Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Изучение клинической эффективности метиоприла у больных артериальной гипертонией

РГ8 ОД

МИНИСТЕРСТВО,ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ О МО<Шо'в<&ЙП ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИИ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ _ИМЕНИ Н. А. СЕМАШКО_

На правах рукописи

ТУМАНОВА ОЛЬГА АНАТОЛЬЕВНА

УДК 616.12-008.331.1.615.355.038

ИЗУЧЕНИЕ

КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ

МЕТИОПРИЛА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

Специальность: кардиология 14.00.06

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

.о, МОСКВА— 1993 г.

' / / { г/';'

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней N 2 (заведующий кафедрой профессор ЛЛ.Орлов) Московского медицинского института имени НА Семашко

Научный руководитель доктор медицинских наук Гпезер М.Г. Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор БА Сидоренко доктор медицинских наук, профессор Е.И. Жарсз

Ведущая организация: Российская медицинская Академия последипломного образования

Защита состоится " 1993 г. в часов на заседании

специализированного Учейбго Созет^Д 084.08.01) при Московском медицинском стоматологическом институте имени НА Семашко по адресу. Москва, ул. Долгоруковская,.д. 18, строение 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского медицинского стоматологического института имени НА Семашко (ул. Вучетича, д. 9а)

Автореферат разослан" ■ Л 1993 г.

Ученый секретарь специализированного Совета

доктор медицинских наук, профессор ПЛ. Кириченко

актуальность проблемы. Среди хронических поражений сердечнососудистой системы, влияющих на заболеваемость и смертность больших контингенте® населения, артериальной гипертонии <АГ) принадлежит од' но из ведущих мест. По данным эпидемиологических исследований, АГ наблюдается у 28% лиц в возрасте 40 - 54 лет. Около 30-40Ж людей не знают о существовании у та АГ сВ. А. Алмазов, Л.В. Чирейкин, 1984з. АГ в 3-5 раз повышает риск развития ИБС , нарушений мозгового

кровообращения EStokes et al., 1939, Shaper et al., 1991; Uannaie-thee, 19923, риск внезапной смерти, причиной которой являются желудочковые нарушения ритма cpringie et ai., 19923. Нарушения ритма у больных с АГ чаще всего обусловлены наличием гипертрофии левого желудочка и не всегда связаны с поражением коронарных артерий есьан

et al., 1991; Szlachcic et al., 19923.

В связи с этим проведение адекватной антигипертеязивной терапии является весьма актуальным. Выбор лекарственного препарата и тактики лечения больных АГ представляет сложную проблему клинической кардиологии.

Известно, что только 1/3 больных АГ получают адекватную антиги-пертензивную терапию tHansson, 19893. В то же время по данным кооперативного исследования (Systolic Hypertension in the Elderly Prog га» - shep , 1391) , включавшем 4736 человек, лекарственная терапия, приводившая к снижению систолического АД, снижала риск развития нарушения МОЗГОВОГО кровообращения на 36%. По данным Swedish Trail in Old

Patints with Hypertension <STOP-Hyp ertension 1 СЕИЙЗНШ АДВвДЗТ К

уменьшению общей смертности среда пожилых людей на 40%.

Таким образом, лечение больных АГ должно быть направлено на снижение АД и на предотвращение гипертрофии левого желудочка tozau,

19883.

Около 10 лет назад в клиническую практику был введен новый класс лекарственных препаратов - ингибиторы ангиотензинпревращаюцего фермента (ИАПФ) высокоэффективных длялечения больных с АГ. Были созданы препараты короткого действия (каптоприл) и пролонгированные -эналаприл, лизиноприл, цилазаприл, рамиприлидр.

В ЦХЛС ВНИХФИ имени Орджоникидзе разработан первый отечественный препарат группы ИАПФ - метиоприл. Представляется важным изучить его эффективность и влияние на параметры гемодинамики у больных АГ.

В большинстве исследований измерение АД производится в покое, результаты этих измерений носят случайный характер и не всегда отражают колебания АД в условиях обычной жизнедеятельности человека. В связи с этим i у больных АГ важно оценивать величину АД не только в покое, но и при функциональных нагрузочных тестах, которые позволяют объективизировать оценку действия лекарственных препаратов сН.М.Гум-батовисоавт., 1991; Ю.В.Аншелевич, А.Г. Герсамич,19Э1; Н.П. Москаленко, М.Г. Глезер, 19793.

