Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Возникновение и развитие атерогенных изменений на фоне патологии почек у детей

CJSKPCXSÉ ГССУЗРСТЕЕК

l'SX^t.üKiñ Ж*

'ET

НИК КЛРЯИОШ'Ш! ICMCKGTO КАТКОГО ЦЕНТРА ?A»<H

ЗСШВИСВЕНЕЕ ¡L РАЭШГПЕ ATEFCTEHKHX ' ЙЭМЕИЕНЙй ■ НА ФОНЕ ПАТОЛСПИ ПС-ШС У ДЕТЕЙ

14. 00, СЭ - педлатрйз

, А8Г0РЕЭЕРЛТ

диссертации на сэкскаяш угэиой степени

.Ha-npsasx рукошхк

ХЛРИНА Ольга Пазлсзяз

кскакдагз недвдкнскях наук

u

РаЗэтв Е1Л!сш:£г;я г С-.С^г;;.'/,гсоумарс^еккси мегкаипском упзерсптй'хе.

Научный руководитель Научный консул! тзат Официальные оппонелхи

Бедуина оргадцзадая

- доктор игл-изэсжк наук, профессор Г.П.йшишоь

- доктор иедшшнских наук, профессор Н.В.Кансказ

- доктор ыеднцинских наук, профессор Е.Е.Кранец

- доктор медицинских наук, профессор Б. Б. Кликов

- Козоайирсгаш цедшщкскнй

'е2стнтут

Зад1гга дкссертацца состоится нз гвседании слешшдизиро-2 ясного совета " при СаСирскзи госудзгйгвенком ме-

етлккскоа университете "_"_1996 года 2 "_"

"лсэс (£34050, г. Теыск, 1Ьско2скей тракт. 2).

С диссертацией «скко озеаксиитьсл в бгЯгкотекг Ск&ирсгаго государственного ыедшккского университета.

Автореферат рагосгак

гг»:

гй секр-тада слеш5ас:зпрэвзаыог-;? ха доктор кед. наук, ггрсфессор

4

СЕДАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ 1

Актуальность темы. 3 настояшее вреет не вызывает сомнения хот факт, что истоки атеросклероза и иеэ?яг-1«ской болезни сердца (ИБС) находятся в детском возрасте, а высокая распространенность факторов риска этих заболеваний среди детей характеризует эссйув актуальность данной проблемы (Клисрин А.И., 1981; Белокскъ К.А.« 1984; Огаяоа Р.Г., 1990; Оилишюз Г.П., 1991).

Среди факторов риска основными являются: наследственная предрасположенность нарузений дипидного сС»*сяа, артериальная ги-пертенгия, избыточная масса тела и др. (Клписз А.Н., 1S89-, Кранец Е.Б., 13S9; Karamperls S., 1391}.

Проблема нарушений з обмене липидов привлекает внимание мяо-гях клиницистов: кардиологов, эндокринологов, нефрологов и др. Гиперлипидешкз, сопровождающую нефротическш синдром (НС), мсиио по праву считать наиболее значимой среди вторичных нарушений дипидного обмена (Тареез Е.М., 1983; Титов B.ff., 1983; Невероз Н.Я. 1990). Клинический интерес-кефрапгческой гиперлипидемии определяется прежде всего атерогешшм характером выявляемых нарушений липидного обмена (Никулина Г.Г., 1983; Пыриг Л.Л., 1984; Маковецкав Г.Г., 1991; Cohen S.Z., 1980; Kontoku Н., 1989). Большинство авторов чаще обнаруживают тип IIÖ гиперлипвдеиии, реле - тип Па и еще реже - тип IV (Джуыаэв Д.С.,1977; Бугрий Т.В., 1982; Кутафина Е.К., 1983; Newmark S.R., 1975). В последние годы обсуждается еще один клинический аспект нефротической гиперлипидемии. Липтаы рассматриваются к^к один из факторов прогрессировавши нефрита (Неверов Н.К., 1994; Diamond J.R., 1989). По мнению авторов, гиперди-пидемия приводит к повреждений эндотедиальных клеток, отлоденгаз липидов в мезангии и стимулирует пролиферации. Аналогичные механизмы ленат а основе фокального сегментарного глсмерулосккроза. Структурное сходство гладкомыпечных клеток артерий и ыезангиааь-ных клеток сближает эти процессы с атерогенезсм (Неверов H.H., 1990).

Состояние липидного обмена при других клинических формах гломерулонефрита (ГН) и при пиелонефрите изучено недостаточно (Шудьцез Г.П., 1939; Стороженко A.A., 1974; Смирнов A.B., 1585). встретилось еще меньше работ, посватанных этой гемэ в педиатрии

(Коровина H.A., i973; Кутефина E.K., iSdb; 1еыерика E.A., 1934).

В настоящее вреын особенно Еозрос интерес к яшуяобиохиыи-ческим ыеханизиам в генезе атеросклероза, что связано с накоплением данных, свидетельса.упцих о нарушении иммунного гсыеостааа при зтси заболевании. Влияние .иымуннои систеш на процессы становления атеросклероза иожет Сыть связано с воздействием ишгунных факторов на зндотелиальньге клетки сосудов и влиянием гиперлипоп-ротеинемии на иммунную систему. Из крови пациентов с ИБС бшш выделены аутоиммунные комплексы, вкяачаодие в качестве антигена ли-попротекны низкой и очень зизкой плотности (Климов А.Н., 1986; Карпов P.C., Капская Н.В., Осипов С.Г.,1920; Beaumont J.L., 1377), отмечались количественные к функциональные изменения I- и Б-систем иммунитета (.Гаадаа K.M., 1982; Осипов С.Г., 1939; A1U-scrc A.C., 1977). Выявлены кммунорегуляторные свойства липспротеи-,нов плагш крови; способность влиять на оСиешше щюцессы в ш-фоцктах, супресскровать иьмункыö ответ in vivo (Дкльиан H.H., 2981; Осипов СЛ"., 1933; Бадагзаов A.B., 19Э0).

