Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Клиническая фармакология и перспективы применения антигипоксантов при стенозирующем ларинготрахеите у детей раннего возраста

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ВОАГОГРАДСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

Р Г 8 0 '1 "" "Равах РУК011НСИ-

Смоленой Игорь Вячеславович

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИГИПОКСАНТОВ ПРИ СТЕНОЗИРЭТОЩЕМ ЛАРИНГОТРАХЕИТЕ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА.

(14.00.42 - Клиническая фармакология)

Автореферат диссертации па соисхашгс ученой степей» каплнлата нсАишшсхнх паук

Волгоград 1953 г.

Работа выполнена медицинской академии.

в НИИ фармакологии при Волгоградской

Научный руководитель: академик АН ВШ, доктор медицинских наук,

профессор К И. Петров.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Е Е Володин.

доктор медицинских наук, профессор С. И. Богословская. ,

Ведущая организация: Военно-медицинская академия,

г. Санкт-Петербург.

Защита диссертации состоится декабря 1992^ г. в 10

часов на заседании Специализированного совета Д 084.54.01 при Волгоградской медицинской академии (400066, г.Волгоград, пл. Павших борцов,1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан 1ддз г_

Ученый секретарь Специализированного совета, кандидат медицинских наук, доцент

Ю. К. Филимонова

- 1 -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) у детей являются наиболее распространенным заболеванием и составляют от 60 до 90% всей инфекционной патологии (Н.И. Нисевич с соавт. ,1990, С. Д. Носов с соавт. ,1991, P. D. Phelan et al. ,1982). Самым тяжелым осложнением ОРВИ заслуженно считают острый стенозирую-щий ларинготрахеит (ОСЛТ, синдром крупа,стеноз гортани). Он наблюдается примерно в 3-5% случаев (Р.Е.Бергман с соавт. ,1992) и имеет отчетливую тенденцию к увеличению частоты встречаемости, особенно в зонах экологического неблагополучия ( А. П. Барановский, 1992, J.D.Cherry, 1979). Летальность при этом заболевании сохраняется достаточно высокой, составляя 0.6-3.6% (Ю. В. Митин,1986), а при тяжелых декомпенсированных формах достигает 0.5-30% (К. К. Квартов-кин,1983, С. С. Киреев, 1986).

Основной патогенетический механизм этого заболевания заключается в быстро развивающейся гипоксии с гипоксемией и гиперкапнией, что приводит к выраженным гемодинамическим нарушениям, значительному нарушению тканевого обмена (С. С. Киреев,1986).

Применяющиеся лечебные мероприятия, как этиотропные, так и симптоматические, нередко не имеют успеха вследствие своей узкой направленности, не учитывающей универсального действия гипоксии.

Основываясь на ведущем характере гипоксии в развитии полиорганной недостаточности у детей со стенозирующим ларинготрахеитом, данных экспериментальной работы нашей лаборатории (В. И. Петров, К. К Квартовкин, С. М. Шлахтер,1992), достаточно перспективным представляется применение фармакологических средств с антиги-покеантной активностью (АГ) и универсальными эффектами для лечения указанного заболевания. В литературе вопрос об обосновании проти-вогипоксической фармакотерапии при ОСЛТ практически не рассматривался. Между тем сейчас имеются теоретические и практические предпосылки для применения некоторых антигипоксантов в комплексном лечении синдрома крупа СKLГ. Бобков с соавт. ,1987, К С. Морозов,1990, Т. Ы. Плотникова с соавт., 1992, А. В. Смирнов, 1991). Включение таких средств в схему патогенетической терапии СК представляет актуальную задачу клинической фармакологии, педиатрии, реаниматологии.

Цель работы. Оценка эффективности и обоснование применения антигипоксантов при лечении стенозирующего ларинготрахеита у детей раннего возраста.

Основные задачи исследования.

1) изучить клинические и лабораторные признаки гипоксии у детей раннего возраста с синдромом крупа (СК) в зависимости от степени выраженности и длительности сохранения стеноза гортани;

2) исследовать динамику клинических данных и лабораторных показателей под влиянием традиционной терапии и комплексного лечения с использованием антигипоксантов;

3) изучить клиническую фармакодинамику бемитила и дибазола у детей раннего возраста со стенозирующим ларинготрахеитом, включая их влияние на центральную и периферическую гемодинамику, процессы свободно-радикального окисления, газовый обмен, состояние иммунной системы, энергообеспечение;

4) изучить особенности фармакокинетики актопротектора бемитила при пероральном пути введения у детей раннего возраста в зависимости от тяжести гипоксического состояния.

Научная новизна.

Впервые проведено изучение эффективности антигипоксантов, производных 2-бензимидазола, использовавшихся для коррекции гипоксического состояния у детей раннего возраста со стенозирующим ларинготрахеитом, включая их влияние на гемодинамику, газовый и энергетический обмен, иммунитет, интенсивность свободно-радикальных процессов.

Впервые доказана эффективность применения антигипоксанта бемитила в педиатрической практике. При сравнении с контрольной группой и дибазолом показано стабилизирующие действие препарата на центральную и периферическую гемодинамику, ' доказана способность уменьшать интенсивность липидной пероксидации в сыворотке и эритроцитах, установлено положительное действие на энергообмен. Применение структурного подхода к обработке данных позволило сделать вывод о снижении восприимчивости ребенка к гипоксии, о высоком сохраняющемся адаптационным потенциале, характерном для больных, получавших бемитил.

Впервые изучена фармакокинетика бемитила у детей раннего возраста в зависимости от тяжести гипоксического состояния и объема проводимой терапии. Разработаны схемы применения бемитила у этой группы больных с учетом данных его фармакокинетики.

