Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Коррекция гемодинамических и иммунологических нарушений у больных артериальной гипертонией, перенесших ишемический инсульт

На правах рукописи

ЖУРАВЕЛЬ ТАТЬЯНА ВЛАДИМИРОВНА

КОРРЕКЦИЯ ГЕМОДИНАМИЧЕСКИХ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ ПЕРЕНЕСШИХ ИШЕМИЧЕСКИЙ ИНСУЛЬТ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Тюмень-2005 г

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Кляшев Сергей Михайлович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Шалаев Сергей Васильевич

доктор медицинских наук, профессор Голевцова Зарета Шамиловна

Ведущая организация: Государственное образовательное

учреждение Высшего профессионального образования Новосибирская государственная медицинская академия МЗ РФ

Защита состоится «_» _2005г. в «_» часов на

заседании диссертационного совета Д.208.101.01 при Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию по адресу: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Автореферат разослан «_» _2005г.

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Фролова О. И.

Aooe-Y

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время артериальная гипертония (АГ) рассматривается как величайшая в истории человечества неинфекционная пандемия, поражающая половину населения, поэтому АГ во многом определяет структуру общей заболеваемости и смертности населения, являясь ведущей причиной сердечно-сосудистых расстройств. При этом лидирующие позиции среди основных причин смертности и инвалидизации в последнее десятилетие принадлежат наиболее грозному её осложнению -инсульту. Многочисленными широкомасштабными исследованиями установлено, что АГ является важнейшим фактором риска инсульта и диагностируется у 78,2% больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения. (Суслина 3. А., Гераскина JI. А., Фонякин А. В., 2002). В РФ заболеваемость инсультом и смертность от него - одни из самых высоких в мире (Верещагин Н.В., Виленский Б.С., 1995; Парфёнов В.А., 2000). Инсульт ежегодно развивается у 400—450 тысяч человек, при этом в 35% случаев заканчивается летально в остром периоде заболевания (Верещагин Н.В., 2001, Гусев Е.И., 2003), а инвалидизация после перенесённого инсульта составляет 3,2 на 10 тысяч населения, занимая первое место среди всех причин первичной инвалидизации (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2003). Гемипарез в остром периоде заболевания выявляется у 80-90% больных (Bruno A.A., 2002). Остаточные явления перенесенного инсульта различной степени выраженности наблюдаются у 2/3 больных (Виленский B.C., 2000). Треть больных нуждаются в посторонней помощи в повседневной жизни.

По мнению ведущих исследователей, важную роль в патогенезе ишемии мозга играет повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Нарушение мозгового кровообращения (НМК) сопровождается, а иногда и развивается вследствие нарушения функции ГЭБ (Горбунов В.И., 1996; Чехонин В.П., 2000; Гусев Е.И., 2001; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2003). В настоящее время признанным является факт, что мозг не является абсолютно отграниченным от эффекторных клеток иммунной системы. Активированные лимфоциты проходят в ткань мозга, участвуя в иммунологической защите, или в условиях патологии - в развитии аутоиммунных реакций и заболеваний (Крыжановский Г.Н., 2003). Теория об аутоиммунном повреждении мозга объясняет прогредиентность его поражения у части больных после перенесённого НМК или при развитии гипертонической энцефалопатии.

Сегодня активно изучаются вопросы иммунорегуляции нервной системы. С влиянием цитокинов связывают когнитивные расстройства. Показано, под влиянием ФНО-а, ИЛ-1 изменяется аппетит, поведенческая активность, интерес к окружающей среде, повышается сонливость, активируется иммунная система (Крыжановский Г.Н., 2003). Доказано, что активация синтеза ИЛ-1 и ФНО-а в мозге при патологии ЦНС может являться одним из механизмов формирования депрессивного поведения (Dane ение активности

нейротрансмиттерных и нейропептидных систем у больных с дисбалансом цитокинового статуса может усиливать дизрегуляционную патологию ЦНС (Крыжановский Г.Н., 2003). В то же время, по данным Егоренкова Е.В., Козлова В.А., (2003) применение препаратов цитокинового ряда - ИЛ-2, Г-КСФ оказывает положительный терапевтический эффект на психо-неврологические нарушения цереброваскулярной этиологии. В этой связи закономерно возрастает интерес к иммунологическим исследованиям цереброваскулярной патологии и, в частности, инсульта

Поскольку приоритетными задачами при данной патологии являются ограничение и снижение заболеваемости инсультом, а в случае его развития -оказание эффективной медицинской помощи (Гусев Е.И., Покровский A.B., 2003), важно стандартизировать не только этапы лечения острого инсульта, но и последующей реабилитации. От эффективности восстановительной терапии зависит степень социальной и бытовой реабилитации этих больных.

Учитывая, что основной контингент больных ишемическим инсультом имеет артериальную гипертонию, встаёт вопрос об эффективной коррекции церебральной гемодинамики, с одной стороны и локальной организации патологического очага, с другой. В свете современных представлений о патогенезе инсульта перспективным является изучение влияния иммунных механизмов на восстановительную динамику больных АГ с ишемическим инсультом и возможности нейроиммунокоррекции в комплексной терапии этого контингента.

Цель исследования: На основании результатов клинического мониторинга, комплексного инструментально-лабораторного исследования выявить особенности неврологических, гемодинамических и иммунологических нарушений у больных артериальной гипертонией с ишемическим инсультом. Оценить эффективность комплексного восстановительного лечения данных больных с использованием актовепина и метода гипербарической оксигенации на этапе ранней реабилитации.

Задачи исследования

¡.Оценить состояние церебральной гемодинамики у больных артериальной гипертонией перенесших ишемический инсульт в период восстановительного лечения.

2. Изучить динамику соматического и неврологического статуса у больных артериальной гипертонией перенесших ишемический инсульт на начальном этапе восстановительного лечения.

3. По результатам лабораторного иммунологического обследования выявить исходные особенности иммунного статуса и его динамику при применении различных схем лечения у больных артериальной гипертонией перенесших ишемический инсульт в период реабилитации.

4. На основании результатов неврологического мониторинга, гемодинамического и иммунологического исследований оценить эффективность актовегина в комплексной восстановительной терапии постинсультных больных.

5. На основании результатов неврологического мониторинга, гемодинамического и иммунологического исследований оценить

эффективность метода гипербарической оксигенации в комплексной восстановительной терапии постинсультных больных.

Научная новизна. В ходе выполнения научной работы впервые проведён многофакторный анализ исходного состояния и восстановительной динамики неврологического статуса, церебральной гемодинамики и показателей иммунологического и биохимического гомеостаза у больных артериальной гипертонией перенесших ишемический инсульт в период раннего восстановительного лечения в условиях специализированного неврологического отделения Центра Реабилитации «Тараскуль».

Впервые проанализирована зависимость регрессии неврологического дефицита от состояния церебральной гемодинамики и результатов иммунологического исследования у больных артериальной гипертонией в постинсультном периоде.

Выяснена роль иммунологического компонента в локальной организации патологического очага ишемического инсульта и целесообразность иммунокоррекции в составе комплексного восстановительного лечения.

Впервые с позиций иммунопатогенеза оценена эффективность актовегина и метода гипербарической оксигенации в комплексной восстановительной терапии больных артериальной гипертонией перенесших ишемический инсульт.

Практическая значимость работы. Получены уточняющие данные по патогенезу ишемического инсульта у больных артериальной гипертонией. Расширены диагностические критерии прогноза заболевания и адекватности объёма восстановительной терапии. Получены объективные свидетельства целесообразности иммунокоррекции на этапе реабилитации. Изучены нейро- и иммунопротективные возможности актовегина и метода гипербарической оксигенации в комплексной восстановительной терапии постинсультных больных, а также их эффективность в коррекции церебральной гемодинамики и влияние на темпы регрессии неврологического дефицита. Результаты научного исследования имеют значение для стандартизации восстановительной терапии на этапе реабилитации больных артериальной гипертонией перенесших ишемический инсульт.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Гипербарическая оксигенация в составе базисной восстановительной терапии больных АГ перенесших ишемический инсульт и лёгким гемипарезом оказывает положительное влияние на церебральную гемодинамику и сокращает сроки регрессии неврологического дефицита.