Известно, что состояние система шог/нитетз изменяется на различных гтапах атеросклероза, поэтому несмотря на достигнутые успехи в области иммунологии атеросклероза остаются открытыми вопросы о роли системы иммунитета на ранних этапах становления заболевания. Особого внимания в связи с этим заслуживает дети с отягощенной по атеросклерозу наследственностью.

Настошзя работа является фрагментом научны: исследовании, сровэдсгк на кафедре педиатрии И 1 СГМУ, под руководством профессора Г.п.Фклшшова, посвяаенньк изучению эволзции атерогеннык HspyjssHKä у детей и разработка системы первичной профилактики атеросклероза.

Cert- госдедования: выявить наиболее информативные тесты ди-агаостил ~л прогноза атерогешагк .нарушений у детей с патологкек

Основные задачи исследования:

1. Проанализировать особенности нарушений лнпидкого обмена а •показателей клеточного и гуморального иммунитета у детей с заболеваниями почек (нефротическая форма ГН в различные стадии активности процесса; геыатуркческзя форма ГН, хронический пиелонефрит - в стадии клинико-лабораторной реьаюсш:).

2. Оценить зависимость дппкдшк нарушений от продоляпедь-

[ОСТИ реМИССКН при ГН И СВЯЗИ с отягощенной по ИБС наследственностью.

5. Уточнить частоту и особенности типов дислипопрстеинеми:: у ¡слькьк с заболеваниями пгчс-к, в том числе при продолжительной ¡емиссии ГН и прк наличии отягощенной по ИБС наследственности.

4. Разработать наиболее информативные гесты выявления ранних »ерсгенньк нарушений у детей с почечной патологией.

Научная новизна: На основе современных методоЕ исследования шерЕые проЕедено комплексное изучение показателей лиждного об-¿ена и иммунологического статуса у детей с заболеваниями печек, в гем числе и? семей с ранними проявлениям!! атеросклероза. Исследо-гняия проведены при различных клинических фермах ГН, на различных ;тадия.ч активности процесса (при невротической форме ГН), при Фоническом пиелонефрите, а также при наличии хронической почеч-юй недостаточности. Установлено, что.степень нарушения лштидного ?Сменз зависит от клинической фермы ГН, активности патологического процесса и длительности заболевания.

Выявлено, что даже в состоянии длительной клинике-лаборатор-юй ремиссии {5-9 лет) у больных с нефротической формой ГН про-гслдзет сохраняться атерогеннын характер липидных изменении. Осо-5енно зто свойственно детям пэ семей с ранними проявлениями атеросклероза - самые высокие показатели холестерина липопротеансн низкой плотности (ХС ЛПНП), индекса атерсгенкости (ИА) и самый тэуа'Л уровень ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПЕГП. Несмотря на однонаправленность б изменениях изученных показателей лк-2-пного обмена, у больных с гематурической формой гломерулокефри-га эти нарушения менее Еырачены.

Било показано, что изменения липидного спектра сыворотк:: крови у детей с хроническим пиелонефритом в стадии ремиссии с отягощенной по ИБС наследственностью также носят атерогеннын характер.

В ходе исследования выявлено, что частота встречаемости дис-зипопротеинеыии (ДЛП) зависит от нозологической формы, активнее ти процесса и связи с отягощенной со ИБС наследственностью (как и идентификация типов ДЛП).

Впервые у детей с заболеваниями печек, в том числе из семей з ранними проявлениями атеросклероза, исследован уровень сенсибилизации иммунокомпетентЕых теток к липопротеинам атерогекных

классов (ШКП) к выявлен их высокий уровень.

■Впервые у детей с патологией почек проведено исследование ХС в составе ЦИК и выявлено достаточно высокое содержание его даже б состоянии полной клинике-лабораторной реыиссик гломерулонефрита.

Практическая значимость. Анализ ряда показателей: ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ТГ молено использовать в качестве дополнительных критериев, характеризую®« активность патологического процесса в почках, тяжесть клинического течения нефрита.

Определение липидных показателей в динамике и анализ направленности их изменений могут быть использованы как дополнительный т^ст для оценки прогноза заболеваний.

Установленный атерогенный характер дислипидемий при заболевании почзк у детей может млеть практическое значение для решения вопроса о лекарственной коррекции данных липидньк изменений.

На основе комплексного иммунобкохимического исследования у детей с заболеваниями почек предложены критерии высокого риска развития атеросклероза особенно при наличии отягогценной по ИБС наследственности.

Публикзщт. По теме диссертации опублккпааЕо 5 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертаций состоит из введе-тш, восьми глав', обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы. Faüora изложена на 165 страницах машинописного текста. Иллюстрирована 32 таблицами, 2 рисунками, 3 фотографиями. Библиография вклачаег 141 отечественный. 104 иностранных источника.

Основные положения, выносимые на защиту:

I. Дети с нефротической формой гломерулонефрита и отягощенной наследственностью по ИБС, несмотря на ремкссш процесса, имеат нарушения лшшдного обмена и система иммунитета, которые характеризуются атерогенной направленностью.

