Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Гемореологические нарушения и клинико-экономическое обоснование патогенетической терапии Эпштейна – Барр вирусного мононуклеоза у детей

4846954

ШВЕДОВА Надежда Михайловна

ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ И КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ЭПШТЕЙНА - БАРР ВИРУСНОГО МОНОНУКЛЕОЗА У

ДЕТЕЙ

14.01.08 - педиатрия

1 з МАЙ 2011

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саратов-2011

4846954

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Михайлова Елена Владимировна.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Утц Ирина Александровна;

доктор медицинских наук, профессор Куприна Надежда Петровна.

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита диссертации состоится ¿¿-¿СН-Р 2011 года в часов на

заседании диссертационного совета Д 208.094.02 при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан й-^^ХЛ*^ 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Козлова И.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Эпштейна - Барр вирусная инфекция (ЭБВИ) обнаруживается повсеместно и относится к одной из наиболее распространенных; 90% населения в возрасте старше 40 лет имеют антитела к этому вирусу (Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В., 2006). Эпидемиологические исследования показали, что к 6 годам антитела к вирусу появляются у 20-100% детей (Марри Д., 2006).

Заболеваемость острой формой ЭБВИ в различных регионах мира колеблется от 40 до 80 случаев на 100 тыс. населения (Симованьян Э.Н., Бовтало Л.Ф., Григорян A.B. и соавт., 2007). Согласно исследованиям, проведенным в Саратове, среднегодовая заболеваемость составляет 4,7 на 100000 населения (Зайцева И.А., Хмилевская С.А., Бережнова И.А., 2004). Возможно участие ВЭБ в развитии злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний и синдрома хронической усталости (Симованьян Э.Н., Бовтало Л.Ф., Григорян A.B. и соавт., 2007). Все это свидетельствует об актуальности проблемы ЭБВИ.

Гемореологические нарушения возникают при различных инфекционных заболеваниях, имеют большое значение в патогенезе любого острого воспалительного процесса (Баликин В.Ф., Назаров С.Б., Шеберстова Н.Б., 2006).

Прогрессирование любого инфекционного заболевания сопровождается функционально - структурными изменениями форменных элементов крови. От структурной организации мембран эритроцитов во многом зависят их агрегационная активность и деформируемость, являющиеся важнейшими компонентами в микроциркуляции.

Характер и глубина гемореологических нарушений имеют ряд особенностей в зависимости от этиологии, тяжести, клинической формы и характера течения заболевания (Баликин В.Ф., Назаров С.Б., Шеберстова Н.Б., 2006).

Определение характера и глубины гемореологических нарушений при различных заболеваниях имеет важное значение для выяснения патогенеза возникающих изменений и осуществления рациональной патогенетической терапии. Наличие тяжелых форм ЭБВ — мононуклеоза у детей, в патогенезе которых важную роль играют нарушения реологии крови, предполагает использование интенсивной инфузионной терапии для коррекции возникающих нарушений.

В доступной нам литературе исследований гемореологических показателей при ЭБВ - мононуклеозе у детей не найдено. л

В настоящее время для лечения инфекционного мононуклеоза применяются разнообразные противовирусные и иммуномодулирующие препараты: вироцидные препараты — инозин пранобекс (изопринозин) (Симованьян Э.Н., Бовтало Л.Ф., Григорян A.B. и соавт., 2007); аномальные нуклеозиды (валтрекс, ацикловир); арбидол (Учайкин В.Ф., 2005); препараты ИФН — рекомбинантный ИФН a-2ß (виферон) (Потарская Е.В., 2006; Попова

0.A., 2009), кипферон (Феклисова Л.В, Галкина JI.A., Казакова С.П. и соавт., 2004), реаферон-ЕС-липинт, интерфероны для в/м введения (реаферон-ЕС, реальдирон (Феклисова Л.В, Галкина Л.А., Казакова С.П. и соавт., 2004), интрон А, роферон А и др.); индукторы ИФН — амиксин (Симованьян Э.Н., Бовтало Л.Ф., Григорян A.B. и соавт., 2007); сверхмалые дозы антител к у-ИФН (анаферон) (Фомин В.В., Удилова Е.Е., Бейкин Я.Б. и соавт., 2007); циклоферон (Тимченко В.Н., Горячева Л.Г., Романдов М.Г., 2000); неовир (Симованьян Э.Н., Бовтало Л.Ф., Григорян A.B. и соавт., 2007).

Перед практическими врачами всегда стоит проблема выбора лекарства для каждого пациента. Непродуманные решения в данной области не только ведут к неэффективному расходованию средств, но и наносят существенный вред пациентам (Рудакова A.B., 2004).

Усовершенствование методов лечения инфекционного мононуклеоза имеет важное практическое и научное значение, так как будет способствовать гладкому периоду реконвалесценции и выздоровлению в 100% случаев. Цель исследования:

Обосновать клинико-лабораторную и экономическую эффективность патогенетической терапии инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейна - Барр, на основании изучения клинических симптомов, гемореологических параметров, показателей интоксикации у детей. Задачи:

1. Изучить особенности различных форм тяжести ЭБВ - мононуклеоза у детей на основании клинических симптомов и лабораторных показателей.

2. Изучить реологические свойства крови при различных формах тяжести ЭБВ - мононуклеоза у детей.

3. Оценить эффективность включения реамберина в комплексную терапию тяжелых форм ЭБВ - мононуклеоза у детей с учетом длительности и выраженности клинических симптомов, лабораторных показателей эндотоксикоза, гемореологии.

4. Провести сравнительную оценку клинической эффективности ряда иммунокорригирующих препаратов: виферона, циклоферона, анаферона, арбидола, применяемых в комплексном лечении ЭБВ - мононуклеоза у детей.

5. Провести сравнительный анализ стоимости - эффективности иммунокорригирующей и патогенетической терапии ЭБВ - мононуклеоза у детей. Научная новизна

Впервые определена выраженность и выявлены параметры компенсации и декомпенсации гемореологических нарушений у детей с ЭБВ-мононуклеозом при различных формах тяжести.

Впервые дано клинико - экономическое обоснование различных схем иммунокорригирующей терапии ЭБВ - мононуклеоза у детей.

Впервые даны клинико-патогенетическое и экономическое обоснования включения реамберина в программу инфузионной терапии с целью коррекции гемореологических нарушений и устранения симптомов интоксикации при ЭБВ - мононуклеозе у детей. Практическая значимость

Исследование гемореологических показателей больных ЭБВ -мононуклеозом необходимо для выявления степени декомпенсации (СВВК) с последующей медикаментозной коррекцией.

Клинико-патогенетическое и экономическое обоснования использования реамберина (10 мл/кг/сутки, внутривенно капельно, курс - 3 дня) в программе инфузионной терапии у больных ЭБВ — мононуклеозом позволяют повысить качество лечебного процесса, уменьшить степень тяжести заболевания и сократить сроки лечения больных.

Доказана клинико-экономическая целесообразность применения иммунокорригирующих препаратов (циклоферон, виферон, анаферон, арбидол), которые способствуют сокращению сроков пребывания больных в стационаре, более быстрому регрессу симптомов, снижению частоты возникновения осложнений. Основные положения, выносимые на защиту

Тяжелые и среднетяжелые формы ЭБВ - мононуклеоза у детей сопровождаются синдромом эндогенной интоксикации различной степени выраженности.

Гемореологические нарушения являются одним из патогенетических звеньев ЭБВ - инфекции у детей.

Патогенетически и экономически обосновано включение реамберина в программу инфузионной терапии при ЭБВ - мононуклеозе у детей.

Клинико-экономически обоснована целесообразность применения различных иммунокорригирующих препаратов при ЭБВ - мононуклеозе у детей.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на 8-м конгрессе педиатров-инфекционистов России (Москва, 2009); на III ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2011); на межкафедральной конференции кафедр детских инфекционных болезней, госпитальной педиатрии, поликлинической педиатрии и неонатологии, детских болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России. Внедрение результатов исследования в практику

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 3 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикаций основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Полученные результаты внедрены в практическую деятельность МУЗ «5-я детская инфекционная клиническая больница», МУЗ «Областная детская инфекционная клиническая больница» г. Саратова; МУЗ «2-я городская больница» г. Энгельса.

