Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Лечение больных с метастазами колоректального рака в печень: междисциплинарный подход

На правах рукописи

Воздвиженский Михаил Олегович

Лечение больных с метастазами колоректального рака в печень: междисциплинарный подход

14.01.12 — онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

5 ДЕК 2013

Москва-2013

005543179

Работа выполнена в НОУ ВПО Самарский медицинский институт «РЕАВИЗ» (ректор - доктор медицинских наук, профессор Н.А. Лысов), государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Самарский областной клинический онкологический диспансер» (главный врач -кандидат медицинских наук А.Е. Орлов).

Научный консультант:

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор КАПРИН Андрей Дмитриевич

Официальные оппоненты:

ЦАРЬКОВ Петр Владимирович - доктор медицинских наук профессор, заведующий отделением онкологической колопроктологии и кафедрой колопроктологии и эндоскопической хирургии ГОБУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации. ЧХИКВАДЗЕ Владимир Давидович - доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный врач РФ, главный научный сотрудник лаборатории торакальной и абдоминальной хирургии хирургического отдела ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

СИДОРОВ Дмитрий Владимирович - доктор медицинских наук, руководитель абдоминального отделения ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт имени П.А. Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Обнинск.

Защита диссертации состоится « » декабря 2013 года в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208.047.01 в ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт имени П.А. Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу 125284, г. Москва, 2-й Боткинский пр., д.З.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А.Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автореферат разослан «_» ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

Немцова Елена Романовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Колоректальный рак (КРР) является третьей причиной смерти от онкологических заболеваний в мире. В 2011 году выявлено более 1,2 миллиона новых случаев заболевания (Jemal А., 2012). Заболеваемость КРР в России за 2001-2011 годы увеличилась более чем на 30% и составила 59470 новых случаев в 2011 году. В Самарской области в 2011 году выявлено 1620 новых случаев КРР (Чиссов В.И., 2013). У 25% больных КРР выявляется в 1Устадии (имеются синхронные метастазы), при этом у 50% пациентов в течение болезни развиваются метастазы в печень. Около 85% этих больных имеют первично нерезектабельные метастазы (Adam R. et al., 2011), но стратегия лечения этих пациентов должна быть направлена на достижение возможности выполнения резекции. Современные технологии лечения и прогнозирования вариантов течения заболевания помогают разграничить пациентов на тех, у кого есть шанс на излечение и тех, кому показана только паллиативная помощь.

Резекция печени является наиболее эффективным методом лечения у данной категории больных. В последнее время критерии резектабельности пересмотрены, включают большее количество пациентов, у которых все метастазы могут быть удалены с отрицательным краем резекции и у кого останется адекватный объем печеночной паренхимы. Показано, что выполнение резекции печени возможно при остаточном объеме 20% неизмененной паренхимы органа или 30% с ее диффузными изменениями (гепатит, гепатоз). В настоящее время показания к резекции также расширены за счет возможностей увеличения печеночного объема до операции (эмболизация ветвей воротной вены). Общая 5-летняя выживаемость после хирургического лечения достигает 35% - 58%. Учитывая, что только незначительному количеству пациентов с метастазами КРР в печень показана первичная резекция печени были разработаны

междисциплинарные подходы ведения больных с метастазами КРР в печень с использованием аблятивных технологий и неоадьювантной химиотерапии. Комбинация резекции печени с абляцией позволяет добиться радикального результата: выполняется резекция больших поражений в сочетании с абляцией более мелких метастазов (Ruers T.J. et al., 2009; Donadon M. et al., 2007; Adam R. et al., 2010; Taylor A. et al., 2010).

Результаты последних исследований продемонстрировали, что при применении только аблятивных методик, медиана выживаемости больных с метастазами КРР в печень находится в диапазоне 18 — 34 месяцев, при этом выживаемость более 5 лет встречается редко. В настоящее время радиочастотная абляция (РЧА) принята как основной метод локальной деструкции метастазов печени. При этом работ, посвященных комбинированному применению РЧА с резекцией недостаточно. Другие аблятивные технологии такие как этаноловая абляция, криоабляция, фокусированный ультразвук высокой интенсивности, лазерная деструкция не получили широко распространения в современной клинической практике (Долгушин Б.И. с соавтор., 2007; Abdalla Е. К. et al., 2004).

Показано, что химиоэмболизация печеночных артерий (ХЭПА) имеет потенциал увеличения выживаемости при лечении пациентов с метастазами КРР в печень. Несколько опубликованных работ продемонстрировали эффективность ХЭПА, но исследование, в котором выборка пациентов была бы достаточного размера и статистической мощности для оценки влияния ХЭПА на выживаемость, до настоящего времени не проведено (Albert М. et al., 2011; Liapi Е. et al, 2007).

В прошлом, системная химиотерапия (XT), основанная на введении 5-фторурацила и фолината кальция, была эффективна только у 20% пациентов. За последние годы, были разработаны новые химиотерапевтические и биологические препараты, которые обладают значительно большей эффективностью при лечении метастатического КРР. Современная XT привела не только к повышению частоты ответа, но и к заметному

увеличению выживаемости пациентов. При этом ее высокая эффективность позволяет перевести 15% - 20% первично неоперабельных больных в резектабельную форму. Целью неоадьювантной химиотерапии (НХТ) является преобразование нерезектабельных метастатических очагов в резектабельные. Считается, что предоперационная XT должна быть прекращена, когда резекция печени становится возможной (Misiakos Е.Р. et al., 2011; Peeters М. et al., 2012;. Kornek G. et al., 2008).

В настоящее время значение статистического анализа и математического моделирования медицинских исследований приобретает большое значение. Разработка и внедрение информационных систем и технологий в клиническую практику является на сегодняшний день одной из самых приоритетных задач. Результаты последних исследований продемонстрировали, что задачи диагностики, выбора метода лечения, прогноза в медицине эффективно решаются с помощью построения искусственных нейронных сетей (ИНС). Преимуществом нейросетевого анализа является возможность построения экспертных моделей, применяемых, например, для прогнозирования исходов заболеваний, определения факторов риска. Интеллектуальные модели позволяют рассчитать риск проведения операции для конкретного пациента и определить индивидуальную тактику лечения. При этом, традиционные методы статистической обработки, такие как многофакторный анализ и логистическая регрессия (JIP), не позволяют с достаточной надежностью и точностью предсказывать результат лечения. Следовательно, клинической медицине требуется разработка новых методологических подходов и внедрение современных экспертных систем способных решать медицинские задачи (Livingston Е.Н. et al., 2010; Cucchetti A. et al., 2010).

Таким образом, анализ литературных данных позволил установить, что до сих пор нет общепринятой стратегии лечения пациентов с метастазами КРР в печень, не существует общепринятого представления о клинической эффективности, роли и места РЧА, ХЭПА, их комбинации с XT в алгоритме лечения этой группы больных. Не построены прогностические

математические модели принятия терапевтических решений индивидуально для каждого пациента. Не разработан междисциплинарный подход к лечению пациентов с метастазами КРР в печень. Все вышесказанное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения пациентов с метастазами колоректального рака в печень на основе междисциплинарного подхода.

Задачи исследования:

1. Усовершенствовать технику резекции печени за счет оригинальных хирургических приемов и уточнить показания к операции у пациентов с метастазами КРР.

2. Сравнить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных с метастазами в печень КРР между группами хирургической резекции и междисциплинарного подхода в лечении.

3. Изучить роль РЧА в комплексном лечении больных с метастазами КРР в печень.

4. Определить значение неоадьювантной (НХТ) и адьювантной системной химиотерапии (AXT) в междисциплинарном лечении больных с метастазами КРР в печень.

5. Оценить эффективность и определить значение ХЭПА в комбинированном лечении больных с метастазами КРР в печень.

6. Изучить возможности иммуногистохимического исследования с цитокератином-20 для выявления микрометастазов в хирургическом крае после резекции печени.

7. Проанализировать эффективность междисциплинарного подхода и предложить алгоритм лечения больных с метастазами КРР в печень.

8. Разработать прогностическую модель для оценки эффективности лечения и расчета выживаемости пациентов с метастазами КРР в печень на основе нейросетевого анализа.

Научная новизна исследования

В настоящем исследовании впервые на большом клиническом материале сформулированы и уточнены критерии отбора пациентов к резекции печени у больных с метастазами КРР.

Комплексно изучена проблема лечения пациентов с метастазами КРР в печень с учетом междисциплинарного методологического подхода и использованием существующих хирургических и терапевтических технологий:

Усовершенствована техника резекции печени с разработкой оригинальных хирургических приемов, которые позволили расширить показания к операции ЯО и уменьшить частоту и тяжесть послеоперационных осложнений.

Проанализированы результаты и определена роль РЧА в комплексном лечении больных с метастазами КРР в печень.

Изучена эффективность и установлено значение ХЭПА в комбинированном лечении больных с метастазами КРР в печень.

Показана роль системной химиотерапии в лечении больных с метастазами КРР в печень и значение неоадьювантной и адьювантной системной химиотерапии в комбинированном лечении больных с метастазами КРР в печень.

Оценен вклад различных методов лечения в увеличение выживаемости пациентов с метастазами КРР в печень.

Изучена 5-летняя выживаемость больных с метастазами КРР в печень получивших комбинированное лечение.

Проанализированы осложнения и предложены методы их профилактики и коррекции.

Обоснован междисциплинарный подход в лечении больных с метастазами КРР в печень.

Впервые предложен алгоритм лечения КРР на основе междисциплинарного подхода.

На основе нейросетевого анализа разработана прогностическая модель для оценки эффективности различных лечебных подходов и расчета выживаемости пациентов с метастазами КРР в печень.

Проведено сравнение точности прогноза искусственной нейронной сети и логистической регрессии.

Практическая значимость результатов исследования:

Определены и уточнены критерии отбора пациентов к резекции у пациентов с метастазами КРР в печень, усовершенствована техника резекции, разработаны оригинальные хирургические приемы, применяемые во время резекции печени.

Выявлена роль РЧА и ХЭПА в мультимодальном лечении больных с метастазами КРР в печень.

Проведен анализ клинического материала, который позволил впервые оценить вклад различных методов лечения в увеличение выживаемости больных с метастазами КРР при комбинированном лечении.

Разработана прогностическая модель на основе нейросетевого анализа для оценки эффективности различных лечебных подходов и расчета выживаемости пациентов с метастазами КРР в печень.

Внедрен в клиническую практику алгоритм лечения пациентов с метастазами КРР на основе междисциплинарного подхода.

