Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Группы риска детей по атеросклерозу (выявление, профилактика, лечение)

На правах рукописи

УДК 616.153.915.-053.2-074

ЩЕРБАКОВА МАРИНА ЮРЬЕВНА

ГРУППЫ РИСКА ДЕТЕЙ ПО АТЕРОСКЛЕРОЗУ (ВЫЯВЛЕНИЕ, ПРОФИЛАКТИКА, ЛЕЧЕНИЕ)

14.00.09 - ПЕДИАТРИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва, 1999

Работа выполнена на кафедре детских болезней №1 Российского государственного медицинского университета.

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор Г.А.Самсыгина Доктор медицинских наук, профессор В.В.Кухарчук

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Н.Н.Кузьмина Доктор медицинских наук, профессор А.В.Картелишев Заслуженный деятель науки России, доктор медицинских наук, профессор Ю.А.Князев

Ведущее учреждение - Научный центр здоровья детей РАМН

Защита диссертации состоится "_"_] 999г.

в _час. на заседании Диссертационного Совета (Д 084. 14. 02)

Российского государственного медицинского университета (117869, Москва, ул.Островитянова, д.1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ.

Автореферат разослан "_"_1999г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук,

профессор М.А.Фадеева

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний невоспалительного характера и смертность от них остаются неизменно высокими. В структуре смертности населения ведущее место занимают ишемическая болезнь сердца (60% у мужчин и 41% у женщин) и цереброваскулярная болезнь (25% мужчин и 39% женщин) (Карпов P.C., 1998). В последние годы значительно увеличилась заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями среди лиц молодого возраста (Баранов A.A., 1999). Так, за период 1991-1997 гг. частота поражения органов кровообращения возросла в 2,1 раза среди детей до 14 лет и в 1,9 раз среди подростков 15-17 лет. Особенно четко эта тенденция прослеживается при изучении заболеваемости артериальной гипертензией (Баранов A.A., 1999).

В основе большинства сердечно-сосудистых заболеваний, остро развивающихся состояний, таких как инфаркт миокарда, мозговой инсульт, внезапная смерть лежит атеросклеротическое поражение сосудов. Среди причин развития заболеваний органов кровообращения в настоящее время наиболее значимыми рассматриваются такие, как нарушения липидного обмена, артериальная гипертензия, курение, мужской пол, недостаточная физическая активность, ожирение, сахарный диабет. В ряде случаев эта патология носит семейный характер.

Данные клиняческо-эпидемиологических и генетических исследований показывают, что предпосылки заболеваний сердечнососудистой системы закладываются еще в детском возрасте, а факторы риска их у детей идентичны таковым у взрослых (Белоконь H.A., 1987, Александров A.A., 1991).

Большое внимание уделяется нарушениям липидного обмена как одним из важнейших патогенетических механизмов формирования

атеросклероза. Атерогенез представляет собой сложный, многоступенчатый процесс, в ходе которого в просвете сосудов формируется фиброзная бляшка. Сложность и опасность атеросклероза заключается в том, что довольно длительный период изменения структуры, а, следовательно, и обмена липидного спектра протекают бессимптомно. Клиническая манифестация происходит уже при сформированном процессе, когда окклюзировано 2/3 просвета сосудов. В основе атеросклеротического процесса лежат дислипопротеидемии. Показано, что больные, страдающие агеросклеротическими заболеваниями, могут иметь различные нарушения спектра липопротеидов: увеличение уровня атерогенных фракций липопротеидов низкой плотности и липопротеидов очень низкой плотности, способствующих доставке холестерина в периферические ткани; снижение аотиатерогенных липопротеидов высокой плотности, которые экстрагируют холестерин из периферии и других липопротеидов; повышенный уровень липопротеидов промежуточной плотности и ремнантов хиломикронов; высокий уровень липопротеина (а), являющего активным ингибитором активации плазминогена, что в результате не только подавляет фибринолиз и способствует тромбозу, но и уменьшает активацию ростового фактора тромбоцитов и увеличивает пролиферацию гладкомышечных клеток (Томпсон Г.Р., 1991). Эти нарушения могут происходить под влиянием большого количества наследственных факторов, контролирующих транспорт липидов (апобелков), активность ферментных систем (липазы печени, ЛХАТ), активность рецепторов для ЛПНП, ремнантов хиломикронов. Влияние факторов риска усиливает и ускоряет наследственно обусловленные дефекты липидного обмена.

Исследования последних лет свидетельствуют о том, что в основе механизмов атеросклеротического поражения сосудистой стенки лежит

активация процессов перекисного окисления липидов (Воскресенский О.Н., 1984, Avorago P. et al., 1988). Интенсификация процессов перекисного окисления липидов приводит к образованию окислительной модификации атерогенных липопротеидов. Именно окисленные формы липопротеидов низкой плотности, генерируемые эндотелиальными клетками при прохождении через артериальную стенку, играют важную роль в атерогенезе через прямое повреждение эндотелия или за счет индукции хемотаксиса и адгезии макрофагов на эндотелии.

Возможность развития патологического процесса в сосудистой стенке во многом определяется особенностями сосудистого эндотелия, которые, в свою очередь, зависят от физико-химических свойств клеточных мембран. Изменения состава фосфолипидов крови существенно влияют на свойства клеточных мембран (Бурлакова Е.Б. с соавт., 1990, Parinandi N.J., 1990). Несмотря на значительное число исследований, посвященных роли фосфолипидов в патогенезе атеросклероза, многие звенья фосфолипидного и липидного обмена у детей остаются не выясненными.

Высокая частота обнаружения повышенных титров антител к Chlamydia pneumoniae, цитомегаловирусу, вирусу простого герпеса, Helicobacter pylori у больных, страдающих атеросклеротическими заболеваниями, позволила предположить возможную роль этих микроорганизмов в патогенезе атеросклероза (Mattila К. et al., 1991, Cook P.J., 1995, Mendall M.A. et al., 1995). Предполагается, что именно воздействие инфектанта способствует как повреждению эндотелия, облетая, таким образом, проникновение атерогенных фракций липопротеидов, так и стумуляции процессов перекисного окисления липидов, усиливающих атерогенность липидов. Несмотря на значительное число исследований, посвященных роли инфекционного фактора в

атсрогенезе, значение циркуляции Chlamydia pneumoniae, вирусов простого герпеса и цитомегалии, Helicobacter pylori среди детей с наследственной отягощенностью по заболеваниям сердечно-сосудистой системы требует уточнения.

В последние годы уделяется большое внимание изучению роли иммунных механизмов нарушения свертывания системы крови. В связи с этим особый интерес представляет исследование роли антител, реагирующих с широко распространенными фосфолипидными детерминантами, расположенными на мембранах эндотелия и тромбоцитов, являющимися компонентами коагуляционного каскада (Harris E.N., 1994). Имеются немногочисленные сведения о возможной роли антител к кардиолипинам как фактора риска развития тромботических осложнений у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (Насонов E.JI. с соавт., 1992, Vaarala О. et al., 1995), а их роль у детей с наследственной предрасположенностью к этой патологией остается неясной.

В литературе имеются сведения, показывающие нарушения жирового обмена у детей из семей высокого риска по заболеваниям сердечно-сосудистой системы. Однако эти данные касаются в основном спеюра липопротеидов (Метельская Н.Н. с соавт., 1989, Оганов Р.Г. с соавт., 1989, Херхеулидзе П.Н., 1994). Исследований, посвященных комплексной оценке как обмена липопротеидов и их транспортных форм, так и структуры фосфолипидов, перекисного окисления липидов, недостаточно. Не проводилось изучение независимого фактора риска развития атеросклероза и его тромботических осложнений липопротеина (а) (ЯП(а) у детей с отягощенной наследственностью по атеросклеротической патологии.

Дальнейших разработок требуют вопросы, посвященные выявлению групп риска по развитию раннего атеросклероза, роли иммунных и инфекционных механизмов атерогенеза, совершенствованию диагностики заболевания, поиску путей коррекции нарушений для профилактики раннего формирования сердечно-сосудистой патологии, особенно среди детей, родители которых имеют раннюю манифестацию этих заболеваний. Это определяет актуальность настоящего исследования.

ЦЕЛЬЮ РАБОТЫ явилось определение ранних, доклинических (биохимических, иммунологических, электрокардиографических) признаков дислипопротеидемий у детей, родители которых страдают атеросклерозом, и разработка программы выявления, профилактики и коррекции изменений липидного спектра.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Провести комплексную оценку физического развития и состояния здоровья детей, родители которых страдают атеросклерозом.