Научно-практическая ценность работы и реализация результатов

исследования.

Работа выполнялась в соответствии с перспективным планом исследований ЕМА по теме "Фармакологическое изучение новых конденсированных гетероциклических производных бензимидазола, кра-ун-эфиров и Других структур с целью выявления потенциальных лекарственных средств" , N Госрегистрации 01850058043, и "Критические состояния при синдроме крупа у детей раннего возраста и их интенсивная терапия",N Госрегистрации 01850058034. Тема работы утверждена на заседании Ученого Совета BMA ( протокол N 5 от 7 июня 1992 г.).

Научно-практическая значимость работы состоит в следующем :

1. Обоснована целесообразность и доказана эффективность назначения бемитила уже при первых признаках нарушения проходимости дыхательных путей у детей.

2. Определены оптимальные дозы и длительность применения бемитила для использования в комплексном лечении синдрома крупа у детей раннего возраста

3. По результатам исследования совместно с НИИ Фармакологии РАМН подготовлен материал для представления в Фармкомитет МЗ РФ (расширение показаний для применения бемитила в педиатрической практике).

4. Результаты работы, доказывающие эффективность применения бемитила в комплексном лечении ОСЛТ у детей используются в лекционном курсе и на практических занятиях на кафедрах клинической фармакологии,анестезиологии и реаниматологии ФУВ, фармакологии и биофармации ФУВ, кафедрах детских инфекционных болезней, детских болезней N 1 и 2 BMA.

Положения, выдвигаемые на защиту.

1. Острый стенозирующий ларинготрахеит ухудшает функционирование жизненно важных органов и систем за счет нарастания гипоксии, гипоксемии и гиперкапнии, через нарушения центральной и периферической гемодинамики, приводит к активации свободнорадикалыюго окисления и способствует развитию полиорганной недостаточности.

2. Применение бемитила в комплексном лечении синдрома крупа оказывает комбинированный защитный антигипоксический эффект, вклк>-чая позитивное действие на энергообеспечение, гемодинамику, свободно-радикальные процессы, состояние иммунной системы.

3. Наиболее эффективным и безопасным у детей с суб- и деке пенсированными стадиями синдрома крупа является применение бе мм ла прерывистым курсом (3 дня из расчета 10 мг/кг в сутки, при I обходимости курс может быть повторен спустя одни сутки).

4. Перспективной является дальнейшая разработка парентерад ных форм антигипоксантов - производных 2-меркаптобензимидазола их клиническое изучение у детей с декомпенсированными стадек синдрома крупа.

Апробация работы. 1Ь теме диссертации опубликовано 7 науч* работ. Фрагменты работы доложены на 47 и 48 научных сессиях I (г. Волгоград - 1992,1993 гг.), на 3-м Национальном Конгрессе болезням органов дыхания (г.Санкт-Пэтербург,1992), на 1-й мезцщ родной конференции по иммунореабилитации (г. Дагомыс,1992), К российской конференции "Научная работа на кафедре - как оснс творческого роста преподавателя" (г. Волгоград, 1993).

Объем и структура работы. Материалы диссертации изложены 190 страницах машинописного текста и включают: обзор литератух описание материалов и методов исследования, 3 главы собствен! исследований и их обсуждение, заключение, выводы и список литер туры, включающий 168 отечественных и 81 зарубежный источник. Рас та иллюстрирована 39 рисунками и 33 таблицами.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Основой работы являются результаты обследования и динак ческого наблюдения 111 детей в возрасте от 6 месяцев до 3 лет явлениями обструктивной дыхательной недостаточности на фоне остр го стенозирующэго ларинготрахеита. Из них у 18 детей ( 16. 2% ) с мечались явления СК в стадии компенсации, у 72 детей ( 64.9%. ) -в стадии субкомпенсации и, наконец, у 21 ребенка ( 18.9% ) - I компенсированная стадия СК.

Динамика основных клинических и лабораторных симптомов изу\ лась у 60 больных, разделенных на три реципрокных группы. В перн - контрольную группу вошло 15 больных, получавших стандартную т{ диционную терапию, включавшую парокислородные ингаляции, ультра вуковые ингаляции с адреномиметиками, теофиллином, гидрокортиг ном, эуфиллин, муколитики, антибиотики - по показаниям. Ко втор

группе было отнесено 15 больных, которые помимо традиционной терапии, получали дибазол в дозе 1 мг/год жизни. У 30 больных, вошедших в третью группу, к традиционной терапии был добавлен бемитил в суточной дозе 10 мг/кг.

Для избежания субъективизма в оценке состояния ребенка и с целью формализации клинических показателей для последующей статистической обработки, была разработана единая форма -"Карта динамического наблюдения за больным с синдромом крупа", которая включает интегративные сведения о данном заболевании и его исходе, со-мато-антропометрические параметры пациента, анамнестическую информацию, динамику основных клинических симптомов, данные лабораторных и инструментальных методов исследования, информацию об объеме оказываемой помощи.

Характер и уровень энергообмена оценивали по концентрации основных субстратов углеводного обмена - молочной (МК) и пирови-ноградной кислот (ПВК), активности фермента гликолиза лактатдегид-рогеназы (ЛДГ), значению окислительно-восстановительного потенциала (ОВП). Определение Ш проводили по методике Buchner, ПВК - методом Умбрайта. ОВП рассчитывался, как отношение лактат/пируват. Об активности ЛДГ судили на основании хемолюминесцентной методики. Выраженность цитолитического синдрома характеризовалась активностью аспарагиновой (АсАТ) трансаминазы.