целью настоящего исследования явилось изучение возможности использования первого отечественного ингибитора ангиотензинпревращающего фермента - метиоприла - в качестве антигипертензивного препарата и его влияния на систему кровообращения.

задачи исследования:

1. Изучить выраженность антигипертензивного эффекта метиоприла у больных с АГ при однократном приеме и поддерживающей терапии в сравнении с капотеном.

2. Изучить влияние метиоприла на показатели центральной гемодинамики при нахождении в горизонтальном положении в покое.

3. Изучить влияние метиоприла на характер ортостатических сдви-

гов системы кровообращения.

4. Изучить влияние кетиоприла на характер гемодинамических сдвигов при дозированной физической нагрузке.

5. Изучить влияние метиоприла на показатели физической работо-способностиу больных АГ.

научная новизна работы.

Впервые изучен антигипертензивныа эффект первого отечественного препарата группы ИАПФ - (метиоприла) при АГ. Установлена целесообразность его применения в виде монотерапии и в сочетании с другими группами препаратов. Изучен гемодинашчвский механизм антигипвртен-зивного действия метиоприла! показано, что снижение АД под влиянием кетиоприла обусловлено уменьшением периферического сопротивления.

Впервые выявлено нормализующее действие кетиоприла на ЧСС в зависимости от ее исходной величины.

Впервые изучено влияние метиоирила на характер ортостатическил сдвигов в системе кровообращения. Препарат не вызывает гипотонии и чрезмерной тахикардии при переходе из горизонтального в вертикальное положение.

Изучено влияние метиоприла на реакцию показателей АД и ЧСС при нагрузке разной мощности и в зависимо ста от исходного уровня физической работоспособности больных.

практическая значимость работы.

Установлена целесообразность применения метиоприла в качестве антигипертензивного препарата. Установлена информативная значимое^ острого лекарственного теста для прогноза эффективности поддерживающей терапии метиоприлом. Установлена возможность применения метиоприла у больных АГ при неэффективности или возникновении побочных

явлений на фоне терапии другими антигигортензивными препаратами. Установлено, что метиоприя может применяться у больных с синусовой брадикардизй, поскольку препарат не урежает ЧСС у этих больных. Выявлено отсутствие повреждающего влияния препарата на механизмы, обеспечивающие ортостатическую устойчивость функционирования системы кровообращения. Установлена способность метиоприла повышать физическую работоспособность у больных с низкой толерантностью к физической нагрузке.

основные сведения об апробации работы ОСНОВНЫв реЗуЛЪТЭТЫ рабОТЫ

докладывались на конференции молодых ученых ММСИ им . Н.А. Семашко, 1993; конгрессе кардиологов, Бишкек, 1993.

структура и обьем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, списка литературы, включающего 37 отечественных и 95 зарубежных публикаций. Диссертация изложена на 123 страницах машинописи, иллюстрирована 13 рисунками и II таблицами.

материал и методы исследования.

Исследовано 122 больных с АГ (67 мужчин, 55 женщин), из которых 82 получали терапию метиоприлом, 40 - каптоприлом (Сквибб, Англия), не имевшие признаков недостаточности кровообращения.

Среди больных, получавших метиоприл, у 43 была гипертоническая болезнь (ГБ), из них у 2 -1, у 33 - II, у 4 - III стадии; из 34 больных с симптоматическими гипертензиями <СГ) у 13 был хронический Пиелонефрит, у 5-киста почки, у 2-хронический гломерулонефрит, у 14 больных хронический пиелонефрит сочетался с мочекаменной болезнью. У 5 больных диагносцировзна неяроциркуляторная астения (НЦА). У 48больных АГ сочеталась с ИБС, которая проявлялась приступами сте-

2 Зак. 4184

нокардии, изменениями ЭКГ, связанными с наличием постинфарктного и атеросклеротического кардиосклероза. УII больных выявлен сахарный диабет.

В груше больных, получавших капотен у 17 больных была ГБ (у 7 -1 стадии, у 10 - II стадии), у 16 больных - СГ (у II больных -хронический пиелонефрит, у 4 - хронический пиелонефрит сочетался с мочекаменной болезнью, у I - киста почки), у 7 больных-НЦА.