2. Изучить показатели липидного обмена, включающие спектр липопротеидов и их транспортных белков, у детей с отягощенной наследственностью по атеросклерозу, сопоставив их с показателями липидного профиля их родителей, и определить значение дислипопротеидемии в формировании атеросклероза.

3. Изучить роль различных факторов риска в развитии дислипопротеидемии у детей с наследственной предрасположенностью к атеросклерозу.

4. Оценить состояние фосфолипидного спектра сыворотки крови у детей с наследственной предрасположенностью к атеросклерозу.

5. Исследовать интенсивность процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) у детей с наследственной предрасположенностью к атеросклерозу в сопоставлении с аналогичными процессами у их родителей и оценить значение ПОЛ для повышения атерогенности липопротеидов

6. Провести изучение распространенности инфекционных агентов (Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, вирусы простого герпеса и цитомегалии) в семьях детей с наследственной предрасположенностью к атеросклерозу.

7. Уточнить значение повышенного уровня антител к кардиолипинам как фактора риска развития тромботических осложнений при дислипопротеидемии у детей с наследственной предрасположенностью к атеросклерозу.

8. Оценить функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у детей с наследственной предрасположенностью к атеросклерозу.

9. Разработать комплекс лечебных и профилактических мероприятий у детей с нарушениями липидного обмена, имеющих наследственную предрасположенность к атеросклерозу.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

Получены данные, свидетельствующие о наличии группы риска по раннему развитию атеросклероза среди детей, родители которых имели раннюю манифестацию заболевания. Риск раннего развития атеросклероза обусловлен как особенностями наследственности, так и влиянием

модифицируемых факторов, достаточно широко распространенных уже в детском возрасте (гиподинамия, курение, ожирение, несбалансированное питание).

Впервые выявлена однонаправленность нарушений липидного обмена родителей, имеющих атеросклеротическое поражение сердечнососудистой системы, и их детей. Установлено, что липидный спектр детей с отягощенной наследственностью по атеросклерозу характеризуется атерогенными сдвигами в структуре липопротеидов (накопление липопротеидов низкой и очень низкой плотности, снижение уровня липопротеидов высокой плотности) и их транспортных белков (увеличение содержания ало В и уменьшение концентрации ano А 1). Показано влияние факторов риска (пола, возраста, курения, сниженной двигательной активности) на соотношение фракций липопротеидов.

Впервые определена повышенная частота обнаружения липопротеина(а) в детской популяции группы риска по раннему развитию атеросклероза.

Впервые установлено, что у детей с отягощенной наследственностью к атеросклерозу отмечается перераспределение фосфолипидного состава (повышение уровня лизофосфатидилхолина (ЛФТХ),

фосфатидилэтаноламина (ФТЭА), кардиолипина (KJI) и уменьшение фосфатидилхолина (ФТХ) и сфингомиелина+фосфатидилинозита (СФМ+ФТИ).

Показано, что у детей с наследственной предрасположенностью к заболеваниям сердечно-сосудистой системы атеросклеротического характера имеет место интенсификация перекисного окисления липидов, способствующая повышению атерогенности липопротеидов.

Впервые установлена высокая частота внутрисемейной персистенции Chlamydia pneumoniae и цитомегаловируса среди больных, перенесших инфаркт миокарда, и их детей.

Впервые установлено, что у членов одной семьи имеет место идентичный характер "иммунного ответа на повышенное содержание сывороточных кардиолипинов" в виде гиперпродукции антител к кардиолипинам.

Впервые выявлена высокая частота электрокардиографического феномена - синдрома ранней реполяризации желудочков, - при дислипопротеидемии у детей из группы риска по раннему развитию атеросклероза.

Обоснована необходимость проведения профилактических мероприятий среди детей с отягощенной наследственностью по сердечнососудистой патологии. Установлено положительное влияние включения в терапевтический комплекс препаратов с антиоксиданшой направленностью.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Выявленный комплекс инструментальных, биохимических и иммунологических нарушений с учетом влияния факторов риска позволяет унифицированию подходить к формированию среди детей групп риска по раннему развитию сердечно-сосудистой патологии атеросклеротаческого характера.

Группу повышенного риска по раннему развитию атеросклероза составляют дети с отягощенной наследственностью, имеющие атерогенные сдвиги в спектре липопротеидов, липопротеин(а), нарушения соотношения апобелков, дисбаланс структуры и функции фосфолипидов,

интенсифицированные процессы перекисного окисления липидов, повышенные титры антител к Chlamydia pneumonia и цитомегаловирусы.

Высокая частота электрокардиографического синдрома ранней реполяризации желудочков при дислипопротеидемии у детей группы риска по раннему развитию атеросклероза дает основание к проведению детального изучения липидного профиля при наличии этого ЭКГ-признака.

Показано, что коррекция изменений липидного спектра у детей группы риска по раннему развитию атеросклероза может проводиться с помощью препаратов с антиоксидантной активностью.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Результаты исследования используются в практике лекционного курса и семинарских занятий кафедры детских болезней №1 РГМУ, в Морозовской детской городской клинической больнице, детской консультативной поликлинике при Морозовской детской городской клинической больнице г. Москвы.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы работы были доложены на IV Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1997); Круглом столе "Вопросы патогенеза, течения, лечения и профилактики атеросклероза" (Саратов, 1997); V Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1998), Ш-м Международном славянском конгрессе по электростимуляции и электрофизиологии сердца "Кардиостим-98" (С-Петербург, 1998), XXV-м Международном конгрессе по электрокардиографии (Будапешт, 1998), 1-ой Всероссийской конференции "Организация лечебно-профилактической помощи детям с нарушениями

ритма" (Москва-Клязма, 1998), 1-м Российском диабетологическом конгрессе (Москва, 1998), Республиканской конференции "Герпес-вирусные инфекции у детей" (Ульяновск, 1998), Международном симпозиуме "Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий" (Москва, 1999), научно-практической конференции в Морозовской детской городской клинической больнице "Наследственные дислипидемии", научно-практических конференциях ДКБ №38 "Современные подходы к противовирусной терапии", "Дислипидемии и атеросклероз", "Синдром артериальной гипертонии"(Москва, 1999).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 284 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 95 отечественных и 149 зарубежных литературных источников. Диссертация иллюстрирована 8 рисунками и 44 таблицами.

ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Под нашим наблюдением на кафедре детских болезней №1 РГМУ (зав. кафедрой - д.м.н., проф. Г.А.Самсыгина), в консультативной детской поликлинике Морозовской детской городской клинической больнице (главный врач - проф. М.А. Корнюшин) в течение 1996-1999гг. находилось 256 детей и 181 взрослый - всего 437 человек.

Работа проводилась в ГКБ №1, Российском кардиологическом научно-производственном комплексе МЗ РФ, городской поликлинике №78, консультативно-диагностическом центре №1, детской городской поликлинике №81 г. Москвы. На основе проведенных исследований были сформированы три группы: 1 группу составили дети, один из родителей

которых перенес инфаркт миокарда, во 2 группу вошли дети, один из родителей которых страдал гипертонической болезнью. Контрольную группу составили дети, родители которых не имели признаков повышения артериального давления, инфарктов миокарда и инсультов в анамнезе (табл. 1).

Таблица 1.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

Группы Взрослые Дети

I 62 74

П 92 104

Ш 27 78

ИТОГО 181 256

Обследование детей и их родителей было комплексным. Кроме общепринятого клинического осмотра проводились инструментальные, биохимические, иммунологические, вирусологические исследования.

Оценка распространенности факторов риска атеросклероза проводилась по специально разработанным тематическим картам-опросникам.

Комплексная оценка состояния работы сердечно-сосудистой и вегетативной нервной систем включала в себя общепринятое клиническое обследование, динамическую электрокардиографию, проводимую в клино-и оргостазе, мониторинг артериального давления в покое и при проведение физиологических нагрузочных проб (клиноортостатической).

Исследование липидного спектра проводилось на биохимическом анализаторе "Specific basic" фирмы "Копе" (Финляндия) стандартными методами и состояло из определения уровня общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) (в мм оль/л).

Уровень липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) рассчитывали по формуле ХС ЛПОНП = ТГ/2,2 (ммоль/л).

Содержание холестерина в лило протеидах низкой плотности (ХС ЛПНП) определяли по разности между величиной общего ХС и суммой ХС ЛПВП и ХС ЛПОНП: ХС ЛПНП = ОХ - (ХС ЛПВП + ХС ЛПОНП).

