Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Клиническая фармакология первого отечественного ингибитора ангиотензин-превращающего фермента метиоприла при длительном применении у больных с гипертонической болзнью

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР МОСКОВСКАЯ ШИЦИНСКАЯ АШ&Ж имени И.¡¿.СЕЧЕНОВА

На правах рукописи

КУРЧАТОВА Ирина Леонидовна УДК 615.03: 57.042.2: 615.355: "405": 616.12-008.331.1

КЛИНИЧЕСКАЯ 4АР;ЛК0Л)ПЙ ПЕРВОГО ОТЕЧЕСТВЕННОГО ИНГИБИТОРА АНгаОТЯШЫРЕВРАЩАЩЕГО ФЕР1«ЕНТА кЕТИОПРШСА ПРИ ДЛИТЕЛЬНОк ПРШЕЕНИИ У БОЛЬНЫХ С ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

/Г4.00.42. - Клиническая фармакология/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ыосква 129Г

збота выполнена з Московской Медицинской Академии ¡.:еки ii.ii..Сеченова

Научные руководителя: лауреат Государственной преют СССР, доктор медицинских няук, профессор Кукес З.Г.

доктор ыедицзисках наук, Шварц Г.й.

01лщзальнке оппонзнтк: доктор медицинских наук,

Рйлева А.л.;

доктор медицинских чаук,

профессор

Орлов З.А.

аудее учреждение: II „осховскяй ордена Ленина государственный. 1<:едщлнски$ институт чнегга П.^Л-чрогэва

■а диссертации состоится _ М №. 1951 года -/ часов нп заседании специализированного совета =.0о.02 з ыосгсозско?! медицинской Акадекзи «та. й.1». Сеченова :на, БЛлрогозская ул., 2/6/.

¡сертэццс!? ::о::.ко оз«»Г!КЭ»л«ься в библиотеке акадег.зщ :ва, Зубовская пл., „ом I/.

Автореферат разослан _1932^ г.

З.и.Зисенко

ОБЩАЯ 1АРАКТШСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблема. Ингибиторы ангяотенэин-преврачяюцего фермента /ИЛПф/ представляют собой новый класс лекарственных препаратов« Их использование в лечения сердечно-сосудистых заболеваний л, в Четности, столь распространенного как гипертоническая болезнь /ТБ/, началось Немногим болев 10 лет назад. 3 нашей стране около 30 шт. человек страдай этим заболеванием /Огама Р.Г., Ыетелица В.И., 198^.

i Среди препаратов о подобии! механизмом действия наиболее изучен каптоприл, широкое применение которою в раде стран при артериальной гипертония убедительно доказало эффективность ингибиторов ан-гиотензЕн-превращащего фермента в качестве гипотензивного средства и стало стимулом к созданию более совершенных препаратов второго поколения, таких как аналаприл и рпняпрал»

В связи с этим представляется актуальным юшнико-фврмакологичес-кое изучение первого отечественного, ингибитора ангиотеязия-преэраща-ющего фермента- метиопряла, синтезированного в ЩСЛС-БНИЕй им. С.Орджоникидзе. К настоящему времени гипотензивная активность метиопряла подтверждена в эксперименте, а также имеется работа по изучению гипотензивной активности и фармакокинетических особенностей метиопряла у больных гипертонической болезные при разовом и курсовом /до 28 дне?!/ назначении /Абдунэзаров Т.,1990/.

В связи о тем, что необходимость длительного лечения гипертонической божезна является на сегодня бесспорной /Шхвацябая И »К., 1935/ исследование особенностей клинической эффективности, основного я системных фариакодияаиических эффектов, фаркакоютетики в условиях доо-гомесячного применения гипотензивных лекарственных средств я метяаггра-ла, в частности, остается актуальным. Тэкжв актуальным представляется уточнение гипотензивного аффекта цеткопрнла при исходно низкой активности ренина плазмы крови, так как литературные сведенья о завасятс-

-а- ■

та клинической эффективности метиоприла от походной ативноста ренина плаэш!/аРЦ/рчзнорачиш/¿бдуназаров Т.,1990/.

Цель лссудовандя. Ка основании изучения метиоприла его фармако-динаыиш и £арьакокинетики при длительной наблюдения установить клиническую эффективность нового. ингибитора ангиотенэин-превращающего фермента у больных гипертонической болезнью.

Задачи исследование« В соответствии с поставленной целью биле предуслютрено решение следующих задач;

1. Изучить влияние метиоприла на артеральное давление в условиях длительного применения в виде ионотерапия у больных гипертонической болзенью,

2. Изучить особенности Заруакокаввтйк* цетиоярада на фне длительной мояотервшщ.

3. Исследовать влияние метиоприла на активность ренин-альдоствг рон-ангиотензиноъой системы /РМС/ у больных гипертсчяческой болезнью в условиях длительного применения,

4. Разработать рекомендации но режиму дозирования метиоприла, эффективного в условиях лдатэльного применения.

5. Изучить влияние метиоприла на общее периферическое сопротивление сосудов, Функцию внешнего дыхания, киолотопродуцирующую функцию делудка, толерантность к физической нагрузке, печеночный кровоток, давление в легочной артерии, а также биохимические показатели крови

в условиях длительной монотерапии,—--

Научная новиз^. Впервые проведена комплексное изучение клинической эффективности метиоприла р условиях длительной, шестимесячной .ионотерапии у больных гипертонической болезнью. Выявлены особенности в.динамике артериального давления /АД/ в условиях.длительного применения постоянной дозы метиоприла. Впервые в специально подобранной группе больных ерсенциальной гипертонией изучен характер динамики РААС под влиянием непрерывного длительного применения ингибитора ан-гйотензин-цраврацающего фермента /к.Ш/ иетчоприла.

Показано уменьшение концентрация метиоприла в плазме кроВя в условиях длительной ионотерапии в постоянной дозе, не связанное с вкраж^н-ность» гипотензивного эффекта препарата.

Установлено положительное влияние длительной ионотерапии метио-прилом на толерантность к физической нагрузке, отсутствие отрицатель-нога, влияния на функцию внешенего дыхания я кнслотопродукцнв желудка. Показано отсутствие значимых изменений печеночного кровоток в условиях длительного лечения. Оценена динамика биохимических показателей крови в условиях длительной ионотерапия ыетяоприлом.