Положения, выносимые на защиту:

Хирургическая резекция является основным и эффективным методом лечения пациентов с метастазами КРР в печень. Усовершенствованная хирургическая техника резекции, и ее сочетание с РЧА позволяет расширить показания к операции 110.

ХЭПА и РЧА метастазов КРР в печень позволяют увеличить выживаемость пациентов по сравнению с системной химиотерапией.

Разработанный междисциплинарный подход и алгоритм лечения пациентов с метастазами КРР в печень позволяет увеличивать резектабельность и выживаемость первоначально неоперабельных больных.

Нейросетевой анализ является более точным в прогнозировании выживаемости больных с метастазами в печень при КРР по сравнению с логистической регрессией.

Апробация работы

Результаты исследования доложены на научных форумах: II международной конференции «Российская школа колоректальной хирургии» (Москва, 2009); XIII онкологическом конгрессе (Москва, 2009); международном конгрессе, посвященном 90-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки РСФСР и ТАССР, профессора М.З. Сигала «Диагностика и лечение онкологических заболеваний пищеварительной системы» (Казань, 2010); научно-практической конференции Самарского клинического онкологического диспансера «Реалии, проблемы, перспективы деятельности онкологической службы Самарской области» (Самара, 2010); международной конференции и научно-практической школе «Новые горизонты в лечении гепатопанкреатодуоденального рака и гастроинтестинальных стромальных опухолей» (Москва, 2011); российской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в онкологической практике», посвященной 65-летию онкологической службы Алтайского края (Барнаул, 2011); ежегодной научно-практической конференции Самарского клинического онкологического диспансера «Новые технологии в онкологии», (Самара, 2011); международной конференции и второй научно-практической школе «Новые горизонты в лечении опухолей печени и поджелудочной железы» (Москва, 2012); научно-практической конференции, посвященной 45-летию онкологической службы г. Тольятти, «Современные технологии в лечении и диагностике онкологических заболеваний - 2012» (Тольятти, 2012); XVI российском онкологическом конгрессе (Москва, 2012); VII российской научно-практической конференции «Модниковские чтения», (Ульяновск, 2011); европейском конгрессе общества интервенционных радиологов (СЖБЕ, Лиссабон, 2012); ежегодной научно-практической конференции «Новые технологии в онкологии»

(Самара, 2012); научно-практической конференции под эгидой профессионального общества онкологов-химиотерапевтов (RUSSCO) «Современные методы лечения распространенных опухолей желудочно-кишечного тракта» (Самара, 2013); XVII международной научной конференции «Онкология - XXI век» (Эльче, Испания, 2013); X конгрессе Европейско-Африканской ассоциации хирургов-гепатологов (Белград, 2013).

Работа стала лауреатом ежегодной Всероссийской премии в области онкологии «IN VITA VERITAS» в номинации «Достижения года» в подноминации «За достижения в области онкохирургии» за 2013 год.

Внедрение в практику

Практические рекомендации, предложенные в диссертации, применяются в Самарском областном клиническом онкологическом диспансере, ГБ№5 г. Тольятти, ГБ№2 г. Тольятти, 8 городской больнице г. Самара, ЦГБ г. Сызрань, Самарской областной клинической больнице им. Калинина при обследовании и лечении больных с метастазами КРР в печень. Результаты исследования используются при обучении студентов и ординаторов Самарского государственного медицинского университета, Самарского медицинского института «РЕАВИЗ».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 53 научные работы, 16 из них — в журналах, определенных ВАК. Получено 4 патента РФ на изобретения.

Объем и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 215 страницах текста, иллюстрированы 34 таблицами и 47 рисунками. Диссертация состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает 353 источников: 30 отечественных и 323 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клинический материал и методы исследования

В основу работы положен анализ результатов лечения 878 пациентов с метастазами КРР в печень в СОКОД с 2006 по 2012 годы, которым выполнено хирургическое, химиотерапевтическое, РЧА, ХЭПА или комбинированное лечение. Всего выполнено 276 операций на печени по поводу метастазов КРР. 451 (51,4 %) были мужчины, 427 (48,6 %) -женщины. Средний возраст составил 58,1±10,2 года. Медиана наблюдения составила 52 (6-76) месяца. У всех пациентов морфологически подтвержден рак прямой или ободочной кишки, выполнена операция по удалению первичной опухоли. У 545 (62,1 %) пациентов метастатическое поражение печени было подтверждено пункционной биопсией. В зависимости от проводившегося лечения пациенты разделены на следующие группы (табл. 1). В группу хирургической резекции были включены пациенты с наиболее благоприятным прогнозом, у которых определялись первоначально резектабельные метастазы. В группу больных, которым провели РЧА, были включены первоначально неоперабельные пациенты, с не более чем пятью метастазами в печени размерами до 4см. Основным показанием к трансартериальной химиоэмболизации была неэффективность системной химиотерапии первой линии. В группу ХТ были включены пациенты с первоначальными противопоказаниями к хирургической резекции в связи с наличием множественных билобарных метастазов или крупных неоперабельных солитарных метастазов. В группу мутимодального лечения (МДЛ) были включены первично нерезектабельные пациенты, которых удалось прооперировать после проведенной неоадьювантной ХТ и/или с использованием вспомогательных технологий.

Таблица 1 - Характеристика пациентов по методу лечения

Метод лечения Количество пациентов, чел. Доля пациентов, %

Хирургическая резекция 154 17,5

Радиочастотная абляция 147 16,8

Химиоэмболизация печеночной артерии 134 15,2

Химиотерапия 321 36,6

Мультимодалыюе лечение 122 13,9

Всего 878 100

Первая группа представлена 154 пациентами, которым выполнены резекции печени в различных объемах. У всех пациентов была удалена первичная опухоль в прямой или ободочной кишке с регионарной клетчаткой с лимфатическими узлами. Выполнено 32 (20,8 %) симультантных операции. У 122 пациентов метастазы в печень были выявлены в процессе диспансерного наблюдения после операции. У 122 пациентов (79,2 %) выполнены анатомические резекции (гемигепатэктомия и сегментэктомия) при поражении обеих долей, 20 (13,0 %) резекций выполнено при билобарном поражении печени. В этой группе были выполнены сегментэктомии в сочетании с гемигепатэктомией, после операции пациенты этой группы получили 4 курса адьювантной ХТ. В общей сложности 23 (14,9 %) пациента имели локальный рецидив, развившийся через 3-9 месяцев после резекции. У них была выполнена повторная операция на печени: у 15 пациентов — атипичная резекция, у 8 — бисегментэктомия. У всех пациентов с рецидивом была проведена адьювантная ХТ.

Вторая группа: 147 больным выполнена радиочастотная абляция; из них 54 (36,7 %) РЧА выполнена симультантно с удалением первичной опухоли при лапаротомном доступе, 93 (63,3 %) выполнено чрезкожным доступом в последующем. У всех пациентов РЧА проводили под ультразвуковой навигацией. В общей сложности РЧА были подвергнуты 194

метастаза. Показанием к проведению РЧА было наличие не более 5 метастазов в печени размерами до 4см, отсутствие внепеченочных проявлений заболевания, отказ пациента от резекции печени или тяжелая сопутствующая патология. Противопоказаниями к проведению РЧА являлось отсутствие адекватной визуализации метастазов при УЗИ, безопасной трассы пункции или локализация очага в непосредственной близости к крупным желчным протокам, крупным сосудам, цирроз печени класса С по Child-Puhg.

Третья группа: 134 пациентам выполнили 268 сеансов внутриартериальной химиоэмболизации печеночных артерий; в среднем 2,0 сеанса на одного больного. Основным показаниями к ХЭПА' была неэффективность системной химиотерапии первой линии, выполнялась в сочетании с ХТ второй линии в качестве самостоятельного лечения или предоперационной подготовки. Абсолютными противопоказаниями к ХЭПА были не корригируемые нарушения свертываемости крови, тяжелая тромбоцитопения или лейкопения, сердечная или почечная недостаточность, печеночная энцефалопатия, желтуха или расширение внутрипеченочных желчных протоков. При ответе опухоли на лечение или стабилизации процесса ХЭПА выполняли повторно. Ответ на каждый курс лечения определяли по критериям «оценки ответа солидных опухолей» (RECIST). Частичным ответом считали уменьшение диаметра печеночных метастазов на 30 %, прогрессирование определялось как увеличение опухолевого очага минимум на 20 % и/или появление новых метастазов, стабилизация определена как отсутствие изменений в размерах и количестве метастазов.

Четвертая группа: 321 больной получал системное химиотерапевтическое лечение. Применяли стандартные схемы системной химиотерапии (5-ФУ+ J1B, FOLFOX, FOLFIRI). Из них у 165 пациентов использовалась комбинация препаратов 5-фторурацил и лейковорин в режиме клиники Mayo. Лечение по схеме FOLFOX было проведено 133 пациентам. У 23 больных применялась схема FOLFIRI. В ряде случаев (п=9)

кроме основной схемы больные получали таргентые препараты (бевацизумаб, цетуксимаб). Каждому больному планировалось проведение 6 курсов химиотерапии. Среднее число проведенных курсов составило 5,8 (2 - 20). Уменьшение продолжительности терапии было обусловлено развившейся в ряде случаев токсичностью, а также прогрессированием основного заболевания на фоне проводимого лечения.

Пятая группа: 122 пациента с первоначально нерезектабельными метастазами получили мультимодальное лечение, включающее комбинацию вышеперечисленных методов. Всем пациентам этой группы провели 3-4 курса неоадьювантной химиотерапии (FOLFOX, FOLFIRI) и внутриартериальной химиоэмболизации — у 9 больных (в среднем по 2 курса), после чего выполнили резекцию печени, при этом после XT и ХЭПА резекцию удалось выполнить 53 (43,4 %) пациентам. У 62 (50,9 %) пациентов с билобарным поражением резекцию печени сочетали с РЧА. После резекции печени этой группе пациентов провели по 4 курса адьювантной химиотерапии (FOLFOX, FOLFIRI). В случае первичной недостаточности остаточного объема печеночной паренхимы выполняли эмболизацию одной из ветвей воротной вены с последующей двухэтапной резекцией у 7 (5,7 %) пациентов.

Методы клинических и лабораторных исследований

Всем больным проводились клинические и лабораторные исследования по общепринятым методикам, включающим в себя общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, коагулограмму, исследование уровня опухолевых маркеров крови: мутацию k-RAS, РЭА, СА19-9. Клинический анализ крови и общий анализ мочи выполнялись на автоматических анализаторах «Beckman Coulter НМХ»(США) и Clinitek («Вауег»,США). Биохимические исследования сыворотки крови выполнялось на автоматическом анализаторе «Спектрум» («Abbot»,США).