II. Использование разработанных в диссертации иммунобиохимичео-ких критериев позволяет выделить среди детей с заболеваниями почек группы больных с высокой степенью риска атерогенных нарушений

Материалы и методы исследования. Под нзЗдадением. находилось 247 детей и подростков в возрасте от 7 да 1? лет с заболеваниями мачеваделительной система. Контрольную группу составили 40 здоровых детей и подростков, родители и ближайшие родственники которых не страдали ИБС. Распределение Сольных по группам представ-

[ено в табл. 1. В диагностике гломзрулонефритз и пиелонефрита у ¡етей учитывались анамнестические данные, клинические симптомы и ¡езультаты лабораторных иссдедвваний.

Активность габолеваний определялась по результатам общего шализа крови, содержанию в сыворотке крови общего белка и его рракшш, С-реактивного протеина, сиадовых кислот, фибриногена, гротрсмбина, показателям обмена липидсв (холестерин, а-липопроте-шы), по результатам иммунологических исследований; проводился годсчет суточной экскреции с мочой белка, лейкоцитов, эритроци-■ов, посев мочи на микрофлору.

Фунациональное состояние почек оценивалось по данным суточ-гаго диуреза, содерлакию в сыворотке крови азота мочевины и креа-•иника, величине клубочковой фильтращш, функции компенсации методического ацидоза; осмотическое концентрирование мочи - по грсбе Зкмницкого и по пробе с сухоедением Оольгарта; проводилась )адиоизотопная ренография, внутривенная урография. Биопсия почек I целях верификации диагноза была проведена 6 больным.

Липиды сыворотки крови определяли стандартизованными мето-:ами. Триглицернды исследовали по Qrafnetter (в основе метод L. Jariscn, 1963), общий ХС по Хуангу с реактивом Либермана-Бурхарда ;i97l), ХС ЛШП-аналогичным способом после осаждения ЛПНП и ЛПОНП ■епарин - марганцевой смесьп. Для определения ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП [ индекса атерогенности применяли расчетный метод. Типирование [ислипопротеинемий (ДЛП) проводилось по классификации Д.Fredric-•оп (1957).

Комплексная оценка системы иммунитета осуществлялась путем )пр?деления Т-^имфсцитов и их субпопуляций методом Е- и ЕАС-ро-1еткообразования (Jondal, 1972; Кожевников.B.C., 1980); иммуког-юбудшов А, М, G в сыворотке крови по Mancini (1965), циркулиру-)щих иммунных комплексов по методу Vlrella (1979).

В преципитатах ЦИК, подученных путем их осаждения в сыворот-:е крови 87.-нш раствором полиэтиленгликоля-6000 (ПЭГ), определя-[И ХС гга общепринятой методике.

Оценка функциональной активности лейкоцитов и гиперчувстви-•елькости замедленного типа проводилась в тесте торможения мигра-Сии лейкоцитов (ТТМЛ) о использованием фитогемагглютининз (ФГА) и ШНП з качестве антигена.

Статистическая обработка полученных результатов проведена с

Таблица 1

Распределение больных по характеру заболевания, .озрасту и полу

к Группы Число Возраст/.лет/, пол _Оольнш:_ наблюдений_

м

Глоиерулокефрит,

иефроткческая

доруз 85

Из них : 1. активная фаза 24

12

И

16

'2. фага частичной ремиссии

24

13

11

16 8

3. пслная кдинико-лабораторная ремиссия

37

20

17

20 17

4.Гломерулонефрнт гек^атурическая форма, ремиссия

46

21

•РО - ->

-.Хронический пае-локе^рпт, ремиссии 105 I:? них: . га.огягогцона наследственность по ИБС 51

26

25

11 40

56.без стягопениЕ

наследственности п.Больные в стадии ХПН

54 11

23

31

14 40

* «

ВС-ТО

247

121

110 137

применением методов одномерной статистики (комплекс программ " STATGRAFICS") с использованием IBM PC/AT-2S6.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ К ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализируя полученные в работе результаты, следует пре.'^е всего отметить, что изменения содержания лшидов крови у детей с заболеваниями почек зависят от нозологической формы и клинической картины заболевания.

В результате исследовании липидньк показателей крови у детей с нефротической формой ГН, нами получены данные, позволяющие говорить о глубоких нарушениях липиднего метаболизма. Так, в активной стадии процесса (табл. 2) отмечается вирзкенное повышение пс сравнении с контролем уровня ХС (р<0,001), ХС ЛПНП (р< 0,001), ХС ЛПОНП (р<0,001), ТГ (р<001) и индекса атерогенности (р<0,001). Результаты нагих исследований по содержанию ХС, ХС ЛПРП, ХС ДЕЮНП, ТГ, индекса атерогенностк в плзаые крови у больных с НС согласуются о данными литературы (Джумэев Д. С., 1577; Еугрнй Т.В., 1982; Чернякин Ю.Д., 1985; Колмакоза Е.В., 19S2).

Сравнительное изучение лнпидвого состава крови у больных с нефротической формой ГН в динамике процесса еыявяло, что у больных в стадии частичной ремиссии на фоне пзтогенетическогс лечения {кортщаэстероиды, гепарин, куралткл,. которые влкяпт на дшг^кы:'! сбкен) сохраняется выраженность изменений липиднего спектра крови. Ьэ более наотора>?кЕзет то, что в состоянии полной клиника-лабораторной ремиссии и особенно у детей с длительным катагенезом (у 16 детей длительность ремиссии от 5 до 9 лет) продолжает ссхра-няться атерогенЕкй характер лкпидккх изменении. (рис. 1). Подтверждением тому является достоверная корреляционная зависимость у больных 3 группы между Ж ЛПНП и дазностьп заболевания (г=+0,3с; р<0,05). Нами выявлено, что у больных с гемагурической фермой ГН тгкхе определяются нарушения "в лшшдком спектре сыворотки крови атерогеиной направленности: уровень ХС достоверно повышен (р<0,05), преимущественно га счет ХС, входящего в состав ЛПНП, достоверно повывен !шдекс атерогенностя (р<0,01).