2. Актовегин в комплексном восстановительном лечении больных АГ перенесших ишемический инсульт и лёгким гемипарезом оказывает иммунопротективное влияние и уменьшает иммунную дизрегуляцию.

3. Сочетанное применение гипербарической оксигенации и актовегина в

составе базисной восстановительной терапии больных АГ перенсших ишемический инсульт потенцирует их положительные лечебные эффекты и сокращает сроки ранней реабилитации.

Внедрение в практику. Результаты исследований используются в работе Центра Реабилитации «Тараскуль», Областной клинической больницы. Используются в программах преподавания кафедры терапии ФПК и ППС, курса клинической иммунологии и аллергологии в ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на 10-м Международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 2004 г.), Ежегодной (XI) научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии», посвященной 60-летию Российской Академии Медицинских Наук с Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку (Тюмень, 2004 г.), на 11 Российской конференции по иммунотерапии и иммунореабилитологии (Москва, 2005г). Апробация диссертации состоялась 21 февраля 2005г на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 195 страницах машинописного текста, иллюстрирована 7 рисунками и 54 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. В списке литературы приведено 303 источника, из них 174 отечественных и 129 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В неврологическом отделении Центра Реабилитации «Тараскуль» наблюдались 132 больных в возрасте 30-59 лет (средний возраст 48,9±7,9) мужского (64,4%) и женского (35,6%) пола с диагнозом артериальная гипертония II-III степени тяжести, риск 4; ишемический инсульт в бассейне средней мозговой артерии, лёгкий гемипарез левосторонний (54,5%) и правосторонний (45,5%).

Все пациенты для прохождения реабилитации были направлены из стационара, средний срок давности инсульта составил 21,8±3,6 суток. Анализ факторов риска развития инсульта выявил ведущую роль артериальной гипертонии (100,0%), отсутствие систематического лечения антигипертензивными препаратами, и наличие отягощённой сердечнососудистой наследственности (90,2% больных). Артериальную гипертонию

у обследованных больных классифицировали по уровню АД по классификации ВОЗ/МОГ, (1999г).

Распределение больных по стадиям АГ выглядело следующим образом: АГII степени - 94 (71,2%) человек; АГ III степени -38 (28,8%) человек.

Средняя продолжительность артериальной гипертонии у больных составила 8,7±2,6 лет.

Из исследования исключались больные со злокачественной или симптоматической гипертензией, инсультом не ишемического генеза, инсультом, обусловленным другими ведущими факторами риска, больные, направленные не из стационара, с более продолжительным сроком давности заболевания, а также сопутствующими заболеваниями, требующими дополнительной терапии.

Программа комплексного обследования пациентов включала анамнестическое, клиническое исследование, мониторинг неврологического статуса, динамометрию, электрокардиографию, эхокардиографию, ультразвуковую доплерографию, офтальмологическое исследование глазного дна, лабораторное биохимическое и иммунологическое исследования периферической крови.

В соответствии с протоколом исследования все больные в зависимости от планируемого лечения были рандомизированы случайным образом на 2 группы: основную (п=96), которая включала 3 подгруппы, и группу сравнения (п=36), (таблица 1).

Таблица 1

Распределение больных артериальной гипертонией с ишемическим

инсультом в зависимости от схемы комплексной терапии (п=132)

Группы больных Вид терапии

Базисная актовегин ГБО- ГБО-

терапия терапия терапия + актовегин

Группа сравнения (п=36) +

Основная группа (п=96)

1 подгруппа (п=34) + +

2 подгруппа (п=32) + +

3 подгруппа (п=30) + +

Больные группы сравнения получали базисный комплекс

реабилитационных мероприятий, который включал: диету №10, лечебные физические упражнения, бальнеопроцедуры: сухие углекислые ванны при температуре 28-30°С в течение 20 минут, курс №10, вихревые ванны при температуре 37°С в течение 10 минут, курс №10, миостимуляцию поражённых конечностей на аппарате ЭСМА-12.48 «ФАВОРИТ» (Россия), массаж паретичных конечностей продолжительностью 15 минут, курс №10, иглорефлексотерапию в течение 10 дней и медикаментозное лечение: бисопролол (препарат «конкор») по 5 мг ± 5мг однократно однократно

утром, фезам по 1 таблетке х 3 раза в день, ацетилсалициловая кислота (препарат «тромбо АСС») по 100 мг, курс лечения 24 дня. Все пациенты получали психотерапевтическую помощь во время сеансов гетеротренинга или ароматерапии.

Больные основной группы были распределены на три подгруппы. Больные артериальной гипертонией с ишемическим инсультом 1-й подгруппы (п=34) получали весь объём восстановительного лечения, что и в группе сравнения, и дополнительно актовегин: по 200 мг внутривенно, струйно ежедневно в течение 10 дней. Курсовая доза актовегина составила 2000 мг.

Больные 2-й подгруппы (п=32) получали базисное лечение и дополнительно им назначались сеансы гипербарической оксигенации (ГБО), ежедневно по 50 минут, в течение 10 дней.

Больные 3-й подгруппы (п=30) получали базисное лечение и дополнительно сеансы гипербарической оксигенации (ГБО) по 50 минут, ежедневно, в течение 10 дней и актовегин: по 200 мг внутривенно, струйно, ежедневно в течение 10 дней. Курсовая доза актовегина составила 2000 мг (таблица 2).

Таблица 2

Схемы лечения у больных основной группы (п=9б)_

Схема применения Препарат / метод

Актовегин (п=34) ГБО (п=32) Актовегин + ГБО (п=30)

Доза препарата 200 мг - 200 мг

Способ введения / режим проведения Внутривенно, ежедневно По 50 минут, ежедневно Внутривенно + по 50 минут, ежедневно

Продолжительность лечения (дней) 10 10 10

Для проведения сеансов ГБО использовалась гипербарическая одноместная система БЛКС-301М (Россия), сертификат соответствия № РОСС ЯУ ИМ 02 В00225, предназначенная для проведения лечебных сеансов методами гипербарической оксигенации.

Для оценки однородности клинического материала клиническое, инструментальное и лабораторное обследование проводилось в каждой группе отдельно.

Анализ жалоб больных показал, что наиболее частыми были указание на слабость (100,0%), онемение (53,8%), тянущие боли в правых или левых конечностях (25,0%), затруднение речи (23,5%), ухудшение памяти (22,0%), нарушение сна (29,5%), головные боли различной локализации (31,1%), головокружение (18,2%), шум в голове (12,9%), общая слабость (21,2%) и изменение настроения (24,2%). Достоверных различий в основной группе и группе сравнения в клинической картине не отмечалось.

Исследование неврологического статуса было направлено на выявление неврологического дефицита. У всех пациентов отмечалось ясное сознание, отсутствие менингиальных и патологических стопных знаков. Достоверной разницы в параметрах неврологического статуса в сравниваемых группах не отмечалось. У 1/3 больных имелись общемозговые симптомы (31,1%). Лёгкий гемипарез сопровождался снижением силы в паретичных конечностях (до 4-х баллов) у всех больных (100,0%). У большинства отмечалась анизорефлексия (72,7%), у 1/3 выявлялось нарушение мышечного тонуса на стороне поражения (29,5%), изменение чувствительности (32,6%). У 43,9% больных отмечалось нарушение координации тела и движений. У каждого второго пациента наблюдалось поражение черепно-мозговых нервов (53,0%). Психологическое тестирование выявило нарушение памяти у 81,8% больных.

По скандинавской шкале оценки неврологического дефицита (Scandinavian Stroke Stady Group, 1985) у пациентов основной группы общая сумма баллов в среднем составила 51,4 балла, в группе сравнения - 51,9 балла, при норме 60 баллов.

