Клиническая оценка эффективности сочетанной регионарной + системной химиотерапии иринотеканом у больных с метастазами колоректального рака в печень.

Гришина, Ирина Марковна

Диссертации по медицине → Хирургия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Клиническая оценка эффективности сочетанной регионарной + системной химиотерапии иринотеканом у больных с метастазами колоректального рака в печень.

ДИССЕРТАЦИЯ

Клиническая оценка эффективности сочетанной регионарной + системной химиотерапии иринотеканом у больных с метастазами колоректального рака в печень. - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Гришина, Ирина Марковна Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.17

Автореферат диссертации по медицине на тему Клиническая оценка эффективности сочетанной регионарной + системной химиотерапии иринотеканом у больных с метастазами колоректального рака в печень.

ГРИШИНА Ирина Марковна

КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СОЧЕТАННОЙ РЕГИОНАРНОЙ + СИСТЕМНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ИРИНОТЕКАНОМ У БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАТАЗАМИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ПЕЧЕНЬ

Специальность: 14.01.17 - хирургия 14.01.12 - онкология

-6 ОКТ 2011

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2011 г.

4855198

Работа выполнена на кафедре хирургии с курсом эндоскопии Федерального государственного учреждения «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ

Научные руководители: Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Брехов Евгений Иванович.

Доктор медицинских наук, профессор Когония Лали Михайловна.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор З.А. Топчиашвили доктор медицинских наук, профессор C.B. Одинцов

Ведущая организация: ФГУ «2-й Центральный военный клинический госпиталь им. П.В.Мандрыка» Министерства обороны РФ

Защита состоится «Я^ , 2011 г. в 14^0 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.022.01 ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины ФМБА РФ» по адресу: Москва, ул. Студенческая д. 40, стр.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины ФМБА РФ» по адресу: Москва, ул. Студенческая д. 40, стр.1

Автореферат разослан ^ЛМ^Ма . 2011 года

Ученый секретарь

Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

В.А. Дербенев

КРР

5-ФУ

УФТ

РЭА

СА19-9

КТ

ХЕШХ ШЬ

ХЕЬШ АЛТ АСТ ЩФ

лдг ггт

УЗИ МРТ

вдп оэ

ПАИ УЗИ МЬ

ПЕРЕЧЕНЬ ОСНОВНЫХ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В РАБОТЕ

- колоректальный рак

- 5 фторурацил

- тегафур +урацил

- раков ээмбриональный антиген

- канпероантиген 19-9 -компьютерная томография

- схема химиотерапии: кселода+оксалиплатин

- схема химиотерапии: иринотекан+фторурацил+лейковорин

- схема химиотерапии: кселода+иринотекан

- аланинаминотрансфераза

- аспаркамаминотрасфераза

- щелочная фосфатаза

- лактатдегидрогеназа

- гамма-глютаминтрансфераза

- ультразвуковое исследование

- магнито-резонансная томография

- время до прогрессирования

- общая эффективность

- печеночная артериальная инфузия

- ультразвуковое исследование

- метастазы

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Колорекгальный рак (КРР) занимает 3-е место в мире среди онкологических заболеваний (Parkin DM et al, 2C05). Около 25% пациентов на момент постановки диагноза имеют дкссеминированную форму заболевания, и у 25-50% впервые диагностированных пациентов с КРР развиваются отдаленные метастазы. У 50% больных с впервые выявленными метастазами наблюдают изолированное поражение печени; к моменту гибели у 20-30% из них метастазы в печени будут единственным проявлениям заболевания (Гарин Ф.М., Базин И.С., 2006; Патютко ЮТ 2005, Khatri VP et al, 2005).

Хирургический метод является определяющим в лечении метастатического рака толстой кишки с изолированным поражением печени. Однако к моменту диагностики резекция печени возможна только у 10-12% пациентов. Кроме того, у 80% пациентов, перенесших резекцию, в отдаленном периоде наблюдается прогрессирование метастатического поражения печени (Котив Б.Н. и др., 2009).

Химиотерапия служит важным компонентом лечения больных с диссеминированными формами заболевания. До середины 90-х годов единственным доступным препаратом для лечения метастатического КРР был 5-фторурацил (5-ФУ), уровень объективного ответа при его использовании в монорежиме составлял около 10%. Использование длительных инфузий 5-ФУ и биомоделирующий эффект фолиниевой кислоты увеличили уровень объективного ответа до 17-32% и выживаемость до 12-16 месяцев (Smyth JF et al, 1995; Thirion P et al, 2004). Медиана выживаемости при метастатическом КРР значительно увеличилась после появления ингибитора топоизомеразы I Иринотекана и производного платины 3-его поколения Оксалиплатина. Открытие новых цитотоксических агентов значительно расширило терапевтические возможности лечения больных (Rougier Р et al, 1998; Cunningham D et al, 1998; de Gramont A et al, 2000). В настоящее время комбинация фторпиримидинов (5-Фторурацила и его пероральных аналогов - Капецитабина, Фторафура, УФТ, S1, являющихся непрямыми ингибиторами тимидилатсинтетазы) и фолиниевой кислоты в сочетании с Иринотеканом или Оксалиплатинсм позволили увеличить уровень терапевтического ответа в качестве 1-ой линии терапии до 31-56%, время выживаемости больных без прогрессирования до 6,7-9 месяцев (Goldberg RM et al, 2004; Tournigand С et al, 2004). Однако, несмотря на достижения в цитотоксической терапии, 5-летняя выживаемость пациентов с КРР остается достаточно низкой. Дальнейшее улучшение результатов лечения данной группы больных может быть связано с последовательным использованием разных методов лечения.

При регионарном введении в печеночную артерию концентрация препарата в печени в 10-100 раз выше, чем при внутривенной инфузии. Одновременно в 2-4 раза снижается концентрация цитостатика в плазме крови, что праводит к заметному снижению системной токсичности (Гранов Д.А. к др, 2002; Гранов Д.А. и др., 2007). С внедрением новых, эффективных при КРР цитостатиков, таких как Иринотекан (Кампто), Оксалиплаткн (Элоксатин) появилась возможность улучшить результаты регионарной химиотерапии изолированного метастатического поражения печени. За последние 20 лет в мире накоплен достаточный опыт лечения больных при помощи инфузий цитостатиков в печеночную артерию, однако этот метод остается недостаточно изученным в России. Ведется поиск эффективных химиопрепаратов, а также разработка и совершенствование методик их целенаправленной доставки в опухолевую ткань для достижения максимального терапевтического эффекта при минимальных побочных реакциях. В разные периоды времени для этих целей применялись различные препараты:

Одной из последних разработок в этой области стало введение Иринотекана в печеночную артерию.

Цели и задачи исследования

Целью настоящего исследования является оценка эффективности сочетанной внутрипеченочной артериальной и системной химиотерапии иринотекансм при лечении изолированных метастазов колоректального рака

в печень по сравнению с только системным введением иринотекана при условии удаления первичной опухоли.

Для осуществления намеченной цели были поставлены и решались следующие задачи:

1. Оценить эффективность методики внутриартериальной печеночной инфузии иринотеканом в сочетании с системным введением и эффективность только системной монохимиотерапин иринотеканом при метастазах колоректального рака в печень.

2. Провести сравнительную оценку эффективности двух методик введения иринотекана на собственном материале.

3. Изучить спектр токсичности при сочетанной внутриартериальной + системной химиотерапии иринотеканом и только системной терапии иринотеканом при метастазах колоректального рака в печень.

4. Оценить информативность и прогностическое значение уровня опухолевых маркеров РЭА и СА19-9 при оценке эффективности проводимой химиотерапии.

Научная новизна работы

В результате проведенных исследований доказана эффективность комбинированной (регионарной + системной) монохимиотерапии иринотеканом при метастазах колоректального рака в печень.

Впервые оценена непосредственная эффективность и спектр токсических проявлений при проведении регионарной химиотерапии иринотеканом в сочетании с системным введением и установлено, что использование данной методики позволяет достичь увеличения безрецидивного периода жизни у пациентов за счет уменьшения частоты возникновения как печеночных, так и экстрапеченочных метастазов. .

Оценена непосредственная эффективность и спектр токсических проявлений при проведении системной химиотерапии иринотеканом при метастатическом колоректальном раке.

Впервые проанализированы результаты сравнительного изучения двух методик введения иринотекана в группах больных с метастазами колоректельного рака в печень и установлено, что медиана времени до прогрессирования в первой группе выше и составляет 10,2 месяца, во второй группе - 6,2 месяца..

Разработаны критерии, позволяющие объективизировать оценку эффективности терапии и обосновывать прогноз заболевания у больных с метастатическим колоректальным раком печени. Показана корреляция между значениями опухолевых маркеров (РЭА и СА19-9) к эффективностью проводимой химиотерапии.

Практическая значимость

На достаточном количестве клинических исследований установлена эффективность сочетания внутриартериальной печеночной инфузии+сзстемного введения иринотекана при изолированных метастазах колоректалького раса в печень, которое позволяет достичь увеличения безрецидивного периода жизни у пациентов за счет уменьшения частоты возникновения как печеночных, так и экстралеченочных метастазов.

В клинических условиях оценена переносимость и степень токсичности сочгтанной регионарной+системной химиотерапии иринотеканом и показано, что гематологическая токсичность при проведении данной методики химиотерапии за счет снижения концентрации цитостатика в плазме крови ниже токсичности только системной химиотерапии иринотеканом. При проведении регионарной химиотерапии иринотеканом не выявлено токсического влияния на паренхиму печени и билиарное дерево.

Установлена корреляция между значениями опухолевых маркеров (РЭА и СА19-9) и эффективностью проводимой химиотерапии. Изменения концентрации опухолевого маркера РЭА достаточно точно отражает динамику злокачественного процесса. При анализе значений опухолевого маркера СА19-9 корреляции между его концентрацией и массой опухоли не выявлено.