Следует отдельно сказать об основной аятизтерогенней фракции липопротепков - ХС Л1ШТ. ' У больных в активной стадии нефротической формы ГН ожидаемого нами достоверного снижения ХС ЛПНП не вы-

Т а б j; ¡1 ц а ПОКАЗАТЕЛИ ЛИПИДНОГО СПЕКТРА КРОВИ У ДЕТЕЙ ПРй НЕОРОТИЧЕСКОЙ ФОРМЕ ПШЕРУЛОНЕФРИТА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ АКТИВНОСТИ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА К В ГРУППЕ КОНТРОЛЯ, (Mim) .

П'^ледуеш й Контроль ГН. н е ф р о т и ч е о к а я форма

показатель активная частичная полная

. стадия ремиссия ремиссия

п=40 п=24 ' п=24 п-37

1-2

1-3

имоль/л 4,43+0,09 11,6040,66*** 5,97±0,22** 4,86+0,1?* СО,001 <0,001 <0,001

:<•.! ЛП>:П -'-/ 1,42г0,03 1,24:0,03

;:•: ...ЧЛ - '-/ 2,57*0,08 9,G2±0,74***

Vi: -/-/ 0,42+0,02 1,10+0,10***

ТГ -'->' 0,92±0,05 2,42:0,20***

;-:С'ТГ 4,89+0,15 4,79+0%1б

1,15±Ü,02* 4,18±0,23*** 0,57+0,10 1,26±0,12** 4,74+0,13

1 ,£1±0,10* - - -

3,25:0.17*** <0,001 <0,001 <0,01 0,42±0,05 <0,001 <0,001 -0,93+0,09 <0,001 <0.001 -

5,23+0,17 - <0,05 <0,05

I

ю

I

2,19+0,10 11,2+1,03*** 5,81+0,52** 4,48+0,41** <0,001 <0,001 <0,05

Примечание: достоверность различия с контролем и между группами

* - р<0,05; -** - р<0,01; *** -• р<0,001

явлено. По-видимому, это мсдэт быть следствием нарушения их выведения из гокз крови и (или} нарушения кзгабодигма этих комплексов, а также играть некоторое компенсаторное значение. В последующем у больных с нефротической формой ГН в стадии частичной, полной ремиссии, а также при продолжительной ремиссии, ХС ЛПЕП оказался достоверно сниженным. У больных с гематуркческой фермой ГН получены аналогичные данные. Механизм снгасения ЛПВП рассматривается по литературным данным неоднозначно. Реально полагать, что низкий уровень ЛПЕП в крови при ГН объясняется не толь ¡со повышением катаболизма, но и экскрецией ЛПЕП о - мечой (Неверов Н.И.,1392; Nayak S., 1990). Действительно, у больных о НС показано присутствие в моче алопротеина ЖЗВП и даш ссмих мицелл ЛПВП (Lopes-Virella M., 1979; Faucher С., 1993). При этом теряется находящийся в составе ХС ЛПВП апопротеин С2, что приводит к снижению активности фермента липопротеидлипазы (ЛПЛ) и раззитш гипер-лиглдемии при НС (Zilliruello G. 1984), т.е. формируется порочный круг. Такой механизм скореэ всего киэет места при прогреосирова-нии заболевания- и создает угрозу для развития ат-эроаиэроза (Неверов НЛ1., 1994). Представляет интерес, что у больных 3 группы отмечена достоверная обратная зависимость медду ХС ЛП5П и длительностью ремиссии (г—0,32; р<0,05), aïo подтверждает опасность развития атеросклероза у больных с нефротической формой ГН, • датл при продолжительной ремиссш. У больных с'гбматурпчэской формой такая зависимость не является достоверной.

Учитывая тот факт, что предпосылки атероекгероза возникают еще в детском возрасте, в данном случае представляет интерес исследование липидных показателей у детей с заболеваниями печек с отягощенной по ЙБС наследственностью (рис. 1). В нашем исследовании таких детей было 9 среди больных с нефрот:гаеской формой и 11 среди детей с гематурической'Формой. Подобных исследований з доступной литературе нам не встретилось. 3 данном случае у детей с нефротической формой ГН и отягощенной наследственностью по ИБС изменения лгатидного спектра крови имеют еще большую атерогеяную направленность, чем просто у детей в ремиссии ( уровень ХС, ХС ЛПНП, КА самые высокие среди обследуемых детей, содержание ХС ЛПЕП самое низкое). У больных с гематурической формой и отягощенной наследственностью показатели также имеют достоверные отличия от контрольных, но гораздо менее выраженные чем у однотипных

Рисунок 1

Показатели липидного спектра крови у детей с различными формами хронического гломерулонефрита

в стадии рйй1йссми

ППБП ппнплпонп тг

в стад, ремиссии прод-ю более б /тэт

ГН, неазротич.форма ¥М

ГН, гематурич.форма

« ч ч \ \ « * -

* т * {(1 \ \ \ \ \ \ \ •

Контроль

в ет.рздшссин с стггсяц-н по ИБС наел но

ХС . ЛПВП лпнп лпонп тг

Примечание: Р(В сравнении с контролем) * - < 0.05: ** - < 0.01: *** -<п пш

гальных при нефротическсй форме.