В структуре сопутствующей патологии доминировали заболевания сердечно-сосудистой системы: атеросклероз церебральных сосудов (26,5%), ишемическая болезнь сердца (16,7%). Болезни бронхолёгочной системы и ЛОР-органов отмечались 27,3% больных, желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы - у 23,4% больных. Клинических признаков фонового иммунодефицита не выявлялось. Хроническая патология у больных артериальной гипертонией с ишемическим инсультом находилась в компенсированном состоянии, и дополнительного лечения не требовалось. В целом, в группе сравнения на 1-го больного приходилось 2,4 сопутствующих заболевания, в основной группе - 2,2.

В ходе офтальмологического обследования было выявлено изменение глазного дна у всех обследуемых (100,0%). Изменения варьировали от минимального сегментарного сужения артериол без существенного нарушения хода и соотношения сосудов сетчатки (12,9%) до выраженной ангиопатии сетчатки по гипертоническому типу (66,1%), сужения артерий и артериол, извитости и расширения вен (21,1 %).

В соответствии с протоколом исследования всем больным проводилась комплексная оценка состояния гемодинамики. ЭКГ-исследование проводилось на 6-ти канальном аппарате «ЕН-2000» со стандартной скоростью записи 50 мм/сек, 1993 г. выпуска. ЭхоКГ-исследование выполнялось по общепринятой методике в М-, В- режимах на ультразвуковой системе «Acuson Aspen» (США), применяли датчик с частотой 7 мГц. В качестве контактной среды использовали гель «Sonogel». Исследование проводили каждому больному до и после лечения. Оценивали состояние клапанов сердца, аорты (склероз, дисфункция/пролабирование, регургитация, стеноз), размеры аорты, межжелудочковой перегородки, полостей сердца, толщину стенок (задней, передней, боковой), наличие

аневризмы, тромбов, склероза, дилатации, кинез миокарда, сократительную функцию левого желудочка, определяли фракцию выброса левого желудочка.

Церебральная гемодинамика у больных инсультом оценивалась до и после лечения по результатам УЗДГ магистральных сосудов головы и шеи: общей сонной артерии (ОСА), внутренней сонной артерии (ВСА), наружной сонной артерии (НСА), позвоночной артерии (ПА). В процессе исследования учитывались количественные и качественные показатели: форма допплерограммы (нормальная, деформированная, редуцированная двунаправленная), соотношение её элементов, распределение частот в спектре (заполнение спектрального окна, перераспределение спектральной мощности с преобладанием в высокочастотной или низкочастотной области, направление кровотока (антеградный, ретроградный, двунаправленный).

Количественная оценка мозгового кровотока осуществлялась на основании непосредственно измеряемых параметров и расчетных показателей (индексов): величина комплекса интима-медиа (КИМ), диаметр сосуда (Б) максимальная систолическая скорость (Уз), максимальная диастолическая скорость (Ус1). Индекс циркуляторного сопротивления (И, усл. ед. - индекс Пурсело), рассчитывали по формуле:

Ы = (Бтах -Бтах) / Бтах, где Бшах - максимальная систолическая амплитуда, отражающая максимальную систолическую скорость кровотока в точке локации. Бтах является основным допплерографическим критерием в оценке мозгового кровотока. Её увеличение больше нормальных значений свидетельствует о наличии стеноза в зоне локации артерии. Бшах - максимальный диастолический пик, отражающий максимальную диастолическую скорость в данной точке. Увеличение этого показателя больше нормы свидетельствует о наличии стеноза, а снижение - об увеличении циркуляторного сопротивления в бассейне лоцируемой артерии.

Индекс пульсации (Р1, усл. ед. - индекс Гослинга), рассчитывали по формуле:

Р1 = (Бтах - Бшах) / М, где М - средняя скорость кровотока в точке локации. Уменьшение максимальной диастолической скорости или средней скорости кровотока приводит к увеличению этого показателя, указывая на повышение циркуляторного сопротивления. Систоло-диастолический коэффициент Стьюарта:

ело,

где Б - максимальная систолическая амплитуда, отражающая максимальную систолическую скорость кровотока в точке локации, Б - максимальный диастолический пик, отражающий максимальную диастолическую скорость в данной точке. Количественные и расчётные показатели УЗДГ сравнивали с показателями кровотока магистральных сосудов здоровых лиц.

Линейное В-сканирование сонных артерий выполняли в 2-х проекциях: продольной и поперечной, что позволило визуализировать атеросклеротические бляшки с определением степени стенозирования просвета сосуда. Толщину комплекса интима-медиа измеряли на расстоянии 2 см проксимальнее бифуркации сонной артерии (ОСА) на каждой стороне.

Визуально оценивали форму бляшек, их положение, морфоструктуру и плотность фиксации к сосудистой стенке. При описании эхоморфоструктуры атеросклеротических бляшек использовали классификацию с выделением их пяти типов (Кунцевич Г.И., 1999). Кроме того, измеряли (в мм): толщину бляшки, диаметр сосуда в месте расположения бляшки, толщину комплекса интима-медиа ОСА.

По результатам ЭКГ гипертрофия левого желудочка была выявлена у 54 больных - 40,9%, диффузные изменения в миокарде - у 19,7%. Эти данные совпадали с результатами эхокардиографии. По результатам этого исследования в общей группе (п=132) были выявлены также гипертрофия межжелудочковой перегородки - у 23,9%, митральная регургитация 0-1 степени - у 23,9%, атеросклероз устья аорты - у 14,4%, дилатация предсердий - у 10,6%. Достоверной разницы в сравниваемых группах не отмечалось.

Анализ результатов УЗДГ больных АГ перенесших инсульт выявил достоверное снижение индекса циркуляторного сопротивления (RI SOCA) в 1,3 раза, (Р<0,05) и (RI БПА) в 1,4 раза по сравнению с контролем, что указывает на снижение периферического сопротивления в бассейне общей сонной и позвоночной артерий. Отмечалось умеренное снижение индекса пульсации (PI), характеризующее циркуляторное сопротивление, в бассейне общей сонной артерии, достоверное снижение PI в 1,6 раза, (Р<0,05) в бассейне наружной сонной артерии и в 1,5 раза, (Р<0,05) - в бассейне позвоночной артерии. Уменьшение циркуляторного сопротивления наблюдалось за счёт преимущественного снижения максимальной систолической скорости кровотока. Максимальная систолическая скорость кровотока была достоверно ниже, чем в контроле в бассейне SOCA в 2,8 раза, (Р<0,05), в бассейне SBCA - в 2,3 раза, (Р<0,05), в бассейне SHCA - в 2,1 раза, (Р<0,05), в бассейне БПА - в 1,5 раза. Максимальная диастолическая скорость кровотока была также снижена, по сравнению с контролем, но уменьшение Vd имело достоверный характер только в бассейне общей сонной артерии, (Р<0,05). Анализ правостороннего мозгового кровотока (D) выявил однонаправленный характер изменений. Отмечалось достоверное снижение по сравнению с контролем индекса циркуляторного сопротивления DOCA RI - в 1,3, (Р<0,05), DHCA RI - в 1,4 раза, (Р<0,05), DIIA RI - в 1,4 раза, (Р<0,05), а также достоверное снижение индекса пульсации DHCA PI - в 1,6 раза, (Р<0,05), DITA PI - в 1,5 раза, (Р<0,05). Уменьшение циркуляторного сопротивления произошло за счёт достоверного снижения максимальной систолической скорости кровотока (Vs). Максимальная систолическая скорость кровотока была достоверно

DOCA - в 2,1 раза, (Р<0,05), в бассейне DBCA - в 2,0 раза, (Р<0,05), в бассейне D НСА - в 1,8 раза, (Р<0,05), при этом максимальная диастолическая скорость существенно не изменилась.