Материалы диссертации применяются в учебном процессе на кафедре детских инфекционных болезней и инфекционных болезней ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России». Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа проиллюстрирована 28 таблицами, 6 рисунками. Список литературы включает 190 отечественных и 37 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Проводили клинико-лабораторное наблюдение за 319 детьми в возрасте от 1 года до 14 лет. В основную группу методом случайной выборки были отобраны 299 детей от 1 года до 14 лет включительно, получавших лечение по поводу Эпштейна - Барр вирусной инфекции, в условиях МУЗ "Детская инфекционная клиническая больница № 5" г. Саратова с 2006 по 2010 годы. В контрольной группе были обследованы 20 практически здоровых детей того же возраста с письменного согласия их родителей, поступивших в клинику детской хирургии Клинической больницы № 3 г. Саратова для проведения планового хирургического лечения по поводу пупочной и паховой грыж.

Перед началом исследования на участие в нем получали информированное согласие законного представителя больного. Текст информированного согласия был одобрен локальным независимым этическим комитетом.

В основной группе (299 человек) диагноз устанавливали на основании наличия клинического синдрома инфекционного мононуклеоза и определения серологических маркеров ЭБВ-инфекции, в соответствии с классификацией МКБ-10. В исследование включали детей со среднетяжелой и тяжелой формами заболевания, наличием ^М к УСА, подтвержденным иммуноферментным анализом в 100% случаев. Форму тяжести болезни определяли по клинической классификации В.Ф. Учайкина (2002).

Все пациенты соответствовали критериям включения/исключения, представленным ниже.

Критерии включения

1. Дети в возрасте от 1 года до 14 лет со среднетяжелой и тяжелой формами первичной ЭБВ-инфекции, наличием ^М к УСА, подтвержденным иммуноферментным анализом.

2. Наличие информированного согласия законного представителя больного на участие в исследовании.

Критерии исключения

1. Сочетание исследуемой нозологии с другими инфекционными заболеваниями.

2. Инфекционный мононуклеоз иной или смешанной этиологии.

3. Легкие формы ЭБВ - мононуклеоза у детей.

4. Возраст старше 14 лет и младше 1 года.

5. Отказ родителей от обследования.

Лечение больных ЭБВ - мононуклеозом соответствовало стандартам и включало в себя дезинтоксикационную терапию - пероральную и/или парентеральную инфузионную (глюкозо-солевые растворы, реамберин) в зависимости от тяжести состояния при поступлении, иммунокорригирующую терапию (циклоферон, виферон, анаферон, арбидол), симптоматическую терапию, а также в ряде случаев - антибактериальную терапию. Все препараты использовались в стандартных возрастных дозировках.

При оценке эффективности лечения использовали следующие клинические критерии:

- характеристика общего состояния больного (продолжительность тяжелого и среднетяжелого состояний);

- продолжительность симптомов интоксикации;

- наличие и продолжительность гемодинамических нарушений;

наличие и продолжительность лимфоаденопатии, тонзиллита, аденоидита, гепато - и спленомегалии;

- продолжительность инфузионной терапии;

- длительность сроков госпитализации.

Оценку клинических симптомов заболевания проводили ежедневно во время всего периода заболевания.

Оценивали следующие лабораторные показатели:

- уровень гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов; лейкоцитарную формулу, СОЭ, наличие или отсутствие атипичных мононуклеаров;

- уровень трансаминаз, общего билирубина, тимоловой пробы;

- вязкость крови на различных скоростях сдвига, вязкость плазмы, индекс агрегации эритроцитов, индекс деформируемости эритроцитов;

- уровень Д-димеров;

- уровень молекул средней массы.

Оценку лабораторных показателей проводили дважды - при поступлении и на 5-6-й день пребывания в стационаре.

У всех детей были выявлены клинические проявления симптомокомплекса эндогенной интоксикации: слабость, вялость, отсутствие аппетита, нарушение сна, температурная реакция, тахикардия.

На основании данных клинико-лабораторных критериев проводили анализ эффективности применения того или иного иммунокорректора при среднетяжелой форме и реамберина при тяжелой форме в комплексной терапии ЭБВ - мононуклеоза у детей.

Пациенты, включенные в исследование, по полу распределились следующим образом: мальчики составили 178 человек (59,53%), девочки - 121 (40,47%); по возрасту: с 1 года до 3 лет - 34 (11,4%) ребенка, с 3 до 7 лет - 117 (39,1%) больных, с 7 до 14 лет- 148 (49,5%) пациентов.

Дети в возрасте от 3 до 14 лет составили 88,6% всех пациентов. Больные поступали в стационар в среднем на 5,3 ± 3,31 дня от начала заболевания, в среднетяжелом и тяжелом состояниях.

В табл. 1 представлены данные распределения больных в зависимости от возраста, пола и формы тяжести заболевания.

Таблица 1.

Распределение больных Эпштейна - Барр вирусным мононуклеозом в зависимости от возраста, пола и формы тяжести заболевания

(абс. число, %)

Возраст Среднетяжелая форма Тяжелая форма Всего больных

п = 259 п = 40 п = 299

Абс. число % Абс. число % Абс. число %

1-3 года 30 11,6 4 10 34 11,4

3-7 лет 105 40,5 12 30 117 39,1

7 -14 лет 124 47,9 24 60 148 49,5

Мальчики 155 59,8 25 62,5 178 59,53

Девочки 104 40,2 15 37,5 121 40,47

Всего 259 100 40 100 299 100

Среди обследованных пациентов преобладала среднетяжелая форма заболевания - 259 (86,6%) больных.

В большинстве случаев заболевание протекало на неотягощенном преморбидном фоне - 92,6%; в 0,33% случаев (1 ребенок) наблюдали наличие малой мозговой дисфункции (синдром повышенной нервной возбудимости); в 1,7% случаев (5 детей) - наличие патологии сердечно-сосудистой системы (стеноз легочной артерии, миокардиодистрофия); в 0,33% (1 ребенок) - детский церебральный паралич; в 1% (3 ребенка) - хронический пиелонефрит в стадии ремиссии; 4% (12 детей) составили группу часто болеющих детей.

На основании различных вариантов иммунокорригирующей терапии все пациенты со среднетяжелой формой заболевания были разделены на 5 групп. В

1-ю группу (126 человек) вошли пациенты, получавшие курс циклоферона; во

2-ю группу (65 человек) - курс виферона; в 3-ю группу (20 человек) - курс анаферона; в 4-ю группу (18 человек) - курс арбидола. 5-ю группу составили дети (30 человек), получавшие только симптоматическую терапию, без включения в схему лечения иммунокорректоров. Группы были однородными по составу с учетом возраста, пола, тяжести заболевания.

На основании различных видов дезинтоксикационной терапии дети были разделены на 3 группы: 1-ю группу (20 человек) составили пациенты, поступившие в среднетяжелом состоянии и не нуждающиеся в парентеральной дезинтоксикационной терапии; 2-ю группу (20 человек) составили пациенты, поступившие в тяжелом состоянии, нуждающиеся в парентеральной дезинтоксикационной терапии, которая проводилась глюкозо - солевыми растворами; 3-ю группу (20 человек) составили больные, поступившие в тяжелом состоянии, в программу инфузионной терапии которых наряду с глюкозо-солевыми растворами был включен реамберин в дозе 10 мл/кг

внутривенно капельно. Группы были однородными по составу с учетом пола и возраста.

У пациентов в динамике осуществляли комплексное обследование, включающее общий анализ крови, мочи, биохимические анализы крови. Биохимические показатели сыворотки крови (активность аланинаминотрансферазы (ALT), аспартатаминотрансферазы (AST), билирубин, уровень тимоловой пробы) определяли на биохимическом анализаторе Vitalab Flexor Е наборами реагентов фирмы DiaSys, Германия.

Для установления диагноза всем больным производили определение серологических маркеров Эпштейна - Барр вирусной инфекции с помощью диагностических наборов фирмы «Вектор-Бест», Россия.

Всем детям с ЭБВ-мононуклеозом проводили 12-канальную электрокардиографию в общепринятых отведениях на компьютерном аппарате с мониторным наблюдением фирмы «Волготех» (г. Саратов).

Пациентам дважды (при поступлении и на 5-6-й день лечения) определяли степень выраженности клинических и лабораторных показателей синдрома интоксикации (лейкоцитоз, СОЭ, МСМ).

Методы, оценивающие реологические свойства крови, включали в себя исследование вязкости плазмы, вязкости крови при различных скоростях сдвига, индекса агрегации эритроцитов, индекса деформируемости эритроцитов, Д - димеров.

На основании полученных клинико-лабораторных данных проводили анализ экономической эффективности включения в терапию ЭБВ -мононуклеоза у детей иммунокорригирующих препаратов и корректоров гемореологических параметров.

