Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Сравнительная клиническая характеристика цирроза печени различной этиологии

004605629

На правах рукописи

ЯРОШЕНКО Екатерина Борисовна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 о ИЮН 2010

Москва-2010

004605629

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Научный руководитель:

Академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Мухин Николай Алексеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Огурцов Павел Петрович

доктор медицинских наук,

профессор Ершов Владимир Игоревич

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет им.Н.И.Пирогова

Защита диссертации состоится «Л/» 2010г. на заседании

диссертационного совета Д.208.040.05 в Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр 2.

С диссертацией можно ознакомиться в Государственной Центральной Научной Медицинской Библиотеке по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49

Автореферат разослан «^Р » Л(ЛЪЯ^ 2010г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.040.05. доктор медицинских наук, профессор

Волчкова Елена Васильевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. По данным ВОЗ в последние десятилетия в мире отмечается рост заболеваемости и смертности вследствие хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП) [WHO. The world health report, 2003]. Одной из наиболее сложных и определяющих актуальность изучения ХДЗП проблем в современной гепатологии остается цирроз печени (ЦП) и весь комплекс связанных с ним осложнений (портальная гипертензия, печеночная недостаточность), включая развитие гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [Armstrong G.L. et а1.,2000]. Внедрение и широкое применение современных методов молекулярной биологии (в первую очередь, полимеразной цепной реакции) привели к пересмотру традиционных представлений об этиологической структуре цирроза печени; более половины наблюдений которых, как и более 2/3 случаев ГЦК в мире обусловлено инфекциями вирусами гепатита В и С.

В Российской Федерации в 2000-2002 гг. отмечался пик заболеваемости острыми вирусными гепатитами В и С - 42,5 и 21,2 случая на 100000 тысяч населения соответственно, что с учетом естественного течения HBV-, HCV- и HDV-инфекции, характеризующегося высокой частотой хронизации и последующего прогрессирования до терминальных форм поражения печени, предполагает в ближайшие десятилетия увеличение числа больных не только хроническими гепатитами В,С и D, но и циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой в их исходе.

Среди основных причин развития цирроза печени и ГЦК рассматриваются также злоупотребление алкоголем, реже — неалкогольный стеатогепатит, аутоиммунные (аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит) и наследственные (болезнь Вильсона-Коновалова, наследственный гемохроматоз) заболевания печени [Хазанов А.И,2007; D'Amico G.2006].

Вариабельность клинического течения цирроза печени обусловлена в первую очередь этиологией поражения печени, а также влиянием внешних (злоупотребление алкоголем, лекарственная гепатотоксичность) и внутренних (генетическая предрасположенность) факторов.

В связи с этим особое значение приобретает изучение цирроза печени как универсального исхода всех ХДЗП и анализ влияния факторов прогрессирования на течение хронического заболевания печени, развитие цирроза печени и прогноза.

Особую роль в прогнозе больных циррозом печени играет оценка различных методов лечения, включая ортотопическую трансплантацию печени.

Цель исследования:

Выяснить этиологическую структуру цирроза печени для улучшения его диагностики и профилактики осложнений.

Задачи исследования:

1. Изучить этиологическую структуру цирроза печени и ее изменение за десятилетний период по данным специализированного гепатологического отделения.

2. Охарактеризовать клинико-лабораторные особенности цирроза печени в зависимости от этиологических факторов.

3. Оценить характер и частоту внепеченочных проявлений у больных циррозом печени в зависимости от особенностей этиологического фактора и длительности заболевания.

4. Изучить прогноз, в том числе риск развития гепатоцеллюлярной карциномы, причины летальности больных циррозом печени в зависимости от вида лечения (трансплантация печени, консервативная терапия).

Научная новизна. Впервые в отечественной практике проведен анализ этиологических факторов, особенностей клинического течения, и выживаемости больных циррозом печени различной этиологии в специализированном гепатологическом стационаре на большой репрезентативной выборке (1334 больных). При анализе этиологической структуры цирроза печени, показано, что основными факторами являются вирусные гепатиты и алкоголь, а также их сочетание. Выявлено, что на протяжении 10 лет наблюдения отмечается тенденция уменьшения удельного веса алкоголя и роста инфекции вирусами гепатита среди причин развития цирроза печени.

Впервые в рамках одного исследования проанализирована совокупность клинико-лабораторных особенностей течения заболевания, в зависимости от этиологического фактора. Автором показана высокая частота внепеченочных проявлений у больных циррозом печени сопоставимая с таковой в популяции больных хроническими диффузными заболеваниями печени, в частности показана высокая частота смешанной криоглобулинемии у больных циррозом печени в исходе хронического вирусного гепатита С.

Новым является сравнительный анализ выживаемости больных циррозом печени, в зависимости от его тяжести, при условии выполнения ортотопической трансплантации печени от трупного донора и без нее.

Практическая значимость. На основании анализа группы из 1334 больных детально представлена этиологическая структура цирроза печени за 10-летний период. Проведена оценка вклада различных факторов в общую этиологическую структуру цирроза печени, при этом показан прогрессивный рост числа больных циррозом печени вирусной и вирусно-алкогольной этиологии. Охарактеризованы синдромы цирроза печени различной этиологии, при этом продемонстрирована высокая частота внепеченочных проявлений цирроза печени. Выявлены клинические и лабораторно-инструментальные закономерности, свидетельствующие в пользу определённой этиологии ЦП. 4

Автором подчеркнута важность установления этиологического фактора цирроза печени для своевременной диагностики осложнений ЦП и ранней их профилактики. Проведенный сравнительный анализ выживаемости при консервативном лечении и ортотопической трансплантации печени позволил сформулировать подходы к взаимодействию гепатолога и трансплантолога, с целью своевременного направления больного в трансплантационный центр для оперативного лечения. Практические рекомендации могут быть использованы в условиях многопрофильных стационаров для улучшения качества оказания медицинской помощи данной тяжелой категории больных.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в работу отделения гастроэнтерологии ГКБ №67 г. Москвы, отделения трансплантации печени и почки ФГУ «ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. академика В.И.Шумакова Минздравсоцразвития РФ».Основные положения и выводы используются в учебном процессе кафедры терапии и профессиональных болезней ММА им. И.М. Сеченова.

Апробация диссертации. Апробация диссертационной работы состоялась на заседании клинической конференции кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета ММА им.Сеченова 27 января 2010 года.

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на:

1. Конференции с международным участием «Клиническая трансплантация органов» - Москва, 26-27 сентября 2007 г.

2. Двенадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня» - Москва, 19-21 марта 2007г.-

3. Первой международной конференции по торако-абдоминальной хирургии -Москва, 5-6 июня 2008 г

4. Городской научно-практической конференции «Актуальные вопросы трансплантации органов» -19 мая Москва, 2008.

5. IV Всероссийском съезде трансплантологов - Москва, 9-10 ноября, 2008 г.

6. III конгрессе московских хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая помощь» - Москва, 14-15 мая 2009 г.

Публикации. По теме диссертации опубликована 21 научная работа, в том числе 4 в центральной рецензируемой печати

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1.Основными этиологическими факторами цирроза печени являются вирусы гепатита, алкоголь и их сочетание.

2.Для выявления этиологии и стадии хронического диффузного заболевания печени должна быть проведена комплексная оценка клинических, лабораторных и инструментальных данных.

3.Выявление внепеченочных проявлений ЦП способствует уточнению его этиологии и корректной формулировке диагноза.