Нами изучено содержание липидов в плазме кровк у летен с ;роническим пиелонефритом в стадии ремиссии и в зависимости от :вяэи с отягощенной по JSC наследственностью (рис. 2). Б результате можно отметить,, что в обеих группах детей (5а и Е5; содержание изучаемых липидных фракций не отличалась от уровня липидов в контрольной группе, но при сравнении групп между собой выявляется достоверное повышение ХС ЛПНП, ХС ЛПОКП, ИА з группе детей с отягощенной по ИБС наследстзек::эстью.

В последнее время большинство исследователей придает решающее значение не абсолютному увеличения ХС и ТГ в сыворотке крови, а соотношении атерогеяных фракций с анткатерогенными факторами, т.е. наличии дислилопротеинемий. В нашем исследовании было установлено (рис.3), что распространенность ДЛП зависит от нозологической фермы, от активности патологического процесса и от сняги с отягощенной по ИБС наследственностью. Та"., в группе больных с нефротическсй фермой ГН ока составила: в активной стадии - 1С0Х, в фазе частичной ремиссии - 83,5Х, при полной клинш-я-лабораторной ремиссии - 67,6Х ( в группе контроля аналогичный показатель составил 7,57. )• .У больных с геыатуричеокой формой ГК в стадии ремиссии ДШ1 составила 58,7%. В обследованной нами группе больных в активней стадии осноЕнуя часть (751) составили больные с ДЛП, соответствовавшей по липкдному составу плазмы крови ПО типу к 116 в сочетании с гипо-а-холестеркнемней. В стадии частичной ремиссии встречаются все типы ДЛП, но начинает заметно преобладать гипо-а-холестеринемия как изолированная, так и в сочетании с Па, ¡16, IY типами; е этой группе больных содержание ХС ЛПВП стано-ектся достоверно Екже контрольных, как было указано Еыше. У больных в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии также встречается все тиш ДЛП, но также преобладает гипо-а-хслестеринемия.

Идентификация ДЛП у больных с гематурической формой ГН показала, что чзще других регистрируется Па тип, Па в сочетании с гипо-а-хозестеринемией и изолированная гипо-а-холестеринемия.

Проанализирована распространенность и идентификация ДЛП у больных с нефротическсй и гематурической формэш ГН при продолжительной ремиссии, а также при наличии связи с отягощенной по ИБС наследственностью. При этом у больных с нефротическсй формой ГН даже при-длительной ремиссии распространенность ДЛП составила

Рисунок 2

Показатели липидного спектра крови детей с хроническим пиелонефритом в стадии ремиссии

л §

2 2

I

ы

Примечание: достоверность различия между группами 5а-5б * - Р < 0,05; ** - Р < 0,01; ***-р< о,оси

ХпПН ГЗД У/////Л Упги гда

Распростаненность ДЛП у детей с патологией почек

100

Рисунок 3

Контроль

И»' I

а ш I I а + гипоаХС ШИЬ

Ь + гипоаХС Ш ¡V • И IV + гипоаХС ШШ гипоаХС

31,257., при гемзтурической форме почти в 2 раза меньше - 42,84%. У больных с кефротичёской формой ГН к отягощенной по ИБС наследственностью ДЛП составила 66,8Х, у больных с гематурической формой. соответственна, 63,с... При идентификации ДЛИ можно отметить присутствие гсех типов ДЛП и все-таки значительный процент составляет гипо-а-холестеринемпя, особенно при нефротической форме. Следовательно, гломерулонефрит, особенно, нефрстическая форма характеризуется сложным симптомокомплексом изменений липидного спектра сыворотки крови, который может рассматриваться как метаболическая возможность формирования атеросклероэа.

У детей с хроническим пиелонефритом распространенность ДЛП в группе с отягощенной по ИБС наследственность*; составила 51?., а в группе без отягощения наследственности - 39«.

Таким обрагои, выявленные глубокие нарушения липидного метаболизма у детей с заболеваниями почек г отягосенной по КЕС наследственностью позволяет предполо.*ить генетически детерминированный характер-втих изменений и являются основой для выделения детей с данной патологией в группу риска по раннему развитие атеросклероза.

При ХПИ многие авторы нашли, что степень изменении липцдных фракций крови зависит от активности патологического процесса и тяжести течения заболевания (Стороаекко A.A., 1974; Тареев Е.М., 1933; Пьфкг Л.А., 1954; Черняккы Ю.Д., 1385: Сринивас К.В., 1991; КогЬеск Н.Е., 1981; Papadopculos N.M., 1981), причем пггышеыное содержание ХС отмечается на ранних стадиях ХПН, с наступлением терминальной стадии он прогрессивно снижается к достигает показателен нкче нормы. В наших исследованиях прогрессировала почечной недостаточности оспроаоддалось в основном гкпертригдкцеридемиэй, увеличением ЛПНП и снижением ЛПЗП. • Липкдныэ показатели крови при >С1К з-гмеля достаточно тесные корреляционные связи с некоторыми клиническими характеристиками, например показателями АД. Отсутствие корреляционных связей с биохимическими характеристиками почечной недостаточности, видимо, связано с малочисленность!; этой группы. У больных в стадии ХПН отмечалась 1С-Э"-нач выявляемое» ДЛП к преимущественно атерогенныи характер ее (IV тип), что служит уже на протяжении ряда лет темой дискуссии по вопросу о коррекции нарушений липидного обмена (Бугрий Т.Е., 1932; Кутафина Е.К., 1933).