По результатам УЗДГ были выявлены нарушения мозгового кровообращения: относительное снижение мозгового кровотока (справа или слева) - в 100,0% случаев, диффузное снижение мозгового кровотока на фоне дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ) - у 81,1%, изменение церебрального кровотока по «застойному типу» - у 26,5%, снижение кровотока в позвоночной артерии - у 31,8%, дилатация ярёмных вен - у 50,8%, атеросклероз сонных артерий - у 40,9%. Достоверных различий в мозговой гемодинамике у больных группы сравнения и основной группы, а также подгрупп основной группы не выявлено.

При лабораторном исследовании проводилось биохмическое и иммунологическое тестирование периферической крови больных. Биохимический профиль периферической крови включал определение уровня глюкозы (ммоль/л), показатели липидного обмена: триглицериды (мг/дл), общий холестерин (ммоль/л), холестерин липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛПВП-, ЛПНП-ХС, ммоль/л).

Определяли показатели азотистого обмена: мочевую кислоту (мг/дл), остаточный азот (мг/дл), креатинин (мкмоль/л), уровень общего билирубина (мкм/л); ферменты печени: аспартатаминотрансфераза (ACT, мм/л), аланинаминотрансфераза (AJIT, мм/л) и показатели плазменного гемостаза: общий фибриноген (г/л) и протромбиновый индекс (ПТИ, %).

Определение биохимических показателей проводилось по стандартным методикам на автоматическом биохимическом анализаторе Vitalab Flexor Е с диапазоном длин волн 340-620 нм с использованием наборов производителя фирмы «Витал Диагностике СПб» для определения холестерина (CHOLESTEROL "E-D"), глюкозы (CLUCOSE "E-D") - энзиматическим колориметрическим методом, липопротеидов высокой и низкой плотности (HDL-CHOLESTEROL "FL-E") за счёт осаждения при добавлении к образцу фосфорновольфрамовой кислоты и Mg2+, набор для определения триглицеридов (FLUITEST® TG) ферментативным тестом (GPO-PAP), длина волны 546 нм, мочевины (ULREA "LF") - уреазным/фенол-гипохлоритным методом, Fluitest® CREA-Kinetic для определения креатинина (кинетический метод Яффе), наборы PLIVA-Lachema для определения печёночных ферментов (по измерению оптической плотности), наборы DIRECT BILIRUBIN для измерения билирубина (колориметрический метод). Для определения протромбинового времени использовался набор реагентов (Техпластин™ - тест, производства «Технология-стандарт») измерение проводили на коагулометре.

Исследование иммунного статуса больных АГ перенесших ишемический инсульт включало определение общего числа лейкоцитов, лимфоцитов и их субпопуляций. Иммунофенотипирование популяций и субпопуляций лимфоцитов периферической крови осуществлялось методом

моноклональной диагностики с использованием моноклональных антител (ТОО «Сорбент, Москва) для определения: CD3+ (Т-лимфоциты), CD4+ (Т-хелперы), CD8+ (Т-цитотоксические/супрессоры), CD20+ (В-лимфоциты), CD56+ (NK-клетки), CD38+ (активированные Т-лимфоциты), CD54+ (лимфоциты, экспрессирующие молекулы адгезии ICAM-I). Иммунофенотипирование клеток периферической крови осуществлялось методом проточной лазерной цитофлуорометрии (FACScan, Becton , Dickinson), рассчитывался хелперно/супрессорный коэффициент

(CD4+/CD8+) - иммунорегуляторный индекс (ИР).

Содержание сывороточных иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG) определяли методом радиальной иммунодиффузии в агарозном геле по G. Manchini (1965 г.) с использованием наборов моноспецифических антисывороток к иммуноглобулинам разных классов. Уровень крупно-, средне- и мелкомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов определяли на спектрофотометре при длине волны 450 нм после преципитации 3,5%, 5,0% и 7,8% раствором полиэтиленгликоля. Фагоцитарную активность нейтрофилов оценивали с помощью частиц латекса размером 1,45 мкм, после окрашивания мазка подсчитывали % фагоцитировавших клеток в пересчёте на 100 клеток (фагоцитарный индекс) и среднее число поглощённых частиц латекса (фагоцитарное число). Цитотоксическая функция нейтрофилов оценивалась в тесте восстановления красителя нитросинего тетразолия (НСТ-тест). Тест основан на способности красителя восстанавливаться в присутствии активных форм кислорода (АФК), приобретая синюю окраску. Для оценки резервной бактерицидное™ нейтрофилов (стимулированный НСТ / спонтанный НСТ) применялся индуцированный НСТ-тест с добавлением пирогенала.

Для определения уровня цитокинов ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4 (пг/мл) применяли тест-системы («Протеиновый контур» СПб) - метод иммуноферментного анализа (ИФА «Униплан»), учёт результатов проводился спектрофотометрически при длине волны 450 нм. В качестве контрольных значений использовались нормативные показатели, полученные в лаборатории клинической иммунологии Тюменского областного центра клинической иммунологии при обследовании возрастных групп здорового населения г. Тюмени и рекомендованные в качестве » региональной нормы (1998г.).

При сопоставлении биохимических показателей больных АГ перенесших инсультом со средними значениями биохимических параметров здоровых лиц, в группе сравнения, основной группе достоверных различий не выявлено. Обращает на себя внимание тенденция к повышению уровня общего ХС и ТГ у больных инсультом.

Критерии оценки уровня общего холестерина: N ОХС = 3,6-5,2 ммоль/л лёгкая гиперхолестеринемия = 5,2-6,6 ммоль/л выраженная гиперхолестеринемия > 6,2 ммоль/л

Содержание холестерина у больных АГ перенесших инсульт в 1,4 раза выше, чем средний показатель в контроле и соответствовал верхней границе в интервале пределов нормальных значений (3,6 - 5,2 ммоль/л), уровень триглицеридов в 1,3 раза выше контрольных значений. Уровень ХС- ЛПВП имел тенденцию к снижению (в 1,4 раза ниже уровня контроля), а ХС-ЛПНП - к повышению. Показатель ХС-ЛПНП 3,5 ммоль/л относится к пограничным значениям высокого риска развития ИБС.

В ходе оценки иммунного статуса больных АГ перенесших инсульт был выявлен ряд особенностей. У больных основной группы и группы сравнения при сопоставлении с контрольными значениями здоровых лиц отмечалось достоверное увеличение лимфоцитов - на 30,3% и 39,5% соответственно, (Р<0,05), количества зрелых Т-лимфоцитов (СБЗ+) - на 22,3% и 20,8%, (Р<0,05), абсолютное число Т-лимфоцитов в основной группе было на 36,9% выше нормы, (Р<0,05). Субпопуляционный состав Т-лимфоцитов характеризовался достоверным снижением абсолютного числа С04+-Т-лимфоцитов в группе сравнения - на 24,0%, (Р<0,05), в основной группе - на 18,0%.

В гуморальном звене иммунитета наблюдалось достоверное увеличение числа В-лимфоцитов (СБ20+): в группе сравнения - на 66,7%, (Р<0,05), в основной группе - на 73,3%, (Р<0,05). Иммуноглобулиновый профиль у больных АГ с инсультом характеризовался признаками дисгаммаглобулинемии за счёт гиперпродукции иммуноглобулина класса А. Уровень ^А в обеих группах был достоверно выше, чем в контроле: в группе сравнения - на 105,8%, (Р<0,05), в основной группе - на 103,7%, (Р<0,05). Расширенное иммунологическое исследование выявило угнетение пролиферативной активности: количество клеток СБ38+ достоверно уменьшилось по сравнению с контролем в группе сравнения - на 29,2%, (Р<0,05), в основной группе - на 27,5%, (Р<0,05). Экспрессия другого маркёра активации - СБ54+ является индуцибельной (под влиянием антигена) и существенно возрастает на активированных клетках - Т- и В-лимфоцитах. Активность воспалительного процесса, как правило, напрямую связана с уровнем экспрессии молекул адгезии - 1САМ-1 (СБ54+). В иммунном статусе больных АГ с инсультом выявлено достоверное увеличение показателя СБ54+ в группе сравнения - на 131,5%, (Р<0,05), в основной группе - на 135,2%, (Р<0,05). На экспрессию молекул адгезии влияют ФНО-а и ИЛ-2. Концентрация ИЛ-2 в периферической крови больных инсультом, была достоверно ниже средних контрольных значений в группе сравнения - в 14,6 раза, (Р<0,05), в основной группе - в 18,1 раза, (Р<0,05). ИЛ-2 - один из ключевых медиаторов Т-хелперов 1-го типа (ТЫ). Низкая концентрация ИЛ-2 свидетельствует о низкой активности ТЫ, ответственных за процессы стимуляции клеточного иммунитета. Об активности ТЬ2 свидетельствовал высокий уровень ИЛ-4 (ключевой медиатор ТЬ2) в крови больных АГ с инсультом. В группе сравнения

концентрация ИЛ-4 была достоверно выше контрольных значений - в 8,3 раза, (Р<0,05), в основной группе - в 8,2 раза, (Р<0,05) (рисунок 1).