4.Рациональная тактика ведения больного ЦП, включающая раннюю диагностику, этиотропное лечение, профилактику осложнений и своевременное

направление на трансплантацию печени, позволяет улучшить прогноз и увеличить выживаемость пациентов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, главу с описанием методов исследования и клинических наблюдений, главу, посвященную результатам собственных исследований и их обсуждению, а также заключение, выводы и практические рекомендации и список литературы, включающий 183 источника, в том числе 46 отечественных 137 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В основу работы положено изучение течения болезни у 1334 больных, госпитализированных в период с января 1998 г. по декабрь 2007 г. в клинику нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний имени Е.М. Тареева ММА им. И.М.Сеченова (директор — академик РАМН, профессор Мухин H.A.), из них 240 больных обследованы с января 2005 г. по декабрь 2007 г. включительно и наблюдались клиникой на протяжении от 6 месяцев до 10 лет (в среднем 2,7 лет). В том числе проанализировано 54 больных, которым была выполнена ортотопическая трансплантация трупной печени. Проведен анализ одно- и четырехлетней выживаемости, его связь с этиологической структурой и лечебной тактикой. Также изучены данные морфологического архива прозектуры и биопсийной лаборатории (кафедра патологической анатомии ММА им. И.М. Сеченова, заведующий кафедрой — академик РАН и РАМН, профессор Пальцев М.А.).

Рисунок 1. Распределение больных циррозом печени, длительно наблюдавшихся клиникой.

Этиологическая структура ЦП и её динамика за десятилетний период была изучена при ретроспективном анализе историй болезней, амбулаторных карт и наблюдения в клинике 1334 больных. Анализ особенностей течения, выживаемости проведен в группе 240 больных ЦП, регулярно наблюдающихся

в клинике, из них 117 (49%) мужчин и 123 (51%) женщин. Средний возраст больных на момент обращения в клинику им. Е.М.Тареева составлял 43,2 ± 12 (от 19 до 73 лет).

Диагноз ЦП устанавливался на основании характерных клинических, лабораторных (гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гипохолинэстераземия, снижение протромбинового индекса) и инструментальных признаков (варикозное расширение вен пищевода на ЭГДС; увеличение диаметра воротной и селезеночной вен, портосистемные коллатерали, асцит, гепато-и/или спленомегалия, крупно- и/или мелкоузловая регенерация паренхимы печени, неровные контуры на УЗИ).Для верификации этиологии цирроза печени проводилось определение маркеров (антигенов, антител) HBV, HCV методом непрямого иммуноферментного анализа, определение HCVRNA, HBVDNA, HDVRNA в сыворотке крови методом ПЦР, аутоантител в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа, исследование суточной экскреции меди, генетическое исследование, спиральная компьютерная томография и магнитно-резонансная томография с контрастным усилением.

Внепеченочные системные проявления диагностировали на основании клинической картины, данных лабораторных и инструментальных методов исследования, в ряде случаев с подтверждением данными морфологического исследования пораженных органов и тканей.

При статистической обработке результатов исследования рассчитывали среднее значение (X) и стандартное отклонение (а) исследуемых показателей в группах. Для оценки взаимосвязи между изучаемыми показателями применялись методы параметрического (Пирсона) и непараметрического (Спирмана) корреляционных анализов. Выявление достоверности различий между качественными показателями осуществлялось с помощью анализа таблиц сопряженности. Достоверность различий оценивали с помощью критерия %2. Для оценки предполагаемого влияния на показатели клинических значений применялся вариант метода Манна-Уитни для порядковых переменных. Сравнение результатов, полученных в разных группах больных, выполнялось с помощью теста Кокса. Критический уровень значимости при проверке гипотез принимался равным 0,05. Статистическая обработка материала проводилась на персональном компьютере с использованием пакета программ STATISTICA for Windows 95, версия 5.1. (Statsoft Inc., USA)

Результаты исследования

Нами выделено 9 групп этиологических факторов. Основными этиологическими факторами цирроза печени (70%) оказались вирусы гепатита (373 пациента; 28%) и алкоголь (359 пациентов; 27%), а также их сочетание (199; 15%). На долю других этиологических факторов, в том числе не уточненных, приходится 16% случаев.

Цирроз печени в исходе аутоиммунного гепатита (70; 5,2%), первичного склерозирующего холангита (43;3,2%), первичный билиарный цирроз (74;5,4%) были условно объединены в группу «аутоиммунных и холестатических заболеваний печени» - (191; 14%), ввиду присутствия аутоиммунных

7

механизмов в патогенезе заболеваний, длительного клинического течения болезни и благоприятного прогноза как при своевременном консервативном лечении, так и при трансплантации печени. В данную группу включены 4 больных вторичным билиарным циррозом, исходно поступившие с диагнозом первичный билиарный цирроз.

Цирроз печени вирусной и алкогольной этиологии отмечался чаще у мужчин, в то время как аутоиммунные и холестатические заболевания печени с исходом в цирроз печени, а также синдром Бадда-Киари — чаще у женщин. Наиболее ранний возраст (в среднем, до 40 лет) обнаружения цирроза печени при первичном билиарном циррозе, первичном склерозирующем холангите и при сочетании нескольких этиологических факторов (НВУ+НБУ, НВУ+НСУ+НБУ, НВУ+Алкоголь). В более позднем возрасте (в среднем старше 50 лет) цирроз печени обнаруживается при его развитии вследствие синдрома Бадда-Киари, а также токсических и лекарственным воздействий. Изучение этиологии вирусного ЦП выявило значительное преобладание инфекции вирусом гепатита С (207 пациентов; 55%). Многообразие этиологических факторов ЦП у 1334 больных за десятилетний период представлено в таблице 1.

Таблица 1.

Этиология 1998-2007 гг.

п %

НСУ 207 15,5

НВУ 117 8,8

НВУ+НБУ 29 2,2

НВУ+НСУ 17 1,3

НВУ+НСУ+НБУ 3 0,2

Алкоголь 359 26,9

НСУ+Алкоголь 94 7,0

НВУ+Алкоголь 76 5,7

НВУ+1ГОУ+Алкоголь 19 1,4

НВУ+НСУ+Алкоголь 6 0,4

НВУ+НСУ+ШУ+Алкоголь 4 0,3

АИГ 70 5,2

ГТБЦ 74 5,5

ПСХ 43 3,2

ВБЦ 4 0,3

Венооклюзионная болезнь 5 0,4

Синдром Бадда-Киари 41 3,1

Дефицит а1-антитрипсина 3 0,2

Болезнь Вильсона-Коновалова 69 3,1

Гемохроматоз 4 0,3

Токсины, лекарства 49 3,7

Неуточненные 41 3,1

Всего 1334 100

Таблица1. Этиологическая структура цирроза печени 1998-2007 гг. (п=1334)

Основная роль в развитии цирроза печени принадлежит двум этиологическим факторам, действующим самостоятельно или сочетано —•

инфекциям вирусами гепатита и хроническому употреблению алкоголя — общая доля которых составляет 70% (п=931). Анализ динамики этиологический структуры цирроза печени наиболее часто встречавшихся групп этиологических факторов представлен на рисунке 2.

0%

Алкоголь(М=359,27%)

/, Вирус+ алкоголь(М=199Д5%)

1 у, % V, % 7, '/, г у,

г ъ г

00 СП СП СП СП СП

Рисунок 2. Изменение этиологической структуры цирроза печени с 1998 г. по 2007 г. (п=931, 70% от общей популяции больных циррозом печени)

На протяжении 10 лет наблюдения отмечалась тенденция уменьшения удельного веса алкоголя и роста инфекции вирусами гепатита среди причин развития цирроза печени.