Внедрение итогов научного исследования в практику позволит улучшить результаты лечения крайне тяжелого контингента больных с метастатическими злокачественными новообразованиями печени.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Эффективность сочетанной внутриартериальной+системной химиотерапии иринотеном при изолированных метастазах колоректального рака в печень превышает уровень терапевтического воздействия только системной химиотерапии у данной категории больных.

2. Токсичность сочетанной внутриартериальной+системной химиотерапии Иринотеном не является более выраженной, чем токсичность при проведении системной химиотерапии.

3. Опухолевыг маркер РЭА является информативным в 81-88% случаев у пациентов с кслоректальным раком; его уровень коррелирует с эффективностью или неэффективностью проводимой терапии.

Внедрение результатов в практику.

Основные положения диссертации используются в практической работе 2-го и 3-го отделений общей хирургии Городской клинической

больницы №51 Департамента здравоохранения г. Москвы, Городской поликлиники № 84 Управления здравоохранения Юго-западного административного округа г. Москвы, а также внедрены б учебный процесс кафедры хирургии с курсом эндоскопии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ.

Апробация диссертации.

Результаты работы доложены: на VIII Российском онкологическом конгрессе в рамках сателлитного симпозиума, 2004 г.; на симпозиуме «Паллиативная медицина и общественное здоровье». 2009 г.; на научно-практической конференции для онкологов Северного и СеБеро-Западного Административных округов, ГУЗ онкологический диспансер 2010 г.

Апробация диссертации проведена на совместной конференции научных сотрудников и специалистов кафедры хирургии ОГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ, ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины-) Федерального медико-биологического агентства РФ и Городской клинической больницы № 51 Департамента здравоохранения г. Москвы

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 3 в иностранной печати, три в изданиях рекомендованных ВАК, методических рекомендаций - 1.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 130 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 3 глав собственных исследований, заключения (4 глава обсуждение полученных результатов), выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 16 рисунками и 45 таблицами. Указатель литературы содержит 160 источников, из них 27 отечественных и 136 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы работы составили данные, полученные в процессе обследования и лечения пациентов с метастатическим поражением печени при колоректальном раке, находившихся на лечении в период с 1997 по 2010 год на клинических базах кафедры хирургии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ: Городская клиническая больница № 51 Департамента здравоохранения г. Москвы, НУЗ

«Центральная клиническая больница № 1» ОАО «Российские железные дороги», ФГУ «Клиническая больница №1» Управления делами Президента РФ; онкологического отделения Городской поликлиники № 84 Управления здравоохранения Юго-западного административного округа г. Москвы.

В исследование изначально было включено 76 пациентов с метастазама колоректального рака в печень: из них 42 пациента вошли в основную группу и 34 в контрольную.

Следует отметить, что в основной группе оценке эффективности терапии подлежали только больные, получившие лечение в объеме сочетанной регионарной+системной химиотерапии. Контрольную группу составили больные, получившие только системную химиотерапию.

Алгоритм диагностики метастатического рака печени составлялся на догоспитальном этапе после первичного скринингового ультразвукового исследования, при Еотором выявлялся вид очагового образования печени: опухолевое или жидкостное. При опухолевом характере выполнялась пункционная биопсия под УЗ-контролем. Положительный гистологический ответ о злокачественной нозологии биоптата определял дальнейшую тактику и методы обследования. Для выявления первичного очага у ранее не оперированных больных в первую очередь исследованию подвергались органы брюшной полости, от которых отток крови идет через систему воротной вены в печень, а также легкие.

Для решения вопроса в пользу оперативного лечения является обязательным включение в алгоритм диагностики КТ исследования, которое позволяет иметь визуальное представление о взаимоотношении печени с окружающими ее органами, выявить наличие увеличенных регионарных и отдаленных лимфоузлов, спленомегалию, и соответствующие признаки портальной гипертензии, взаимоотношение опухоли с магистральными трубчатыми структурами, дилятацию воротной вены.

Ниже представлен алгоритм терапии больных с метастазами КРР в печень синхронными (т.е. метастазы в печени выявлены одновременно с опухолью толстой кишки) и метахронными (т.е. метастазы КРР в печени диагностированы после проведенного лечения первичной опухоли толстой кишки; в исследовании это время характеризуется 8-80 месяцами) (схема 1).

Однако окончательному анализу в основной группе пациентов в плане оценки эффективности, переносимости лечения подлежало 32 пациента, у которых был установлен сосудистый "порт" в печеночную артерию для проведения регионарной химиотерапии иринотеканом в сочетании с системным введением препарата. Остальные 12 пациентов были исключены из исследования по ряду причин: в 2-х случаях не удалось установить порт в силу анатомических особенностей; у 3 пациентов во время ревизии брюшной долости зыявлено наличие экстрапеченочных метастазов; у 7 пациентов проведена радикальная резекция в пределах зон поражения печени (солитарныг и единичные метастазы). Четырем пациентам из этой подгруппы с

Схема 1. Алгоритм лечения больных с синхронными и метахронными метастазами КРР в печень.

метахроннымк метастазами КРР, у которых первичная опухоль в толстой кишке была удалена ранее, была произведена резекция метастатически пораженной печени. Трем пациентам с синхронными метастазами КРР в печень было произведено удаление первичной опухоли толстой кишки и резекция печени по поводу метастатического поражения одномоментно.

Далее этим 7 пациентам проводилась системная адьювантная химиотерапия пс различным схемам (ХЕЬОХ, ШЬ, ХЕЫШ) в районных онкологических отделениях или диспансерах. Трем пациентам, у которых были выявлены экстрапеченочные метастазы, и двум, которым не удалось поставить вкутриартериальной "порт", также проводилась системная химиотерапия с паллиативной целью амбулаторно в онкологических учреждениях по месту жительства. Из 32 пациентов основной группы с метастатическим колоректальным раком у 9 были синхронные множественные метастазы в печени, им была произведена циторедуктивная хирургия в объеме удаления первичной опухоли толстой кишки (таблица 1) и установка сосудистого "порта" для проведения регионарной химиотерапии.

Таблица 1

Объем хирургического лечения Количество больных

Правосторонняя гемихолэктамия 3

Левосторонняя геыиколэктомия 2

Резекция сигмовидной кишки 1

Передняя резекция прямой кишки 1

Операция типа Гартмана 1

методике БЫти^в Б!, ег а1. Схема установки катетера в собственно печеночную артерию представлена на рисунке 1.

Рисунок 1. Схема установки катетера в собственно печеночную артерию по методике Schwarts S.I. et al.. Обозначения RHA - right hepatic artery- правая печеночная артерия LHA - left hepatic artery - левая печеночная артерия HAP - hepatic artery proper- печеночная артерия собственная СНА - common hepatic artery - общая печеночная артерия GDA - gastroduodenal artery - гастродуоденальная артерия

Ha III этапе терапии в послеоперационном периоде, начиная с 3-й недели, эти больные получали курсы химиотерапии Иринотеканом в дозировке 350 мг/м2 каждые 3 недели, половина общей дозы химиопрепарата вводилась внутриартериально через "порт", вторая половина общей дозы -внутривенно капельно (системно) (для профилактики реализации экстрапеченочных метастазов).

Контрольную группу составили 34 пациента с синхронными и метахронными метастазами КРР в печень. Пациентам с синхронным метастатическим поражением печени КРР на 1 этапе проводилось циторедуктивное хирургическое лечение с целью удаления первичной опухоли толстой кишки в объеме резекции толстой кишки, лево- или правосторонней гемиколэктомии, обструктивной резекции. У пациентов с метахронными метастазами КРР в печень первичная опухоль была удалена ранее. Пациенты контрольной группы при наличии 4-х и более метастатических очагов в печени и невозможности радикального удаления

их на II этапе терапии получили только системную химиотерапию иринотеканом в дозировке 350 мг/м2 каждые 3 недели.

Пациенты обеих, исследуемых групп проходили контрольное обследование после каждого курса химиотерапии в объеме: анализ крови клинический, биохимический (обязательное исследование уровня ACT, AJIT, ЩФ, ЛДГ, ГТТ, общего белка сыворотки, билирубина), коагулограмма (протромбиновое время), определение уровня опухолевых маркеров РЭА и CA-I9-9. После проведения каждых 2-х курсов химиотерапии проводилось контрольное УЗИ органов брюшной полости или КТ печени, по показаниям - рентгенографии органов грудной клетки.

сравнительная характеристика исследуемых групп

пациентов

Для корректного статистического сравнения исследуемых групп и полученных результатов определялось среднее арифметическое, стандартное отклонение (ш). среднеквадратическое отклонение. Достоверность определялась по t-крнтерию Стьюдента. За достоверные принимались различия на уровне значимости 95% при р<0,05. Расчеты выполнялись на персональном компьютере IBM с процессором Intel Celeron 300, с использованием пакета фирменных статистических программ.

Таблица 2

Сравнительная характеристика исследуемых групп по возросту и полу

Группа/характеристика Основная контрольная

Количество больных 32 34

Возраст( в годах) 33-75 36-75

Средний возраст Гвгодах) 54 58

Соотношение мук/жен 15:17 18:16

Таблица 3 Сравнительная характеристика исследуемых групп по особенностям метастатического прцесса

Группа/характеристика Основная контрольная

Характеристика устастазсв в печени по времени всздикновения по отношению к первичной опухоли: Синхронные метахронные 9 23 10 24

Количество метастатических 4-7 4-7

узлов в печени

Среднее количество 5,3 5,6

метастатических узлов

Сроки прогрессирования от

времени первичного лечении при

метахронных метастазах в

печени:

Медиана (месяцев) 18 20

Диапазон (месяцев) 10-72 8-80

Характеристика больных по

локализации первичной опухоли:

Ободочная кишка 24 27

Прямая кишка 8 .7

По степени дифференцировки

опухоли:

Высокодифференцированная 12 15

умереннодифференцированная 20 19

По проведению предшествующей

химиотерапии:

Не получали 9 10

Адьювантная х/т была проведена 18 17

Получали х/т по поводу

метастазов в печень 7 12

Из них х/т 5-фторурацилом 7 12

Общее состояние больных оценивалось по шкале EC0G-B03 (Eastern Cooperative Oncology Group performance status), и оно соответствовало 0-2 баллам.