ЭКГ регистрировали в 12 общепринятых отведениях, АД определяли аускультативным методом по Н. С. Короткову, среднее АД рассчитывали как сумму АД даастолического и 1/3 АД пульсового . Частота сердечных сокращений (ЧСС) определялась по ЭКГ. Ударный обЬем крови определяли методом тетраполярнойтрансторокальнойреографии по киысек исоавт. с19б8з в модификации Ю. Т. Пушкаря. Рассчитывали величины минутного объема крови путем умножения величины ударного объема на ЧСС. Общее периферическое сопротивление кровотоку рассчитывали по Франку - Пуа-зейлю. Для исключения различий, обусловленных величиной тела исследуемых , и сравнения показателей , полученных у разных людей, величины сердечного и ударного индексов и удельного периферического сопротивления (СИ, УИиУПС, соответственно) приводили к величине поверхности тела (м2) исследуемого.

Исследования больных проводили в горизонтальном положении через 15 - 20 минут нахождения в покое, затем на I и 10 минуте после перехода в вертикальное положение (активная ортостатическая проба).

Проба с дозированной физической нагрузкой на вело эргометре проводилась в положении лежа непрерывная ступэнеобразно возрастающая, начиная с 25 Вт и увеличением на 25 Вт через кажд ые 3 минуты. Пробу прекращали в соответствии с критериями ВОЗ.

Физическая работоспособность оценивалась по величине пороговой

нагрузки (ПН, максимально достигнутая сепень нагрузки), длительности выполнения нагрузки и обЪему выполненной работы (ОВР); ОВР рассчитывался как сумма работ» выполненных на всех ступенях нагрузки, при этом мощность нагрузки каждой ступени умножалась на количество минут ее выполнения.

Исследования проводили до, через 1,5 ч после однократного приема препаратов (метиоприл в дозе 100 мг, напотен-25 мг) ипосле курсовой терапии. Продолжительность терапии в стационаре составляла14 -36 дней, затем часть больных принимала препарат амбулаторно в течение 4-6 месяцев с обязательным контролем I раз в 2-3 недели и с ежедневным самоконтролем АД на дому. Дозы для проведения курсовой терапии подбирали индивидуально, учитывая исходные цифры АД. При отсутствии эффекта через 3 дня проводимой терапии метиоприлом дозу увеличивали.

В большинстве случаев у больных гипертонией за 2 - 3 дня до начала исследования отменяли другие антигигартензивные препараты. У больных с тяжелым течением гипертонии метиоприл добавляли к основной терапии, которую не меняли до проведения контрольных исследований и считали фоновой. Возможность в дальнейшем отменить или снизить дозы этих препаратов оценивали как положительный эффект. За положительный эффект такж принимали снижение АД систолического (А^) на 20 мм рт. ст. и АДдаастолического (АДд> на 5 -10 мм рт. ст. или достижение АД 140 /90 мм рт. ст. В процессе лечения ежедневно контролировали анти-гипертензивный эффект с помощью клинического наблюдения, измерения АД. Больные детально расспрашивались с палью выявления нежелательных побочных эффектов препарата.

Продолжительность терапии в стационаре составляла от 14 до 38 дней, затем часть больных принимала препарат амбулаторно в течение 4 2*

- 6 месяцев с обязательным контролем I раз в 2 - 3 недели.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием критерия t Стыодента.

результаты собственных исследовании и их обсуждение

На фоне приема метиоприла у большинства больных (у 70 из 82, т.е. у 85,456) отмечено снижение АД. Следует отметить, что эффективность у больных ГБ была примерно такой же (863!), как у больных СГ (82,4Ж),у больных с НЦА снижение АД отмечено во всех случаях. Это совпадает с частотой положительного эффекта отмеченного нами при при применении капотена (у 82,5% больных). Среда больных, получавших ионотерапию метиоприлом эффект отмечен у 70% больных с АГ, что соответствует данным о частоте положительного эффекта при монотерапии другимиИАПФсАрабидзеГ.Г. исоавт., 1983; СумароковА.В.исоавг.,

1983; Онеп5, 19873.

Терапия метиоприлом приводила к улучшению клинической картины (уменьшению головных болей, головокружения, улучшению настроения, памяти, нормализации сна), что свидетельствует об улучшении качеств, жизни у этих больных. Это может быть объяснено воздействием ИАПФ на АПФ головного мозга, опиовдные рецепторы, увеличением уровня и продолжительности действия мет-илейэнкефалинов сбы*^, 19833.