При обследовании основной жалобой пациентов являлась слабость, наблюдавшаяся у 60% пациентов. Жалобы на желтушность склер и кожных покровов предъявляли 54% больных, кожный зуд — в 44% случаев, увеличение живота в объёме - 36% больных, кровоточивость десен - 34%, диспептические нарушения - 25%, астенизацию - 24%, отеки нижних конечностей - 24%. Реже зарегистрированы жалобы на тяжесть в правом подреберье (19%), суставные боли (19%о) и субфебрилитет (13%).

При объективном обследовании выявлены следующие клинические признаки, представленные в таблице 2.

Таблица 2.

Клинические проявления Частота

Спленомегалия 90%

Иктеричность 54%

Гепатомегалия 50%

Асцит 36%

Сосудистые «звездочки» 25%

Пальмарная эритема 32%

Печеночная энцефалопатия 8%

Таблица 2. Данные объективного обследования больных ЦП (п=240) Чаще всего отмечаются сплено- (90%) и гепатомегалия (50%), желтушность кожных покровов (54%). Несколько реже встречаются асцит, сосудистые «звездочки», пальмарная эритема и печеночная энцефалопатия. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости у 98% пациентов выявляет

расширение вен портальной системы, а также подтверждает наличие сплено- и гепатомегалии и асцита.

Наряду с общими закономерностями, характерными для ЦП любой этиологии (наличие астенического синдрома, желтухи, спленомегалии), были выявлены и особенности клинической картины, характерные для ЦП различной этиологии, представленные в таблице 3.

Таблица 3.

Клинические проявления Вирусы гепатита (п=102) Алкоголь (п=31) Вирусы гепатита + алкоголь (п=36) ЦП в исходе АИГ, ПБЦ или ПСХ (п=46)

Астенический синдром 60 (58,8) 20 (64,5) 19(52,8) 18(39,1)

Кожный зуд 35 (34,3) 12(38,7) 10 (27,8) 23 (50,0)*

Суставной синдром 20(19,6) 3 (9,7) 7(19,4) 10 (21,7)*

Желтуха 60 (58,8) 16(51,6) 20 (55,6) 30 (65,2)

Пальмарная эритема 25 (24,5) 16 (51,6)* 17 (47,2)* 10(21,7)

Телеангиэктазии 23 (22,5) 21 (67,7)* 25 (69,4)* 8 (17,4)

Геморрагически й синдром Ю (9,8) 8 (25,8) 10 (27,8) 6(13,0)

Гепатомегалия 26 (25,5) 16(51,6) 17(47,2) 22 (47,8)

Спленомегалия 92 (90,2) 26 (83,9) 30 (83,3) 11 (23,9)

Асцит 40 (39,2)* 10 (32,2)* 12 (33,3)* 5 (10,8)

Периферические отёки 23 (22,5)* 10 (32,2)* 10 (27,8)* 3 (6,5)

Энцефалопатия 7(6,9) 5(16,1) 5(13,9) 2(4,3)

Контрактуры Дюпюитрена 12(12,1) 10 (32,3)* 12 (33,3)* 5(10,8)

* различия статистически достоверны, р<0,05

Таблица 3. Клинические проявления ЦП в зависимости от этиологии.

Кожный зуд, как клиническое проявление синдрома холестаза, чаще всего (50%) встречался при аутоиммунных холестатических заболеваниях (первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит и др.). Пальмарная эритема, телеангиоэктазии (сосудистые звёздочки) и контрактура Дюпюитрена — при циррозе печени алкогольной (67,7% и 32,3%) и вирусно-алкогольной этиологии (69,4% и 33,3%). Суставной синдром — при циррозе печени в исходе аутоиммунного гепатита (21,7%). Асцит и периферические отеки значительно реже встречаются при циррозе печени в исходе аутоиммунных и холестатических заболеваний (10,8% и 6,5% соответственно).

В таблице 4 представлены средние значения отдельных лабораторных параметров в 4 этиологических группах — вирусная, алкогольная, вирусно-алкогольная и холестатическо-аутоиммунная.

Результаты лабораторных исследований Вирусные гепатиты (п=102) Алкоголь (п=31) Вирусные гепатиты + алкоголь (п=36) ЦП в исходе АИГ, ПБЦ или ПСХ (п=46)

Гемоглобин, г/л 92,08 ±11,15* 115,45 ± 8,76 95,15 ±11,44 120,09 ±13,15

Эритроциты,х 10и/л 3,17 ±1,14* 4,02 ± 0,54 3,23 ± 1,43 3,97 ±0,76

Лейкоциты х 10'7л 4,42 ± 2,34* 6,74 ±3,21 5,13 ± 3,11 7,54 ±3,21

Тромбоциты х 10'7л 127,34 ±45,89 210,14 ± 99,43 120,64 ±100,65 140,54 ±54,67

Билирубин общий, мкмоль/л 158,3 ±72,7 176,2 ±74,2 134,1 +86,4 308,1 ± 84,4*

АЛТ, ед/л 78,3 ±71,4 67,5 ±65,1 98,2 ±110,4 100,3 ±50,2

ACT, ед/л 67,3+65,4 100,5 ±55,1 108,2 ± 112,1 65,2 ± 23,4

ГГТ, ед/л 117,4 ± 87,4 115,3 ±66,7 132,2 ±67,3 260,2 ±100,4*

ЩФ, ед/л 540,1 ± 130,5 450,1 +77,8 651,1 ±187,4 1070,2 ±602,1*

Альбумин, г/л 31,23 ±6,24* 32,43 ± 2,43* 33,23 ± 1,43* 37,12 ±1,65

ПТИ, % 74,5 ±7,87* 72,3 ±6,96* 71,3 ±4,65* 85,2 ±6,87

Общий белок, г/л 58,32 ±9,14* 60,12 ±7,28 55,94 ±9,02 72,31 ± 19,04

АФП, сд/мл 14,5 ±6,1 7,5 ±3,1 10,3 ±5,1 6,4 ± 4,2

* различия статистически достоверны, р<0,05

Таблица 4.Результаты лабораторных исследований при циррозе печени в зависимости от этиологии

Полученные нами результаты свидетельствуют, что этиология цирроза печени оказывает влияние на изменения лабораторных показателей. Так для ЦП вирусной этиологии значительно более характерны анемия и лейкопения (92,08 ± 11,15 и 4,42 ± 2,34; р < 0,05) по сравнению с другими группами. ЦП алкогольной этиологии характеризуется более высокими показателями активности аспарагиновой аминотрансферазы (различия, однако, статистически недостоверны) и менее выраженным холестатическим синдромом. Соответственно, у больных с циррозом печени в исходе аутоиммунных и холестатических заболеваний отмечается значительная выраженность холестатического компонента (гипербилирубинемии, уровня ГГТ и ЩФ: 308,1 ± 84,4, 260,2 ± 100,4, 1070,2 ± 602,1, соответственно; р < 0,05 в сравнении с другими группами). Гипоальбуминемия наиболее выражена у больных ЦП вирусной, алкогольной и вирусно-алкогольной этиологии (31,23 ± 6,24, 32,43 ± 2,43 и 33,23 ± 1,43, соответственно, р < 0,05 при сравнении с больными циррозом печени в исходе аутоиммунных и холестатических заболеваний).

Общие сведения о частоте основных клинико-лабораторных синдромов представлены в таблице 5.