Реологические свойства крови (вязкость крови, плазмы, ИАЭ, ИДЭ) изучали на аппарате анализатор крови реологический (АКР-2) по методике, предложенной A.C. Парфеновым, H.A. Добровольским, A.B. Пешковым (1994).

Уровень Д-димеров определяли количественным экспресс-методом с использованием портативного прибора Cardiac Reader (Швейцария, Hoffmann -La Roche Ltd). В качестве исследуемого материала использовали гепаринизированную венозную кровь. Время исследования - 8 минут. Диапазон линейности теста - 100 - 4000 нг/мл. Референтные значения - содержание D-димера менее 500 нг/мл.

Количественный анализ уровня метаболитов средней молекулярной массы в крови производили скрининговым методом на спектрофотометре. В норме молекулы средней массы в сыворотке крови составляют 0,24±0,02 усл. ед. опт. плот. (Габриэлян Н.И., 1985).

Проведен анализ экономической эффективности применения иммунокорригирующих препаратов, реамберина в схемах лечения ЭБВ -инфекции у детей в возрасте от 1 года до 14 лет.

Экономический эффект изменения схемы медикаментозного лечения оценивали путем сравнения влияния удорожания стоимости медикаментов на курс лечения и на сроки пребывания пациентов в стационаре.

Достоверность изменения среднего срока пребывания в стационаре в группах с использованием циклоферона, виферона, арбидола, анаферона по сравнению с группой, получавшей только симптоматическую терапию, а также достоверность изменений среднего срока пребывания в стационаре в группах с тяжелой формой ЭБВ-мононуклеоза с применением и без применения реамберина в составе инфузионной терапии оценивали с помощью критерия достоверности различия средних и относительных величин Стьюдента.

Коэффициент экономической эффективности рассчитывался как соотношение снижения затрат на стационарное лечение вследствие сокращения сроков пребывания на сумму удорожания медикаментозного лечения.

Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере при использовании пакета прикладных программ Statistica 6.0 и Microsoft Excel 2007. Вычисляли средние значения, стандартную ошибку, стандартное отклонение, максимальное и минимальное значения, доверительный интервал, двухвыборочный t-тест Стьюдента. Полученные результаты исследований статистически обрабатывали с определением средней арифметической (М), ошибки средней арифметической (m). Изучаемые показатели сравнивались у различных групп больных с контролем и между собой. Оценку степени достоверности различий проводили путем расчета t -критерия Стьюдента. Результаты исследования

При анализе клинических проявлений среднетяжелой формы заболевания и их выраженности было выявлено, что у всех детей заболевание начиналось остро. Наиболее ранние симптомы инфекционного мононуклеоза - повышение температуры тела, затруднение носового дыхания, видимое увеличение шейных лимфоузлов, ангина - наблюдались в 85-100% случаев.

В среднетяжелом состоянии поступили 93,4% обследуемых детей. Тяжесть состояния была обусловлена умеренно выраженными симптомами интоксикации (вялость, слабость, снижение аппетита, повышение температуры тела), гемодинамическими нарушениями (бледность кожных покровов), воспалительными изменениями в рото- и носоглотке (симптомы тонзиллита, аденоидита), лимфоаденопатией, гепатоспленомегалией.

При поступлении у преобладающего числа детей со среднетяжелой формой заболевания отмечали повышение температуры тела до 38,5°С - 55,2%; у 35,9% пациентов фиксировали фебрильные значения температуры тела (38,5-39,5°С) и у 8,9% детей выявляли повышение температуры тела до пиретических цифр (более 39,5°С), причем фебрильные и пиретические значения температуры тела преобладали у детей младше 7 лет; снижение аппетита, бледность кожных покровов наблюдали у 100% пациентов, вялость - у 81,9%.

При поступлении у 140 детей (54,1%) обнаруживали локализованную лимфоаденопатию шейной группы лимфатических узлов, преимущественно тонзиллярных; у 119 детей (45,9%) отмечали полилимфоаденопатию. У 96,9% пациентов выявляли признаки поражения небных миндалин гнойно-воспалительного характера (тонзиллит по типу лакунарной ангины); у 93,4% детей были зафиксированы признаки аденоидита. У обследованных детей преобладал синдром гепатомегалии в 96,5% случаев; спленомегалия наблюдалась несколько реже - в 59,1% и у детей до 7 лет - в 70,0 - 78,1% случаев.

Экзантему, не связанную с применением антибактериальных препаратов ампициллинового ряда, выявляли у 13,5% пациентов, с большей частотой у детей до 3 лет (26,7%).

Токсико-инфекционная анемия у пациентов со среднетяжелой формой заболевания фиксировалась на 5-7-й день нахождения в стационаре при получении результатов повторного исследования периферической крови и развивалась в 18,5% случаев, с большей частотой у детей младше 7 лет (до 36,7%).

В периферической крови у детей со среднетяжелой формой выявлялся лейкоцитоз - до 12,2±1,07*109/л; лимфоцитоз, умеренный моноцитоз, наличие атипичных мононуклеаров - в среднем до 8,3±0,94%; ускорение СОЭ - до 16±1,77 мм/ч. Достоверных отличий в зависимости от возраста в показателях периферической крови не отмечалось.

По результатам биохимического анализа крови у пациентов в возрасте от 7 до 14 лет со среднетяжелой формой ЭБВ-мононуклеоза выявлены наличие синдрома цитолиза, повышение тимоловой пробы, статистически достоверное по отношению к другим исследуемым возрастным группам и норме (р<0,05).

При поступлении у больных среднетяжелой формой ЭБВ - мононуклеоза наблюдали повышение уровня МСМ крови в 1,3 раза; статистически достоверных различий по уровню МСМ крови между разными возрастными группами не выявлено.

При тяжелой форме ЭБВ - мононуклеоза обнаружено, что тяжесть состояния была обусловлена выраженными симптомами интоксикации

(вялость, слабость, снижение аппетита, повышение температуры тела), гемодинамическнми нарушениями (бледность кожных покровов, периоральный и/или периорбитальный цианоз, тахикардия, приглушенность тонов сердца), гепатоспленомегалией, лимфоаденопатией, выраженностью воспалительных изменений в рото- и носоглотке.

При поступлении у преобладающего числа детей с тяжелой формой заболевания отмечалась фебрильная лихорадка - 65%, у 27,5% детей -повышение температуры тела до пиретических цифр; у 7,5% обследуемых отмечалось повышение температуры тела до 38,5°С; снижение аппетита, вялость, гемодинамические нарушения были у 100% пациентов независимо от возраста.

Также как и при среднетяжелой форме заболевания, у детей преобладала (62,5%) локализованная лимфоаденопатия шейной группы лимфатических узлов, преимущественно тонзиллярных; у детей с 3 до 7 лет - в 88,3% случаев. У 97,5% пациентов наблюдались признаки поражения небных миндалин гнойно-воспалительного характера (тонзиллит по типу лакунарной ангины); у 80% детей были выявлены признаки аденоидита. У обследованных детей преобладал синдром гепатомегалии в 95% случаев, спленомегалия встречалась несколько реже - в 55% и преобладала у детей до 3 лет (75%).

Экзантема, не связанная с применением антибактериальных препаратов ампициллинового ряда, встречалась у 7,5% пациентов в возрасте 1 - 7 лет.

Токсико-инфекционная анемия фиксировалась на 5-7-й день нахождения в стационаре при получении результатов повторного исследования периферической крови и развивалась чаще, чем при среднетяжелой форме заболевания, - в 32,5% случаев (в 1,8 раза чаще, чем при среднетяжелой форме ЭБВ-инфекции); как и при среднетяжелой форме, она регистрировалась чаще у детей до 7 лет (у детей до 3 лет - 75%, у детей с 3 до 7 лет - 41,7%), в то время как у детей старше 7 лет развитие анемии наблюдалось в 20,8% случаев.

В периферической крови у всех пациентов с тяжелой формой ЭБВ-мононуклеоза наблюдали умеренный лейкоцитоз до 12,0±0,8*109/л; моноцитоз, лимфоцитоз, наличие атипичных мононуклеаров - в среднем до 11,8±0,78%, ускорение СОЭ - до 22,9±1,5 мм/ч, что в 1,4 раза выше, чем при среднетяжелой форме. Достоверных отличий в зависимости от возраста в показателях периферической крови при поступлении выявлено не было.

По результатам биохимического анализа крови выявлено наличие синдрома цитолиза (повышение трансаминаз), повышение тимоловой пробы у пациентов всех возрастных групп (р<0,05), статистически достоверное по отношению к норме.