Величину индекса атерогенности (ИА), предложенного А.Н.Климовым, рассчитывали по формуле:

ИА = (ОХ - ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП.

Концентрацию транспортных форм липопротеидов - апобелков определяли стандартными методами на биохимическом анализаторе "Specific basic" фирмы "Копе" (Финляндия).

Определение фосфолипидного спектра сыворотки крови проводили с помощью метода тонкослойной хроматографии хлороформенных экстрактов в проблемной научно-исследовательской лаборатории возрастной биохимии (зав. лабораторией - д.м.н., проф. Л.Ф.Марченко). Количественную оценку хроматограмм проводили на денситометре Карл Цейс Иена ER-65m после окрашивания пятен фосфорно-молибденовой кислотой.

Концентрацию ЛП(а) определяли методом радиальной иммунодиффузии в лаборатории группы аффинных сорбентов для медицины Института экспериментальной кардиологии Российского кардиологического научно-производственного комплекса МЗ РФ (руководитель группы - д.б.н. С.Н.Покровский). Верхняя граница нормы составила 25 мг/дл (Адамова И.Ю. с соавт., 1990).

О процессах перекисного окисления липидов судили по содержанию диеновых конъюгатов (ДК) (Каган В.Е. с соавт., 1986), малонового диальдегида МДА (Гаврилов В.Б. с соавт., 1987), и степени окисленности липопротеидов (СО) (Биленко М.В., 1989), токоферола (ТФ) (Duggan D.E.,

1959), церулоплазмина (ЦП) (Ravin Н.А., 1961). Для оценки сбалансированности системы перекисного окисления и антиокислительной активности (Теселкин Ю.А. с соавт., 1998) рассчитывался коэффициент К - интегральный показатель баланса-дисбаланса в системе ПОЛ-АОС (Давыдов Б.В. с соавт., 1995).

Антитела к кардиолипину изотипов IgG и IgM (соответственно IgGaKII и IgMaKJI) определяли иммуноферментным методом в лаборатории клинической иммунологии Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясншсова (зав. лабораторией - д.м.н., проф. Е.Л.Насонов). Верхняя граница нормы для IgGaKH составила 23,0 ед GPL, IgMaKJI - 26,0 ед MPL (Александрова Е.Н. с соавт., 1995).

Антитела класса IgG, IgM к хламидиям определяли методом непрямой иммунофлюоресценции (рНИФ) с помощью диагностикума ХламиФлюоСкрин производства "Ниармедик Плюс". Одновременно проводили изучение трех видов хламидий Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci. Диагностическим титром антител к Chlamydia trachomatis считался 1:32, к Chlamydia pneumoniae -1:256, к Chlamydia psittaci -1:32.

Антитела к Helicobacter pylori определялись иммуноферментным методом (ELISAs medac) (Германия). В норме содержание антител к Helicobacter pylori не превышало 8 ед/мл.

Наличие вирусов простого герпеса (ВПГ) и цитомегалии (ЦМГ) определялось методом иммуносенсорной кондукгометрии (Цветков B.C. с соавт., 1984) в лаборатории Центра медицинской техники при клинической инфекционной больнице №1 г.Москвы.

Статистический анализ полученных результатов проводился по методу вариационной статистики Фишера-Стьюдента и математического

корреляционного анализа между исследуемыми показателями на персональном компьютере.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Клинико-эпидемиологические исследования показали, что предпосылки к возникновению атеросклеротического процесса закладываются в детском возрасте.

Несомненно, повышенный риск развития сердечно-сосудистой патологии имеют дети, родители которых страдают заболеваниями сердечно-сосудистой системы. По нашим данным, отягощенная наследственность по сердечно-сосудистой патологии прослеживается на протяжении второго и третьего поколений, причем отмечается избирательность поражения сосудистого русла. В семьях больных инфарктом миокарда выявлялось преимущественное поражение коронарных артерий, а в семьях больных, перенесших мозговой инсульт, это заболевание встречалось и у родственников (рис. 1,2). Такие признанные факторы риска развития сердечно-сосудистой патологии у взрослых, как дислипопротеинемия, курение, снижение двигательной активности, повышенная масса тела формируются уже в детском возрасте. Все большее значение начинают приобретать и социальные факторы, связанные с психоэмоциональным перенапряжением, обусловленные психологическим климатом в семье и школе, условиями жизни, обучения.

По результатам нашего исследования, каждый пятый ребенок пробует курить в возрасте 10-12 лет, из них регулярно начинает курить каждый шестой. Мотивацией к началу курения чаще всего служит желание выделиться среди сверстников, однако следует отметить, что в тех семьях, в которых хотя бы один из родителей курит, дети начинали курить раньше

Родословная Вити П., 12 лет

дот и б

Рисунок 2.

Родословная Саши К., И лет

ДЛПII б ВСД

вед

ИМ - инфаркт миокарда АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление

МИ - мозговой инсульт ДЛП - дислипопротеидемия ВСД - вегето-сосудистая дистония

и чаще становились регулярными курильщиками. Снижение двигательной активности отмечается у 2/3 детей. Более половины всех детей испытывают значительные умственные и физические перегрузки. Несбалансированное питание, наблюдаемое у каждого пятого ребенка, гиподинамия способствуют развитию ожирения. У 18,8% детей определялась избыточная масса тела.

Показано, что одним из механизмов формирования сердечнососудистой патологии является дисфункция вегетативной нервной системы (Белоконь H.A., 1987), а наличие вегето-сосудистой дистонии в сочетании с дислипопротеинемией может рассматриваться как преморбидный фон для раннего развития атеросклероза (Леонтьева И.В., 1991). По нашим данным у детей с отягощенной наследственностью по сердечно-сосудистой патологии выявлялось нарушение исходного вегетативного тонуса: у половины из них определялась исходная ваготония, 1/3 детей были симпатикотониками и лишь у 16% отмечалось равновесие вегетативной нервной системы. При этом у детей группы сравнения доминировала эйтония (56,4%), вегетативная дисфункция в виде ваготонии была свойственна 33,3%, а симпатикотонии - 10,3% детей (р<0,05). Определенные закономерности выявлялись и в типе реагирования детей на клиноортостатическую пробу. Анализ реагирования на КОП показал преобладание у детей с отягощенной наследственностью по заболеваниями сердечно-сосудистой системы патологических вариантов, среди которых чаще всего встречался гипердиастолический тип реагирования (р<0,01). Повышение диастолического давления является неблагоприятным моментом у детей с высоким риском сердечной патологии, поскольку именно гипердиастолия в ответ на нагрузку

рассматривается в настоящее время как фактор риска ранней манифестации артериальной гипертензии (Арабидзе Г.Г. с соавт., 1999).

Артериальная гипертония увеличивает риск развития ишемической болезни сердца более чем в два раза, даже при нормальных уровнях холестерина. Многолетнее течение артериальной гипертонии без сопутствующего атеросклероза встречается сравнительно редко, чаще эти заболевания сочетаются (Липовецкий Б.М., 1997) . Артериальная гипертония может усиливать темп развития атеросклероза, а нередко и спровоцировать его начало за счет травматизации сосудистой стенки, что облегчает проникновение атерогенных липопротеидов под внутреннюю оболочку артерий. Изучение особенностей липидного спектра у детей выявило, что при снижении уровня ангиатерогенной фракции ЛПВП наблюдается повышение артериального давления. Результаты нашего исследования показали, что 23,9% детей с наследственной предрасположенностью по сердечно-сосудистой патологии имеют повышенные цифры артериального давления, причем 2/3 из них составляют дети, имеющие в семейном анамнезе артериальную гипертензию. В группе детей от здоровых родителей распространенность артериальной гипертензии составила 15,3% (р<0,05).

Ведущим фактором, имеющим этиопатогенетическое значение, формирования атеросклероза является дислипопротеинемия. По нашим данным, выявляется однонаправленность и семейная особенность липидного спектра у родителей, имеющих сердечно-сосудистую патологию, и их детей (рис.3).

Анализ лабораторных параметров показал достоверное увеличение уровня холестерина у взрослых за счет его преимущественного накопления в атерогенных фракциях ЛПНП, при этом содержание холестерина в

ПОКАЗАТЕЛИ ЛИПИДНОГО СПЕКТРА В СЕМЬЯХ БОЛЬНЫХ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ

Ммоль/л

Родители Дети

BOX ШХСЛПВП ИХСЛПНП ЕХСЛПОНП ОТГ ПИА

ЛПВП, обладающих антиатерогенными свойствами, было снижено у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (р<0,05). Повышение уровня триглицеридов зафиксировано у взрослых, страдающих артериальной гипертензией и перенесших инфаркт миокарда (р<0,05). Расчет индекса атерогенности показал его увеличение у взрослых, имеющих документировано подтвержденный атеросклероз (р<0,05). Наши данные совпадают с мнением исследователей, утверждающих, что снижение содержания ЛПВП является более атерогенным, чем увеличение уровня ЛПНП независимо от концентрации общего холестерина (Wilson R. et al., 1990).

