Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Комбинированное лечение метастазов колоректального рака в печени

ПОЛЯКОВ АЛЕКСАНДР НИКОЛАЕВИЧ

КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ МЕТАСТАЗОВ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ПЕЧЕНИ

14.00.14 -ОНКОЛОГИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2009 г.

003462443

Работа выполнена в ГУ Российский Онкологический Научный Центр им. Н.Н.Блохина РАМН.

Научные руководители:

Д.м.н., профессор Патютко Юрий Иванович

Д.м.н., профессор Тюляндин Сергей Алексеевич

Официальные оппоненты:

Д.м.н., профессор Комов Дмитрий Владимирович

Д.м.н., профессор Скипенко Олег Григорьевич

Ведущее учреждение - Московский научно-исследовательский институт и\ П.А.Герцена.

Защита диссертации состоится « С&» ^уиа юргода в часо на заседании диссертационного совета (Д. 001.017.02) ГУ РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН (Москва 115478, Каширское шоссе, 24). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ РОНЦ и Н.Н.Блохина РАМН.

Автореферат разослан <Ю(у> С^А-^^чАЗЛОО^г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Ю.А.Барсуков

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Рак толстой кишки является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей, которой ежегодно заболевают до одного миллиона человек в мире и более 50 тысяч в России. При этом заболеваемость и смертность от этой патологии имеет тенденцию к увеличению. В России у каждого третьего заболевшего раком толстой кишки на момент постановки диагноза выявляются отдаленные метастазы, в первую очередь — в печени (по данным зарубежных авторов — в 20-50% случаев). Кроме того, 30-55% пациентов, получивших потенциально радикальное лечение по поводу рака толстой кишки, имеют риск прогрес-сирования заболевания в виде метастазирования в печень. В 25% случаев печень является единственным органом, пораженным метастазами, и в таком случае пациенты могут быть кандидатами на хирургическое лечение (Давыдов М.И., Аксель Е.М. 2007).

Химиотерапия распространенного рака толстой кишки достигла существенного прогресса: при использовании современных препаратов медиана продолжительности жизни превысила 20 месяцев (Laweus D., I. Taylor. 2005, Christophe Tournigand, 2004, De Gramont, 2006), при этом данные исследований убедительно показывают преимущество схем с применением оксапиплатина в качестве первой линии ввиду высокой эффективности и благоприятного профиля токсичности (по сравнению с иринотеканом или ралтитрекседом).

Тем не менее, в настоящее время единственным методом потенциально радикального лечения больных колоректальным раком с метастазами в печени остается хирургический в виде резекции печени в том или ином объеме; также у онкологов на вооружении есть методы локального воздействия на опухоль в виде радиочастотной термоаблации, криодеструкции, лазерной деструкции, электрохимического лизиса и т.п. При этом операбельность, по данным разных авторов, не превышает 10-15%. Причинами отказа от операции являются: внепеченочное распространение опухоли, наличие множественного, билобарного поражения пе-

S

чени, вовлечение магистральных сосудов и протоков, наличие серьезной сопутствующей патологии (Nancy Е. Кешепу, 2006, Yan TD, Padang R, 2006).

Высока частота рецидива заболевания после резекции печени по поводу метастатического колоректального рака — до 90% в течение 10 лет. С целью снижения риска возврата болезни возможно применение дополнительного лечения R настоящее время распространены методы неоадъювантного и адъювантного лечения локальных и местно распространенных форм рака ободочной и прямой кишок в плане комбинированного лечения. При этом, как правило, применяют лучевую терапию на область опухоли и пути регионарного метастазирования, а также химиотерапии с включением фторпиримидинов, что позволяет улучшить отдаленные результаты.

Проведенное многоцентровое исследование (MOSAIC) по изучению влияния системной химиотерапии в виде инфузии лейковорина и 5-фторурацила (в сочетании с элоксатином или без последнего) в адъювантном режиме по поводу рака толстой кишки II-III стадии показало, что послеоперационная химиотерапия FOLFOX позволила улучшить отдаленные результаты по сравнению со схемой LV5FU2 (De Gramont A, Boni С, Navarro 2004). Трехлетняя безрецидивная выживаемость 78,2% против 72,9% соответственно (р = 0,002). Аналогичные результаты получены в исследовании NSABP С-07, показавшем преимущество схемы FLOX (двухчасовая инфузия оксалиплатина 85 мг/м2 в 1, 15 и 29 дни в сочетании с еженедельным болюсным введением фторурацила и двухчасовой инфузией лейковорина) над схемой FULV (J.Philip Kuebler, 2007). Оценивалась бессобытийная выживаемость, в группе FLOX относительный риск составил 0,81 (95% ДИ 0,690,94).

Применение химиотерапии после резекции печени по поводу метастазов колоректального рака также возможно. Как правило, используются схемы на основе фторурацила в виде внутривенных инъекций или инфузий, что позволяет улучшить отдаленные результаты. Так, Portier G. провел рандомизированное исследование, в котором оценивались общая и безрецидивная выживаемость больных с метастазами КРР после резекции печени в сочетании с послеоперационной хи-

миотерапией (6 курсов по схеме 5-фторурацил, лейковорин) по сравнению с только хирургическим лечением. Получено достоверное увеличение показателей безрецидивной выживаемости при комбинированном лечении, но улучшение общей выживаемости оказалось статистически недостоверно (Guillaume Portier, 2006).

Таким образом, несмотря на существенный прогресс в лечении больных метастатическим раком толстой кишки с поражением печени, резектабельность остается крайне низкой, а рецидив заболевания возникает у большинства. В связи с этим необходимо разработать новые подходы в лечении этого контингента пациентов, применяя, помимо резекции печени, методы локальной деструкции метастазов, интервенционные методики, а также современную химиотерапию.

Цель исследования: улучшение результатов хирургического лечения больных колоректальным раком с метастатическим поражением печени с использованием адъювантной химиотерапии.

Задачи исследования

1) Оценить результаты хирургического лечения больных раком толстой кишки с метастазами в печени. Определить показания и противопоказания к резекции печени, в том числе в комбинации с интервенционными методиками и методами локальной деструкции.

2) Изучить результаты комбинированного лечения пациентов с метастазами колоректального рака в печени с использованием адъювантной химиотерапии по схеме 5-фторурацил/лейковорин.

3) Оценить токсичность системной и регионарной адъювантной химиотерапии с применением оксалиплатина, лейковорина, 5-фторурацила после резекции печени в программе комбинированного лечения больных с метастазами рака толстой кишки.

4) Изучить влияние адъювантной химиотерапии по схеме FOLFOX на отдаленные результаты комбинированного лечения больных с метастазами колоректального рака в печени в зависимости от факторов прогноза.

Научная новизна исследования

Разработана методика применения адъювантной химиотерапии по схеме РОЬРОХ для больных с метастазами колоректального рака в печени, в том числе — при внутриартериальном введении. На большом клиническом материале проанализированы результаты лечения в зависимости от вида: хирургическое лече-ны^ ХИрурГИЧССКО^ Е К0М6ИН2"НИ СО СТ2КД2рТНОЙ ХКМН0Т5р2П"211 (5Ри

ЬУ), хирургическое лечение в комбинации с послеоперационной химиотерапией РОЬРОХ. Показано преимущество комбинированного лечения перед хирургическим, особенно в группах с плохим прогнозом. Доказана безопасность регионарной химиотерапии с использованием оксалиплатина после резекции печени (в том числе - после обширной).

В случае применения адъювантной химиотерапии по схеме РОЬРОХ отмечена тенденция к улучшению трехлетней выживаемости в общей группе больных, а также при единичных и множественных метастазах. При синхронных метастазах колоректального рака в печени также показано преимущество адъювантной химиотерапии по схеме РОЬРОХ.

Кроме того, доказано увеличение показателей безрецидивной выживаемости при использовании в качестве послеоперационной химиотерапии РОЬРОХ (по сравнению со схемой 5РЫ/ЬУ).

Практическая значимость исследования

Полученные данные могут быть использованы для улучшения результатов комбинированного лечения больных с метастазами рака толстой кишки в печени. Разработаны рекомендации по практическому применению химиотерапии по схеме РОЬРОХ в качестве адъювантного лечения таких пациентов после резекции печени.

Кроме того, показана целесообразность сочетания резекции печени с методами интервенционной радиологии и локальной деструкции метастазов, а также последующей химиотерапией в лечении пациентов с технически нерезектабель-ными метастазами рака толстой кишки в печени.

Форма внедрения результатов исследования

Результаты исследования внедрены в клиническую практику. Полученные данные опубликованы в центральной медицинской печати, доложены на научных конференциях.

Апробация диссертации состоялась 3 июня 2008 года на совместной научной конференции с участием хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, хирургического отделения абдоминальной онкологии, отделения радиохирургии, отделения химиотерапии и комбинированных методов лечения злокачественных опухолей, отделения проктологии, рентгенодиагностического отделения.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 17 работ в центральных медицинских журналах, сборниках.

Объем и структура диссертации

Диссертация построена по классическому стилю и состоит из введения, четырех глав, включающих литературный обзор, материалы и методы, две главы по результатам исследования, а также заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, содержащий 124 источников, из которых 104 — зарубежных авторов. Работа представлена на 149 страницах машинописного текста, иллюстрирована 41 таблицей и 23 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Материалом для работы послужили 416 историй болезни пациентов с метастазами колоректального рака в печени, находившихся на лечении в хирургическом отделении опухолей печени и поджелудочной железы ГУ РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН с 1990 года по 2007 год. В исследование включены больные, которым проведено хирургическое или комбинированное лечение. У всех пациентов морфологически подтвержден рак толстой кишки.

Всего выполнено 454 операции на печени по поводу метастазов рака толстой кишки. Повторные резекции при внутрипеченочном прогрессировании выполнены 41 пациенту, два пациента трижды подвергались вмешательству на печени по

поводу метастазов КРР. Синхронно с первичным очагом метастазы в печени выявлены у 180 пациентов (39,6%).

Преобладали операции в объеме гемигепатэктомии и больше - 63,2%. В 31 случае, помимо резекции печени, были применены методы локальной деструкции метастазов (6,8%) — радиочастотная термоаблация и/или криодеструкция Эмбо-лизация правой воротной вены с целью гипертрофии левой доли и снижения риска печеночной недостаточности в послеоперационном периоде выполнена 13 пациентам.

Условно радикальные операции (Ro) удалось выполнить в 399 случая. (87,9%). Опухолевые клетки по краю резекции (R1) выявлены у 11 пациента (2,4%). Паллиативные операции с оставлением макроскопически определяемой опухолевой ткани (R2) выполнены 44 больным (9,7%).

Мужчины и женщины подвергались резекции печени по поводу метастазо КРР в печени одинаково часто — 48,7% и 51,3%. Средний возраст пациентов со ставил 54,7±8,3 года (от 25 лет до 81 года).

Чаще метастазы поражали правую долю печени — 218 случаев (48,1%). В ле вой доле метастазы на момент операции выявлены в 81 случае (17,8%), обе дол были поражены у 155 пациентов (34,1%). Операции по поводу солитарных мета стазов выполнены в 227 случаях (50,0%), единичных — в 116 (25,6%), множест венных —в 111 (24,4%).

При билобарном поражении печени в случае выполнения обширной или пре дельно обширной резекции на стороне большего поражения часто необходим выполнение вмешательства на контралатеральной доле. В нашем отделении по добные операции проведены 62 пациентам (21,6%). Предпочтение отдается эко номной резекции — 42 пациента (67,7%). Локальная деструкция метастазов н стороне меньшего поражения после гемигепатэктомии выполнена 20 пациента (22,3%)

Оценено внепеченочное распространение опухоли (табл. 1). При непосредст венном распространении опухоли на соседние органы и ткани выполнялась ре зекция пораженных структур — 46 пациентов (10,1%). У 12 из них инфильтраци

рядом расположенных структур сочеталась с внепеченочными метастазами. Чаще всего производилась резекция диафрагмы — 28 случаев (6,2%), во всех случаях пластика осуществлялась местными тканями. Распространение на паранефраль-ную клетчатку и/или надпочечник отмечено в 12 случаях (2,6%). Резекция нижней полой вены выполнена в 7 случаях (1,5%), воротной — в 2 (0,5%). Также дважды (0,5%) выполнялась резекция внепеченочных желчных протоков.

Таблица 1

Характер внепеченочного распространения опухоли

Внепеченочная распространенность Число операций

Абсолютное значение %

Внепеченочные метастазы 79 17,4

Прорастание в соседние органы и ткани 34 7,5

Прорастание и внепеченочные метастазы 12 2,6

Изолированное поражение печени 329 72,5

Всего 454 100

При наличии резектабельных внепеченочных метастазов в 73 случаях осуществлено их полное удаление, в 18 — пришлось выполнить паллиативные операции с оставлением макроскопически определяемой опухоли. Наиболее частая локализация внепеченочных метастазов — 37 пациентов — лимфоузлы ворот печени, общей печеночной артерии и чревного ствола (40,7%).

У семнадцати пациентов на момент операции внепеченочные метастазы определялись в двух и более зонах.

Средний объем кровопотери при выполнении предельно обширной резекции печени (2235,6 мл) достоверно выше, чем при стандартной гемигепатэктомии (1439,4 мл, р=0,0001). При экономной резекции этот показатель ниже, чем при гемигепатэктомии (965,4 мл, р<0,0001). Кровопотеря вне зависимости от объема операции составила 1396,2мл.

Переливание эритроцитарной массы проводилось 128 больным, что составило 28,2%, но этот показатель также зависит от объема операции. При экономных вмешательствах на печени переливание крови потребовалось 30 больным (18%),

что ниже (р=0,019) по сравнению с частотой гемотрансфузий при выполнении стандартной гемигепатэктомии — 29%. Значительно чаще (р=0,0017) массивное кровотечение, требующее гемотрансфузии, сопровождало предельно обширные резекции печени — в 50% случаев (36 операций).

Перед предполагаемой обширной резекцией печени 13 больным, в связи с небольшими размерами левой доли печени и планируемой операцией в объеме правосторонней гемигепатэктомии в стандартном или расширенном варианте, была выполнена эмболизация правой ветви воротной вены с целью гипертрофии левой доли и увеличения объема остающейся паренхимы печени {future remnant liver volume).

С 1997 года в отделении после резекции печени стали использовать послеоперационную химиотерапию. В общей сложности её получили 311 больных. У 136 пациентов в качестве адъювантной терапии использовали комбинацию 5-фторурацила и лейковорина, у 149 — оксалиплатина, 5-фторурацила и лейково-рина. Остальные 26 пациентов в силу разных причин получили другие схемы химиотерапии с включением раптитрекседа, капецитабина, иринотекана и беваци-зумаба.

Комбинация 5-фторурацила и лейковорина (5-фторурацил 600 мг/м2/сутки в виде 96-часовой инфузии, лейковорин 100 мг/м2 в день — струйно 1-4-й дни, каждые 28 дней) использовалась до 2004 года, в дальнейшем применяли режим FOLFOX-6 в модификации отделения клинической фармакологии и химиотерапии ГУ РОНЦ (оксалиплатин 100 мг/м2 в виде двухчасовой инфузии на 5% декстрозе, лейковорин 200 мг/м2 — двухчасовая инфузия, 5-фторурацил 400 мг/м2 бо-люсное введение, с последующим введением 5-фторурацила 2400-3000 мг/м2 в виде 46-часовой инфузии).

Химиотерапию по той или иной схеме начинали через 2-8 недель после операции на печени. Первый курс проводили регионарно, в печеночную артерию через установленный под рентгенологическим контролем катетер. Последующие курсы вводили внутривенно (при наличии внепеченочных метастазов проводилась только системная химиотерапия).

С целью профилактики тошноты и рвоты за 30-60 минут до начала химиотерапии вводили антагонисты серотониновых рецепторов (наиболее часто — онда-сетрон 8 мг внутривенно или 16 мг перорально) и глюкокортикоиды (дексамета-зон 8 мг внутривенно). При развитии гастроинтестинальной токсичности в виде тошноты и рвоты также назначали блокаторы 5НТЗ-рецепторов дополнительно.

Побочные эффекты и токсичность регионарной и системной химиотерапии оценивали при осмотре и опросе больного и по данных лабораторных показателей (еженедельно). Степень токсичности определяли согласно критериям National Cancer Institute Common Toxicity Criteria. Частоту побочных эффектов рассчитывали на число пациентов.

При проведении регионарного курса, помимо нежелательного системного воздействия цитостатиков, возможно развитие местных осложнений. В связи с этим, весь период внутриартериальной инфузии больные находились под наблюдением медицинского персонала. Ангиографический контроль после установки катетера и тщательное наблюдение за больным позволяют снизить частоту осложнений, связанных с неправильной перфузией цитостатика: образование острых язв желудочно-кишечного тракта вследствие воздействия препарата в высоких концентрациях на стенку полого органа. Строгий постельный режим, контроль над состоянием кожных покровов и измерение пульсации на артериях нижних конечностей в течение всего периода регионарной химиотерапии и первых суток после удаления катетера позволяют избежать тромботических и ишемиче-ских осложнений.

Использовались стандартные критерии начала и продолжения лечения: абсолютное число нейтрофилов периферической крови равно или более 1500 клеток, число тромбоцитов равно или более 100 тысяч, уровень гемоглобина выше 9 г/дл, уровень общего билирубина не превышает -двукратного значения верхней границы нормы, активность AJ1T и ACT менее чем трехкратное значение верхней границы нормы, уровень креатинина не выше 1,25 от нормального верхнего значения, диарея и стоматит отсутствуют или не более чем первой степени, другая токсичность не более второй степени.

При несоответствии критериям проведение химиотерапии откладывали до снижения токсичности до первой степени, дозы препаратов редуцировали. В течение первых двух курсов доза 5Р11 — 2400 мг/м2. Если не развивается токсичность более 1 ст., к 3-му курсу доза 5Р11 — 3000 мг/м2.

При развитии нейтропении 4 степени (абсолютное число нейтрофилов менее 1,5 тыс/дл), тромбоцитопении выше 1 степени (число тромбоцитов менее 100 тыс/дл), а также диареи 4 степени или другой значительной негематологической токсичности, проведение очередного курса откладывали до момента, когда состояние пациента придет в соответствие с критериям продолжения химиотерапии. При проведении последующих курсов дозу 5-фторурацила редуцировали с 3000 мг/м2 до 2400 мг/м2, а с 2400 мг/м2 до 2000 мг/м2.

Редукцию доз оксалиплатина до 75 мг/м2 производили в следующих случаях: если развивалась нейтропения 4 степени, тромбоцитопения 3-4 степени, диарея 4 степени. В случае возникновения парестезии второй степени, дозу оксалиплатина также уменьшали: вначале до 75 мг/м2, затем, если не отмечается регрессии симптомов — до 50 мг/м2.

Каждому больному планировали проведение 6 курсов химиотерапии, а при наличии внепеченочных метастазов — не менее 8 курсов. Среднее число курсов, полученных больными, составило 4,7 (от 2 до 8). Уменьшение длительности лечения было обусловлено токсичностью (п=4), прогрессированием (п=14), отказом от продолжения лечения (п=32).

Характеристика пациентов и результаты исследования

В зависимости от вида лечения (хирургическое или комбинированное) больные разделены на две группы: резекция печени выполненаНЗ пациентам, операция в сочетании с последующей химиотерапией по схеме РОЫЮХ или 5Ри/ЬУ -285 человек. Проведена сравнительная характеристика этих групп. Не получено достоверного различия в распределении больных по возрасту, полу и локализации первичной опухоли. Также не выявлено статистической разницы в распространенности метастатического процесса на момент резекции печени, но при этом в группе комбинированного лечения достоверно чаще (29,5% против 18,9%,

р=0,025) выполнялись дополнительные манипуляции на печени (резекция контрлатеральной доли, РЧА, криодеструкция опухолевых узлов, сочетание методов).

В группе пациентов с послеоперационной химиотерапией у 126 пациентов (44%) расстояние от края опухоли до линии резекции было менее 10 мм, тогда как в группе хирургического лечения — в 13 случаях (9%), разница статистически достоверна, р< 0,0001.

Интраоперационная кровопотеря более двух литров достоверно чаще имела место в группе хирургического лечения (25,9% против 12,3%, р=0,0007), при этом частота гемотрансфузий статистически не различалась, р=0,07. Осложнения после резекции печени у пациентов с послеоперационной химиотерапией отмечены в 24,6%, без химиотерапии — в 19,6%, но разница также недостоверна.

Таким образом, можно сделать вывод, что группы хирургического и комбинированного лечения сравнимы по основным клиническим характеристикам, однако в группе с послеоперационной химиотерапией чаще выполнялись дополнительные манипуляции на печени. Также эти пациенты значительно чаще подвергались резекции печени с расстоянием от опухоли до линии резекции менее 10 мм (прогностически неблагоприятный фактор).

Группа комбинированного лечения разделена на две подгруппы в зависимости от схемы послеоперационной химиотерапии - 136 пациентам проведена химиотерапия по схеме 5FU/LV, 149 больным - FOLFOX. Группы не отличались по возрасту, полу, локализации первичной опухоли, времени выявления метастазов, размеру наибольшего метастаза, величине интраоперационной кровопотери и частоте послеоперационных осложнений. Однако, следует отметить, что в группе больных, которым проводилась послеоперационная химиотерапия с использованием оксалиплатина, достоверно чаще выполнялись операции при большей распространенности заболевания. Так, поражение обеих долей печени диагностировано у 44,3% против 27,2%, р=0,004, множественные метастазы выявлены у 32,9% против 16,2%, р=0,0018. На момент операции чаще определялись внепеченочные очаги (20,1% против 8,1%, р=0,006). Частота выполнения паллиативных и повторных резекций печени также достоверно выше в этой группе.

Таким образом, у пациентов, которым проведена химиотерапия по схеме РОЬРОХ, достоверно чаще выявлялись прогностически неблагоприятные факторы. Это связано с тем, что внедрение этой схемы в качестве послеоперационной химиотерапии по времени совпало с расширением показаний к резекции печени в отлелении. Больным в этой группе достоверно чяще выполнят™ пополнительные вмешательства на печени (37,6% против 20,6%, р= 0,0026), гемигепатэктомии (53,7% против 39,7%, р=0,025), чаще удаляли внепеченочные метастазы.

Осложнения после вмешательств на печени по поводу метастазов рака толстой кишки выявлены в 131 случае (28,9%), погибло 16 человек (3,5%). Наиболее частое осложнение — печеночная недостаточность — развилось у 46 пациентов (10,1%), летальность составила 1,3% (6 пациентов).

При сравнении непосредственных результатов обширных и экономных операций на печени необходимо отметить большую частоту осложнений в первой группе — 36,2% против 16,2% (р<0,0001), и летальности - 4,5% и 0,6% (р=0,0063) соответственно, что объясняется, естественно, большим объемом операции. Печеночная недостаточность после обширной резекции печени развилась в 15% случаев, и именно это осложнение чаще всего является причиной смерти после операции (1,4%). После экономных резекций печеночная недостаточность отмечена в 1,8% случаев.

Выше было отмечено, что 13 пациентам в качестве предоперационной подготовки была выполнена эмболизация правой ветви воротной вены. Случаев печеночной недостаточности и летальности в этой группе пациентов не было.

Желчеистечение и желчные свищи — второе по частоте осложнение при обширных резекциях печени (29 пациентов, 10,1%). При желчеистечении более 1 месяца осложнение трактуется как желчный свищ (18 пациентов). При экономных резекциях это осложнение встречается гораздо реже (2,4%, р=0,0012), что обусловлено значительно меньшей раневой поверхностью, и, соответственно, лучшим контролем желчестаза.

Нами проанализировано влияние предоперационной химиотерапии (101 пациент) на течение послеоперационного периода. Частота осложнений после ре-

зекции печени по поводу метастазов колоректального рака одинакова в группах больных с предоперационной химиотерапией (29,7%) и без таковой (28,6%). Также не отмечено влияния этого фактора на развитие печеночной недостаточности, но летальность от этого осложнения достоверно выше в случае проведения предоперационной химиотерапии (3,96 % против 0,57%, р=0,024).

Таким образом, предоперационная химиотерапия — фактор, повышающий риск развития фатальной печеночной недостаточности в послеоперационном периоде. Общая летальность также выше в первой группе - 4,95% против 3,1%, но разница недостоверна (р=0,378).

Как было отмечено выше, 31 пациент, помимо резекции печени, подвергся методам локального воздействия на метастазы. Летальность в этой группе составила 3,2%, осложнения отмечены у 25,8% больных.

Нами изучены побочные эффекты химиотерапии с использованием 5-фторурацила и лейковорина с добавлением оксалиплатина и без него у 285 пациентов.

Из 149 больных, получавших послеоперационную химиотерапию по схеме РОЬРОХ-6, осложнения развились у 86 (57,7%), однако в большинстве случаев они носили невыраженный и временный характер. Токсичность Ш-1У степени была выявлена у 13 пациентов (8,7%). Наиболее часто отмечалась нейротоксич-ность — у 78 пациентов (52,3%), но только у 5 (3,4%) она достигла Ш-1У степени. Гастроинтестинальная токсичность была вторым по частоте осложнением, а ее проявления ПНУ степени отмечены у 8 больных (5,4%). Гепатотоксичность развилась у 23 больных (15,4%), но только у одного пациента это осложнение имело III степень тяжести (0,7%). Гематологическая токсичность, в первую очередь, нейтропения и тромбоцитопения, выявлены у 26 пациентов (17,4%), третей степени - у шести (4,0%). Гнойно-воспалительные осложнения отмечены у шести больных, у трех - Ш-1У степени. Отказано в продолжении адъювантного лечения из-за развития токсических эффектов четырем пациентам (2,7%).

В группе больных (п=136) с послеоперационной химиотерапией по схеме 5Ри/ЬУ осложнения развились у 17 пациентов (12,5%), токсичность Н1-1У степе-

ни отмечена у 6 пациентов (4,4%). В одном случае (0,73%) лечение прекращено в связи с тромбоэмболией ветвей легочной артерии. Частота развития побочных эффектов достоверно выше в группе больных, получавших FOLFOX-6 (р<0,0001).

Отдаленные результаты изучены у 308 пациентов (из анализа исключены нерадикально прооперированные больные и пациенты с внепеченочными метастазами). Общая пяти- и десятилетняя выживаемость составила 37,1±4,3% и 24,6±5,2%, медиана - 47 месяцев.

Адъювантную химиотерапию в плане комбинированного лечения больных с метастазами рака толстой кишки в печени в отделении начали применять с 1997 года. В основную группу вошли 212 пациентов, которым проведено не менее 3 курсов химиотерапии в послеоперационном периоде по схеме FU/LV (5-фторурацил, лейковорин - 111 больных) или FOLFOX (5-фторурацил, лейково-рин, оксалиплатин - 101 больной). Пациенты, которым проведена другая химиотерапия, исключены из анализа. При хирургическом лечении (86 пациентов) пятилетняя выживаемость составила 25,5±6,1%, десятилетняя - 18,6±6,1%, медиана 26 месяцев. При комбинированном подходе (с послеоперационной химиотерапией) пятилетняя и десятилетняя выживаемость составили 42,6±5,7% и 26,7±7,9%, медиана достигла 54 месяцев. Разница достоверна, р=0,012. Полученные результаты убедительно показывают преимущество комбинированного лечения больных с метастазами рака толстой кишки в печени по сравнению с хирургическим.

Таблица 2

Отдаленные результаты в группе больных с метастазами рака толстой кишки

в печени в зависимости от вида химиотерапии

Наличие и схема химиотерапии Число больных Общая выживаемость, % Медиана месяцы

1 год 3 года 5 лет

Без химиотерапии 86 83,8±4,3 35,0±6,2 25,5±6,1 26,0

5FU/LV 111 97,1±1,6 62,3±4,9 41,1±5,4 49,0

FOLFOX" 101 100,0 75,1±7,9 — —

"Разница достоверна (по сравнению с группой 5Р1Г/ЬУ), р = 0,0012 Разница не достоверна (по сравнению с группой 5Ри/ЬУ), р = 0,1695

Также нами были оценены отдаленные результаты комбинированного лечения пациентов в зависимости от вида адъювантной химиотерапии (табл. 2). Медиана продолжительности жизни в основной группе (РОЬРОХ) не достигнута, в контрольной составила 49 месяцев.

Изучена безрецидивная выживаемость в зависимости от схемы послеоперационной химиотерапии (рис. 1). Получена статистически достоверная разница (р=0,043) в безрецидивной выживаемости в группе пациентов, получивших адъю-вантную химиотерапию с оксалиплатином (трехлетняя — 56,2±6,4%) по сравнению с группой с использованием 5-фторурацила и лейковорина (30,6±4,5%). При хирургическом лечении трехлетняя безрецидивная выживаемость составила 26,8±5,3%. Медиана до прогрессирования в основной группе не достигнута, в группе с 5-фторурацилом составила 18,0 месяцев, без химиотерапии - 12,0 месяцев.

Рис. 1. Безрецидивная выживаемость больных с метастазами КРР в печени, получавших комбинированное лечение, в зависимости от схемы послеоперационной химиотерапии

Полученные данные показывают преимущество схемы, содержащей оксапи-платин, в качестве адъювантной химиотерапии после хирургического этапа.

Мы склонны связывать отсутствие достоверной разницы общей выживаемости в зависимости от наличия оксалиплатина в схеме адъювантной химиотерапии

с расширением показаний к операциям на печени по поводу метастазов рака толстой кишки в последнее время, и, соответственно, худшим прогнозом у этой группы больных. Так как внедрение химиотерапии с использованием оксалипла-тина по времени совпало с расширением показаний к операции на печени, то целесообразно выделить и отдельно изучить выживаемость в различных прогностических группах.

Из представленных ранее литературных данных следует, что при синхронных метастазах прогноз хуже, чем при метахронных. Рисунок 2 демонстрирует результаты комбинированного лечения пациентов с синхронными метастазами рака толстой кишки в печени в зависимости от схемы адъювантной химиотерапии. Медиана в группе пациентов, получивших химиотерапию с оксагтиплатином, не достигнута, трехлетняя выживаемость — 87,5±11,7%. В группе с послеоперационной химиотерапией без оксалиплатина медиана достигла 69 месяцев, трехлетняя выживаемость составила 61,8±7,6%.

1.1-1

Ш 0.40.30.2-1-1-1-1-1-1-1

0 10 20 30 40 50 60

Месяцы

Рис. 2. Выживаемость больных с синхронными метастазами в зависимости от схемы адъювантной химиотерапии Обращает на себя внимание статистически значимое (р=0,031) увеличение выживаемости в группе больных, получивших химиотерапию по схеме РОЬРОХ.

Изучены отдаленные результаты хирургического и комбинированного лечения пациентов с метастазами рака толстой кишки в печени в зависимости от числа

метастазов. При солитариых метастазах (166 пациентов) получены наилучше результаты: 5-летняя выживаемость составила. 42,9±5,1%, медиана достигла 50,0 месяцев. При единичных метастазах (77 пациентов) пятилетняя выживаемость несколько хуже — 36,5±8,2% (разница статистически недостоверна, р=0,43), медиана практически такая же — 48,0 месяцев. Десятилетняя выживаемость в обеих группах сопоставима 28,8±6,4% и 25,5±8,8% соответственно. При этом медиана выживаемости в группе больных с множественными метастазами (65 пациентов) в два раза ниже, чем в предыдущих группах — 27,0 месяцев, пять лет прожили только двое пациентов (18,7±14,6%), десятилетней выживаемости нет.

Таким образом, число метастазов в печени является важным прогностическим фактором, в связи с чем ниже показаны результаты анализа отдаленных результатов хирургического и комбинированного лечения пациентов с метастазами колоректального рака в печени в зависимости от числа метастазов (табл. 3-5).

Таблица 3

Выживаемость больных с солитарными метастазами в зависимости от объема

операции и наличия адъювантной химиотерапии (п=166)

Общая выживаемость, %

Лечение Р о и ч 3 и - 3 года 5 лет 10 лет Медиана,

ЕГ ч о ю месяцы

Экономные резекции 74 56,6±6,6 49,7±6,9 37,3±9,4 48,0

Гемигепатэктомии 0,89 79 65,6±6,7 42,2±8,0 23,9±9,6 53,0

(без расширенных)

Без химиотерапии 0,0017 51 37,5±7,7 28,6±7,4 19,6±7,3 27,0

С химиотерапией 110 67,0±5,5 49,2±6,7 33,2±9,6 60,0

Не получено статистически достоверной разницы в зависимости от вида операции - гемигепатэктомия или экономная резекция. Следует указать, что обширные вмешательства чаще выполнялись при невозможности выполнения экономной резекции, то есть при более распространенном опухолевом поражении печени. В случае применения в группе больных е солитарными метастазами послеоперационной химиотерапии (110 пациентов) выживаемость выше, медиана достига-

ет 60 месяцев (против 27 месяцев без химиотерапии). Разница статистически достоверна (р=0,0017).

Разницы в общей выживаемости в зависимости от схемы химиотерапии не получено (р=0,67), медиана в группе пациентов, получавших РОЬБОХ, не достигнута. в контрольной группе (5Р(_Г/ЬУ) составила 54 месяца (рис. 3).

л

5

о

о га ш

£ Л

Ш

Рис. 3. Выживаемость больных с солитарными метастазами в зависимости от схемы адъювантной химиотерапии

В группе пациентов с единичными метастазами в печени (77 человек) выполнена 51 обширная резекция печени и 26 экономных. Исключены из анализа выживаемости 10 пациентов с предельно обширной резекцией печени (табл. 4). Отмечается улучшение выживаемости при выполнении гемигепатэктомий по сравнению с экономными резекциями, однако разница статистически недостоверна (р=0,74), медиана составляет 50 месяцев в обеих группах.

В группе обширных резекций (в таблице не отражено) дополнительное лечение не оказало существенного влияния на отдаленные результаты: медиана продолжительности жизни — 49,0 и 51,0 месяцев (р=0,82). В случае экономных резекций химиотерапия значительно улучшила отдаленные результаты: никто не прожил пять лет в группе без химиотерапии (8 пациентов), медиана составила 26,0 месяцев, при использовании адъювантного лечения (18 пациентов) пяти - и

десятилетняя выживаемость, соответственно, достигли 47,9±14,4% и 31,9±16,2%, медиана составила 57,0 месяцев. Разница статистически достоверна (р=0,007).

Таблица 4

Выживаемость в группе больных с единичными метастазами (п=67)

Лечение Число больных Общая выживаемость, %

1 год 3 года 5 лет 10 лет Медиана месяцы

Экономные резекции 26 92,0±5,4 56,6±10,4 36,8±11,6 24,6±12,7 50,0

Гемигепатэкто-мия 41 97,4±2,6 62,4±10,9 46,6±11,0 41,6±14,0 50,0

Экономные с химиотерапией 18 93,8±6,1 74,5±11,0 47,9±14,4 31,9±16,2 57,0

Экономные без химиотерапии 8 87,5±9,1 15,0±13,8 0 0 26,0

При использовании в качестве послеоперационной химиотерапии оксалипла-тина удалось увеличить общую трехлетнюю выживаемость по сравнению со стандартной химиотерапией с 60,7±9,7% до 72,4±13,2, но разница статистически недостоверна (р=0,178), медиана в основной группе не достигнута, в контрольной составила 48 месяцев.

Отдаленные результаты лечения пациентов с множественными метастазами рака толстой кишки в печени отображены в табл. 5, десятилетней выживаемости в этой группе нет. При обширных резекциях получены лучшие результаты, но разница недостоверна (р=0,79). Адъювантная химиотерапия в этой группе позволила существенно улучшить отдаленные результаты (р<0,0001).

Таблица 5

Выживаемость больных с множественными метастазами

Лечение Число больных Общая выживаемость, % Медиана месяцы

1 год 3 года 5 лет

Обширная резекция 51 89,9±5,5 53,1±9,1 19,9±15,6 48

Экономные резекции 14 100 34,3±16,0 0 30

С химиотерапией 50 97,3±2,7 51,1±10,0 19,2±15,1 48

Без химиотерапии 11 52,5±20,4 17,5±15,8 0 14

Ниже (рис. 4) показано влияние схемы адъювантйой химиотерапии на отдаленные результаты при комбинированном лечении пациентов с множественными метастазами рака толстой кишки в печени. Использование схемы РОЫЮХ (33 пациента) в качестве адъювантной химиотерапии улучшила 3 летнюю выживаемость: 56.8±15.2% против 44,0±13.3% по сравнению со схемой 5-фторурацил/лейковорин (17 пациентов), однако разница недостоверна (р= 0,3), медиана в основной группе не достигнута, в контрольной группе медиана составила 27 месяцев.

— Оксалиплатин

— 5 фторурацил

30

Месяцы

Рис. 4. Выживаемость больных с множественными метастазами в печени в

зависимости от схемы послеоперационной химиотерапии Нами изучена выживаемость 46 больных, которым осуществлена паллиативная резекция печени. Прогноз таких пациентов крайне неблагоприятный — до трех лет не дожил ни один человек, двухлетняя выживаемость составила 16,7±10,6% в группе без химиотерапии, 20,7±12,1% — в группе с послеоперационной терапией. Медианы продолжительности жизни — 13 и 18 месяцев соответственно, то есть меньше, чем в случае применения химиотерапии с использованием современных препаратов (согласно данным литературы). Статистически достоверной разницы в зависимости от вида лечения (комбинированный или хирургический) не получено (р=0,41). Паллиативная резекция печени не может быть рекомендована для лечения пациентов с распространенным раком толстой кишки.

Прогноз пациентов, у которых, помимо метастазов в печени определяются внепеченочные очаги (в лимфатических узлах ворот печени и по ходу сосудов чревного ствола, по брюшине, в легких и т.п.) также крайне неблагоприятен. Однако, в таком случае выполнение операций при полном удалении определяемых метастазов позволяет добиться обнадеживающих результатов. В этой группе (78 пациентов) есть пятилетняя выживаемость — 8,6%. Химиотерапия после хирургического этапа проведена 53 пациентам и позволила улучшить отдаленные результаты — трехлетняя выживаемость составила 22,7% против 7,5%, пятилетняя — 15,2% (без химиотерапии никто не прожил 5 лет), медиана — 22 месяца против 16. Разница достоверна (р=0,023).

В таблице 6 показаны результаты хирургического (6 человек) и комбинированного лечения (14 человек) пациентов с изолированным поражением печени, к которым, помимо резекции печени, применены методы аблации.

Таблица 6

Выживаемость больных, оперированных с применением методов локальной

деструкции в зависимости от наличия и вида химиотерапии

Наличие химиотерапии Число больных Выживаемость, % Медиана месяцы

1 летняя 3 летняя 5 летняя

Без химиотерапии 6 50,0±20,4 * - 9,0

С химиотерапией 14 92,3±7,4 52,4±15,8 26,2±20,2 48,0

* двухлетняя выживаемость 16,7±15,2; трехлетней выживаемости нет

Медиана выживаемости в группе пациентов без профилактической химиотерапии не достигла года. При проведении комбинированного лечения трех- и пятилетняя выживаемость составили 52,4% и 26,2%, медиана достигла 48 месяцев.

Нами проанализированы отдаленные результаты шестидесяти пациентов, которым перед резекцией печени проводилась химиотерапия. Пятилетняя выживаемость при этом составила 33,2±10,9% против 39,8±4,5% (при сравнении с группой из 248 пациентов, которые подверглись резекции печени без неоадъю-вантного лечения), медиана в обеих группах достигла 48 месяцев, р=0,17. Разница

в выживаемости недостоверна, относительный риск смерти 1,37 (95% ДИ 0.85 -2.43).

Перед резекцией печени химиотерапия с применением современных препаратов (оксалиплатин, иринотекан, ралтитрексед, таргетные препараты) проведена 36 больным, медиана продолжительности жизни составила 52 месяца, в группе больных с предоперационной химиотерапией по схеме 5Ри/ЬУ (24 пациента) медиана достигла 24 месяца, однако разница недостоверна, р=0,24.

Изучено влияние эффекта предоперационной химиотерапии на отдаленные результаты комбинированного лечения пациентов с метастазами КРР в печени: прогрессирование отмечено у 31 пациента, стабилизация в 15 случаях, регрессия опухоли - у 14 больных. В первом случае медиана достигла 24 месяцев, во втором - 48, в случае регрессии - 63 месяца, но разница не достигла статистической разницы - р=0,26 (при сравнении первой и третьей групп). Однако, ввиду небольшого числа наблюдений, необходимо дальнейшее изучение роли предоперационной химиотерапии в зависимости от перечисленных параметров при комбинированном лечении больных с метастазами КРР в печени.

ВЫВОДЫ

1. При метастазах колоректального рака в печени хирургическое лечение показано в тех случаях, когда возможно полное удаление всех опухолевых узлов. Сочетание резекции печени с предоперационной эмболизацией правой ветви воротной вены, а также с методами локального воздействия на метастазы позволило увеличить операбельность пациентов с распространенным колоректальным раком.

2. После резекции печени по поводу метастазов колоректального рака осложнения развились у 28,9% пациентов, летальность составила 3,5%. Общая 5-летняя выживаемость составила 37,1%, десятилетняя — 24,6%, медиана — 47 месяцев.

3. Частота побочных эффектов адъювантной химиотерапии по схеме 5Ри/ЬУ составила 12,5%. Токсичность Ш-ТУ степени имела место у 4,4% больных. Отмечено достоверное улучшение отдаленных результатов резекции печени по поводу

метастазов рака толстой кишки с назначением химиотерапии по схеме 5РЫ/ЬУ, относительный риск = 1,828; 95% ДИ (1.3-3.0). Медиана 49 против 26 месяцев, р=0,0012.

4. Адъювантная химиотерапия по схеме РОЬРОХ, в режиме как системного, так и внутриартериального введения препаратов, применима у пациентов после резекции печени, в том числе — после обширной. Частота побочных эффектов составляет 57,7%, наиболее частое - периферическая нейропатия. Токсичность Ш-1У степени отмечена у 8,7% больных.

5. Трехлетняя безрецидивная выживаемость достоверно (р=0,043) выше в группе пациентов, которым проведена адъювантная химиотерапия РОЬРОХ по сравнению с группой 5Р11/ЬУ — 56,2%, и 30,6% соответственно, ОР = 1,48; 95% ДИ (1.01-2.29).

6. В случае применения адъювантной химиотерапии по схеме РОЬРОХ отмечена тенденция к улучшению трехлетней выживаемости в общей группе пациентов (75,1% против 62,3%, р=0,17), а также при единичных (72,4% против 60,7%, р=0,178) и множественных метастазах(56,8% против 44,0% р=0,3). Кроме того, послеоперационная химиотерапия с использованием оксалиплатина улучшила трехлетнюю выживаемость при синхронных метастазах колоректального рака в печени - 87,5% против 61,8%, р=0,031.

7. Пятилетняя выживаемость пациентов с внепеченочными метастазами при удалении всех определяемых очагов и послеоперационной химиотерапией составила 15,2%. В случае применения аблационных методик (помимо резекции печени) с последующей химиотерапией также достигнута пятилетняя выживаемость 26,2%.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. «Хирургическое лечение синхронных внутрипеченочных метастазов» Патютко Ю.И., Сагайдак И.В., Котельников А.Г., Чучуев Е.С., Поляков А.Н.// IV Съезд онкологов и радиологов СНГ. Материалы съезда. 28 сентября - 1 октября 2006г. Баку. Стр. 170

2. «Хирургическое лечение злокачественных опухолей печени: роль трисег-ментэктомии» Патютко Ю.И., Сагайдак И.В., Иванов A.A., Поляков А.Н., Поно-маренко A.A., Баталова М.В.// Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях. Материалы Всероссийской научно- практи-

!)1'фср£'1Ц!1«* с мзлсдутшродиым участясг»*. 3 -4 пюлл 2007г г, Барнау;

стр.66

3. «Роль адьювантной химиотерапии в лечении больных с метастазами коло-ректального рака в печени» Сагайдак И.В., Котельников А.Г., Поляков А.Н., Аб-гарян М.Г., Иванов A.A., Чучуев Е.С., Пылев A.JI. // Материалы XIV Международного конгресса хирургов-гепатологов стран СНГ, «Актуальные проблемы хирургической гепатологии» 19-21 сентября 2007г. Санкт-Петербург стр. 149

4. «Комбинированное лечение больных с метастазами колоректального рака в печень» Патютко Ю.И., Сагайдак И.В., Котельников А.Г., Поляков А.Н. // Хирургия. Журнал им. Н.Н.Пирогова, Москва, 2008, №7, стр. 20-23

5. «Адъювантная химиотерапия в лечении больных с метастазами колоректального рака в печени» Патютко Ю.И., Сагайдак И.В., Поляков А.Н. // Первая международная конференция по торако-абдоминальной хирургии. Москва, 2008. стр 122

6. «Хирургическое и комбинированное лечение больных с метастазами рака толстой кишки в печень. Опыт РОНЦ им Н.Н.Блохина» Патютко Ю.И., Сагайдак И.В., Поляков А.Н. // Вместе против рака, №1,2008, стр 5-9

7. «Современные подходы к лечению метастазов колоректального рака в печени» Патютко Ю.И., Пылев А.Л., Сагайдак И.В., Котельников А.Г., Поляков А.Н. //Вестник хирургической гастроэнтерологии. 2008г. №4, стр. 14-28

Подписано в п^ч. 09 Формат 60x84/16. Бумага офсетная.

Тираж 100 экз. Заказ №144_

Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Рак толстой кишки является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей - до одного, миллиона человек в мире и более 50 тысяч в России ежегодно заболевают колоректальным раком. При этом заболеваемость и смертность от этой патологии имеет тенденцию к увеличению. Неутешительны выводы при анализе уровня выявления этого заболевания на ранних стадиях: лишь в 19 % рак этой локализации диагностируется на I-II стадиях, в 41% - на III стадии; соответственно, у каждого третьего впервые выявленного больного раком толстой кишки в России выявляются отдаленные метастазы, в первую очередь - в печени (по данным зарубежных авторов в 20-50% первичная опухоль толстой кишки диагностируется при наличии метастгзов в печени). Несмотря на то, что методы раннего выявления опухолей толстой кишки хорошо известны, не более 1,5% случаев выявляются при профилактических осмотрах, в подавляющем большинстве случаев заболевание диагностируется при наличии симптомов рака толстой кишки и нередко в виде осложненных форм (острая кишечная непроходимость, кровотечение, перфорация полого органа, перитонит й др.).

Кроме того, до 30-55% пациентов, получивших потенциально радикальное лечение по поводу рака толстой кишки, имеют риск прогрессирования заболевания в виде мгтастазов в печени.

Таким образом, проблема диагностики и лечения метастатического колоректального рака приобрела весомое значение в онкологической практике. В 25% случаев печень является единственным проявлением диссеминации опухоли - в таком случае пациенты могут быть кандидатами на хирургическое лечение.

Широкое внедрение в клиническую практику современных методов диагностики (УЗИ, РКТ, МРТ, ПЭТ) позволяет своевременно выявлять небольшие метастазы в печени, что, в свою очередь, положительно отражается на результатах лечения.

Помимо этого, отмечается совершенствование техники хирургических вмешательств на печени, развитие анестезиологии и реаниматологии, что снижает риск послеоперационных осложнений и смертности при резекции печени - тем самым, расширяя показания к хирургическому лечению пациентов с метастазами в печени.

Химиотерапия распространенного рака толстой кишки достигла существенного прогресса: при использовании современных препаратов медиана продолжительности жизни превысила 20 месяцев, при этом данные исследований убедительно показывают преимущество схем с применением оксалиплатина или иринотекана в качестве первой линии ввиду высокой эффективности и приемлемого профиля токсичности. Успешно применяются таргетные препараты, особенно в сочетании с химиотерапией. При неэффективности первой линии терапии необходима смена активных препаратов, что позволяет улучшить результаты лечения.

Тем не менее, в настоящее время единственным методом потенциально радикального лечения метастазов колоректального рака в печени остается хирургический в виде резекции печени в том или ином объеме; также у онкологов на вооружении есть методы локального воздействия на опухоль в виде радиочастотной термоаблации, криодеструкции, лазерной деструкции, электрохимического лизиса и т.п. При этом операбельность, по данным разных авторов, не превышает 10-15%. Причиной отказа от операции являются такие факторы, как внепеченочное распространение опухоли, наличие множественного, билобарного поражения печени, вовлечение магистральных сосудов и протоков, наличие серьезной сопутствующей патологии, но эти противопоказания не являются абсолютными. При широком использовании современной предоперационной химиотерапии, эмболизации ветвей воротной вены, комбинации резекции печени и методов локальной деструкции опухоли часть «неоперабельных» больных можно подвергнуть хирургическому лечению, повысив резектабельность.

Пациенты, которым удалось выполнить резекцию печени по поводу метастатического колоректального рака, имеют высокий риск развития возврата заболевания - до 90% в течение 10 лет. Рецидив наиболее часто возникает именно в печени (около 60%), риск особенно велик при наличии неблагоприятных признаков: билобарное и/или множественное поражение, отсутствие капсулы, инфильтративный рост опухоли, отсутствие лимфоцитарного вала вокруг опухоли, низкая дифференцировка опухоли, неадекватные края резекции печени. С целью снижения риска рецидива заболевания после вмешательства на печени возможно применение дополнительного адъювантного лечения. В настоящее время хорошо известны методы неоадъювантного и адъювантного лечения локальных и местно распространенных форм рака толстой кишки в плане комбинированного лечения. При этом, как правило, применяют лучевую терапию на область опухоли и возможные пути регионарного метастазирования и схемы химиотерапии с включением фторпиримидинов, что позволяет улучшить отдаленные результаты.

Проведенное многоцентровое исследование (MOSAIC) по изучению влияния системной химиотерапии в виде инфузии лейковорина и 5-фторурацила (в сочетании с элоксатином или без последнего) в адъювантном режиме по поводу рака толстой кишки П-Ш стадии показало, что послеоперационная химиотерапия FOLFOX позволило улучшить отдаленные результаты по сравнению со схемой LV5FU2. Трехлетняя безрецидивная выживаемость 78,2% против 72,9% соответственно, р = 0,002. Аналогичные результаты получены в исследовании NSABP С-07, в котором показано преимущество схемы FLOX (двухчасовая инфузия оксалиплатина 85мг/м 1, 15, 29 дни в сочетании с еженедельным болюсным введением фторурацила и двухчасовой инфузией лейковорина) по сравнению со схемой FULV

2 2 (лейковорин 500мг/м , фторурацил 500мг/м , еженедельно шесть введений, две недели перерыв, всего 3 восьминедельных цикла) в адъювантной химиотерапии рака ободочной кишки II-III стадии. Оценивалась бессобытийная выживаемость, в группе FLOX относительный риск составил 0,81 (95% ДИ 0,69-0,94).

Применение химиотерапии после резекции печени по поводу метастазов колоректального рака также возможно. Как правило, используются схемы на основе фторпиримидинов в виде внутривенных инъекций или инфузий, что позволяет улучшить отдаленные результаты. Так, Portier G провел рандомизированное исследование, в котором оценивались общая и безрецидивная выживаемость больных с метастазами КРР после резекции печени в сочетании с послеоперационной химиотерапией (6 курсов по схеме 5-фторурацил, лейковорин) по сравнению с хирургическим лечением. Получено достоверно значимое преимущество комбинированного лечения в безрецидивной выживаемости, но улучшение общей выживаемости не достигло статистической значимости.

С появлением новых препаратов (иринотекан, оксалиплатин, ралтитрексед, таргетные препараты), которые успешно применяются для лечения распространенных форм рака толстой кишки, актуальны исследования по изучению их эффективности в адъювантном режиме.

Имеется большой опыт применения регионарной химиотерапии препаратами 5-фторурацил, FUDR по поводу метастазов колоректального рака в печени после их хирургического удаления, но при этом получены весьма противоречивые результаты.

Таким образом, несмотря на существенный прогресс в лечении больных метастатическим раком толстой кишки с поражением печени, ■ резектабельность остается крайне низкой, а рецидив заболевания возникает у большинства. В связи с этим необходимо разработать новые подходы в лечении этого контингента пациентов, применяя, помимо резекции печени, методы локальной деструкции метастазов, интервенционные методики, а также адъювантную химиотерапию с использованием современных схем.

Цель исследования ч

Улучшение результатов хирургического лечения больных колоректальным раком с метастатическим поражением печени с использованием адъювантной химиотерапии.

Задачи исследования

1) Оценить результаты хирургического лечения больных раком толстой кишки с метастазами в печени. Определить показания и противопоказания к резекции печени, в том числе в комбинации с интервенционными методиками и методами локальной деструкции.

2) Изучить результаты комбинированного лечения пациентов с метастазами колоректального рака в печени с использованием адъювантной химиотерапии по схеме 5-фторурацил/лейковорин.

3) Оценить токсичность системной и регионарной адъювантной химиотерапии с применением оксалиплатина, лейковорина, 5-фторурацила после резекции печени в программе комбинированного лечения больных с метастазами рака толстой кишки.

4) Изучить влияние адъювантной химиотерапии по схеме FOLFOX на отдаленные результаты комбинированного лечения больных с метастазами колоректального рака в печени в зависимости от факторов прогноза.

Научная новизна исследования

Разработана методика применения адъювантной химиотерапии по схеме FOLFOX для больных с метастазами колоректального рака в печени, в том числе — при внутриартериальном введении. На большом клиническом материале проанализированы результаты лечения в зависимости от вида: хирургическое лечение, хирургическое лечение в комбинации со стандартной химиотерапией (5FU/LV), хирургическое лечение в комбинации с послеоперационной химиотерапией FOLFOX. Показано преимущество комбинированного лечения перед хирургическим, особенно в группах с плохим прогнозом. Доказана безопасность регионарной химиотерапии с использованием оксалиплатина после резекции печени (в том числе - после обширной).

В случае применения адъювантной химиотерапии по схеме FOLFOX отмечена тенденция к улучшению трехлетней выживаемости в общей группе больных, а также при единичных и множественных метастазах. При синхронных метастазах колоректального рака в печени также показано преимущество адъювантной химиотерапии по схеме FOLFOX.

Кроме того, доказано улучшение показателей безрецидивной выживаемости при использовании в качестве послеоперационной химиотерапии FOLFOX (по сравнению со схемой 5FU/LV).

Практическая значимость исследования Полученные данные могут быть использованы для улучшения результатов комбинированного лечения больных с метастазами рака толстой кишки в печени. Разработаны рекомендации по практическому применению химиотерапии по схеме FOLFOX в качестве адъювантного лечения таких пациентов после резекции печени.

Кроме того, показана целесообразность сочетания резекции' печени с методами интервенционной радиологии и локальной деструкции метастазов в комбинации с последующей химиотерапией при лечении пациентов с технически нерезектабельными метастазами рака толстой кишки в печени.

Форма внедрения результатов исследования Результаты исследования внедрены в клиническую практику. Полученные данные опубликованы в центральной медицинской печати, доложены на научных конференциях. Апробация диссертации состоялась 3 июня 2008 года на совместной научной конференции с участием хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, хирургического отделения абдоминальной онкологии, отделения радиохирургии, отделения химиотерапии и комбинированных методов лечения злокачественных опухолей, отделения проктологии, рентгенодиагностического отделения.

11

ВЫВОДЫ

1. При метастазах колоректального рака в печени хирургическое лечение показано в тех случаях, когда возможно полное удаление всех опухолевых узлов. Сочетание резекции печени с предоперационной эмболизацией правой ветви воротной вены, а также с методами локального воздействия на метастазы позволило увеличить операбельность пациентов с распространенным колоректальным раком.

2. После резекции печени по поводу метастазов колоректального рака осложнения развились у 28,9% пациентов, летальность составила 3,5%. Общая 5-летняя выживаемость составила 37,1%, десятилетняя — 24,6%, медиана — 47 месяцев.

3. Частота побочных эффектов адъювантной химиотерапии по схеме 5FU/LV составила 12,5%. Токсичность III-IV степени имела место у 4,4% больных. Отмечено достоверное улучшение отдаленных результатов резекции печени по поводу метастазов рака толстой кишки с назначением химиотерапии по схеме 5FU/LV, относительный риск = 1,828; 95% ДИ (1.33.0). Медиана 49 против 26 месяцев, р=0,0012.

4. Адъювантная химиотерапия по схеме FOLFOX, в режиме как системного, так и внутриартериального введения препаратов, применима у пациентов после резекции печени, в том числе — после обширной. Частота побочных эффектов составляет 57,7%, наиболее частое - периферическая нейропатия. Токсичность III—IV степени отмечена у 8,7% больных.

5. Трехлетняя безрецидивная выживаемость достоверно (р=0,043) выше в группе пациентов, которым проведена адъювантная химиотерапия FOLFOX по сравнению с группой 5FU/LV — 56,2%, и 30,6% соответственно, ОР = 1,48; 95% ДИ (1.01-2.29).

6. В случае применения адъювантной химиотерапии по схеме FOLFOX отмечена тенденция к улучшению трехлетней выживаемости в общей группе пациентов (75,1% против 62,3%, р=0,17), а также при единичных (72,4% против 60,7%, р=0,178) и множественных метастазах(56,8% против 44,0% р=0,3). Кроме того, послеоперационная химиотерапия с использованием оксалиплатина улучшила трехлетнюю выживаемость при синхронных метастазах колоректального рака в печени - 87,5% против 61,8%, р=0,031.

7. Пятилетняя выживаемость пациентов с внепеченочными метастазами при удалении всех определяемых очагов и послеоперационной химиотерапией составила 15,2%. В случае применения аблационных методик (помимо резекции печени) с последующей химиотерапией также достигнута пятилетняя выживаемость 26,2% .

136

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ежегодно в мире регистрируется около миллиона новых случаев заболевания раком толстой кишки, в России этот показатель превышает 50 тысяч. В последние десятилетия отмечается рост заболеваемости и

• ч смертности от этой патологии. Часто течение рака толстой кишки осложняется метастатическим поражением печени, которое происходит гематогенным путем. Изолированное поражение печени встречается в 50% процентов случаев. Выживаемость большинства больных колоректальным раком с метастатическим поражением печени без специфического лечения или при использовании химиотерапевтических режимов с применением только фторпиримидинов, как правило, не превышает 12 месяцев. Включение в схему лечения иринотекана, оксалиплатина, таргетных препаратов позволило достигнуть существенных успехов в лечении этой категории больных. Медиана выживаемости в данной группе превысила 20 месяцев.

Но; несмотря на достижения химиотерапии в лечении больных с метастазами рака толстой кишки в печени, хирургический метод остается предпочтительным в этой группе больных, т.к. позволяет добиться значительного улучшения отдаленных результатов. Пятилетняя выживаемость пациентов, которым выполнены радикальные оперативные вмешательства на печени с целью элиминации метастазов рака толстой кишки, составляет 25%, но может достигать 35%-58% в группах с хорошим прогнозом. Таким образом, при наличии технической возможности полного удаления метастазов колоректальногорака в печени хирургическое лечение является терапией выбора и должно выполняться всем пациентам.

Роль дополнительного цитостатического лечения, после проведения радикального удаления метастазов в печень до настоящего времени не ясна. С одной стороны, в ряде исследований показано, что системная адъювантная химиотерапия после резекции печени по поводу метастазов колоректального рака может улучшить отдаленные результаты лечения больных. Результаты нескольких рандомизированных исследований демонстрируют, что внутриартериальная внутрипеченочная инфузия, или комбинация внутрипеченочной и системной химиотерапии после резекции печени позволяют увеличить общую и/или безрецидивную выживаемость в сравнении с системной химиотерапией или наблюдением. Однако, в ряде работ получены и данные, опровергающие преимущества адъювантной регионарной терапии, и, по мнению авторов, с учетом высокой вероятности развития специфических побочных эффектов, исключающие использование метода в рутинной клинической практике.

Целью настоящей работы является улучшение отдаленных результатов лечения больных с метастазами рака толстой кишки сочетанием хирургического метода и адъювантной химиотерапии с использованием оксалиплатина, в том числе в виде регионарной инфузии в комбинации с 5-фторурацилом и лейковорином. Оценена безопасность регионарного и системного введения оксалиплатина после резекции печени.

Также показана роль объема резекции- печени в зависимости от распространенности метастазов, показана целесообразность хирургического этапа при множественном и билобарном поражении, в том числе с применением с методов интервенционной радиологии и методов локальной деструкции метастазов (РЧА, ЭВВ, криодеструкция).

Работа основана на анализе историй 416 пациентов, которым выполнена резекция печени по поводу метастазов- рака толстой кишки в печени в хирургическом отделении опухолей печени и поджелудочной железы ГУ РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН с 1990 года по 2007 год. Всего выполнено 454 операции.

Преобладали операции в объеме гемигепатэктомии и больше - 63,2%. У 22 пациентов (7,7%) обширные резекции печени выполнены фиссуральным способом. Обширные резекции печени выполнялись преимущественно воротным способом с перевязкой портальной триады - 265 (92,3%) операций, из них у 173 (60,3%) пациентов выполнено лигирование и печеночной вены на стороне поражения. В 31 случае, помимо резекции печени, были использованы методы локальной деструкции метастазов (6,8%) -радиочастотная термоаблация и/или криодеструкция.

Повторные резекции при внутри печеночном прогрессировании осуществлены 41 пациенту, два пациента трижды подвергались вмешательству на печени по поводу метастазов КРР.

Условно радикальные операции (Ro) удалось выполнены в 399 случае (87,9%). В крае резекции опухолевые клетки (R1) выявлены у 11 пациентов (2,4%), паллиативные операции с оставлением макроскопически определяемой опухолевой ткани (R2) выполнены 44 больным (9,7%).

Средний возраст пациентов, подвергнувшихся операции на печени, составил 54,7±8,3 года, самому молодому пациенту - 25 лет, самому пожилому- 81 год.

Примерно треть больных (28,2%) составили пациенты с метастазами рака прямой кишки в печени, что соответствует соотношению больных раком прямой и ободочной кишок. Мультицентричный рост с поражением ободочной и прямой кишок были поражены в 4% случаях.

У 39,6 % пациентов метастазы в печени выявлены синхронно с первичным очагом. В последнее время мы в подобных случаях отдаем предпочтение симультанным операциям, осуществляя резекцию печени одномоментно с удалением опухоли толстой кишки.

Среди обширных операций преобладали гемигепатэктомии - 75% пациентов, остальным пациентам (25%) выполнены предельно обширные резекции печени. Под расширенной гемигепатэктомией подразумевается операция в объеме, при котором остается либо правый латеральный сектор с или без первого сегмента (расширенная левосторонняя ГГЭ), либо левая кавальная доля (расширенная правосторонняя ГГЭ, также допускается оставление первого сегмента).

При билобарном поражении печени в случае выполнения обширной или предельно обширной резекции на стороне большего поражения часто необходимо выполнение вмешательства на контралатеральной доле. В нашем отделении подобные операции проведены 62 пациентам (21,6%). При технической возможности ввиду большего радикализма предпочтение отдаем экономной резекции - в анатомическом или атипичном варианте (42 пациента). Если резекция печени на стороне меньшего поражения без неоправданного риска (массивное кровотечение, развитие фатальной печеночной недостаточности при небольших размерах остающейся паренхимы печени, технические трудности при глубоком интрапаренхиматозном расположения очага), необходимо воспользоваться методом локальной деструкции метастазов (13 пациентов) или сочетанием методов (7 пациентов).

Экономные резекции составили 37,8% (167 операций). В последнее время отделение практически отказалось от выполнения атипичных резекций в самостоятельном варианте, отдавая предпочтение обширным или экономным сегменториентированным операциям. К атипичным резекциям печени (44 пациента) в хирургическом4лечении больных с метастазами рака толстой кишки прибегаем лишь в том случае, когда нельзя осуществить анатомическую резекцию - например, в случае ранее выполненной обширной резекции или при множественном билобарном поражении органа, когда необходимо удаление нескольких метастазов в различных сегментах.

Нами использовался ряд мер для снижения интраоперационной кровопотери: предварительная перевязка магистральных сосудов в портальных и кавальных воротах печени, выполнение сегменториентированных операций, тщательный гемостаз при рассечении паренхимы, использование для этого специальных приборов, применение местных гемостатических средств (тахокомб и др.), своевременная коррекция общего гемостаза, переливание эритроцитарной массы под контролем показателей крови, при необходимости - применение Pringle -маневра, полной сосудистой изоляции печени.

Нельзя не обратить внимание, что уровень кровопотери за последний год в отделении существенно снизился как в общей группе (1395,9 мл против 1000,3 мл), так и в отдельно взятых. Так, при выполнении гемигепатэктомии в стандартном варианте (30 операций) в среднем кровопотеря составила 898,3 мл. Мы это связываем, в первую очередь, с улучшением хирургической техники при операциях на печени. За последний год частота переливания эритроцитарной массы в случае выполнения гемигепатэктомии не превышает 10 %.

Нами не отмечено увеличения частоты развития печеночной недостаточности после обширных резекций печени при использовании Pringle - маневра во время операции. Пережатие гепатодуоденальной связки до 25 мин является безопасным маневром и не приводит к увеличению частоты развития печеночной недостаточности, но позволяет снизить интраоперационную кровопотерю.

Провизорный турникет на нижнюю полую вену мы устанавливаем всегда при высоком риске ее травматизации, и в случае возникновения кровотечения из этого сосуда, всегда опасного, возможно быстрое его пережатие с последующим ушиванием дефекта, при необходимости -дальнейшая операция на печени в условиях сосудистой изоляции.

Дана характеристика внутри и внепеченочному распространению метастазов. Чаще метастазы в печени поражали правую долю - 218 случаев (48,1%). В левой доле метастазы на момент операции выявлены в 81 случае (17,8%), обе доли были поражены у 155 пациентов (34,1%). Операции по поводу солитарных метастазов выполнены в 227 случаях (50%), единичных -116 (25,6%), множественных - 111 (24,4%).

Изолированное поражение печени-отмечено в 329 наблюдении (72,5%). При непосредственном распространении опухоли на соседние органы и ткани выполнялась резекция пораженных структур. Чаще всего выполнялась резекция диафрагмы - 28 случаев и паранефральной клетчатки и/или надпочечника - 12 случаев. Резекция нижней полой вены выполнена в 7 случаях, воротной- в двух. Дважды выполнялась резекция внепеченочных желчных протоков.

При наличии резектабельных внепеченочных метастазов осуществлялось их удаление (у 73 пациентов), у 17 больных пришлось выполнить паллиативные операции с оставлением макроскопически определяемой опухоли. Наиболее частая локализация внепеченочных метастазов - лимфоузлы ворот печени и чревного ствола - 37 пациентов (40,7%), поэтому считаем, что лимфодиссекция гепатодуоденальной связки и по ходу общей печеночной артерии является стандартной процедурой при выполнении резекции печени по поводу метастазов колоректального рака, которая носит и диагностический и лечебный характер.

Метастатическое поражение брюшины выявлено у 15 пациентов (16,5%), с такой же частотой выявлялись метастазы в забрюшинные лимфоузлы. Метастазы в яичники отмечены у 5 пациенток (5,5%), легкие - у 12 больных (13,2%). Метастатическое поражение другой локализации обнаружено у 7 пациентов (7,7%). Поражение более одной зоны выявлено в 17 случаях.

Перед предполагаемой резекцией печени 13 больным в связи с небольшими размерами левой доли печени и планируемой операцией в объеме правосторонней гемигепатэктомии в стандартном или расширенном варианте была выполнена эмболизация правой ветви воротной вены с целью гипертрофии левой доли и увеличения объема остающейся паренхимы печени (future remnant liver), и, соответственно - снижения риска послеоперационной печеночной недостаточности и летальности от этого осложнения.

С 1997 года в отделении после резекции печени стали использовать адъювантную химиотерапию, которую получили в общей сложности 293 больных. У 136 пациентов в качестве дополнительного лечения применялась комбинация 5-фторурацила и лейковорина, у 127 - комбинация оксалиплатина, 5-фторурацила и лейковорина. Остальным пациентам в силу разных причин проведена химиотерапия с включением ралтитрексида, капецитабина, иринотекана и бевацизумаба в различных режимах.

Комбинация 5-фторурацила и лейковорина (5-фторурацил 600 мг/м2/сутки в виде 96 часовой инфуьии, лейковорин 100 мг/м2 в день -струйно 1-4 дни) использовалась, в основном, до 2004 года, в дальнейшем применялся режим FOLFOX-6 в модификации ГУ РОНЦ (оксалиплатин 100 мг/м2 в виде двухчасовой инфузии, лейковорин 200 мг/м2 - двухчасовая инфузия, 5-фторурацил 400 мг/м2 болюсное введение, с последующим введением 5-фторурацила 2400-3000 мг/м2 путем 46-часовой инфузии).

Первый курс проводили регионарно, в печеночную артерию, через установленный под рентгенологическим контролем катетер. Последующие курсы вводили внутривенно (при. наличии внепеченочных метастазов проводилась только системная химиотерапия). Катетеризация печеночной артерии и первый курс химиотерапии проводились через 2-4 недели после резекции печени после нормализации биохимических показателей (общий белок, альбумин, АлТ, АсТ, билирубин). Желчеистечение или желчный свищ без явлений системной воспалительной реакции не рассматривались нами как' противопоказание к проведению химиотерапии. Причиной отсрочки начала лечения являлось только наличие гнойно-септических осложнений и/или сохраняющиеся признаки печеночной недостаточности.

Каждому больному планировалось проведение 6 курсов химиотерапии, при наличии внепеченочных метастазов - 8 курсов. Среднее число курсов, полученных больным составило 4,7 (от 2 до 8).

В зависимости от вида лечения (хирургическое или комбинированное) больные разделены на две группы: резекция печени выполнена143 пациентам, операция в сочетании с последующей химиотерапией по схеме FOLFOX или 5FU/LV - 285 человек. Проведена сравнительная характеристика этих групп. Не получено достоверного различия в распределении больных по возрасту, полу и локализации первичной опухоли.

Также не выявлено статистической разницы в распространенности метастатического процесса на момент резекции печени, но при этом в группе комбинированного лечения достоверно чаще (29,5% против 18,9%, р=0,025) выполнялись дополнительные манипуляции на печени (резекция контрлатеральной доли, РЧА, криодеструкция опухолевых узлов, сочетание методов).

В группе пациентов с послеоперационной химиотерапией у 126 пациентов (44%) расстояние от края опухоли до линии резекции было менее 10 мм, тогда как в группе хирургического лечения — в 13 случаях (9%), разница статистически достоверна, р< 0,0001.

Интраоперационная кровопотеря более двух литров достоверно чаще имела место в группе хирургического лечения (25,9% против 12,3%, р=0,0007), при этом частота гемотрансфузий статистически не различалась, р=0,07. Осложнения после резекции печени у пациентов с послеоперационной химиотерапией отмечены в 24,6%, без химиотерапии — в 19,6%, но разница также недостоверна.

Таким образом, можно сделать вывод, что группы хирургического и комбинированного лечения сравнимы по основным клиническим характеристикам, однако в группе с послеоперационной химиотерапией чаще выполнялись дополнительные манипуляции на печени. Также эти пациенты значительно чаще подвергались резекции печени с расстоянием от опухоли до линии резекции менее 10 мм (прогностически неблагоприятный фактор).

Группа комбинированного лечения разделена на две подгруппы в зависимости от схемы послеоперационной химиотерапии - 136 пациентам проведена химиотерапия по схеме 5FU/LV, 149 больным - FOLFOX. Группы не отличались по возрасту, полу, локализации первичной опухоли, времени выявления метастазов, размеру наибольшего метастаза, величине интраоперационной кровопотери и частоте послеоперационных осложнений. Однако, следует отметить, что в группе больных, которым проводилась послеоперационная химиотерапия с использованием оксалиплатина, достоверно чаще выполнялись операции при большей распространенности заболевания. Так, поражение обеих долей печени диагностировано у 44,3% против 27,2%, р=0,004, множественные метастазы выявлены у 32,9% против 16,2%, р=0,0018. На момент операции чаще определялись внепеченочные очаги (20,1% против 8,1%, р=0,006). Частота выполнения паллиативных и повторных резекций печени также достоверно выше в этой группе.

Таким образом, у пациентов, которым проведена химиотерапия по схеме FOLFOX, достоверно чаще выявлялись прогностически неблагоприятные факторы. Это связано с тем, что внедрение этой схемы в качестве послеоперационной химиотерапии по времени совпало с расширением показаний к резекции печени в отделении. Больным в этой группе достоверно чаще выполняли дополнительные вмешательства на печени (37,6% против 20,6%, р=0,0026), гемигепатэктомии (53,7% против 39,7%, р=0,025), чаще удаляли внепеченочные метастазы.

Осложнения после вмешательств на печени по поводу метастазов рака толстой кишки в печени выявлены в 131 случае (28,9%), погибло 16 человек (3,5%). Наиболее частое осложнение - печеночная недостаточность -развилось у 46 пациентов (10,1%), летальность составила 1,3% (6 пациентов).

При сравнении непосредственных результатов обширных и экономных операций на печени необходимо отметить большую частоту осложнений в первой группе - 36,2% против 16,2%, и летальности - 4,5% и 0,6% соответственно, что объясняется, естественно, большим объемом операции. Печеночная недостаточность является наиболее частым осложнением при обширных резекциях печени - в 15% случаев, и именно это осложнение чаще всего является причиной смерти после операции (1,4%). При экономных резекциях печеночная недостаточность отмечена в 1,8% случаев. Как было отмечено выше, 13 пациентам в качестве предоперационной подготовки была выполнена эмболизация правой ветви воротной вены, в последующем выполнена резекция печени в объеме правосторонней гемигепатэктомии в стандартном или расширенном варианте. Случаев печеночной недостаточности и летальности в этой группе пациентов не было.

Желчеистечение и желчные свищи - второе по частоте осложнение при обширных резекциях печени- 29 пациентов (10,1%). При экономных резекциях это осложнение встречается гораздо реже (2,4%).

Два летальных случая во время или после операции связаны с кровотечением в области резекции. Один смертельный исход в группе обширных вмешательств констатирован во время отработки методики гемигепатэктомии в 1994 году от массивного интраоперационного кровотечения из дефекта в стенке нижней полой вены. Еще одна пациентка погибла от кровотечения на 5-е сутки после расширенной правосторонней гемигепатэктомии в 2006 году. Причина кровотечения - дефект в культе средней печеночной вене, образовавшийся, по-видимому, в результате соскальзывая и миграции лигатуры с этого сосуда. После этого случая культи печеночных вен мы обрабатываем с прошиванием нерассасывающейся атравматичной нитью. В целом, кровотечение в области операции (резецированной поверхности печени, крупные внепеченочные сосуды) -относительно нечастое в специализированных клиниках, но грозное осложнение, которое может в кратчайшие сроки привести к летальному исходу, и следует предпринимать все меры, чтобы избежать его.

Послеоперационные вмешательства в случае развития осложнений также чаще выполнялись в группе обширных операций (12,5% против 5,4%). Наиболее часто выполнялись малоинвазивные процедуры - пункции патологических образований, дренирования, коррекции дренажей, чрескожные холангиостомии (11,1% после обширных резекций и 4,8% после экономных). Такое осложнение, как механическая желтуха, потребовавшее чрескожной чреспеченочной холангиостомии, развилось у одного больного после расширенной правосторонней гемигепатэктомии. При холангиографии у пациента отмечен блок на уровне левого долевого протока - результат интраоперационной травмы. Еще одна холангиостомия выполнена у пациента после криодеструкции ворот печени и развившейся после этого механической желтухи.

В послеоперационном периоде также выполнено 5 экстренных операций, причем четыре из них - после обширной резекции печени. У одного больного релапаротомия выполнена в связи с мезентериалным тромбозом и нарушением кровоснабжения фрагмента тонкой кишки, выполнена резекция нежизнеспособного сегмента кишки, но впоследствии больной погиб от явлений печеночной недостаточности. Еще одна пациентка экстренно оперирована в связи с профузным кровотечением в области операции с исходом в геморрагический шок, которое развилось на 5 сутки после плановой операции, во время релапаротомия выявлена и перевязана кровоточащая культя печеночной вены. Один больной экстренно оперирован в связи с эвентрацией, развившейся вследствие нагноения послеоперационной раны. Кровотечение в области резекции печени послужило причиной еще одной релапаротомии, во время которой явного источника кровотечения не выявлено, удалено около 1000 мл сгустков и жидкой крови. После экономной резекции (бисегментэктомии IV-V печени одновременно с правосторонней гемиколэктомией по поводу рака слепой кишки с синхронным метастазов в центральные отделы печени) выполнена одна экстренная операция в связи с перфорацией тонкой кишки.

Кроме того, проанализировано влияние предоперационной химиотерапии (101 пациент) на течение послеоперационного периода. Частота осложнений после резекции печени по поводу метастазов колоректального рака одинакова в группах больных с предоперационной химиотерапией (29,7%) и без таковой (28,6%). Также не отмечено влияния этого фактора на развитие печеночной недостаточности, но летальность от этого осложнения достоверно выше в случае проведения предоперационной химиотерапии (3,96 % против 0,57%, р-0,024).

Таким образом, предоперационная химиотерапия — фактор, повышающий риск развития фатальной печеночной недостаточности в послеоперационном периоде. Общая летальность также выше в первой группе - 4,95% против 3,1%, но разница недостоверна (р=0,378).

Как было отмечено выше, 31 пациент, помимо резекции печени, подвергся методам локального воздействия на метастазы. Летальность в этой группе составила 3,2%, осложнения отмечены у 25,8% больных.

Нами изучены побочные эффекты химиотерапии с использованием 5-фторурацила и лейковорина с добавлением оксалиплатина и без него у 285 пациентов. Из 149 больных, получавших послеоперационную химиотерапию по схеме FOLFOX-6, осложнения развились у 86 (57,7%), однако в большинстве случаев они носили невыраженный и временный характер. Токсичность III-IV степени была выявлена у 13 пациентов (8,7%). Наиболее часто отмечалась нейротоксичность — у 78 пациентов (52,3%), но только у 5 (3,4%)онадостигла III-IV степени. Гастроинтестинальная токсичность была вторым по частоте осложнением, а ее проявления III-IV степени отмечены у 8 больных (5,4%). Гепатотоксичность развилась у 23 больных (15,4%), но только у одного пациента это осложнение имело 1П степень тяжести (0,7%). Гематологическая токсичность, в первую очередь, нейтропения и тромбоцитопения, выявлены у 26 пациентов (17,4%), третей степени - у шести (4,0%). Гнойно-воспалительные осложнения отмечены у шести больных, у трех - III-IV степени. Отказано в продолжении адъювантного лечения из-за развития токсических эффектов четырем пациентам (2,7%).

В группе больных (п=136) с послеоперационной химиотерапией по схеме 5FU/LV осложнения развились у 17 пациентов (12,5%), токсичность III-IV степени отмечена у 6 пациентов (4,4%). В одном случае (0,73%) лечение прекращено в связи с тромбоэмболией ветвей легочной артерии. Частота развития побочных эффектов достоверно выше в группе больных, получавших FOLFOX-6 (р<0,0001).

При сравнении частоты развития токсических эффектов в зависимости от схемы химиотерапии отмечается ее. значительное увеличение в группе больных, получавших FOLFOX-6. Следует отметить, что большинство осложнений были быстро купированы, летальных случаев от химиотерапии отмечено не было. Отказано в продолжении адъювантного лечения из-за развития токсических эффектов четырем пациентам в группе послеоперационной с использованием оксалиплатина. В группе адъювантной химиотерапии 5FU/LV у одного пациента лечение прекращено в связи с тромбоэмболией ветвей легочной артерии после регионарного курса химиотерапии.

С целью снижения тошноты и рвоты применялись блокаторы серотониновых рецепторов и дексаметазон 1,2 дни внутривенно в стандартных дозировках. При развитии гастроинтестинальной токсичности в виде тошноты, рвоты также назначались блокаторы 5НТЗ-рецепторов (зофран, тропиндол, новобан и т.п.). При развитии периферической нейропатии перед введением оксалиплатина проводили инфузию с включением растворов кальция хлорида или глюконата и сульфат магния.

Побочные эффекты и токсичность регионарной и системной химиотерапии оценивались при осмотре больного, данных лабораторных показателей (еженедельно). Степень токсичности определялась согласно установкам ВОЗ. При проведении регионарного курса, помимо системного воздействия цитостатиков, возможно развитие местных осложнений. В связи с этим, весь период внутриартериальной инфузии больные находились под наблюдением медицинского персонала. Ангиографический контроль после установки катетера и тщательное наблюдение за больным позволяют снизить частоту осложнений, связанных с неправильной перфузией цитостатика: образование острых язв желудочно-кишечного тракта. Основываясь на результатах общего и биохимического анализа крови (до и после регионарного курса химиотерапии, затем еженедельно) оценивалась гепатотоксичность и гематологическая токсичность.

Противопоказанием к началу и продолжению лечения использовали следующие: нарушение функции печени и/или почек, недостаточная функция костного мозга, диарея или стоматит более первой степени, парестезия более первой степени, другая токсичность более второй степени.

При несоответствии критериям проведение химиотерапии откладывалось до снижения токсичности, дозы препаратов редуцировались.

Пациентам, у которых отмечено прогрессирование на этапе химиотерапии или в период наблюдения предлагалось другое лечение (повторная резекция печени, аблация, химиотерапия с применением других препаратов, в том числе, таргетных), наблюдение за ними не прекращалось для оценки общей выживаемости.

В качестве основного критерия эффективности лечения мы использовали общую и безрецидивную выживаемость в основной и контрольной группе. Отдаленные результаты изучены у 321 больного колоректальным раком с метастазами в печени (пациенты с изолированным поражением печени, которым удалось выполнить Ros резекцию). Общая пятилетняя выживаемость вне зависимости от внутрипеченочного распространения и наличия адъювантной химиотерапии составила 35,6±4,1%, медиана продолжительности жизни достигла 40 месяцев.

Так как в последующем будут продемонстрированы и подвергнуты сравнению результаты хирургического и комбинированного (с послеоперационной химиотерапией) лечения больных с метастазами колоректального рака в печени, включение умерших после операции пациентов в группы сравнения считаем нецелесообразным, в связи с чем, далее эти больные исключены из анализа отдаленной выживаемости. В таком случае пятилетняя выживаемость при хирургическом или комбинированном лечении пациентов с метастазами рака толстой кишки в печени составляет 37,1±4,3%, медиана продолжительности жизни составила 47 месяцев. Следует отметить, что в эту группу вошли все радикально оперированные пациенты без внепеченочных метастазов, вне зависимости от числа метастазов, наличия врастания в соседние структуры и органы, времени развития метастазов и других прогностических факторов.

Разницы в выживаемости в зависимости от пола, локализации первичного очага не получено, в связи с чем все дальнейшие расчеты производились вне зависимости от этого признака.

Лучшие отдаленные результаты достигнуты в возрастной группе 31-50 лет, пятилетняя выживаемость составила 46,0±8,1%, медиана - 53 месяца, однако разница в выживаемости в других группах недостоверна.

Представлены отдаленные результаты хирургического и комбинированного (с послеоперационной химиотерапией) лечения. В основную группу вошли 212 пациентов, которым проведено не менее 3-х курсов химиотерапии в послеоперационном периоде по схеме 5-фторурацил, лейковорин или FOLFOX (5-фторурацил, лейковорин, оксалиплатин). Пациенты, которым проведена другая химиотерапия, исключены из анализа. Также в обеих группах были исключены повторно оперированные на печени пациенты, больные с внепеченочными метастазами или подвергнутые «нерадикальной» резекции (R1-2), погибшие в послеоперационном периоде.

Пятилетняя выживаемость и медиана продолжительности жизни в группе адъювантного лечения составили 42,6±5,7% и 54 месяца соответственно, в группе наблюдения после резекции печени - 25,5±6,1% и 26 месяцев. Различие в выживаемости статистически значимо (р<0,05).

Нами не указана пятнадцатилетняя выживаемость при комбинированном лечении ввиду того, что послеоперационная химиотерапия после резекции печени нами применяется всего 11 лет, хотя в группе хирургического лечения она есть и составляет 18,6±6,1% (как и десятилетняя).

Полученные результаты убедительно показывают преимущество использования комбинированного лечения больных с метастазами рака толстой кишки в печени по сравнению с хирургическим.

Также нами были оценены отдаленные результаты комбинированного лечения пациентов с метастазами колоректального рака в печени в зависимости от вида адъювантной химиотерапии. Медиана в основной группе (FOLFOX) не достигнута, в контрольной группе составила 49 месяцев. Трехлетняя выживаемость в основной группе несколько выше: 75,1*7,9% против 62,9*4,9%, но статистически достоверной разницы в различных группах не получено (р=0,17).

Изучена безрецидивная выживаемость в зависимости от наличия и схемы послеоперационной химиотерапии. Получена статистически достоверная разница (р<0,05) в 3-х летней безрецидивной выживаемости в группе пациентов, получивших адъювантную химиотерапию с оксалиплатином (56,2*6,4%) по сравнению с наблюдением (26,8*5,3%) или использованием 5 фторурацила с лейковорином (30,6*4,5%). Медиана времени до прогрессирования в основной группе не достигнуто, в группе с 5-фторурацилом составило 18 месяцев, без химиотерапии - 12 месяцев. Таким образом, выявлено достоверное преимущество в безрецидивной выживаемости комбинированного лечения пациентов с метастазами рака толстой кишки в печени при использованием оксалиплатина в качестве адъювантной химиотерапии после хирургического этапа.

Мы склонны связывать отсутствие достоверной разницы общей выживаемости в зависимости от наличия оксалиплатина в схеме адъювантной химиотерапии с расширением показаний к операциям на печени по поводу метастазов рака толстой кишки в последнее время, и, соответственно, худшим прогнозом у этой группы больных. Так как внедрение химиотерапии с использованием оксалиплатина по времени совпало с расширением показаний к операции на печени, то целесообразно выделить и отдельно изучить выживаемость в различных прогностических группах.

Из представленных ранее литературных данных следует, что при синхронных метастазах прогноз хуже, чем при метахронных. Ниже нашли отражение результаты комбинированного лечения пациентов с синхронными метастазами рака толстой кишки в печени в зависимости от схемы адъювантной химиотерапии. Медиана в группе пациентов, получивших химиотерапию с оксалиплатином, не достигнута, трехлетняя выживаемость

87,5±11,7%, в группе с послеоперационной химиотерапией без оксалиплатина медиана достигла 69 месяцев, трехлетняя выживаемость составила 61,8±7,6%. Следует отметить хорошие результаты комбинированного лечения пациентов с синхронными метастазами рака толстой кишки в печени вне зависимости от схемы послеоперационной химиотерапии, однако обращает на себя внимание увеличение 3-х летней выживаемости в группе больных, получивших химиотерапию по схеме оксалиплатин/лейковорин/ фторурацил.

Представлены отдаленные результаты хирургического и комбинированного лечения пациентов с метастазами рака толстой кишки в печени в зависимости от числа метастазов. При солитарных метастазах (166 пациентов) получены наилучше результаты: 5-летняя выживаемость составила 42,9±5,1%, медиана достигла 50 месяцев. Необходимо отметить, что в группу вошли пациенты как с небольшими солитарными узлами (до 10 см), так и с метастазами большого размера, с врастанием в соседние структуры. При единичных метастазах (77 пациентов) пятилетняя выживаемость несколько хуже (разница статистически недостоверна) -36,5±8,2%, медиана практически такая же - 48 месяцев. Десятилетняя выживаемость в обеих группах сопоставима 28,8±6,4% и 25,5±8,8% соответственно. Медиана выживаемости в группе больных с множественными метастазами (65 пациентов) в два раза ниже, чем в предыдущих группах - 27 месяцев, 5-летняя выживаемость составила 18,7±14,6%, десятилетней выживаемости нет. Таким образом, число метастазов в печени является важным прогностическим фактором, что соответствует данным литературы.

В связи с этим ниже отражены результаты хирургического и комбинированного лечения в зависимости от числа метастазов, наличия и схемы химиотерапии.

Оценены результаты хирургического и комбинированного лечения 166 больных с солитарными метастазами в печени в зависимости от ряда факторов. В случае применения послеоперационной химиотерапии (112 пациентов) выживаемость лучше, медиана достигает 60 месяцев (против 27 месяцев без использования химиотерапии). Трое пациентов исключено из анализа ввиду того, что они получали химиотерапию с использованием иринотекана или ралтитрексида. Разницы в общей трехлетней выживаемости в зависимости от схемы химиотерапии не получено, медиана в группе пациентов, получавших FOLFOX, не достигнута, в контрольной группе (5FU/LV) составила 54 месяцев.

Следует отметить, что все 16 пациентов в группе экономных резекций с солитарными метастазами и получившие химиотерапию с использованием оксалиплатина живы на настоящий момент (максимальный срок наблюдения 42 месяца), в связи с чем сравнить с группой, получивших 5-фторурацил (32 пациента), не представляется возможным. В случае выполнения обширных резекций 3-х летняя выживаемость несколько выше в группе с оксалиплатином (79,5±13,1% против 71,8±9,2%), но разница недостоверна, медиана в основной группе не достигнута, в контрольной - 54 месяца.

При сравнении выживаемости у пациентов с солитарными метастазами в зависимости от вида вмешательства в группе обширных вмешательств из анализа исключено 13 пациентов, которым потребовалось выполнение предельно обширной резекции печени (расширенной гемигепатэктомии) ввиду плохого прогноза у этих пациентов, связанного с внутрипеченочным распространением заболевания, технической невозможностью соблюдения желаемого одно-сантиметрового расстояния от опухоли до края резекции. Не получено статистически достоверной разницы в зависимости от вида операции — гемигепатэктомия или экономная резекция. Следует указать, что обширные вмешательства чаще выполнялась при невозможности выполнения экономной резекции, то есть при более распространенном опухолевом поражении печени. Однако в последнее время мы чаще выполняем обширные резекции по принципиальным соображениям, удаляя не только определяемую опухолевую ткань, но и пути ее возможного распространения.

Ниже представлены результаты лечения пациентов с солитарными метастазами рака толстой кишки в печени до 10 см (127 пациентов) в зависимости от объема вмешательства на печени - экономная резекция или гемигепатэктомия. Такое искусственное разделение осуществлено с целью исключить, по мере возможности, из статистического анализа пациентов, которым обширные резекции выполнены вынуждено, прогноз таких пациентов обусловлен наличием доклинических метастазов.

В случае выполнения обширной резекции (61 пациент) пяти- и десятилетняя выживаемости составили 52,8±9,6% и 42,7±10,1%, медиана достигла 60 месяцев. Пяти и десятилетняя выживаемость в группе экономных резекций по поводу солитарных метастазов менее 10 см (66 пациентов) составила 49,8±6,9% и 37,3±9,4% соответственно, медиана - 48 месяцев. Разница в медиане существенна, но статистически достоверной разницы не достигнуто.

Приведены результаты отдаленной выживаемости в группе пациентов (77 человек), подвергнутых резекции печени по поводу единичных метастазов рака толстой кишки в зависимости от объема операции, наличия и схемы адъювантной химиотерапии. Выполнена 51 обширная резекция печени из них 41 - стандартная гемигепатэктомия (10 пациентов, которым потребовалось выполнение предельно обширной резекции печени, исключены из анализа по указанным выше соображениям) и 26 экономных. Отмечается улучшение трех-, пяти-, десятилетней выживаемости при выполнении гемигепатэктомий по сравнению с экономными резекциями, однако разница статистически недостоверна, медиана составляет 50 месяцев в обеих группах. В группе обширных резекций дополнительное лечение не оказала существенного влияния на отдаленные результаты: пятилетняя выживаемость составила 41,0±12,4% и 43,0%±14,4% соответственно в группе с химиотерапией (26 пациентов) и без последней (15 пациентов), медиана -49 месяцев и 51 месяц. В случае ^ экономных резекций химиотерапия значительно увеличила отдаленные результаты: никто не прожил пять лет в группе без химиотерапии (8 пациентов), медиана составила 26 месяцев, при использовании адъювантного лечения (18 пациентов) пяти - и десятилетняя выживаемость достигли 47,9±14,4% и 31,9±16,2%, медиана составила 57 месяцев.

При использовании в качестве послеоперационной химиотерапии оксалиплатина удалось увеличить общую трехлетнюю выживаемость по сравнению со стандартной химиотерапией с 60,7±9,7% до 72,4±13,2%, но разница статистически недостоверна.

Как и в группе пациентов с солитарными метастазами, отдельно посчитана выживаемость пациентов, подвергнутых обширной или экономной резекции печени при небольших метастазах. При размере одного из единичных метастазов не более 5 сантиметров в наибольшем измерении пяти- и десятилетняя выживаемость составили 73,8±13,8% и 46,2±16,3% в группе обширных резекций (24 пациента) и, соответственно, 47,1=14,5% и 20,8±16,4% в группе экономных резекций (17 пациентов), медиана выживаемости достигла 67 и 57 месяцев, разница недостоверна.

Десятилетней выживаемости в группе пациентов с множественными метастазами рака толстой кишки в печени нет. Пять лет и более пережили лишь двое больных, при этом не выявлено статистически достоверной разницы при множественных уни- и билобарных метастазах: сам факт наличия более трех метастазов в печени является плохим прогностическим фактором, который в некоторых клиниках является противопоказанием к резекции печени.

В случае выполнения обширной резекции получены более лучшие результаты (по сравнению с экономными), но разница недостоверна. Тем не менее, в нашей клинике мы стремимся к выполнению обширной резекции на большей стороне поражения, при необходимости в расширенном варианте. Если после гемигепатэктомии в стандартном или расширенном варианте остаются метастазы в контралатеральной доле, выполняем экономную резекцию печени, или используем методы локальной абляции опухолевых узлов - РЧА, крио деструкцию. При этом достигнута пятилетняя выживаемость 19,9±15,6%, медиана составила 48 месяцев. В группе экономных резекций (14 пациентов) пятилетней выживаемости нет, трехлетняя выживаемость составила 34,3±16,0% (в группе обширных резекций -53,1 ±9,1%), медиана достигла 30 месяцев.

Послеоперационная химиотерапия в этой группе позволяет существенной улучшить прогноз. Одно-, трех-, пятилетняя выживаемость при комбинированном лечении пациентов с множественными метастазами в печени составили 97,3±2,7%, 51,1±10,0% и 19,2±15,1%, медиана достигла 48 месяцев. Пятилетней выживаемости в группе пациентов с хирургическим лечением нет, одно- и трехлетняя выживаемость составила 52,5±20,4% и 52,5±20,4%, медиана - 14 месяцев.

Использование схемы FOLFOX (33 пациента) улучшила 3-х летнюю выживаемость: 56,8±15,2% против 44,0±13,3% (разница недостоверна) в случае применения в качестве адъювантной химиотерапии по сравнению со схемой 5-фторурацил/лейковорин (17 пациентов), медиана не достигнута (в контрольной группе медиана составилач27 месяцев).

Нами изучена выживаемость 46 больных, которым осуществлена паллиативная резекция печени. Прогноз таких пациентов крайне неблагоприятный — до трех лет не дожил ни один человек, двухлетняя выживаемость составила 16,7±10,6% в группе без химиотерапии, 20,7±12,1% — в группе с послеоперационной терапией. Медианы продолжительности жизни — 13 и 18 месяцев соответственно, то есть меньше, чем в случае применения химиотерапии с использованием современных препаратов (согласно данным литературы). Статистически достоверной разницы в зависимости от вида лечения (комбинированный или хирургический) не получено (р=0,41). Паллиативная резекция печени не может быть рекомендована для лечения пациентов с распространенным раком толстой кишки.

Прогноз пациентов, у которых, помимо метастазов в печени определяются внепеченочные очаги (в лимфатических узлах ворот печени и по ходу сосудов чревного ствола, по брюшине, в легких и т.п.) также крайне неблагоприятен. Однако, в таком случае выполнение операций при полном удалении определяемых метастазов позволяет добиться обнадеживающих результатов. В этой группе (78 пациентов) есть пятилетняя выживаемость — 8,6%. Химиотерапия после хирургического этапа проведена 53 пациентам и позволила улучшить отдаленные результаты — трехлетняя выживаемость составила 22,7% против 7,5%, пятилетняя — 15,2% (без химиотерапии никто не прожил 5 лет), медиана — 22 месяца против 16. Разница достоверна (Р=0,023).

Кроме того, проанализированы отдаленные результаты хирургического (6 человек) и комбинированного лечения (14 человек) пациентов с изолированным поражением печени, к которым, помимо резекции печени, применены методы аблации. Медиана выживаемости в группе пациентов без профилактической химиотерапии не достигла года. При проведении комбинированного лечения трех- и пятилетняя выживаемость составили 52,4% и 26,2%, медиана достигла 48 месяцев.

Перед резекцией печени 60 пациентам проведена химиотерапия. Пятилетняя выживаемость при этом составила 33,2±10,9% против 39,8±4,5% (при сравнении с группой из 248 пациентов, которые подверглись резекции печени без неоадъювантного лечения), медиана в обеих группах достигла 48 месяцев, р=0,17.

Неоадъювантная химиотерапия с применением современных препаратов (оксалиплатин, иринотекан, ралтитрексед, таргетные препараты) проведена 36 больным, медиана продолжительности жизни составила 52 месяца, в группе больных с предоперационной химиотерапией по схеме 5FU/LV (24 пациента) медиана меньше - 24 месяца, однако разница недостоверна, р=0,24.

Изучено влияние эффекта предоперационной химиотерапии на отдаленные результаты комбинированного лечения пациентов с метастазами КРР в печени: прогрессирование отмечено у 31 пациента, стабилизация в 15 случаях, регрессия опухоли - у 14 больных. В первом случае медиана достигла 24 месяцев, во втором - 48, в случае регрессии - 63 месяца, но разница не достигла статистической разницы - р-0,26 (при сравнении первой и третьей групп). Однако, ввиду небольшого числа наблюдений, необходимо дальнейшее изучение роли предоперационной химиотерапии в зависимости от перечисленных параметров при комбинированном лечении больных с метастазами КРР в печени.