При поступлении у больных тяжелой формой ЭБВ - мононуклеоза наблюдалось повышение уровня МСМ крови в 1,71 раза (выявлено статистически достоверное различие со среднетяжелой формой ЭБВ -мононуклеоза (р<0,05)). Достоверных различий по уровню МСМ крови при тяжелой форме ЭБВ - мононуклеоза между разными возрастными группами не зафиксировано (р>0,05).

Учитывая наличие гемодинамических нарушений, симптомов интоксикации при всех формах тяжести ЭБВ - мононуклеоза у детей, нами определялись особенности нарушения реологических свойств крови при различных формах ЭБВ — мононуклеоза.

При среднетяжелой форме ЭБВ-мононуклеоза в острый период наблюдалось статистически достоверное повышение вязкости плазмы на 18,2% выше, чем у здоровых детей; отмечено статистически достоверное повышение вязкости крови в сосудах микроциркуляторного русла в большей степени (при скорости сдвига 20 1/с) на 7,2%; в меньшей степени при скорости сдвига 100 1/с и 200 1/с (сосуды среднего и крупного калибра)- на 2% и 3,5%, соответственно. Индекс агрегации эритроцитов (ИАЭ) увеличивался на 6,3%. Индекс деформируемости эритроцитов (ИДЭ) достоверно не изменялся.

Таким образом, диагностическими признаками нарушения гемореологических свойств крови при среднетяжелой форме ЭБВ -мононуклеоза являются повышение вязкости крови при всех скоростях сдвига, с максимальными изменениями в сосудах микроциркуляторного русла, увеличение агрегации эритроцитов.

Все больные со среднетяжелой формой ЭБВ-мононуклеоза получали дезинтоксикационную энтеральную терапию в виде энтеродеза, регидрона. Повторное обследование проводили на 5-6-й день болезни, когда отмечали улучшение самочувствия обследуемых, снижение показателей температуры тела, сокращение размеров лимфатических узлов, печени, селезенки, уменьшение воспалительных изменений в ротоглотке.

При повторном обследовании при среднетяжелой форме ЭБВ-мононуклеоза у детей все реологические параметры крови восстанавливались и не имели достоверных отличий от контроля.

Детям со среднетяжелой формой ЭБВ-мононуклеоза в острый период заболевания проводили исследование Д-димеров, являющихся фрагментами волокон фибрина, которые образуются в процессе фибринолиза при расщеплении фибринового сгустка плазмином. По уровню Д-димеров можно судить о наличии или отсутствии ДВС-синдрома при инфекционной патологии. Уровень данного показателя в острый период заболевания у

обследованной группы детей не превышал допустимые значения (500 нг/мл), поэтому повторно на 5-6-й день лечения не определялся.

Таким образом, при среднетяжелой форме ЭБВ-мононуклеоза выявлено:

1. Повышение вязкости плазмы на 18,2% по сравнению с контрольной группой.

2. Повышение вязкости крови в большей степени в сосудах микроциркуляторного русла (20 1/с) на 7,2%.

3. Увеличение индекса агрегации эритроцитов (ИАЭ) на 6,3%.

4. Индекс деформируемости эритроцитов (ИДЭ) достоверно не изменялся.

5. При повторном обследовании на 5-6-й день пребывания в стационаре все реологические параметры крови восстанавливались и не имели достоверных отличий от контроля.

В острый период при тяжелой форме ЭБВ - мононуклеоза наблюдалось статистически достоверное повышение вязкости крови при всех скоростях сдвига. Максимальное повышение вязкости крови регистрировалось в сосудах микроциркуляторного русла; так, при скорости сдвига 20 1/с отмечено увеличение вязкости крови на 59,4% выше по сравнению с группой контроля. Выявлено статистически достоверное увеличение вязкости крови в сосудах среднего калибра - при скорости сдвига 100 1/с на 12,6% и в сосудах крупного калибра на 16,5% - при скорости сдвига 200 1/с.

Одним из факторов повышения вязкости крови является повышение вязкости плазмы. Геометрическое исследование плазмы позволило зафиксировать увеличение этого параметра на 28,9% больше контрольного показателя.

ИАЭ достоверно превышал контрольные показатели на 40,9%.

Деформируемость эритроцитов - величина, обратная текучести, свидетельствующая о потери эритроцитами способности менять свою форму при прохождении через капилляры микроциркуляторного русла. Для эффективного обеспечения газотранспортной функции эритроциты должны свободно проходить через микроциркуляторное русло.

ИДЭ снижался, что свидетельствовало об изменении микрореологии самого эритроцита.

Уровень Д - димеров в острый период заболевания у детей с тяжелой формой ЭБВ - мононуклеоза не превышал допустимые значения (500 нг/мл), но был достоверно выше, чем при среднетяжелой форме заболевания, на 87,5%.

При сравнении гемореологических параметров при среднетяжелой и тяжелой формах ЭБВ - мононуклеоза у детей выявлено, что вязкость плазмы при тяжелой форме на 9,1% выше, чем при среднетяжелой форме. Вязкость крови при скоростях сдвига 20 1/с, 100 1/с, 200 1/с при тяжелой форме

заболевания выше на 48,8%, 10,4%, 12,6% соответственно. ИАЭ при тяжелой форме достигал 1,79±0,01 усл.ед., что на 32,6% больше, чем при среднетяжелой форме. ИДЭ не отличался достоверно при среднетяжелой и тяжелой формах.

В острый период при тяжелой форме ЭБВ-мононуклеоза методом реометрии диагностирован синдром высокой вязкости крови (СВВК). Реологические нарушения характеризовались ухудшением вязкостных и пластических свойств крови в сосудах мелкого и крупного калибров.

При тяжелой форме ЭБВ-мононуклеоза обнаружены изменения пластических свойств крови и нарушения реологии эритроцитов. Появление в крови «жестких» эритроцитов со сниженной способностью к деформируемости, повышение вязкости крови как в сосудах микроциркуляторного русла, так и крупного калибра, приводили к нарушению транскапиллярного обмена, тканевой гипоксии, метаболическим нарушениям и способствовали развитию синдрома эндогенной интоксикации.

На 5-6-й день лечения улучшались состояние и самочувствие детей. Положительная динамика клинических симптомов сопровождалась улучшением гемореологических показателей.

При повторном обследовании больных тяжелой формой ЭБВ-мононуклеоза статистически достоверно снижались показатели вязкости крови и плазмы. Однако вязкость крови в сосудах микроциркуляторного русла оставалась повышенной на 9,9%. Индекс агрегации эритроцитов (ИАЭ) был выше показателя здоровых детей на 7,9%. Индекс деформируемости эритроцитов (ИДЭ) был ниже нормативных значений, то есть в крови продолжали циркулировать «жесткие» эритроциты.

Таким образом, при тяжелой форме ЭБВ - мононуклеоза у обследуемых детей выявлены стойкие изменения гемореологических показателей:

1. Повышение вязкости крови в сосудах микроциркуляторного русла, сосудах крупного, среднего калибров (20, 100, 200 1/с) на 59,4%, 12,6%, 16,5%, соответственно.

2. Повышение вязкости плазмы на 28,3%.

3. Увеличение индекса агрегации эритроцитов (ИАЭ) на 40,9% по сравнению с контрольной группой.

4. Снижение индекса деформируемости эритроцитов (ИДЭ) на 3,8%.

5. При повторном обследовании на 5-6-й день пребывания в стационаре оставалась повышенной вязкость крови в сосудах микроциркуляторного русла (20 1/с) - на 9,9%; ИАЭ был выше показателя здоровых детей на 7,9%%; ИДЭ был ниже нормативных значений.

Проведенные исследования показали, что нарушения реологии крови являются одним из ведущих патогенетических звеньев ЭБВ - мононуклеоза,

определяющие тяжесть клинического течения, играющие важную роль в исходе болезни.

У больных со среднетяжелой формой ЭБВ-мононуклеоза превалировали изменения в клинической симптоматике и в реологических свойствах крови, носящие компенсаторный характер.

Наряду с этим, тяжелое течение ЭБВ-мононуклеоза может сопровождаться декомпенсаторным снижением адаптационных возможностей микроциркуляторной системы - происходит прогрессирование заболевания, развивается СВВК.

Одной из задач патогенетической терапии ЭБВ-мононуклеоза является борьба с интоксикацией, в том числе с нарушениями микроциркуляции, реологии крови.

Эффективность реамберина как дезинтоксикационного средства и реокорректора обуславливает его применение в клинике, включая и педиатрическую практику.

Раствор «Реамберин 1,5% для инфузий» применялся в комплексном лечении 20 больных тяжелой формой ЭБВ-мононуклеоза. Реамберин вводился внутривенно капельно в дозе 10 мл/кг/сутки всем больным при поступлении; курс лечения - 3 дня.