Изучение индивидуальных особенностей липидного спектра позволило выделить 4 основных вида нарушений липидного обмена:

I вид характеризовался повышением уровня общего холестерина за счет увеличения содержания холестерина ЛПНП и триглицеридов (р<0,01). Уровень ЛГГОН не отличался от показателей здоровых людей. Индекс атерогенности при этом сохранялся в пределах 3,87±0,4. Очевидно, что нормальное содержание ЛПВП у этой группы пациентов играет положительную роль в предупреждении развития сосудистых осложнений, их тормозящим влиянием на проникновение ЛПНП в клетки.

П вид характеризовался повышением общего холестерина за счет увеличения содержания холестерина ЛПНП и триглицеридов (р<0,01), но при этом отмечалось снижением уровня ЛПВП по сравнению с таковым у здоровых людей (р<0,05). Индекс аггерогенносги при этом виде был достоверно выше нормы 6,2±0,3 (р<0,001).

III вид характеризовался высоким содержанием общего холестерина при повышенном уровне триглицеридов, нормальном содержании холестерина ЛПНП, ЛПВП(р<0,05). Индекс атерогенности имел тенденцию к повышению 4,4±0,6 (р<0,001).

IV вид характеризовался нормальным содержанием общего холестерина с неизмененным уровнем холестерина ЛПНП, триглицеридов и тенденции к снижению ЛПВП (р<0,05). Индекс атерогенности составлял 5,4±0,4.

V взрослых больных, перенесших инфаркт миокарда, достоверно чаще встречались нарушения липидного обмена П и IV видов, сопровождающиеся снижением содержания ЛПВП (р<0,001), что отражается более выраженными атерогенными свойствами сыворотки. Гиперхолестеринемия у взрослых, страдающих артериальной гипертонией, обусловлена в основном увеличением холестерина ЛПНП при сохранном уровне ЛПВП (р<0,01). Таким образом, тяжесть и выраженность

атеросклеротического процесса находится в зависимости от

концентрации ЛПВП (г=-0,52).

Аналогичные изменения регистрировались и у детей. Повышение уровня холестерина определялось у детей из семей, имеющих сердечнососудистые заболевания по сравнению с детьми от здоровых родителей (р<0,05). Атерогенностъ липидного профиля у детей, родители которых перенесли инфаркт миокарда, обеспечивается повышением уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и снижением холестерина ЛПВП, а атерогенностъ липидного спектра детей, родители которых страдают артериальной гипертензией, обусловлена повышением уровня общего холестерина за счет увеличения содержания холестерина ЛПНП и триглицеридов.

Индивидульные особенности липидного профиля детей позволили выделить 4 основных вида, как и у их родителей. Для 1/3 детей были характерны изменения липидного спектра, характеризующиеся повышением уровня общего холестерина за счет его накопления в атерогенных фракциях ЛПНП и ЛПОНП при сохранной концентрации ЛПВП. Для детей, из семей с отягощенной наследственностью по инфаркту миокарда, более характерны изменения липидного профиля со сниженной фракцией ЛПВП (р<0,05), а для детей, у которых в семейном анамнезе встречается артериальная гипертензия, гипертриглицеридемия (р<0,05). Таким образом, хотя манифестация клинических проявлений нарушений липидного обмена отсрочена во времени, закономерности, способствующие их реализации, выявляются уже в детском возрасте, причем прослеживается семейный характер особенностей липидного гомеостаза.

Изучение возрастной динамики показателей липидного спектра выявило, что течение первого десятилетия характеризуется постепенным

увеличением уровня общего холестерина и всех его фракций (ЛПНП, ЛПВП). В период полового созревания отмечено некоторое снижение уровня общего холестерина, что вероятно можно объяснить его повышенным потреблением в этот период. В дальнейшем у взрослых происходит увеличение уровня общего холестерина с накоплением преимущественно ЛПНП. Указанная закономерность была свойственна как здоровым лицам, так и больным с сердечно-сосудистой патологией. Различие касалось лишь уровней холестерина, у лиц, имеющих заболевания сердечно-сосудистой системы, и их детей показатели общего холестерина и холестерина ЛПНП были выше, а ЛПВП - ниже (рис. 4, 5).

Анализ взаимосвязи параметров липидного спектра и факторов риска показал, что более выраженное повышение уровня холестерина наблюдается у лиц мужского пола, причем независимо от возраста. Повышению атерогенности сыворотки крови способствуют курение, гиподинамия, причем влияние этих факторов заметно не только у взрослых, но и у их детей. Липидный спектр курильщиков характеризовался более низкими значениями ЛПВП (р<0,05), что объясняется токсическим воздействием СО табачного дыма (Criqui М. et al., 1980), а взрослых и детей с низкой физической нагрузкой -повышенными значениями триглицеридов (р<0,05), что связывается со снижением катаболизма липидов при уменьшении общей двигательной активности (Pekkanen J. et al., 1987).

Одной из причин развития дислипопротеинемии рассматривается несбалансированность в системе транспортных белков липопротеинов -апобелков. Увеличение содержания ano В - основного транспортного белка ЛПНП и/или снижение содержания ano А-1 - основного белка ЛПВП

ВОЗРАСТНАЯ ДИНАМИКА ПАРАМЕТРОВ ЛИПИДНОГО СПЕКТРА У РОДИТЕЛЕЙ НАБЛЮДАЕМЫХ ДЕТЕЙ.

Холестерин ммоль/л 8

Холестерин ЛПНП

2 1

Холестерин ЛПВП

35

40

45

50

!-■« Группа! > Группа!! ъ-ГруппаШ

а ■

Рисунок 5.

ВОЗРАСТНАЯ ДИНАМИКА ПАРАМЕТРОВ ЛИПИДНОГО СПЕКТРА У НАБЛЮДАЕМЫХ ДЕТЕЙ.

Холестерин ммоль/л 6

Возраст

7 10

-о—'] -О—""

■О»«« >-Группа1

-О- •} -0-

13

Группа II

-А-

признается некоторыми исследователями как наиболее достоверный признак нарушения липидного обмена (Перова Н.В., 1989, Alaupovic Р. et al., 1988).

По нашим данным у взрослых, имеющих признаки атеросклеротического поражения, отмечаются сдвиги в спектре апопротеинов с увеличением содержания Ano В и снижением концентрации Ano Ai (табл. 2).

Таблица 2.

УРОВНИ Ano А, И Ало В У НАБЛЮДАЕМЫХ ДЕТЕЙ И ИХ РОДИТЕЛЕЙ (в г/л).

I группа П группа Шгруппа

Родители (п-18) Дети (п=21) Родители (п=22) Дети (п=24) Родители (п=15) Дети (п=21)

Ano Ai 1,18±0,28* 1,17±0,19+ 1,22±0,31* 1,36+0,20 1,44±0,28 1,41±0,17

Ano В 1,37±0,24* 0,82±0,21+ 1,01±0,25 0,64±0,18 0,96±0,29 0,5210,09

AnoAi/ Ano В 1,16±0,15* 0,70±0,09+ 0,83±0,34 0,47+0,13 0,66±0,19 0,36+0,15

* - Р< 0,05 по сравнению с показателями 3 группы среди взрослых + - Р< 0,05 по сравнению с показателями 3 группы среди детей

Наиболее четко эта закономерность прослеживается у больных, перенесших инфаркт миокарда. Показатель Ало В/Апо А] в 2 раза был выше и у детей из семей с отягощенной наследственностью по инфаркту миокарда (р<0,05), что говорит о значительных атерогенных сдвигах липидного спектра и свидетельствует о повышенной вероятности раннего формирования и манифестации атеросклероза у них.