Таблица 4

Оценка состояния пациентов по системе ECOG

ПАИ+ сист х/т Сист х/т

0 27 (84,4%) 19 (55,9 %)

1 5 (15,6%) 15 (44,1%)

2 0 0

Статистически достоверных различий между группами нет (р<0,05).

СРАВНЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ПРОВЕДЕННЫХ СОЧЕТАННОЙ РЕГИОНАРНОЙ+СИСТЕМНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ И СИСТЕМНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

В основной группе было проведено 168 курсов сочетанной регионарной + системной химиотерапии всего. Среднее количество курсов -5. В контрольной группе было проведено 162 курса химиотерапии. Среднее количество курсов - 4,8.

Данные по количеству проведенных курсов химиотерапии в обеих группах представлены в графике на рисунке 2.

Рисунок 2. Количество проведенных курсов химиотерапии в обеих группах

Таблица 5

Причины прерывания печеночной артериальной химиотерапии в сочетании с системной в основной группе пациентов, связанные с _осложнения проводимой терапии_

ПАИ+сист х/т

Кол-во пациет. %

Общее количество пациентов 32

Осложнения, связанные с катетером 5 15,6

Гастроинтестинальные осложнения 1 3,1

Отказ пациентов 1 3,1

У 5 пациентов из основной группы лечение было прервано из-за развития осложнений с катетером - тромбоза катетера, нарушения его проходимости, причем ни в одном случае это осложнение не привело к ухудшению состояния больного или угрозе жизни. У этих больных также была произведена оценка эффекта от проведенной химиотерапии по данным обследования на момент прекращения внутриартериальной печеночной химиотерапии. В связи с развитием гастроинтестинального осложнения проведение печеночной артериальной химиотерапии было перрвано у одного пациента после четвертого курса химиотерапии при наличии

стабилизации метастатического процесса в печени. Один пациент из основной исследуемой группы отказался от проведения химиотерапии после 1 курса. Осложнений при проведении системной химиотерапии в контрольной группе больных, повлекших за собой прерывания терапии, не наблюдалось.

Эффективность проведенной сочетанной + системной химиотерапии и только системной химиотерапии

Оценка клинической эффективности химиотерапии была проведена у 64 пациентов, которые прошли не менее 2-х курсов химиотерапии и имели, по крайней мере, одно контрольное обследование с оценкой результата терапии. Для оценки ответа на терапию (полный, частичный эффект, стабилизация, прогрессирование) использовали критерии RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). При этом общий эффект рассчитывали по сумме полных и частичных регрессий.

Изменение размеров метастатических очагов в печени служило основным критерием оценки результатов лечения. Этот параметр объективно оценивался по данным ультразвуковой и/или компьютерной томографии после каждых 2-х курсов химиотерапии.

Время до прогрессирования оценивалось в основной группе пациентов со дня начала проведения внутриартериальной в сочетании с системной химиотерапией, в контрольной группе - со дня начала системной химиотерапии.

Основным критерием сравнения результатов исследований продолжает оставаться показатель общей выживаемости (ОВ).

В нашем же исследовании более показательным является определение времени до прогрессирования (ВДП). Этот показатель является прямым отражением непосредственного ответа опухоли на проведенную терапию. С другой стороны, невозможно было определить непосредственное влияние проведенной терапии на общую выживаемость, т.к. большинство пациентов при дальнейшем прогрессировании заболевания получали 3 и 4 линию системной химиотерапии (а при сохранении функционирующего порта и внутриартериальную химиотерапию другими препаратами).

В основной группе полный эффект был получен в 1 случае, когда после проведения 4-х курсов регионарной +системной химиотерапии была зарегистрирована полная регрессия метастатических образований в печени, эффект наблюдался более 4-х месяцев. У 11 больных был получен частичный эффект, у которых после проведения 2, 4 или 6 курсов сочетанной химиотерапии была констатирована регрессия измеряемых

Таблица №6

Эффективность проведенного лечения в обеих группах

Эффективность ПАИ +системн.х/т Системная х/т Коэффициент отношения правдоподобия К

Кол-во пациен. % Кол-во пациен. %

Полный эффект 1 3,1 0 0,00

Частичный эффект 11 34,4 7 20,6 0,59

Стабилизация процесса 9 28,1 8 23,5 0,84

Прогрессирование заболевания 11 34,4 19 55,9 1,63

всего 32 100 34 100 1,00

метастатических образований в печени более 50%, и эффект сохранялся более 2-х месяцев. Стабилизация процесса на фоне проводимой терапии зарегистрирована у 9 больных. Прогрессирование заболевания выявлено было у 11 пациентов на фоне проводимой регионарной +системной химиотерапии. Из них у 6 пациентов был отмечен рост метастатических очагов в печени; у 3 - метастазы в лимфатические узлы ворот печени, селезенки, парааортальные; еще у 2 пациентов было отмечено прогрессирование процесса в печени и появление экстраабдоминальных метастазов.

В контрольной группе больных, в отличие от основной, случаев полного эффекта получено не было. Частичный эффект был получен в 7 случаях, что составило на 4 случая меньше, чем в основной группе. Стабилизация процесса была диагностирована у 8 пациентов. Прогрессирование было зарегистрировано у 19 больных, в то время как в основной группе больных - только у 11. Из 11 больных контрольной группы с отрицательной динамикой процесса у 15 был зарегистрирован рост метастазов в печени, у 2 - появление экстрапеченочных метастазов и у 2 -экстраабдоминальных метастазов (метастаз в надключичные лимфоузлы, в легкое).

Таким образом имеется преимущество лечебного эффекта в группе больных, получивших комбинированную (регионарную -(-системную) химиотерапию по сравнению с контрольной группой:

1) в основной группе есть 1 случай полного эффекта;

2) частичный эффект в основной группе - у 11 пациентов, а в контрольной только у 7;

3) стабилизация процесса получена у 9 больных в основной группе, и у 8 - в контрольной;

4) прогрессирование в основной группе диагностировано у 11 больных, в контрольной группе у большего количества больных, у

19, причем прогрессирование в печени в виде роста размеров и/или количества очагов из 11 больных основной группы - у 6, а в контрольной группе у 15 из 19 больных. Что касается экстрапеченочных метастазов, то они были выявлены в основной группе у 5 больных, в контрольной - у 4., что, по всей видимости, объясняется большей дозой иринотекана, вводимой системно больным контрольной группы (350 мг/м2), в то время как в основной группе системно больные получали только половину дозы препарата.

Также следует отметить, что ранних послеоперационных осложнений после хирургической установки "порта" (в течение 30 дней ) не отмечалось. Случаев операционной летальности при размещении инфузионного устройства в нашем исследовании не было. Важнейшим фактором сокращения осложнений во время проведения данного вида терапии является опыт хирурга. Частота поздних осложнений (тромбозы катетера, язва желудка) развились в процессе терапии у 6 пациентов, что составило 18,8% (по данным литературы частота поздних осложнений при использовании порта отмечается в 49% случаев).

Общая эффективность (ОЭ) терапии в основной группе составила 37,5%, медиана времени до прогрессировать составила 10,2+-2,4 месяца. В контрольной группе ОЭ - 20,6% , и медиана времени до прогрессирования -6,2 +-1,8 месяца.

При анализе времени до прогрессирования у пациентов обеих групп с метахронными метастазами КРР в печень был выявлен интересный факт: продолжительность времени до прогрессирования в обеих группах при 3

лечения: динамика концентрации онкомаркера в крови имеет гораздо большее значение, чем единичное значение его уровня, взятое само по себе.

Опухолевый маркер РЭА в основной .группе больных был информативным у 26 (в 81% случаев) на старте процесса лечения, причем средний уровень его до начала терапии составлял 164,5±18,1 нг/мл. После удаления первичной опухоли толстой кишки в случае синхронных метастазов уровень маркера снижался в среднем до 42,9±4,8.

При проведении сочетанной химиотерапии с частичным эффектом уровень РЭА снизился в среднем до 8,8±1,5нг/мл. При прогрессировании заболевания на фоне проводимой химиотерапии вновь отмечался рост уровня маркера РЭА до 236,6±24,6 нг/мл.

В контрольной группе больных РЭА был информативен у 30 больных, что составило 88%. Средний уровень его перед началом химиотерапии составлял 254,8±19.9 нг/мл. На фоне проводимой терапии при наличии положительной динамики отмечалось снижение его уровня до 36,5±2, нг/мл. При прогрессировании заболевания отмечалось увеличение уровня до 845,7±18,7нг/мл.

Высокие концентрации опухолевого маркера РЭА определялись у 93% больных (из 26) 1 группы и 96% (из 30 больных) - 2 группы, и достаточно точно отражали динамику злокачественного процесса.

При сравнении средних значений РЭА и СА19-9 в 2-х группах обращает на себя внимание увеличение значений маркеров во 2-й группе больных, но это скорее связано с разностью набора реактивов, которыми проводился анализ (анализы у каждой группы проводились в своей лаборатории, но лаборатории в процессе наблюдения не менялись).

При анализе значений опухолевого маркера СА19-9 корреляции между его концентрацией и массой опухоли выявлено не было. Уровень его у наших больных не превышал значения ЮОООЕд/мл при наличии отдаленных метастазов. Данный онкомаркер выводится исключительно с желчью, в связи с чем даже незначительный холестаз может быть причиной существенного повышения уровня СА19-9. В таких случаях необходим контроль активности гамма-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы: при факте повышения уровня этих биохимических показателей причиной повышения уровня СА19-9 следует считать холестаз.

Таким образом, динамика опухолевого маркера РЭА при изначальном повышенном его уровне достоверно отражает эффективность лечения при снижении маркера и прогрессирование болезни при увеличении его.

Токсичность проведенной химиотерапии

При анализе динамики биохимических показателей при проведении комбинированной (регионарной + системной ) химиотерапии нарушения

синтетической функции печени, патологических изменений уровня мочевины не отмечалось. При контроле показателей цитолитического синдрома при проведении комбинированной химиотерапии наиболее выраженное нарастание уровня ферментов (ACT и AJIT) отмечалось на 5-7 день после проведения лечения, однако к 10-14 дню средний уровень показателей возвращался к исходному.