- Практическая значимость. Доказана клиническая эффективность метиоприла в качестве средства ионотерапия гипертонической болезни П стадии при длительном применении. Выявлены сроки оптимальной клиничес. кой эффективности метиоприла•при длительной монотерапии. Разработаны критерии подбора режима дозирования метиоприла, эффективного, в условиях длительной мототерапии в постоянной дозе. Выявлено отсутствие синдрома отмени после прекращения лечения метиоприлом. Показано, что длительная ионотерапия ыеткоприлом не внзнвает клинически значимых нарушений ллпиднсго обмена, Цод влиянием длительной монотерапии метиоприлом отмечена отчетливая тенденция к нормализадпи уровня мочевой кислоты в сыворотке крова.

Внедрение. Результаты работы внедренн в лечебную практику терапевтических отделений 23 Городской клинической больницы им. "Ыедсан-труд";

Публикации. По теме диссертации опубликовано 2 работы.

Апробация работы. Результаты проведенной работы долоа'-нн и обсуждены на совместной конференции Кафедры клинической фармакологии, Кафедры пропедевтической терапии 2-го лечебного факультета^ межклияичес-кой лаборатории клинической фармакологии НИР, Лаборатории спортивной фармакологии межфаяулвтегского НЙС Московской медицинской якядеипи имени И.Ы.Сеченова 28 мая 1991 года.

Структур д ofeeM Основной такс г диссертационной

работы изложен на JCS страницах машинописного. текста. Состоит яа введения, oüeopа литературы, собственных исследований, обсуждения результатов, выводов в практических рекоь-ьндаций. Диссертация иллюстрп рована Л таблицам! я сР рисунками. Библиография включает ¿f отечественных в JÉS иностранных источников,

МАТЕРИАЛ и шоди исавдршия

По результатам предварительного общеклиняческо» обследования яа 315 больных в исследование было включено 56 больных 15 D стадии /so классификации ВОЗ/ 22 цужчины я 34 жзшадя. Возраст больных колебался от 38 до 62 лег, длительность заболевания составляла от I года до 26 лет, В 26,7$ случаев бша диагностирована Ш1 легко! формы /ДАД - дгастолическое артериальное давление - S5-ICM ми рт ст/, в 73,32 случаев - ГББ средней тяжести /ДАД I05-II4 tai рт от/.

Целью 1-го arana настоящего исследования являлся подбор режима дозирования ыетиоприла, вффекгивнн! в уеловиях длительной ионотерапии /ДК/. Для этого у каждого больного была проведена серия острых фармакологических тестов о различными дозами метиоприла: 12.5, 25, 50, I0Q Я 200 кг. Проиезуток между исследованиями у одного я toco se больного составлял не менее суток.

Эффективность суточной доз* метеоприла оценивалась в ходе иести-дневных курсов ионотерапия препаратом. Критерием, клинической эффективности на этой этапе исследования служило снижение ДАД не менее Чем на JO ми рт от, При необходимости,либо разовая доза метиоприла увеличивалась в 2 раза /например: 100 мг/сут - по 25 ыг х 4 разе в течение б дней, далее 200мг/сут - по 50 иг х 4 раза в течение 6 дней/, либо увеличивалась кратность приема препарата /400 мг/оут - 100 ыг х 4 раза, 500 мг/сут - 100 мг х 5 раз и т.д./.

38 Зольных которнм удалось подобрать эффективную суточнуи

дозу, были включены во П этпп исследования - длительпую, шестимесячную монотёрапию. Накануне ДМ больные были рандоиизкрованы в 2 группы: основную, получавшую г дальнейшем метиоприл по 2G0 мг/сут /26 -тело-век/ и группу сравнения, получавшую оллвян /аналаприл, ОЕРЮ/ по до мг/сут /12 человек/.

У 12 /24&/ больных поэтапное упелячепие суточной дозы метиоприла как за счет увеличения разовой дозы, так я краткости прист-оч препарата до 600 мг/оут / 100 иг X б рлз/ но позволяло достигнуть заметного гипотензивного эффекта. Эта больные били исключены яз настоящего исследования.

Кожднй больной, участвуют!! в исследования, был обучен самосге- -ятельному измерению АД по методу Короткова,-т.к. обязательным условием участия в исследовании было аккуратное заполнение индяямдучль-ного дневника АД. В течение первых 3-х несяцев ДМ, консультации богъ-ннх у врача осуществлялась каждые 2 недели, затем ежемесячно, при необходимости больные являлась на внеплановые консультации.

Всем больным проводилось клиняко-лабораторное обследование, включавшее общгф анализ моча, кровп, биохимические показатели крови: накануне включения больных в исследование, накануне М, через 3 и через 6 месяцев от начала ДК. Инструментальные обследования включали - регистрацию ЗКГ /по вышеуказанной схеме/, рентгенограмм органов грудной клетки, глазного дна, ультразвуковое, исследование внутренних органов, у ряда больных а/в урогра|ив а изотопную реко-графию с целью уточнения генеза артериальной гипертепзии, накануне включения больных в исследование.

Концентрацию метиоприла в плазме крови определяли методом высокоэффективной зядкоствой хроматографии. В работе использован жидкостной хроматограф " Ье-сЬмАп " НОВ. Детектирование осуществлялось с помощью спектрофотометрического детектора с переменной длиной волны " HilcLcfii * модель 100-40. Длина волны детектирования 224 го*.. Заборы крови из кубятальной вены осуществлялись через 0.5, I, Г,5,

-62, 3, 4, б, В, 24 часа после приема внутрь 200 кг ме.иоприла у 10 сольных /подбор случайный/. Исследование содержания метиоприла в плазко проводилось дважды: до начала к через 5 месяцев от начала ' Дк. Ьыли определены внеыодедьныв фар.а::окинетическив параметры, рас-счлтьвьли а по программа М- ¡N0, разработанной в ШШ профилактической машины АШ СССР, под руководством профессора Б.К.Пиотровского.

Оценка оба,¿го периферического сопротивления сосудов /ОЕСС/ осуществлялась у всех больных, участвующих в ДМ до начала, через 3 <1 через 6 месяцев,-а также дополнительно в момент значитсльнога'сниже- ! нья выраженности гипотензивного эффекта на фоне приема метиоприла и оливина. ОПСС вычисляли /в днн-с-скГ5/ по общепринятой формуле

ОЬСС» 80 х ЗДД ко

сад - средиедикаиическое АД = АД диаст. + М„?.дс.Тг ,.Г АД

3

/ш рт от/

Определение минутного объема /»30/ /в л/мин/ проводилось с помощью метода импульсной допплерографчи, который осцдествлялся надгрудинныи доступом датчиком объемного кровотока на аппарате "Кьантоскоп" /Великобритания/.