Иммунный статус больных артериальной гипертонией перенесших инсульт до лечения

Рис. 1.

- р < 0,05

Цитокиновый профиль больных АГ перенесших инсульт характеризовался также повышенным уровнем провоспалительного цитокина ИЛ-1. В группе сравнения уровень ИЛ-1 был достоверно выше, чем в контроле в 4,1 раза (Р<0,05), в основной группе - в 4,8 раза, (Р<0,05).

Неспецифическая клеточная резистентность - нейтрофильный фагоцитоз у больных инсультом отличался умеренным снижением поглотительной активности (фагоцитарный индекс, фагоцитарное число). Фагоцитарное число в группе сравнения было ниже контрольного значения в 2 раза, (Р<0,05), в основной группе - в 1,8 раза, (Р<0,05), а также снижением киллинговой функции. Индекс резервного потенциала был достоверно меньше, чем в контроле в группе сравнения - в 1,8 раза, (Р<0,05), в основной группе - в 2 раза, (Р<0,05), преимущественно за счёт снижения индуцибельной микробицидной активности (стимулированный НСТ-тест). В группе сравнения показатель стимулированного НСТ-теста был ниже, чем в контроле на 31,5%, (Р<0,05), в основной группе - на 32,9%, (Р<0,05).

Изменения в подгруппах основной группы носили однонаправленный характер и достоверно различались с контрольными значениями по тем же показателям, что в группе сравнения и в основной группе в целом.

Таким образом, в ходе лабораторного иммунологического обследования больных АГ с ишемическим инсультом были выявлены существенные изменения, обусловленные активным участием иммунологических механизмов в патогенезе ишемического инсульта. Иммунологическая динамика в обеих сравниваемых группах сопровождалась цитокиновым дисбалансом, активной продукцией провоспалительных цитокинов, иммунорегуляторным дисбалансом с преимущественной активностью Т-хелперов П-типа и признаками угнетения специфических и неспецифических клеточных реакций. Результаты исследования объективно свидетельствовали об участии иммунологических механизмов в поддержании патологических цереброваскулярных процессов.

Математическая обработка материалов.

Статистическую обработку результатов исследования проводили на персональном компьютере IBM Pentium IV (пакет прикладных программ SPSS Inc., версия 10,0, «Microsoft Exel 97», БИОСТАТИСТИКА для Windous v.4.03.). Показатели представлены в виде М±8, где М - среднее арифметическое значение, 8 - стандартное отклонение. Распределение переменных определяли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Для сравнения величин, при их нормальном распределении, использовали критерий Стъюдента (t), при ненормальном - непараметрический критерий Манна-Уитни. Множественные сравнения проводили с помощью критерия t-Стъюдента с поправкой Бонферрони. Достоверность динамики показателей оценивалась с помощью непараметрического критерия Фридмана и Крускала-Уоллиса. При альтернативном распределении оценивали разницу между долями. Для точности оценки долей использовали критерий z с поправкой Йетса на непрерывность. За достоверность различий изучаемых параметров принимали р <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Оценка эффективности комплексной терапии на этапе реабилитации больных АГ перенесших ишемический инсульт проводилась путём исследования неврологического статуса, результатов инструментального и лабораторных методов обследования.

В целом, неврологическая динамика на фоне лечения была положительной в обеих сравниваемых группах. Однако сроки регрессии патологических признаков и исходы реабилитации были различными. В группе сравнения регрессия неврологического дефицита наблюдалась преимущественно на 15-17 сутки лечения, в среднем 15,9±1,2 сутки. У больных 1-й подгруппы - на 13-16 сутки, в среднем на 14,3±1,6 сутки лечения. У больных 2-й подгруппы - на 11-14 сутки лечения, в среднем - на 12,5±1,6 сутки, что достоверно раньше, чем в группе сравнения, (Р<0,05). У больных 3-й группы - на 8-12 сутки лечения, в среднем на 10,1±1,9 сутки, что достоверно раньше, чем в группе сравнения и 1-й подгруппе, (Р<0,05).

В группе сравнения регрессия неврологического дефицита носила неполный характер, и у части - 38,9% больных сохранялись клинические последствия инсульта и фоновой ДЭ, в 1-й подгруппе - у 32,3% больных, во 2-й подгруппе - у 25,0%, в 3-й подгруппе - 13,3%, что достоверно меньше, чем в группе сравнения, (Р<0,05), (рисунок 2).

Результаты восстановительного лечения

■ Группа сравнения □ 2-я подгруппа

Рис. 2.

И 1-я подгруппа □ 3-я подгруппа____

* - р<0,05

По результатам УЗДГ сосудов головного мозга наиболее выраженная церебральная гемодинамика отмечалась во 2-й и 3-й подгруппах, где больные получали курс ГБО-терапии, (таблица 3).

Таблица 3

Оцениваемые параметры Контроль (здоровые) Группа сравнения (п-Зб) 1-я п/группа (п=34) 2-я п/группа (п=32) 3-я п/группа (п=30)

RI SOCA 0,76 0,64 0,65 0,68 0,69

RI SIIA 0,73 0,58* 0,52* 0,63 0,64

PI SHCA 2,55 1,65* 1,64* 1,78* 1,79*

PI SITA 2,20 1,56* 1,55* 1,70* 1,75

Vs SOCA 0,68 0,30* 0,33* 0,42 0,40

Vs SBCA 0,75 0,37* 0,38* 0,50 0,48

Vs SHCA 0,75 0,39 0,40 0,47 0,48

Vs SIIA 0,48 0,35 0,36 0,42 0,42

И DOCA 0,76 0,62 0,64 0,68 0,68

RI DHCA 0,77 0,59 0,59 0,64 0,65

RI DIIA 0,73 0,58* 0,51 0,63 0,64

PI DHCA 2,55 1,62* 1,65* 1,79* 1,76*

PI DIIA 2,20 1,48* 1,49* 1,66 1,69*

Vs DOCA 0,68 0,37* 0,40 0,50 0,48

Vs DBCA 0,75 0,43 0,45 0,58 0,55

Vs DHCA 0,75 0,46 0,50 0,60 0,58

Примечание: *Р<0,05 - достоверность различий показателей группы сравнения и подгрупп основной группы с контрольными значениями

После лечения в группе сравнения достоверно уменьшилось число больных с признаками относительного снижения мозгового кровотока до 75,0%, (Р<0,05), в 1-й подгруппе - до 70,6%, (Р<0,05), во 2-й подгруппе - до 31,2%, (Р<0,05), что было достоверно ниже, чем в группе сравнения, (Р<0,05). В 3-й подгруппе - у 23,3%, (Р<0,05) сохранялось относительное снижение мозгового кровотока, что достоверно меньше, чем в группе сравнения, (Р<0,05). При этом диффузное снижение кровотока магистральных сосудов головы вследствие ДЭ на фоне АГ сохранялось у 56,7% больных, что также достоверно меньше, чем в группе сравнения, (Р<0,05) (рисунок 3).