Следует отметить, что в ходе настоящего исследования непосредственных местных осложнений, связанных с введением химиотерапевтических препаратов внутриартериально, не отмечалось. В нашем исследовании не было выявлено токсического влияния регионарной терапии иринотеканом на паренхиму печени и билиарное дерево; при проведении эндоскопической ретроградной холангиографии признаков развития химических гепатитов и склерозирующих холангитов не было выявлено.

Гематологическая токсичность была минимальная в группе комбинированной химиотерапии: у 4 пациентов отмечалась лейкопения 2 степени. Частота проявления гематологической токсичности в контрольной группе была выше: у 8 пациентов отмечалась лейкопения 2 степени, у 5 пациентов - 3 степени.

В плане токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта отмечались тошнота, рвота, диарея. Тошнота и рвота отмечались у 28,1% пациентов, получавших комбинированную химиотерапию, в контрольной группе - 50,1% пациентов. Наиболее частым побочным эффектом при проведении химиотерапии в обеих группах была диарея, возникающая на 4-7 сутки после введения препарата. Возникновение диареи обусловлено особенностью метаболизма препарата иринотекан, превращающегося в наиболее активный метаболит после прохождения печени и попадания в тонкий кишечник. В просвете тонкой кишки под влиянием микробной глюкуронидазы происходит вновь образование SN-38, который и повреждает стенку тонкого кишечника и обуславливает позднюю диарею. В основной группе это осложнение отмечалось у 53,2% пациентов, в контрольной - у 58,9% пациентов Диарея купировалась медикаментозным лечением, ни в одном случае не послужила причиной прерывания химиотерапии.

Таким образом, токсичность сочетанной внутриартериальной+системной химиотерапии не является более выраженной, чем токсичность при проведении системной химиотерапии. Сочетанная, внутриартериальная + системная химиотерапия переносилась больными удовлетворительно, все проявления токсичности 3 степени составили % от всего числа курсов. Коррекции доз препаратов в связи с возникновением побочных эффектов не потребовалось, выраженных побочных эффектов не отмечалось.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Хирургический метод является определяющим в лечении метастатического рака толстой кишки с изолированным поражением печени. Однако к моменту диагностики резекция печени возможна только у 10-12% пациентов. Для большинства больных с метастатическим КРР единственной реальной возможностью лечения является химиотерапия. Поскольку использование даже наиболее активных режимов системной химиотерапии не ведет к излечению, актуальным становится вопрос о 2-й, 3-ей линии химиотерапии. Любая из схем химиотерапии, апробированных для терапии метастатического КРР, дает эффект в определенном проценте случаев и определенный безрецидивный период. Задача лечащего врача -максимальное продление жизни пациента путем суммирования эффектов проводимых методов терапии. В случае изолированного поражения печени при КРР с учетом уникальной сосудистой анатомии печени и особенностей кровоснабжения метастазов очень логично применение регионарной химиотерапии у данной категории больных. Выбор химиотерапевтического агента для проведения регионарной химиотерапии в нашей работе основывался на том факте, что в двух рандомизированных исследованиях была подтверждена эффективность монотерапии иринотеканом в качестве I линии химиотерапии у больных метастатическим КРР и прогрессированием заболевания после предыдущей химиотерапии фторурацилом.

Одним из недостатков регионарной методики химиотерапии являлось отсутствие достаточного системного эффекта, что приводило к реализации внепеченочных метастазов. Использование комбинации регионарной химиотерапии с системной позволяет достичь увеличения безрецидивного периода жизни у пациентов за счет уменьшения частоты возникновения как печеночных, так и экстрапеченочных метастазов.

Считаем, что этот вид терапии имеет свои собственные преимущества и может быть использован для подбора новых противоопухолевых агентов с целью улучшения эффективности лечения больных с метастазами КРР в печень, продления жизни и улучшения качества жизни.

ВЫВОДЫ

1) Внутриартериальная печеночная инфузия иринотеканом в сочетании с системным введением этого препарата является эффективной терапевтической методикой при изолированных множественных метастазах колоректального рака в печень (общая эффективность 37,5%). Использование комбинации регионарной химиотерапии в сочетании с системной позволяет достичь увеличения безрецидивного периода жизни у пациентов за счет уменьшения частоты возникновения как печеночных, так и экстрапеченочных метастазов.

Системная монохимиотерапия иринотеканом при изолированных множественных метастазах колоректального рака в печени также является значимой терапевтической методикой, но общая эффективность составляет только 20,6%.

При сравнении эффективности сочетанной регионарной + системной химиотерапии Иринотеканом с только системной химиотерапией иринотеканом установлено, что медиана времени до прогрессирования в первой группе выше и составляет 10,2+-2,4 месяца, во второй группе - 6,2 +-1,8 месяца..

Гематологическая токсичность при проведении сочетанной внутриартериальной + системной химиотерапии за счет снижения концентрации цитостатика в плазме крови ниже токсичности только системной химиотерапии иринотеканом.

При проведении регионарной химиотерапии иринотеканом не выявлено токсического влияния на паренхиму печени и билиарное дерево.

Частота проявления гематологической токсичности в контрольной группе выше, чем в основной группе больных, за счет высокой концентрации цитостатика в плазме крови при внутривенной инфузии препарата.

Наиболее частым побочным эффектом при проведении химиотерапии в обеих группах является диарея, возникающая на 4-7 сутки после введения препарата, но в основной группе пациентов частота и степень выраженности этого побочного эффекта ниже, чем в контрольной группе.

Опухолевый маркер РЭА является информативным в 81-88% случаев. На фоне проводимой терапии при положительной динамике отмечается тенденция к снижению уровня маркера. При прогрессировании заболевания отмечается увеличение уровня РЭА. Изменения концентрации опухолевого маркера РЭА достаточно точно отражает динамику злокачественного процесса. При анализе значений опухолевого маркера СА19-9 корреляции между его концентрацией и массой опухоли не выявлено.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Пациентам с множественными синхронными метастазами колоректального рака в печени на I этапе лечения показано оперативное вмешательство, направленное на удаление первичной опухоли толстой кишки с выполнением регионарной лимфодиссекции. На заключительном этапе оперативного вмешательства при наличии множественных метастазов колоректального рака в печени показана

установка внутриартериального порта для последующего проведения внутриартериальной химиотерапии.

Для проведения внутриартериальной химиотерапии при множественных метастазах колоректального рака в печень рекомендуется применение Иринотекана (Кампто) в дозировке 350 мг/м2 каждые 3 недели: половина общей дозы химиопрепарата вводить внутриартериально через "порт", вторая половина общей дозы - внутривенно капельно (системно). Цель системного введения Иринотекана - профилактика реализации экстрапеченочных метастазов колоректального рака.

Для контроля токсичности проводимой химиотерапии рекомендуется оценка общего статуса пациентов, контроль клинического и биохимического анализов крови в динамике.

Для оценки эффективности проводимой химиотерапии следует определять изменения размеров метастатических очагов в печени объективно по данным ультразвуковой и/или компьютерной томографии после каждых 2-х курсов химиотерапии, а также контролировать уровень опухолевых маркеров РЭА и СА19-9.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Северцев А.Н., Когония JI.M., Гришина И.М. Значение регионарной химиотерапии в лечении метастазов колоректального рака в печень. Паллиативная медицина и реабилитация.№2 2009

2. Северцев А.Н., Когония Л.М., Ефимов М.А., Гришина И.М. Адыовантная химиотерапия после резекции метастазов колоректального рака в печень. Паллиативная медицина и р еа б и л ита ц ня .№2 2009

3. Якушева Т.А., Когония J1.M., Федотов А.Ю., Северцев А.Н., Байрамов Э.Т., Гиришина И.М. Авастин в лечении метастазов колоректального рака. Российский Биотерапевтический журнал.№4.2010

4. Когония JI.M., Якушева Т.Ф, Байрамов Э.Т., Гришина И.М., Федотов А.Ю., Северцев А.Н. Методы регионарной химиотерапии метастатических опухолей печени: целесообразность применения эмболизации печеночных артерий. Современная онкология.№1 Том 13, 2011.

5. Когония J1.M., Гришина И.М., Северцев А.Н. Методы регионарной терапии метастатических опухолей печени. Методические рекоменлации .2010.

6. Severtsev A., Tchudaev D., Mezhgih Т., Kogonia L„ Grishina I., Nikolaenko E. «The combined operation on the organs of gastro- intestinal tract with an extensive one- stage resection of liver». Abstracts of the ECCO 13 (The European Cancer Conference), 30 October - 3 November 2005. Paris, France. EJC (European Journal of Cancer). - 2005. - Vol. 3 (Suppls.), No. 2, October. 2005. - P. 223 (#782).

7. Severtsev A., Leonenko I., Tchudaev D., Mejgikh Т., Kagonia L., Grishina I. «Local combined use of cefepime and TachoComb for postoperative septic complication prevention during liver resection». Abstracts of the 19th Europ. Congress Surgical Infection Society - Europe. (May 25-28, 2006; Athens, Greece). Abstracts of the 19th Europ. Congress Surgical Infection Society -Europe. (May 25-28, 2006; Athens, Greece).

8. Severtsev A., Leonenko I., Tchudaev D., Mejgikh Т., Grishina I., Kagonia L. «Local combined use of cefepime and TachoComb for postoperative septic complication prevention during liver resection». Final Programme and Abstracts of the 19th Europ. Surgical Infection Society - Europe. - P. 70 (#037). - May 25-28,2006; Athens, Greece. - 143 p.

ГРИШИНА Ирина Марковна

Автореферат диссертации иа соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 19.09.2011.

Формат 84x108/32. Объем 1 у.п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии ФГБУ «ЦНИИОИЗ» Минздравсоцразвития России.