Влияние мет во прела ва толерантность к физической нагрузке, при ДЦ исследовали у 10 больных с помощью велоэргометрических нагрузок до начала и'через 6 месяцев лечения. Использовалась непрерывная ступенчато-возрастающая физическая негрузка на электромеханическом вело-зргокетре фирмы Симеяс-Элема /Швеция/. Регистрация ЭКГ при проведении исследования проводилась на 3-х-КРнальном электрокардиографе "Кардио-. стат ЗТ" той же .фирмы с тепловой записью.

Оценка влияния метиоприла /у 15 больных/ и оливина /у 10 больных/ на показатели функции внешнего дыхания /ФВД/ проводилась с помощью компьютеризованных программ спирометрии, флоуиетрии, бодиплетиз-ыографии на приборе " ЬойцИхгеП -П" фирмы Эрих Йегер /ФРГ/. Прибор рассчитывает, должные величины по данным возраста, пола, веса больных

по формулам и.О/1,197-. Исследование проводилось накануне и л конце ДЦ.

• Кислотообразующая функция желудка изучалось у Г5 больных, леченых кетиоприлом, с помощью телерадао-рй-метряи £срмн "Тё&^МЛ^Л " /ФРГ/ и радяокалсулы " /ФРГ/, по модифицированной

методике Елянкова И.Л. с соавт., 1987. Исследование проводилось до начала, я в конце ДМ.

Влияние метиопряла на печеночньй кровоток исследовалось у 10 больных методов фокусирующей реографяи, разработанным в Респуб.такян-ском центре по лечению отравлений КИИ скорой помоют им. Н.З.Скли:о-совскох-о под руководством профессора Е.Л.Дужникова. Исследование проводилось до начала и в конце ДК.

Оценка влияния ДМ мегиоприлом на давление в легочной артерии /ДЛА/ осуществлено у 15 больных /до начала и в :сонце курса/ по ыодк-. фицированной реографичаской методике Чобшаева Н.С.,1577. Исследование печеночного кровотока и ДЛА проводилось с использованием отечественного реоплетизмографа РП2-02; реографз 4 РГ-2!«.

Действие метиопряла й препарата сравнения оливина на гулгаряльчые факторы регуляции артериального давления изучалось у всех больных до включения в исследование, у 38 больных накануне ДЫ, через 3 и через 6 месяцев ДМ, а также в момент значительного снижения выраженности гипотензивного эффекта при ДЫ. Определение активности РААС производилось радиоиммунологическим методом с помощью наборов фирмы Жю-ттаС'О с^^ОдпОбЬсЬ /Швеция/. Крови для исследования бралась из левой кубя-тальной вены, натощак, во время пребывания больного в поло, еняи "сидя", после 15-минутного отдыха.

Итоговая статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере /Великобритания/ по специальной программе ЭБРНСТА /Экспериментальные Временные Ряды: Интерактивный Статистический Анализ/, разработанной в ИУ им. И.3.Ломоносова

на :сафедрв высшей математики и кибернетика. Оценку достоверности различия мааду дарними и непарносвязаннша выборками проводили о использованием критерия * Стыаданга. Различая считались достоверными при менее С,Сб.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССДЩОЗАКИЙ И ИХ ОЬСУШНИЕ

Анализ характера реакции АД на прием различных возрастающие доз мыиоприла в режиме острых фармакологических тестов позволил выявить определенные закономерности /табл. I/

Таблица'I

Влияние метиопрала на артериальное давление в серия острых фармакологических тестов

Д^га 1 ццДммртст I ! ДАД мм рт ст I

метиоприла! исход-1.6 I » ПОЛЯ-I Ч^ЙЭ 1,Ь I *

1 ! часа ! ! ! часа !

12,5 мг 121,3+2,9 112,9+3,8 -7,4 106,8+2,4 99,5+3,4 -6,8

п=50 -7.6^

25,0 мг 124,3+3,6 112,8+4,2 -9,3^109,3+3,1 101,0+2,1

п=50 -П, 8^113,1+3,0 -П.б1'

50,0 мг 126,5+2,6 III,5+3,0 100,0+3,3

а=50 -Хб^НЗ.О+З.б

100 мг 121,9+4,6 101,9+3,0 92,0+2,7 -18,б2^

п=32

2С0 мг 123, %5,2 100,7+3,0 -гъ.&т, 9+4,1 85,7+3,2 -20, б2-7

п=32

I/ - р<0,05 г/ - р <0,001

ч

На высоте гипотензивного эффекта метиоприл в дозе 12,5 мг снижает АД недостоверно} в дозе 25 мг отмечен прирост гипотензивного эффект? изменения АД становятся достоверными /СДД снижается на 9,3$, ДАД -на 7,65», р^. 0,05/; в дозе 50 мг метиоприл вызывает дальнейший прирос

гипотензивного эффекта /СДД снижается на 11,8/С, ДАД - на II,6Í, р <0,05/í в доза 100 мг метиоприл вызывает снижение СДД на 16,43, ДАД - на 18,6?!,/р <0,001/; в дозг 200 мг метиоприл вызывает мекси-мальное в настоящем исследования снижение АД /СДД - на 18, ЗЯ", ДАД -20,6%, р<0,001/. Таким образом, после однократного приема возрастивших доз метиоприла имеет место дозозависимнй гипотензивный эффект.

В ходе исследования выявлены также качественные и количественные различная эффекгивности однократных возрастающих доз препарата. Так, эффективность метиоприла после однократного приема 12,5 мг составила 82%, причем очень хороший гипотензивный эффект /снижение ДАД более чем на 10 мм рг сг/ отмечен у 6 /12%/ больных, хороший - /снижение ДАД на 10 мм рт ст/ отмечен у 8 /16%/ больных; умеренный -/снижение ДАД менее чем иа 10 ым рт ст/ отмечен у 27 /54%/ больных; у 9 /18%/ больных гипотензивный эффект не был достигнут.

Эффективность метиоприла после однократного приема 25 мг. составила 88#, причем очень хороший гипотензивный эффект отмечен у II /22;=, больных, хороший - у 16 /32£/ больных; умеренный - у 17 /34£/ больных; у 6 /12%/ больных гипотензивный эффект не был достигнут.

Эффективность метиоприла после однократного приема 50 мг составила 100$, при этом хороший гипотензивный эффект отмечен у 20 /40%/ больных; очень хороший - у 24 /№%/ больныЯ; умеренный - у 6 /12%/ больных.

Эффективность метиоприла после однократного приема 100 мг также составила I005S, но у всех больных отмечен очень хороший гипотензивный эффект /снижение ДАД отмечено в диапазоне 15-30 мм рт от/.