Дозы, необходимые для достаточного антигшертензивного эффекта колебались от 150 до 600 мг в сутки и составляли, в среднем 300 мг. Имеется достаточно хорошее совпадение мевду результатами острого ле карственного теста и курсовой терапии. Так, в случаях, когда после однократного приема не наблюдалось снижение АД не было и достоверного эффекта при курсовой терапии в течение 2 недель? лишь у 3 бальных после однократного приема наблюдалось выраженное снижение АД без по-

Рисунок I. ВЛИЯНИЕ МЕГИОПРИЛА НА ПАРАМЕТРЫ ГЕМОДИНАМИКИ В ПОКОЕ В ГОРИЗОНТАЛЬНОМ ПОЯСНЕНИИ

У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

АД систол., ш рт.ст.

АД диаст., ш рт.ст.

ЧСС уд мин

„-1

I

ш I

до ода к

УПС, дин сек ом г

ДО

ОДН

следующего эффекта црикурсовой терапии.

После назначения метиоприла эффект наблюдался с первого дня от начала лечения. У некоторых больных наблюдалось кратковременное снижение эффекта на 5 - 7 сутки лечения. При этом увеличение дозы метиоприла не приводило к снижению АД, тогда как добавлением мочегонных препаратов (гипотиазид) в течение 2-3 дней было достаточным для нормализации АД.'Дпггельный призм метиоцрила не приводил к привыканию и не требовалось увеличения его доз.

Результаты изучения влияния метиоприла на показатели гемодинамики в покое представлены на рис. I. Видно, что однократный икурсо-вой прием метиоприла приводил к достоверному снижению АД. Выраженность снижения АД у больных с СГ была несколько большей, чем при ГБ (АДдна-14,7и-12%, АДдна -14,5и-8,2%, соответственно). Выраженность снижения АД в группе больных, принимавших капотен была аналогичной (АД^ -на -16,ЗЖ, АДд - на -13,855). Полученные данные не отличаются существенно отданных, приводимых другими авторами при

ИСПОЛЬЗОВаНИИИАПФ CGavras, Gavras, 1383; Hodsaan etal., 1983; Stuipe, OverIack, 1931; Uilliaas, Hollenberg, 19853.

При анализе выраженности автигипергензивного эффекта метиоприла \ у больных, разделенных на 3 группы по высоте АДд, показано, что у

больных со средаетяжелым (АДд I05-II4 мм рт. ст.) и тяжелым течением (АДдболее 115 ммргг. ст.) наблюдалось более выраженное снижение как систолического АД (на -12,9Ж и -14,7%, соотвественно), так и АДд (на -II ,8и -18,1566 соответственно), по сравнению с больными с легкой гипертонией (АДд менее 105 мм рт.сг.). В последней группе АД^. снизи-лосьв среднем на-7,4%, А^д-на -8,7%.

Антигиперггензивный эффект ИАПФ, в том числе и метиоприла, обусловлен снижением уровня ангиотензина II и, следовательно, уменьшение!

его вэзопрессорного, анщциуретического иантинатрийуретического эффекта . а также замедлением распада брадикинина и усилением его сосудорасширяющего, диуретического инатрийуретического действия. Снижение АД может быть также обусловлено способностью ИАПФ в большей степени увеличивать количество простагландинов, обладающих сосудорасширяющим действием, чем простагландинов с вазоконстрикторным эффектом снаг<ипд а1., 19923. Длительная терапия ИАПФ может приводить к ■ уменьшению толщины сосудистой стенки, т.к. ангиотензин II стимулирует гипертрофию клеток гладкой мускулатуры, увеличивает размер клеток и стимулирует гиперплазию клеток, увеличивая их число соыепв, 19873. Известно, что утолщенные сосуды, по закону Лапласа сильнее спазмиру-ются в ответ на симпатические и другие прессорные стимулы сг.А. Глезер, 1970з. По-видимому, это обусловливает снижение УПС, наблюдавшееся нами под влиянием метиоприла (рис. I).

Под влиянием метиоприла нами отмечено также улучшение показателей сердечного выброса, более выраженное после курсового применения препарата, чем после однократного приема (рис. I). Так, УИ увеличивался достоверно (р<0,05) как после однократного, так и после курсового применения, а СИ - лишь после курсового применения. Можно полагать, что увеличение сердечного выброса у больных с АГ, получающих ИАПФ, в том числе и метиоприл, обусловлено не столько положительным инотропным эффектом, сколько снижением пред- и посленагрузки.