В последние годы возрос интерес к тягунопатологпческим механизмам атеросклероза. -Поэтому актуальным является рассмотрение вопроса о роли иммунитета на ранних этапах становления заболевания и о механизмах формирования иммунологических сдвигов атеро-генного характера.

Изучение иммунного статуса у больных гдомерулонефритом в нашем исследовании (рис.4) показало увеличение в крови содержания ГОК малых размеров, причем не только у Сольных в активной стадии НС, но также и в стадии полной клиника-лабораторной ремиссии. При этом увеличение содержания ЕЖ малых размеров в крови больны:', с нефрзтической формой гломерулонефрита может быть связано не только с дефицитом систем, ответственных га их удаление - комплемента и фагоцитоза, а и с высокой продукцией этих комплексов Есл-дстзпе гиперфункции В-клеток. Так, у больных с нефротической формей гломерулонефрита в зктиеной стадии процесса, а также при частичной и педкой клинике-лабораторной ремиссии (включая детей с длительной ремиссией) отмечалось достоверное увеличение абсолютного значения Е-лимфоцитов. Функцию В-системы иммунитета хзр'актеризует также содержание иммуноглобулинов классов А, М, Э. При нефротической форме ГН и в стадии обострения, и в стадии клинико-лабораторной ремиссии было достоверно повышено содержание иммуноглобулина А. В то же время отмечалось достоверное снижение иммуноглобулинов V. и 3 даже 'в периоде длительной клинико-^лабораторней ремиссии, чте может быть связано с тяжелым повреждением гломерулярнсго фильтра, при котором происходит большая потеря иммуноглобулинов, или угнетением образования иммуноглобулинов, связанное с гипс-прот-ин-емией. Вследствие этого, возможно, имеет место длительная персио-тенция ДИК в организме больных, их пзтогенность, особенно за счет ЦИК малых размеров.

При кефротической форме ГН высокая активность гуморального иммунитета сопряжена с относительным дефицитом Т-щеточного звена иммунной системы, в 1-ом числе 1-супрессоров. Так, в активной стадии процесса отмечается снижение процентного содержания тЕ-РОК (р<0,СЮ1), аЕ-РОК (р<0,001), процентного и абсолютного содержания ьЕ-РСК (р<0,05); з стадии полной кликико-лабораторной ремиссии -снижение процентного и абсолютного значения аЕ-РОК (р<0,01) процентного содержания тЕ-РОК (р<0,01).

Для сценки клеточного иммунитета и выязления гиперчувстви-

Показатели иммунитета у больных с неф- Рисунок 4 ротической формой гломерулонефрита

Лиафсцнты и РОК Иммуноглобулины

ииркуттруощнэ кнмуиные южпг.вгхы • . _ Индекс миграции лимфоцитов I

Примечание: Р(в сравнении с контролем) * -«0.05; ** - < 0.01; *** - < 0.001

Ш! Контроль ■ сШ акт.форма Ш част.ремис-я М полн.ремис-я

тельнссти замедленного типа, использовалп тест ториспения миграции лейкоцитов (77МЛ). В ТТМЛ in vitro индекс миграци,. лейкоцитов нз ФГА у Детей о нефротической «формой ГН в различные стадии активности процесса был достоверно снижен, что может быть связано с изменением уровня липидов крови, так как установлена негативная корреляционная связь индекса миграции на ФГА о уровнем ХС (г=-0,34; р<0,01), ХС ЛПНП (г--0,55; р<0,05) - в 3 группе наблэ-дения. Кроме того, у детей о нефротическсй формой ГН ныягнлен достоверно высокий уровень сенсибилизации иммунокошетентных клеток к липопрстеинам атерогенных классов (ЛПНП). Так, при использовании в качестве антигена ЛПНП отмечено достоверное снижение инде!с~ са миграции лейкоцитов независимо от активности процесса. Торможение миграции зарегистрировано у 87,5л больных в активней стадии процесса, у 91,0Z в стадии частичной ремиссии и у 84,2Х больных в полной клинике-лабораторной ремиссии. Сенсибилизация лейкоцитов к дипопротеинам атерогенных классов у-детей с•нефротячэской • формой ГН, возможно, связана с активацией процессов,. - приводящих; к появлении у липопротеиков аутсантигенных свойств.. .

У детей с гематурической формой ГН в~ стадии ремкосшг так» отмечается относигельны:: дефицит Т-клеточного звена иммунной ско-теш (снижение процентного и абсолютного эначения зЕ-РОК, процентного содержания тЕ-РОК) при активации гуморального иммунитета (повышено ' процентное и абсолютное значение В-лимфоцитов). При анализе показателей ЦИК у болышх с гематурической формой ГН йео-мотря на ремиссий, отмечается достоверное повышение в сравнении с контролем уровня ЦИК, осажденных 4%, 7", 8Х ПЭГ, хотя в меньшей степени чем у больных с яефротической формой ГН. Также менее выраженным было снижение индекса миграции на ФГА. У детей с гемату-р!гческой формой ГН, как и при нефротической форме выявлен достоверно высокий уровень сенсибилизации иммуннокомпетентных клеток к ЛПНП. Торможение миграции зарегистрировано у 90% детей с гематурической формой нефрита.