Эффективность метиоприла после однократного приема 200 мг составила I0GGÍ, снижение ДАД у всех больных отмечено в диапазоне 15-35а< рт ст. Таким,образом, в настоящем исследовании 10055-ная эффективность метиоприла в режиме острых фармакологических тестов выявлена посла приема 50, 100 а 200 кг препарата.

Розультаты проведанных исследований показали, чю временные парные!ры развития гипотензивного аффекта после однократного приема ры личных доз метиоприла совпадают: начало гипотензивного эффекта через 30 минут после приеме препарате, максимальное снижение АД - через 1,5-2 часа после приема препарата; возвращение АД к исходному уровни к 6-7 часу после приема препарата. Таким образом, продолжительность гипотензивного эффекта метиоприла составляет в среднем 6 часов а не зависят от величины первой дозы препарате. В ходе исследований также не было отмечено достоверных изменений НСС, независимо от дозы метиоприла.

При поэтапной оценке клинической эффективности различных суточных доз метиоприла в ходе 6-ти-дневних курсов леченая для 38 /76^/ больных удалоо подобрать аффективную дозу препарата. Критерием клинической эффективности на атом этапе исследования служило енжжение базалыюго НАД на 6-ой двнь лечения не менее чем на 10 ш рт от. Эффективная суточная доза соотавила 200 мг метиоприла, по 50 мг х 4 ража. Тавдм образом, оптимальной разовой дозой метиоприла в условиях кратковременного курса лечения яаилаоь доза 50 иг, наименьшая среди других, эффективность которых после однократного приема составила 100$. Анализ развитая гипотензивного эффекта в этой группе больных показал, что при назначении больным метиоприла по 100 мг/сут /25 мг х 4 раза/ на &-ей день отмечено снижение СДД на 5,6 /р>0,05/ до 122,3+4,1 мм рт от; ДАД - на Ьх°Г% /р?0,0б/ ДО 102,6+2,6 мм рт ст. При увеличении суточной дозы до 200 мг метиоприла /50 мг х 4 раза/ отмечено снижение СДД на 9,6% /р<0,05/ до 110,6+2,6 мы рт ст; ДАД -на 10,/р< 0,05/ до 92,3+2,1 да рт ст. Дальнейшее увеличение суточной дозы метиоприла в этой группе больных до 300 иг /75 иг х 4 раза/ не вызвало достоверного прироста гипотензивного эффекта: СДД снизилось на 4,42 /р> 0,05/ до 105,7+2,7 т рт ст, ДАД - на 3,03^ /р>0,05/ До 89,5+2,6 мм рт ст.

Для 12 /24%/ больных /2-ая группа/ в ходе 6-дневных курсов ле-

чения не удалось подоврать эффективную суточную дозу ыегиоприля. Ш-этапкое увеличение суточной дозы препарата по схеме: 100 мг/сут /25 мг х 4 раза/; 200 мг/сут /50 иг х 4 раза/; 400 мг/сут /100 мг х 4 ря-за/; 5Ö0 мг/сут /100 мг X 5 раз/; 600 мг/сут /100 мг х 6 раз/ - не позволило достигнуть достоверного снижения АД. Таким образом, ни увеличение разовой дозы препарата, ни увеличение кратности приемов нрр-паратй, не привели к успеху во 2-й группе больных. Сопоставление динамики развития гипотензивного эффекта у больных 1-Й л 2-й групп указало на тестирующее значение суточной дозы мотиоприла £00 мг в оцеч-ке клинической эффективности препарата,

Индивидуальный анализ, кйторый проводился в зависимости от исходной активности РААС, позволял внявять существенные различия между 1-й и 2-й группами. 1-ую группу составили больные с исходно низкой АРП /от 0 до 2 нг/ил/ч/ - 29 человек; с нормальной АРП /от 2 5 нг/мл/ч/ - 5 человек; о исходно высокой АРП /5 и выше нг/мл/ч/ -• 4 человека. В^елом исходное состояние РААС 1-ой группы характеризовалось следующими параметрами: АРП - 2,26+0,4 нг/мл/ч, КАП /концентрация альдостерона плазмы/ - 222,3+13,7 пг/мл, А-П /ангкотанзин-П пла8мн/ - 66,3+9,0 пг/мл, АДГ /антидиуретлческяй горксн плазмы/ -3,14+0,2 пг/мл, К /альдостерон:реняновнй коэффициент » --

183,95+16,7, К.п /ангиотензин-П:рениновый коэффициент = --

~ AU AFn "

50,83+4,1.

Вторую группу составили Оольяне только а исходно низкой АРП. Вцелом исходное состояние РААС 2-й группы характеризовалось елвдуп-ошми параметрами: АРП - 0,54+0,05 нг/мл/ч, КАП -'396,46+21,4 пг/мл, А-П - 86,42+21,8 пг/ыл, АДГ - 3,82+0,7 пг/мл, К - 866,99+10,2, КАП -196,17+20,5.

Как видно из приведенных результатов исследования наиболее существенные различия РААС в 1-й и 2-й группах касаются АРП, К я Кдц . Исходная АРП 1-й группы в 4 раза выше, чем во 2-й группе, К и Кдд в

4,7 а в 3,9 раз соответственно выш* во второй группе, чей в первой.' Анализ исходного состояния РААС у больных с исходно низкой АРБ 1-й и ¿-В групп представлен в таблице 2.

Таблица 2

Исходное состояние РААС у больных о исходно низкой ДРП 1-й и 2-й групп

Показатели ! I группа I 2 группа

, /а-23/ | /п»12/

ш иг/мл/ч 1.23*0,1 0,54+0,05

КАЕ пг/мл 195,82+16,7 396.46+21.4

А-0 пг/мл 59,36+8,7 86,42+21,8

МГ пг/мл 3,9+0,7 3,82+0,7

К 183,55+19,1 866,99+10,2

КАП 67,45+11,2 * 196,17+20,5

Как видно из таблицы« группа больных с исходно нрзкой АРП неоднородна по ссотаву. Более чувствительными к метиодрилу оказались бодыш« с более высокой APIi, боле« низкой КАП, К в К^д . Величины К в Кдц я 4,7 и 2,9 раза'оказались выше в групп* больных, которым не удалось подобрать аффективную суточную дозу ыетиоприла при кратковременном курса лечения.