В группе сравнения были 20 человек с тяжелой формой ЭБВ-мононуклеоза; им проводили инфузионную терапию в соответствии с общепринятыми стандартами (глюкозо-солевые растворы).

Всем больным, получавшим реамберин, а также пациентам группы сравнения, назначали лечение соответственно форме болезни, тяжести состояния, согласно существующим приказам МЗ, методическим рекомендациям и стандартам.

Существенного различия по возрасту, полу, основным клинико-лабораторным показателям между двумя изучаемыми группами не было.

Для оценки влияния реамберина на клинические показатели интоксикации и течение заболевания у больных тяжелой формой ЭБВ-мононуклеоза проведен анализ длительности тяжелого и среднетяжелого состояний, основных симптомов болезни и гемодинамических нарушений.

В основной группе у больных с тяжелой формой ЭБВ - мононуклеоза под влиянием реамберина сокращалась длительность клинических симптомов интоксикации (рис.1).

ШШI ¡,8 ;-Э-О* --5.02*- -------

|-------г ----м ^ЕЯ 2,03* : 1Д9 ~ т Р^ТР 2,81 ..........

яа Основная группа Группа сравнения

Рис. 1. Продолжительность клинических симптомов интоксикации при тяжелой форме ЭБВ-мононуклеоза (в днях) в двух группах с различными методами терапии

* - достоверность отличий, р<0,05

У детей, получавших реамберин, выявлено достоверное уменьшение продолжительности гипертермии на 1 сутки, вялости - на 1,8 дня, периода снижения аппетита - на 1,5 суток по сравнению с больными группы сравнения (рис.1).

Анализ результатов включения реамберина в программу инфузионной терапии больным тяжелой формой ЭБВ-мононуклеоза позволил установить, что в основной группе под влиянием реамберина достоверно быстрее восстанавливались клинические признаки нарушения гемодинамики: на 1,9 дня быстрее исчезали периоральный и периорбитальный цианоз, на 3 суток быстрее исчезала бледность кожного покрова, на 1,5 суток раньше купировалась тахикардия (рис.1).

Выявлены достоверное уменьшение продолжительности тяжелого состояния у детей получавших реамберин, на 1,5 суток, а также достоверное сокращение длительности инфузионной терапии на 1,9 суток, в отличие от пациентов из группы сравнения (рис.2).

15 ......

10 /;,.....в,з4д

5

о ¥~............—.....'—

Тяжелое состояние

ж Основная группа Группа сравнения

Рис. 2. Продолжительность показателей тяжести и сроков лечения (в днях) при тяжелой форме ЭБВ-мононуклеоза у детей в двух группах сравнения с различными методами терапии.

* - достоверность отличий, р<0,05

11,5*

Среднетяжелое Инфузионная Койко-день состояние терапия

При проведении реометрии крови в острый период больным тяжелой формой ЭБВ-мононуклеоза в двух исследуемых группах выявлен синдром повышенной вязкости крови, характеризующийся увеличением вязкости крови при всех исследуемых скоростях сдвига, повышением вязкости плазмы.

Изменялась реология эритроцита за счет повышенной агрегационной способности, соответственно увеличивался ИАЭ, а также эритроциты становились более жесткими, нарушалась их деформируемость, значительно снижался ИДЭ.

При повторном обследовании в основной группе полностью восстанавливались все показатели реометрии.

В группе сравнения наблюдалась нормализация вязкости крови при высоких скоростях сдвига 200 и 100 1/с (р<0,05) при сохраняющейся повышенной вязкости на малых скоростях сдвига, т.е. на уровне микроциркуляторного русла, на 11,3% выше по сравнению с контролем (рис.3).

В группе сравнения регистрировалась повышенная агрегационная способность форменных элементов крови; ИАЭ оставался выше контрольного значения на 9,6% (рис.3).

юо% -г

90% 4

4,97

1,21

1,25

70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

1,06

8,02 1,79 —■ —

1,02

8,01 1,55 1,79...... 1,02

Вязкость крови(ВК), Вяэкостьплазмы, 201/с,мПас мПа

— Основная группа, острый период

— Основная группа, на фоне лечения ** Контроль

ИАЭ, уел .ед.

Группа сравнении, острый период * Группа сравнения, на фоне лечения

Рис. 3. Сравнительная динамика реологических параметров крови у больных тяжелой формой ЭБВ-мононуклеоза в острый период и на фоне инфузионной терапии в двух группах с различными методами терапии.

* - достоверность отличий, р<0,05 по сравнению с контролем

Следовательно, реамберин снижает вязкость плазмы и при синдроме повышенной вязкости крови уменьшает ее за счет улучшения агрегационной способности эритроцитов.

Таким образом, установлено, что реамберин оказывает не только дезинтоксикационное действие, но и снижает вязкость крови и плазмы.

Включение реамберина в программу инфузионной терапии больным тяжелой формой ЭБВ-мононуклеоза позволило уменьшить клинические симптомы интоксикации, быстрее восстановить гемореологические нарушения.

Одним из механизмов положительных клинических эффектов использования реамберина являлось его позитивное влияние на микроциркуляцию и гемореологию, что дает возможность рассматривать этот препарат как средство патогенетической терапии в острый период тяжелых форм ЭБВ-мононуклеоза. Внедрение новой схемы медикаментозного лечения пациентов экономически эффективно - на каждый рубль дополнительных затрат получено 5,72 рубля условного дохода.

Был проведен анализ клинико-лабораторной эффективности применения иммунокорригирующих препаратов в терапии у больных с Эпштейна-Барр вирусным мононуклеозом.

На основании различных видов иммунокорригирующей терапии все пациенты были разделены на 5 групп. В 1-ю группу (126 человек) вошли пациенты, получавшие курс циклоферона; во 2-ю группу (65 человек) - курс виферона; в 3-ю группу (20 человек) - курс анаферона; в 4-ю группу (18 человек) - курс арбидола. 5-ю группу составили дети (30 человек), получавшие только симптоматическую терапию, без включения в схему лечения иммунокорректоров. Группы были однородными по составу с учетом возраста, пола, тяжести заболевания.

Установлено, что включение иммунокорректоров с противовирусной активностью в комплекс лечебных мероприятий при ЭБВ - мононуклеозе сокращает время пребывания больных в стационаре при применении циклоферона на 3,01 суток, виферона - на 1,8 суток, анаферона - на 1,47 суток, арбидола - на 1,57 суток, способствует более быстрому купированию симптомов интоксикации (при применении циклоферона на 2,68 дня, виферона - на 3,64 дня, анаферона - на 3,48 дня, арбидола - на 3,27 дня) и сокращению длительности пиретического лихорадочного периода (при применении циклоферона на 2,6 суток, виферона - на 2,85 суток, анаферона - на 2,8 суток, арбидола - на 3,6 суток). При применении циклоферона отмечен меньший процент возникновения постинфекционных анемий (15,1%), в то время как при применении виферона - 29,2%, арбидола - 22,2%, анаферона - 25%.

Включение в терапию ЭБВ - мононуклеоза циклоферона и виферона способствует более быстрому регрессу основных клинических симптомов.

По длительности локализованной лимфоаденопатии (поражение тонзиллярных и шейных лимфатических узлов) в группах сравнения различий

не было выявлено. Лимфатические узлы при пальпации были плотноэластичные, не спаянные между собой и с окружающими тканями, кожа над лимфатическими узлами не была изменена.

При этом длительность симптомов генерализованной лимфоаденопатии, статистически достоверно была короче при применении циклоферона -8,43±0,35 дня, в контрольной группе -12,86±2,03 дня.

Значимых изменений в длительности симптомов аденоидита у детей в группах сравнения не наблюдалось.

При анализе динамики симптомов гепато- и спленомегалии в исследуемых группах было установлено, что симптомы статистически достоверно более быстро регрессировали при применении циклоферона (на 2,67 и 2,84 суток соответственно); при применении виферона сокращалась только длительность спленомегалии на 3,65 суток. В остальных группах симптомы сохранялись более длительно, без значимых расхождений.

У каждого пациента, включенного в исследование, в 1-й и на 5-7-й день от начала лечения проводили определение и оценку следующих показателей: общий анализ крови (гемоглобин, эритроциты, лейкоциты, лейкоцитарная формула, СОЭ, атипичные мононуклеары), биохимический анализ крови (уровень трансаминаз, общего билирубина, тимоловая проба).

Значимых изменений лабораторных гематологических показателей, колебания которых соответствовали фазности развития инфекционного процесса среди детей, получавших иммунокорригирующие препараты, не выявлено.