Определение роли ЛП(а) как независимого фактора риска развития атеросклероза и его тромботических осложнений (Титов В.Н., 1992,

Dahlren G.H. et al., 1986) дало основание нам провести изучение частоты этого фактора среди детей с наследственной отягощенностью по заболеваниям сердечно-сосудистой системы. По нашим данным у 1/3 взрослых, имеющих достоверный диагноз атеросклероза, определялся повышенный уровень ЛП(а). Повышение содержания ЛП(а) отмечалось у 19,8% родителей, страдающих артериальной гипертонией. Обращает на себя внимание, что увеличение содержания этого липопротеина наблюдалось не только у родителей, но и у их детей (17,6% и 15% соответственно). Зависимости концентрации этого липопротеина от уровня общего холестерина или клинических проявлений заболевания не отмечалось. Таким образом, определение высоких уровней ЛП(а) у детей из семей высокого риска по атеросклерозу может рассматриваться как вероятный риск ранней манифестации заболевания.

Нормальное функционирование клеточной мембраны обеспечивается постоянством состава фосфолипидов. Некоторые исследователи считают дисбаланс фосфолипидного спектра первым этапом формирования нарушений липидного спектра (Герасимова E.H. с соавт., 1988). По нашим данным у детей с отягощенной наследственностью по сердечно-сосудистой патологии происходит изменение содержания, а, следовательно, и обмена фосфолипидов в сыворотке крови. Нарушение фосфолипидного спектра более выражено у детей, родители которых перенесли инфаркт миокарда Обнаружено снижение фосфотидилхолина, сфингомиелина и накопление кардиолипина, лизофосфатидилхолина (табл.3).

Повышенные уровни лизофосфатидилхолина и кардиолипина способствуют усиленной агрегации тромбоцитов и провоцируют развитие тромботических осложнений. Снижение уровня фосфатидилхолина может служить маркером повышенного перекисного окисления липидов.

Таблица 3.

СПЕКТР ФОСФОЛИПИДОВ СЫВОРОТКИ КРОВИ У ДЕТЕЙ С ОТЯГОЩЕННОЙ НАСЛЕДСТВЕННОСТЬЮ (М±ш) (%)

Спектр фосфолипидов I группа II группа Здоровые

лизофосфатидилхолин 5,85±0ДЗ* 4,42±0,07 3,70±0,81

сфингомиелин+ фосфатадилинозит 14,06+0,21* 13,24±0Д2* 18,09±1,38

фосфатидилхолин 62,14±1,04* 64,54+1,27 68,53±1,09

фосфатидилэтаноламин 15,90+0,46* 17,80±0,08* 8,87±1,15

Кардиолипин 2,05+1,76* Следы Следы

* - Р<0,05 по сравнению с группой здоровых детей

Уточнение повышенной атерогенной активности

модифицированных, т.е. подвергшихся окислению, ЛПНП оживил интерес исследователей к процессам перекисного окисления липидов (Кузнецов A.C. с соавт., 1989, Avorago Р. et al.,1988). Изучение интенсивности ПОЛ выявило нарушения баланса между процессами окисления и антиокислительной защитой в сторону преобладания окислительных реакций, что выражается увеличением содержания в сыворотке крови первичных (диеновых конъюгатов) и вторичных (малонового диальдегида) продуктов перекисного окисления липидов. Интенсивность процессов перекисного окисления липидов была более выраженной у лиц, перенесших инфаркт миокарда по сравнению как с группой здоровых родителей (р<0,05), так и со взрослыми, страдающими артериальной гипертензией (р<0,05). Аналогичные нарушения перекисного окисления липидов наблюдались и у детей. Интенсивность перекисного окисления

липидов была более выраженной у детей, родители которых перенесли инфаркт миокарда (р<0,05). Активация процессов пероксидации липидов, лежащая в основе окислительной модификации липопротеидов плазмы, приводит к нарушению их холестерин-транспортных функций, что в дальнейшем приводит к нарушению интимы сосудов и развитию атеросклеротической бляшки. Усиление окислительной модификации липопротеидов плазмы, проявление дисбаланса окислительной и антиокислительной систем уже в детском возрасте при наследственной отягощенности по сердечно-сосудистой патологии обосновывает необходимость проведения терапии антиоксидантами у этой категории детей.

Использование иммунологических методов показали сходство атерогенеза и воспаления. Оба эти процесса характеризуются циркуляцией в токе крови большого количестве разнообразных антител (Libby Р., Hansson G.K., 1991). Участие некоторых из них в процессах свертывания крови привлекли внимание исследователей к ним как возможным компонентам атеротромбогенеза. Ведущее место в спектре этих антител принадлежит антителам к кардиолипинам (Насонов E.JI. с соавт., 1987, Love Р.Е. et al., 1990). Высокая ассоциация нарушений перекисного окисления липидов с образованием модифицированных форм липопротеидов и повышенного содержания антител к кардиолипинам способствует развитию раннего атеросклероза и инфаркта миокарда у больных системной красной волчанкой (Vaarala О. et al., 1998).

Как показали наши исследования повышенные концентрации IgG-aKJI и IgM-аКЛ встречались только у родителей, перенесших инфаркт миокарда, и их детей. Обнаружение антител к кардиолипинам сочеталось с наличием в анамнезе у взрослых тромбозов и флебитов. Особенностей

клинической симптоматики у детей с повышенным уровнем антител к кардиолипинам не выявлено.

Как уже отмечалось повреждению эндотелия в генезе атеросклеротических изменений отводится немаловажная роль. Среди причин, вызывающих повреждение сосудистой стенки, в последнее время внимание исследователей привлекает инфекция. Обсуждается возможная патологическая роль Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, вирусов простого герпеса и цитомегалии. Нами проведено определение циркуляции этих инфектангов среди родителей, имеющих сердечно-сосудистую патологию, и их детей. Показано, что более 1/3 родителей и 1/5 у детей I и П групп инфицированы вирусами герпеса и цитомегалии (р<0,05). При этом более выраженная значимая инфицированность вирусами герпеса и цитомегалии определялась у взрослых. ВПГ одинаково часто встречался как среди больных, имеющих ранние проявления атеросклероза, и их детей, так и среди практически здоровых взрослых и детей (р<0,001).

При изучении вирусемии ЦМВ была отмечена достоверно более высокая частота встречаемости этих вирусов у больных, наблюдающихся по поводу ранней манифестации атеросклероза, и их детей по сравнению с группой здоровых взрослых и их детей (р<0,01). Анализ клинических проявлений атеросклеротического процесса показал, что у лиц, перенесших инфаркт миокарда, цитомегаловирусный антиген встречался чаще, чем у лиц, страдающих гипертонической болезнью (р<0,05). Аналогичная зависимость наблюдалась и среди детей: вирус цитомегалии достоверно чаще встречался у детей, родители которых перенесли инфаркт миокарда (р<0,05). Изучение особенностей липидного спектра выявило более выраженную атерогенную направленность изменений у родителей и их детей при циркуляции вируса цитомегалии (р<0,05). Известно, что вирусные инфекции обладают способностью интенсифицировать процессы

перекисного окисления липидов (Grunfeld С. et al., 1989). Увеличение ПОЛ способствует окислительной модификации ЛПНП, повышение уровня которых наблюдается при вирусемии. Все эти процессы увеличивают атеросклеротическую трансформацию липидного спектра. Т.к. ЦМВ обладает эндотелиотропными свойствами (Min K.W. et al., 1987) и способен инициировать атерогенные нарушения в стенке артерии, то вирусная инфекция может послужить одной из причин повреждения стенки артерии и, как следствие, раннего возникновения и прогрессирования атеросклеротических поражений.

Изучение распространенности Helicobacter pylori показало, что антитела к этому микроорганизму встречались у 40% взрослых и примерно 20% детей с одинаковой частотой во всех группах. Корреляции обнаружения антител к Helicobacter pylori с клинической симптоматикой сердечно-сосудистой патологии не выявлялось, но отмечалась четкая зависимость обнаружения этих антител с наличием патологии органов пищеварения.

Изучая распространенность инфекции Chlamydia pneumoniae, были получены данные, свидетельствующие о высокой частоте обнаружения повышенных титров антител к Chlamydia pneumoniae среди больных, перенесших инфаркт миокарда (71,4%), то время как при артериальной гипертензии у 23,3% взрослых отмечались достоверно повышенные титры антител к Chlamydia pneumoniae (р<0,05). В группе здоровых людей у 40 % определялись сомнительные результаты на наличие антител к Chlamydia pneumoniae. Результаты обследования детей коррелируют с данными, полученными при изучении Chlamydia pneumoniae: повышенные титры антител к Chlamydia pneumoniae имели 34,5% детей, чьи родители перенесли инфаркт миокарда, и 13,1% детей, родители которых страдают артериальной гипертонией (р<0,05). Изучение семейных особенностей

циркуляции этого микроорганизма показало, что инфицированность определялась у всех детей, родители которых имели достоверно высокий титр антител к Chlamydia pneumoniae, и перенесли инфаркт миокарда и/или страдали гипертонической болезнью. Факт более частой идентификации антител к Chlamydia pneumoniae как иммуноглобулинов класса G в сыворотке крови у больных атеросклерозом может служить косвенным доказательством первичности инфицирования в патогенезе атеросклероза.