Церебральная гемодинамика

Относительное Диффузное Дилатация ярбмных

снижение мозгового снижение кровотока вен

кровотока магистральных

_ сосудов_

Церебральный кровоток по ■застойному типу я

I Группа сравнения

р 1-я п/группа

□ 2-я п/группа

□ 3-я п/группа I

Рис.3. * - р<0,05

Динамика биохимических показателей была положительной в обеих сравниваемых группах без достоверных различий.

В целом, у больных обеих сравниваемых групп, а также подгруппах основной группы иммунологическая динамика была положительной. Результаты сравнительного анализа показали, что базисное восстановительное лечение оказывает положительное влияние на организм, уменьшает патологическую воспалительную активность и связанные с ней процессы дизрегуляции. Однако, у большинства больных после курсовой реабилитации патологический процесс, вызванный острым нарушением мозгового кровотока, носит незавершённый характер, что подтверждают результаты клинического инструментального и иммунологического обследования.

У больных 1-й подгруппы отмечалась однонаправленная, но более существенная положительная иммунологическая динамика, чем в группе сравнения. Отличием в иммунном статусе больных 1-й подгруппы явилось

восстановление функциональной активности нейтрофильных фагоцитов, (таблица 4).

Таблица 4

Иммунологические показатели больных АГ с инсультом сравниваемых

групп после лечения

Показатели контроль (здоровые) гр.сравнения (п=36) 1-я п/гр. п=34 2-я п/гр. п=32 3-я п/гр. п=30

Лимфоциты % 33,0 40,0 38,0 40,0 38,0

СТО , % 60,0 70,0 65,0 70,0 68,0

СЭ38+, % 54,0 44,6 45,3 43,0 45,7

С054\ % 24,1 43,2* 38,7* 45,4* 38,0*

СВ20+, % 8,0 10,0 8,9 9,7 9,0

^А, г/л 1,9 3,8* 3,7* 3,8* 3,7*

М, г/л 1,5 1,5 1,6 1,6 1,5

в, г/л 11,0 12,3 11,6 12,0 12,3

ИЛ-1 пг/мл 26,3 78,3* 64,3* 100,0* 58,4

ИЛ-2 пг/мл 3,8 0,42* 0,56* 0,38* 1,0* "

ИЛ-4 пг/мл 23,8 154,8* 126,2* 1,56* 80,0* "

ФИ, % 90,0 83,5 93,2 80,9 88,9

ИРП 3,5 2,1* 2,9 2,0* 2,6

Примечание: * Р<0,05 - достоверность различий показателей контроля и подгрупп основной группы после лечения

Р<0,05 - достоверность различий показателей группы сравнения и подгрупп основной группы после лечения.

В иммунном статусе больных 2-й подгруппы наблюдалась похожая картина постинсультных иммунологических нарушений, что и в группе сравнения. Комплекс восстановительного лечения у больных 2-й подгруппы существенно не влиял на иммунологические показатели.

В иммунном статусе больных 3-й подгруппы наблюдались минимальные признаки воспалительной иммунологической активности по сравнению с показателями больных группы сравнения, а также 1-й и 2-й подгрупп основной группы. С позиций иммунопатогенеза ишемического инсульта в период реабилитации у больных 3-й подгруппы патологический 1 процесс был наиболее близок к завершению. На наш взгляд, выраженная

тенденция к нормализации иммунологических показателей является благоприятной основой для нивелирования иммунологического компонента в поддержании церебрального патологического процесса и снижает риск возникновения аутоиммунного механизма.

Учитывая, что пациенты в комплексной восстановительной терапии не получали иммуномодуляторов, направленных на коррекцию иммунологических нарушений, изменения иммунологических показателей объективно отражали постинсультную динамику и степень завершённости патологического процесса. В этой связи сочетание ангиопротектора с

выраженным метаболическим, энергетическим и иммуномодулирующим эффектом с ГБО-терапией привело к потенцированию положительных эффектов и сокращению сроков реабилитации больных.

ВЫВОДЫ

1. По данным ультразвукового исследования церебральной гемодинамики у больных артериальной гипертонией перенесших ишемический инсульт в результате проведения базисной восстановительной терапии отмечается достоверное уменьшение (на 25,0%) числа больных с признаками относительного снижения мозгового кровотока. Однако сохранялось диффузное снижение мозгового кровотока магистральных сосудов вследствие дисциркуляторной энцефалопатии.

2. Положительная клиническая динамика у больных артериальной гипертонией перенесших ишемический инсульт в результате проведения базисной восстановительной терапии выражалась в полной регрессии неврологического дефицита к 16-м суткам у 61,1% больных, у 38,9%> больных сохранялись резидуальные явления перенесённого в виде снижение силы в паретичных конечностях и когнитивных расстройств.

3. В иммунном статусе больных артериальной гипертонией перенесших ишемический инсульт в раннем восстановительном периоде выявлены признаки угнетения специфических и неспецифических факторов клеточного иммунитета, дисбаланс Т-хелперов I и II типов, маркёры активного воспаления и цитокиновой дизрегуляции.

4. В результате базисного восстановительного лечения у больных артериальной гипертонией перенесших ишемический инсульт, получавших актовегин и актовегин в сочетании с ГБО, отмечалось достоверное уменьшение цитокинового дисбаланса и воспалительной активности в виде снижения маркёров клеточной активации. Однако у больных, получавших только ГБО, сохранялись достоверно более высокими показатели воспалительной активности.

5. Включение актовегина в комплекс базисной восстановительной терапии у больных артериальной гипертонией перенесших ишемический инсульт привело к более ранней (на 14-е сутки) регрессии неврологического дефицита, уменьшению числа больных с относительным снижением мозгового кровотока на 29,4%, резидуальных явлений на 67,7% больных. В иммунном статусе данных больных выявлена достоверная нормализация иммунологических показателей по окончанию реабилитации.

6. Сочетанное применение актовегина и ГБО в комплексном восстановительном лечении больных артериальной гипертонией перенесших ишемический инсульт привело к наиболее ранней (на 12-

е сутки) регрессии неврологического дефицита и сокращению количества больных с резидуальными явлениями на 75,0%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным артериальной гипертонией перенесшим ишемический « инсульт на этапе реабилитации в качестве дополнительных

объективных диагностических критериев эффективности лечения и прогноза течения цереброваскулярного заболевания необходимо проведение лабораторного иммунологического обследования.

2. Неблагоприятными иммунологическими маркёрами следует считать высокий уровень ИЛ-1, дисбаланс цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4, длительное напряжение гуморального звена с дисгаммаглобулинемией/ гипергаммаглобулинемией, высокой концентрацией ЦИК и увеличение содержания лимфоцитов с поверхностной экспрессией молекул адгезии (CD54+).

3. Комплекс восстановительной терапии у больных артериальной гипертонией перенесших ишемический инсульт при наличии признаков относительного и/или диффузного снижения мозгового кровотока на этапе реабилитации дополнительно должен включать меры по коррекции гемодинамических нарушений. Средством выбора для эффективной коррекции нарушений церебральной гемодинамики является лечебный курс гипербарической оксигенации в стандартном режиме: ежедневно, продолжительностью 50 минут, № 10.

4. С целью коррекции иммунологических нарушений на этапе реабилитации у больных с артериальной гипертонией перенесших ишемический инсульт в комплекс восстановительного лечения необходимо включать препараты с иммунопротективными свойствами. Препаратом выбора является актовегин в курсовой дозе 2000 мг, назначаемый по стандартной схеме: 200 мг в/в ежедневно, в течение 10 дней.

5. Для эффективной реабилитации больных артериальной гипертонией " перенесших ишемический инсульт оптимальным является сочетанное

применение в базисном комплексе восстановительного лечения метода гипербарической оксигенации в стандартном режиме (ежедневно, по 50 минут №10) и иммунопротекции актовегином по стандартной схеме (по 200 мг, внутривенно, ежедневно, №10).