О состоянии газообмена судили по парциальному напряжению кислорода р02, которое регистрировалось с использование монитора фирмы "AMEDA".

Активность ПОЛ определяли методами хемолюминесценции (X7I), для индукции использовали перекись водорода с сульфатом железа (Ю. А. Владимиров с соавт. ,1986). Для расшифровки кинетических кривых пользовались программой "BI0LUM". В качестве субстрата использовались сыворотка и отмытая эритроцитарная взвесь. Суммарная ан-тиоксидантная активность (АОА) определялась методами ХЛ на липоп-ротеидной желтковой модели.

При оценке деятельности сердца изучались следующие параметры: ЧСС, УОК (ударный объем крови), МОК (минутный объем крови), СИ (сердечный индекс), ОПС (общее периферическое сопротивление) и УБС (удельное периферическое сопротивление). Для этого производилась запись реовазограмм по методике Kubicek. Одновременно фиксировались объемная и дифференциальная реограммы, II отведение ЭКГ. АД измерялось неинвазивно, ртутным тонометром. Расчет абсолютных и

относительных значений гемодинамических показателей проводился < использованием программы "Gem-TOOL".

Состояние иммунной системы изучали у 35 больных. Исследованю проводились при поступлении и на 6-7 сутки нахождения в стационар« в трех группах больных: при проведении стандартной терапии, приеме бемитила (10 мг/кг однократно на ночь, в течение 5 дней) и npi использовании препарата сравнения тимогена (20 мкг один раз в сутки, интраназадьно, 5 дней). Оценка иммунного статуса включала теси первого порядка (количество Т- и В-лимфоцитов, содержание иммуноглобулинов IgA, igM, IgG, igE, число циркулирующих иммунных комплексов) и тесты второго порядка (число Т-хелперов, Т-супрессоров, отношение хелперы/супрессоры, функциональное состояние нейтрофиль-ных клеток в тесте восстановления нитросинего тетразолия (ВСТ)).

Фармакокинетика бемитила изучалась после приема первой дозь лрепарата у 16 больных с СК. Концентрация бемитила определялась методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на приборе "Ыи-лихром-4". Расчет фармакокинетических параметров осуществлялся методом статистических моментов с помощью программы "M-IND".

Статистическая обработка полуденных данных производилась с использованием корреляционного и факторного анализов, критериев Вилкоксона и Стьюдента, реализованных в пакете программ "SOLO".

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Штофизиологические аспекты гипоксического поражения органов при стенозирующэм ларинготрахеите у детей раннего возраста.

С целью выявления основных патофизиологических механизмов, приводящих к развитию полиорганной недостаточности у детей с СК и оценки эффективности антигипоксической терапии, все больные, в зависимости от длительности сохранения стеноза гортани,были разделены на 2 группы: с благоприятным и неблагоприятным течением болезни.

Наряду с лабораторными признаками гипоксии, анализу подвергались и важнейшие клинические симптомы, характеризующие тяжесть состояния ребенка при СК. Эти симптомы оценивались в баллах, причем выраженность симптомов и их бальная оценка были пропорциональны. Нормализация состояния ребенка сопровождалась уменьшением выраженности соответствующих клинических показателей и их бальных оценок.

У всех детей при поступлении отмечалось значительное увеличе-

. - 7 -

ние работы дыхательной мускулатуры, что проявлялось в возрастании ЧД до 48.6 уд/мин, снижении дыхательного коэффициента до 2.72. При этом, показатели, характеризующие степень обструкции верхних дыхательных путей (ВДП) (оценка по шкале \festley, выраженность симптомов "характер дыхания","участие вспомогательной мускулатуры"), при поступлении были максимальными. Снижение выраженности этих симптомов СК происходило достаточно медленно: при благоприятном течении заболевания они нормализовались к 3-4 дню болезни, при неблагоприятном - сохранялись 4-6 суток.

Показатели, характеризующие уровень компенсации гипоксичееко-го состояния, (симптомы "окраска кожных покровов","шунто-диффузионные расстройства"), были достаточно стабильными и не имели статистически достоверной тенденции к снижению на протяжении трех суток болезни. Периорбитальный цианоз, мраморность и выраженная бледность кожных покровов сохранялись у большинства больных не менее 2 суток.

Состояние нервно-психической сферы ребенка, характеризовавшееся при поступлении вялостью, вплоть до сопора (при суб- и деком-пенсированных стадиях) или плаксивостью и повышенной возбудимостью, также сильно не изменялось в этот период. В то же время, показатель, характеризующий степень нарушения мышечного тонуса, имеет четкую тенденцию к увеличению, достигая максимума на вторые сутки заболевания.

Изменения гемодинамики при СК носили стадийный характер: от гипердинамического типа кровообращения при начальных признаках обструкции ВДП (с увеличением УОК без тахикардии, снижением ОГЮ), к гиподинамическому, по мере развития гипоксического состояния. При этом формирование гиподинамического типа гемодинамики происходило достаточно быстро. Уже при поступлении в стационар у большинства детей отмечалась централизация кровообращения, значение УОК было снижено на 40%, а величина ОПС превышала возрастную норму на 192%. Степень централизации гемодинамики коррелировала с выраженностью и продолжительностью гипоксического состояния.

В дальнейшем, у детей с благоприятным течением заболевания, происходила постепенная нормализация нарушенных гемодинамических показателей: уменьшалась тахикардия, возрастал сердечный выброс, стабилизировался МОК, снижалось ОПС.