Выгодным отличием ИАПФ от других вазодилататоров (например, ап-рессина, празозина, нифедипина) является отсутствие их влияния на ЧСС. Нами после однократного приема метиоприла отмечено достоверное снижение ЧСС, при курсовой терапии в среднем по группе показатели не отличались от показателей до лечения (рис. I).

Однако при анализе влияния метиоприла на ЧСС в зависимости от

ее исходной величины показано, что у лиц с нормальной ЧСС (60-80 в I мин) метиоприл не вызывал изменений ЧСС. У лиц с тахикардией (ЧСС более 80 в I минуту) и однократный и курсовой прием метиоприла приводил к достоверному урежению ЧСС (от 87,7 ±1,3 до 74,3-3,2 и 73,4±4,0в1мин, соответственно). Убольныхсбрадикардией (ЧСС менее 60 в I минуту) при однократном приеме отмечалась тенденция к увеличению ЧСС (от55,5±0,8до58,2-1,9в1мин), а при курсовом достоверное (р < 0,05) увеличение (до 63,3 ± 2,7 в I мин). Урежение ЧСС у больных с тахикардией может быть обусловлено снижением симпатических влияний и относительным увеличением тонуса парасимпатической нервной системы, ингибированной ранее высоким уровнем ангиотен-зина II. Увеличение же ЧСС под влиянием метиоприла у больных с бра-дикардией, главным образом, обусловлено арггериодилатацием и уменьшением посленагрузки.

На фоне цриема метиоприла у I больной отмечено устранение нарушений ритма сердца (суправентрикулярной и желудочковой экстрасис-толии).

У12 больных терапия мвтиоприлом была неэффективна, несмотря на достаточно высокие используемые дозы (до 600 мг). Это были лица с длительным (свыше 10 лет) стойким высоким АД, имевшие ожирение и сахарный диабет.

Препарат хорошо переносится больными. Побочные эффекты отмечены у 5 больных (6%), которые выражались в головной боли у I больного, аллергической реакции в виде сыпи у 2 больных, сонливости в дневные часы у 2 больных. Побочные эффекты при использовании капотена наблюдались у 10% больных. Меньшее число побочных эффектов, в частности аллергических проявлений, на фоне приема метиоприла обусловлено, тем, что метиоприл является производным неприродной аминокислоты.

Рисунок 2. влияние метиопеила на реакцию ад и чсс при переходе из горизонтального в вертикальное положение

АД систол., мм рт.ст.

170

150

10

АД диастол., мм рт.ст.

100.

90

* * —

у

* —•

~ 51

10

А%

J

дд

ЧСС уд. мин'

-I

30

70

о-а $1

10

со

I

□

- до лшения

- однократный пита

* - наличие достовенюго различия 110 сравнению с показателями до леч:

. курсовая терапия

До применения метиоприла при переходе в вертикальное положение наблюдалось достоверное снижение АДС с I минуты вставания, прирост АДд и достоверное нарастание ЧСС (рис . 2).

В большинстве исследований по влиянию ИАПФ на переход в вертикальное положение подучены однозначные результаты, свидетельствующие об отсутствии влияния ИАПФ на ортостатическое изменение АД и ЧСС

[В1о11аг еЪ а1., 1981; Сауга5 еЬ а!., 1981; Б^аре еЪ а1., 1982].

Намипослв однократного и курсового приема метиоприла (рис. 2) отмечены достоверно более низкие абсолютные величины АДС и АДд, как в положении лежа, так и в положении стоя. Однако, выраженность (в а %%) снижения АД^, на фоне метиоприла не изменялась, а степень повышения АДд после однократного приема была меньшей, чем до лечения, а при курсовой терапии такой же, как до лечения. Можно полагать, что однократный прием метиоприла более выраженно уменьшает степень венозного возврата крови к сердцу. Следствием этого, по-видимому, является и достоверно большая степень увеличения ЧСС на фоне однократного приема метиоприла. Следует также отметить, что послв однократного приема достоверно уменьшалась ЧСС в горизонтальном положении, что обусловлено снижением симпатико-адреналовой активности, вследствие ингибирования системы ренин-ангиотензин-альдостерона. На фоне курсовой терапии нами не выявлено различий абсолютной величины ЧСС ни в горизонтальном, ни в вертикальном положении, ни в степени ее ортостатического повышения по сравнению с показателями до лечения. Не наблюдалось случаев значительной сртостатической гипотонии у исследованных больных с АГ, даже в случае сочетания применения метиоприла с нитратами и антагонистами кальция.