Повторное определение в крови атипичных мононуклеаров на 5-7-й день пребывания в стационаре показывало их отсутствие у 85,5 % пациентов при получении курса циклоферона; у 91,4% - при получении курса виферона; у 48% - при получении курса анаферона; у 45% - при получении курса арбидола.

В биохимическом анализе крови в острый период заболевания отмечали умеренное повышение уровня трансаминаз во всех изучаемых группах. При повторном определении биохимических показателей крови на 7-9-й день пребывания в стационаре наблюдали положительную динамику во всех группах; достоверных отличий между группами не выявлено.

Таким образом, на фоне терапии иммуномодулирующими средствами Эпштейна-Барр вирусной инфекции выявляется достоверное сокращение сроков пребывания больных в стационаре.

На фоне терапии циклофероном, вифероном, арбидолом, анафероном наблюдается уменьшение выраженности и длительности симптомов интоксикации, температурной реакции. На фоне терапии циклофероном,

вифероном зафиксировано уменьшение выраженности и длительности гепато-, спленомегалии, лимфопролиферативного синдрома.

На фоне применения циклоферона наблюдается меньшая частота развития постинфекционной анемии.

Включение иммунокорригирующих средств в комплекс лечебных мероприятий при Эпштейна-Барр вирусной инфекции является клинически и экономически обоснованным; применение циклоферона в комплексной терапии ЭБВ-мононуклеоза у детей наиболее клинически и экономически выгодно (на каждый рубль дополнительных затрат получено 19,8 руб. условного дохода при применении циклоферона; 16,65 руб. - при применении виферона; 22,4 руб. -при применении анаферона; 11,5 руб. - при применении арбидола).

Выводы

1. При ЭБВ - мононуклеозе у детей преобладают среднетяжелые формы заболевания в 86,6%. Прослеживается тендерная зависимость - 59,53% пациентов - мальчики, 40,47% - девочки. Дети в возрасте от 3 до 14 лет составили 88,6% всех пациентов.

При среднетяжелой форме ЭБВ-мононуклеоза отмечаются умеренная степень выраженности клинических и лабораторных симптомов интоксикации (преобладание субфебрильных и фебрильных значений температуры тела - до 55,2%); повышение уровня МСМ в 1,3 раза. При тяжелой форме ЭБВ-мононуклеоза выявляется наличие выраженных симптомов интоксикации (преобладание фебрильных (65%) и пиретических (27,5%) значений температуры тела у детей старше 3 лет, гемодинамических нарушений, повышение уровня МСМ в 1,7 раза.

Воспалительное поражение лимфоидной ткани рото- и носоглотки, гепатомегалия наблюдаются в 85-100%, спленомегалия - в 55-59% случаев у детей при всех формах тяжести. При тяжелой форме достоверно чаще встречаются генерализованная лимфоаденопатия, экзантема, токсико-инфекционная анемия; синдром цитолиза (повышение трансаминаз), повышение тимоловой пробы у пациентов всех возрастных групп.

2. У больных со среднетяжелой формой заболевания выявлены изменения реологических свойств крови, которые регистрируются в разгар заболевания, носят компенсаторный характер, нормализуются на 5-7-е сутки и не нуждаются в дополнительной медикаментозной коррекции (повышение вязкости крови в сосудах микроциркуляторного русла на 7,2%, повышение вязкости плазмы на 18,2%, увеличение ИАЭ на 6,3%). Тяжелое течение ЭБВ-мононуклеоза сопровождается снижением адаптационных возможностей микроциркуляторной системы с развитием синдрома высокой вязкости крови (повышение вязкости крови при всех скоростях сдвига до 59,4%; повышение

вязкости плазмы на 28,3%; увеличение ИАЭ на 40,9%; снижение индекса деформируемости эритроцитов на 3,8%).

3. Использование в программе инфузионной терапии тяжелых форм ЭБВ -мононуклеоза у детей раствора «Реамберин 1,5% для инфузий» приводит к достоверно более быстрому купированию клинических симптомов интоксикации (гипертермии - на 1 сутки быстрее, вялости - на 1,8 дня); восстановлению гемодинамики (периоральный и периорбитальный цианоз исчезали на 1,9 дня быстрее, бледность кожных покровов - на 3 суток, тахикардия - на 1,5 суток); достоверному уменьшению продолжительности тяжелого состояния на 1,5 суток, уменьшению продолжительности инфузионной терапии на 1,9 суток; уменьшению длительности госпитализации на 1,5 койко-дня.

4. Применение препарата «Реамберин 1,5% для инфузий» в дозе 10 мл/кг/сутки в/в капельно в течение 3 дней в программе инфузионной терапии приводит к достоверно быстрой нормализации реологических характеристик крови у больных тяжелой формой ЭБВ-мононуклеоза, в связи с чем его можно использовать в качестве реокорректора в программе инфузионной терапии синдрома высокой вязкости крови.

5. Включение в комплексную инфузионную терапию препарата «Реамберин 1,5% для инфузий» у пациентов с тяжелой формой ЭБВ - мононуклеоза имеет экономический эффект - на каждый 1 рубль дополнительных затрат получено 5,72 руб. условного дохода.

6. На фоне терапии иммунокорригирующими средствами Эпштейна-Барр вирусной инфекции наблюдается достоверное сокращение сроков пребывания больных в стационаре (при применении циклоферона - на 3,01 суток, виферона - на 1,8 суток, анаферона - на 1,47 суток, арбидола - на 1,57 суток).

На фоне терапии циклофероном, вифероном, арбидолом, анафероном наблюдается уменьшение выраженности и длительности симптомов интоксикации (р<0,05), температурной реакции (преимущественно, фебрильных значений) (р<0,05).

На фоне терапии циклофероном, вифероном отмечается достоверное сокращение выраженности и длительности гепато-, спленомегалии, лимфопролиферативного синдрома (полилимфоаденопатии) (р<0,05).

На фоне применения циклоферона наблюдается меньшая частота развития постинфекционной анемии (р<0,05).

7. Включение иммунокорригирующих препаратов в комплекс лечебных мероприятий при острой Эпштейна-Барр вирусной инфекции является клинически и экономически обоснованным (экономический эффект - на каждый 1 рубль дополнительных затрат получено 19,8 руб. условного дохода

при применении циклоферона; 16,65 руб. - при применении виферона; 22,4 руб.

- при применении арбидола; 11,5 руб. - при применении анаферона).

Использование циклоферона в комплексной терапии ЭБВ - мононуклеоза у

детей наиболее клинически и экономически выгодно.

Практические рекомендации

1. Рекомендуется включение реамберина (в дозе 10 мл/кг/сутки внутривенно капельно) в течение 3 дней в программу инфузионной терапии больных тяжелой формой ЭБВ - мононуклеоза для коррекции гемореологических нарушений, купирования симптомов интоксикации.

2. Для лечения ЭБВ - мононуклеоза целесообразно использовать иммунокорригирующие препараты, что способствует более быстрому регрессу симптомов заболевания, сокращению срока пребывания больных в стационаре, снижению риска возникновения осложнений.

3. Назначение иммунокорригирующей терапии при ЭБВ - мононуклеозе у детей необходимо проводить с учетом возраста.

Рекомендовано применять:

• с 4 лет - циклоферон раствор для инъекций 12,5%, 6-10 мг/кг, внутримышечно, 1 раз в день, на 1,2,4,6,8,11,14,17,20,23-и сутки;

• с рождения - виферон суппозитории - ректально, детям до 7 лет - 150 тыс. ЕД, детям старше 7 лет - 500 тыс. ЕД, 2 раза в день; курс - 5-10 дней;

• с 1 месяца - анаферон детский - внутрь; первые 2 часа - каждые 30 мин, затем в течение 1-х суток еще 3 приема через равные промежутки времени; с 2-х суток и далее - по 1 таблетке 3 раза в сутки; курс - 14 дней;

• с 3 лет - арбидол - внутрь, детям от 3 до 6 лет- 50 мг; от 6 до 12 лет - 100 мг; старше 12 лет - 200 мг, 4 раза в день; курс - 5 дней при ЭБВ-мононуклеозе у детей.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Экономическая эффективность иммунокорригирующей терапии Эпштейна-Барр вирусного мононуклеоза у детей / Е.В. Михайлова, Н.М. Шведова, Ю.С. Цека, Т.Н. Малюгина //Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Материалы VIII конгресса детских инфекционистов. Приложение к научно-практическому журналу «Детские инфекции». - М., 2009. - С. 88.