При неблагоприятном течении СК, после кратковременного улучшения на 1-2 сутки болезни, сохраняющийся баланс механизмов гемо-

динамической адаптации оказывался нарушенным: резко снижался УОК, увеличивалась ЧСС, возрастало ОГО. Это связано с развитием полиорганной недостаточности Су 13% больных), волнообразным течением СК (у 221 детей). Повторная адаптация организма к гипоксии в течение короткого временного интервала (3-4 дня) достигалась значительно большей ценой, приводила к гораздо более выраженным нарушениям гемодинамики, чем первичное стенозирование.

Сосудистый компонент кровообращения сохранялся достаточно стабильным в динамике заболевания. Показатели АД не различались в грушах с различной выраженность» и длительностью гипоксического состояния.

Приблизительно у половины больных при поступлении отмечалось снижение р02, однако проводимые лечебные мероприятия (ингаляционная терапия) способствовали устранению гипоксемии. Длительное снижение парциального напряжения кислорода (более 1 суток) ..отмечалось только у больных с декомпенсированными формами СК.

Значительное увеличение мышечной нагрузки из-за форсированного дыхания, имевшее место уже на стадии субкомпенсации СК, на фоне транзиторного или длительного дефицита кислорода приводило к изменению энергообеспечения клетки, делая анаэробный путь гликолиза основным.

Уже при поступлении у всех детей отмечалось резкое (в 2.6 раза) повышение содержания лактата. При этом концентрация ПВК была увеличена незначительно (в 1.36 раза), что обуславливало высокий уровень ОБП - около 30. Это приводило к возникновению метаболического ацидоза и усугублению гипоксического состояния. Подобные •нарушения энергообмена сохранялись на протяжении всего периода обструкции ВДП, " причем в некоторых случаях содержание лактата не успевало нормализоваться и к моменту выписки ребенка из стационара. Снижение концентрации МК и ПВК происходило медленно и одновременно, что может свидетельствовать о низком уровне утилизации ПВК циклом Кребеа, сохраняющемся и после устранения гипоксической гипоксии.

Активность ЛДГ в сыворотке при поступлении в стационар несколько превышала значения нормы. Величина этого показателя коррелирует (г от 0.35 до 0.66) с активностью АсАТ, что позволяет расценивать содержание ЛДГ в сыворотке, прежде всего, как маркер повреждения клеточной мембраны и выхода цигоплазматических ферментов в кровоток, а не как показатель активности гликонеогенеза Об-

ращает на себя внимание тенденция к повышению уровня ДЦГ после 2-го дня заболевания, что можно объяснить увеличением активности перекисного повреждения мембран в этот период. ,., .;

Интенсивность ПОЛ в сыворотке уже при поступлении превышала значения возрастной нормы, при этом увеличение ШЛ происходило и в постгипоксический период, достигая максимума на 5-6 суткй нахождения ¿ стационаре (р<0.05 по отношению к поступлению). Изменения ПОЛ в эритроцитах более выражены и опережают динамику'данного показателя в сыворотке. Это может быть связано с наличием благоприятных условий для активации ПОЛ в эритроцитах и снижением активности АО-систем мембраны и цитозоля в условиях гипоксии (С. Р. Риба-ров с соавт.,1983).

Динамика показателя АО-активности имела некоторые отличия: незначительно превышая величину нормы при поступлении, этот показатель в дальнейшем увеличивался, достигая максимума на 3 сутки (р<0.05). После чего происходило быстрое снижение АОА и, уже к 5 суткам, она не отличалась от исходного уровня. То есть на 5-6 день заболевания складывается ситуация резкого дисбаланса между интенсивностью 1ЮЛ и суммарной активностью эндогенных АО.

У всех детей с СК отмечались выраженные нарушения в системе клеточного иммунитета: значительное уменьшение числа Т-лимфоцитов преимущественно за счет популяции Т-хелперов, уменьшение содержания Б-лимфоцитов. При этом количество Т-супрессоров сохранялось близким к норме, а соотношение Т-хелперы/Т-супрессоры было резко снижено, причем у 26.6% больных этот показатель был менее 0.5.

Гуморальный иммунитет характеризовался гипоиммуноглобулинеми-ей IgA, наблюдаемой у 67% детей, в т. ч. у 2 больных ниже уровня 0.2 г/л. Концентрация IgM и IgG, а также содержание ЦИК, значительно не отличались от возрастной нормы. Активность фагоцитов, по данным НСТ-теста, была сохранена, а отношение НСТспонт. /НСТстим. умеренно снижено.

Таким образом, острый стенозирукяций ларинготрахеит у детей раннего возраста приводит к резкому возрастанию энергозатрат на дыхание,снижению сократимости миокарда, централизации кровообращения, нарушению микроциркуляции, гипоксемии, энергетическому дисбалансу, активации ГОЛ, что в 13. 3 процентов случаев обуславливает развитие полиорганной недостаточности.

Г|«.1. Ялиеиемие оценок по акая« симптсчп "нервно-психический статус", отражающего тяжгсгь состояния ребенка при синдроме крупа, в дтлмике рзГюл<?р-гшия.

Злесь и дчлее: достоверность ртоли'шй показана по отнои^-яию к контрольной групп?.

[Мышечный тонусЕ

пост. 1 сут 2 суш 3 сут

Рис. 2. Кзмененне оценок по шкале симптома "ммвечшЛ тонус", от ражиирго тяжесть состояния ребенка при синдром* крупа; динамик» заболевания.