Микроорганизм после проникновения в организм через дыхательные пути может транспортироваться макрофагами в стенку артерии и размножаться в эндотелиальных и гладкомышечных клетках. Предполагается два механизма формирования атеросклеротической бляшки, которые инициируются Chlamydia pneumoniae: во-первых, поддержание длительного локального воспаления с продукцией цитокинов в условиях которого происходит интенсификация ПОЛ с образованием модифицированных ЛПНП, во-вторых, усиление продукции тканевых тромбогенных факторов. Имеет значение и системное инфицирование, результатом которого является повреждение эндотелия сосудов эндотоксинами и аутоиммунизация. Дальнейшее изучение роли и места хламидийной инфекции в развитии атеросклеротических заболеваний позволит по новому взглянуть на проблемы внутрисемейной циркуляции хламидий, значительного омоложения атеросклероза и связанных с ним заболеваний, наметить наиболее эффективные пути их профилактики и лечения.

Одним из фундаментальных принципов медицины нового тысячелетия является диагностика различных заболеваний с применением неинвазивных методов исследования. Нами была изучена диагностическая ценность электрокардиографических показателей у детей с нарушениями

липидного обмена. Результаты проведенного исследования показали, что у 73,6% детей с отягощенной наследственностью по заболеваниям сердечно-сосудистой системы на ЭКГ были зафиксированы классические признаки синдрома ранней реполяризации желудочков, проявляющиеся в виде подъема сегмента ST над изолинией, начинающегося с приподнятой точки соединения (j ) на нисходящем колене зубца R, наличия Д-волны на нисходящем колене зубца R в III и avF отведениях, высокоамплитудного Т в грудных отведениях, отсутствии плавной переходной зоны в грудных отведениях. При сопоставлении параметров липидного обмена было выявлено, что у детей с синдромом ранней реполяризации желудочков имелись более выраженные атерогенные сдвиги, которые обусловлены не только повышением содержания холестерина в атерогенной фракции ЛПНП, но и снижением уровня ЛПВП (р<0,05). Изменения, выявляемые нами на ЭКГ, вероятно, свидетельствуют об электролитных нарушениях в клетках миокарда, в частности об изменениях их потенциала, происходящих в результате дестабилизации клеточных мембран из-за нарушения обмена фосфолипидов и ЛПВП.

Конечно же, для эффективной борьбы с заболеванием недостаточно только одной, пусть даже полной и быстрой, диагностики, необходимо и лечение. Наиболее оправданным является не лечение уже развившейся болезни, а предупреждение ее развития. Полноценную профилактику сердечно-сосудистых заболеваний стало возможно проводить после определения факторов риска. Деление всех факторов риска на модифицируемые и немодифицируемые позволили конкретизировать проводимые мероприятия, акцентируя внимание на изменяемых факторах.

Краеугольным камнем превентивных мер является рациональное питание. Согласно рекомендациям ВОЗ здоровая диета должна содержать такое количество калорий, которое растрачивается организмом, т. е.

необходимо исключить переедание. Считается физиологическим такое соотношение, когда 60% суточного калоража покрывается углеводами, 15% - белками и 25% - жирами, причем среди них 2/3 должны составлять ненасыщенные растительные жиры.

Большое значение для разработки профилактических мер имеют оптимизация двигательной нагрузки, формирование здорового образа жизни, отказ от вредных привычек.

Указанные принципы легли в основу рекомендаций 65 детям с нарушениями липидного обмена. Однако строго выполнить данные рекомендации смогли лишь в семьях 21 ребенка. Оставшиеся дети или не соблюдали рекомендации вовсе или придерживались их эпизодически.

Результаты биохимического исследования свидетельствовали, что даже трехмесячное строгое выполнение диеты способствует развитию тенденции к нормализации липидного спектра (табл.4). Уменьшение пищевой углеводной нагрузки привело к достоверному снижению уровня триглицеридов (р<0,05), и, соответственно, ЛПОНП (р<0,05).

Режим питания и физической нагрузки детей соблюдался преимущественно в семьях, где один из родителей перенес инфаркт миокарда. Недооценка значимости рационального питания отмечалась в семьях, родители которых страдали артериальной гипертензией и имели заболевания с менее выраженной клинической симптоматикой. Кроме того, диетотерапия и рациональные физические нагрузки как самостоятельный метод лечения и профилактики многими родителями не воспринимался серьезно. Включение в комплекс немедикаментозных мероприятий различных пищевых добавок, особенно у детей, в виде таблетированных или капсулированных форм благотворно сказывалось на соблюдении режима лечения. Больные воспринимали пищевые добавки как основные лекарственные препараты, при их приеме начинали

Таблица 4.

ПОКАЗАТЕЛИ ЛИПИДНОГО СПЕКТРА У ДЕТЕЙ НА ФОНЕ РАЦИОНАЛЬНОЙ ДИЕТОТЕРАПИИ (М±т)

Показатели Группа 1 (п=21) Группа 2 (п=44)

1 визит 2 визит 3 визит 1 визит п=44 2 визит п= 32 3 визит п=12

Общий холестерин (ммоль/л) 5,21±0,14 4,92±0,13 4,9610,11 5,1110,11 5,0310,13 5,04Ю,11

ХС ЛПВП (ммоль/л) 0,94±0,08 0,9210,06 0,8910,11 0,98±0,12 0,9310,07 0,9610,09

Триглицериды (ммоль/л) 1,12±0,08 0,7610,04* 0,8210,08* 1,06±0,07 0,9810,07 0,9610,08

ХСЛПОНП (ммоль/л) 0,51±0,04 0,35±0,11* 0,3710,08* 0,48±0,03 0,4510,04 0,4310,07

ХС ЛПНП (ммоль/л) 3,5б±0,22 3,24±0,18 3,19±0,12 3,3410,11 3,3110,14 3,2810,16

*р< 0,05

соблюдать режим питания и, в большинстве случаев, физической нагрузки.

Это благотворно сказывалось на состоянии лнпидного спектра. Преимущественное назначение детям различных пищевых добавок или препаратов, мягко корригирующих липидный обмен, обусловлено с одной стороны незначительными, как правило, дисфункциями обмена жирных кислот и их производных, а с другой стороны - достаточно выраженными побочными эффектами и изменением природных биохимических цепей синтеза жиров при использовании препаратов, регулирующих обмен холестерина у взрослых.

В качестве капсулированной пищевой добавки на фоне рекомендуемого рационального питания у 24 детей с нарушениями липидного обмена нами использовался препарат рыбьего жира "Севен-Сиз", являющегося основным депо ©-3-полиненасыщенных жирных кислот (табл.5).

Таблица 5.

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЛИПИДНОГО СПЕКТРА ПОД ВЛИЯНИЕМ ТЕРАПИИ ПРЕПАРАТОМ «Севен Сиз» (М±ш)

Показатели липидного спектра До лечения После лечения Через 6 месяцев

Общий холестерин (ммоль/л) 4,5±0,19 4,03+0,27 4,24±0,22

ХС ЛПВП (ммоль/л) 0,98±0,11 1,06±0,12 1,08±0,16

Триглицериды (ммоль/л) 1,02±0,08 0,76±0,1 0,92±0,13

ХСЛПОНП (ммоль/л) 0,46±0,04 0,34±0,47 0,48±0,19

ХС ЛПНП (ммоль/л) 3,05±0,22 2,86±0,36 2,91±0,14

ИА 3,69±0,31 2,82±0,3 3,16±0,21

На фоне приема препарата "Севен Сю" происходило снижение уровня холестерина, преимущественно за счет уменьшения количества триглицеридов, Л11Н11 и ЛПОНП. Однако полученный эффект сохранялся недолго и уже через 4 месяцев после окончания лечения уровень липопротеидов вновь поднимался. Таким образом, для достижения стойкого терапевтического эффекта "Севен Сиз" следует назначать детям с гипертриглицеридемией повторными курсами с интервалом не более 2-3 месяцев.

Нами была проведена оценка терапевтической эффективности препарата а-липоевой кислоты "Эспалипон 200" (табл.6).

Таблица 6.