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Журавель Т.В. Инсульт: Современное состояние проблемы острых нарушений мозгового кровообращения (Обзор литературы по вопросам эпидемиологии, патогенеза и факторов риска ишемического инсульта) [Текст] / Т. В. Журавель// Тюменский медицинский журнал. -2004. -№ 2. -С.10-13.

2. Журавель Т.В. Клиническая характеристика больных ишемическим инсультом на этапе раннего восстановления [Текст] / Т. В. Журавель, Н. В. Шанаурина // Тезисы докладов Ежегодной (XI) научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии», посвящённой 60-летию Российской Академии Медицинских Наук с Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку. - Тюмень, -2004.-С.80-81.

3. Кляшев С.М., Чернецова Л.Ф., Журавель Т.В. Патогенетические аспекты реабилитации больных ишемическим инсультом с лёгким гемипарезом на фоне артериальной гипертонии [Текст] /С. М. Кляшев, Л. Ф. Чернецова, Т. В. Журавель // Медицинская наука & образование Урала. -2004. -№ 3-4. -С.10-12.

4. Журавель Т.В., Чернецова Л.Ф. Обоснование нейроиммунопротективной терапии в комплексе восстановительного лечения больных ишемическим инсультом [Текст] / Т. В. Журавель, Л. Ф. Чернецова //Аллергология и иммунология -2005.-Т.6, № 2, С. 176.

5. Кляшев С.М., Чернецова Л.Ф., Журавель Т.В. Влияние коррекции гемодинамических и иммунологических нарушений на сроки регрессии неврологического дефицита у больных артериальной гипертонией, отягощённой ишемическим инсультом [Текст] / С. М. Кляшев, Л. Ф. Чернецова, Т. В. Журавель // Материалы 10-й Международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья» в журнале Медицинская наука & образование Урала. -2004. -№ 3-4.-С.84-85.

6. Журавель Т. В. Влияние коррекции церебральной гемодинамики на сроки регрессии неврологического дефицита [Текст] /Т. В. Журавель // Тюменский медицинский журнал.-2004.-№4.-С.25-26.

7. Журавель Т. В. Восстановительная динамика у больных ишемическим инсультом с фоновой артериальной гипертонией [Текст] ГГ. В. Журавель // Академический журнал Западной Сибири.-2005.-№1.-С. 26.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АГП - антигипертензивные препараты

АГТ - антигипертензивная терапия

АД - артериальное давление

АС - атеросклероз

ВСА - внутренняя сонная артерия

ГБО - гипербарическая оксигенация

ГЭ - гипертоническая энцефалопатия

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДЭ - дисциркуляторная энцефалопатия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИИ - ишемический инсульт

ИЛ - интерлейкин

ЛП - липопротеины

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

МК - мозговое кровообращение

НМК - нарушение мозгового кровообращения

НЛП - нейропротекторные препараты

НС - нервная система

НСА - наружная сонная артерия

НТ - нейротрансмитгеры

ОСА - общая сонная артерия

ПА - позвоночная артерия

УЗДГ - ультразвуковая доплерография

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ХС - холестерин

ЦВЗ - цереброваскулярные заболевания

ЦНС - центральная нервная система

ЭКГ - электрокардиограмма

Ig - иммуноглобулин

PI - пульсационный индекс

RI - индекс циркуляторного сопротивления

Подписано в печать 7.04.2005 г. Ус. п. л. 1,0. Бумага писчая № 1. Тираж 100 экз. Заказ 195. Отпечатано в ОАО «НИИПлесдрев». г. Тюмень, ул. Одесская 52а. Лицензия № 17-0007.

- 6 841

РНБ Русский фонд

2006-4 4792

В настоящее время артериальная гипертония (АГ) рассматривается как величайшая в истории человечества неинфекционная пандемия, поражающая почти половину населения. Поэтому АГ во многом определяет структуру общей заболеваемости и смертности населения, являясь ведущей причиной сердечнососудистых расстройств. При этом лидирующие позиции среди основных причин смертности и инвалидности в последнее десятилетие принадлежат наиболее грозному её осложнению - инсульту [22,25,27]. Ситуация осложняется тем, что, наряду с чрезвычайно высокой распространенностью АГ, российская популяция характеризуется крайне неудовлетворительной осведомленностью больных о наличии у них заболевания, недостаточным охватом лекарственной терапией больных АГ и катастрофически низкой её эффективностью. Многочисленными широкомасштабными исследованиями было установлено, что АГ является важнейшим фактором риска инсульта. АГ диагностируется у 78,2% всех больных, перенесших острые нарушения мозгового кровообращения [24,25,27]. Инсульт ежегодно развивается у 400—450 тысяч человек, при этом примерно в 35% случаев заканчивается летально в остром периоде заболевания [24,64], а инвалидизация после перенесённого инсульта составляет 3,2 на 10 тысяч населения, занимая первое место среди всех причин первичной инвалидизации [64, 131]. Гемипарез в остром периоде заболевания выявляется у 80-90% больных [194]. Остаточные явления перенесенного инсульта наблюдаются у 2/3 больных [33]. Почти треть больных в повседневной жизни нуждаются в посторонней помощи.

По мнению ведущих исследователей, важную роль в патогенезе ишемии мозга играет повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Нарушение мозгового кровообращения (НМК) сопровождается, а иногда и развивается вследствие нарушения функции ГЭБ [50, 58, 59, 131, 155]. В настоящее время признанным является факт, что мозг не является абсолютно отграниченным от эффекторных клеток иммунной системы. Активированные лимфоциты проходят в ткань мозга, участвуя в иммунологической защите, или в условиях патологии - в развитии аутоиммунных реакций и заболеваний [90]. Теория об аутоиммунном повреждении мозга объясняет прогредиентность его поражения у части больных после перенесённого НМК или при развитии гипертонической энцефалопатии.

Сегодня активно изучаются вопросы иммунорегуляции нервной системы. С влиянием цитокинов связывают когнитивные расстройства. Показано, что под влиянием ФНО-а, ИЛ-1 изменяется аппетит, поведенческая активность, интерес к окружающей среде, повышается сонливость, активируется иммунная система [90]. Доказано, что активация синтеза ИЛ-1 и ФНО-а в мозге при патологии ЦНС может являться одним из механизмов формирования депрессивного поведения [206]. Нарушение активности нейротрансмиттерных и нейропептидных систем у больных с дисбалансом цитокинового статуса может усиливать дизрегуляционную патологию ЦНС [90]. В то же время применение препаратов цитокинового ряда - ИЛ-2, Г-КСФ оказывает положительный терапевтический эффект на психо-неврологические нарушения цереброваскулярной этиологии [70, 82]. В этой связи закономерно возрастает интерес к иммунологическим исследованиям цереброваскулярной патологии и, в частности, инсульта.

Поскольку приоритетными задачами при данной патологии являются ограничение и снижение заболеваемости инсультом, а в случае его развития — оказание эффективной медицинской помощи [56, 120], важно стандартизировать не только этапы лечения острого инсульта, но и последующей реабилитации. От эффективности восстановительной терапии зависит степень социальной и бытовой реабилитации этих больных.

В свете современных представлений о патогенезе инсульта перспективным является изучение влияния иммунных механизмов на восстановительную динамику постинсультных больных и возможности нейроиммунокоррекции в комплексной терапии этого контингента.

Цель исследования

На основании результатов клинического мониторинга, комплексного инструментально-лабораторного исследования выявить особенности неврологических, гемодинамических и иммунологических нарушений у больных артериальной гипертонией перенесших ишемический инсульт. Оценить эффективность комплексного восстановительного лечения данных больных с использованием актовегина и метода гипербарической оксигенации на этапе ранней реабилитации.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику соматического и неврологического статуса больных артериальной гипертонией, перенесших ишемический инсульт на начальном этапе восстановительного лечения.

2. Оценить состояние церебральной гемодинамики у больных артериальной гипертонией, перенесших ишемический инсульт в период восстановительного лечения.