Синдром Частота

Синдром портальной гипертензии 100%

Синдром холестаза 95%

Синдром печеночной недостаточности 87%

Синдром цитопении 69%

Синдром цитолиза 63%

Отечно-асцитический синдром 38%

Гепаторенальный синдром 5,83%

Таблица 5.Частота развития основных клинико-лабораторных синдромов поражения печени у больных ЦП (п=240)

Нами была проанализирована частота развития основных печеночных синдромов в зависимости от этиологии ЦП. Синдром портальной гипертензии отмечался у всех обследованных больных. Синдром холестаза (кожный зуд, повышение концентрации билирубина, активности щелочной фосфатазы и гаммаглутамилтранспептидазы в сыворотке крови) был наблюдался по всех случаях холестатического и аутоиммунного поражения печени, в 96-98% случаев вирусного, вирусно-алкогольного и алкогольного цирроза печени и несколько реже (в 85% случаев) при наследственной этиологии цирроза печени. Синдром печеночной недостаточности наиболее часто встречался при ЦП вирусной, вирусно-алкогольной и алкогольной этиологии (98-100%), реже

— при аутоиммунной и холестатической этиологии (около 80%). Синдром цитопении (как тромбоцитопения, так и панцитопения) наблюдался у 78% больных холестатическими заболеваниями печени; у 92% больных алкогольным поражением и у 100% больных ЦП вирусной и смешанной этиологии. Цитолитический синдром наиболее часто отмечался у больных ЦП в исходе холестатических и аутоиммунных заболеваний (в 88% случаев), реже

— при ЦП вирусной этиологии (в 65% случаев). Отечно-асцитический синдром чаще отмечался у больных ЦП вирусной, алкогольной и вирусно-алкогольной этиологии (в среднем около 40%) по сравнению с холестатическими и аутоиммунными заболеваниями (11% наблюдений).Гепаторенальный синдром встречался в 5,8% случаев, при этом значимых различий в частоте его развития в зависимости от этиологии не выявлено.

В нашем исследовании среди 240 больных циррозом печени у 35% (п=84) отмечены внепеченочные проявления, представленные в таблице 6. С высокой частотой отмечались: поражение сосудов кожи (25%), суставов (28%), почек (16%), периферической нервной системы (18%). Наиболее часто внепеченочные поражения отмечаются при циррозе печени вирусной этиологии (при НСУ-инфекции), особенно у больных со смешанной криоглобулинемией (до 42%).

Таким образом, чаще всего внепеченочные поражения отмечались у пациентов с НСУ-инфекцией. Следует отметить, что ранее в работах сотрудников нашей клиники (Козловской Л.В., Милованной С.Ю. и соавт.) была продемонстрирована связь внепеченочных проявлений со смешанной криоглобулинемией.

Поражение Частота, %

Всего ПСУ НВУ Алкоголь Аутоиммунные заболевания

Кожный васкулит (пурпура) 25 40 12 14 10

Поражение суставов 26 30 10 15 8

Триада Мельтцера 6 12 1 0 0

Поражение мышц 10 8 6 16 10

Синдром Рейно 8,7 10 6 4 6

Поражение периферической нервной системы Полинейропатия Множественная мононейропатия 9 6 3 15 9 6 6 4 2 12 12 0 4 2 2

Поражение почек 18 23 16 20 8

Поражение легких 8 10 4 10 3

Миокардит 2 3 1 3 1

Синдром Шегрена 8,4 10 4 3 7

Поражение щитовидной железы 9,7 10 7 8 6

Субфебрилитет 5,4 6 4 5 4

Лихорадка 1,5 2 1 1 0

Таблицаб. Частота развития внепеченочных поражений у больных ЦП (п=240) В нашем наблюдении у 9 (3,75%) из 240 больных циррозом печени было зарегистрировано развитие ГЦК. Анализ проводился в этой подгруппе, поскольку были доступны данные динамического наблюдения. Вирусная этиология цирроза печени была выявлена у всех больных (рисунок 3).

■ НСУ т НВУ НВ\/+Алкоголь а нву + ноу \

Рисунок З.Этиологическая структура ГЦК (п=9).

Анализируя частоту ГЦК в каждой из этиологических групп, мы выявили, что с наибольшей частотой (17%) ГЦК встречается у больных ЦП в исходе НВУ+ЬГОУ(п=24), в то время как в других группах её частота не превысила 6% (р<0,05).

Прогноз и выживаемость больных циррозом печени были проанализированы у 240 пациентов, регулярно наблюдавшихся в клинике. Сроки наблюдения за пациентами составили: до 1 года — 41 больного (17,1%), от 1 до 4 лет — 149 (62,1%), от 5 до 10 лет — 38 (15,8), более 10 лет — 12 (5%) больных. При анализе выживаемости больных циррозом печени было показано, что без трансплантации печени однолетняя выживаемость составляет 72% (134 пациента из 186) а при проведении трансплантации печени — 85,2% (46 пациентов из 54), четырехлетняя выживаемость составила, соответственно 52,1% (97 из 186) и 81,5% (44 из 54) (рисунок 4).

=4

(¡5,2% 72%

Т.

п=56

к К 3 в

О<0,05

п=184

81.5%

52.1%

12 24 36 48

Продолжительность наблюдения (мес). Рисунок 4. Одно- и четырехлетняя выживаемость больных ЦП с (темная кривая,) и без (светлая кривая) трансплантации печени

Таким образом, проведение трансплантации печени достоверно повышает одно- и четырехлетнюю выживаемость больных. Наибольшее улучшение выживаемости после трансплантации печени отмечается у больных циррозом печени класса С (годичная выживаемость 76,7%) в сравнении с 38,2% у больных без трансплантации (р=0,012) (рисунок 5).

я К

а

п=30

76.7%

п=68

р=0.012

38.2%

2 4 6 8 10 12

Продолжительность наблюдения (мес.) Рисунок 5. Однолетняя выживаемость больных ЦП класса С по Чайлду-Пью с (темная кривая) и без (светлая кривая) трансплантации печени

Достоверная разница однолетней выживаемости отмечена также и при циррозе печени класса В по Чайлду-Пью (94,4% и 79,5%, соответственно, р=0,03) (рисунок 6).

N° о4

П п=18

п=78

94,4%

р=0,03

79,5%

® 2 4 6 8 10 12

Продолжительность наблюдения (мес.) Рисунок 6. Однолетняя выживаемость больных ЦП класса В по Чайлду-Пью с (темная кривая) и без (светлая кривая) трансплантации печени

При ЦП класса А по Чайлду-Пью различия в выживаемости были статистически недостоверны (100% и 90%, соответственно, р>0,05). Отсутствие статистически достоверных различий и 100% выживаемость у пациентов после трансплантации печени связана с небольшим размером групп.

Летальные исходы после трансплантации наблюдаются, главным образом, в течение первого года после операции (80%, 8 пациентов из 10 умерших после трансплантации печени) и чаще всего обусловлены инфекционными осложнения на фоне иммуносупрессивной терапии. Без трансплантации печени в течение первого года погибли 58,4% пациентов (52 из 89), в течение последующих 3 лет ещё 41,6% (37 больных из 89). При сравнении групп пациентов с трансплантацией и без неё, очевидно, что наиболее выражены различия в выживаемости после года наблюдения (р=0,0056). В таблице 7 представлены основные причины смерти больных циррозом печени.

___ _ _ Таблица 7.

Причина смерти После трансплантации печени (и=10) Без трансплантации печени (п=89)

В течение 1 года (п=8) В течение 2-4 лет (п=2) В течение 1 года (п=52) В течение 1-4 лет (п=37)

Печеночная недостаточность — — 25 15

Кровотечения из ВРВП и кардии — — 17 13

Сепсис 6 — 2 2

Сердечно-сосудистая недостаточность — — 6 5

Острые нарушения мозгового кровообращения — 1 2 2

Первично нефункционирующий трансплантат 2 — — —

Возврат основного заболевания после трансплантации печени — 1 — —

Таблица 7. Причины смертельных исходов у больных циррозом печени в зависимости от проведения ортотопической трансплантации печени и сроков наблюдения.