127254, Москва, ул. Добролюбова д.11

Оглавление диссертации Гришина, Ирина Марковна :: 2011 :: Москва

Введение

Глава I. Обзор литературы

Глава II. Материалы и методы

2.1. Общая клиническая характеристика больных.

2.2. Схема лечения больных

2.3. Сравнительная характеристика исследуемых групп больных

2.4. Аппаратное и инструментальное оснащение

2.5. Клинические проявления поражения печени

2.6. Общие аспекты лекарственного лечения

Глава III. Результаты лечения больных с метастазами колоректального рака в печени с использованием внутрипеченочной артериальной инфузии иринотеканом в сочетании с системной химиотерапией

3.1. Сравнение результатов лечения сочетанной регионарной и системной химиотерапии и только системной химиотерапии

3.2. Эффективность регионарной и системной химиотерапии и системной химиотерапии у больных с метастатическим поражением печени КРР

3.3. Динамика уровня опухолевых маркеров РЭА и СА19

3.4. Токсичность проведенной химиотерапии

Глава IV. Обсуждение полученных результатов

Введение диссертации по теме "Хирургия", Гришина, Ирина Марковна, автореферат

Актуальность проблемы

Колоректальный рак (КРР) занимает 3-е место в мире среди, онкологических заболеваний [135]: Около 25 % пациентов на момент постановки диагноза имеют диссеминированную: форму заболевания, и у 2550 % впервые диагностированных:пациентов с КРР развиваются отдаленные: метастазы-. У 50% больных с впервые выявленными метастазами наблюдаются изолированное поражение печени; к моменту гибели у 20-30 % из них метастазы в печени будут единственным проявлениям заболевания [5, 19,20, 101].

Хирургический; метод является определяющим в лечений метастатического рака толстой кишки с изолированным поражением: печени. Однако к моменту диагностики резекция печени возможна только у 10-12 % пациентов. Кроме того, у 80 % пациентов,, перенесших резекцию, вi отдаленном; периоде наблюдается прогрессировать метастатического поражения печени [13].

Химиотерапия служит важным компонентом лечения больных с, диссеминированными формами заболевания. До середины 90-х годов единственным доступным препаратом для лечения метастатического КРР был 5-фторурацил (5-ФУ), уровень объективного ответа при его * использовании в монорежиме составлял около 10 %. Использование длительных инфузий 5-ФУ и биомоделирующий эффект фолиниевой кислоты увеличили уровень объективного ответа до 17-32 % и выживаемость до 12-16 месяцев [150]. Медиана выживаемости при метастатическом КРР значительно увеличилась, после появления ингибитора топоизомеразы I иринотекана и производного платины 3-его поколения оксалиплатина. Открытие новых цитотоксических агентов значительно расншрило терапевтические возможности лечения больных [143, 28, 66]. В настоящее время комбинация фторпиримидинов (5-Фторурацила и его пероральных аналогов - Капецитабина, Фторафура, УФТ, Э1, являющихся непрямыми ингибиторами тимидилатсинтетазы,) и фолиниевой кислоты в сочетании с иринотеканом или оксалиплатином позволила увеличить уровень терапевтического ответа в качестве 1-ой линии терапии до 31-56%, время выживаемости больных без прогрессирования до 6,7-9 месяцев [84, 151]. Однако, несмотря на достижения в цитотоксической терапии, 5-летняя выживаемость пациентов с КРР остается достаточно низкой. Дальнейшее улучшение результатов лечения данной группы больных может быть связано с последовательным использованием разных методов лечения.

К сожалению, большинство пациентов с метастатическим КРР вылечить невозможно и задачей терапии является продление жизни, устранение симптомов болезни. В этой ситуации важно найти правильный компромисс между эффективностью и токсичностью терапии. В этом плане перспективным методом терапии является регионарное введение цитостатиков - артериальная химиоинфузия в печеночную артерию. Возможность применения внутриартериальной химиотерапии опухолей печени основана на особенностях кровоснабжения злокачественных образований этой локализации. Экспериментальным путем выявлено, что около 90 % пр итока крови к опухоли осуществляется за счет печеночной артерии, в то время как нормальная паренхима имеет двойное кровоснабжение: 70-75 % из воротной вены и лишь 25-30 % из печеночной артерии. [43, 157, 9]. В этих условиях внутриартериальный метод введения позволяет подвести к опухоли химиопрепарат в очень высокой концентрации, тогда как повреждающее действие его на здоровую ткань печени уменьшается за счет притока портальной крови [70, 54]. При регионарном введении в печеночную артерию концентрация препарата в печени в 10-100 раз выше, чем при внутривенной инфузии. Одновременно в 2-4 раза снижается концентрация цитостатика в плазме крови, что приводит к заметному снижению системной токсичности [9,10]. С внедрением новых, эффективных при КРР цитостатиков, таких как иринотекан (Кампто), оксалиплатин (Элоксатин) появилась возможность улучшить результаты регионарной химиотерапии изолированного метастатического поражения печени. За последние 20 лет в мире накоплен достаточный опыт лечения больных при помощи инфузий цитостатиков в печеночную артерию, однако этот метод остается недостаточно изученным в России. Ведется поиск эффективных химиопрепаратов, а также разработка и совершенствование методик их целенаправленной доставки в опухолевую ткань для достижения максимального терапевтического эффекта при минимальных побочных реакциях. В разные периоды времени для этих целей применялись различные препараты:

Одной из последних разработок в этой области стало введение иринотекана в печеночную артерию.

Цели и задачи исследования.

Целью настоящего исследования является оценка эффективности сочетанной внутрипеченочной артериальной и системной химиотерапии иринотеканом при лечении изолированных метастазов колоректального рака в печень по сравнению с только системным введением иринотекана при условии удаления первичной опухоли.

Для осуществления намеченной цели были поставлены и решались следующие задачи:

1. Оценить эффективность методики внутриартериальной печеночной инфузии иринотеканом в сочетании с системным введением и эффективность только системной монохимиотерапии иринотеканом при метастазах колоректального рака в печень.

2. Провести сравнительную оценку эффективности двух методик введения иринотекана на собственном материале.

Научная новизна работы

Оценена непосредственная эффективность и спектр токсических проявлений при проведении* системной химиотерапии; иринотеканом при метастатическом колоректальном раке.

Впервые проанализированы результаты сравнительного изучения-двух, методик введения, иринотекана; в группах больных с метастазами-колоректельного рака в печень и установлено, что медиана» времени до . прогрессирования в«первой группе выше и составляет 10,2 месяца, во второй группе - 6,2 месяца.

Разработаны критерии, позволяющие объективизировать оценку эффективности терапии и обосновывать прогноз заболевания у больных с метастатическим колоректальным раком печени; Показана корреляция между значениями' опухолевых маркеров; (РЭА и СЛ19-9) и эффективностью; проводимой химиотерапии. Практическая значимость

На достаточном количестве клинических исследований; установлена эффективность сочетания;. внутриартериальной печеночной инфузии+системпого введения; иринотекана; при изолированных метастазах колоректального рака\ в печень, которое позволяет достичь увеличения безрецидивного периода жизни у пациентов за счет уменьшения частоты возникновения как печеночных, так и экстрапеченочных метастазов.^

В клинических условиях оценена переносимость и степень токсичности сочетанной регионарной+системной химиотерапии иринотеканом и показано; что гематологическая токсичность при проведении- данной методики: химиотерапии за счет снижения концентрации цитостатика в> плазме крови ниже токсичности только системной химиотерапии иринотеканом. При проведении регионарной химиотерапии иринотеканом не выявлено токсического влияния на паренхиму печени и билиарное дерево.

Установлена корреляция(Между значениями опухолевых маркеров (РЭА и СА19-9) и эффективностью проводимой химиотерапии. Изменения концентрации опухолевого маркера РЭА достаточно точно отражает динамику злокачественного процесса. При анализе значений опухолевого маркера СА19-9 корреляции между его концентрацией и массой опухоли не выявлено.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Эффективность сочетанной внутриартериальной + системной химиотерапии иринотеном при изолированных метастазах колоректального рака в печень превышает уровень терапевтического воздействия только системной химиотерапии у данной категории больных.

2. Токсичность сочетанной внутриартериальной + системной химиотерапии иринотеном не является более выраженной, чем токсичность при проведении системной химиотерапии.

3. Опухолевые маркер РЭА является информативным в 81-88 % случаев у пациентов с колоректальным раком; его уровень коррелирует с эффективностью или неэффективностью проводимой терапии.

Внедрение результатов в практику.

Основные положения диссертации используются в практической работе 2-го и 3-го отделений общей хирургии Городской клинической больницы №51 Департамента здравоохранения г. Москвы, Городской поликлиники № 84 Управления здравоохранения Юго-западного административного округа г. Москвы, а также внедрены в учебный процесс кафедры хирургии с курсом эндоскопии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ.

Апробация диссертации.

Результаты работы доложены: на VIII Российском онкологическом конгрессе в рамках сателлитного симпозиума, 2004 г.; на симпозиуме «Паллиативная медицина и общественное здоровье», 2009 г.; на научно-практической конференции для онкологов Северного и Северо-Западного Административных округов, ГУЗ онкологический диспансер №2, 2010.

Апробация диссертации проведена на совместной конференции научных сотрудников и специалистов кафедры хирургии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ, ФГУ

Государственный научный центр лазерной медицины» Федерального медико-биологического агентства РФ и Городской клинической больницы № 51 Департамента здравоохранения г. Москвы

Публикации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 130 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 3 глав собственных исследований, заключения (4 глава — обсуждение полученных результатов), выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 16 рисунками и 45 таблицами. Указатель литературы содержит 160 источников, из них 27 отечественных и 136 зарубежных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническая оценка эффективности сочетанной регионарной + системной химиотерапии иринотеканом у больных с метастазами колоректального рака в печень."