2. Шведова, Н.М. Клинико-экономическое обоснование иммунокорригирующей терапии при Эпштейна-Барр вирусном мононуклеозе у детей / Н.М. Шведова, Е.В. Михайлова, С.А. Хмилевская // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - № 6. - С. 3640.

3. Шведова, Н.М. Эпштейна-Барр вирусный мононуклеоз у детей. Фармакоэкономическое обоснование иммунотропной терапии / Н.М. Шведова, Е.В. Михайлова, С.А. Хмилевская // Профилактическая и клиническая медицина.-2010.-№ 1 (34).-С. 132-137.

4. Иммунокорригирующая терапия у детей с ЭБВ-мононуклеозом / Н.М. Шведова, Е.В. Михайлова, Ю.С. Цека, Т.Н. Малюгина // Инфекционные болезни: Материалы II ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. - Т.8. Приложение № 1. - М., 2010. - С.370.

5. Шведова, Н.М. Клинико-экономическое обоснование этиотропной терапии ЭБВ - мононуклеоза у детей / Н.М. Шведова, Е.В. Михайлова // Инфекционные болезни: Материалы II ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. - Т.8. Приложение № 1. - М., 2010. -С. 369-370.

6. Шведова, Н.М. Гемореологические нарушения при тяжелой форме Эпштейна - Барр вирусного мононуклеоза у детей, методы коррекции / Н.М. Шведова, Е.В. Михайлова // Бюл. медицинских Интернет-конференций. - 2011. - Т. 1,- №1. - ID: 2011-01-1656-Т-1159. - С.39.

7. Шведова, Н.М. Гемореологические нарушения при Эпштейна - Барр вирусном мононуклеозе у детей, методы коррекции / Н.М. Шведова, Е.В. Михайлова // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2011. — Т. 74. - № 4. - С. 18-23.

8. Инфузионная терапия при Эпштейна-Барр вирусном мононуклеозе у детей /Н.М. Шведова, Е.В. Михайлова, А.П. Кошкин и др. // Инфекционные болезни: Материалы III ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. - Т.9. Приложение № 1. - М., 2011.-С. 407.

9. Клинико-экономическое обоснование патогенетической терапии тяжелых форм Эпштейна - Барр вирусного мононуклеоза у детей /Н.М. Шведова, Е.В. Михайлова, А.П. Кошкин и др. // Инфекционные болезни: Материалы III ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. - Т.9. Приложение № 1.-М., 2011.-С. 407.

10. Состояние реологических свойств крови при различных формах тяжести Эпштейна - Барр вирусного мононуклеоза у детей / Н.М. Шведова, Е.В. Мцхайлова, А.П. Кошкин и др. // Инфекционные болезни: Материалы III ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. - Т.9. Приложение № 1. - М., 2011. - С. 408.

П.Шведова, Н.М. Гемореологические нарушения при различных формах тяжести Эпштейна - Барр вирусного мононуклеоза у детей, методы коррекции / Н.М. Шведова, Е.В. Михайлова //Молодые ученые -

здравоохранению региона: Материалы 72-й научно-практической конференции Саратовского ГМУ. - Саратов, 2011. - С. 196-197.

Список принятых сокращений

АКР - анализатор крови реологический

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ИАЭ - индекс агрегации эритроцитов

ИДЭ - индекс деформируемости эритроцитов

ИФН - интерферон

МКБ - международная классификация болезней

МСМ - молекулы средней массы

СВВК - синдром высокой вязкости крови

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

ЭБВ - Эпштейна - Барр вирус

ЭБВИ - Эпштейна - Барр вирусная инфекция

ALT - аланинаминотрансфераза

AST - аспартатаминотрансфераза

IgM - иммуноглобулины класса М

VCA - капсидный антиген вируса

Подписано к печати 28.04.2011 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Гарнитура «Тайме». Усл.печ.л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ № 484.

Отпечатано с оригинал-макета в типографии «Полисервис» ИП Скопинцев В.В. 410012, г.Саратов, ул.Московская, 160. Тел.: (845-2) 507-888

Актуальность

Эпштейна - Барр вирусная инфекция (ЭБВИ) обнаруживается* повсеместно и относится к одной из наиболее распространенных; 90% населения в возрасте старше 40 лет имеют антитела к этому вирусу [53]. Эпидемиологические исследования показали, что к 6 годам антитела к вирусу появляются у 20-100% детей [89].

Заболеваемость острой формой ЭБВИ в различных регионах мира колеблется от 40 до 80 случаев на 100 тыс. населения [185]. Согласно исследованиям, проведенным в Саратове, среднегодовая заболеваемость составляет 4,7 на 100000 населения [47]. Установлена роль вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) в развитии злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний и синдрома хронической усталости [185]. Все это свидетельствует об актуальности проблемы ЭБВИ.

Гемореологические нарушения возникают при различных инфекционных заболеваниях, имеют большое значение в патогенезе любого острого воспалительного процесса [12].

Прогрессирование любого инфекционного заболевания сопровождается функционально - структурными изменениями форменных элементов крови. От структурной организации мембран эритроцитов во многом зависят их агрегационная активность и деформируемость, являющиеся важнейшими компонентами в микроциркуляции.

Характер и глубина гемореологических нарушений имеют ряд особенностей в зависимости от этиологии, тяжести, клинической формы и характера течения заболевания [12].

Определение характера и глубины гемореологических нарушений при различных заболеваниях имеет важное значение для выяснения патогенеза возникающих изменений и осуществления рациональной патогенетической терапии. Наличие тяжелых форм ЭБВ - мононуклеоза у детей, в патогенезе которых важную роль играют нарушения реологии крови, предполагает использование интенсивной инфузионной терапии для коррекции возникающих нарушений.

В доступной нам литературе исследований гемореологических показателей при ЭБВ - мононуклеозе у детей не найдено.

В настоящее время в России для лечения острого инфекционного мононуклеоза применяются разнообразные противовирусные и иммуномодулирующие препараты: вироцидные препараты — инозин пранобекс (изопринозин) [147, 185]; аномальные нуклеозиды (валтрекс, ацикловир); арбидол [160]; препараты ИФН — рекомбинантный ИФН а-2(3 (виферон) [103, 120], кипферон [62], реаферон-ЕС-Липинт; интерфероны для в/м введения (реаферон-ЕС, реальдирон [62], интрон А, роферон А и др.); индукторы ИФН — амиксин [185]; сверхмалые дозы антител к у-ИФН (анаферон) [103, 112, 163, 166]; циклоферон [153]; неовир [185]; деринат натрия в инъекциях [187].

Перед практическими врачами всегда стоит проблема выбора лекарства для каждого пациента. Непродуманные решения в данной области не только ведут к неэффективному расходованию средств, но и наносят существенный вред пациентам [134].

Усовершенствование методов лечения инфекционного мононуклеоза имеет важное практическое и научное значение, так как будет способствовать гладкому периоду реконвалесценции и выздоровлению в 100% случаев. Цель исследования

Обосновать клинико-лабораторную и экономическую эффективность патогенетической терапии инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейна-Барр, на основании изучения клинических симптомов, гемореологических параметров, показателей интоксикации у детей.

Задачи исследования

1. Изучить особенности различных форм тяжести ЭБВ - мононуклеоза у детей на основании клинических симптомов и лабораторных показателей.

2. Изучить реологические свойства крови при различных формах тяжести ЭБВ - мононуклеоза у детей.

3. Оценить эффективность включения реамберина в комплексную терапию тяжелых форм ЭБВ - мононуклеоза у детей с учетом длительности и выраженности клинических симптомов, лабораторных показателей эндотоксикоза, гемореологии.

4. Провести сравнительную оценку клинической эффективности ряда иммунокорригирующих препаратов: виферона, циклоферона, анаферона, арбидола, применяемых в комплексном лечении ЭБВ - мононуклеоза у детей.

5. Провести сравнительный анализ стоимости - эффективности иммунокорригирующей и патогенетической терапии ЭБВ - мононуклеоза у детей.

Научная новизна исследования

Впервые определена выраженность и выявлены параметры компенсации и декомпенсации гемореологических нарушений у детей с ЭБВ-мононуклеозом при различных формах тяжести.

Впервые дано клинико - экономическое обоснование включения иммунокорригирующих препаратов в комплексную терапию ЭБВ -мононуклеоза у детей.

Впервые даны клинико - патогенетическое и экономическое обоснования включения реамберина в программу инфузионной терапии с целью коррекции гемореологических нарушений и устранения симптомов интоксикации при ЭБВ - мононуклеозе у детей.