Анализ полученных данных показывает, что после трансплантации печени основной причиной смерти являются инфекционные осложнения (60%), которые развиваются в течение раннего послетрансплантационного периода (первые 3 месаца после ОТП). В то время как у больных без трансплантации печени летальный исход наступает вследствие прогрессирования печеночной недостаточности (44,9%) или кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и кардии (33,7%).

Анализируя выживаемость пациентов с циррозом печени следует отметить, что без трансплантации печени у больных с классом С по Чайлду-Пью пятилетняя выживаемость не превышает 40%. Большинство смертельных исходов развивается либо до постановки пациентов в лист ожидания, либо уже в процессе ожидания. В связи с этим представляется особенно важным два положения:

• больного циррозом печени следует своевременно (при появлении первых признаков декомпенсации цирроза печени) рассматривать как кандидата для трансплантации печени;

• до проведения операции необходимо интенсивное ведение больных для увеличения продолжительности жизни и улучшения исходов последующей трансплантации печени.

Анализ выживаемости в зависимости от наличия основных печеночных синдромов показал, что наиболее угрожаемы больные с уже состоявшимся кровотечением и высоким риском развития шунтовой энцефалопатии (при варикозно-расширенных венах пищевода Ш-1У степени, тяжелой печечной недостаточностью и т.д.). В связи с этим такие больные должны иметь приоритет в постановке в лист ожидания трансплантации и операция у них желательна в более быстрые сроки, даже несмотря на возможное незначительное снижение синтетической функции печени (рисунок 7).

2 4 6 8 10 12

Продолжительность наблюдения (мес.) Рисунок 7. Однолетняя выживаемость больных ЦП с высоким риском осложнений портальной гипертензии с (темная кривая, п=48) и без (светлая кривая, п=130) трансплантации печени.

а

83,3%

р(х )<0,05

62,5%

2 4 6 8 10 12

Продолжительность наблюдения (мес.) Рисунок 8. Однолетняя выживаемость больных ЦП, обусловленным НВУ, с (темная кривая, п=6) и без (светлая кривая, п=16) трансплантации печени

Анализ выживаемости больных с трансплантацией печени и без неё в зависимости от этиологии представлен на рисунках 8,9. Рассмотрены наиболее значимые этиологические факторы: вирусы гепатита В и С, микст-инфекция (В+Э и В+С+Б), алкоголь, сочетание алкоголя и вирусов гепатита, аутоиммунные и холестатические заболевания печени.

к й

т

"Ь-

84,6%

о(х )<0,05

75%

2 4 6 8 10 12

Продолжительность наблюдения (мес.) Рисунок 9. Однолетняя выживаемость больных ЦП, обусловленным НСУ, с (темная кривая, п=13) и без (светлая кривая, п=40) трансплантации печени.

У пациентов с циррозом печени вследствие злоупотребления алкоголем выживаемость при проведении и без ОТП различается статистически недостоверно (р=0,65). Имеющееся незначительное превышение выживаемости в группе без ОТП может быть обусловлено, опять-таки небольшим количеством пациентов в группе, перенесших ОТП — всего 6 больных, а также возможностью замедления прогрессирования заболевания при отказе от алкоголя.Выживаемость пациентов с циррозом печени вследствие сочетанного воздействия алкоголя и вирусов гепатита не имеет статистически достоверных различий (р=0,12). Причиной этого также следует считать небольшое количество пациентов в группе ОТП (3 пациентов), поэтому даже один смертельный исход значительно снизил однолетнюю выживаемость.

-1 87,5%

р(х2)<0,05

70%

2 4 6 8 10 12

Продолжительность наблюдения (мес.) Рисунок 10. Однолетняя выживаемость больных ЦП, в исходе аутоиммунных и холестатических заболеваний, с (темная кривая, п=16) и без (светлая кривая, п=30) трансплантации печени

У больных циррозом печени в исходе аутоиммунных и холестатических заболеваний печени (рисунок 10) после ОТП, был отмечено 2 смертельных исхода, по сравнению с 9 летальными исходами в группе без ОТП (р<0,05).

Консервативная терапия (особенно при возможности устранения этиологического фактора) имеет исключительно большое значение у больных с циррозом печени. Во многих случаях она позволяет добиться длительно компенсации состояния с приемлемым качеством жизни и относительно небольшим риском развития жизнеугрожающих осложнений.

Заключение. Полученные нами результаты свидетельствуют о важности уточнения этиологической природы ЦП. Несмотря на неспецифический характер клинических проявлений и течения ЦП понимание этиологического фактора позволяет проводить терапию, которая у большинства пациентов обеспечивает повышение качества и продолжительности жизни. Результатами исследования продемонстрирована доминирующая роль вирусных гепатитов (28%) и алкоголя (27%), в формировании цирроза печени. Даже на стадии цирроза печени некоторые клинические и лабораторно-инструментальные признаки могут свидетельствовать в пользу определённой этиологии ЦП (например, наличие сосудистых «звёздочек» в 68% случаев и пальмарной эритемы в 52% - делает более вероятным ЦП алкогольной этиологии, а цитолитический синдром в наибольшей степени выражен при ЦП в исходе аутоиммунного гепатита). Особое внимание при обследовании больных должно уделяться выявлению внепеченочных проявлений цирроза печени, наблюдаемых у 35% пациентов. Наиболее часто внепеченочные поражения, такие как кожный васкулит (в 25% случаев), суставной синдром (как правило, артралгии, реже артриты, в 28% случаев), поражение почек (в 16% случаев) и периферической нервной системы (в 18% случаев), отмечаются при циррозе печени вирусной этиологии (в исходе НСУ-инфекции), особенно у больных смешанной криоглобулинемией. В нашем исследовании показано, что все

наблюдавшиеся с ГЦК больные (3,8%) имели вирусную этиологию цирроза печени.

Современный подход к ведению цирроза печени включает не только динамическое наблюдение врачом-гепатологом, но и участие хирургов (например, для коррекции портальной гипертензии и лечения её осложнений), эндокринологом и ревматологом (при развитии системных проявлений), нефрологом, пульмонологом и другими специалистами. В улучшении прогноза больного циррозом печени следует отметить важнейшую роль взаимодействия двух специалистов — гепатолога и трансплантолога. В настоящее время при далеко зашедшем печеночном процессе адекватная симптоматическая консервативная терапия позволяет обеспечить выживаемость в течение года 72% пациентов, в течение 4-х лет 52,1%, в связи с чем, несомненно, возрастает значение хирургических методов лечения — ортотопической трансплантации печени, позволяющей достичь годичной выживаемости 82,5%, а четырехлетней 81,5%. При установлении диагноза «цирроза печени» больного следует информировать о возможности проведения трансплантации печени и направить его на консультацию в трансплантационном центре. При этом трансплантация печени должна рассматриваться не как профилактическая интервенция, а как «операция отчаяния».

ВЫВОДЫ

1. Основными этиологическими факторами цирроза печени по данным специализированного гепатологического отделения являются вирусы гепатита (28%), алкоголь (27%) и их сочетание (15%), реже - аутоиммунные и холестатические заболевания (14%). Среди больных циррозом печени, инфицированных вирусами гепатита, наиболее часто выявлялся вирус гепатита С (55%), реже вирус гепатита В (32%) и микст-инфекция двумя или тремя вирусами (13%).