выводы

Внутриартериальная печеночная инфузня ирннотеканом в сочетании с системным введением этого препарата является эффективной терапевтической методикой при изолированных множественных метастазах колоректального рака в печень (общая эффективность 37,5%). Использование комбинации регионарной химиотерапии в сочетании с системной позволяет достичь увеличения безрецидивного периода жизни у пациентов за счет уменьшения частоты возникновения как печеночных, так и экстрапеченочных метастазов. Системная монохимиотерапия иринотеканом при изолированных множественных метастазах колоректального рака в печени также является значимой терапевтической методикой, но общая эффективность составляет только 20,6%.

При сравнении эффективности сочетанной регионарной + системной химиотерапии иринотеканом с только системной химиотерапией иринотеканом установлено, что медиана времени до прогрессирования в первой группе выше и составляет 10,2±2,4 месяца, во второй группе - 6,2 ±1,8 месяца.

Гематологическая токсичность при проведении сочетанной внутриартериальной + системной химиотерапии, за' счет снижения концентрации цитостатика в плазме крови ниже токсичности только системной химиотерапии иринотеканом.

Наиболее частым побочным эффектом при проведении химиотерапии иринотеканом в обеих группах является диарея, возникающая на 4-7 сутки после введения препарата. Частота врзникновения поздней диареи в обеих группах была практически одинакова, что объясняется особенностями метаболизма препарата, не зависит от способа введения этого цитостатика.

При анализе значений опухолевого маркера СА19-9 корреляции между его концентрацией и массой опухоли не выявлено.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с множественными синхронными метастазами колоректального рака в печени на I этапе лечения показано оперативное вмешательство, направленное на удаление первичной опухоли толстой кишки с выполнением регионарной лимфодиссекции.

2. На заключительном этапе оперативного вмешательства при наличии множественных метастазов колоректального рака в печени показана установка внутриартериального порта для последующего проведения внутриартериальной химиотерапии.

3. Для проведения внутриартериальной химиотерапии при множественных метастазах колоректального рака в печень рекомендуется применение иринотекана (Кампто) в дозировке 350 мг/м2 каждые 3 недели: половина общей дозы химиопрепарата вводить внутриартериально через "порт", вторая половина общей дозы - внутривенно капельно (системно). Цель системного введения иринотекана — профилактика реализации экстрапеченочных метастазов колоректального рака.

4. Для контроля токсичности проводимой химиотерапии рекомендуется оценка общего статуса пациентов, контроль клинического и биохимического анализов крови в динамике.

5. Для оценки эффективности проводимой химиотерапии следует определять изменения размеров метастатических очагов в печени объективно по данным ультразвуковой и/или компьютерной томографии после каждых 2-х курсов химиотерапии, а также контролировать уровень опухолевых маркеров РЭА и СА19-9.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Гришина, Ирина Марковна

1. Аль-Тахери С.С. Диагностические возможности компьтерной томографии и ультразвукового исследования в оценке химиотерапевтического лечения метастатического поражения печени: дис.к-та мед.наук.2001. С 90-91, 92-93.

2. Борисов А.Е., Земляной В.П., Непомнящая С.Л. одномоментная химиоэмболизация и перевязка печеночной артерии при синхронных внутрипеченочных метастазах колоректального рака. // Анналы хирургической гепатологии. 1999. Том 4, №2. С. 184.

3. Борисова H.A. Результаты регионарной химиотерапии при первичном и метастатическом раке печени. Современные проблемы хирургигической гепатологии. 1996. С.202.

4. Ганцев Ш.Х. Патологическая и морфологическая характеристика опухолевого роста. 2003. С 43-50.

5. Гарин A.M., Базин И.С. Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей. М., 2006.

6. Гарин А.М. Рак толстой кишки. Современное состояние проблемы. Москва, 1998.

7. Гарин А.М, Базин И.С. Злокачественные опухоли пищеварительной системы. М.2003.

8. Гранов Д.А., Полысалов В.Н., Поликарпов A.A., Боровик В.В., Гранов A.M. Резекция печени в лечении колоректальных метастазов. Оценка результатов. // Анналы хирургической гепатологии. 1999. Том 4, №2. С.187.

9. Гранов Д.А., Таразов П.Г. Рентгеноэндоваскулярные вмешательства в лечении злокачественных опухолей печени. СПб.: Фолиант,2002.

10. Гринев М.В., Абдусаматов Ф.-Х. Резекция метастазов печени при раке толстой кишки, как элемент циторедуктивной хирургии. // Анналы хирургической гепатологии. 1999. Том 4, №2. С. 187-188.

11. Злокачественные новообразования в России в2007 году. Под редакцией В.И.Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2009.

12. Интервенционная радиология в онкологии (пути развития и технологии): Hay чно-практическое издание. Ред.: А.М. Гранов, М.И. Давыдов. СПб.: Фолиант, 2007.

13. Котив Б.Н., Алентьев С.А., Дзидзава И.И. Комбинированное лечение метастазов колоректального рака в печень с применением регионарной химиотерапии. Современная онкология, 2009. Том 11, №2. С 40-49.

14. Лучевая диагностика заболеваний печени: Руководство для врачей. Под редакцией Т.Е. Труфанова. М.,2007.

15. Малиновский H.H., Северцев А.Н., Смирнова Н.Б. Циторедуктивная хирургия колоректального рака в печени: принципы и интраартериальная регионарная химиотерапия. // Хирургия. 2003. -№3.-С. 14-21.

16. Непомнящая С.Л. Деартериализация и внутриорганная химиотерапия в лечении первичного и метастатического рака печени: дис. к-та мед.наук. 1996.

17. Патютко Ю.И., Сагайдак И.В., Котельников А.Г. Непосредственные и отдаленные результаты хирургического и комбинированного леченияметастазов колорекгального рака в печень. // Анналы хирургической гепатологии. 1999; Том 4, №2. С.7-9.

18. Патютко Ю.И. Хирургическое и комбинированное лечение при множественных и билобарных метастатических поражениях печени. // Хирургия. Журнал имени Н.И. Пирогова. 2005.№6.С 15-19.

19. Патютко Ю.И. Хирургическое лечение злокачественных опухолей печени. М.: Практическая медицина, 2005.

20. Переводчикова Н.И., Реутова Е.В. Химиотерапия колоректального рака. // РМЖ. Том 9, №22, 2001.

21. Рощин Е.М. Возможности регионарной химиотерапии в лечении злокачественных опухолей печени: дис. д-ра мед.наук. М., 1996.

22. Северцев А.Н., Миронов Н.П., Брехов Е.И., Владимиров П.В. и др. Первый опыт использования препарата иринотекан (СРТ-11, Кампто) в. циторудуктивной хирургии печени. // Анналы хирургической гепатологии, 1999. Том 4. №2. С.

23. Северцев А.Н. Диагностика и хирургическое лечение очаговых поражений печени: дис. д-ра мед.наук. М.: -2001.

24. Таразов П.Г. Роль методов интервенционной радиологии в лечении больных с метастазами колорекгального рака. // Практическая онкология. Т.6, №2, 2005. - С. 119-126.

25. Энциклопедия клинической онкологии. Под редакцией М.И. Давыдова. М.:. -2004.

26. Hober D, Северцев А.Н., Брехов Е.И. Паллиативное лечение опухолей' печени. Первый Московский международный конгресс хирургов. М.: -1995.-С. 291-292.

27. Abigerges D., Chabot G.G., ArmandJ.P. et al. Phase 1 and pharmacologic studies of the camptothecin analog iri-notecan administered every three weeks in cancer patients. //J. Clin. Oncol. 1995; 13: 1:210-221.

28. Ackerman N.B. The blood supply of experimental liver metastases. // IV. Changes in vascularity with increasing tumor growth. Surgery. 1974. Vol.75. P 589-596.

29. Adam R, Bismuth H, Castaing D, et al. Repeat hepatectomy for colorectal liver metastases. //Ann Surg 1997; 225: 51.

30. Adam A. Interventional radiology in the treatment of hepatic metastases. // Cancer Treat Rev 2002: 28 (2): 93-9.

31. Ambiru S, Miyazaki H, Ito H. Adjuvant regional chemotherapy after hepatic resection for colorectal metastases. // Br J Surg 1999;86:1025.

32. Allen-Mersh TG, Earlam S, Fordy C, Abrams K, Houghton J. Quality of life and survival with continuous hepatic-artery floxuridine infusion for colorectal liver metastases. //Lancet 1994;344:1255.

33. Anonymous. Reappraisal of hepatic arterial infusion in the treatment of nonresectable liver metastases from colorectal cancer. // J Natl Cancer Inst 1999;88:252.

34. Ambiru S, Miyazaki M, Isono T, et al. Hepatic resection for colorectal metastases. // Dis Colon Rectum 1999;42:632.

35. Ayoub J-P, Hess KR, Abbruzzese MC, et al. Unknown primary tumors metastatic to liver. // J Clin Oncol 1998;16:2105.

36. Audisio R.A., Setti Carraro P., Segala M. et al. Follow-up in colorectal cancer patients: a cost- benefit analysis. // Ann. Surg. Oncol. 1996; 3: 349.

37. Bakalakos EA, Kim JA, Young DC, Martin EW Jr. Determinants of survival following hepatic resection for metastatic colorectal cancer. // World J Surg 1998; 22:399.

38. Bartlett DL, Libutti SK, Alexander HR. Results of isolated hepatic perfusion (IHP) in patients with regionally advanced unresectable colorectal cancer. // Soc Surg Oncol 1999; 14 (abst).

39. Bates S.E., Longo D.L. Use of serum tumor markers in cancer diagnosis and management. // Sem. in Oncol. 1987;14: 102.

40. Bloom Al, Gordon RL, Ahí KH, et al. Transcatheter embolization for the treatment of misperfusion after hepatic artery chemoinfusion pump implantation. // Ann Surg Oncol 1999;6:350.

41. Breedis C, Young C. The blood supply of neoplasms of the liver. // Am J Pathol 1954, №30. - P. 96-97.

42. Burke D, Allen-Mersh TG. Colorectal liver metastases. // Postgrad Med J 1996;72:464.

43. Burke D, Earlan S, Fordy C, Allen-Mersh TG. Effect of aberrant hepatic arterial anatomy on tumour response to hepatic artery infusion of floxuridine for colorectal liver metastases. // Br J Surg 1995;82:1098.