Анализ больных 1-й и 2-й групп, проведенный в зависимости от тяжести заболевания и его длительности доказал, что в I группе 31,6$ . /12 человек составляли больны« с легкой формой гипертонии, 68, /26 человек/ составляли больны« с ГБ средней тяжести. Во 2-й группе все больные были с ГБ средней тяжести. Длительность заболевания у больных I группы колебалась от I года до 10 лет, у больных 2-й группы была свыше 10 лет.

Исследование динамика концентрации метиоприла в плазме крови /до

начала Ш/ поолв однократного приема 200 мг препарата показало, что максимальная концентрация достигалась через 2 чага i: составля-

ла 473,2+114,65 нг/мл. Изучение основных ьяемодельных фармако,:инети-ческах параметров метиоприла показало, что максимальная концентрация препарата в указанной дозе составляет в среднем 508,80+108,76 нг/мл, площадь под фармакокинетической кривой составляет в среднем 6105,59.+ 1550,76 нг/мд/ч, период полувыведения - 17,88+7,97 ч, среднее время содержания - 25,15+11,22 ч, обидай клиренс - 58,07+12,78 л/ч. Было отмечено отсутствие четкой корреляции между периодом полувыведения и его клиренса. Это, вероятно, свидетельствует о том, что метаболизм играет значительную роль в элиминации препарата. Большая величина объема распределения 838,52+270,08 л говорит о значительном распределении метиоприла из системного кровотока в органы и ткани. В ходе исследования была отмечена значительная индивидуальная вариабельность фар:.шко-кинетических параметров метиоприла за исключением времени достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови.- Исследование динамики концентрации метиоприла через 5 месяцев от начала длительной ионотерапии в идентичных условиях, т.е. после однократного приема 200 мг препарата у тех же больных, показало, что величина максимальной концентрации метиоприла снизилась в сравнении о первым исследованием е 4,1 раза до 115,2+42,6 нг/мл. Кроме.того, у всех больных во втором 'с-следовании отсутствовал "полный" фармакокинегичеокий профиль, т.е. концентрации метиоприла определялись ен во всех исследуемых "точках", что не позволило рассчитать основные фарыакокинетические параметры. Сопоставление динамики развития и выраженности гипотензивного эффекта после однократного приема метиоприла в доза 200 мг до начпла ДМ и через 5 месяцев показало, что 'гапотензивный эффект препарата выражен у всех больных, независимо от величин его концентраций, определяемых в плазме. Выраженность гипотензивного эффекта мало отличается а I и h исследованиях /в I исследовании максимальное снижение соствяло для СДД 16,5# /рС 0,05/, «ля ДАД - 17,8% /р <0,05/: во П исолв. .олвнии пиш>-

кие СДД составило /р<0,С#\ ДАД - 19,1% /р<0,01/. Результаты

проведенных исследований свидетельствуют, вероятно, о тон, что с течением времени ускоряется метаболизм метиоприла, а сохранение гипотензивного эффекта определяется наличием активных метаболитов препарата /в эксперименте подтверждена гипотензивная активность метаболитов кетиоприла ^ , .. /•

Динамлка АД пои шестимесячной монотерапии метиоприлом в постоянной Дозе 200 мг/сут /50 мг х 4 раза/ и препаратом сравнения оливином в постоянной дозе 40 мг/сут /20 иг х 2 раза/ представлена в таблице 3 и на рисунке I. По уровню АД в момент окончания курса лечения больные, получавшие метпоприл разделились на 2 группы-. В группе А - 12 /46,2%/ больных - АД было достоверно ниже исходных величин. В.группе'В - 14 /53,8$/ больных - АД недостоверно отличалось от исходных значений. В группе сравнения АД ;акже недостоверно отличалось от исходных значений к моменту окончания Д11. _

Таблица 3

Динамика среднединамического и диастолического артериального давления при шестимесячной монотерапия метиоприлом и оливином

! время иаблвде--ния ! группа "А" /п=12/ ^ группа '3" /п=14/ (группа^сравменял

СИ № рт ст ^ ! СД^ рт „ Ш 1 СМымрютДАД

2 ! 3 1: 4 ! О ' ь ! 7

исход 116,8+2,2 99,7+1,9 119,0+2,1 97,5+1,9 116,4+2,1 96,0+1,9

1-й день 108,5+2,4° "2,7+2,1° 112,5+2,8 92,3+2,2 103,6+3,I2 90,4+2,2^

7-й день 114,6+2,1 96,8+2,7 114,7+2,9 93,2+2,4 104,6+3,5° 91.2+2,1 :

!4-й день 111,3+2,4 93,8+1,7° Л2,4+2,4° 89,0+2,21 100,9+3,1° 84,9+2,3 |

¡1-й день 109,1+3,4 92,4+2,1 109,2+3,1° 89,3+2,5° 102,4+2,б2 86,3+2,^;