[Минутный крови, /I

|()0щ,сс периферическое С0П|>01Щ1П/1С1

ютт)*»/», л»Ь;»:-юл (н'мишил

К(»п|)|х>яи 1М1()аз1>/1 Ьемитил

а Ли'Ьмт« минутного К(ч>*и у лет** с синд[чшоы н|>уи'» Днначиют iirtBf.ro прри^ри'гетл о сопротивления у 1

в пмвигнмют* от оОълч.ч щюволимоА терапии. синлр"»»« «¡.упа в аавт;и*>сти от о6г*>>« проводимой

[Концентрация дактата о кропи|

контроль Аи(*аэол 15емитнл пост аа 1 су1гГЦд 2 сут СП! З с?т |

т. 5. Лкнамика концентрацяи лактага а крови 1 детей с синдромом крупа я эависимэстк от объема проводимая терапии (концентрация локгата при поступлении принята эа 1004.

¡Концентрация ПВК в кропи)

Й^д пост [ЗЕЗ1 ч™ ЁШ з сУт ЕЗ 3 сз™ |

гис.б. Динамика концентрации пировиногрлдной кислоты в кров* у I детей с синдромом крупа в зависимости от оОъею проводимой терапии (концентрация ПЕК при поступлении принята за 1003).

лолчтельно-восстпнонит. потсни.иал!

Я) »

I»

л »

я о

к»Ш1||1ил1> ;| н' ¡п 1я;1 (Спмишил

г суп сг;1 зт^г]

кс. 7. Динамика мличиии окиглитрльно-воегтпмолителннпго потом циллч у д^теЯ с сш)ли>«'м п еоянсимпсти сг оО-ьрм-т

проводимой терпиии (»»личина ОРИ при поступлении принята м 101Д).

П071 п эрипцннищьчх^

ко)»м1|*>ЛЬ ЛЛЙ)'аЗс>Л (И!Ми1ГН1Л

0 Изменения интенсивности п^рекисмиго окисления липидов в яритроцитв* 7 детей с синл|м»мом крупа и лннамнке ваОоле-

2. Клиническая фармакодинамика бемитила при етенозирукадэм ла-ринготрахеите у детей раннего возраста

В качестве критериев эффективности АГ при синдроме крупа рассматривали быстроту исчезновения основных клинических и лабораторных признаков гипоксического состояния, частоту возникновения бронхолегочных и экстрапульмональных осложнений, длительность пребывания в стационаре, отделении реанимации.

Бемитил назначали больным однократно в дозе 10 мг/кг, в утренние часы, в течение трех дней с момента поступления в стационар

Бемитил не оказывал заметного влияния на большинство симптомов, характеризующих выраженность обструкции ВДП ("характер; дакания", "участие вспомогательной мускулатуры", оценка по шкале УеэНеу). В то же время, симптомы, отражающие последствия перенесенной гипоксии, были менее выражены. Так, если в контрольной груп пе выраженность симптома, характеризующего изменения в психическом состоянии ребенка ("нервно-психический статус"), на протяжении пер вых трех дней болезни была постоянна, а величина показателя, отражающего степень нарушения мышечного тонуса ("мышечный тонус").даже увеличивалась, то при приеме бемитила наблюдалась достоверная тенденция к уменьшению выраженности обоих показателей (рис. 1,2).

Компенсаторное увеличение частоты дыханий (ЧД) при СК приводит к резкому возрастанию энергозатрат, поэтому одним из ожидаемых эффектов АГ является снижение этого показателя вследствие изменений энергообмена. Уже после первого приема бемитила наблюдалось уменьшение ЧД, а начиная со вторых суток, данная тенденция являлась статистически достоверной. При этом снижение ЧД сопровождалось уменьшением выраженности клинических и биохимических признаков гипоксического состояния.

Применение бемитила приводило к более быстрому восстановлению адекватного минутного объема крови, что достигалось за счет повышения инотропной функции миокарда, достоверного (уже ко 2 суткам, р<0.05) возрастания УОК. Централизация кровообращения уменьшалась пропорционально росту МОК, причем, если при поступлении в стационар значение ОПС превышала возрастную норму на 172%, то на 2 сут-килишь на 54%, а на 3 - на 15%. Данный эффект препарата проявлялся в равной степени у детей с благоприятным и неблагоприятным течением СК (рис. 3,4).

При исследовании механизма гемодинамического действия бемитила показано, что препарат не обладает прямыми гемодинамическими

эффектами. Более быстрая нормализация гемодинамических параметров при СК достигается, по-видимому, за счет уменьшения ишемических повреждений органов, снижения выраженности и длительности гипоксического состояния, улучшения энергообеспечения тканей.

При анализе уровня напряжения кислорода в артериальной крови не было обнаружено различий между больными контрольной группы и детьми, получавшими бемитил. Это свидетельствует о том, что основной АГ-эффект препарата реализуется посредством влияния на процессы энергообеспечения, а не через газовый состав крови.

Уже после первого приема препарата отмечалось достоверное (р<0.01) уменьшение уровня лактата (рис.5). При этом снижение этого показателя отмечалось спустя 1-2 часа после перорального приема и достигало максимума через 6 часов. Шсле однократного приема препарата содержание лактата уменьшалось в среднем на 35%. В дальнейшем концентрация молочной кислоты у большинства больных несколько увеличивалась к 9-му часу, после чего не претерпевала значительных изменений до конца суток. При повторном применении препарата данный эффект сохранялся, но был менее выраженным.

Концентрация пирувата, снижавшаяся в процессе лечения у детей контрольной группы, при назначении бемитила имела тенденцию к увеличению (рис.6). Прирост данного показателя после приема первой дозы препарата был максимальным через 6 часов и составил 21%.

Подобные изменения концентраций основных субстратов углеводного обмена приводят к снижению величины окислительно-восстановительного потенциала (рис. 7), что свидетельствует о сдвиге равновесия в сторону окисления лактата и снижения лактацидемии и объясняется активацией глкконеогенеза с усилением утилизации молочной кислоты и ресинтеза углеводов.