Для исключения локального рецидива выполнялась колоноскопия.

Всем больным выполняли УЗИ брюшной полости на сканерах iU22 Philips (США). При серошкальном исследовании оценивали количество, размеры, форму, структуру, локализацию очаговых образований печени. В режиме цветового и энергетического допплеровского картирования определялась степень васкуляризации метастазов. Для морфологической верификации опухолей печени всем больным выполняли биопсию образований под ультразвуковым контролем с последующим цитологическим и гистологическим исследованием. До биопсии пациентам были объяснены все риски и преимущества данной процедуры и получено добровольное информированное согласие на ее проведение.

KT выполняли на мультисрезовом спиральном 16-срезовом компьютерном томографе Light Speed (GE, США) с болюсным контрастным усилением. Денситометрический анализ при KT проводили у всех больных для выявления сопутствующей патологии печени (гепатоз, гепатит, цирроз). Волюметрический анализ применяли при планировании расширенных резекций печени для определения объема остающейся паренхимы. Магнитно-резонансную томографию проводили на томографе «Signa MR» (США) со сверхпроводящим магнитом 1,5 Тесла. При KT (MPT) оценивали локализацию метастазов, размеры, форму, структуру, взаимоотношение с сосудистыми структурами, а также распространенность патологического процесса. Анатомо-топографические характеристики определяли во фронтальных, аксиальных и сагиттальных плоскостях. При контрастировании оценивали изображения в артериальную, венозную и отсроченную фазы.

Иммуноморфологическая оценка края резекции

Отсутствие опухолевых клеток в крае резекции печени уменьшает частоту местных рецидивов и улучшает выживаемость. Для определения отрицательного статуса края резекции, мы выполняли иммуноморфологическое окрашивание с использованием цитокератина-20,

которое увеличивает процент обнаружения печеночных субклинических микрометастазов. Выполнялось рутинное гистологическое исследование биоптатов края резекции с окраской на гематоксилин-эозин, а также иммуногистохимическое исследование ткани с антителом цитокератин-20. Микрометастазы определялись как дискретные микроскопические кластеры злокачественных клеток в ткани печени позитивных на цитокератин-20, как и доминирующий макрометастаз.

Динамическое наблюдение включало в себя УЗИ и MPT (КТ) брюшной полости через 1 месяц, в дальнейшем МРТ брюшной полости и исследование опухолевых маркеров крови один раз в 3 месяца в течение первых двух лет.

Разработка модели ИНС

Структура ИНС, используемая в данном исследовании, состояла из трех слоев: входной слой, скрытый слой и выходной слой. Многослойный персептрон (МП) является новым инструментом для разработки нейронных сетей. Его входной слой состоит из узлов исходных данных, и его выходной слой состоит из нейронов. В дополнение к этим двум слоям МП, как правило, имеет один или несколько слоев скрытых нейронов. В нашем случае имеется один скрытый слой. Скрытые нейроны позволяют извлечь важные функции, содержащиеся в исходных данных. Обучение МП, как правило, происходит с помощью обратной связи. Такой алгоритм обучения легко реализовать, линейная сложность в синаптических весах сети делает его эффективным. Для достижения оптимального обучения нейроны обычно активируется с помощью антисимметричных функций (например, функции гиперболического тангенса) и несимметричных функций (например, логистическая функция). Следующая техника перекрестной проверки используется для оптимизации времени, когда обучение сети останавливается. Большая часть данных используются для обучения сети, оставшаяся часть — для оценки эффективности модели. Нейронная сеть

оптимизируется с помощью набора обучающих данных. Тренировочный цикл повторяется, пока тест ошибки уменьшается.

Статистическая обработка

Анализ полученных результатов проводился в несколько этапов. Во-первых, непрерывные переменные были проверены на статистическую значимость с помощью одностороннего дисперсионного анализа (ANOVA), и категориальные переменные были протестированы с помощью анализа Фишера. Одномерный анализ проводился для выявления значимых переменных (р<0,05). Во-вторых, сеть была проанализирована с использованием площади под характеристической кривой (AUROCs) с целью определения способности сети делать прогноз выживаемости. Наконец, был проведен анализ чувствительности для оценки важности переменных в разработанной модели. Для построения ИНС-моделей и моделей JIP было использовано программное обеспечение STATISTICA 10,0 (StatSoft, Tulsa).

Все статистические исследования были выполнены с помощью программы SPSS 16,0 (SPSS Inc., Чикаго, США). Общая и безрецидивная выживаемость была рассчитана по методу Каплан-Мейера. Кривые выживаемости были рассчитаны с момента начала лечения. При анализе и обработке данных использовались следующие статистические методы: описательная статистика, сравнение средних значений количественных признаков в группах выполняли с применением непараметрического критерия Mann-Whitney, так как в большинстве групп признаки нормальному распределению не подчинялись. За критический уровень значимости принимали р<0,05 что соответствует требованиям, предъявляемым к статистическим исследованиям биологических систем. Исходная база данных была сформирована в электронных таблицах Microsoft Excel. Оценка интенсивности корреляционной связи проводилась с помощью рангового метода Спирмена.

Результаты Хирургическое леченне

Резекция печени по поводу метастазов КРР была выполнена 154 пациентам. У всех пациентов была удалена первичная опухоль с регионарными лимфатическими узлами. 84 (51,4 %) пациента были мужчины, 70 (48,6 %) - женщины. Средний возраст составил 56,4±11,3 (45 -72) года. В большинстве случаев во время операции выполнялся прием Прингла, а также полное или частичное пережатие кавальных ворот печени, чтобы свести к минимуму кровотечение во время диссекции паренхимы. Тип резекции — анатомическая или атипичная — планировался до операции. До этапа разделения паренхимы печени выполнялась ишемическая предподготовка. С помощью электрохирургических инструментов «ForceTriad» (Coviden, США) и «VIO 300D» (ERBE Elektromedizin, Германия) выполнялась систематическая лимфодиссекция

гепатодуоденальной связки. Пересечение паренхимы было выполнено с использованием водоструйного диссектора «ERBEJET2» (ERBE Elektromedizin, Германия). Гемостаз был дополнен аргон-усиленным коагулятором «Force Argon2» (Coviden, США). Плоскость резекции укрывалась коллагеновыми пластинами Tachocomb (Baxter, Германия).

Выполнено 32 (20,8 %) симультантных операции. У 122 (79,2 %) пациентов метастазы в печень были выявлены в процессе диспансерного наблюдения. Выполнено 122 (79,2 %) анатомических резекции (гемигепатэктомия, в том числе расширенные, комбинированные с резекцией нижней полой вены, паранефральной клетчатки, диафрагмы, с протезированием воротной вены, протезированием устьев печеночных вен), 32 (20,8 %) - атипичных.

У 23 (14,9 %) пациентов была выполнена повторная операция на печени по поводу новых метастазов оставшейся паренхимы, которые были диагностированы через 3 — 9 месяцев.

В раннем послеоперационном периоде отмечено 14,9 % (п=23) осложнений (экссудативный плеврит, тромбоз глубоких вен, длительная лимфорея, нагноение послеоперационной раны, внутрибрюшной абсцесс). Послеоперационная летальность составила 5,8 % (п=9). Причинами ее стали: печеночная недостаточность (6), острая сердечно-сосудистая недостаточность (3).

Данные о 5-летней выживаемости в зависимости от стадии первичной опухоли, синхронности или метахронности, количества и размеров метастазов, выполненных атипичных или анатомических резекций и отрицательного или положительного края резекции приведены в таблице 2.

Медиана выживаемости у всей группы пациентов составила 58 месяцев. 5-летняя выживаемость у пациентов с опухолью размером <4 см и >4 см - 76,5 % и 24,4 % соответственно (р=0,001). 5-летняя выживаемость в группах атипичных и анатомических резекций была 37,8 % и 59,4 %, соответственно (р=0,004). 5-летняя выживаемость у пациентов с отрицательным и положительным краем резекции составила 64,8 % и 28,9 %, соответственно (р=0,002).

Таким образом, хирургическая резекция является основным и эффективным методом лечения пациентов с метастазами КРР в печень. По данным нашего исследования, размер опухоли, край резекции, тип резекции и количество метастатических опухолей оказывает существенное влияние на 5-летнюю выживаемость. Резекция печени, выполняемая по поводу ее метастатического поражения, сопровождается низкой летальностью (5,8 %) и незначительным количеством осложнений (14,9 %). Оптимальным методом оперативного лечения является анатомическая резекция печени, при которой доля пациентов с 5-летней выживаемостью составляет 63,4 %.

Таблица 2 - 5-летняя выживаемость в зависимости от стадии опухоли,

количества метастазов и особенностей операции

Показатель Количество пациентов (%) Р 5-летняя выживаемость

Стадия первичной опухоли (ТШ1)

1—2 стадия 91 (59,1) 0,814 54,5

3-4 стадия 63 (40,9) 37,2

Синхронность

Синхронные 33 (21,5) 0,651 51,8

Метахронные 121 (78,5) 63,2

Размер опухоли

<4 см 85 (55,2) 0,001 76,5

>4 см 69 (44,8) 24,4

Количество опухолей

<4 88 (57,1) 0,001 71,7

>4 66 (42,9) 29,5

Тип резекции

Анатомическая 122 (79,2) 0,004 63,4

Атипичная 32 (20,8) 42,8

Кран резекции

Положительный 10 (6,5) 0,002 28,9

Отрицательный 144 (93,5) 64,8

Радиочастотная абляция

Радиочастотная абляция была выполнена 147 пациентам, из них 54 (36,7 %) - симультантно с удалением первичной опухоли при лапаротомном доступе, 93 (63,3 %) - чрезкожным доступом в последующем. Характеристика больных: 38 % (п=56) женщины, 62 % (п=91) мужчины. Средний возраст составил 55,5±8,4 (45 - 78). 12,2 % (п=18) больных ранее были оперированы по поводу метастазов КРР. Все пациенты ранее получали системную химиотерапию.

В общей сложности РЧА были подвергнуты 194 метастаза. Показаниями к проведению РЧА было наличие не более 5 метастазов в печени размерами до 4см, отсутствие внепеченочных проявлений заболевания, отказ пациента от резекции печени или тяжелая сопутствующая патология. Противопоказаниями к проведению РЧА являлось отсутствие адекватной визуализации метастазов при УЗИ, безопасной трассы пункции или локализация очага в непосредственной близости к крупным желчным протокам, крупным сосудам, цирроз печени класса С по Child-Puhg.