18-й День 107,9+2,6° 90,3+2,3° 110,0+2,3° 87,0+2,I1 101,3+4,2° 85,1+1

1,5 мес 110,4+2,8 92,7+2,2° 108,7+3,4° '85,2+1,92 100,9+3,6° 85,8+2,44

2,0 мес 107,5+3,1° 88,8±2,62 106,4+3,1° 84,4+2,22 98,8+5,1° 83,4+3,2*1

I 1 2 1 3 ! 4 I 5 ! 6 ! 7

2,5 мес юо, 6+4, г2 84, ЗДЗ, I2 10?, 3*2,81 86,1+2,2? 111,6+4,2 94,4+2,6

3,0 мес 103,4+5,2° 86,2+3,42 106,8+4,1° о 13+218'' 106,8+3,4° 89,3+2,I1

4,0 мес . 102,3+3,З2 66,0+2,82 112,3+3,6 90,4+2,I1 1Г5,;£1+2,9 100,8+1,8

4,5 мес 106,0+3,5° 89,1+3,1° 109,0+2,8° 87,3+2,I2 106,8+3,3° 92,3+2,2

5,0 мес . 109,8+2,4° 92,6+2,3° 124,0+3,2 98,1+2,2 114,1+2,7 98,6+2,5

5,5 мес 106,0+3,I1 89,8+2,42 114,5+4,1 95,0+1,9 116,9+3,6 101,9+2,1°

6,0 мае 106,0+2,б2 90,4+3,2° 113,3+3,6 94,2+2,1 109,5+3,4 94,4+2,2

отмена лечения

6,5 мео 107,8+2,5° 91,1+3,1° 115,0+2,6 95,1+1,9 111,3+4,1 95,5+2,1

о - р < 0,05 I -"'р< 0,01 2 - р< 0,001

Как водно аз таблиц» 3, несмотря на колебания АД, к 14-му дно лечения ДАД снижается до значений'достоверно отличающихся от исходных. С этого момента для больных группы "А" независимо от дальнейших колебаний АД остается достоверно ниже исходных значений в течение всего курса ДМ. Для больных группы "В* АД остается достоверно ниже исходных значен«* в течение 4,5 месяцев, к концу 5-го месяца АД "возвращается" в исходным значениям. На фоне продолжения ионотерапии ме-тиоприлом в прежней дозе /200 мг/сут/ АД вновь снижается, однако, достигнутый уровень АД к моменту окончания лечения достоверно не отличается от исходных величин. Аналогичная динамика гипотензивно: эффекта отмечена и в группе сравнения. Цравда, под влиянием оливина отмечены более резкие в сравнении с метиопрялом колебания выраженности гипотензивного эффекта: значительнее снижение АД на начальных втапах лечения, раньше, ухе к концу 4-го месяца ДМ отмечено значительное повышение АД. Таким образом, общий "рисунок" развития гипотензивного эффекта под влиянием метиоприла и оливина на 6-месячном отрезке времени в 3-х группах больных не отличается и характеризуется периодом постепенного снижения'АД, периодом сохранения достигнутого максимального гипотензивного эффекта, периодом повышения АД к моменту окончания курса ДМ. Различия в-динамике АЛ при ДН в 3-х

группах больных заключаются в сроках наступления того или иногоопе-риода и степени повышения АД /рис. I/

монотерапии в группе "А"' /о-о/, в группе "В" Л*~/

в группе сравнения /—/

Как видно из рис. I и табл. 3 максимальный гипотензивный эффект в группа "А" сохраняется в течение 4-го месяца ДЫ, к концу 5-го месяца лечения ДАД возрастает с 86,2+3,4 мм рт ст до 92,6+2,3 рт ст, т.е. достигнутый уровень АД остается достоверно /р<0,05/ ниже исходных величин на 7,1%, далее АД вновь снижается. В группе "В" максимальный гипотензивный эффект /ДАД в среднем составляет 85,3+2,8 мм рт ст/ сохраняется в течение 3-го месяца Дй, т.е. наступает раньше, чем в группе "А", затем ДАД постепенно увеличивается, значительный прирост ДАД на 12,4$ /р < 0,01/ отмечен в период между 4,5 и 5 .месяцами ДМ. Таким образом, к концу 5-го месяца лечения ДАД в группе "В" достигает 98,1+2,2 мм рг ст, что шло отличается от исходных величин /97,5+ 1,9 кк рт ст/, затем АД вновь' снижается. В группе сравнения максимальный гипотензивный эффект достигается уже к 14-му дню лечения /ДАД в

среднем составляет 85,1+1,9 мы рт ст/, сохраняется в течение первых 2-х месяцев ДЦ, затеи выраженность гипотензивного эффекта под влиянием оливина резко колеблется. К концу 4-го месяца ДМ оливином ДЛИ достигает 100,8+1,8 мм рт вт, достигнутый уровень АД*недостоверно /р>0,0£/ превышает исходные значения на 5%. К моменту окончания ДЫ АД вновь снижается. На фоне прекращения лечения метиоприлом и оливином, как видно из табли-*ы и рисунка, отсутствует синдром отмены, т.е. нет значительных изменений АД в течение первых 2-х недель после окончания ДЫ.

Сопоставление результатов исследования выраженности гипотензивного эффекта метиоприла при 6-дневных курсах лечения и при Дк, позволили заключить, если у больных ТЕ на Фоне приема 200 мг/сут метиоприла имеет место достоверное снижение базального ДАД не менее чем на 10 мм рт ст на 6-й день лечения, то в дальнейшем после достижения достоверного гипотензивного эффекта эффективность этой дозы метиоприла сохраняется не менее, чем в течение 4,5 месяцев в условиях монотерапии, т.е. несмотря на колебания АД оно остается достоверно ниже исходных величин.

Серийные исследования общего периферического сопротивления сосудов /ОВСС/ у больных в настоящем исследовании показали, что динамика ОПСС коррелирует с выраженностью гипотензивного эффекта метиоприла и олиЕина /табл. 4/

Таблица 4

Влияние длительной монотерапии метиоприлом и оливином на ОПСС у больных ГБ П стадии

Показатели 1 время наблюдения

Зеличина ' исход I . ' 3 месяца ! j ухудшение® ! 6 I месяцев

1 2 ! 3 ! 4 I 5

1етиоприл СДД мм рт ст "A" rp-jm. ДАД мм рт ст /п=12/ ЧСС в мин 1X6,8+2,2 99,7+1,9 76,0+2,4 103,4+5,2° 86,2+3,42 75,0+2,8 109,8+2,4° 92,6+2,3° ' 76,0+3,г, 106, 90, 7S, 0+2,I2 4+3,2° '\£4,1

I ! 2 ! 3 ! 4 1_____5

ОПСС 2020+89 . 1513+522 1791+69 1678+471

дин сек см-5

етиоприл СДД мм рт от 119,0+2,1 106,8+4,1° 124,0+3,2 113,3+3,6

"В" гр-па ДАД мм рт ст 97,5+1,9 85,3+2,82 98,1+2,2 . 94,2+2,1.

/п=14/ ЧСС в мин 74,0+2,2 76,0+2,6 75,0+3,2 73,0|5,2

ОПСС . 1982+62 1528+572. : 2247+561 1824+52

дин сек см"^

оливйн СДД мм рт гт 116,4+2,1 106,8+3,4° 115,8+2,9 109,5+3,4

гр-па ДАД мм рт ст 96,0+1,8 89,3+2,I1 100,8+1,8 94,4+2,2

"сравнения" /пЛ2/ ЧСС в мин ОПСС дик сек см"® 74,0+3,1 1935+56' 77,0+2,6 16С9+442 78,0+4,1 2113+52 . 76,0+3,6 1758+67

в - "ухудшение" для групп метиоприла - конец 5-го месяца ДМ для группы оливина - конец 4-го месяца ДМ

о - Р<.0,05 1-р<0,01 2 - р <0,001

Как видно из таблицы при нормализации АД у больных под влиянием метиоприла и оливина /исследование черээ 3 месяца ДМ/ отмечено достоверное снижениэ ОПСС: для гр>лпы "А" на 25,1,1 /р< 0,001/, для группы "В" - на 22,9£/р< 0,001/, для группы сравнения - на 16,.'. /р <0,001/. К коменту первого максимального увеличения АД при шестимесячной монотерапия отмечен достоверный прирост ОПСС в 3-х группах больных: в группе "А" - на 18,4$ /р<0,01/, в группе "В" - на 47,1^/р.<0,001/, в группе сравнения - на 31,3# /р<0,001/.