Степень снижения АД и реакция ЧСС в оргостатическом положении после применения метиоприла была такой же, как и при использовании

Рисунок 3. ВЛИЯНИЕ ЫЕТИОПИШ. НА РЕАКЦИЮ АД СИСТОЛЖСКСГО ПЩ ЖЗИЧЕССОЛ НАГОЗКЕ 7 БШИНЫХ С РАЗЛЩНШ ФИЗИЧЕСКСЙ РА1$ТОСПОСОШОСТЬЙ

220

200

160

140

200

160

140

220

200

140

Д

40

20

П 25 50 П 25 50 75 100 П 25 50 75 100 125 150

40

20

ДО ЛЕЧЕНИЯ

О ------ одашшвд ПРИЕМ 0 •---• - КУРСОВАЯ ТЕРЙЕП

сл I

* - НАЛИЧИЕ ДОСТОВЕНЮГО РАЗЛИЧИЯ ПО СРАВНИМО С ПОЫЗАТШМИ ДО ЛЕЧЕНИЯ

Рисунок 4 . ВЛИЯНИЕ МЕГИОПНША НА РЕАКЦИЮ АД ДИАСТ ОДИЧЕСКОГО ПРИ ФИЗЯЕСКОЙ НАГР/ЗКЕ У БОПЬЩХ С РАЗЛИЧНОЙ ФИЗИЧЕСКОЙ РАБОТОСПОСОБНОСТЬЮ

*

- РАЗЛИЧИЯ ПО СРАВНЕНИЮ С ПОКАЗАТЕЛЯМИ ДО ЛШЕНИЯ

Рисунок 5. влияние метиоприла на реакцию чсс при физической нагрузке у больных

с различной физической работоспособностью

110

100

90 80

70.

60

130 120 НО 100 30 80 70

0

130120 НО.

100 90,

80

70.

I

□ *

50

- до лечения

ш приш

-различия по сравнению с показателя},01 до лечения

100 25 --' - однократном

100 125 - к/рсовая терапия

150

каптоприла.

У исследованных нами больных в ответ на физическую нагрузку отмечалось повышение АД и ЧСС по мере увеличения тяжести нагрузки.

Анализ проведен в зависимости от уровня исходной физической работоспособности. Больные были разделены на три группы: с низкой (пороговая нагрузка 25 - 50 Вт), средней (75 -100 Вт) и высокой (выше 125 Вт) работоспособностью.-

У лиц с низкой работоспособностью отмечены более высокие цифры АД в покое, а также большая степень нарастания и абсолютные значения АД и ЧСС при одинаковых ступенях нагрузки, чем у лиц с более высокой физической работоспособностью.

Под влиянием однократного и курсового приема метиоприла (рис. 3) в группе больных с низкой работоспособностью отмечено достоверно более низкие значения АДд в покое и на всех ступенях нагрузки. Степень повышения АДС (в а%% ) была такой же, как и до лечения. АДд на фоне метиоприла в покое и на нагрузке (после курсовой терапии) было достоверно более низким? степень повышения (ва%%) АДд не изменялась (рис. 4). Однократный прием метиоприла приводил к достоверно более низким значениям ЧСС (рис. 5) в покое и при нагрузке 25 Вт. На фоне курсовой терапии достоверных различий по сравнению с исходной абсолютной величиной ЧСС в покое ипринагрузке не отмечалось.

Улиц со средней и высокой физической работоспособностью после приема метиоприла не выявлено достоверных различий в абсолютной величине А^ и степени его прироста на разных ступенях нагрузки (рис. 3) по сравнению с показателями до лечения. После однократного приема метиоприла отмечена тенденция, а после курсовой терапии - достоверно более низкие' абсолютные величины АДд (рис. 4) в покое и нз одних и тех же ступенях нагрузки. Выраженность повышения АД нз нагрузке до

и после лечения метиоприлом у больных со средней работоспособностью _ была одинакова, а у больных с исходно высокой работоспособностью АДд нзрастало в большей степени, что обусловлено более низкими абсолютными значениями АД в покое. Выявлена тенденция к меньшим абсолютным величинам ЧСС при физической нагрузкэ под влиянием метиоприла, более отчетливо выраженная после курсовой терапии (рис. 5).

В большинстве исследований, касающихся изучения влияние ИАПФ на реакцию параметров гемодинамики на физическую нагрузку, также как и нами, отмечено, что благодзря более низким исходным значениям АД в покое и при физической нагрузке на всех ступенях АД достигает досто-• верно меньших величин СГкгаш, 1988; White et al., 1988; Williams, Hoiienberg, 19851. Важно, что степень прироста АД практически не меняется .т.е. ИАПФ не нарушают механизмы, регулирующие реакцию системы кровообращения на нагрузку.

Также как и снижение АД в покое под влиянием ИАПФ, меньшие значения АД при физической нагрузке могут быть объяснены снижением УПС-К одному из благоприятных эффектов ИАПФ можно отнести большую степень увеличения СИ при проведении нагрузочных проб.

Нами при использовании метиоприла, также как и другими исследователями При ИСПОЛЬЗОВаНИИ ДРУГИХ препаратов ГРУППЫ ИАПФ Liebau et al., 1981! Lund-Johansen, Oeuik, 19843, H6ВЫЯВЛЕНО ИЗМеНбНИЙ В рб-

акции ЧСС в ответ на физическую нагрузку.

Таким образом, увеличение толерантности к физической нагрузке у больных с АГ на фоне приема метиоприла обусловлено нормализацией реакции АД на нагрузку.

Результаты влияния капотена на реакцию АД и ЧСС при дозированной физической нагрузке сравнимы с результатами, полученными при применении метиоприла.

Рисунок 6. ящщщ

метиоприла на показатели си5ическ0й работоспособности

пороговая нагр/зка

объем вшюнненнол время вьшсяненнол

работы

100 50

низкая работоспособность

1000

500

срвдняя работоспособность

высокая работоспособность 1500

РАБОТЫ

14

14

14

14

□ * -

- до лечения

- однократный приел

- курсовая терапия

наличие достоверных разшздй по сравнению с показателям до лечения

Учитывая, что ИАПФ улучшают реакцию параметров гемодинамики на

нагрузку П-цт)-1оЬапБеп, 0»Шк Р, 1ЭВЧ; ЫЬзЬе et а1., 19ВВ; Ш1П-аа5, НоИепЬегд, 19053, ДИЭСТОЛИЧвСКуЮ ФУНКЦИЮ СврДЦа СГи^а е1а1.

пэзз и повышать толерантность к физической нагрузке пя^е et а1.,

1938; (ШНаиь, Но11епЬегд, 1385 1 НЭМИ ИЗуЧвНО ВЛИЯНИЙ МеТИОПрИЛЭ

на показатели физической работоспособности у больных с АГ.

У большинства исследованных больных с АГ отсечено снижение толерантности к физической нагрузке. Причиной прекращения нагрузки у большинства больных было чрезмерное повышение АД (32 чел) и отказ от работы из-за усталости (22 чел), лишь у 5 - нагрузка была прекращена по достижению субмаксимальной ЧСС, у 3 в связи с болями в области сердца и ишемическими изменениями на ЭКГ, у I из-за появления желудочковой экстрасистолии.

В среднем по группе исследованных больных только после курсовой терапии отмечено достоверное увеличение ПН, ОВР и ВВР (рис. 6).

В группе больных с низкой физической работоспособностью (43 чел) величины ПН, ОВР и ВВР после однократного приема и курсовой терапии метиоприлом были достоверно большими, чем до лечения. У больных со средней физической работоспособностью (14 чел) после однократного приема метиоприла показатели работоспособности имели тенденцию к увеличению, а на фоне курсовой терапии становились достоверно большими. Улиц с высокой физической работоспособностью (10 чел) на фоне курсовой терапии метиоприлом отмечалась лишь тенденция к увеличению работоспособности (рис. 6).

Под влиянием лечения метиоприлом изменилась структура причин прекращения нагрузки у исследованных нами больных. Отмечено увеличение числа больных, которые смогли выполнить нагрузку полностью до достижения субмаксимальной ЧЙС (17 чел), экстрасистолия не регист-

рировалась ни в одной случае, стенокардические боли и повышение АД до 23D/I30 мм ргг. ст. возникали при большей мощности нагрузки.

Таким образом, лечение метиоприлом, улучшая реакцию гемодина-мических параметров на нагрузку, увеличивало физическую работоспособность у больных с АГ.

Существенных различий в эффективности, выраженности действия, частоте побочных явлений при применении метиоприла и капотена нами не выявлено.

вьводы:

1. Метиоцрил является эффективным антигипертензивным препаратом, эффект которого обусловлен периферической вазодилятацией. Хорошо переносится больными, побочные эффекты отмечены у 6% больных.

2. Монотерапия метиоцрилом эффективна примерно у 70% больных, как с гипертонической болезнью, так и с симптоматической гипертонией. Б среднем доза, не обходимая для проведения терапии, составляет 300 мг в сутки (2 таблетки 3 раза в сутки).

3. Метиоприл по еле однократного и курсового приема вызывает снижение АД в среднем на 10-15Ж, степень снижения АД выражена больше у больных с симптоматической гипертонией и при тяжелом течении (АД диастолическое > 115 мм рт. ст.).

4. Метиоприл оказывает нормализующее действие на частоту сердечных сокращений в зависимости от ее исходной величины.

5. Курсовая терапия метиоприлом приводит к увеличению сердечного выброса, что обусловлено уменьшением пред- ипосленагрузки.

6. Метиоприл не оказывает влияния на характер и выраженность сдвигов гемодинамики в орто статическом положении.

7. Метиоприл уменьшает чрезмерную прессорную реакцию на наг-

рузку и тем самьм увеличивает толерантность больных к физической нагрузке.

практические рекомендации

Метиоприл следует рекомендовать для лечения АГ, как больным с ГБ, так и СГ в качестве монотерапии, а при необходимости может сочетаться с применением других антигипертензивных средств (мочегонные, антагонисты кальция и др.).

Дозы, необходимые для достижения эффекта, следует подбирать индивидуально , начиная с малых доз (100-200 мг в сутки). Суточная доза составляет 100-600 мг, в среднем 300 мг. При недостаточном антиги-пертензивном эффекте в большинстве случаев не следует увеличивать дозы свыше 400-450 мг, т.к. это не приводит к дополнительному снижению АД. В этих случаях целесообразно к терапии добавить мочегонные препараты (например, гипотиазид 25-50 мг в сутки) или антагонисты кальция; возможно сочетание метиоприла с другими антигипертензивными препаратами, например, клофелином, адельфаном. Действие препарата начинается примерно через 1-2 часа после приема, однако через 3-4 дня наступает уменьшение эффекта, но через 2-3 дня вновь увеличивается эффект и достигает даже большей выраженности, чем вначале терапии. В этот период времени также следует при необходимости добавлять другие препараты, снижающие АД.

Препарат хорошо переносится, побочные эффекты отмечаются у 6% больных (аллергические реакции, сонливость в дневные часы, головная боль).

До начала терапии следует проводить острый лекарственный тест с однократным приемом метиоприла (100 мг, 2 табл) с контролем АД через 1-1,5 часа. У большинства больных с положительным эффектом после

приема первой дозы будет эффективна и поддерживающая терапия.

В связи с тем, что метиоприл не вызывает нарушений орто статической устойчивости, он может назначаться больным пожилого возраста, с атеросклерозом сосудов головного мозга или перенесшим нарушение мозгового кровообращения.

При сочетании АГ со стенокардией можно рекомендовать одновременное назначение метиоприла с нитратами и антагонистами кальция; это сочетание препаратов хорошо переносится больными.

Метиоприл может назначаться больным с нарушениями ритма и проводимости, при наличии тахи-и бра дикардии, т.к. оказывает нормализующее действие на частоту сердечных сокращений.

Метиоприл уменьшает прессорную реакцию на физическую нагрузку и увеличивает физическую работоспособность, особенно у больных с низкой толерантностью к физической нагрузке.

список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Влияние отечественного ингибитора ангиотензинпревращаюшэго фермента метиоприла на парзметры центральной гемодинамики у больных артериальной гипертонией //В кн.: Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины. Тез. докл. конф. молодых ученых ШСИим. H.A. Семашко, М., 1993. -С. 37.

2. Опыт применения первого отечественного ингибитора АПФ метиоприла//Аптека и больница. -1993. —нТ. -С. 18-23 (совм. с М.Г. Глезер, Д.Х. Тиговой).

Отпечатано в 12 ЦТ. Зак. 4184