Активность ЛДГ в сыворотке крови снижалась после первого приема бемитила и в динамике заболевания, что может быть объяснено мембраностабилизирующим действием препарата, отмечаемым в экспериментальных работах (М. В. Плотников с соав. ,1989). Данный эффект был менее выражен у больных с неблагоприятным течением СК.

Бемитил оказывал влияние на активность процессов липидной пе-роксидации в сыворотке и в эритроцитах.

Снижение интенсивности ПОЛ было максимальным после первого приема препарата и более выраженным в эритроцитах (-20%), чем в сыворотке (-8%). Кроме того, содержание продуктов ПОЛ уменьшалось в эритроцитарной модели быстрее, чем в сыворотке, достигая макси-

мума через 4 часа после приема препарата. Увеличение суммарной АО/ сыворотки (+12%) происходило одновременно с снижением ПОЛ в эритроцитах (рис. 8,9).

Отмечалась четкая связь между исходным уровнем липидной пе-роксидации и степенью ее снижения под влиянием бемитила, При это* препарат проявлял свою антиоксидантную активность только на фоне высокого уровня ГОЛ и низкой суммарной активности эндогенных АО, не оказывая АО-эффекта в норме.

Назначение бемитила не приводило к изменениям показателей клеточного иммунитета. Единственное отличие от больных контрольной группы заключается в отсутствии достоверного снижения Т-супрессо-ров в процессе лечения. Не изменялись при назначении препарата и концентрации иммуноглобулинов А и б, ЦИК. В то же время отмечалось достоверное увеличение фагоцитарной активности клеток в НСТ-тесте, т.е. наши данные подтверждают. описанное ранее (И.С.Морозов с соав. ,1990, Л. И.Ратникова,1991) иммунорегуляторное действие препарата на функцию макрофагов при вирусной инфекции.

' При оценке изменений иммунного статуса под влиянием препарата сравнения тимогена, отмечалась тенденция к повышению содержания Т-лимфоцитов за счет популяции Т-хелперов. Это, при стабильною числе супрессорных Т-лимфоцитов, приводило к достоверному увеличению соотношения Т-хеллеры/Т-супрессоры. Так же, как и бемитил, ти-моген не оказывает заметного влияния на показатели гуморального иммунитета.

Дибазол назначался детям один раз в сутки, в дозе 1 мг/год жизни, в течение трех дней с момента поступления в стационар.

Ш влиянию на выраженность клинических симптомов СК не отмечалось видимых различий между эффектами Дибазола и бемитила.

Также как и бемитил, дибазол не .оказывает заметного влияния на величину р02 в артериальной крови у детей.

По влиянию на гемодинамические показатели отмечается определенное сходство эффектов дибазола и бемитила. Оба препарата способствуют децентрализации кровообращения, усилению инотропной функции миокарда, повышению ЮК, но выраженность этих эффектов у больных, получавших бемитил, была выше. Кроме того, дибазол оказывает спазмолитическое действие, не характерное для бемитила.

Резкое снижение содержания молочной кислоты, наблюдаемое при применении бемитила, не характерно для дибазола. Кроме того, у больных, получавших дибазол, как и в контрольной группе, не наблю-

лось увеличения содержания пирувата в динамике заболевания, окислительно-восстановительный потенциал не имел тенденции к снижению. Не обладал дибазол и заметным влиянием на активность ЛДГ в сыворотке.

Характер изменений свободно-радикальных процессов при использовании дибазола близок к таковому в контрольной группе, но отличается несколько меньшей активацией ГОЛ. Кроме того, при использовании дибазола не наблюдалось увеличения суммарной АОА, а начиная с 3-х суток заболевания складывалась ситуация резкого дисбаланса между интенсивностью ГОЛ и суммарной активностью эндогенных АО, характерная для больных контрольной группы.

Таким образом, по силе противогипоксического действия, бемитил значительно превосходит дибазол.

Важным критерием эффективности антигипоксантной терапии является частота возникновения бронхолегочных и экстрапульмональных осложнений! Применение бемитила и дибазола у детей с ОСЛТ позволило снизить частоту и выраженность экстрапульмональных и бронхолегочных осложнений (рис.Ю).

Средняя продолжительность госпитализации больных с ОСЛТ не изменилась при использовании бемитила, составляя в среднем 8 дней, а длительность пребывания в палатах РИТ уменьшилась на 0.6 к/дня.

3. Клиническая фармакокинетика бемитила у детей раннего возраста.

Изучение фармакокинетики бемитила проводили в двух группах больных: у детей с компенсированными и субкомпенсированными стадиями СК (1-я группа) и у детей, с суб- и декомпенсированными стадиями, получавшими лечение в палатах РИТ (2-я группа).

Дети первой группы получали стандартную терапию, объем инфу-зионной терапии был ограничен и не превышал 1/4 физиологической потребности. Взятие крови у больных для определения концентрации бемитила проводилось 2 раза в сутки в дискретные интервалы времени (через 1,2,4,6,9,12,24 часа после приема препарата). Полученные значения концентраций (не менее 5 по каждой точке) усреднялись.

Установлено,что бемитил быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта у детей, обнаруживаясь в высокой концентрации (1.915 мкг/мл) в плазме уже через 1 час после приема. Максимальная концентрация (Сшах) достигается через 2 часа и составляет 2.12

мкг/мл. Снижение концентрации препарата в плазме происходит двухх фазно: фаза быстрого .снижения концентрации препарата (с/-фаза), длится 6 часов, далее содержание бемитила уменьшается плавно. При этом у 20% больных препарат не обнаруживался в плазме через 9 часов, у 33% -через 12 часов, у 60% -через 24 часа (рис. 11).