Общее количество метастатических узлов составило 194, в среднем у пациента - 3,95±1,3, средний размер метастаза - 3,1±0,68см.

У всех пациентов РЧА проводили под ультразвуковой навигацией. Для радиочастотной абляции применялись аппараты Cool Tip (Tyco) и RITA (Angiodynamics). Режимы проведения РЧА, длительность воздействия, мощность тока, значения сопротивления соответствовали методике, рекомендуемой фирмой и апробированной отечественными авторами. Все выявленные метастатические очаги подвергались воздействию РЧА с захватом неизмененной паренхимы печени до 1см к периферии от края метастаза.

В раннем послеоперационном периоде отмечались следующие побочные эффекты: боли в области вмешательства, транзиторное повышение печеночных трансаминаз. У 44 (29,9 %) пациентов после выполнения РЧА была отмечена гипертермия в течение 3-4 дней до 38°С. Серьезные осложнения выявлены у 5 (3,4 %) пациентов. У трех пациентов РЧА привела к образованию абсцесса печени, что потребовало его чрезкожного дренирования. В одном случае после РЧА опухоли образовалась субкапсулярная гематома, которая была эвакуирована под УЗИ контролем. У

одного пациента наблюдали внутрибрюшное кровотечение, которое купировали консервативно.

В раннем послеоперационном периоде развитие острой сердечной недостаточности привело к летальному исходу у 1 пациента (0,7 %).

При УЗИ после РЧА визуализировались гиперэхогенные новообразования большего, чем до процедуры диаметра, что соответствовало зоне абляции. При КТ (МРТ) выявляли однородное образование в зоне деструкции опухоли, не накапливающее контраст. Накопление контрастного препарата после РЧА свидетельствовало о неполной абляции опухоли, что потребовало выполнения повторной РЧА у 7 пациентов. При гистологическом исследовании зоны абляции, полученной при чрезкожной биопсии у 15 пациентов, выявлялся полный некроз опухолевой ткани.

Все пациенты после операции получали химиотерапию по схеме Мейо. В период диспансерного наблюдения рецидивы в области РЧА были выявлены у 11 пациентов (7,5 %). Наблюдались различия в выживаемости у пациентов, которым РЧА метастазов в печень была выполнена симультантно с удалением первичной опухоли, и пациентов, которым РЧА выполнена в сроки наблюдения. Для всей группы пациентов медиана выживаемости составила 32 месяца с момента установления диагноза первичной опухоли. 1-, 3- и 5-летняя выживаемость составила 94 %, 42 % и 7 %, соответственно (рис. 1). Для пациентов с синхронными метастазами (п=54) медиана выживаемости составила 30 месяцев, а 1- и 3- и 5- летняя выживаемость составила 84 %, 36 % и 4 %, соответственно. Для тех пациентов, у которых метастазы в печень определены метахронно, медиана выживаемости составила 36 месяцев, 1-, 3- и 5-летняя выживаемость составила 100 %, 48 % и 16 %, соответственно.

Рисунок 1. Общая 5-летняя выживаемость после РЧА

Таким образом, анализ 5-летних результатов лечения показал, что РЧА метастазов КРР в печень позволяет увеличить выживаемость пациентов по сравнению с системной химиотерапией, обладает высокими показателями медианы выживаемости и имеет незначительное количество осложнений.

Системная химиотерапия

321 больной получал системное химиотерапевтическое лечение. Показаниями к проведению ХТ являлись нерезектабельные формы метастазов, наличие внепеченочных метастатических очагов. Применяли стандартные схемы системной химиотерапии. Из них у 158 пациентов использовалась комбинация препаратов 5-фторурацил и лейковорин в режиме клиники Mayo. Лечение по схеме FOLFOX было проведено 140 пациентам. У 23 больных применялась схема FOLFIRI. Внутри этой группы 9 пациентов (2,8 %) получали таргетные препараты бевацизумаб или цетуксимаб. Каждому больному планировалось проведение 6 курсов химиотерапии. Среднее число проведенных курсов составило 5,8 (2 - 20). Уменьшение продолжительности терапии было обусловлено

развившейся в ряде случаев токсичностью, а также прогрессированием основного заболевания на фоне проводимого лечения.

Была рассчитана выживаемость пациентов при проведении различных схем химиотерапии (табл. 3, рис. 2).

Таблица 3 - Медианы выживаемости при различных схемах химиотерапии

№ п/п Наименование схемы Кол-во пациентов, чел. Медиана выживаемости, мес. Р- уровень

1 5-фторурацил+ лейковорин 158 13 0,024*

2 неплох 140 17

3 23 19 0,047**

4 Основная схема + таргетные препараты 9 20

сравнении 1-й и 3-й групп.

График выживаемости

100

РО[-РОХ

--- РО[_Р1Р!1

5- фторурацил* лейковорин

0 6 12 18 Время, мес.

Рисунок 2. Анализ выживаемости пациентов с метастазами КРР в печень в зависимости от схемы ХТ

При проведении курсов ХТ гематологические осложнения очень часто сочетались с негематологическими и взаимно отягощали друг друга. Гематологическая токсичность наблюдалась у 76 % пациентов.

Негематологическая токсичность отмечалась у 88 % пациентов. Применялись стандартные методы коррекции осложнений при проведении химиотерапии.

В нашем исследовании медиана выживаемости при применении схем РОЬРОХ и РОЬПШ составила 17 и 19 месяцев соответственно, при добавлении таргетных препаратов - 20 месяцев. Пациентам, у которых отмечено прогрессирование на фоне проведения химиотерапии, проводилась химиоэмболизация печеночных артерий, химиотерапия второй и третьей линии.

Химиоэмболизация печеночных артерии

Всего выполнено 268 сеансов химиоэмболизации (в среднем по 2 у одного пациента) 134 пациентам с метастазами КРР в печень. Основным показанием к трансартериальной химиоэмболизации для этой группы больных в эти сроки наблюдения была неэффективность системной химиотерапии. Абсолютными противопоказаниями к химиоэмболизации были: не корригируемые нарушения свертываемости крови, тяжелая тромбоцитопения или лейкопения, декомпенсированная сердечная или почечная недостаточность, печеночная энцефалопатия, желтуха или расширение внутрипеченочных желчных протоков. До и после процедуры химиоэмболизации больные получали комплексную инфузионную терапию, антибактериальную профилактику.

У всех пациентов для доступа к общей бедренной артерии был использован метод Сельдингера. Долевую артерию печени с наибольшими по размеру метастазами катетеризировали суперселективно. Эмболизация выполнялась микросферами со 100 мг иринотекана или доксорубицина. Для одного сеанса химиоэмболизации использовалось 1 - 2 флакона микросфер и 100 - 200 мг иринотекана или 50 - 100 мг доксорубицина. Объем вводимой эмульсии в каждой процедуре зависел от размера доли печени и ее кровоснабжения и составил от 3 мл до 20 мл.

Клиническая оценка результатов лечения включала анализ КТ или МРТ печени и брюшной полости и лабораторных данных, включающих общий и развернутый биохимический анализы крови, коагулограмму. Уровень РЭА определялся через 1 месяц после химиоэмболизации, в последующем с периодичностью каждые 3 месяца. При ответе опухоли на лечение или стабилизации развития метастазов выполняли повторную химиоэмболизацию. Ответ на каждый курс лечения определяли по критериям «оценки ответа солидных опухолей» (RECIST).

Характеристика больных: 34,3 % (п=46) женщины, 65,7 % (п=88) мужчины. Средний возраст составил 59,6 ± 9,6 года (46 - 72). У 56,7 % (п=76) больных метастазы в печени выявлены синхронно с первичной опухолью. У остальных метастазы в печени были диагностированы в течение 21 последующего месяца. У 40,3 % (п=54) больных ранее были резецированы метастазы в печени, и у 22,4 % (п=30) до первого цикла химиоэмболизации выполнена радиочастотная абляция метастатических очагов.

В общей сложности было проведено 268 сеансов трансартериальной химиоэмболизации (от 1 до 5, в среднем 2,0 на больного) 134 пациентам. У 28 пациентов (20,9 %) наблюдался частичный ответ, у 52 (38,8 %) -стабилизация очагов в печени и у 54 (40,3 %) - прогрессия. Медиана времени до прогрессирования метастазов КРР в печень после лечения составила 5 месяцев.

Ответ на лечение оценивался также изменением уровня РЭА. У 65 % (п=87) пациентов отмечался повышенный уровень РЭА перед химиоэмболизацией. У 40 % (п=54) наблюдали снижение уровня РЭА (по меньшей мере, на 50 % после лечения), среди которых у 11 % (п=15) пациентов РЭА снизился до нормального уровня.

Осложнения развились у 20 (14,9 %) пациентов: инфаркт печени (п=5), гематома в месте катетеризации (п=5), абсцесс печени (п=4), у 4 больных развился острый холецистит, связанный с попаданием эмболизата в пузырную артерию, лейкопения 1 - 2 степени (п=2). Все осложнения были купированы консервативной терапией или чрезкожным дренированием под ультразвуковой навигацией. Послеоперационная летальность не наблюдалась.

Дата смерти не была определена у 14 из 134 пациентов. Эти пациенты были исключены из анализа выживаемости. Для оставшейся группы (п=120) пациентов медиана выживаемости составила 32 месяца с момента установления диагноза первичной опухоли. 1-, 3- и 5-летняя выживаемость составила 94 %, 56 % и 7 %, соответственно (рис. 3). Медиана выживаемости от начала выполнения химиоэмболизации составила 16 месяцев, 1-, 3- и 5-летняя выживаемость - 61 %, 26 % и 5 %, соответственно. Для пациентов с синхронными метастазами медиана выживаемости составила 26 месяцев, а 1- и 3-летняя выживаемость составила 84 % и 44 %, соответственно. 5-летняя выживаемость в этой группе не наблюдалась. Для тех пациентов, у которых метастазы в печень определены метахронно, медиана выживаемости составила 36 месяцев, а 1-, 3- и 5-летняя выживаемость составила 100 %, 87 % и 16 %, соответственно.

Таким образом, данные представленного анализа показывают, что ХЭПА обеспечивает локальный контроль заболевания в 59,7 % случаев (частичный ответ 20,9 %, стабилизация 38,8 %). При этом медиана выживаемости составила 32 месяца с момента установления первоначального диагноза КРР, 26 месяцев с момента диагностики метастазов в печени и 16 месяцев с начала химиоэмболизации.