2. В возрасте до 40 лет преобладает аутоиммунная, холестатическая, а также - смешанная (вирусы гепатита и алкоголь) этиология цирроза печени. В более старшем возрасте чаще наблюдается цирроз печени в результате токсического и лекарственного воздействия. Цирроз печени в исходе аутоиммунных и холестатических заболеваний характеризуется выраженными признаками холестаза (кожный зуд в 50%случаев, повышение уровня билирубина, ГГТ и ЩФ). При алкогольном циррозе печени чаще обнаруживаются малые печеночные признаки (пальмарная эритема в 52% случаев, телеангиэктазии в 68% случаев), при вирусном циррозе печени более выражены цитопения (лейкопения, реже - анемия) и печеночная недостаточность (гипоальбуминемия, гипопротромбинемия).

3. У 35% больных циррозом печени обнаружены внепеченочные проявления, в первую очередь кожный васкулит (в 25% случаев), суставной синдром (как правило, артралгии, реже артриты, в 28% случаев), поражение почек (в 16% случаев) и периферической нервной системы в виде множественных мононевритов и полинейропатии (в 18% случаев). Наиболее часто внепеченочные поражения отмечаются при циррозе печени вирусной

этиологии (в исходе HCV-инфекции), особенно у больных со смешанной криоглобулинемией.

4. В результате консервативного лечения годичная выживаемость больных циррозом печени составила 72% (при циррозе печени класса В и С по Чайлд-Пью 79,5% и 38,2% соответственно), четырехлетняя — 52,1%; после трансплантации печени однолетняя выживаемость - 82,5% (при циррозе печени класса В и С - 94,4% и 76,6%, соответственно), четырехлетняя - 81,5%. Основными причинами смерти больных циррозом печени являются печеночная кома (в 45% случаев) и кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и кардии (в 34% случаев). Ведущей причиной смерти больных после трансплантации печени являются инфекционные осложнения - сепсис и пневмония (в 60% случаев), которые обычно развиваются в раннем посттрансплантационном периоде.

5. Гепатоцеллюлярная карцинома была выявлена у 3,8% больных циррозом печени, причем все пациенты имели вирусную этиологию цирроза печени (в 45% случаев - HBV+HDV, в 33% случаев - HCV). С наибольшей частотой (17%) ГЦК встречается у больных ЦП в исходе HBV+HDV(n=24), в то время как в других группах её частота не превысила 6%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для установления этиологии цирроза печени следует обращать пристальное внимание на «этиологический орнамент» —■ сочетания симптомов, характерные для вирусной (анемия, тромбоцитопения и лейкопения, а также имеет место более выраженная печеночная недостаточность), алкогольной (пальмарная эритема и телеангиэктазии, более выраженное повышение активности ACT и АЛТ) и аутоиммунной и холестатической (развитие кожного зуда, повышения активности лабораторных маркеров холестаза) этиологии цирроза печени.

2. Установление этиологической природы цирроза печени во многом определяет лечебную тактику и, как следствие, прогноз больного. Для верификации цирроза печени вирусной этиологии следует проводить определение HCVRNA, HBVDNA, HDVRNA в сыворотке крови методом ПЦР; цирроза печени в исходе аутоиммунных и/или холестатических заболеваний печени показано определение аутоантител в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа, морфологическое исследование ткани печени (пункционная биопсия печени); исследование суточной экскреции меди, генетическое исследование следует выполнять у пациентов при подозрении на цирроз печени в рамках болезни Вильсона - Коновалова. Магнитно-резонансная холангиопанкреатикография с контрастным усилением должна быть выполнена при подозрении на первичный склерозирующий холангит. Детальное изучение вредных привычек (в частности, уточнение количества, частоты употребления и длительности «пристрастия» к алкогольным напиткам и/или лекарствам), характера трудовой деятельности позволят определить алкогольную этиологию цирроза печени.

3. У всех больных циррозом печени следует проводить в течение года 3-4-кратное клиническое и лабораторно-инструментальное обследование, которое должно включать:общий анализ крови и мочи, оценку синтетической функции печени, активности печеночных ферментов, уровня креатинина, исследование альфа - фетопротеина в сыворотке крови, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, фиброгастродуоденоскопию: при отсутствии варикозно-расширенных вен пищевода и/или желудка возможно проводить 1 раз в год;

-в случае выявления варикозно-расширенных вен пищевода и/или желудка целесообразно проведение их эндоскопического лигирования и последующее динамическое наблюдение у специалиста, выполнившего лигирование.

4. Диагноз «цирроз печени» (и в особенности «цирроз печени неуточненной этиологии») является показанием для направления больного в специализированный гепатологический стационар или центр для дообследования - уточнения этиологии цирроза печени и оптимизации консервативной терапии.

5. Все больные компенсированным циррозом печени и в особенности при первом появлении признаков декомпенсации (эпизод кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и/или желудка; трудно поддающийся мобилизации или диуретикорезистентный асцит; прогрессирующая печеночная энцефалопатия; желтуха; холестаз) должны быть направлены на консультацию в трансплантационный центр.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мухин H.A., Лопаткина Т.Н., Абдурахманов Д.Т., Бурневич Э.З., Крель П.Е., Ярошенко Е.Б. Гепатоцеллюлярная карцинома на фоне цирроза печени в исходе хронического гепатита Д // Врач.- 2005,- №12,- С. 25-28.

2. Лопаткина Т.Н., Ярошенко Е.Б.. Ортотопическая трансплантация печени в лечении первичного билиарного цирроза печени с тромбозом воротной вены// Клиническая гепатология.-2006.-№ 2(4).- С. 45-46

3. Игнатова Т.М., Мойсюк Я.Г., Ярошенко Е.Б., Азаренкова О.В., Демьянец О.Я. Применение ламивудина для профилактики рецидива HBV-инфекции после трансплантации печени у больной циррозом печени в исходе хронического гепатита В// Гепатологический форум (приложение к журналу Клиническая фармакологии и терапия).-2007.- №1,- С. 10-11.

4. Мойсюк Я.Г., Петрова Г.Н., Квадратова Н.Г., Ярошенко Е.Б. 19-летняя ремиссия гепатоцеллюлярной карциономы после ортотопической трансплантации печени// Гепатологический форум. - 2007.-№ 4.-С. 9-10.

5. Мойсюк Я.Г., Ярошенко Е.Б. Ортотопическая трансплантация печени в лечении гепатоцеллюлярной карциономы, развившейся на фоне цирроза печени в исходе хронического гепатита D// Гепатологический форум,- 2007.-№ 4.-С.10-12.

6. Мойсюк Я.Г., Корнилов М.Н., Милосердов И.А., Ярошенко Е.Б. Поликистозная болезнь печени// Клиническая гепатология.-2007.-№ 3(3). - С. 47-48.

7. Мухин H.A., Лопаткина Т.Н., Бурневич Э.З., Крель П.Е., Ярошенко Е.Б. Эффективная противовирусная терапия больного хроническим гепатитом С с избыточной массой тела// Врач.-2007.1(204).-С. 1- 4.

8. Ярошенко Е.Б., Розина Т.П., Лопаткина Т.Н. Реактивация хронической HCV-инфекции после химиотерапии B-клеточной неходжкинской лимфомы.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктолигии. - 2007.-№1(приложение №29) - С.48.

9. Милосердов И.А., Корчилава М.А., Азаренкова О.В., Корнилов М.Н., Пулькова Н.В., Ярошенко Е.Б., Шаршаткин A.B., Мойсюк Я.Г. Оптимизация иммуносупрессивной терапии после ортотопической трансплантации печени//Клиническая трансплантация органов (актуальные вопросы).-Материалы конференции.-Москва.-2007.- С.86-87.