При хроническом пиелонефрите в стадии ремиссии сравнивались иммунологические показатели у детей с отягощенной по ИБС наследственностью и без таковой (рис. 5).,' Известно, что при пиелонефрите большей частью определяются нормальные показатели количественного содержания В-лимфоцитов. В наших исследованиях абсолютное тасло ЕАС-РОК было достоверно повышено з обеих группах. Прсявле-

Показатели иммунитета у больны) с хроническим пиелонефритом

Рисунок 5

Лякфоигггы и РОХ

Циркулируют^ юанунны» иояпвктаы

7% 4% 3% ПЭГ

Индекс «з.-тгр<щ** гтчфоцмтсп

к-

ю

ТМПСФГА ТМПсППНП

Примечание: Р(в сравнении с контролем) * -«0.05, ** - < 0.01, *** -«0.001

Контроль пиелонефрит (5а] '////Л пиелонефрип'Эб)

наем повышенной функциональной активности S-лимфоцитов следует считать увеличение уровня ЦИК малых рагмерсв, (осажденных й*-ным ПЭГ), причем в группе с отягощенной по JSC наследственность:-: г-ти показатели несколько выше, а также повышение уровня Ig A. Is:--,";': гуморальный ответ может 5ыть признаком белее тяжелого и длительного течения заболевакия (Теблоевз Л.Г., 1994). Описанные изменения, возможно, обусловлены дисфункцией Т-клеточного звена системы иммунитета. В нашем исследовании, несмотря на стсйк/ю рэмиссия пиелонефрита, отмечается повышений процентного и абсолютного содержания вЕ-РОК, снижение процентного количества аЕ-РОК в обеих группа", детей. Абсолютное содержание тЕ-РОК у детей с отягощенной по ИБС наследственностью было достоверно выше чем у детей контрольной группы (р<0,001).

При анализе показателей ТТМЛ установлено, что несмотря на ремиссию пиелонефрита отмечается достоверное снижение средних показателей миграции в обеих группах детей, причем в группе больных с наследственной отягощенностью по ИБС это снижение Солее выражено. При использовании в качестве антигена ЛПНП, торможение миграции зафиксировано у 95,5Х детей с отягощенной наследственностью и у 93,4Х без таковой.

В педиатрии имеются немногочисленные исследования, посвященные проблеме влияния липспрстеинов на функцию иммунокомггетенткых клеток.. Так, при обследовании детей с ожирением (Кравец Е.Б., 1939)' зарегистрирована отрицательная корреляциЬнная связь между уровнями ЛПНП, ЛПСНП и общей популяции Т-лимфоцитов; обратная связь между показателями ЛШНП и тес-филлиЕчувстЕИтедьны:: лимфоцитов. В насем исследовании при проведении корреляционного анализа мы выявили существование определенной сеязи между показателями липидного спектра сыворотки крови к системы иммунитета, которые зависели от нозологической формы заболевания, активности дроцег-са. Так, в активной стадии НС отмечзется наличие обратных корреляционных связей между ЛПОКП и. Ig G (г«-0,47; р<0,05); ТГ и Ig- G (г=»-0,47; р<0,05); а также между содержанием ЕАС-РОК и уровнем ГГ (г»-0,34; р<0,05); ЕАС-РОК и ХС ЛШНП (г«-0,34; р<0,05). В стадии полней клинике-лабораторной ремиссии при нефротическей форме ГН у детей следует отметить наличие отрицательной корреляционной связи между ХС г А (г—0,44; р<0,05); ХС ЛПНП и Iff А (г«-0,3б;р<0,05), а такде значений ЕАС-РОК (г=-0,43; р<0,05);

aE-FOK (r=-0,61; p<0,01); eE-POK (r--0,60; p<0,01) с уровнем-ХС ЛПНП. Таким образом, по результатам корреляционного анализа можно говорить о супрессивном действии ХС, ХО ЛПНП, ХС ЛПОНП, ТГ на синтез иммуноглобулинов основньк классов и некоторых показателей клеточного иммунитета.

Анализируя данные по взаимосвязи системы иммунитета и уровня липидов крови у детей с гематурической формой нефрита, можно отметить наличие отрицательных корреляционных СЕ>:ьей между Iff А и ХС ЛПОНП (г=-0,20); Iff А и ТГ (г=-0,30). По всей видимости, и в ■этом случае молно заключить, что липопратеины атерогенных классов обладают имыунорггуляторными свойствами.

У детей с хроническим ■ пиелонефритом и отягощенной по ИБС наследственностью прослеживаются отрицательные корреляционные сеязи значений ЕАС-РОК с уровнем ХС ЛПОКП (г=-0,41; р<0.01); ЕАС-РОК с уровнем ТГ (г»-0,40; р<0,05). В группе детей с хроническим пиелонефритом и неотягсщенной наследственностью также существует отрицательная корреляционная зависимость между значениями аЕ-РОК, ЕАС-РОК с уровнем ХС ЛПНП и ТГ. Таким образом, у детей , с хроническим пиелонефритом, в той числе из семей с ранними проявлениями атеросклероза, изменения-липидного спектра крови, иммунного статуса, дипвдно-нммунодогического взаимодействия могут служить основой для выделения 1! детей о данной 'патологией в группу риска ло раннему развитию атеросклероза.

Известно, что в - состав ЦИК при атеросклерозе входят ЛПНП и ЛПОНП в качестве антигена и Iff G в качестве антитела (Осипов С.Г., 19S2; Климов А.К., 1S85; Орлова Г.Г., 1968; PostonR.fi., 1974), хотя в литературе приводятся и другие данные о нормальном уровне комплексов, содержащих Iff G, ко повышенной концентрации комплексов о Iff М в качестве антитела (Климов А.Н., 1988). Аналогично в нашем Исследовании у больных с хроническим пиелонефритом и отягощенной по ИБС наследственностьа отмечается достаточно сильная зависимость между Iff М и ЦИК, осажденных 8£-ным ПЭГ (г=0,39; р<0,01), т.е. в составе ЦИК мелких размеров, возможно, присутствуют Iff М в качестве антител. Взаимосвязи между Iff G и ЦИК не получено ни в одной из групп.