Практическая значимость

Исследование гемореологических показателей больным ЭБВ -мононуклеозом необходимо для выявления степени декомпенсации (синдром высокой вязкости крови) с последующей медикаментозной коррекцией.

Клинико-патогенетическое и экономическое обоснования использования реамберина (10 мл/кг/сутки, внутривенно капельно, курс - 3 дня) в программе инфузионной терапии у больных ЭБВ - мононуклеозом позволяют повысить качество лечебного процесса, уменьшить степень тяжести заболевания и сократить сроки лечения больных.

Доказана клинико-экономическая целесообразность применения иммунокорригирующих препаратов (циклоферон, виферон, анаферон, арбидол), которые способствуют сокращению сроков пребывания больных в стационаре, более быстрому регрессу симптомов, снижению частоты возникновения осложнений.

Основные положения, выносимые на защиту

Тяжелые и среднетяжелые формы ЭБВ - мононуклеоза у детей сопровождаются синдромом эндогенной интоксикации различной степени-выраженности.

Гемореологические нарушения являются одним из патогенетических звеньев ЭБВ - инфекции у детей.

Патогенетически и экономически обосновано включение реамберина в программу инфузионной терапии при ЭБВ - мононуклеозе у детей.

Клинико-экономически обоснована целесообразность применения различных иммунокорригирующих препаратов при ЭБВ - мононуклеозе у детей.

Внедрение результатов

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 3 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикаций основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Полученные результаты внедрены в практическую деятельность МУЗ «5-я детская инфекционная клиническая больница», МУЗ «Областная детская инфекционная клиническая больница» г. Саратова; МУЗ «2-я городская больница» г. Энгельса.

Материалы диссертации применяются в учебном процессе на кафедре детских инфекционных болезней и инфекционных болезней ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России». Апробация работы

Материалы диссертации доложены на 8-м конгрессе педиатров-инфекционистов России (Москва, 2009); на III ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2011); на межкафедральной конференции кафедр детских инфекционных болезней, госпитальной педиатрии, поликлинической педиатрии и неонатологии, детских болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России. Структура и объем работы

Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа проиллюстрирована 28 таблицами, 6 рисунками. Список литературы включает 190 отечественных и 37 иностранных источников.

129 Выводы

1. При ЭБВ - мононуклеозе у детей преобладают среднетяжелые формы заболевания в 86,6%. Прослеживается тендерная зависимость - 59,53% пациентов - мальчики, 40,47% - девочки. Дети в возрасте от 3 до 14 лет составили 88,6% всех пациентов.

При среднетяжелой форме ЭБВ-мононуклеоза отмечаются умеренная степень выраженности клинических и лабораторных симптомов интоксикации (преобладание субфебрильных и фебрильных значений температуры тела — до 55,2%); повышение уровня МСМ в 1,3 раза. При тяжелой форме ЭБВ-мононуклеоза выявляется наличие выраженных симптомов интоксикации (преобладание фебрильных (65%) и пиретических (27,5%) значений температуры тела у детей старше 3 лет, гемодинамических нарушений, повышение уровня МСМ в 1,7 раза.

Воспалительное поражение лимфоидной ткани рото- и носоглотки, гепатомегалия наблюдаются в 85-100%, спленомегалия - в 55-59% случаев у детей при всех формах тяжести. При тяжелой^ форме достоверно чаще встречаются генерализованная лимфоаденопатия, экзантема, токсико-инфекционная анемия; синдром цитолиза (повышение трансаминаз), повышение тимоловой пробы у пациентов всех возрастных групп.

2. У больных со среднетяжелой формой заболевания выявлены изменения реологических свойств крови, которые регистрируются в разгар заболевания, носят компенсаторный характер, нормализуются на 5-7-е сутки и не нуждаются в дополнительной медикаментозной коррекции (повышение вязкости крови в сосудах микроциркуляторного русла на 7,2%, повышение вязкости плазмы на 18,2%, увеличение ИАЭ на 6,3%). Тяжелое течение ЭБВ-мононуклеоза сопровождается снижением адаптационных возможностей микроциркуляторной системы с развитием синдрома высокой вязкости крови (повышение вязкости крови при всех скоростях сдвига до 59,4%; повышение вязкости плазмы на 28,3%; увеличение ИАЭ на 40,9%; снижение индекса деформируемости эритроцитов на 3,8%).

3. Использование в программе инфузионной терапии тяжелых форм ЭБВ - мононуклеоза у детей раствора «Реамберин 1,5% для инфузий» приводит к достоверно более быстрому купированию клинических симптомов интоксикации (гипертермии - на 1 сутки быстрее, вялости - на 1,8 дня); восстановлению гемодинамики (периоральный и периорбитальный цианоз исчезали на 1,9 дня быстрее, бледность кожных покровов - на 3 суток, тахикардия - на 1,5 суток); достоверному уменьшению продолжительности тяжелого состояния на 1,5 суток, уменьшению продолжительности инфузионной терапии на 1,9 суток; уменьшению длительности госпитализации на 1,5 койко-дня.

4. Применение препарата «Реамберин 1,5% для инфузий» в дозе 10 мл/кг/сутки в/в капельно в течение 3 дней в программе инфузионной терапии приводит к достоверно быстрой нормализации реологических характеристик крови у больных тяжелой формой ЭБВ-мононуклеоза, в связи с чем его можно использовать в качестве реокорректора в программе инфузионной терапии синдрома высокой вязкости крови.

5. Включение в комплексную инфузионную терапию препарата «Реамберин 1,5% для инфузий» у пациентов с тяжелой, формой ЭБВ -мононуклеоза имеет экономический эффект — на каждый 1 рубль дополнительных затрат получено 5,72 руб. условного дохода.

6. На фоне терапии иммунокорригирующими средствами' Эпштейна-Барр вирусной инфекции наблюдается достоверное сокращение сроков пребывания, больных в стационаре (при применении циклоферона - на 3,01 суток, виферона - на 1,8 суток, анаферона — на 1,47 суток, арбидола - на 1,57 суток).

На фоне терапии циклофероном, вифероном, арбидолом, анафероном наблюдается уменьшение выраженности и длительности симптомов интоксикации (р<0,05), температурной реакции (преимущественно, фебрильных значений) (р<0,05).

На фоне терапии циклофероном, вифероном отмечается достоверное сокращение выраженности и длительности гепато-, спленомегалии, лимфопролиферативного синдрома (полилимфоаденопатии) (р<0,05).

На фоне применения циклоферона наблюдается меньшая частота развития постинфекционной анемии (р<0,05).

7. Включение иммунокорригирующих препаратов в комплекс лечебных мероприятий при острой Эпштейна-Барр вирусной инфекции является клинически и экономически обоснованным (экономический эффект - на каждый 1 рубль дополнительных затрат получено 19,8 руб. условного дохода при применении циклоферона; 16,65 руб. - при применении виферона; 22,4 руб. - при применении арбидола; 11,5 руб. - при применении анаферона). Использование циклоферона в комплексной терапии ЭБВ - мононуклеоза у детей наиболее клинически и экономически выгодно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется включение реамберина (в дозе 10 мл/кг/сутки внутривенно капельно) в течение 3 дней в программу инфузионной терапии больных тяжелой формой ЭБВ - мононуклеоза для коррекции гемореологических нарушений, купирования симптомов интоксикации.

2. Для лечения ЭБВ - мононуклеоза целесообразно использовать иммунокорригирующие препараты, что способствует более быстрому регрессу симптомов заболевания, сокращению срока пребывания больных в стационаре, снижению риска возникновения осложнений.

3. Назначение иммунокорригирующей терапии при ЭБВ - мононуклеозе у детей необходимо проводить с учетом возраста.

Рекомендовано применять:

• с 4 лет - циклоферон раствор для инъекций 12,5%, 6-10 мг/кг, внутримышечно, 1 раз в день, на 1,2,4,6,8,11,14,17,20,23-и сутки;

• с рождения - виферон суппозитории - ректально, детям до 7 лет - 150 тыс. ЕД, детям старше 7 лет - 500 тыс. ЕД, 2 раза в день; курс - 5-10 дней;

• с 1 месяца - анаферон детский - внутрь; первые 2 часа - каждые 30 мин, затем в течение 1-х суток еще 3 приема через равные промежутки времени; с 2-х суток и далее - по 1 таблетке 3 раза в сутки; курс — 14 дней;

• с 3 лет - арбидол — внутрь, детям от 3 до 6 лет- 50 мг; от 6 до 12 лет — 100 мг; старше 12 лет - 200 мг, 4 раза в день; курс - 5 дней при ЭБВ-мононуклеозе у детей.