44. Cady B, Jenkins RL, Steele GD Jr, et al. Surgical margin in hepatic resection for colorectal metastasis. A critical and improvable determinant of outcome. //Ann Surg 1998;227:566.

45. Cady B, Stone MD, McDermott WV Jr, et al. Technical and biological factors in disease-free survival after hepatic resection for colorectal cancer metastases. //Arch Surg 1992; 127:561.

46. Campbell KA, Burns RC, Sitzmann JV, et ai. Regional chemotherapy devices: effect of experience and anatomy on complications. //J Clin Oncol 1993;11:822.

47. Chang AE, Schneider PD, Sugarbaker PH, et al. A prospective randomized trial of regional versus systemic continuous 5- fluorodeoxyuridine chemotherapy in the treatment of colorectal liver metastases. // Ann Surg 1987;206:685.

48. Ch'en IY, Katz DS, Jeffrey B Jr, et al. Do arterial phase helical CT images improve detection or characterization of colorectal liver metastases? // J Comput Assist Tomogr 1997; 21:391.

49. Chiappa A, Zbar AP, Biella F, Staudacher C. Survival after repeat hepatic resection for recurrent colorectal metastases. Hepato- gastroenterology 1999; 46:1065.

50. Clavien PA, Selzner N, Morse M. Downstaging of hepatocellular carcinoma and liver metastases from colorectal cancer by selective intra-arterial chemotherapy. Surgery 2002; 131 (4): 433-42.

51. Coben AD, Kemeny NE. An update on hepatic arterial infusion chemotherapy for colorectal cancer, // The Oncologist 2003;8: 553-66.

52. Cord Sturgeon, W. Scott Helton, N. Joseph Espat. Hepatic arterial infusion chemotherapy for hepatic colorectal cancer metastases. // Hospital Physician. -2002-P. 61.

53. Colorectal Cancer Collaborative Group. Palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer: systemic review and meta analysis. // BMJ — 2000, №321.-P. 535.

54. Choti MA, Bulkley GB. Management of hepatic metastases. Liver Transplant Surg 1999;5:65.

55. Cunningham D., Pyrhonen S., James R.D/., et al. Randomized trial of irinotecan plus suppotive care versus suppotive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. // Lastet, 1998, 352, 1413-1418.

56. Curley SA, Roh MS, Chase JL. Adjuvant hepatic arterial infusion chemotherapy after curative resection of colorectal liver metastases. // Am J Surg 1993; 66:746.

57. Curley SA, Chase JL, Roh MS, Hohn DC. Technical considerations and complications associated with the placement of 180 implantable hepatic arterial infusion devices. // Surgery 1993;114:928.

58. Curley SA, Vecchio R. New trends in the surgical treatment of colorectal cancer liver metastases. // Tumori 1998;84:281.

59. Daly JM, Kemeny NE. Metastatic cancer to the liver. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology (5th ed). Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997:2551.

60. Daly JM, Butler J, Kemeny N, et al. Predicting tumor response in patients with colorectal hepatic metastases. // Ann Surg 1985;202:384.

61. Delbeke D, Martin WH, Sandler MP, et al. Evaluation of benign vs malignant hepatic lesions with positron emission tomography. // Arch Surg 1998;133:510.

62. Doci R, Bignami P, Montalto F, Gennari L. Prognostic factors for survival and disease-free survival in hepatic metastases from colorectal cancer treated by resection. // Tumori 1995;81:143(abst).

63. Emond JC, Kelley SC, Heffron TG, et al. Surgical and anesthetic management of patients undergoing major hepatectomy using total vascular exclusion. // Liver Transplant Surg 1996;2:91.

64. Ensminger WD, Rosowsky A, Raso V, et al. A clinical pharmacologic evaluation of hepatic arterial infusion of 5-fluoro-2"- deoxyuridine and 5-fluorouracil. // Cancer Res. 1978, №38. -P. 3784.

65. Ensminger WD, Walker SC, Stetson PL, et al. Clinical pharmacology of hepatic arterial infusions of 5-bromo-2>deoxyuridine. // Cancer Res 1996, №54.-P. 2121.

66. Ensminger WD, Gyves JW. Clinical pharmacology of hepatic arterial chemotherapy. // Semin Oncol. 1983, №10. - P. 176-182.

67. Ensminger WD. Intrahepatic arterial infusion of chemotherapy: pharmacologic principles. // Semin Oncol. 2002, №29. - P. 119-125.

68. Femandez-Trigo V, Shamsa F, Sugarbaker PH. Repeat liver resections from colorectal metastasis.// Surgery 1995; 117:296.

69. Finan PJ, Marshall RJ, Cooper EH, Giles GR. Factors affecting survival in patients presenting with synchronous hepatic metastases from colorectal cancer: a clinical and computer analysis. // Br J Surg 1985;72:373.

70. Diez M, Cerdan FJ, Pollan M et al. Prognostic significance of pre-operetive serum CA-19-9 assay in patients with colorectal carcinoma. // Anticanc. Res. 1994; 14: 2819-2825.

71. Fong Y, Salo J. Surgical therapy of hepatic colorectal metastasis. // Semin Oncol 1999, №26 - P. 514.

72. Fordy C, Burke D, Earlam S, Twort P, Allen-Mersh TG. Treatment interruptions and complications with two continuous hepatic artery floxuridine infusion systems in colorectal liver metastases. // Br. J Surg. — 1995, №82.-P. 1023.

73. Fong Y, Fortner J, Sun RL, Brennan MF, Blumgart LH. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer. // Ann Surg 1999;230:309.

74. Fong Y, Cohen AM, Fortner JG, et al. Liver resection for colorectal metastases. // J Clin Oncol 1997; 15:938.

75. Jenkins TD, Rustgi AK. Genetics of colorectal carcinoma. In "Cancer of the lower gastrointestinal tract". Eds. Steele CD. 2001; 33-44.

76. Fuhrman GM, Curley SA, Hohn DC, Roh MS. Improved survival after resection of colorectal liver metastases. // Ann Surg Oncol 1995;2:537.

77. Gandia D., Abigerges D., Armand J.P. et al. Cpt-11 induced cholinergic effects in cancer patients. // Clin. Oncol. 1993; 11: 196-197.

78. Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinationsin 1 patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. // J Clin Oncol 2004;22: 23-30.

79. Goslin R, Steele G Jr, Zamcheck N. Factors influencing survival in patients with hepatic metastases from adenocarcinoma of the colon or rectum. // Dis Colon Rectum 1982;25:749.

80. Gorog D, Toth A, Weltner J. Prognosis of untreated liver metastasis from rectal cancer. // Acta Chir Hung 1997;36:106.

81. Grundfest S., Steiger E. Home parenteral nutrition. // J.A.M.A. 1980. -Vol.244.-P.1701-1703.;

82. Hagipantelli P., Saliba F., MissetJ.L. et al. Pathophisiology of therapy of iri-notecan induced delayed onset di arrhea : a proscpective assessment. // Proc. ASCO 1995; 1499.

83. Hughes KS, Simon R, Songhorabodi S. Resection of the liver for colorectal carcinoma metastases: a multi-institutional study of indications for resection. // Surgery 1988;103:278t

84. Harmantas A, Rothstein LE, Langer B. Regional' versus systemic chemotherapy in the treatment of colorectal carcinoma metastatic to the liver. Is there a survival difference? Meta-analysis of the published literature. // Cancer 1996;78:1639.

85. Hsiang Y.H., HertzbergR., Hecht S., Liu L.E. Camptothecin induces protein-linked DNA breaks via mammalian DNA topoisomerase. // J. Biol. Chem. V 1985; 260: 14873-14878.

86. Innocenti F, Undevia SD, Iyer L, et al: Genetic variants in the UDP glucuronosyltransferase 1A1 gene predict the risk of severe neutropenia of irinotecam // J Clin Oncol 2004; 22: 1382-1388.

87. Inoue E, Fujita M, Hosomi N, et al: Double phase CT arteriography of the whole liver in the evaluation of hepatic tumors. // J Comput Assist Tomogr 1998;22:64.

88. Iyer L, Das S, Janisch L, et al: UGT1A1*28 polymorphism as a determinant of irinotecan disposition and toxicity. //Pharmacogenomics J 2002; 2: 43-47.

89. Jamison RL, Donohue JH, Nagomey DM, et al. Hepatic resection for metastatic colorectal cancer results in cure for some patients. // Arch Surg 1997;132:505.

90. Johnson DBS, Francis IR, Eckhauser FE, Knol JA, Chang AE. Dual- phase helical CT of nonfunctioning islet cell tumors. // J Comput Assist Tomogr 1998;22:59.

91. Johnston P.G., Allegra C.J. Colorectal cancer biology: clinical implications. // Sem. in Oncol. 1995; 22: 5: 418-432.

92. Jung HY, Shim HJ, Kwak BK. Percutaneously implantable catheter- port system for chemotherapeutic infusion through the hepatic artery. // AJR Am J Roentgenol 1999;172:641.

93. Kawato Y., Aonuma M., Horota Y. et al. Intracellular roles of SN-38 a metabolite of the camtothecin derivative Cpt-11 , in the antitumor effect of Cpt-11.//Cane. Res. 1991; 51: 4187-4191.

94. Khatri VP, Petrelli NJ, Belghiti J: Extending the frontiers surgical therapy for hepatic colorectal metastases: Is there a limit? // J Clin Oncol 2005; 23: 8490-8499.

95. Kemeny N, Huang Y, Cohen AM, et al. Hepatic arterial infusion of chemotherapy after resection of hepatic metastases from colorectal cancer. // NEngl J Med. — 1999, №341. — P. 2039.

96. Kemeny NE, Ron IG. Hepatic arterial chemotherapy in metastatic colorectal patients . // Semin Oncol. 1999, №26. - P. 524.

97. Kemeny NE, Ron IG. Hepatic arterial chemotherapy in metastatic colorectal patients. // Semin Oncol 1999;26:524.

98. Kemeny N, Huang Y, Cohen A, et al. Hepatic arterial infusion of chemotherapy after resection of hepatic metastases from colorectal cancer. // N Engl J Med 1999;341:2039.