3. По результатам лабораторного иммунологического обследования выявить исходные особенности иммунного статуса и его динамику при применении различных схем лечения у больных артериальной гипертонией, перенесших ишемический инсульт в период реабилитации.

4. На основании результатов неврологического мониторинга, гемодинамического и иммунологического исследований оценить эффективность актовегина в комплексной восстановительной терапии больных артериальной гипертонией в постинсультном периоде.

5. На основании результатов неврологического мониторинга, гемодинамического и иммунологического исследований оценить эффективность метода гипербарической оксигенации в комплексной восстановительной терапии больных артериальной гипертонией, перенесших ишемический инсульт.

Научная новизна

В ходе выполнения научной работы впервые проведён многофакторный анализ исходного состояния и восстановительной динамики неврологического статуса, церебральной гемодинамики и показателей иммунологического и биохимического гомеостаза у больных артериальной гипертонией, перенесших ишемический инсульт в период раннего восстановительного лечения в условиях специализированного неврологического отделения Центра Реабилитации «Тараскуль».

Впервые проанализирована зависимость регрессии неврологического дефицита от состояния церебральной гемодинамики и результатов иммунологического исследования постинсультных больных артериальной гипертонией. Выяснена роль иммунологического компонента в локальной организации патологического очага ишемического инсульта и целесообразность нейроиммунокоррекции в составе комплексного восстановительного лечения.

Впервые с позиций иммунопатогенеза оценена эффективность актовегина и метода гипербарической оксигенации в комплексной восстановительной терапии больных артериальной гипертонией перенесших, ишемический инсульт.

Практическая значимость

Получены уточняющие данные по патогенезу ишемического инсульта у больных артериальной гипертонией. Расширены диагностические критерии прогноза заболевания и адекватности объёма восстановительной терапии. Получены объективные свидетельства целесообразности нейроиммунокоррекции на этапе реабилитации. Изучены нейроиммунопротективные возможности актовегина и метода гипербарической оксигенации в комплексной восстановительной терапии постинсультных больных, а также их эффективность в коррекции церебральной гемодинамики и влияние на темпы регрессии неврологического дефицита. В целом, результаты научного исследования имеют значение для стандартизации восстановительной терапии на этапе реабилитации больных артериальной гипертонией перенесших ишемический инсульт.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Гипербарическая оксигенация в составе базисной восстановительной терапии больных АГ, перенесших ишемический инсульт и лёгким гемипарезом и оказывает положительное влияние на церебральную гемодинамику и сокращает сроки регрессии неврологического дефицита.

2. Актовегин в комплексном восстановительном лечении больных АГ, перенесших ишемический инсульт и лёгким гемипарезом оказывает иммунопротективное влияние и уменьшает иммунную дизрегуляцию.

3. Сочетанное применение гипербарической оксигенации и актовегина в составе базисной восстановительной терапии больных АГ, перенесших ишемический инсульт потенцирует их положительные лечебные эффекты и сокращает сроки ранней реабилитации.

Внедрение в практику

Материалы диссертации внедрены в практику реабилитации больных, АГ перенесших ишемический инсульт, в ФГУ Центра реабилитации ФСС РФ

Тараскуль», Областной клинической больницы. Используются в программах преподавания кафедры терапии ФПК и ППС, курса клинической иммунологии и аллергологии в ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии.

Апробация работы

Результаты работы были представлены в докладах на 10-м Международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 16-19 ноября 2004 г.), на Ежегодной (XI) научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии», посвящённой 60-летию Российской Академии Медицинских Наук с Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку (Тюмень, 25-26 ноября 2004 г.), на Всероссийской конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующие заболевания» (Ярославль, 2-3 декабря 2004 г.).

Публикации по теме диссертации: опубликовано 7 научных работ в отечественной печати.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 202 страницах машинописного текста, иллюстрирована 7 рисунками и 54 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. В списке литературы приведено 303 источника, из них 174 отечественных и 129 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. По данным ультразвукового исследования церебральной гемодинамики у больных артериальной гипертонией, перенесших ишемический инсульт в результате проведения базисной восстановительной терапии отмечается достоверное уменьшение (на 25,0%) числа больных с признаками относительного снижения мозгового кровотока. Однако сохранялось диффузное снижение мозгового кровотока магистральных сосудов вследствие дисциркуляторной энцефалопатии.

2. Положительная клиническая динамика у больных артериальной гипертонией, перенесших ишемический инсульт в результате проведения базисной восстановительной терапии выражалась в полной регрессии неврологического дефицита к 16-м суткам у 61,1% больных у 38,9%) больных сохранялись резидуальные явления перенесённого инсульта в виде снижение силы в паретичных конечностях и когнитивных расстройств.

3. В иммунном статусе больных артериальной гипертонией, перенесших ишемический инсульт в раннем восстановительном периоде выявлены признаки угнетения специфических и неспецифических факторов клеточного иммунитета, дисбаланс Т-хелперов I и II типов, маркёры активного воспаления и цитокиновой дизрегуляции.

4. В результате базисного восстановительного лечения у больных артериальной гипертонией, перенесших ишемический инсульт, получавших актовегин и актовегин в сочетании с ГБО, отмечено достоверное уменьшение цитокинового дисбаланса и воспалительной активности в виде снижения маркёров клеточной активации. Однако у больных, получавших только ГБО, сохранялись достоверно более высокими показатели воспалительной активности.

5. Включение актовегина в комплекс базисной восстановительной терапии у больных артериальной гипертонией, перенесших ишемический инсульт приводило к более ранней (на 14-е сутки) регрессии неврологического дефицита, уменьшению числа больных с относительным , снижением мозгового кровотока на 29,4%, резидуальных явлений на 67,7% больных. В иммунном статусе данных больных выявлена достоверная нормализация иммунологических показателей по окончанию реабилитации.

6. Сочетанное применение актовегина и ГБО в комплексном восстановительном лечении больных артериальной гипертонией, перенесших ишемический инсульт привело к наиболее ранней (на 12-е сутки) регрессии неврологического дефицита и сокращению количества больных с резидуальными явлениями на 75,0%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕДАЦИИ

1. Больным артериальной гипертонией, перенесшим ишемический инсульт, на этапе реабилитации в качестве дополнительных объективных диагностических критериев эффективности лечения и прогноза течения цереброваскулярного заболевания необходимо проведение лабораторного иммунологического обследования.

2. Неблагоприятными иммунологическими маркёрами следует считать высокий уровень ИЛ-1, дисбаланс цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4, длительное напряжение гуморального звена с дисгаммаглобулинемией/ гипергаммаглобулинемией, высокой концентрацией ЦИК и увеличение содержания лимфоцитов с поверхностной экспрессией молекул адгезии (CD54+).

3. Комплекс восстановительной терапии у больных артериальной гипертонией, перенесших ишемический инсульт при наличии признаков относительного и/или диффузного снижения мозгового кровотока на этапе реабилитации дополнительно должен включать меры по коррекции гемодинамических нарушений. Средством выбора для эффективной коррекции нарушений церебральной гемодинамики является лечебный курс гипербарической оксигенации в стандартном режиме: ежедневно, продолжительностью 50 минут, № 10.

4. С целью коррекции иммунологических нарушений на этапе реабилитации у больных артериальной гипертонией, перенесших ишемический инсульт в комплекс восстановительного лечения необходимо включать препараты с иммунопротективными свойствами. Препаратом выбора является актовегин в курсовой дозе 2000 мг, назначаемый по стандартной схеме: 200 мг в/в ежедневно, в течение 10 дней.

5. Для эффективной реабилитации больных артериальной гипертонией, перенесших ишемический инсульт оптимальным является сочетанное применение в базисном комплексе восстановительного лечения метода гипербарической оксигенации в стандартном режиме (ежедневно, по 50 минут, №10) и иммунопротекции актовегином по стандартной схеме (по 200 мг, внутривенно, ежедневно, №10).