Междисциплинарный подход

122 (13,9 %) пациента с первично нерезектабельными метастазами получили мультимодальное лечение. Стратегия и тактика лечения каждого больного в данной группе разрабатывались междисциплинарной рабочей группой в составе онкохирурга-гепатолога, химиотерапевта, интервенционного радиолога, лучевого диагноста и патологоанатома. Критерии включения: пациенты с первоначальными противопоказаниями к первичной хирургической резекции в связи с наличием множественных билобарных метастазов или крупных нерезектабельных солитарных метастазов с распространением на контралатеральную долю, у которых отмечался ответ опухоли на ХТ до возможности выполнения операции. Решение о выполнении резекции печени (± РЧА) принималось группой в случае ответа опухоли на конверсионную ХТ до возможности выполнения операции Ш).

Среднее количество метастазов на момент диагностики составило 4,9 (1 - 16), средний максимальный размер - 4,8см (2 — 19). Пациенты получили от 3 до 9 (в среднем 4) курсов неоадьювантной химиотерапии

(РОЬРОХ, РОЬР1Ш), внутриартериальная химиоэмболизация выполнена у 9 пациентов (в среднем 2 курса). Ответ опухоли до возможности выполнения резекции у 81 % пациентов был получен после проведения первой линии ХТ, у 19 % была проведена вторая линия ХТ, которая сочеталась с ХЭПА у 7,4 % больных (табл. 4).

Таблица 4 — Характеристика пациентов группы мультимодалыюго лечения

Средний возраст (лет) 56,3 ± 11,4

Пол: мужчины/женщины 59/63

Первичная опухоль: ободочная /прямая кишка 99/23

Количество метастазов: 4,9 ± 2,8

1-4 метастаза 39 (32 %)

>4 метастазов 83 (68 %)

Размер метастазов (см):

<5 68 (56 %)

5-10 47 (38,4 %)

>10 7 (5,6 %)

Причина первичной нерезектабельности метастазов:

Большой размер с распространением на другие

анатомические структуры 7 (5,6 %)

Множественные билобарные метастазы 96 (78,9 %)

Локализация 15(15,5%)

Количество курсов предоперационной ХТ: 4(3-9)

1-я линия ХТ 99 (81 %)

2-я линия ХТ 23(19%)

Схемы ХТ:

гоиох 96 (78,7 %)

гоиш 17(13,9%)

ХТ+ХЭПА 9 (7,4 %)

После неоадьювантной химиотерапии и внутриартериальной химиоэмболизации резекцию печени удалось выполнить 53 (43,4 %) пациентам. Оперативное вмешательство выполняли сразу же при достижении резектабельности. У большинства пациентов были выполнены правосторонняя (91,4 %) и левосторонняя (9,6 %) гемигепатэктомии. Резекции выполнялись по смешанному варианту: анатомическая гемигепатэктомия, которая сочеталась с атипичной резекцией или анатомической сегменэктомией в контралатеральной доле. У 62 (50,8 %) больных резекцию печени сочетали с РЧА метастазов в контралатеральной

доле. После резекции печени все пациенты этой группы получили по 4 курса адьювантной химиотерапии (табл. 5).

Таблица 5 — Вид мультимодального лечения

Вид лечення Количество пациентов (%)

НХТ ±ХЭПА—>ХР—*АХТ 53 (43,4)

НХТ+ХР+РЧА—► АХТ 62 (50,9)

НХТ-^ДХР-+ АХТ 7(5,7)

В хирургические стандарты операций на печени включали системную лимфодиссекцию не только вокруг воротных структур печени, но и диссекцию панкреатодуоденальной зоны в бассейне чревного ствола и общей печеночной артерии, что не увеличило процент послеоперационных осложнений. Широко использовали сосудистую изоляцию печени в разных вариантах, большинство известных кровосберегающих технологий, а также ишемическую предподготовку с последующим пережатием ПДС до окончания диссекции паренхимы в намеченных границах.

Двухэтапную резекцию печени выполнили у 7 (5,7 %) из 122 пациентов. Перед первой резекцией была выполнена эмболизация правой ветви воротной вены. Через 2 — 3 недели выполняли КТ для оценки степени гипертрофии левой доли печени, и принималось решение о возможности операции. В 6 случаях выполнили правостороннюю гемигепатэктомию с расширенной лимфодиссекцией в бассейне чревного ствола, общей печеночной артерии и печеночно-двенадцатиперстной связки. Затем, через 4 - 6 недель выполняли вторую резекцию, включавшую в себя, в разных случаях, удаление IV сегмента и/или радиочастотную абляцию метастатических узлов в IVa, IVb, II, III и I сегментах.

Одной пациентке на первом этапе удалось выполнить расширенную левостороннюю гемигепатэктомию с резекцией I сегмента, на втором — РЧА-резекцию очагов в V иУН сегментах.

У двух из семи (28,6 %) пациентов первый этап операции сопровождался резекцией стенки нижней полой вены из-за опухолевой инвазии в последнюю. У двух больных потребовалось протезирование воротной вены из-за центрального расположения одного из метастазов с инвазией в стенку последней.

В раннем послеоперационном периоде отмечено 39,3 % (п=48) осложнений (экссудативный плеврит, тромбоз глубоких вен, длительная лимфорея, нагноение послеоперационной раны, внутрибрюшной абсцесс и др.). Послеоперационная летальность составила 6,6 % (п=8). Причинами ее стали печеночная недостаточность (6), острая сердечно-сосудистая недостаточность (2).

Сравнительный анализ непосредственных результатов лечения пациентов групп МДЛ и первичной хирургической резекции (ХР) выявил статистически значимое увеличение частоты ранних послеоперационных осложнений - 39,3 % по сравнению с 14,9 % соответственно, при этом операционная летальность различалась незначительно - 6,6 % и 5,8 %, что может свидетельствовать о возможности относительно безопасного выполнения операций у больных с первоначально нерезектабельными метастазами. Также не увеличивался и объем интраоперационной кровопотери.

Достаточно высокая частота послеоперационных осложнений в группе мультимодального лечения связана с рядом факторов: во-первых, объем самого вмешательства был больше (р=0,023) с учетом распространенности процесса, во-вторых, предоперационная ХТ сопровождается токсическими повреждениями паренхимы печени. И, наконец, сочетание резекции со вспомогательными методиками увеличивало количество осложнений.

Усовершенствованные техники хирургического вмешательства стали залогом успешного выполнения резекции первично неоперабельных метастазов КРР в течение последних четырех лет.

При анализе отдаленных результатов были оценены показатели общей и безрецидивной выживаемости. Медиана наблюдения составила 48,7 месяцев (12 — 68). Общая 3- и 5-летняя выживаемость составила 51 % и 36,2 % соответственно. Безрецидивная 5-летняя выживаемость была 26,2 %. Общая выживаемость по сравнению с первично резектабельными больными меньше на 12,9 % (р = 0,01) (рис. 4).

Выживаемость

п го .а

9

о.

I

е

з О)

Рисунок 4. 5-летняя выживаемость в группах хирургической резекции и комплексного лечения

По последним данным (на август 2013 года) 78 пациентов из описываемой группы умерли (63,9 %) и 44 (36,1 %) были живы, из них 32 не имели признаков заболевания (26,2 %) и у 12 развились новые метастазы (9,8 %) (табл. 6).

Таким образом, 5-летняя выживаемость в группе хирургической резекции составила 49,1 %, при этом медиана выживаемости - 58 месяцев (46-59, ДИ=95 %), при мультимодальном лечении - 36,2 % и 41 месяц (34-55, ДИ=95 %) соответственно.

Таблица 6 —Характеристика и результаты лечения

Количество пациентов 122(100%)

Вид резекции печени

• Одномоментная 115(95,3%)

• 2-х этапная гепатэктомия 7 (5,7 %)

Гемигепатэктомня

• Правосторонняя 110(91,4%)

• Левосторонняя 12 (9,6 %)

Резекция 110 111 (91,0%)

Адъювантные методики 78 (63,9 %)

• ХЭПА 9 (7,4 %)

• РЧА 62 (50,8 %)

Послеоперационная летальность 8 (6,6 %)

Осложнения 48 (39,3 %)

Кровопотеря, мл 591±147

Госпитализация, дней 19,6 ± 7,9

Последние наблюдения

• Умершие 78 (63,9 %)

• Живые 44 (36,1 %)

- с метастазами 12 (9,8 %)

- без метастазов 32 (26,2 %)

Стратегия междисциплинарного подхода в лечении неоперабельных больных с метастазами КРР в печень, которая основана на комплексном применении современных химиотерапии и вспомогательных методик, явилась крупнейшим прорывом в новейшей истории лечения метастатического колоректального рака. Она позволяет части пациентов с первоначально неблагоприятным прогнозом иметь шанс на долгосрочное выживание. Полученные в настоящем исследовании результаты 5-летнего

наблюдения за пациентами показали 36,2 % выживаемости с медианой 41 месяцев. Эти результаты свидетельствуют о возможности проведения радикального лечения у пациентов, у которых метастазы уменьшаются при помощи консервативной химиотерапии до возможности выполнения резекции. Для сравнения, современная ХТ в настоящее время позволяет достичь медианы выживаемости около 20 месяцев, даже с использованием новых таргетных препаратов, при этом 5-летняя выживаемость не отмечается.

Ответ опухоли на неоадьювантную ХТ является хорошим прогностическим фактором, позволяющим выполнить лечение Я0 у пациентов с множественными билобарными метастазами. На сегодняшний день опубликован ряд работ, в которых показано, что современные схемы химиотерапии, а также добавление к ним таргетных препаратов позволили не только увеличить выживаемость у неоперабельных пациентов, но и перевести 15 —40 % этой группы больных в резектабельную форму. Согласно полученным нами результатам, после неоадьювантной химиотерапии и внутриартериальной химиоэмболизации резекцию печени удалось выполнить у 12,6 % первично «нерезектабельных» пациентов, что соответствует данным литературы.

Результаты последних исследований продемонстрировали, что комбинация резекции печени с абляцией позволяет расширить показания для радикального лечения : выполняется резекция больших п оражений в сочетании с абляцией контрадолевых метастазов, меньших по размеру. В настоящей работе резекцию 110 в сочетании с РЧА удалось выполнить у 12 % первично нерезектабельных пациентов. Несмотря на то, что процент выживаемости у данной группы больных был ниже, чем в группе первично резектабельных пациентов (36,2 % против 49,1 % в течение 5 лет), следует отметить, что распространенность метастазов была значительно больше и эти пациенты были первоначально неоперабельные.

Другим важным аспектом лечения было то, что, несмотря на тяжесть проводимой комплексной терапии, операционный риск был низким, послеоперационная летальность значимо не отличалась от группы ХР (6,6 % против 5,8 %). При этом побочные эффекты в группе МДЛ отмечались чаще, чем у пациентов ХР (39,3 % против 14,9 %), но это не привело к увеличению послеоперационной летальности.