3 работах последних лет показано, что ХС-содержаддае иммунные комплексы является одним из факторов, определяющих атерогенные свойства сыворотки крсеи больных ИБС с коронарным атеросклерозом

CA ~

(Тарасов B.K.r 19-59; Тертов З.Б., 1СЗЭ; Карпов P.C., Капская H.B., Остаоз С.Г., 1930; Качарзза Л.Г., 1992). 3 з¿леи гсследсза-нии в группах бельнья с нефрзтпческой я гематурическсй формами ГК, несмотря кз продолжительную ремиссия, определяются прямые корреляционные связи между ХС ЦИК и ЛИНИ (г=0,33; р<0,05); обратные корреляции у этих же больных выявлены между . ЛПЕП и ХС ЦИК (г--0,33; р<0,05). Эта данные поэеоляэт сделать предположение, что in vivo содержание ХС в ЦИК зависит прежде всего от уровня ХС ЛПНП, т.е., по - видимому, ХС, определяемый з ЦЕК, входит в состав ЛПНГГ.

Таким образом, при сопоставлении полученных результатов, следует подчеркнуть, что выявленные нами изменения лилиднего спектра сыворотки крови, иммунологических показателей, лпяид-но-иммунологических взаимоотношений при заболеваниях почек у детей могут служить критерием риска раннего развития атеросклероза, особенно при наличии отягощенной наследственности.

ВЫВОДЫ

1. Степень нарушений липидного cnei-rrpa сыворотка крови и частота обнаружения дислипояротеинемип при патологии почек у детей зависит от клинической формы заболевания, активности патологического процесса и связи с отягощенной по ИБС наследственностью.

2. Дети с нефротической формой гломерулонефритз и отягощейкой по ИБС наследственности имеют большую атерогеннуа направленнссть липидного спектра крози, что сопровождается самыми высокими показателями уровня ХС ЛПНП и индекса атерогекности, самыми низкими -ХС ЛПШ среди всех обследованных детей о гломерулонефритом в стадии ремиссии.

3. У больных хроническим пиелонефритом в стадии ремиссии и отягощенной по ИБС наследственностью отмечается достоверное повышение уровней ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, индекса атерсгенности в сравнении с детьми с благоприятным семейным анамнезом.

4. Изменения иммунного статуса у детей с гломерулонефритом, независимо от активности процесса, характеризуются высокой активностью гуморального иммушггета при относительном дефиците Т-клеточного звена (увеличение количества ЕАС-РОК, Ig А и ПИК малых размеров; снижение а£-РОК, тЕ-РОК), наличием ггаерчувстзктелйнос-

- ES -

тн измененного типа к ЛПКП.

5. Пои хронической пиелонефрите в стздки ремиссии наиболее высокий уровень сенсибилизации иммукокомпетентвых клеток к ЛПНП определяется в группе дете.. с отягощенной по ИБС наследственность:?.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКЭ.ЕНДАШШ

1. Детям с заболеваниями почек (особенно из семей с отягощенным анамнезом по атеросклерозу), несмотря на длительную ремиссию процесса, следует проводить исследование содержания основных Лондон в сыворотке крови к определение типа дислкпопротеинемии для выявления группы р::гка по раннему развития атеросклероза.

2. Б комплекс обследования детей с заболеваниями почек из семей с ранними проявлениями атеросклероза следует включать исследование количественных показателей клеточного звенз иммунитета, D1K малых размеров, ХС цнркултгпуших иммунных комплексов, сенсибилизации иммунокомпетенгных клеток к ллпопротеинам атерогенных классов ь тесте торможения миграции лейкоцитов для выявления атерогенных нарушений.

3. Больным хроническим гломерулонефритоы, несмотря на длительную ремиссию, макет быть рекомендована коррекция нарушений метаболизма лнпкдзе, учитывая атерогенный характер дислипкдемии, а такж& ее возможную роль в прогрессировать нефрита.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ Ш ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Л:шкдеый спектр сыворотки крови у здоровых детей г. Томска /' Сб. трудов■ аспирантов к соискателей СГМУ, '"-¿олодые ученые :-горик к ^рьктиве медицины": Тез. -докл. - Томск, 1ЭЭ-1. - С. 113, (сонет. Л.Е.Горленко).

2. Характеристика нарушений лкпидного спектра крови при неф-ропгческом синдроме у детей // Сб. трудов аспирантов и соискателей СГМУ, "Молодые ученые теории и практике медицины": Тез. докл. - Томск, 1994. - С. 115.

2. Изменения лзшидного спектра крови при хроническом глоые-рулокефрите у детей // Успехи физиологических наук. - 1S94. - N 4. - С. 109 (соавт: Г.П.Филиппов, К.А.Ковалев).

4. Глсмерулонефрит как фактор риска развития атерогенккх нарушений у детей // Сб. тезисов первого сгезда нефрологов России 11-15 октября 19Э4 г., Казань, 1994, С. 144, (соавт: Г.П.Филиппов. И.А.Ковалев).

5. Состояние системы иммунитета при хроническом пиелонефрите у детей с отягощенной наследственностью по ИБС // Сб. трудов " Экспериментамнал и клиническая иммунология Томск, 1935. - С. 199-202 (соавт. Г.П.Филиппов).