В целом фармакокинетика бемитила у этой группы больных при однократном пероральном введении не имеет значительных отличий от фармакокинетики препарата у взрослых. Обращют на себя внимание более низкие значения Силах и площади под кривой "концентрация-время" (AUC), что может быть объяснено уменьшением всасывания препарата. А меньшие величины клиренса (CLpo) и коэффициента элиминации (Kel) связаны с более медленной системной элиминацией ксенобиотиков у детей данного возраста

Детям второй группы проводилась интенсивная терапия. Фармакокинетика у больных этой группы характеризовалась выраженной вариабельностью, но при этом можно выделить три основных типа кривых, отражающих динамику концентрации бемитила в крови (рис. 12).

""Первый тип кривых (тип А) был близок к наблюдавшемуся у детей с компенсированными и субкомпенсированными формами ОСЛТ, но имел и определенные отличия. Эти отличия касались прежде всего ускорения элиминации препарата из организма и проявлялись резким увеличением константы элиминации и клиренса препарата, снижением среднего времени удерживания. Причем, у половины больных препарат не определялся в крови через 9 часов после приема, а спустя 12 часов - не определялся не у одного больного.

Данные изменения фармакокинетики препарата могут быть связаны с проведением инфузионной терапии и увеличением вследствие этого ренального клиренса бемитила

Для второго типа кривых "концентрация-время" (тип Б) характерно достоверное возрастание максимальной концентрация препарата в плазме, увеличение AUC, более быстрое всасывание бемитила из желудочно-кишечного тракта. При этом Cipo был достоверно ниже, а среднее время удержания лекарственного средства в организме увеличилось почти в 2 раза. Величина Kel в условиях проведения инфузионной терапии не претерпела значительных изменений.

Повышение биодоступности препарата и уменьшение его клиренса могут быть объяснены снижением биотрансформации бемитила, как пресистемной, так системной. Снижение активности ферментативных систем, наблюдаемое при гипоксии, касается и энзимов,метаболизиру-

[Суммарная атпиоксии, активность^

|Частота осложнений^

броню ле!"Оч экетрепульм.

ко1пл|юль дибазол йсмитил

Ряс. в. Кэюненм величиям еумтрноя антиокгидантяо* активности снвороткж Г дате« с сявдроном крупа • лияашка ввОоиетя-

юэишроль ЛЛКЖЭОЛ Ежмитил

Рис. 10. чм^огв орониовегочных * вистролульмонпльных осложнений у дртрй с синдромом крупа, в вависимостя ОТ 0<*т«*« про-■ волнмой терапии.

II- Яншина кппуитрлии» №1И|Т>П В К|И1В> Г «.тс» с кпч-т-нгиктшшт и су0кпмп»»,-и|.)ия,1и,»«1 гттпт гтиртл круча после однократного гн-рчрлльного введении (ю нг/кг).

Типы срармакокинетических кривых!

II

7 г,

5.г>

I

(1

Гис. 12. ДИИ.-ШИКЛ Кскцпмтряции (ОеМНТИДП я к}ОПК 3 л"трО рлннсго вовр.-«та о еуО- и л^кг^мл^нсигованинми стадмнми сннщхт*« крупа (пояснения в текст»).

ющих бемитил. В результате уменьшения интенсивности пресистемного метаболизма бемитила, больший процент неизмененного препарата попадает в системный кровоток, что приводит к увеличению Стах и AUC. Снижение метаболизма бемитила печенью и тканями приводит к увеличению времени "очищения" организма от препарата, что отражается достоверным уменьшением величины CLpo.

В третьей группе бемитил не определялся в плазме после перо-рального приема (тип В) или его максимальная концентрация не превышала следовых значений. В данном случае гипоксия приводила к резкому уменьшению всасывания препарата.

Можно сделать предположение, что изменения фармакокинетики бемитила при суб- и декомпенсированных стадиях СК носят стадийный характер, т. е. по мере усиления гипоксического поражения происходит вначале повышение биодоступности препарата и проявляется тенденция к его кумуляции в организме, а затем всасывание препарата прекращается.

Для определения связи между основными фармакодинамическими и фармакокинетическими параметрами проводился корреляционный анализ. Установлено, что не отмечается значимых корреляционных связей между величиной максимальной концентрации бемитила в плазме (равно как и AUC) и степенью снижения (возрастания) основных фармакодина-мических параметров: МК, ПВК, ОВП, ЛДГ, интенсивности ПОЛ в сыворотке и эритроцитах, АОА. Это свидетельствует о том, что в данном диапазоне концентраций препарата в плазме ( Сшах от 2 до 10 мкг/мл) не отмечается дозо-зависимого эффекта. При этом для большинства параметров (МК, ПОЛ в сыворотке, АОА) характерны положительные корреляционные связи ( г от 0.74 до О.95) между исходным значением показателя и степенью его изменения под влиянием препарата. Т. е. бемитил более выраженный эффект оказывает при высоком уровне молочной кислоты в крови, высокой интенсивности ПОЛ, низких антиоксидантах и фактически не влияет на значения этих показателей в норме.

Несмотря на то, что мы не наблюдали кумуляции бемитила, полностью исключить эту возможность нельзя, особенно учитывая большой объем распределения препарата и отмечавшееся у некоторых больных повторное повышение его концентрации. Исходя из этого, наиболее рациональным (в плане безопасности) представляется применение препарата коротким курсом (3 суток) в суточной дозе 10 мг/кг. При этом, в первые сутки целесообразно принимать данную дозу в один

прием, во 2-й и 3-й день суточная доза может быть разделена на 2 приема.