По мнению ряда авторов, у части пациентов с множественными метастазами КРР в печень невозможно выполнить резекцию 110 даже после ХТ и ХЭПА и в сочетании с РЧА, поэтому требуется выполнение двухэтапной резекции. Нам удалось выполнить двухэтапную резекцию у 7 (5,7 %) пациентов.

Суммируя и обобщая результаты проведенного исследования, предлагается следующий алгоритм комплексного лечения (рис. 5).

I. Удаление «первичной» опухоли

II. Метастазы в печень:

возможность резекции R(0) ± РЧА

—нерезектабельные метастазы

4-6 курсов химиотерапии ± таргетные препараты ± ХЭПА

возможность резекции ЩО) ± эмболизация или перевязка правой ветви воротной вены ± РЧА ± 2х стадийная резекция

4 курса ХТ ± ХЭПА

2 линия ХТ + ХЭПА

возможность резекции R(0) ± эмболизация или перевязка правой ветви воротной вены ± РЧА ± 2х стадийная резекция

3 линия ХТ + симптоматическая терапия

Рисунок 5. Алгоритм лечения пациентов с метастазами КРР в печень

Пояснения к алгоритму: хирургическая резекция метастазов КРР в печень является основным методом лечения. Пациентам с первично нерезектабельными метастазами КРР в печень рекомендуется проводить мультимодальное лечение. Междисциплинарная группа, определяющая стратегию лечения, должна состоять из хирурга, химиотерапевта, интервенционного радиолога, лучевого диагноста и патологоанатома. Неоадьювантную конверсионную химиотерапию рекомендуется проводить до достижения резектабельности. До выполнения резекции рекомендуется проведение не менее четырех курсов химиотерапии первой линии. Однако, если опухоль «отвечает» раньше - нужно оперировать. При прогрессии или стабилизации заболевания во время проведения первой линии терапии через 2 месяца рекомендуется ХТ второй линии + ХЭПА. Для получения максимального эффекта от химиотерапии у пациентов с диким типом к-ИАБ ХТ рекомендуется сочетать с таргетным препаратом цетуксимабом, а при наличии мутации — с бевацизумабом. Больным с прогрессией заболевания в процессе ХТ операция не показана. Эти больные получают дополнительный курс химиотерапии в качестве паллиативной помощи в рамках существующих протоколов. Пациенты с ответом на лечение должны быть повторно обследованы на предмет возможности выполнения резекции в сочетании с РЧА. Для достижения ЯО-резекции некоторые операции на первом этапе рекомендуется комбинировать с РЧА, эмболизацией или перевязкой воротной вены и повторной резекцией не удаленных на первом этапе метастазов. Пациентам, у которых резекция ЯО возможна, должна быть предложена операция, за которой последует адьювантная химиотерапия.

По данным настоящего исследования, междисциплинарный подход к лечению пациентов с первично нерезектабельными метастазами КРР в печень увеличивает медиану выживаемости больных до 41 месяцев и 5-летнюю выживаемость до 36,2 %.

Таким образом, междисциплинарный подход к лечению пациентов с метастазами КРР в печень существенно увеличивает медиану выживаемости и 5-летнюю выживаемость пациентов с первично нерезектабельными метастазами КРР в печень (рис. 6, табл. 7).

ГРУППА

мд

ХР

_. ХЭПА

_ РЧА

ХТ

Рисунок 6. 5-летняя выживаемость пациентов с метастазами КРР в печень в зависимости от вида полученного лечения

Таблица 7 — Выживаемость пациентов в зависимости от вида полученного лечении

Метод лечения Медиана выживаемости (мес.) 5-летняя выживаемость (%)

Резекция печени 58 49,1

Радиочастотная абляция 18 4,0

Внутриартериальная химиоэмболизация 16 5,0

Системная химиотерапия 15 0,0

Мультимодальное лечение 41 36,2

Иммуногистохимическое исследование для выявления мнкрометастазов в хирургическом крае резекции

Отрицательный хирургический край опухоли для резекции иногда бывают трудно определить. В рутинной клинической практике предполагаемый хирургический край резекции в настоящее время определяется с помощью предоперационной КТ или МРТ, интраоперационного УЗИ и пальпации, при этом ни один из этих методов не учитывает наличие ореола злокачественных клеток вокруг метастаза, что повышает риск рецидива заболевания. Роль микрометастазов в развитии таких рецидивов весьма существенна. Отсутствие опухолевых клеток в хирургическом крае резекции печени уменьшает частоту местных рецидивов и улучшает выживаемость. Для определения и уточнения хирургического статуса края резекции мы выполняли иммуногистологическое исследование с использованием цитокератина-20. Эта методика увеличивает процент обнаружения субклинических микрометастазов. Нормальные гепатоциты и клетки эпителия желчных протоков оказались негативно окрашенными на цитокератин-20 во всех случаях, тогда как метастатические узлы в печени -положительно. Микрометастазы в ткань печени выявлялись как окрашенные коричневым цветом дискретные микроскопические кластеры злокачественных клеток (от единичных раковых клеток до их скоплений) в пределах печеночной паренхимы или портальных трактов, окружающих доминирующую макроскопическую печеночную опухоль.

У 11 (9 %) пациентов при рутинном гистологическом исследовании были определены микрометастазы в крае удаленной печени (статус R1), у 111 (91,0 %) пациентов гистологические микрометастазы не были обнаружены (статус R0). Микрометастазы располагались в пределах печеночных синусоид у 4-х пациентов, в пределах портальных трактов у 7

пациентов. Дополнительно микрометастазы в печени были обнаружены иммуногистохимическим способом у 12 из 111 пациентов (10,6 %) со статусом резекции R0. Результаты нашего исследования показали, что все метастазы КРР экспрессировали цитокератин-20, в то время как в нормальных гепатоцитах и эпителии желчных протоков отсутствовала экспрессия. Таким образом, иммуногистохимическое исследование позволяет дополнительно выявлять микрометастазы в хирургическом крае после резекции печени.

Нейросетевой анализ

Современные математические модели позволяют с высокой точностью предсказать результаты лечения онкологических пациентов, в том числе определить прогностические факторы, выживаемость, ответ опухоли на ту или иную терапию. При построении ИНС использовалась 3-хслойная сеть. Многослойный персептрон включал 6 входов (возраст, пол, первичную локализацию опухоли, стадию, количество метастазами, способ лечения), 1 нейрон ошибки смещения во входном слое, 3 скрытых нейрона, 1 нейрон ошибки смещения в скрытом слое и 1 выходной нейрон (рис.7).

Возраст, мужской пол, стадия и первичная локализация имели значимо отрицательную обратную связь с выживаемостью (р<0,05), способ лечения и стадия - положительную (р<0,05).В модели ИНС, способ лечения был самым значимым (чувствительным) параметром, влияющим на выживаемость, далее следует вид поражения печени и возраст. Вместе взятые, эти значения подтвердили, что модель ИНС по сравнению с моделью J1P имеет высокую чувствительность (78,4% против 62,6%), специфичность (94,6% против 91,9%), предсказательная ценность положительного результата (ППЦ) (84,2% против 76,6%), предсказательная ценность отрицательного результата (ОПЦ)

(96,9% против 87,2%), точность (95,9% против 84,5%) и А1ЖОС (0,82 против 0,73) (табл.8).

Рисунок 7. Схематичное представление искусственной нейронной сети с 6 входами, одним скрытым слоем из 3 узлов и одним выходом, обозначающим выживаемость. XI возраст; Х2 пол; ХЗ локализация; Х4 стадия; Х5 вид поражения печени; Х6 тип лечения; Ю систематическая ошибка входных данных; НВ систематическая ошибка скрытого слоя.

Таблица 8 - Сравнение моделей ИНС и ЛР для прогноза выживаемости пациентов с

метастазами КРР

Модель Чувствительность (%) Специфичность (%) ппц (%) опц (%) Точность (%) АШШС

ИНС 78,4 94,6 84,2 96,9 95,9 0,82

ЛР 62,6 91,9 76,6 87,2 84,5 0,73

Сравнение моделей прогнозирования в этом исследование показало, что точность предсказания выживаемости была значительно выше у ИНС, чем в случае ЛР (р<0,001). В заключение, по сравнению с обычной моделью ЛР, модель ИНС в этом исследовании имела более высокие показатели точности. Глобальный анализ чувствительности показал, что способ лечения является лучшим показателем для прогноза выживаемости пациентов с метастазами в печень при КРР. При дополнительных исследованиях данная модель может быть эффективным дополнительным инструментом для принятия решений при выборе тактики лечения КРР, используемом внутри междисциплинарной группы.

На рисунке 8 представлен интерфейс программы для расчета 5-летней выживаемости пациентов с метастазами КРР в печень при различных методах лечения.

|Самарсний онкологический диспансер

Расчет 5-летней выживаемости больных с метастазамиКРР в печень

мл 68

Выход

ФИО

Возраст

Пол

Первичная локализация

Стадия

Поражение печени

Иванов

61

Типлечения 1 М3«4"5

Расчет

Дата: 15.02.13 Пациент: Иванов

Возраст

Пол

Первижая локализацга

Стадия

Поражение печени

Тип лечена

Выживаемость, X

60

Мужской

Сигмовидная кишка

единтныи

ХР РЧА ХЗПАХТ

52 18

Печать Очистить

Рисунок 8. Интерфейс ввода-вывода экспертной системы нейросетевого программирования «Выживаемость больных с метастазами КРР»

Представленное исследование показало, что ИНС является более мощным инструментом прогнозирования выживаемости больных с метастазами в печень при КРР в печень по сравнению с традиционными статистическими методами. Поскольку модель учитывает возможные варианты лечения, то данную модель рекомендуется использовать для прогнозирования и определения схемы лечения.

Выводы

1. Усовершенствованная техника резекции печени у пациентов с метастазами КРР позволяет выполнять операцию при остающемся объеме печени не менее 20 — 30 %. Двухэтапная резекция расширяет возможности выполнения операции Ш) у 5,7 % больных.

2. 5-летняя выживаемость у пациентов с метастазами КРР в печень после хирургической резекции составляет 49,1 %, медиана — 58 месяцев, в группе комбинированного лечения — 36,2 % и 41 месяц, соответственно.

3. Резекция печени в сочетании с РЧА увеличивает возможность выполнения радикального лечения 110 у 50,8 % пациентов.

4. Неоадьювантная системная химиотерапия при междисциплинарном лечении больных с метастазами КРР в печень позволяет выполнить резекцию у 36 % пациентов.

