических больных с учетом возможностей оказания медицинской помощи в амбулаторных условиях. Практическое значение имеют проведенные апробация и внедрение инновационных методов обследования онкогинекологических больных. Обоснована возможность и эффективность органосохраняющего хирургического лечения пациенток с преинвазивными формами рака шейки матки и раком шейки матки 1а стадии в центрах амбулаторной хирургии. Разработаны принципы проведения противоопухолевого лечения онкогинекологических больных в амбулаторных условиях и критерии отбора пациенток. Предложен и апробирован оптимизированный режим диспансерного наблюдения онкогинекологических больных с дифференциацией в зависимости от локализации, биологических особенностей опухоли и степени риска рецидива заболевания. Внедрение результатов исследования позволит улучшить качество специализированной онкогинеко-логической помощи населению.

Внедрение результатов работы Результаты диссертационной работы используются в практической деятельности медицинских учреждений Санкт-Петербурга: Консультативно-диагностическая поликлиника №1 Приморского района, Клиническая больница №122 имени Л.Г.Соколова, Клиника «Скандинавия». Материалы исследования используются также в учебном процессе Северо-Западного государственного медицинского университета и медицинского факультета

Санкт-Петербургского государственного университета. На основе полученных материалов изданы и утверждены учебно-методические пособия для врачей-онкологов: «Особенности проведения лекарственного лечения онкологическим больным в амбулаторных условиях», «Применение жидкостной, цитологии и иммуноцитохимического определения онкомаркера р16тк4а для скрининга, диагностики и выбора тактики лечения заболеваний шейки матки», «Осложнения цитостатической терапии: фебрильная нейтропения. Токсический шок» и «Скрининг в онкологии». По результатам исследования нами поданы заявления о выдаче патентов Российской Федерации на изобретения - новые методы диагностики онкогинекологической патологии: «Способ дифференциальной диагностики реактивных асцитов, плевритов и канцероматоза брюшины и плевры» (приоритетная справка от 11.05.11 г.) и «Способ диагностики диспластических состояний и рака шейки матки» (приоритетная справка от 11.05.11 г.).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Диагностика основных онкогинекологических заболеваний может в полном объеме проводиться в амбулаторных условиях. Использование методики жидкостной цитологии с последующим выполнением иммуноцитохимического исследования позволяет достоверно повысить эффективность диагностики злокачественных опухолей шейки матки, эндометрия и яичников,

2. Органосохраняющее хирургическое лечение больных с преинвазивными формами рака шейки матки и инвазивным раком шейки матки 1а стадии, проведенное в условиях Центра амбулаторной хирургии с обеспечением адекватного анестезиологического пособия, не снижает эффективность лечения и не увеличивает частоту послеоперационных осложнений.

3. Проведение в амбулаторных условиях (дневной стационар) стандартных режимов цитостатической терапии онкогинекологических больных не увеличивает частоту токсичных реакций и не снижает показатели эффективности.

4. В основе оптимизации диспансерного наблюдения онкогинекологических больных лежит соблюдение дифференцированного подхода с учетом локализации, гистологического типа опухоли и степени риска рецидива заболевания.

5. Амбулаторное проведение цитостатической терапии больным раком шейки матки, раком эндометрия и раком яичников является доминирующим ввиду наименьших затрат при одинаковой эффективности.

Апробация диссертации Основные материалы диссертации доложены на заседаниях: Всероссийского съезда онкологов «Высокие технологии в онкологии» (Казань,2000), Российской конференции «Поддерживающая терапия в онкологии» (Краснодар, 2004), Всероссийского симпозиума с международным участием "Новые информационные технологии в онкологической статистике" (Санкт-Петербург,2001), научно-практической конференции, посвященной 60-летию Санкт-Петербургского ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер» (Санкт-Петербург,2006), VIII Конгресса с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Анталия,2006), Образовательного курса Европейского общества по медицинской онкологии «Он-когинекология» (Москва,2006), Отечественной школы онкологов (Санкт-Петербург,2009, 2010); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современное состояние диагностики, лечения и реабилитации в онкогинекологии» (Санкт-Петербург,2010), XIV и XV Российского онкологического конгресса (Москва,2010, 2011); I Российской конференции «Рак и репродукция» (Москва,2011); I Межрегиональной конференции Общества специалистов-онкологов по опухолям органов репродуктивной системы (Москва,2011). Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения" (Санкт-Петербург,2011). > .<t v (l

1 г ,r * ti Публикации

Публикации охватывают все разделы работы. В целом по теме диссертации опубликовано 36 научных работ, в том числе: статей в рекомендованных ВАК РФ журналах - 11, учебные пособия для врачей - 4, монография - 1. По результатам исследования поданы заявления о выдаче 2 патентов: «Способ дифференциальной диагностики реактивных асцитов, плевритов и канцероматоза брюшины и плевры» (приоритетная справка от 11.05.11 г.) и «Способ диагностики диспластических состояний и рака шейки матки» (приоритетная справка от 11.05.11 г.).