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЛИПИДНОГО СПЕКТРА ПОД ВЛИЯНИЕМ ТЕРАПИИ "Эспалипоном-200" (М±ш)

Показатели липидного обмена До лечения После лечения Через 6 месяцев

Общий холестерин (ммоль/л) 4,7±0,19 4,13±0,27 4,21±0,25

ХС ЛПВП (ммоль/л) 0,98±0,11 1,66±0,12* 1,52±0,16*

Триглицериды (ммоль/л) 1,02±0,08 1,16±0,1 0,86±0,31

ХС ЛПОНП (ммоль/л) 0,46+0,04 0,6±0,47 0,39+0,08

ХС ЛПНП (ммоль/л) 3,25±0,22 1,95±0,36 2,09±0,17

ИА 3,69±0,31 1,62±0,3* 2,21±0,24*

*р<0,01

а-липоевая кислота является антиоксидантом и основной механизм ее действия реализуется через регуляцию процессов перекисного окисления липидов. Кроме того, а-липоевая кислота входит в состав многочисленных мультиэнзимных комплексов энергетического обмена, участвующих в окислительно-восстановительных процессах, регулирующих синтез холестерина. Применение препарата "Эспалипон 200" способствовало снижению уровня общего холестерина и значительному увеличению содержания холестерина в антиатерогенной фракции ЛПВП (р<0,01), что достоверно снижает риск раннего развития атеросклероза (р<0,01). Контрольное обследование через 6 месяцев показало длительное последействие препарата и стойкость положительного эффекта при применении даже коротких курсов "Эспалипона 200".

Полученный положительный эффект "Эспалипона 200" у детей с дислипопротеинемиями дал основание для его использования у взрослых с нарушениями липидного обмена. Однако, короткий 30-дневный курс применения этого препарата не оказал видимого влияния на липидный спектр.

Дисбаланс в спектре фосфолипидов и системы перекисного окисления липидов у детей, очевидно, является пусковым механизмом развития дислипопротеинемии. Поэтому, назначение антиоксидантной терапии "Эспапипоном" оказалось столь эффективным у детей и не имело успеха у взрослых с уже сформированными нарушениями липидного обмена.

Таким образом, изменения процессов липидного обмена, следствием которых становятся такие грубые нарушения работы сердечно-сосудистой системы как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, закладываются в раннем детском возрасте. Природа

нарушений липидного обмена у детей полиэтиологична. К факторам, влияющим на процессы обмена холестерина и фосфолипидов, относятся наследственная предрасположенность, поло-возрастные показатели, средовые факторы (курение, психоэмоциональное перенапряжение), малоподвижный образ жизни, нарушения диеты, инфекции. Доказанное воздействие факторов риска у детей обосновывает целесообразность начала проведения первичной профилактики уже в детском возрасте.

Проведенные исследования позволили предложить систему динамического наблюдения за детьми группы риска по раннему развитию атеросклероза (рис.6). Основу системы наблюдения составляют три звена: выявление детей группы риска, профилактика и лечение. В группу риска входят дети из семей больных атеросклерозом, дети с повышенными уровнями общего холестерина, холестерина ЛПНП, со сниженным содержанием холестерина ЛПВП, дисбалансом транспортных белков АпоА/АпоВ, нарушением структуры фосфолипидного спектра, усиленными процессами ПОЛ, увеличенной концентрацией ЛП(а). В основе профилактических мероприятий лежат принципы оптимизации двигательной активности, рациональной диетотерапии, формирования здорового образа жизни. При необходимости в терапевтический комплекс следует включать витамины, антиоксидатгш, препараты, содержащие полиеновые жирные кислоты, эссенциальные фосфолипиды.

Рисунок 6.

ЗВЕНЬЯ СИСТЕМЫ ЭТАПНОГО НАБЛЮДЕНИЯ ДЕТЕЙ ГРУППЫ РИСКА ПО АТЕРОСКЛЕРОЗУ

Выявление Профилактика Лечение

/ Дети / из семей больных ЛПВП 1 \ /Здоровый Ало А | \ образ ... Е5Я ЖИ1НИ Физическая\ / Витамины активность ррЯ Анти- \ . ы оксипанты 05

1 ЛПНП Т \ Ало В Т /!'ГМ сддЭссеяциаль- Ш(а) + / \^Рациональн«у V фо™! / \ питание / Члипнлы ш-З Р'^Г жирные ! У кислоты/

ВЫВОДЫ.

1. Анализ генеалогических, биохимических и синдромологических параллелей, проведенный по методу пробанда, выявил наличие в детской популяции группы риска по атеросклерозу, который определяется рядом наследственно детерминированных и вторичных (модифицируемых) факторов, составляющих основу патологии среди детей.

2. Семейные исследования показали, что у детей группы риска по атеросклерозу прослеживается отягощенная наследственность по сердечно-сосудистой патологии на протяжении второго и третьего поколений.

3. Модифицируемые факторы . риска развития сердечнососудистой патологии встречаются среди детей со следующей частотой: гиподинамия (67%), курение (16,7%), ожирение (18,8%), несбалансированное питание (21,4%).

4. У детей группы риска по атеросклерозу достоверно чаще выявляется дистония вегетативной нервной системы: ваготония (57,6%), симпатикотония (26,9%) (р<0,05). В 2/3 случаев (73,6%) на ЭКГ определяется синдром ранней реполяризации желудочков.

5. Документированы изменения липидного спектра у детей группы риска по раннему развитию атеросклероза, которые оказались однонаправлеными с нарушениями липидного профиля их родителей. Липидный спектр характеризовался гиперхолестеринемией преимущественно за счет накопления холестерина в атерогенных фракциях ЛПНП и ЛПОНП и снижения содержания антиатерогенной фракции ЛПВП, а

также дисбалансом транспортных апобелков в виде повышения апо В и уменьшения апо AI, увеличения концентрации липопротеина (а).

На атерогенность липидного спектра влияло курение, гиподинамия, ожирение, пол (мужской), возраст.

6. Наряду с изменениями липидного профиля крови для детей группы риска по атеросклерозу характерно нарушение фосфолипидного спектра сыворотки: повышение содержания кардиолипина и лизофосфатидилхолина, снижение фосфатидилхолина и сфингомиелина.

7. Для детей группы риска по атеросклерозу типичен дисбаланс окислительной и антиокислительной систем за счет повышения интенсивности процессов перекисного окисления липидов, способствующих окислительной модификации липопротеидов.

8. Исследование значимости инфекционных факторов выявило наличие внутрисемейной циркуляции Chlamydia pneumoniae и цитомегаловируса человека. Выявлена повышенная частота обнаружения Chlamydia pneumoniae (71,4%) и вируса цитомегалии (36,4%) как у больных, страдающих атеросклерозом и ишемической болезнью сердца, так и у их детей (34,5% и 31,6% соответственно). Достоверной значимости роли Helicobacter pylori и вируса простого герпеса для развития сердечно-сосудистой патологии не выявлено.

9. Использование препарата а-липоевой кислоты "Эспалипон" у детей группы риска по атеросклерозу с нарушениями липидного обмена сопровождается стойким (в отличие от взрослых) гиполипидемическим эффектом, проявляющимся в

\

снижении липопротеидов низкой плотности и повышении уровня липопротеидов высокой плотности.

10. Применение препарата "Севен Сиз" у детей группы риска по атеросклерозу с нарушениями липидного обмена приводит к умеренному, транзиторному снижению уровня триглицеридов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. На основе генеалогического анализа с учетом влияния средовых факторов следует формировать группы риска по раннему развитию атеросклероза, которые нуждаются в проведении комплекса инструментальных, биохимических и иммунологических исследований.

Группу риска составляют дети с отягощенной наследственностью по атеросклерозу, ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии при наличии гиподинамии, курения, несбалансированного питания. Биохимическими критериями повышенного риска являются атерогенные сдвиги в спектре липопротеидов:

1) повышение уровня общего холестерина преимущественно за счет накопления его в ЛПНП,

2) снижение содержания ХС ЛПВП,

3) наличие повышенных уровней липопротеина (а),

4) нарушение соотношения апобелков,

5) дисбаланс структуры и функции фосфолипидов,

6) интенсифицированные процессы перекисного окисления липидов.

2. Учитывая, что для семей с высоким риском формирования атеросклероза характерна повышенная частоты обнаружения антител к СЫату&а рпеитошае и вирусов цитомегалии целесообразно в комплекс обследования включать иммунологическое и вирусологическое

исследование на выявление персистенции Chlamydia pneumoniae и вирусов цитомегалии с последующим использованием широких мер оздоровления семьи.