5. Химиоэмболизация печеночных артерий в сочетании с неоадьювантной химиотерапией дополнительно переводят в резектабельную стадию 7,4 % первично неоперабельных пациентов.

6. Иммуногистохимическое исследование с цитокератином-20, в дополнение к рутинному, выявляет в 10,6 % случаев микрометастазы в хирургическом крае резекции печени.

7. Предложенный алгоритм на основе междисциплинарного подхода к лечению пациентов с метастазами КРР в печень дает возможность выполнения резекции 110 у 26,2 % первично нерезектабельных пациентов.

8. Разработанная нейросетевая модель является более эффективной в прогнозировании выживаемости больных с метастазами КРР в печень по сравнению с ЛР (точность 95,9 % против 84,5 %).

Практические рекомендации

1. Пациентам с первично нерезектабельными метастазами КРР в печень рекомендуется проводить комбинированное (мультимодальное) лечение. Междисциплинарная группа, определяющая стратегию лечения, должна состоять из хирурга, химиотерапевта, интервенционного радиолога, лучевого диагноста и патологоанатома.

2. Неоадьювантную (конверсионную) химиотерапию рекомендуется проводить до достижения резектабельности, а не полного ответа опухоли. Предоперационная химиотерапия для достижения резектабельности должна быть как можно короче, и после операции должна продолжаться.

3. При прогрессии или стабилизации заболевания во время проведения первой линии терапии через 2 месяца рекомендуется химиотерапия второй линии.

4. Для получения максимального эффекта от химиотерапии у пациентов с диким типом k-RAS химиотерапию рекомендуется сочетать с таргетными препаратами цетуксимабом, а при наличии мутации - с бевацизумабом.

5. Рекомендуемые сроки для оценки ответа на химиотерапию — каждые 2 месяца.

6. Рекомендуемая общая продолжительность периоперационной (неоадьювантной и адьювантной) химиотерапии - 6 месяцев.

7. Для определения возможности выполнения резекции, количества и локализации метастазов в печени рекомендуется выполнять МРТ и/или КТ с контрастным усилением. Ультразвуковое исследование с контрастным усилением необходимо использовать для интраоперационой диагностики метастазов.

8. Ответ опухоли рекомендуется оценивать по критериям RECIST, которая адекватно отображает эффективность химиотерапии. При этом

большое значение имеет тщательное сравнение результатов сканирования до химиотерапии и перед операцией.

9. Хирургическое вмешательство рекомендуется выполнять, когда возможна резекция ЯО и сохраняется остаточный объем печени не менее 20 - 30%.

10. Рекомендуется выполнять открытую перевязку ветвей воротной вены во время резекции, особенно при близком расположении метастазов к воротным структурам, для оценки возможной инвазии.

11. При необходимости резекции конфлюэнса желчных протоков, рекомендуется формирование однорядного холедохогепатико-анастомоза с нужной стороны и последующей фиксации круглой связки печени к серозно-мышечной оболочке привратника желудка, для уменьшения тракционной нагрузки на швы анастомоза.

12. Рекомендуется выполнять иммуногистохимическое исследование с цитокератином-20 для выявления микрометастазов в крае хирургической резекции печени для возможных изменений в плане динамической диагностики и лечения.

13. Для достижения резекции 110 рекомендуется комбинировать резекцию с РЧА, перевязкой воротной вены на первом этапе и повторной резекцией не удаленных метастазов через 3-6 недель.

14. Рекомендуется использовать в лечении междисциплинарный подход в сочетании с предложенным лечебно-диагностическим алгоритмом, который является необходимым условием для достижения максимальной клинической эффективности и может привести к увеличению выживаемости больных.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Воздвиженский М.О. — Применение метода радиочастотной аблации в лечении метастазов колоректального рака в легкие / C.B. Козлов, О.И. Каганов, М.О. Воздвиженский, В.Н. Хурнин - Материалы межрегиональной конференции «Прогрессивные технологии в хирургии» к 70-летнему юбилею заслуженного врача РФ, доктора медицинских наук, профессора В.Н. Чернышева. - Самарский медицинский журнал. - 2008. - С. 33 — 34.

2. Воздвиженский М.О. - Особенности анестезиологического обеспечения при обширной резекции печени / J1.A. Вольгов, A.A. Шимченко, М.О. Воздвиженский - Материалы научно-практической конференции, посвященной 100-летию Самарской областной клинической больницы им. М.И. Калинина. - Самара. - 2008. — С. 31 — 35.

3. Воздвиженский М.О. — Сохранение иннервации желчного пузыря и внепеченочных желчных протоков при радикальных операциях на желудке / М.О. Воздвиженский, C.B. Козлов - Российский онкологический журнал. - 2008. - №3. - С. 38 - 39.

4. Воздвиженский М.О. — Метод радиочастотной аблации в лечении колоректагтьных метастазов печени при циторедуктивных операциях / C.B. Козлов, О.И. Каганов, М.О. Воздвиженский, В.Г. Савинков -Материалы второй международной конференции «Российская Школа Колоректальной Хирургии». - М.: 2009. - С. 68.

5. Воздвиженский М.О. - Результаты применения метода радиочастотной аблации с целью паренхиматозного гемостаза / C.B. Козлов, О.И. Каганов, М.О. Воздвиженский, В.В. Стадлер -Материалы XIII Российского онкологического конгресса. — М.: 2009. - С. 394.

6. Воздвиженский М.О. - Комплексная диагностика и хирургическое лечение опухолей билиопанкреатодуоденальной зоны / C.B. Козлов, М.О. Воздвиженский, С.Ю. Двойников, Н.Г. Головня, A.A. Морятов — Учебное пособие для студентов, интернов и слушателей института последипломного образования. - Самара. - 2009. — 128 стр.

7. Воздвиженский М.О. — Сравнительная оценка качества жизни больных при проведении циторедуктивных операций с применением радиочастотной аблации колоректальных метастазов и атипичной резекции печени / О.И. Каганов, C.B. Козлов, М.О. Воздвиженскнй, Ю.Г. Кутырева, И.Г. Труханова, В.А. Вишняков, В.В. Стадлер — Паллиативная медицина и реабилитация. — 2010. - №2. - С. 6 - 10.

8. Воздвиженский М.О. - Комбинированная ингаляционно-эпидуральная анестезия при расширенных операциях на печени / В.В.

Стадлер, М.О. Воздвиженский, О.И. Каганов - Сборник III межрегиональной научно-практической конференции «Тольяггинская осень - 2010». - 2010. - С. 227.

9. Воздвиженский М.О. - Выполнение паренхиматозного гемостаза при резекциях печени с применением метода радиочастотной абляции / О.И. Каганов, C.B. Козлов, В.И. Белоконев, М.О. Воздвиженский // Материалы Международного конгресса, посвященного 90-летию со дня рождения З.Д.Н. науки РСФСР и ТАССР, профессора М.З. Сигала - Казань,-2010.-Т.12,-С. 116-117.

10. Воздвиженский М.О. - Оценка эффективности применения радиочастотной абляции для паренхиматозного гемостаза во время резекций печени / C.B. Козлов, М.О. Воздвиженский, О.И. Каганов -Сборник тезисов «Реалии, проблемы, перспективы деятельности онкологической службы Самарской области», посвященных 70-летию Самарского областного клинического онкологического диспансера. -Самара. - 2010. - С. 59 - 61.

И. Воздвиженский М.О. - Оценка результатов химиоэмболизации метастазов колоректального рака в печень с использованием различных химиотерапевтических агентов / A.B. Скупченко, М.О. Воздвиженский, Д.Г. Королев - Сборник тезисов «Реалии, проблемы, перспективы деятельности онкологической службы Самарской области», посвященных 70-летию Самарского областного клинического онкологического диспансера. - Самара. - 2010. - С. 229 -231.

12. Воздвиженский М.О. - Выбор метода анестезии при выполнении расширенных хирургических операций на печени В.В. Стадлер, М.О. Воздвиженский, О.И. Каганов - Сборник тезисов «Реалии, проблемы, перспективы деятельности онкологической службы Самарской области», посвященных 70-летию Самарского областного клинического онкологического диспансера. - Самара. - 2010. - С. 232 -234.

13. Воздвиженский М.О. - Корреляционная зависимость центрального венозного давления и величины интраоперационной кровопотери при резекциях печени / В.В. Стадлер, М.О. Воздвиженский - Сборник тезисов «Реалии, проблемы, перспективы деятельности онкологической службы Самарской области», посвященных 70-летию Самарского областного клинического онкологического диспансера. — Самара. - 2010. - С. 235 - 237.

14. Воздвиженский М.О. - Цитокератин-20 в обнаружении микрометастазов колоректального рака в печени / О.В. Югина, М.О. Воздвиженский, C.B. Козлов - Рецензируемый медицинский научно-практический журнал «Медицинский альманах». -Саратов. - 2011. - №5 (18). - С. 79 - 82.

15. Воздвиженский M.О. - Моделирование реакции кровообращения у онкохирургических больных при операциях на печени / В.В. Стадлер, М.О. Воздвиженский — Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием. - Барнаул. - 2011. - С. 151 -152.

16. Воздвиженский М.О. - Использование методов экстракорпоральной непрерывной коррекции гомеостаза в интенсивной терапии критических состояний / Ю.Г. Кутырева, И.Г. Труханова, М.О. Воздвиженский — Врач скорой помощи. — М. -2011.- №5. -С. 11-14.

17. Воздвиженский М.О. — Оптимизация лечения больных с метастазами колоректального рака в печень / М.О. Воздвиженский, М.А. Кузьмин, Е.В. Паравина - Материалы ежегодной научно-практической конференции «Новые технологии в онкологии». - Самара. - 2011. — С. 36.

18. Воздвиженский М.О. - Применение радичастотной термоаблации для окончательного гемостаза при резекции печени / C.B. Козлов, М.О. Воздвиженский, О.И. Каганов - Материалы ежегодной научно-практической конференции «Новые технологии в онкологии». -Самара.-2011.-С. 94.

19. Воздвиженский М.О. - Интраоперационное инфузионно-трансфузионное обеспечение при гепатохирургических вмешательствах / В.В. Стадлер, М.О. Воздвиженский, C.B. Лозовая -Материалы ежегодной научно-практической конференции «Новые технологии в онкологии». - Самара. - 2011. - С. 247.

20. Воздвиженский М.О. — Результаты радиочастотной аблации при паллиативном лечении колоректальных метастазов печени / О.И. Каганов, C.B. Козлов, Ю.Г. Кутырева, М.О. Воздвиженский, И.Г. Труханова, В.В. Стадлер — Врач скорой помощи. — М. — 2011. -№10.-С. 46-49.