Личный вклад автора в проведенное исследование Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена программа исследования, разработаны статистические учетные формы, осуществлено клиническое ведение и диспансерное наблюдение онкогинекологических больных, проведен сбор клинико-статистической информации, а также фармакоэкономический анализ. Планирование, составление программы ма-тематико-статистической обработки материала и сама обработка проводились с личным участием автора. Выполнены анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций. Доля участия автора в накоплении информации - до 100%, в математико-статистической обработке - более 90%, а в обобщении и анализе материала - 100%.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора основных литературных источников, описания клинических материалов и методики исследования, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Текст изложен на 239 страны-цах машинописного текста, содержит 60 таблиц и 48 рисунков. Библиографический указатель включает 314 источников, в том числе 219 иностранных.

выводы

1. Диагностика онкогинекологических заболеваний может в полном объеме проводиться в амбулаторных условиях с использованием предложенного алгоритма выполнения основных методик обследования пациенток с подозрением на онкогинекологические новообразования. Диагноз злокачественного новообразования в амбулаторных условиях был установлен 1054 пациенткам из 18052 обследованных женщин (5,7%).

2. Применение жидкостной цитологии при онкогинекологической патологии всех локализаций в 2 раза повышает чувствительность и специфичность стандартного цитологического исследования. Показано, что экспрессия белка pl6ink4a достоверно коррелирует со степенью дисплазии эпителия шейки матки. Так, этот белок не выявляется в случаях без дисплазии и обнаруживается у 16% больных с CIN I, у 64% пациенток с CIN II, в 90%) случаев с CIN III и в 100% случаев плоскоклеточного рака.

3. Внедрение метода жидкостной цитологии с последующим иммуноцито-химическим исследованием определения белка-супрессора PTEN, экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, белка пролиферации Ki-67 позволило более достоверно дифференцировать состояния эндометрия: нормальный клеточный состав, гиперпластические процессы, атипические изменения и аденокарцинома. Чувствительность этой методики в выявлении рака эндометрия и атипической гиперплазии составляет 95%, а специфичность - 66%.

4. Иммуноцитохимическое исследование асцитической жидкости больных с подозрением на новообразование яичников, выполненное на основе метода жидкостной цитологии, позволяет достоверно верифицировать диагноз аденокарциномы. Эффективной панелью для диагностики аде-нокарциномы яичников в асцитической жидкости можно считать Веги

ЕР4 и калретинин - с целью дифференциальной диагностики злокачественных процессов и реактивных изменений мезотелия. Для уточнения

I 1 I Ч 1 ' > I ч, » иммунофенотипа опухоли яичников целесообразно определение рецепторов эстрогенов, \¥Т1, СК7 (в случае позитивной реакции на Вег-ЕР4).

5. Проведенный сравнительный анализ в группе 153 больных доказал возможность и эффективность органосохраняющего хирургического лечения пациенток с преинвазивными формами рака шейки матки и раком шейки матки 1а стадии при стандартном объеме выполненной операции в условиях центров амбулаторной хирургии с обеспечением анестезиологического пособия. Частота осложнений после хирургического лечения в амбулаторных и стационарных условиях составила 2,8% и 2,4% соответственно.

6. Клинико-статистический анализ противоопухолевого лечения онкогине-кологических больных показал отсутствие различий в эффективности адъювантного и паллиативного лечения, проводимого в амбулаторных и стационарных условиях. Показатели 5-летней наблюдаемой выживаемости при применении стандартных схем адъювантной химиотерапии в основной группе составили 57,2% (рак шейки матки), 78,0% (рак эндометрия) и 32,1% (рак яичников), а в контрольной группе - 60,8%, 78,1% и 31,5% соответственно. Частота объективных ответов на паллиативную химиотерапию в основной группе равнялась 27,3% (рак шейки матки), 33,2% (рак эндометрия) и 69,5% (рак яичников), а в контрольной группе - 25,6%, 35,1% и 71,2% соответственно.

7. Частота осложнений противоопухолевой терапии, проведенной в амбулаторных и стационарных условиях, не имела статистически значимых различий. В амбулаторной группе частота гематологических осложнений разных степеней выраженности составила: лейкопения - 20,7%, анемия -17,2%, тромбоцитопения - 7,1%, а в стационарной группе - 20,3%, 17,7% и 7,5% случаев соответственно. Фебрильной нейтропении и тромбоцитоI пении Ш-1У степеней с наличием геморрагического синдрома, требующих госпитализации, в обеих группах не отмечалось. Частота негематологических осложнений в амбулаторной группе составляла: тошнота -18,2%, рвота -7,6%, стоматит I степени - 9,2%, алопеция - 77,8%, астения 1-Й степеней - 34,3%, а в стационарной группе - 18,1%, 8,4%, 8,1%, 78,3% и 32,7% случаев соответственно.