Серийные исследования гуморальных факторов регуляции АД на различных этапах да показали, что метиоприл и оливин оказывают существенное влияние ка активность РААС. Наряду с закономерным для ингибиторов АПФ увеличением АРП, отмечена разнонаправленная динамика КАП и А-Я. В связи с последним,' нами бы/л введены коэффициенты, характе-

ризующие отношение KAU и А-П к АРП: альдоотерон:рениковый /К/ и антао-тензин-П:рениновый /Кдц/ коэффициенту соответственно /табл. 5/

Таблица о

Влияние метиоприла и оливина на параметры РААС при длительной ионотерапии

Показатели

Время наблюдения

Величина 1 исход t 3 месяца -9- ¡ухудшение® j 6 месяцев

I ! 2 ! 3 ! 4 ! 5 . _

Метиоприл АРП ГА" гр-па нг/мл/ч 3,5+0,3 8.6+I.82 9,1+1,6 9,8+1,92

/п=12/ КАП пг/мл 167,1+15,1 227,1+20,7? 267,3+24,2 287,3+31,81

А-П пг/мл 53,4+$,9 82,8+11,2° 92,6+10,2 95,7+9,81

К зсл/ел 109,6+26,6 29,4+7,81 43,6+16,6° 34,1+11,8°

АП ~ f 36,9+10,0 11,8+1,7° 16,1+2,3° 14,3+2.1°

натрий /135-152 ммоль/V 139,7+0,5 138,9+0,1 139,6+0,1 139,3+0,2

калий /3,8-5,3 мыоль/д/ 4,26+0,2 4,35+0,1 4,31+0,12 4,36+0,17

метиоприл АРП 3,1+0,2 4,3+0,5° 5,1+0,8° 6,4+1,2°

"В" гр- КАП 215,8+21,1 153,3+18,3° 297,3+31,4 237,3+21,6

па А-П 72,6+6,7 53,8+5,9° 83,9+13,0 62,6+6,1

/п-14/ К 154,7+34,5 50,6+10,11 117,2+24,6 105,1+18,3

КАП 44,8+7,2 23,9+6,8° 59,0+14,1 48,1+9,1

натрий 138,58+0,6 137,41+0,3 138,9+0,3 139,2+0,2

калий 3,88+0,07 4,1+0,05° 4,ЗЬ0,10 4,21+0,15°

оливин АРП 3,21+0,2 12,4+3,82 10,4+3,2 9.8+I.92

/ п=12/ КАП 192,9£26,7 233,3+21,3 287,5+24,3° 261,1+26,3

А-П 58,6+6,1 87,7+12,4° 89,(2+7, I* 78,3+6,7°

К 145,7+32,7 29.3+9.21 71,3+10,2° 62,2210,8°

1 ¿L 3 V if

KAÜ 39,8+10,2 9,6+1,72 21.4+2,4 19,2+2,1

натрий 141,46+0,2 . 139,6+1,1 140,3+0,6 139,9+0,4

калий 4,05+0,15 4.35+0,11 4,4 2+0,2° 4,52+0,13°

® - "ухудшение" - для групп метиолрила - конец 5-го месяца ДМ

для группы оливина - конец 4-го меспа М о - р <0,05 1-р<0,01 2 - р<0,001

Сопоставление развития клинического эффекта под влиянием метиопри-ла и оливина с активностью РААС при ДЫ показал, что динамика К и Кдп в больней степени, чем другие параметры РААС, коррелирует с динамикой гипотензивного эйекта; Так, минимальные значения К и Кдд отмечены у больных через ь месяца Д!.. в момент нормализации АД во всех группах. в момент ускользания гипотензивного эффекта, отмечен прирост величин К и Кдд: в группе "А", самой благополучной по динамике гипотензивного эффекта, прирост К и Кдд составил 48,3$ /р <0,05/ и 36,4$ /р< 0,05/ соответственно; в группе "В" - 131,6$ /р<0,05$ и I4G,9$ /р <0,05/; в группе сравнения - 143,0$/р<0,01/ и 122,5$ /р <0,001/. Таким оОразом, ст^чччь ускользания гипотензивного эффекта при да метяоприлом и оливином коррелирует со степенью прироста величин К и

В результате исследований электролитного состава сыворотки крови иод влиянием ДМ катиоприлом и оливином /табл. 5/, отмечено достоверное /р <0,05/ увеличение концентрации калия в пределах границ "нормы" в группе "В" и в группе сравнения, концентрация натрия до-CiOBepiio не изменялась.

Результаты повторных биохимических исследований крови при ДМ поклзали, что под влиянием метиоприла и оливина нормализуется повы-mt;tiHnfl уропань кочевой кислоты в сыворотке крови, существенного отрицательного влияния на липидный обмен отмечено не было.

При изучении влияния 6-месячной ионотерапии метиоприлом на толерантность к физической нагрузке в ходе повторных велозргометричес-ких нагрузок выявлена положительная динамка, ¡Ж /время физической нагрузки/ увеличилось к моменту окончания курса лечения, в сравнении с исходом на 47,4$/р<0,05/ до 11,2+2,4 мик.

При изучении влияния ДЫ метиоприлом на функцию внешнего дыхания /ФЭД/ выявлено достоверное /р<0,05/ снижение величин, характеризующих сопротивление дыхательных пу.тей» Rft^/обцее сопротивление дыхательных путей/ - на 48,7$ до 2,11+0,3 см-вод-ст/лсек и /специфическое сопротивление дыхательных путей/ на 48,13$ до 39,25+ 5,5 см-вод-ст/л-сек, При лечении оливином подобных изменений выявле-ио не было. Результаты исследований динамики давления в легочной артерии до начала ДМ метиоприлом и в конце курса лечения свидетельствуют о тенденция к снижению давления фагочной артерии при ДМ. Степень снижения давления в легочной артерии /ДЯА/ дооле однократного приема 200 иг метиоприла во втором исследовании, через 6 месяцев от начала ДМ, составила 15,62$ /р >0,05/ в сравнении с 9,71$ /р>0,05/ в аналогичном исследовании до начала ДЫ. Выявленная динамика сопротивления дыхательных путей я ДДА под влиянием метиоприла, вероятно, связана с вазодилятирующим аффектом препарата на уровне малого круга кровообращения; ,'*.

При изучении влияния длительного куроа лечения метиоприлом на печеночный кровоток не было выявлено существенных изменений в динамике.