21. Воздвиженский М.О. Predictors of unstable hemodynamics during liver resection in oncosurgery / V.V. Stadler, М.О. Vozdvizhenskiy, O.I. Kaganov — Hepato-Gastroenterogy. 2011. - Supplement 1. - Vol. 58. - P. 45.

22. Воздвиженский М.О. - Моделирование реакции кровообращения у онкохирургических больных при операциях на печени /В.В. Стадлер, М.О. Воздвиженский, Н.С. Голиков, О.И. Каганов - Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в онкологической практике», посвященной 65-летию онкологической службе Алтайского края. - 2011. - С. 46 - 47.

23. Воздвиженский М.О. — Результаты применения радиочастотной термоаблации после резекции печени для окончательного гемостаза / C.B. Козлов, М.О. Воздвиженский, О.И. Каганов - Материалы VII Российской научно-практической конференции с элементами научной

школы для молодежи «Модниковские чтения». - Ульяновск. — 2011.— С. 137-139.

24. Воздвиженский М.О. - Профилактика гнойных послеоперационных осложнений у пациентов, получивших комбинированное лечение рака прямой кишки / С.В. Козлов, М.О. Воздвиженский, В.Г. Савинков -Материалы VII Российской научно-практической конференции с элементами научной школы для молодежи «Модниковские чтения». -Ульяновск.-2011 - С. 140-141.

25. Воздвиженский М.О. — Современные подходы к резекции метастазов в печень при колоректальном раке / М.О. Воздвиженский, С.М. Дудко — Вестник Российской военно-медицинской академии. СПб. - 2012. - №1(37). - С. 291 - 295.

26. Воздвиженский М.О. - Эффективность химиоэмболизации печеночных артерий при метастатическом колоректальном раке / М.О. Воздвиженский - Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. М. -2012.-№2.-С. 62-65.

27. Воздвиженский М.О. - Результаты применения озонотерапии после проведения радиочастотной аблации метастазов колоректального рака в печень / Ю.Г. Кутырева, О.И. Каганов, М.О. Воздвиженский, И.Г. Труханова, Т.Ш. Тимирбулатов, Е.С. Штанько - Врач скорой помощи. - М. - 2012. - №2. - С. 48 - 51.

28. Воздвиженский М.О. — Применение метода термоаблации при паллиативных операциях / О.И. Каганов, С.В. Козлов, Ю.Г. Кутырева, М.О. Воздвиженский, И.Г. Труханова, В.В. Стадлер — Врач скорой помощи. - М. - 2012. - №3. - С. 62 - 65.

29. Воздвиженский М.О. - Предикторы нестабильности гемодинамики при операциях на печени / В.В. Стадлер, М.О. Воздвиженский, J1.B. Шаплыгин - Вестник интенсивной терапии. - М. - 2012. - №6. - С. 114-115.

30. Воздвиженский М.О. Transarterial chemoembolization in the treatment of liver metastases of colorectal cancer / M.O. Vozdvizhenskiy, S.M. Dudko, V.A. Solovov - Hepato-Gastroenterogy. - 2012/ - Suppl.l. - Vol. 59. - P. 72.

31. Воздвиженский M.O. Surgical treatment of hepatic colorectal metastases: 5-year results / M.O. Vozdvizhenskiy, S.M. Dudko - Hepato-Gastroenterogy. -2012. - Suppl. 1- Vol. 59. - P. 73.

32. Воздвиженский M.O. Multidisciplinary approach in treatment of patients with hepatic colorectal cancer metastases / S.M. Dudko, M.O. Vozdvizhenskiy, V.A. Solovov - Hepato-Gastroenterogy. - 2012. -Suppl.l.-Vol. 59.-P. 10.

33. Воздвиженский M.O. - Подходы к инфузионной терапии в послеоперационном периоде в абдоминальной онкохирургии / В.А. Вишняков, С.В. Лозовая, В.В. Стадлер, М.О. Воздвиженский — Вестник интенсивной терапии. -М. -2012. - №6. - С. 41 -43.

34. Воздвиженский М.О. - Современные подходы к хирургическому лечению метастазов колоректального рака в печень / М.О. Воздвиженский - Вопросы онкологии. - СПб. - 2012. - №6 (том 58).-С. 808-811.

35. Воздвиженский М.О. - Анализ результатов хирургического лечения метастазов колоректального рака в печень / М.О. Воздвиженский -Материалы научно-практической конференции посвященной 45-летию онкологической службы г. Тольятти «Современные технологии в лечении и диагностике онкологических заболеваний — 2012». -Тольятти. - 2012. - С. 31 - 32.

36. Воздвиженский М.О. - Оценка результатов комплексного лечения больных с метастазами колоректального рака в печень / М.О. Воздвиженский, М.А. Кузьмин — Материалы научно-практической конференции посвященной 45-летию онкологической службы г. Тольятти «Современные технологии в лечении и диагностике онкологических заболеваний — 2012». - Тольятти. - 2012. — С. 33 - 34.

37. Воздвиженский М.О. - Лечение метастазов колоректального рака в печень методом химиоэмболизации / М.О. Воздвиженский -Материалы научно-практической конференции посвященной 45-летию онкологической службы г. Тольятти «Современные технологии в лечении и диагностике онкологических заболеваний - 2012». -Тольятти. - 2012. - С. 35 - 36.

38. Воздвиженский М.О. - Комплексное лечение больных с метастазами колоректального рака в печень / М.О. Воздвиженский - Электронный научно-практический журнал «Креативная онкология и хирургия» от 8 июня 2012 года.

39. Воздвиженский М.О. — Метастазы колоректального рака в печень -хирургическое лечение и его оценка / М.О. Воздвиженский -Материалы ежегодной научно-практической конференции «Новые технологии в онкологии». - Самара. — 2012. - С. 34 - 35.

40. Воздвиженский М.О. - Оценка результатов лечения пациентов с метастазами колоректального рака в печень, полученных в результате комплексного подхода / М.О. Воздвиженский - Материалы ежегодной научно-практической конференции «Новые технологии в онкологии». - Самара - 2012. - С. 36.

41. Воздвиженский М.О. - Оценка эффективности химиоэмболизации печеночных артерий в лечении метастазов колоректального рака / М.О. Воздвиженский - Материалы ежегодной научно-практической конференции «Новые технологии в онкологии». - Самара. - 2012. - С. 37.

42. Воздвиженский М.О. — Результаты применения радиочастотной термоаблации после резекций печени для окончательного гемостаза / С.В Козлов, М.О. Воздвиженский, О.И. Каганов - Материалы

ежегодной научно-практической конференции «Новые технологии в онкологии». - Самара. - 2012. - С. 81 - 82.

43. Воздвиженский М.О. - Применение радиочастотной термоабляции при циторедуктивном лечении больных с IV стадией колоректального рака / С.В. Козлов, М.О. Воздвиженский, О.И. Каганов, С.М. Дудко -Материалы ежегодной научно-практической конференции «Новые технологии в онкологии». - Самара. - 2012. - С. 97 - 98.

44. Воздвиженский М.О. — Нейросетевой анализ выживаемости пациентов с колоректальным раком / Воздвиженский М.О. -Электронный научно-практический журнал «Креативная онкология и хирургия» от 6 октября 2012 года.

45. Воздвиженский М.О. — 5-летние результаты лечения больных с метастазами колоректального рака в печень / М.О. Воздвиженский - Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - М. -2013. -№1,- С. 44-46.

46. Воздвиженский М.О. — Радиочастотная абляция метастазов колоректального рака в печень: 5-летние результаты / М.О. Воздвиженский — Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2013. - №1(41). - С. 94 - 96.

47. Воздвиженский М.О. - Применение цитокератинов для обнаружения микрометастазов колоректального рака в печени / О.В. Югина, М.О. Воздвиженский — Саратовский научно-медицинский журнал. - 2013. - №1 (том 9). - С. 25 - 28.

48. Воздвиженский М.О. Multimodality approach in the treatment of patients with hepatic colorectal cancer metastases / M.O. Vozdvizhenskiy, V.A. Solovov - 10th Congress European-African Hepato-Pancreato-Biliary association. - Belgrad. - 2013. - P59.

49. Воздвиженский M.O. Results of surgical treatment of colorectal cancer hepatic metastasis: 5-years experience / M.O. Vozdvizhenskiy, V.A. Solovov - 10th Congress European-African Hepato-Pancreato-Biliary association. - Belgrad. - 2013. - P60.

50. Воздвиженский M.O. Treatment unresectable hepatic metastases of colorectal cancer by transarterial chemoembolization / S.M. Dudko, M.O. Vozdvizhenskiy - 10th Congress European-African Hepato-Pancreato-Biliary association. - Belgrad. - 2013. - P64.

51. Воздвиженский M.O. — Лечение пациента с нейрогенной опухолью забрюшинного пространства с инвазией в нижнюю полую вену / М.О. Воздвиженский, С.М. Дудко, В.В. Стадлер -Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - М. - 2013. - № 6. - С. 69 -71.

52. Воздвиженский М.О. — Нейросетевой анализ выживаемости пациентов с метастазами колоректального рака в печень / А.Д. Каприн, М.О. Воздвиженский - Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - М. - 2013. - № 5. - С. 45 - 48.

53. Воздвиженский М.О. — Хирургическая резекция метастазов колоректального рака в печень: 5-летние результаты / А.Д. Каприн, М.О. Воздвиженский — Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - М. - 2013. - № 6 С. 14-17.

Список изобретений:

1. Способ оперативного лечения правой половины ободочной кишки. Патент РФ на изобретение № 2269942. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений 20 февраля 2006 года.

2. Способ прогнозирования гемодинамической нестабильности на этапах вводного наркоза при онкоабдоминальных операциях у больных с сердечно-сосудистой патологией. Патент РФ на изобретение № 2417739. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений 10 мая 2011 года.

3. Способ прогнозирования гемодинамических нарушений при индукции общей анестезии у больных с онкоабдоминальной патологией. Патент РФ на изобретение № 2428103. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений 10 сентября 2011 года.

4. Способ диагностики рецидивов и метастазов злокачественных новообразований после радикального лечения. Решение о выдаче патента на изобретение по заявке № 2012102369/14(003412) от 29 августа 2013 года.

Подписано к печати 21.10.2013 Бумага типографская. Печать оперативная. Заказ № 0702 Формат 60x84 1/16. Объем 3,08 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии: ООО «Порто-принт» 443041, г. Самара, ул. Садовая, 156