3. Высокая частота электрокардиографического синдрома ранней реполяризации желудочков является основанием для включения ЭКГ в программу наблюдения детей группы и при его наличии показанием к изучению состояния липидного спектра.

4. Основу профилактических мероприятий у детей группы риска по атеросклерозу составляют:

1) рациональное питание,

2) оптимизация физической нагрузки,

3) оздоровление семьи, направленное на подавление внутрисемейной циркуляции инфекционных агентов,

4) формирование здорового образа жизни (борьба с курением).

5. При выраженных нарушениях липидного обмена (увеличения содержания холестерина в ЛПНП и снижения ЛПВП) рекомендуется использование антиоксидантной терапии препаратом а-лилоевой кислоты "Эспалипон-200": по 2 курса по 200мг/сут длительностью 14 дней с 14-дневным перерывам с периодичностью 2 раза в год.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Особенности электрокардиографических показателей и липидного спектра у детей из семей с наследственной предрасположенностью по тромбозам.// Педиатрия- №.1.-1999,- С.53-56. Соавт.: Самсыгина Г.А, Мурашко Е.В., Леонтьев С.Г., Мирина Е.Ю., Чульчина Т.Н., Федотов В.А.

2. Инфекция Chlamydia pneumoniae как вероятный фактор риска развития атеросклероза.// Международный медицинский журнал.- №2.-1998.-С.133-

135. Соавт.: Самсыгина Г.А., Мурашко Е.В., Чульчина Т.Н., Мартынова В.Р., Левшин И.Б.

3. Инфекция Chlamydia pneumoniae: фактор риска развития атеросклероза.// Педиатрия.-№1,- 1999.-С.27-29. Соавт.: Самсыгина Г.А., Мурашко Е.В., Чульчина Т.Н., Мартынова В.Р., Левшин И.Б., Колпова Н.И.

4. Дислипопротеидемии.// Лечащий врач.-№9.-1999.-С.24-28

5. Атеросклероз и вирусная инфекция.// Лечащий врач.-№9.-1999.-С.10-21. Соавт.: Самсыгина Г.А., Мурашко Е.В., Чульчина Т.Н., Башлыков В.М., Малиновская В.В.

6. Факторы риска развитая атеросклероза у детей.// Больница.-№1-2,-1999.-С.17. Соавт.: Самсыгина Г.А., Мурашко Е.В.

7. ECG peculiarities of the children with a high risk of the development of atherosclerosis.//From: Proceedings of the XXV International Congress on Electrocardiology.-World Scientific.-Singapore-New Jersey-London-Hong Kong.- P.435-438. Coauthors: Samsygina G.A., Murashko E.V., Vladimirova E.G.

8. Эспалипон борется с атеросклерозом.// Диа-новости,- №6(21).-1998,-С.11. Соавт.: Мурашко Е.В.

9. Особенности липидного спектра в семьях высокого риска по формированию раннего атеросклероза.// Мат.Конгресса педиатров России «Здоровый ребенок».-М.-1999,- С. 547. Соавт.: Мурашко Е.В., Самсыгина Г.А., Чульчина Т.Н., Федотов В.А., Покровский С.Н., Туркина Т.И.

10. Изменения липидного спектра как маркеры раннего формирования атеросклероза.// Мат.1 Всеросс. Конф. по проблемам атеросклероза,

поев. 100-летию со дня рождения АЛМясникова.- Москва.-1999,-

С.139.-#235. Соавт.: Мурашко Е.В., Самсыгина Г.А., Чульчина Т.Н., Федотов В.А., Покровский С.Н., Туркина Т.Н.

11.Коррекция нарушений липидного обмена у детей с отягощенной наследственностью по атеросклерозу.// Сборник трудов V Конгресса "Человек и лекарство -1998,- С.326. Соавт.: Самсыгина Г.А., Мурашко Е.В., Чульчина Т.Н., Федотов В.А., Ритчик Э.

12.Элекгрокардиографические особенности при нарушениях липидного обмена у детей с отягощенной наследственностью по тромбозам.// Сборник научных трудов Северо-Западной конференции детских врачей.-СПб.-1997.-С.79.Соавт.: Самсыгина Г.А., Мурашко Е.В., Леонтьев С.Г., Мирила Е.Ю., Чульчина Т.Н., Федотов В.А.

13.Электрокардиографическая характеристика миокарда у детей и подростков с отягощенной наследственностью по гиперкоагуляционному синдрому.// Сборник научных трудов 3-го Международного Славянского конгресса.-СПб.-1998.- 344,- С.88. Соавт.: Самсыгина Г.А., Мурашко Е.В., Леонтьев С.Г., Мирина Е.Ю., Чульчина Т.Н., Федотов В.А.

14.Харакгеристика липидного спектра как фактора риска формирования раннего атеросклероза.// Сборник трудов V Конгресса педиатров России "Современные проблемы педиатрии".-1998.-№874.-С.374-375. Соавт.: Самсыгина Г.А., Мурашко Е.В., Мирина Е.Ю., Чульчина Т.Н., Федотов В.А.

15.ECG peculiarities of the children with a high risk of the development of atherosclerosis.// Мат. XXVth International Congress on Electrocardiology, Будапешт, июнь,1998,- P 29. Соавт.: Samsygina G.A., Murashko E.V., Vladimirova E.G.

16.Role ECG in prognosis of early development of atherosclerosis.// Mar.

XXVth International Congress on Electrocardiology, Будапешт, июнь,1998.-P 27.

17.Infection with Chlamydia pneumoniae is risk factor for early atherosclerosis.// Мат. XXII International Congress of Pediatrics.- 1998.-P 742. Соавт.: Samsygina G.A., Murashko E.V., Martynova V.R., Kolpova N.L, Levshin I.B.

18.Association of C.Trachomatis Infection with H.Pylori in Families.// Материалы симпозиума П International Workshop on "Helicobacter pylori and extragastric pathologies associated with Helicobacter infection" Rome, Jule, 1998 #1437. Соавт.: Koudryavtseva L., Ivanikov I., Minaev V., Bourova A., Malikov V., Shcherbakov P.L.

19.Вирусная инфекция и атеросклероз.// Мат. Республиканской конф. Герпес-вирусные инфекции у детей. Ульяновск,- 1998,- С.99-101. Соавт.: Самсыгина Г.А., Мурашко Е.В., Чульчииа Т.Н., Башлыков В.М., Малиновская В.В.

20.Chlamydia pneumoniae и атеросклероз.// Мат.Конгресса педиатров России «Здоровый ребенок»,- М.-1999,- С.412. Соавт.: Самсыгина Г.А., Мурашко Е.В., Чульчина Т.Н., Федотов В.А., Мартынова В.Р., Колпова Н.И.

21.Электрокардиограмма при бронхиальной астме в оценке остроты и тяжести заболевания.// Мат. Конгресса педиатров России «Здоровый ребенок». - М,- 1999,- С.305. Соавт.: Мурашко Е.В., Лаврентьев А.В., Зайцева О.В., Мирина Е.Ю.

22.Эспа-липон (альфа-липоевая кислота) в лечении диабетической полинейропатаи.// Экспресс-бюллетень. Приложение к журналу «Топ-Медицина».-! 998.- С.4.

23. Электрокардиографические особенности у детей с дислипндемиямиУ/ Мат.Междунар. симпозиума "Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий" Москва- 1999.- С.207-208. Соавт.: Мурашко Е.В., Самсыгина Г.А., Мирина Е.Ю. 24.Электрокардиограмма при бронхиальной астме.// Мат.Междунар. симпозиума "Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий" Москва- 1999,- С.220. Соавт.: Мурашко Е.В., Лаврентьев А.В., Зайцева

0.В., Мирина Е.Ю.

25.ECG peculiarities of the children with dislipidemia. // Folia cardiológica -1999-tom 6.-nr 1,- Strony 97.-#14. Соавт.: Samsygina G.A., Murashko E. V., Vladimirova E.G.

26.Role ECG in diagnosis of dislipidemia.// Folia cardiológica -1999,-tom 6.-nr

1.- Strony 97.-#15. Соавт.: Murashko E.V., Samsygina G.A., Mirina E.Yu. 27.1s infection with Chlamydia pneumoniae or H.pylori risk factor for early

atherosclerosis?// Материалы симпозиума Xllth International workshop gastroduodenal pathology and Helicobacter pylori, Helsinki 1999 absti. on disk. Соавт.: Samsygina G.A., Martynova V.R., Kolpova N.I., Levshin I.B., Shcherbakov P.L., Koudryavtseva L.V., Bourova A., Malikov V.