При изучения влияния, метиоприла при ДМ на кислотообразующую функ* [щю желудка установлено,, что у больных имеетоя колебание резервов кислотности /оценивается по , дродолжи г ель нос тя "содового" времени/: исходно низкие - увеличились к моменту окончания курса ДМ /в исходе "содовое" время соотавяло более 20 минут, через 6 месяцев лечения - 12,3+ 1,0 минут/; исходно' высокие - уменьшились /в иоходе. "содовое" время состаьило 3,0+1,0 минут, через 6 месяцев - 15,0+2,9 шяут/. Уровень

пристеночного рН при ДМ метиоприлом не изменился.

В процессе изучения основных и системных фармакодкнамических эффектов метиоприла как на этапе подбора эффективной суточной дозы препарата для ДМ, так и при 6-месячной ионотерапии метиоприлом выявлено небольшое количество побочных эффектов. Один случай крапивницы после однократного приема 12,5 мг метиоприла у больной о лекарствгн-ной аллергией в анамнезе. Препарат был отменен. Один случай кожной сыпи по виду, напоминавшей герпетические высапания, в местах повышенной потливости: межлопаточная область, под грудью, на границе волосистой части головы - отмечен через 4,5 месяца от начала ДЛ метиоприлом. На фоне приема супрастина 1-2 теб/суг .еыпь значительно уменьшилась. Полное исчезновение сыпи отмечено через 28 дней после окончания ДМ мегиоприлом. Два случая кратковременного, 15-20-Минутного головокружения через 30-40 минут после очередного приема метиоприла. Один случай отмечен в период подбора суточной дозы метиоприла, на фоне приема 100 мг препарата а сутки^ один случай - через 20 дней от начала Дм. В этих 2-х случаях головокружение самостоятельна исчезло в течение 3 дней, отмены метиоприла не требовалось. Один случай головокружения отмечен у больного на 6-ом месяце ДМ метиоприлом. В первой половине дня при норма.аном АД возникло сильное головокружение, продолжалось около 4-6 часов, исчезло самостоятельно, в дальнейшем не повторялось. Двое больных отметили сонливость в течение первых 2-х недель регулярного приема метиоприла в суточной дозе 200 мг.

выводы

I. Оригинальный отечественный ингибитор ангиотензин-превраща-ющего фермента метиоприл эффективен у больных гипертонической бо- . лезнью П стадии в 76$ случаев при условии адекватного подбора индивидуальной суточной дозы препарата.

2. Основными фармакодинамаческиш аффектами метиоприла при длительном применении являются: снижение артериального давления и уменьшение общего периферического сопротиьления сосудов.

3. Стабилизация гипотензивного эффекта метиоприла рри курсовом лечении наслюдается к 14-му дню. Максимальный гипотензивный эффект под влиянием длительной ионотерапии метиоприлом в постоянной дозе отмечается через 2-3 месяца от начала лечения.

4. При условии сохранения неизменной величины индивидуальной суточной дозы, метиоприл идентичен по клинической эффективности зарубежному ингибитору ангиотензин-превращающего фермента оливину,

5. Закономерное повышение активности ренина плазмы крови на фоне длительной монотерапии метиоприлом и оливином отмечено в конце 3-го месяца я не сопровождается ускользанием клинического эффекта. Степень выраженности ускользания гипотензивного эффекта в динамике длительной ионотерапии коррелирует о повторным нарастанием величин альдостерон;рениново1Ч> а ангиотензин-П:ренинового коэффициентов - при медленном нарастании указанных коэффициентов медленнее теряется достигнутый гипотензивный эффект при длительной ионотерапия, > "

6. Иетлоприл при длительной монотерапии оказывает положительное влияние на толерантность к физической нагрузке, способствует нормализации повышенного содержания мочезой кислоты в сыворотке крови и не вызывает клинически значимых нарушений липидного обмена. Кетиоприл не оказывает отрицательного влияния на кислотообразующую функцию желудка, печеночный кровоток. Под влиянием длительной ионотерапии .метиоприлом отмечена отчетливая тенденция к снижению повышенного сопротивления дыхательных путей, а также давления в легочной артерии,

7. Фармакокинетические параметры метиоприла подвержены значительным индивидуальным колебаниям, за исключением времени лостиже-

ния максимальной концентраши в плазме кропи, которое составляет в среднем 2 часа. Средняя величина максимальной концентрация метиоприла в плазме крови через 5 месяцев от начала ионотерапия в постоянной дозе снижается в сравнения с исходным исследованием в 4,1 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Метиоприл показан больным гипертонической болрзньг 1-П стадия. Ионотерапия препаратом может быть рекомендована больным гипертонической болезнью легкой и средней формы тяжести независимо от исходной активности ренина в плазме крови.

2. При игдивидуальной фармакотерапии метиоприлом боЛных гипертонической болезнь; П стадия разовая доза должна составлять 50 мг, суточная - 200 мг, кратность приема - 4 раза в сутки.

3. Суточная доза метиоприла пригодная для длительной ионотерапии определяется той индивидуальной суточной дозой, на которой на 6-й день пробного лечения базальное диастолическое артериальное давление снижается на 10 и более мм рт ст. Цри неэффективности лечения больных метиоприлом * суточно!* доье 200 иг на 6-й день, дальнейшая монотерапия метиоприлом в последовательно возрастающих дозах нецелесообразна.

4. На основании систематического контроля состояния ренин-аль-достерон-ангиотензиновой системы и динамики АД показана целесообразность перерыва в ионотерапия метиоприлом у больных гипертонической; болезнью П стадии в начале 5-го месяца лечения.

5. Побочные эффекты метиоприла при длительной монотерапии наблюдались в 3-х случаях /11,5%/ и проявились в виде головокружения и сыпи аллергического характера.

Список работ, опубликованных по теме диссертации I. Ь.етоди'!еские подходы к оценке клинической эффективности пе»

ри^ерических вазо^илятатсров пр» длительно:«: применения. Тезисы докладов ХУ кон.; ■ ".енции по клинической Хаокзкологаи с :ле:ед/нзродньпд участием, июнь ISS0, Волгоград, стр. 71. Соавторы: Сеник К.А.

2. Клинико-гемодинашчесная оценка применения бета-адреноблокатора корданум при гипертонической болезни. Кровообращение, т.ХХП, Ч 4, 1989, Ереван, стр.1 43-44. Соавторы: Щербаков О.С., Назарян А.Б., . Князев P.L.

1чи. (¿С icuz T«!о. /(¿о