Учитывая, что наиболее выраженное действие на организм гипоксия оказывает в первые 2-3 суток болезни, для подавляющего большинства больных длительность данного курса будет вполне достаточной. В тех случаях, когда потребность в противогипоксической терапии сохраняется и по истечении 3-х суток болезни, курс лечения бемитилом,может быть повторен спустя 1 сутки, т.е. начиная с 5-го дня болезни.

Таким образом установлено, что бемитил в суточной дозе 10 мг/кг оказывают протекторное действие при синдроме крупа, заключающееся в уменьшении длительности и выраженности симптомов заболевания, децентрализации кровообращения,оптимизации энергообмена, снижении активности ГОЛ. Это позволяет считать перспективным его применение в комплексном лечении данного заболевания.

ВЫВОДЫ.

1. Острый стенозирующий ларинготрахеит у детей раннего возраста приводит к гипоксемии, резкому возрастанию энергозатрат на дыхание,снижению сократимости миокарда,нарушению микроциркуляции, что в 13. 3 процентов случаев приводит к развитию полиорганной недостаточности.

2. Максимальная выраженность нарушений гомеостаза при синдроме крупа наблюдается при поступлении в стационар и сохраняется в течение 1-2 суток. У 22 процентов детей на 2-4 сутки болезни отмечается ухудшение состояния, что связано с рецидивированйем стеноза гортани, развитием полиорганной недостаточности.

3. Бемитил (в дозе 10 мг/кг в сутки) и дибазол (1 мг/год жизни) оказывают протекторное действие при синдроме крупа, заключающееся в уменьшении длительности и выраженности ряда симптомов заболевания, децентрализации кровообращения,оптимизации энергообмена, снижении активности ПОЛ.

4. По положительному влиянию на основные показатели энергообмена, гемодинамические параметры, интенсивность ПОЛ при СК, бемитил значительно превосходит дибазол.

5. Степень снижения лактата и антиоксидантный эффект бемитила более значительны при исходно высоком уровне лактат-ацидоза и ли-пидной пероксидации и мало выражены в норме.

6. Применение бемитила при СК способствует повышению фагоци-

тарной активности нейтрофилов и не оказывает заметного влияния нг другие показатели клеточного и гуморального иммунитета.

7. Изменение максимальной плазменной концентрации бемитила i диапазоне от 2 до 10 мкг/мл не приводит к увеличению основных фар-макодинамических эффектов, что свидетельствует об отсутствии до-зо-зависимого эффекта.

8. Применение прерывистой схемы назначения бемитила (прием i течение трех дней, один день - перерыв) позволяет получить более выраженный клинический эффект и избежать кумуляции препарата.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Считать целесообразным назначение антигипоксанта бемитилг при явлениях обструктивной дыхательной недостаточности у детей с острым стенозирующим ларинготрахеитом в первые 3 дня заболевания.

2. При длительном сохранении гипоксического состояния у дете? с синдромом крупа целесообразно назначение бемитила прерывистые курсом (3 дня прием препарата, 1 сутки-перерыв).

3. В случае нарушений в клеточном звене иммунитета (снижение Т-хелперов, фагоцитарной активности нейтрофилов и моноцитов) у детей со стенозирующим ларинготрахеитом целесообразно совместное применение бемитила и тимогена для коррекции указанных нарушений.

4. Разработанная "Карта динамического наблюдения за больным с синдромом крупа" может использоваться для оценки состояния и контроля эффективности проводимой терапии.

5. Предложенную методику определения бемитила в сыворотке крови целесообразно использовать для индивидуализации и контроля эффективности проводимой противогипоксической терапии.

6. Перспективной является дальнейшая разработка парентеральных лекарственных форм антигипоксантов-производных 2-меркаптобен-зимидазола с целью применения их у детей с декомпенсированнымк стадиями синдрома крупа.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Эффективность терапии антигипоксантами бронхо-легочных заболеваний у детей. //Пульмонология, 1992, N 4, -с. 136. /соавт. Е И. Петров, К. К. Квартовкин, С. М. Шлахтер/.

2. Immunocorrection in children after acute stenosing laryngotracheobronchitis.// Abstr "First International Congress or

- Г1 -

Iinmunoieabi 1 i t at ion. - Pa^omys, 199", р. Г>7 /ooll. V. I.Petrov, Г>. M. Shlahter/.

3. Влияние бемитила на показатели гемодинамики у детей г-обструктиьной дыхательной недостаточностью. //В об.: Кроьо и лимфообращение и иммунокомпетчнтные органы, Волгоград, 1993, часть 2, -с. 40-41.

4. Фармакокинетика бемитила у детей с синдромом крупа.//Тез. докл. Всероссийской конференции "Научная работа на кафедре - как основа творческого роста преподавателя", Волгоград, 1993,-с. 73-74. /соавт. В. И. Петров, К. К. Квартовкин, С. М. Шлахтер/.

5. Влияние бемитила на интенсивность перекисного окисления липидов при стенозирующем ларинготрахеите у детей. //В сб.: Актуальные проблемы медицинской теории и практики, Волгоград, 1993,-с. 30.

6. Структурный подход к анализу механизмов адаптации ребенка к гипоксии при стенозирующем ларинготрахеите. //В сб.: Актуальные проблемы медицинской теории и практики, Волгоград, 1993,-с. 31-32. /соавт. С. Н. Чумаков/.

7. Перспективы применения антигипоксантов при критических состояниях у детей.//Труды Всероссийской научно-практ. конференции "Актуальные вопросы современной хирургии", Волгоград, 1993,-с.31. /соавт. В. И. Петров, К. К. Квартовкин, С. М. Шлахтер/.