10. Мойсюк Я.Г., Ярошенко Е.Б. Профилактика рецидива и противовирусная терапия HCV-инфекции в посттрансплантационном периоде// Клиническая трансплантация органов (актуальные вопросы).- Материалы конференции.-Москва.-2007,- С. 99-100.

11. Мойсюк Я.Г., Ярошенко Е.Б. Синдром Казабаха-Мерритта.//Клиническая гепатология.- 2007.-№3(4).- С.47-48.

12. Бурневич Э.З., Ярошенко Е.Б. Профилактика рецидива вирусных гепатитов и противовирусная терапия в посттрансплантационном периоде// Гепатологический форум (приложение к журналу Клиническая фармакологии и терапия). - 2007,- №1.- С.25-32.

13. Мойсюк Я.Г., Милосердов И.А., Ярошенко Е.Б., Корнилов М.Н. Минимизация иммуносупрессии и отдаленные результаты трансплантации трупной печени// Первая международная конференция по торако-абдоминальной хирургии. Сборник тезисов.- Москва,- июнь 2008,- С. 184.

14. Мойсюк Я.Г., Ярошенко Е.Б. Профилактика рецидива и противовирусная терапия HCV-инфекции в посттрансплантационном периоде// Актуальные вопросы трансплантации органов. Материалы городской научно-практической конференции.-Москва.-2008.- С.73-76.

15. Мойсюк Я.Г., Милосердов И.А., Корнилов М.Н., Ярошенко Е.Б.Эволюция подходов к иммуносупрессивной терапии после трансплантации печени// IV Всероссийский съезд трансплантологов.- тезисы докладов,-Москва.-2008.- С. 200-201.

16. Мойсюк Я.Г., Ярошенко Е.Б., Милосердов И.А., Корнилов М.Н., Азаренкова О.В., Корчилава М.А. Проблемы отдаленного периода после трансплантации печени// IV Всероссийский съезд трансплантологов,- тезисы докладов.-Москва.-2008 -С. 219-221.

17. Мойсюк Я.Г., Ермакова И.П., Ярошенко Е.Б., Пронченко И.А., Бузулина В.П., Колиашвили Т.К., Мылов Н.М. Остеопороз до и после ортотопической пересадки печени (частота и механизмы возникновения) // IV Всероссийский съезд трансплантологов,- тезисы докладов.-Москва.-2008. - С. 361-362.

18. Ярошенко Е.Б., Бурневич Э.З., Мойсюк Я.Г. Роль вирусных гепатитов в развитии гепатоцеллюлярной карциномы// Практическая онкология,- 2008.-т.9.-№ 4.-С.-189-193.

19. Розина Т.П., Ярошенко Е.Б.Значение генетического тестирования в диагностике начальной стадии болезни Вильсона - Коновалова у 6 - летней сестры пациента с трансплантированной печенью по поводу болезни Вильсона - Коновалова// Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники. - сборник статей,- Москва 2008,- С. 100-104.

20. Мойсюк Я.Г., Ярошенко Е.Б, Милосердов И.А. Опыт лечения HCV-инфекции после трансплантации печени// Ш Конгресс московских хирургов «Неотложная и специализированная помощь».- Москва.-2009.-тезисы докладов.- С. 243-244.

21. Северова М.М., Кухтевич В.А., Ярошенко Е.Б., Бурневич Э.З. Болезнь Рандю-Ослера с поражение печени с синдромом нецирротической портальной гипертензии (клиническое наблюдение)// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктолигии. - 2010.- №1 (приложение №35)-С.103.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ХДЗП - хронические диффузные заболевания печени

ЦП - цирроз печени

ГЦК - гептоцеллюлярная карцинома

АИГ - аутоиммунный гепатит

ПСХ - первичный склерозирующий холангит

ПБЦ - первичный биллиарный цирроз

ОТП - ортотопическая трансплантация печени

HBV - вирус гепатита В

HCV - вирус гепатита С

HDV - вирус гепатита D

ВРВП - варикознорасширенные вены пищевода

Заказ № 96-а/05/10 Подписано в печать 18.05.2010 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; e-mail:info@cfr.ru

Актуальность исследования

По данным ВОЗ в последние десятилетия в мире отмечается рост заболеваемости и смертности вследствие хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП) [179]. Одной из наиболее сложных и определяющих актуальность изучения ХДЗП проблем в современной гепатологии остается цирроз печени и весь комплекс связанных с ним осложнений (портальная гипертензия, печеночная недостаточность), включая развитие гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Внедрение и широкое применение современных методов молекулярной биологии (в первую очередь, полимеразной цепной реакции) привели к пересмотру традиционных представлений об этиологической структуре цирроза печени: более половины случаев цирроза печени и более 2/3 случаев ГЦК в мире обусловлено инфекциями вирусами гепатита В и С.

В Российской Федерации в 2000-2002 гг. отмечался пик заболеваемости острыми вирусными гепатитами В и С - 42,5 и 21,2 случая на 100000 тысяч населения соответственно, что с учетом естественного течения HBV-, HCV- и HDV-инфекции, характеризующегося высокой частотой хронизации и последующего прогрессирования до терминальных форм поражения печени, предполагает в ближайшие десятилетия увеличение числа больных не только хроническими гепатитами В,С и D, но и циррозом печени и ГЦК в их исходе.

Среди основных причин развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы рассматриваются также злоупотребление алкоголем, реже — неалкогольный стеатогепатит, аутоиммунные (аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит) и наследственные (болезнь Вильсона-Коновалова, наследственный гемохроматоз) заболевания печени [44,76].

Вариабельность клинического течения цирроза печени обусловлена в первую очередь этиологией поражения печени, а также влиянием внешних злоупотребление алкоголем, лекарственная гепатотоксичность) и внутренних (генетическая предрасположенность) факторов.

В связи с этим особое значение приобретает изучение цирроза печени как универсального исхода всех ХДЗП и анализ влияния факторов прогрессирования на течение хронического заболевания печени, развитие цирроза печени и прогноза. Особую роль в прогнозе больных циррозом печени играет оценка различных методов лечения, включая ортотопическую трансплантацию печени.

Цель исследования:

Выяснить этиологическую структуру цирроза печени для улучшения его диагностики и профилактики осложнений.

Задачи исследования:

1. Изучить этиологическую структуру цирроза печени и ее изменение за десятилетний период по данным специализированного гепатологического отделения.

2. Охарактеризовать клинико-лабораторные особенности цирроза печени в зависимости от этиологических факторов.

3. Оценить характер и частоту внепеченочных проявлений у больных циррозом печени в зависимости от особенностей этиологического фактора и длительности заболевания.

4. Изучить прогноз, в том числе риск развития гепатоцеллюлярной карциномы, причины летальности больных циррозом печени в зависимости от вида лечения (трансплантация печени, консервативная терапия).

Научная новизна

Впервые в отечественной практике проведен анализ этиологических факторов, особенностей клинического течения, и выживаемости больных циррозом печени различной этиологии в специализированном гепатологическом стационаре на большой репрезентативной выборке (1334 больных). При анализе этиологической структуры цирроза печени, показано, что основными факторами являются вирусные гепатиты и алкоголь, а также их сочетание. Выявлено, что на протяжении 10 лет наблюдения отмечается тенденция уменьшения удельного веса алкоголя и роста инфекции вирусами гепатита среди причин развития цирроза печени.