99. Kemeny NE. Regional chemotherapy of colorectal cancer. // Eur J Cancer 1995;31A:1271.

100. Kemeny N, Seiter K, Conti JA, et al. Hepatic arterial floxuridine and leucovorin for unresectable liver metastases from colorectal carcinoma. New dose schedules and survival update. // Cancer 1994;73:1134.

101. Kemeny N, Conti JA, Cohen A, et al. Phase II study of hepatic arterial floxuridine, leucovorin, and dexamethasone for unresectable liver metastases from colorectal carcinoma. // J Clin Oncol 1994; 12:2288.

102. Kemeny N, Daly J, Reichman B, et al. Intrahepatic or systemic infusion of fluorodeoxyuridine in patients with liver metastases from colorectal carcinoma. // Ann Intern Med 1987; 107: 459.

103. Klein CE, Gupta E, Reid JM, et al: Population pharmacokinetic model for irinotecan and two its metabolites, SN-38 and SN-38 glucuronide. // Clin Pharmacol Ther 2002; 72: 638-647.

104. Ku Y, Tominaga M, Iwasaki T, et al. Percutaneous hepatic venous isolation and extracorporeal charcoal hemoperfusion for high-dose intraarterial chemotherapy in patients with colorectal hepatic metastases. // Surg Today 1996;26:305.

105. Landis SH, Murray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics, 1999. // CA Cancer J Clin 1999;49:8.

106. Lahr CJ, Soong S-J, Cloud G, et al. A multifactorial analysis of prognostic factors in patients with liver metastases from colorectal carcinoma. // J Clin Oncol 1983;1:720.

107. Liver Surgery. Operative Techniques and Avoidance of Complications. Edited by F. Kockerling and S.I.Schwartz, 2001

108. Lorenz M, Muller H-H, Schramm H, et al. Randomized trial of surgery versus surgery followed by adjuvant hepatic arterial infusion with 5-fluorouracil and folinic acid for liver metastases of colorectal cancer. // Ann Surg. 1998, №228. - P. 756.

109. Lorenz M, Staib-Sebler E, Loch B. The value of postoperative hepatic arterial infusion following curative liver resection. // Anticancer Res 1997;17:3825.

110. Lygidakis NJ, Ziras N, Parissis J. Resection versus resection combined with adjuvant pre- and post-operative chemotherapy— immunotherapy for metastatic colorectal liver cancer. A new look at an old problem. // Hepato-gastroenterology 1995;42:155.

111. Lindenmann F., Achlimok G., Dirchedl P. et al. Prognostic significance of micrometastatic tumor cells in bone marrow of colorectal cancer patients. // Lancet. 1992; 340; 685-689.

112. Martin JK, O'Connel MJ, Wieand HS, et al. Intra-arterial floxuridine vs systemic fluorouracil for hepatic metastases from colorectal cancer. // Arch Surg 1990;125:1022.

113. Mathijssen RH, van Alphen RJ, Verweij J, et al: Clinical pharmacokinetics and metabolism of irinotecan (CPT-11). // Clin Cancer Res 2001; 7: 21822194.

114. Moertel C.G., Fleming T.R. MacDonald J.S. et al. An evaluation of carcinoembryonic agent (CEA) test for monitoring patients with resected colon cancer. // JAMA. 1993; 270: 943-947.

115. Motwani B.T., Shafir M, Merrick M. et al. Adenocarcinoma of colon and rectum. In "Cancer Medicine". Eds . Holland J. F. et al. 1997; 2029-2072.

116. Nadig DE, Wade TP, Fairchild RB, Virgo KS, Johnson FE. Major hepatic resection. Indications and results in a National Hospital System from 1988 to 1992.//Arch Surg 1997;132:115.

117. Nancy Kemeny and Farid Fata. Arterial, portal, or systemic chemotherapy for patients with hepatic metastasis of colorectal carcinoma. // J Hepatobiliary Pancreas Surgery 1999; №1. - P. 39^49.

118. Niederhuber JE, Ensminger W, Gyves J, et al. Regional chemotherapy of colorectal cancer metastatic to the liver. // Cancer. 1984, №53. - P.1336.

119. Nonami T, Takeuchi Y, Yasui M. Regional adjuvant chemotherapy after partial hepatectomy for metastatic colorectal carcinoma. // Semin Oncol 1997;24:S6-130.

120. Northover J. Carcinoembryonic antigen and recurrent colorectal cancer. // Gut. 1986; 27: 117-122.

121. Ohlsson B, Stenram U, Tranberg K-G. Resection of colorectal liver metastases: 25-year experience. // World J Surg 1998;22:268.

122. Okuno K, Shigeoka H, Lee YS. Adjuvant hepatic arterial IL-2 and MMC, 5-FU after curative resection of colorectal liver metastases. // Hepato-gastroenterology 1996;43:688.

123. Palmer M, Petrelli NJ, Herrera L. No treatment option for liver metastases from colorectal adenocarcinoma. // Dis Colon Rectum 1989;32:698.

124. Paley MR, Ros PR. Hepatic metastases: computed tomography versus magnetic resonance imaging in 1997. // Endoscopy 1997;29:524.

125. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. // CA Cancer J Clin 2005; 55: 74-108.

126. Petrelli NJ, Bonnheim DC, Herrera LO. A proposed classification system for liver metastases from colorectal carcinoma. // Dis Colon Rectum 1984;27:249.

127. Richard Alexander, JR Nancy E. Kemeny, Theodore S. Lawrence. Metastatic cancer of the liver. // Cancer. Principles and Practice of Oncology. 7th Edition -2005. Vol. 51,3.-P. 2359.

128. Ravikumar TS, Buenaventura S, Salem RR, D'Andréa B. Intraoperative ultrasonography of liver: detection of occult liver tumors and treatment by cryosurgery. // Cancer Detect Prev 1994; 18:131.

129. Ravikumar TS, Pizzomo G, Bodden W, et al. Percutaneous hepatic vein isolation and high-dose hepatic arterial infusion chemotherapy for unresectable liver tumors. // J Clin Oncol 1994; 12:2723.

130. Reimer P, Tombach B. Hepatic MRI with SPIO: detection and characterization of focal liver lesions.// Eur Radiol 1998;8:1198.

131. Rougier P, Milan C, Lazorthes F, et al. Prospective study of prognostic factors in patients with unresected hepatic metastases from colorectal cancer. //Br J Surg 1995;82:1397.

132. Rougier P, LaPlanche A, Huguier M, et al. Hepatic arterial infusion of floxuridine in patients with liver metastases from colorectal carcinoma: long-term results of a prospective randomized trial. // J Clin Oncol 1992;10:1112.

133. Rougier P., van Cutsem E., Bajetta E., et al. Randomized trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal'cancer. // Lancet, 1998, 352, 1407-1412.

134. Stagg RJ, Venook AP, Chase JL, et al. Alternating hepatic intra-arterial floxuridine and fluorouracil: a less toxic regimen for treatment of liver metastases from colorectal cancer. // J Natl Cancer Inst 1991;83:423.

135. Sigurdson ER, Ridge JA, Daly JM. Fluorodeoxyuridine uptake by human colorectal hepatic metastases after hepatic artery infusion. // Surgery 1986;100:285.

136. Scheele J, Stang R, Altendorf-Hofmann A, Paul M. Resection of colorectal liver metastases. // World J Surg 1995;19:59.

137. Sigurdson ER, Ridge JA, Kemeny N, Daly JM. Tumor and liver drug uptake following hepatic artery and portal vein infusion in man. // J Clin Oncol 1987;5:1836.

138. Schwartz S.I., Jones L.S., Mc Cune CS. Assessmant of treatment of intrahepatic maliguancies using chemotherapy via an implantable pump. // Ann. Surg. 1985. Vol.201. P 560-567

139. Thirion P, Michiels S, Pignon JP: Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: an updated meta-analysis. // J Clin Oncol 2004;22:3766-3775.

140. Tournigand C, Andre T, Acbille et al. FOLFIRI followed by FOLFOX or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study.// J Clin Oncol 2004; 22:229-37.

141. Venook AP. Update on hepatic intra-arterial chemotherapy. Oncology 1997; 11:947.

142. Vigano L? Ferrero A, Lo Tesoriere R, Capussotti L. Lever surgery for colorectal metastases: results after 10 years of follow-up. Long-termsurvivors, late recurrences, and prognostic role of morbidity. // Ann Surg Oncol 2008: 15 (9): 2458-64.

143. Vincent T. DeVita, Jr. Samuel Hellman, Steven A. Rosenberg. Cancer. Principles & Practice of Oncology. 6th Edition. 2001; - P. 2690-2710.

144. Vincent T. DeVita, Jr. Samuel Hellman, Steven A. Rosenberg. Cancer. Principles & Practice of Oncology. 7th Edition. 2005; - P. 2352-2366.

145. Wang X, Hersbman DL, Abrams JA et al. Predictors of survival after hepatic resection among patients with colorectal liver metastasis. // Br J Cancer 2007; 97(12): 1606-12.

146. Weiss L, GrundmannE, Torhorst J et al. Haematogenous metastatic patterns in colonic carcinoma: an analysis of 1541 necropsies. // J Pathol — 1986, №150-P. 195-203.

147. Wagman LD, Kemeny MM, Leong L, et al. A prospective, randomized evaluation of the treatment of colorectal cancer metastatic to the liver. // J Clin Oncol 1990;8:1885.

148. Wong R.J., De Cosse J.J. Cytoreductive surgery. // Surg. Gynaecol. Obstet. 1990. Vol.170. P 276-281.

149. Yoon SS, Tanabe KK. Surgical treatment and other regional treatments for colorectal cancer liver metastases. // Oncologist 1999; 4:197.

Оглавление диссертации Гришина, Ирина Марковна :: 2011 :: Москва

Введение диссертации по теме "Хирургия", Гришина, Ирина Марковна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Гришина, Ирина Марковна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций