Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клиническая и иммуно-биохимическая характеристика детей из семей с ранними проявлениями атеросклероза

г,6 ид - 5 ДПР 1393

СИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МВДИЩНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ НИИ КАРДИОЛОГИИ ТОМСКОГО НАУЧЮГО ЦЕНТРА РАМН

КЛИНИЧЕСКАЯ И ИШННО-БИОШЫИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ ИЗ СЕМЕЙ С РАННИМИ ПРОЯВЛЕНИЯМ АТЕРОСКЛЕРОЗА

14.00.09 - педиатрия 14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

На правах рукописи

КОВАЛЁВ Игорь Александро1ич

Томск - 1993

У

Работа выполнена в Сибирском государственном редицинском университете.

Научный руководитель Научный руководитель

Официальные оппоненты

Ведущая организация

- доктор медицинских наук, профессор Г.П.Филиппов

- доктор медицинских наук

Н.В.Какскал

- доктор медицинских наук, профессор Е.Б.Кравец

- доктор медицинских неук

В.Ф.Мордовии

-Научио-исследовательсхий институт педиатрии РАМН, г. Москва

Защита диссертации состоится на заседании специализированного совета Д.064.26.01 при Сибирском государственном нэ-дицинском университете " л^о-^-уоу 1933 года в МА"ча-сов (634060, г. Томск, Московский тракт, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Сибирского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан "1 " л^-с^уусн 1993 года.

Учёный секретарь специализированного совета доктор мед.наук, профессор

Э. И. Белобород:

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теш. Проблема атеросклероза как морфологической основы многих сердечно-сосудистых заболеваний, и в первую очередь ишемической болезни серцца (ИБС), является одной из наиболее актуальных в современной медицине. Ежегодно атеросклерозом и ИБС заболевают несколько десятков миллионов человек, что втрое опережает онкологические заболевания и другие недуги. Настораживает не только то, что эти заболевания встречаются всё чаще, но и то, что они возникают у людей всё более молодого возраста. Тан, за последние годы на I5-2Q? увеличилась смертность от ИБС в возрасте до 30 лет, описаны случаи ИБС у детей, сопрововдающиеся тяжёлым повреждением коронарных артерий (Клиорин А.И., 1978; Филиппов Г.П., 1991). В связи с этим не может быть сомнения в том, что атеросклероз является проблемой педиатрии и, в первую очередь, с точки зрения его профилактики.

Эффективность профилактики любого заболевания зависит от уровня наших знаний вопросов его возникновения и развития. Что касается атеросклероза, то в настоящее время отсутствует единая теория патогенеза этого заболевания при существовании большого числа гипотез: результат реакции на повреждение, липидная и моноклональная, тром-бoreиная и иммунная теории, персистенции вируса в эедотелии и другие (Климов А.Н., I9S6; Berenson I ., 1907; Fuchs ., I987;icpes --vireila :iaria f ., 1965), В последние годы особенно возрос интерес К имцунно-биохимическим механизмам в генезе атеросклероза, что связано с накоплением данных, свидетельствующих о нарушении иммунного гомеостаза при этом заболевании. Так, из крови пациентов были в уделены аутоиммунные комплексы, включающие в качестве антигена липо-протеины низкой и очень низкой плотности (Климов А.Н., 1906; Карпов P.C., I96f7; Fuciia и., 19У7); отмечаются количественные и функ-.

циональные изменения Т- и B-систем иммунитета (Гянджа И.М., 1978, 1980, 1986, 1987; Климов А.Н., 1982; Aiiism а.с ., 1977). Выявлены иммунорегуляторные свойства липопротеинов плазмы крови: способность влиять на обменные процессы в лимфоцитах, супрессировать иммунный ответ in vivo , снижать активность естественных клеток киллеров и т.д. (Дкльман В.М., 1965; Осипов С.Г., 1986; Грачёва Л.В., 1985; Васильченко Е.М., 1989; Балабанов A.B., 1990; curtís l. к 1980). Все эти данные носят экспериментальный характер либо получены при обследовании больных атеросклерозом. Однако известно, что предпосылки развития атеросклероза возникают ещё в детском, подростковом и юношеском возрасте. Поэтому актуальным является рассмотрение вопроса о роли системы иммунитета на ранних этапах становления заболевания и о механизмах формирования иммунологических Сдвигов атерогенного характера. Особого внимания в связи с этим заслуживают дети с отягощённой :ро атеросклерозу (ИБС) наследственностью. Возможно, что особенности их иммунологического статуса, обусловленные как генетическими, тек и негенетическими моментам«, могут быть конкретной формой предрасположения к атеросклерозу. Безусловно, что"имцунологические" факторы риска атеросклероза нельзя рассматривать в отрыве от других общеизвестных факторов, роль которых доказана (дислипидемия, артериальная гипертония и другие). Только комплексное изучение всех звеньев патогенеза атеросклероза, в том числе и иммунологических, позволит -разработать новые меры его первичной профилактики и подходы к организации профилактических мероприятий.

Цель исследования. Разработать клинические и иммунно-биохими-,. ческие критерии высокого риска развитие атеросклероза у детей с от*, гошэпной по ИБС наследственностью.

Задачи исследования.

1. Оценить состояние здоровья детей с отягощенной по ИБС наследственностью.

2. Исследовать состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета, уровня липидов крови у детей и их больных отцов.

. 3. Охарактеризовать взаимосвязи клинических, иммунологических и биохимических параметров у детей с отягощённой по ИБС наследственность».

4. Определить критерии высокого риска развития атеросклероза у детей с отягощённой по ИБС наследственностью.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное исследование клинического и иммунно-биохимического статуса у здоровых детей с отягощённой по ИБС наследственностью. Установлено, что особенности " функционирования систем иммунитета, обмена и транспорта липидов у этих детей являются реальной почвой для возникновения атеросклероза и его прогрессирования. I

В ходе исследования у детей с отягощённой по ИБС наследственностью выявлена активация гуморального звена иммунитета на фоне . дезорганизации Т-клеточного эвена (повышение хелперной и снижение супрессорной активности лимфоцитов) и наличие сенсибилизации и«му-нокомпетентных клеток к липопротеинам низкой плотности ШИП). Было показано, что степень выраженности иммунологических нарушений неодинакова у детей разного возраста и пола, и во многом зависит от наличия дислипидемий.

Установлено, что у детей из семей с ранними проявлениями атеросклероза увеличение в крови уровня циркулирующих иммунных комплексов (1Щ) происходит за счёт 1|1К малого размера. При этом наблюдается значительный рост содержания холестерина (ХС) в составе Ц1К, наиболее выраженный у мальчиков 12-17 лет с гиперхолестерине|Д1ей (ГХС).

На основании анализа корреляционных связей иммунологических показателей детей и их больных ИБС отцов сделано предположение об определённой роли наследственности в генезе иммунологических нарушений атерогенного характера у детей.

Практическая значимость работы. На основе комплексного клинического и иммунно-биохимического исследования предложены критерии высокого риска развития атеросклероза у детей с отягощённой по >БС наследственностью.

Определены нормативы содержания в крови у детей субпопуляций Т-лимфоцитов (аЕ-РОК, вЕ-РОК), ЩК разного размера, УС в составе ЩК.

Разработаны способы определения в сыворотке крови ЦИК разного размера и )С циркулирующих иммунных комплексов.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику работы отдела детской кардиологии НИИ кардиологии ТНЦ РАМН, в учебный процесс на педиатрическом факультете Сибирского государственного медицинского университета.

По материалам диссертации в НИИ кардиологии ТНЦ РАМН внедрено два рационализаторских предложения.

Апробация роботы. Основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции "Актуальные проблемы клинической кардиологии" (Томск, 1990), на региональной научно-практической конференции "Проблемы сохранения и восстановления здоровья детей" (Владивосток, 1990), на заседании экспертной комиссии по педиатрии СГМУ (1993).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 работ, ут-верэдено два рационализаторских предложения (!")." 254/1-92, 255/2-92).

Су-ьгм и структура диссзтугвцик. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, эашпо-

- б -

чения, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы. Иллюстрирована 30 таблицами, 3 рисунками, ? фотографиями. Библиографический указатель включает 140 наименований работ отечественных и 3} зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Дети из семей с ранними проявлениями атеросклероза имеют клинические особенности, иммунологические и биохимические нарушения, которые могут способствовать возникновению и развитию атеросклероза.

2. Использование разработанных в диссертации клинических и им-мунно-биохимических критериев диагностики атерогенных нарушений позволяет ввдёлить группу детей с высокой степенью риска возникновения и развития атеросклероза.

Материалы и методы исследования.

Проведено обследование 100 практически здоровых детей и подростков и их отцов (74 человека) с клинически выраженной ИБС на фона атеросклероза коронарных артерий. Контрольную группу составили 40 здоровых детей и подростков, родители и ближайшие родственники которых не страдали ИБС.

Таблица I

Характеристика обследованных групп детей и подростков

Пол Возраст, лет Обследовано I 2 Средний возраст обследованных, лет (Ы»т) - I 2

и 7-11 . 13 10 7,7*0,3 8,9*0,4

ы 12-17 42 10 . 14,9±0,2 13,5*0,5

д - 7-11 14 ., 10 8,4*0,6 9,8±0,3

Д 12-17 . 31 10 14,7*0,3 14,210,6

1римачание: 1-дети с отягощенной по ИБС наследственностью, 2-дети контрольной группы. Кавдый ребёнок проходил следующие этапы обследозания: сбор

анамнестических денных; клинический осмотр; проведение электрокардиографии, кардиоинтервалографии (Мазо Р.Э., 1991), велоэргометрии (Белоконь H.A., 1987); биохимические и иммунологические исследования. Определение показателей липидного спектра крови и системы иммунитета проводилось также отцам обследованных детей.

Липиды сыворотки крови определяли стаедартизованныш методами. Триглицериды исследовали ПО Grafnetter (в OCHOBe метод L.Carlscn , 1963), общий ХС по Хуангу с реактивом Либермана-Бурхарда (I9VI), УС липопротеинов высокой плотности ШВП)-аналогичным способом после освоения ЛПНП ЛПОНП геперин-марганцевой смесью. Для определения Ж ЛПНП , УС ЛПОНП и иадекса атерогенности применяли расчётный метод. Типирование дислипопротеинемий (ДЛП).проводилось по классификации D.Fredrickson (1967).

Комплексная оценка системы иммунитета осуществлялась путём определения Т-лимфоцитов и их субпопуляций методом Е- и ЕАС-розет-хообразования (jortíai , 1972; Кожевников B.C., I960); иммуноглобулинов А, М, G- в сыворотке крови методом лазерной нефелометрии (Осипов С.Г. с соавт., I960); циркулирующих иммунных комплексов по методу Virella (1979).

В преципитатах ЩК, полученных путём их осаждения в сыворотке крови Bfo раствором полиэтиленгликоля-6000 (ПЭГ) определяли Ж по общепринятой методике.

Оценка функциональной активности лейкоцитов и гиперчувствительности замедленного типа проводилась в тесте торможения миграции лейкоцитов (TTMJi) с использованием фитогемагглютинина (ФГА) и ЛПНП в качестве антигена.

Полученный фактический материал обработан с применением методов одномерной статистики (комплекс программ " statgraf ") на IBM PC/AT Яво.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинические характеристики детей с отягощенной по ИБС наследственностью имели ряд отличительных особенностей. Зти дети значительно чаще в сравнении с контрольной группой предъявляли жалобы на боли в области сердца и субъективные ощущения перебоев в его работе, головные боли, головокружения, повышенную потливость. Причинами жалоб являлись функциональные расстройства сердечно-сосудистой и вегетативной нервной систем, что было доказано последующим обследованием. Подавляющее большинство жалоб наблвдалось у детей в возрасте 12-17 лет. 5то вполне объяснимо, так «ак именно дли зшго возраста характерны дисгармония фиэического и полового развитм, неустойчивость вегетативной регуляции с возникновением расстройств в деятельности сердечно-сосудистой системы.

Изменения в состоянии адаптационных механизмов, опосредованных деятельностью вегетативной нервной системы, играют значительную роль в возникновении болезней с наследственным предрасположением, к ко- I торым относится атеросклероз. Это позволило ряду исследователей рассматривать вегето-сосудистые дистонии в качестве самостоятельного фактора риска атеросклероза наряду с ГХС и артериальной гипертонией (Клиорин А.И., 1961; Григорьева И.В., 1984; Белоконь H.A., 1984, 1986; Лазарев В.И., 1989). Наш было исследовано состояние вегетативной реактивности (ВР) при различных вариантах исходного вегетативного тоцуса (ИВТ) как интегральных показателей деятельности вегетативной нервной системы. Полученные данные свидетельствовали о дисфункции вегетативной нервной системы у детей из семей с ранними проявлениями атеросклероза. Она характеризовалась избыточным включением при клнноортостатической пробе симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы у обследованных с симпатическим и парасимпатическим ИВТ, соответственно. Учитывая это и

*

существующую связь между состоянием вегетативной нервной системы и уровнем липидов крови, о чём будет сказано ниже, представляется вполне обоснованным включать,коррекцию вегетативной дисфункции в комплекс мероприятий по первичной профилактике ИБС.

Среди факторов риска атеросклероза одним из главных остаётся артериальная гипертония любого происхождения (Оганов Р.Г., 1985; Климов А.Н., 1987; БЬарег А.в. , 1981). На основании проведённого анализа было установлено, что распространённость повышенного артериального давления (НАД) в группе обследованных детей с отягощенной по ИБС наследственностью составила 9,9£, против в контроле. В структуре НАД у мальчиков преобладало изолированное повышение систолического АД, у девочек, напротив, диастолического АД и сочетан-ная гипертензия. Среди мальчиков, в отличие от девочек,- с возрастом отмечалось увеличение частоты ПАД.

Измерение АД в покое не даёт полного представления о реактивности сердечно-сосудистой системы. Это было подтверждено в ходе проведения пробы с дозированной физической нагрузкой с Использованием велоэргометра. Гипертонический тип'реакции АД на нагрузку отме- • чался в 2,1 раза чаще у мальчиков и в 1,9 раза у девочек, чем частота НАД, обнаруженного в покое. Гипертонический тип реакции АД был характерен для &<% детей с ПАД в покое и для 20,7^ с нормальным сниженным АД в покое. Таким образом, проведение пробы с дозированной филической нагрузкой позволило выявить у детей из семей с ранними проявлениями атеросклероза скрытую сосудистую гиперреактивность, которая в будущем может реализоваться в явную гипертензию. Резуль- • тати её также показали, что нарушения ритма и фазы реполяризации, обнаруженные при проведении ЬКГ, имели функциональный характер и, по вогм видимости, были обусловлены изменением вегетативной регуляции.

Одним из путей реализации наследственной предрасположенности к атеросклерозу могут быть способствущие избыточному отложению Ж в стенках сосудов особенности обмена и транспорта липидов. В нашем исследовании мы провели сравнительную оценку содержания Ж, три-глицеридов (ТГ) и основных фракций липопротеинов в сыворотке крови у детей с отягощенной по ИБС наследственностью и от здоровых родителей. В результате было установлено, что различия в уровнях Ж, ТГ и фракций липопротеинов между указанными группами детей отсутствуют. Исключение составляют ТГ и Ж ЛПНП, уровень которых был значительно выше (р<0,Об) у девочек старшего возраста при их сравнении с группой контроля (таблица 2).

Данные литературы по рассматриваемому вопросу достаточно разноречивы. Многие авторы (Белоконь H.A., 1964; Айнгорн Е.Д., 1984; Ме-тельская В.А., 1988) указывали на существование достоверной разницы в уровнях Ж и ТГ у детей с отягощённой наследственностью и без таковой. В то же время результаты недавних исследований отечествен- ( ных и зарубежных учёных (Фролова Т.А., 1984; Пиорала К., 1985) указывают на отсутствие каких-либо различий в показателях липедного. спектра сыворотки нрови в этих группах. Отличие результатов нашего исследования от многих проведённых раннее, вероятно, можно объяснить различным возрастно-половым составом обследованных групп, а также естественной динамикой уровня Ж в популяции. Последнее нашло своё подтверадение в работе Г.С.Жуковского (1987), который получил данные, свидетельствующие о достоверном снижении уровня Ж в популяции на протяжении нескольких лет.

Достоверные изменения в показателях уровня липидов крови отмечались у детей, чьи отцы перенесли два и более инфарктов миокарда (рисунок I). При атом было установлено, что у мальчиков 12-17 лет значительно увеличивался уровень Ж и Ж ЛПНП как по сравнению с груп-

Таблица 2

ПОКАЗАТЕЛИ ЛШИДЮГО СПЕКТРА СЫВОРОТКИ КРОВИ У ДЕТЕЙ С ОТЯГОЩЕННОЙ ПО ИБС НАСЛЕДСТВЕННОСТЬЮ (2) И В ГРУППЕ КОНТРОЛЯ (I), М±т

Группа (возраст,лет) пел п. # Ж ммоль/л Ж ЛПВП ммоль/л Ж ЛПШ ммоль/л Ж ЛПОШ ммоль/л ТГ ммоль/л Индекс атероген-ности

7-II и 10 13 1 4,29*0,19 2 4,73*0,20 1,44*0,09 1,34*0,06 2,46*0,17 2,80*0,20 0,40*0,03 0,59*0,07 0.88*0,СГ? 1,(77*0,08 2,05*0,19 2,57*0,20

12-17 и 10 42 1 4,41*0,16 2 4,74*0,15 1,40*0,08 1,36*0, (И 2,52*0,17 2,93*0,14 0,48*0,04 0,53*0,03 1,06*0,07 1,17*0,08 2,26*0,25 2,71*0,16

7-11 д 10 14 1 4,61±0,13 2 4,63±0,21 1,37+0,06 1,43+0,09 2,83±0,12' 2,93+0,16 0,41+0,03 0,47±0,04 0,89+0,07 I,03i0,09 2,38+0,11 2,63±0,21

12-17 д 10 31 1 4,51*0,18 2 4,88*0,15 1,47+0,06 1,38*0,05 2,65*0,19 2,96*0,17 0,39+0,04 0,56*0,04х 0,85+0,09 2,15+0,23 1,22*0,09* 2,74*0,22

Примечание:-р (в сравнении с контролем) *<0,05

- 12 -

ПОКАЗАТЕЛИ ЛИГВДШГО СПЕКТРА КРОВИ У ДЕТЕЙ 12-1? ЛЕТ С 0ТЯГ01ЩНН0Й ПО ИБС НАСЛЕДСТВЕННОСТЬЮ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КОЛИЧЕСТВА ИНФАНТОВ У РОДИТЕЛЕЙ, мимь/л

МАЛЬЧИКИ

ДЕВОЧШ

хс лпвп хс лпнп х; лпонп тг

I 0 2 @ 3 БШ 4

1-контродьная группа; 2-двти отцы которых н» имела в анамнезе «ифарктов миокарда; 3-...отцы перенесли один иифаркт миокарда; 4-...отцы перенесли два ■ более инфарктов миокарда, р (в сравнении с контролем) х <0,05; ** <0,01; ш <0,001

Рисунок I

пой контроля, так и с группой детей, чьи отцы страдали ИБС, но не имели в анамнезе инфарктов миокарда. У девочек старшего возраста повышался уровень ТГ и Ж ЛПОШ. Таким образом, дети, чьи отцы перенесли повторный инфаркт миокарда, особенно мальчики, имеют большую атерогеннув направленность в изменениях липидного спектра, чем другие дети с отягощенной по ИБС наследственностью, и как следствие -более высокий риск развития атеросклероза.

В последнее время большинство исследователей придаёт решающее значение не абсолютному увеличению Ж и ТГ в сыворотке крови, а увеличению атерогенных фракций липопротеинов (ЛПНП, ЛПОШ); их соотношению с антиатерогенными факторами, т.е. наличию дислипопротеинемий. По нашим данным, ДЛП различного типа имели 44% детей из семей с ранними проявлениями атеросклероза, что в 5,9 раза превышало аналогичный показатель в группе контроля. При этом в структуре ДШ у детей группы риска преобладали II а тип, II б тип и гипоЬ-холестеринешя. Причём, из восьми детей группы риска с гипоЛ-холестеринемией у четырёх она сочеталась с гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией. В контрольной группе структура ДЛП была иной: во всех случаях фиксировался 1У тип, и лишь у одного ребёнка отмечалась гипс!^-холесте-ринемия при нормальном уровне общего ХЗ.

Спустя I год из 35 детей группы риска, имевших ДЛП при первом обследовании, у 4СЙ были вновь зарегистрированы различные формы ДЛП, что говорит о достаточно высокой устойчивости нарушений в системе транспорта липидов во времени.

В ходе исследования мы попытались выявить взаимосвязи параметров, характеризующих состояние вегетативной нервной системы и показателей липидного спектра крови. Нами было установлено, что изменений состояния вегетативной нервной системы прежде всего сказываются на уровне ТГ. Так, у девочек 12-1? лет из группы риска уровень ТГ от-

рицательно коррелировал с вегетативной реактивностью (г =-0,49; р<0,02), т.е. при гиперсимпатикотонической ВР наблюдалось снижение уровня ТГ, а при асимпатикотонической-его повышение. Дисперсионный анализ позволил выявить аналогичную закономерность в группе мальчиков 12-17 лет с отягощённой по ИБС наследственностью. В возрасте 7-II лет у девочек наблюдалась прямая зависимость уровня ТГ от ИВТ (г«0,55; р<0,0б). У детей контрольной группы подобных взаимосвязей выявить не удалось. Таким образом, выявленные значительные атерогенные сдвиги в липидном спектре у детей с отягощённой по ИБС наследственностью обусловлены не только генетически детерминированными особенностями обмена липидов, но и состоянием механизмов,' регулирующих обмен веществ (вегетативная нервная система, эндокринная система).

Анализ механизмов, определяющих развитие атеросклероза, не поз-' валяет дать чёткого ответа на вопрос о факторе, инициирующем его. В связи с этим особенно возрос интерес к и in лунно-биохимическим меха- \ низмам в генезе атеросклероза, что превде всего вызвано накоплением данных, свидетельствующих о нарушении иммунного гомеостаза при атеросклерозе. Данные нарушения характеризуются возникновением аутосенси-билизации, являющейся следствием нарушения Т-клеточного звена, иммунной системы. Появление при этом антител к липопротеинам и структурным компонентам сосудистой стенки следует рассматривать, как ан-тигензависимую активацию гуморального иммунитета вследствие дисбаланса иммунорегуляторной способности Т-лимфоцитов (Климов А.Н.,1966; Aiiiscn A.c. , 1977). Несмотря на обширные исследования в области иммунологии атеросклероза,остаются открытыми вопросы о роли системы иммунитета на ранних этапах становления заболевания и о механизмах формирования иммунологических сдвигов. Особого внимания в связи с втим заслуживают дети с отягощённой по атеросклерозу (ИБС) наследст-

венностью.

Сравнение результатов исследования системы иммунитета у здоровых детей от больных ИБС отцов с группой контроля, которую составили дети с благоприятным семейным анамнезом, позволило выявить ряд существенных различий (таблица 3). К ним следует отнести активацию В-звена системы иммунитета у детей 12-1? лет из группы риска, что выражалось в достоверном (р<0,05)увеличении абсолютного числа ЕАС--РОК периферической крови у девочек и тенденцией к росту количества этих клеток у мальчиков. Проявлением повышенной функциональной активности В-лимфоцитов стало увеличение уровня ДИК малого размера и тенденция к росту &. Описанные изменения, возможно, обусловлены дисфункцией Т-клеточного звена иммунитета, что характеризовалось изменением соотношения субпопуляций'Т-лимфоцйтов. Так, у мальчиков старшей возрастной группы значительно возрастало количество тЕ-РОК (р<0,05), вЕ-РОК и вЕ-РОК, а у девочек в обеих возрастных группах--восстановленных форм Т-лимфоцитов (вЕ-РОК) и тЕ-РОК у девочек 12-17 лет (р<0,0б). Следует добавить, что мононуклеарные клетки, формирующие аЕ-розетки, по мнению В.С.Кожевникова (1960), функциониру- • ют в качестве хелперов-регуляторов. Лимфоциты, реабсорбирующие Е-ре-цептор (вЕ-РОК), способны оказывать супрессорное влияние в митоген--стимулированных культурах. Увеличение числа лимфоцитов, функционирующих как супрессоры, можно объяснить дефицитом функционально активных иммунокомпетентных клеток, что приводит к компенсаторному росту числа функционально дефицитных лимфоцитов.

Изучение гиперчувствительности замедленного типа путём проведения ТТМЛ позволило выявить достаточно высокий уровень сенсибилизации иммунекомпетентных клеток к липопротеинам атерогенных классов Ш1Ш). Причём степень сенсибилизации клеток нарастала по мере взрос* ления детей, и в старшей возрастной группе индекс миграции лейкоци-

-/б-

Таблица 3

ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ С ОТЯГО^ШСй ПО ИБС НАСЛЕДСТВЕННОСТЬЮ (2) И В ГРУППЕ КОНТРОЛЯ (I),

Группа наблюдений МАЛЬЧИКИ ДЕВОЧКИ

Показатели 7-11 лет '12-17 лет 7-11 лет 12-17 лет

I 2 I 2 I 2 I 2

Лейкоциты Г/л 5,48+0,21 5,44*0,36 5,54*0,52 6,21*0,23 4,46*0,17 6,96*0,5? 4,86*0,41 6,12*0,37

Лимфоциты * 37,8010,53 34,07±1,51 37,20+0,96 37,62*0,81 37,57+1,04 33,29+1,12 37,10*2,04 36,19*0,91

-//- абс. Г/л 2,(77*0,09 1,82*0,11 2,06*0,20 2,31*0,09 .1,67*0,07 2,28*0,1? 1,78*0,16 2,18*0,13

аЕ-РСК % 32,60*1,51 29,39*3,21 31,70*1,78 33,36*2,01 . 44,57*1,31 29,21*2, 42,20*4,38 32,81*2,33

-//- абс. Г/л 0,68*0,05 0,54*0,07 0,65*0,07 0,78*0,06 0,74*0,02 0,65*0,05 0,78*0,13 0,69*0,06

тЕ-РОК % 44,00*1,26 52,45*2,95 43,00*2,22 57,18*3,50 53,14*2,72 52,39*1,94 50,60*3,88 64,97*3,16

-//- абс. Г/л 0,91*0,06 0,36*0,14 0,86*0,10 1,36+0,12* 0,90*0,06 1,12*0,12 0,90±0,Ю 1,41*0,1$

вЕ-РОХ сГ Л 21,70*0,73 23,08*2,47 21,50*0,95 24,59*1,20 13,71*0,64 24,07*1,4§ 16,90*1,89 25,23*1,35

-//- абс. Г/л 0,45*0,02 0,42*0,05 0,44*0,04 0,57+0,04 0,23*0,02 хэос 0,54*0,04 0,33*0,07 0,53*0,ей

ЕАС-РСК * 19,60*0,76 16,62*1,63 19,90*0,62 21,41*0,08 23,00*1,36 18,09*1,^0 16,80*1,44 21,97*1,5б

-//- абс. Г/л •0,41*0,02 0,31*0,04 0,41*0,04 0,50*0,04 0,39*0,04 0,39*0,04 0,30*0,04 0,47*0, сД

Продолжение таблицы 3

Показатели

1<з А

1с, М

г/л г/л

1% & г/л

ПИК 3* ПЭГ ус.ед.

ЦИК 4% ПЭГ ус.ед..

ЩК 7% ПЭГ ус.ед.

ЩК т ПЭГ ус.ед.

Ивдекс миграции в тесте ТМл с ФГА . %

Ицдекс миграции в тесте ТМД с

ЛПШ %

1,18±0,12

1,3010,15

7,65+0,48

64,715,0

85,4+4,8

221,3+13,4.

295,5+15,4

97,213,4

89,3+2,3

1,24±0,14

1,5810,26

7,55+0,44

60,4+5,7

86,5±8,0

1,30*0,12

1,43±0,35

8,12+0,32

51,5±5,5

75,6+7,7

238,5+17, & 178,2+18,5 331,6+30,2 253,1123<2

1,44+0,08

1,4410,11

8,71+0,31

57,714,6

84,5+5,7

320,2+13^

XXX

515,1±22,6

1,17±0,04

1,2610,09

7,8010,22

38,3±4,4

58,Й4,6

203,7+21,2

262,4125,2

1.4610.13

1.3810.14 8,1110,46 41,1+5,1 66,0+6,8 315,3+27,7 383,7130,3

1,75+0,15

1,7210,29

8,7410,31

55,515,9 •

86,6+8,4

235,5+11,3

316,3116,6

1,36+0,12

1,9710,28

8,91+0,34

52,615,1

79,5+8,1 ш

353,7+]8,3 440,1120^0

хх

72,416,0

89,813,7, 56,7+5,5™

96,513,9 71,016

88,9Ц,4 60,213,Г

77,5+6,0 88,3+2,7 - 67г2±5,6 07,5+2,0 76,4+4,8 84,2+2,2 62,9+5,5

Примечание: р (в сравнении с контролем) х <0,06; ** <0,01; ш <0,001

тов в тесте ТМЛ (как показатель сенсибилизации) был достоверно ниже, чем в группе контроля. Реакция на антиген была положительной у 81,девочек и 9£,Q? мальчиков. Как можно объяснить полученные результаты? Вариант с трансплацентарной передачей "иммунологической информации" от матери плоду в данном случае не может нас удовлетворить. На наш взглвд, представляется более приемлемым следующее объяснение. Как известно, у здоровых людей в норме вырабатывается небольшое количество антител К липопротеинам (AlvingCarl е.а. , 1969), но ■ уровень сенсибилизации иммунокомпетентНых клеток к липопротеинам атерогенных классов Низкий, либо она отсутствует (Климов А.Н., 1986), Таким образом, высокий уровень сенсибилизации лимфоцитов к ЛПНП, видимо, связан с более выраженной реакцией гиперчувствительности замедленного типа у детей с отягощённой по ИБС наследственностью. Данный процесс, опосредуемый лимфоцитами эффекторами, находится под контролем генов иммунного ответа главной системы гистосовместимос-ти (Петров Р.В., 1987) и, следовательно, генетически детерминирован. Наличие сенсибилизацииклеток может быть связано и с активацией у детей группы риска процессов, приводящих к появлению у липопротеи-нов аутоантигенных свойств. Контроль над этими процессами также может 'быть генетически детерминирован.

Проведённый корреляционный анализ показал существование определённых взаимосвязей между иммунологическими показателями отцов, больных ИБС, и их детей. В группе мальчиков существует прямая корреляционная связь с показателями отцов по уровню лимфоцитов (r«0,G2; р<0,0б), аЕ-РСК (г-0,45; р<0,01), EAC-F0K (г-0,32; р<0,05).. У девочек группы риска установлена положительная корреляция с их отца-Mi по значениям вЕ-РОК и EAC-F0K (в возрастной группе 12-17 лет --Г»0,62, р<0,001 иГ-0,51, р<0,01, соответственно; в мяадкей возрастной группе -г»0,74, р<0,01 и г«0,0Г, р<0,05, соответственно).

Следовательно, система иммунитета у детей из семей с ранними проявлениями атеросклероза в определённой степени копирует черты иммунной системы отцов. Строго говоря, генетически обусловленным является не уровень иммунологических показателей, как таковых, а характер и сила иммунного ответа на то или иное антигенное воздействие (Орлова Г.Г., 1988).

Среди эедогенных факторов, влияющих на изменение функций иммунной системы, наибольшее внимание привлекают липопротеины. Механизм их влияния на функциональную активность имцунокомпетентных клеток связан с каскадом липидного метаболизма в плазматической мегёране клеток, с изменением композиции и структуры фосфолипидного метрикеа меиЗраны и её геку чести (Дильман В.М. и соавт., 1981). В связи свы-•есказанным представляет интерес анализ показателей клеточного и гуморального иммунитета у детей с отягощенной по ИБС наследственностью С нормо- и дислипидемиями.

При оценке показателей клеточного иммунитета у детей с нормо- и дислипидемиями получены следующие результаты. В группе мальчиков 12-17 лет с нормолипидемией и гипетриглицеридемией (ПГГ) показатели клеточного иммунитета не отличались от таковых в группе контроля, аа исключением уровня тЕ-РОК, который был-достоверно выше (рисунок 2). Аналогичные изменения отмечались и у девочек старшего возраста с ГТГ (рисунок 3).

Наиболее значительные нарушения процессов клеточной дифференциации наблвдались у мальчиков старшей возрастной группы с ГХС. Изменения в соотношении субпопуляций Т-лимфоцитов при этом (достоверный рост числа аЕ-РОК, вЕ-РОК) можно охарактеризовать, как повышение хелперной активности лимфоцитов при одновременном снижении их суп-рессорной активности. Подобные изменения крайне нежелательны, так как могут стать пусковым звеном аутоиммунного процесса.

Нарушение клеточной дифференциации в системе Т-звена иммунитета при ПС сопровождалось активацией гуморального иммунитета, причём

Рисунок 2

ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ С (ЛИШЁННОЙ ПО ИБС НАСЛЕДСТВЕННОСТЬЮ С ДИСЛИПВДЕЫИЯМИ И Н0РМ0ЛИЩД8МИЕЙ, М+гг» (МАЛЬЧИКИ 12-17 ЛЕТ)

ш&Ш

Ц м , ЦЬ

1-контроль

2-нормолипидемия

3-ГХС

4-ГТГ

усл.ед. <

<

\<Р ■•■• - > ■ -

ЦИК 3% 4%

%

Примечание: р (в сравнении с контролем) х < 0,05; ** < 0,01;

*** <0,001

Рисунок 3

ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМЫ И1ШУЩТЕТА У ДЕТЕЙ С ОТЯГОЩЕННОЙ ПО ИБС НАСЛЕДСТВЕННОСТЬЮ С ДИОЩВДРШМ И ШРМОШВДЕШЕЙ, №т

(ДЕВОЧКИ 12-1? ЛЕТ)

г/л

Примечание: р (в сравнении с контролем) ж <0,06; х <0,01;

*** <0,001

[злее выраженной, чем у детей из группы риска с ГТГ и нормолипид-мией. Указанный процесс характеризовался значительным ростом ЕАС-РОК, Iy G и ЩК малого размера. Средний уровень EAC-F0K и I9 & у альчиков с ГЖ был достоверно выше (р<0,05) контрольных значений, уровень ЩК малого размера превышал не только значение этого по-азателя в контрольной группе, но и в группе детей от больных ИБС тцов с нормолипидемией.

В нашем исследовании мы выявили существование корреляций между оказаТелями липидного спектра Крови и системы иммунитета у детей отягощенной по ИБС наследственностью. Наиболее выраженными и мно-очисленными они были в группе мальчиков старшего возраста. Так, вы-влены достоверные положительные-корреляционные связи значений аЕ-F0K, вЕ-РСК, ЕАС-РОК с уровнем Ж в сыворотке крови (г-0,45;г =0,37$ »0,47, соответственно); аЕ-РОК и ЕАС-РОК с Ж ЛПШ (r=0,43; г-0,46, оответственно); тЕ-РСК и вЕ-РОК с Ж ЛПОШ (г-0,35; Г»0,41, соответственно).

Анализируя данные по взаимосвязи показателей системы иммуните-'а и уровня липидов крови, можно предположить, что Ж липопротеинов iTepoгенных классов принадлежит ведущая роль в возникновении нару-;ений регуляторного плана в системе клеточного иммунитета. Связь им-(унологических нарушений с типами дислипидемий, помимо подтвержде-мя основной роли нарушений липедного обмена в них, даёт основание [редполагать общность генетических механизмов, определяющих эти на->ушония.

В патогенезе атеросклероза большое значение придаётся поврежде-шю эндотелиального слоя сосудов за счёт отложения иммунных комплексе (ОСИПОВ С.Г. И COaST., 1902; Constantinidis Р., ШО ; Lopes-Vi-relia Marin F. о.a, I9L&). Нами впервые было изучено состояние этого 1вена патогенеза атеросклероза у детей с отягощенной по ГЕС наследст-

венностьв. Установлено, что у детей группы риска с возрастом увеличивается концентрация в крови ЩК малого размера, и уже в старшей возрастной группе она достоверно выше как у мальчиков, так и у девочек, в сравнении с детьми от здоровых родителей. При атом концентрация ЦИК крупного и среднего размфапрактически не изменялась. Уровень ЩК малого размера в какой-то степени зависел от наличия или отсутствия различных типов дислипидемий. Максимальные значения ето-го показателя наблюдались у мальчиков 12-17 лет с ГХС, что косвенно может указывать на взаимосвязь повышенного уроня ХС и ЩК малого размера. Однако корреляционной зависимости между втими показателями обнаружено не было.

Атерогенность сыворотки во многом зависит от уровня УС в соста- . ее ЩК, вцделенных из этих сывороток. По данным В.В.Тёртова и соавт. (1969), способность сывороток к увеличению внутриклеточного содержания ХС впрямую коррелирует с этим показателем.

В ходе исследования нами было проведено изучение содержания УС в ЦИК у детей с отягощенной по ИБС наследственностью. В результате было обнаружено увеличение уровня УС в составе ЩК у детей из группь1 риска до 0,11-0,02 - 0,13±0,02 ммоль/л. У детей контрольной группы в преципитатах ЦИК определялись следовые концентрации ХС. Среднее значение ХС ЦИК у мальчиков 12-17 лет с ГХС в 2 раза превышало значение этого показателя как у детей с нормолипидемией из этой же группы, так и в контроле (рисунок 4). В данном случае невозможно объяснить рост УС ЦЩ{ увеличением содержания УС в сыворотке крови, так как не было обнаружено прямой корреляционной зависимости мевду втими показателями. Очевидно, этот феномен связан с появлением или увеличением содержания в крови липопротеинов с изменёнными антигенными свойствами. В етом случае, вероятно, следует говорить об изменении антигенных свойств белкового компонента липопротеинов. У

УРОВЕНЬ ХС ЦИРКУЛИРУПЩ ИММУННЫХ КОМПЛЕКСОВ У ДЕТЕЙ С ОТЯШЩШОЙ ПО ИБС НАСЛЕДСТВЕННОСТИ) С ПШЕРХОЛЕПТЕ-В1НЕЫИЕЙ И НОРМОЛИПИДЕШЕЙ, шоль/л

э.го ».16 0.12 оо»

0.04 ООО

МАЛЬЧШ 12-17 ЛЕТ ДЕВОЧШ 12-17 ЛЕТ

шш

^'¡иМ'Й

■ НОРМОЛИПИДЕМИЯ ЕП ГИПЕРХОЛВСТЕНШЕШЯ

Рисунок 4

тьчиков-подростков с ПСС этот процесс, вероятно, более выражен, 1К как значение ХС ЩК у них выше не только в сравнении со своиш )ерстниками с ГГГ и нормолипидемией, но и с девочками того же воздета, имеющих ГХС.

Таким обрезом, результаты наших исследований позволяют заклп-<ть, что особенности функционирования иммунной системы, системы об-гна' и транспорта липидов и адаптационных механизмов у детей с отя- • зщённой по атеросклерозу (ИБС) наследственностью являются реальной эчвой для возникновения атеросклероза и, возможно, предопределя-г темпы развития болезни. Это обосновыавет необходимость ввдоления цоровых детей из семей с ранниш проявлениями атеросклероза ь груп-/ особенно угрожаемых по данному заболеванию с тем, чтобы им в пер-/ю очередь проводить комплекс необходимых профилактических меро-риятий.

ВЫВОДЫ

1. Клиническими особенностями детей от больных ИБС отцов является более высокая распространённость избыточной массы тела, повышенного артериального давления, скрытой сосудистой гиперреактивности, дисфункций вегетативной нервной системы. .

2. Дислипопротеинемии у детей из семей с ранними проявлениям! атеросклероза встречаются в 5,5 раза чаще в сравнении с детьми с благоприятным семейным анамнезом. При атом в структуре ДШ преобладают наиболее атерогенные типы (II а, II б, гипо<Ь-ХС), которые в 40£ случаев сохраняются в течение одного года наблюдения.

3. Дети, отцы которых перенесли два и более инфарктов миокарда, имеют боль-чую атерогенную направленность липидного спектра крови, чем другие дети с отягощённой по ИБС наследственностью.. У мальчиков эти изменения характеризуются повышением уровней ХС и ХС Л1НП, у девочек - ТГ и ХС ЛПОШ.

4. Изменения иммунного статуса у здоровых детей с .отягощенной по ИБС наследственностью характеризуются наличием гиперчувствительности замедленного типа к Д1НП, изменением соотношения субпопуляций Т-лим}юцитов (увеличением вЕ-РОК у девочек, тенденция к росту аЕ-РШ у мальчиков), снижением функциональной активности лейкоцитов, увеличением количества ЕАС-РОК и ЦИК малого размера. Эти изменения наиболее выражены у детей 12-17 лет.

5. Показатели системы имоднитета у мальчиков 12-17 лет с наследственной отягощённостыо по ИБС при гиперхолестеринемии характеризуются значительным нарушением дифференциации Т-клеточного звена иммунитета (увеличение в крови аЕ-РОК, тЕ-РОК, вЕ-РОК), активацией Гуморального иммунитета (рост С и ЦИК малого размера), что создаёт благоприятный фон для развития аутоиммунного процесса, который может стать инициирующим фактором в развитии атеросклероза.

7. Следствием иммунологического дисбаланса и нарушений в сис-еме обмена и транспорта липидов является увеличение в крови у де-ей с отягощенной по ИБС наследственностью уровня 1Щ малого резерв и холестерина в их составе, что является фактором риска разви-и атеросклеротического повреждения сосудов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявленные в ходе исследования клинические особенности, им-/нно-биохимические нарушения атерогенного характера предопределяют ;обходимость активного выявления детей из семей с ранними проявле-!ями атеросклероза и организации диспансерного наблюдения за ними.

2. В комплекс обследования детей из семей с ранними проявлениями ■еросклероза необходимо включать:

электрокардиографию и кардиоинтервалографию с определением исходно вегетативного тонуса и вегетативной реактивности; контроль АД и проведение пробы с дозированной физической нагруэ-,й;

определение показателей липидного спектра сыворотки крови (ХС, ТГ, ЛПВП, ХС'ЛИНП, ХС ЛПОНП), а для детей, имеющих дислипопротеин-ии - повторное определение этих показателей через год; исследование количественных показателей клеточного эвена иммуни-та, ЦИК малого размера, УС циркулирующих иммунных комплексов, сен-билизации иммунокомпетентных клеток к липопротеинам атерогенных ассов в тесте торможения миграции лейкоцитов.

3. Критериями, указывающими на высокий риск развития атероскле-за у детей с отягощенной по ИБС наследственностью, являются: наличие у отца двух и более инфарктов миокарда;

ютгдснное АД и гипертонический тип реакции АД на нагрузку; зсимпатикотоническпя и гипорсимпатикотоническля вегетативная реаг-шость нл фоне ваготоншеского и сикпятикотонитеского исходного

вегетативного тоцуса, соответственно;

- атерогенные типы ДЛП (II а, II б, гипоА^ЭС), особенно если они сохраняются при повторном исследовании через год;

- увеличение в крови уровня аЕ-РШ, вЕ-РОК, ЕАС-РОК, ЦИК малого ра мера, Ж! циркулирующих имцуьньос комплексов, .наличие сенсибилизации иыцунекомпетентных клеток к липопротеинаы атерогенных классов.

СПИСОК РАБОТ, ИШЛЩОВАШШ НО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦШ - I. Сравнительный анализ уровня липидов крови у больных ИБС и их детей // Региональная науигпракт. конф. "Актуальные проблемы клинической кардиологии": Тез.докл.-Томск., I990.-C.4I7.

2. К проблеме атеросклероза в детском возрасте // Региональная науч.-практ. конф. "Актуальные проблемы клинической кардиологии": Тез.докл.-Томск., I990.-C.4I8. (соавт. Г.П.Филиппов, О.И.Эскина)

3. Особенности лшшдного обмена и системы имцунитета у детей с отягощенной наследственностью по ИБС // Региональная науч.-практ. конф. "Проблемы сохранения и восстановления здоровья детей": Тез. докл.-Владивосток, 1990,-С.143-144. (соавт: Г.П.Филиппов, Н.В.Канс кая)

4. Сравнительный анализ уровня липидов крови и показателей сис темы иммунитета у больных ИБС и их детей // Науч.-практ. конф. "Молодые учёные практическому здравоохранению": Тез.докл.-Красноярск, I990.-C.62. (соавт; Т.П.Филиппов, Н.В.Капская)

5. Ишемическая болезнь сердца у ребёнка II лет // Педиатрия.--1991.- #4.-С.88-92, (соавт: Г.П.Филиппов, О.И.Зскина, А.Л.Крылов)

6. Холестерин липопротеидов крови и активность микросомальных гидроксилаз у здоровых детей города Томска // Региональная науч.-практ. конф. "Актуальные проблемы охраны материнства и детства на Востоке страны" (8-10 октября 1591г., г.Хабаровск).-Новосибирск, 1991.-С.20-22. (соавт: Л.В.Горленко, Г.П.Филиппов, Н.В.Канская)

Prevalence of rare dislipoproteinemia cases in Tomsk population// . XIII Congress of the European Society of Cardiology. - Abstract Supplement, 1991. - Vol. 12. - N 1408. - P.273 (Co-authors! NI Kanskaya, G.Fedotova, A.Balabatiovl.