Впервые в рамках одного исследования проанализирована совокупность клинико-лабораторных особенностей течения заболевания, в зависимости от этиологического фактора. Автором показана высокая частота внепеченочных проявлений у больных циррозом печени сопоставимая с таковой в популяции больных хроническими диффузными заболеваниями печени, в частности показана высокая частота смешанной криоглобулинемии у больных циррозом печени в исходе хронического вирусного гепатита С.

Новым является сравнительный анализ выживаемости больных циррозом печени, в зависимости от его тяжести, при условии выполнения ортотопической трансплантации печени от трупного донора и без нее.

Практическая значимость работы

На основании анализа группы из 1334 больных детально представлена этиологическая структура цирроза печени за 10-летний период. Проведена оценка вклада различных факторов в общую этиологическую структуру цирроза печени, при этом показан прогрессивный рост числа больных циррозом печени вирусной и вирусно-алкогольной этиологии. Охарактеризованы синдромы цирроза печени различной этиологии, при этом продемонстрирована высокая частота внепеченочных проявлений цирроза печени. Выявлены клинические и лабораторно-инструментальные закономерности, свидетельствующие в пользу определённой этиологии ЦП. Автором подчеркнута важность установления этиологического фактора цирроза печени для своевременной диагностики осложнений цирроза печени и ранней их профилактики. Проведенный сравнительный анализ выживаемости при консервативном лечении и ортотопической трансплантации печени позволил сформулировать подходы к взаимодействию гепатолога и трансплантолога, с целью своевременного направления больного в трансплантационный центр для оперативного лечения. Практические рекомендации могут быть использованы в условиях многопрофильных стационаров для улучшения качества оказания медицинской помощи данной тяжелой категории больных.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу отделения гастроэнтерологии ГКБ №67 г. Москвы, отделения трансплантации печени и почки ФГУ «ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. академика В.И.Шумакова Минздравсоцразвития РФ».

Основные положения и выводы используются в учебном процессе кафедры терапии и профболезней ММА им. И.М. Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликована 21 научная работа, в том числе 4 в центральной рецензируемой печати

ВЫВОДЫ

1. Основными этиологическими факторами цирроза печени по данным специализированного гепатологического отделения являются вирусы гепатита (28%), алкоголь (27%) и их сочетание (15%), реже -аутоиммунные и холестатические заболевания (14%). Среди больных циррозом печени, инфицированных вирусами гепатита, наиболее часто выявлялся вирус гепатита С (55%), реже вирус гепатита В (32%) и микст-инфекция двумя или тремя вирусами (13%).

2. В возрасте до 40 лет преобладает аутоиммунная, холестатическая, а также — смешанн ая (вирусы гепатита и алкоголь) этиология цирроза печени. В более старшем возрасте чаще наблюдается цирроз печени в результате токсического и лекарственного воздействия. Цирроз печени в исходе аутоиммунных и холестатических заболеваний характеризуется выраженными признаками холестаза (кожный зуд в 50%случаев, повышение уровня билирубина, ГГТ и ЩФ). При алкогольном циррозе печени чаще обнаруживаются малые печеночные признаки (пальмарная эритема в 52% случаев, телеангиэктазии в 68% случаев), при вирусном циррозе печени более выражены цитопения (лейкопения, реже — анемия) и печеночная недостаточность (гипоальбуминемия, гипопротромбинемия).

3. У 35% больных циррозом печени обнаружены внепеченочные проявления, в первую очередь кожный васкулит (в 25% случаев), суставной синдром (как правило, артралгии, реже артриты, в 28% случаев), поражение почек (в 16% случаев) и периферической нервной системы в виде множественных мононевритов и полинейропатии (в 18% случаев). Наиболее часто внепеченочные поражения отмечаются при циррозе печени вирусной этиологии (в исходе HCV-инфекции), особенно у больных со смешанной криоглобулинемией.

4. В результате консервативного лечения годичная выживаемость больных циррозом печени составила 72% (при циррозе печени класса В и С по Чайлд-Пью 79,5% и 38,2% соответственно), четырехлетняя - 52,1%; после трансплантации печени однолетняя выживаемость - 82,5% (при циррозе печени класса В и С - 94,4% и 76,6%, соответственно), четырехлетняя — 81,5%. Основными причинами смерти больных циррозом печени являются печеночная кома (в 45% случаев) и кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и кардии (в 34% случаев). Ведущей причиной смерти больных после трансплантации печени являются инфекционные осложнения - сепсис и пневмония (в 60% случаев), которые обычно развиваются в раннем посттрансплантационном периоде.

5. Гепатоцеллюлярная карцинома была выявлена у 3,8% больных циррозом печени, причем все пациенты имели вирусную этиологию цирроза печени (в 45% случаев - HBV+HDV, в 33% случаев - HCV). С наибольшей частотой (17%) ГЦК встречается у больных ЦП в исходе HBV+HDV(n=24), в то время как в других группах её частота не превысила 6%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для установления этиологии цирроза печени следует обращать пристальное внимание на «этиологический орнамент» — сочетания симптомов, характерные для вирусной (анемия, тромбоцитопения и лейкопения, а также имеет место более выраженная печеночная недостаточность), алкогольной (пальмарная эритема и телеангиэктазии, более выраженное повышение активности ACT и АЛТ) и аутоиммунной и холестатической (развитие кожного зуда, повышения активности лабораторных маркеров холестаза) этиологии цирроза печени.

2. Установление этиологической природы цирроза печени во многом определяет лечебную тактику и, как следствие, прогноз больного. Для верификации цирроза печени вирусной этиологии следует проводить определение HCVRNA, HBVDNA, HDVRNA в сыворотке крови методом ПЦР; цирроза печени в исходе аутоиммунных и/или холестатических заболеваний печени показано определение аутоантител в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа, морфологическое исследование ткани печени (пункционная биопсия печени); исследование суточной экскреции меди, генетическое исследование следует выполнять у пациентов при подозрении на цирроз печени в рамках болезни Вильсона -Коновалова. Магнитно-резонансная холангиопанкреатикография с контрастным усилением должна быть выполнена при подозрении на первичный склерозирующий холангит. Детальное изучение вредных привычек (в частности, уточнение количества, частоты употребления и длительности «пристрастия» к алкогольным напиткам и/или лекарствам), характера трудовой деятельности позволят определить алкогольную этиологию цирроза печени.

3. У всех больных циррозом печени следует проводить в течение года 3-4-кратное клиническое и лабораторно-инструментальное обследование, которое должно включать: общий анализ крови и мочи, оценку синтетической функции печени, активности печеночных ферментов, уровня креатинина исследование альфа - фетопротеина в сыворотке крови ультразвуковое исследование органов брюшной полости фиброгастродуоденоскопию

-при отсутствии варикозно-расширенных вен пищевода и/или желудка возможно проводить 1 раз в год

-в случае выявления варикозно-расширенных вен пищевода и/или желудка целесообразно проведение их эндоскопического лигирования и последующее динамическое наблюдение у специалиста, выполнившего лигирование.

4. Диагноз «цирроз печени» (и в особенности «цирроз печени неуточненной этиологии») является показанием для направления больного в специализированный гепатологический стационар или центр для дообследования - уточнения этиологии цирроза печени и оптимизации консервативной терапии.

5. Все больные компенсированным циррозом печени и в особенности при первом появлении признаков декомпенсации (эпизод кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и/или желудка; трудно поддающийся мобилизации или диуретикорезистентный асцит; прогрессирующая печеночная энцефалопатия; желтуха; холестаз) должны быть направлены на консультацию в трансплантационный центр.