8. Использование оптимизированного (более частого) режима наблюдения за больными раком шейки матки с определением уровня БСС (антиген плоскоклеточной карциномы) приводит к достоверному приросту контингента больных, состоящих на диспансерном учете менее и более 5 лет, за период 2005-2009 гг.: на 16,0% и 12,1% соответственно.

9. Дифференцированный подход к диспансерному наблюдению больных раком эндометрия в зависимости от степени риска рецидива заболевания доказал свою эффективность, так как за период 2005-2009 гг. общая численность пациенток, проживших менее 5 лет, возросла на 48,2%, а проживших более 5 лет - на 10,2%.

Ю.Преимущества диспансерного наблюдения больных со злокачественными опухолями яичников в зависимости от гистотипа опухоли показали устойчивую тенденцию к увеличению количества пациенток, проживших как менее (на 12,7%), так и более 5 лет (на 9,3%). Однако этот рост отмечался только в группе больных с эпителиальными формами злокачественных опухолей яичников: проживших менее 5 лет - на 14,6%, а более 5 лет - на 10,2%.

11.Сравнительный фармакоэкономический анализ эффективности противоопухолевого лечения онкогинекологических больных в амбулаторных и стационарных условиях показал, что амбулаторное лечение является доминирующим ввиду наименьших затрат при одинаковой эффективности. Суммарные прямые затраты в группе стационарного лечения составили 3 144 876 руб., а в группе амбулаторного лечения - 2 374 209 руб., то есть на 24,5% меньше.

II ' i1 " ' i ' ! 1 1 ' 1

практические рекомендации

1. Существует необходимость перераспределения объемов специализированной медицинской помощи онкогинекологическим больным в пользу амбулаторных лечебно-профилактических учреждений онкологического профиля (отделений, дневных стационаров, диспансеров). Следует включить дальнейшее развитие амбулаторной онкогинекологии в концепцию развития здравоохранения России.

2. Организация диагностики, лечения и наблюдения онкогинекологических больных в амбулаторных условиях требует более широкого использования возможностей центров амбулаторной хирургии с обеспечением анестезиологических пособий, дневных стационаров онкологического профиля.

3. Для дифференциальной диагностики патологии шейки матки и эндометрия рекомендуется более широкое внедрение методики жидкостной цитологии иммуноцитохимического исследования с определением белка р 16тк4а, экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, маркера пролиферации Кл-67 и белка-протектора РТЕМ.

4. Для верификации диагноза злокачественных опухолей яичников в случаях асцитных форм заболевания и последующего решения вопроса о назначении лечения целесообразно использовать метод жидкостной цитологии и иммуноцитохимического исследования. Эффективной панелью для диагностики аденокарцином яичников можно считать: Вег-ЕР4, кал-ретинин - для дифференциальной диагностики опухоли с реактивными изменениями; оценка экспрессии рецепторов эстрогенов, \УТ1, СК7 - с целью уточнения иммунофенотипа опухоли (в случае позитивной реакции на Вег-ЕР4).

5. Следует рекомендовать проведение органосохраняющего хирургического лечения пациенток' с преинвазивными формами рака шейки матки и рака шейки матки 1а стадии с обеспечением полноценного анестезиоло

210 * ,1 ■ • , . " м 1 • • '

1<< 1 I , ( гического пособия при стандартном объеме выполняемой операции (ко-низация шейки матки с выскабливанием цервикального канала) в центрах амбулаторной хирургии.

6. Противоопухолевое лечение онкогинекологических больных по стандартным схемам может проводиться в амбулаторных условиях с соблюдением основных условий проведения и критериев отбора пациенток: наличие специализированного онкологического отделения на базе медицинского учреждения с возможностью выполнения лабораторных исследований, применения методов функциональной диагностики, а также условиями оказания неотложной медицинской помощи больным и своевременной их госпитализации при некупируемых осложнениях лекарственной терапии. Лечение должен проводить врач-онколог с опытом лекарственного лечения совместно с медицинской сестрой.

7. С целью повышения эффективности третичной профилактики онкогинекологических больных рекомендуется к внедрению в деятельность онкологических медицинских учреждений апробированный в настоящем исследовании оптимизированный режим диспансерного наблюдения с дифференциальным подходом в зависимости от локализации, биологических особенностей и степени риска рецидива заболевания.

8. Использование методов фармакоэкономического анализа (в том числе апробированных в настоящем исследовании) целесообразно проводить для сравнительной оценки инновационных клинических и организационных технологий в онкогинекологии.

9. К внедрению в деятельность онкологических медицинских учреждений рекомендуется разработанный по результатам настоящего исследования кли-нико-организационный алгоритм обследования, лечения и последующего диспансерного наблюдения онкогинекологических больных с учетом возможностей оказания медицинской помощи в амбулаторных условиях.

11 ,V<V - Г'Г 1 >