Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клиническая эффективность высокодозной терапии глюкозо-инсулиново-калиевой смесью при остром коронарном синдроме без подъёма сегмента ST

На правах рукописи

003171546

высокодозной

ТЕРАПИИ ГЛЮКОЗО-ИНСУЛИНОВО-КАЛИЕВОЙ СМЕСЬЮ ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ БЕЗ ПОДЪЕМА

СЕГМЕНТА БТ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О 5 та 2008

ЯКОВЛЕВ Алексей Николаевич

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Санкт-Петербург 2008

003171546

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И П Павлова Росздрава», г Санкт-Петербург

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Нифонтов Евгений Михайлович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Чурина Светлана Константиновна доктор медицинских наук Конради Александра Олеговна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С М Кирова», г Санкт-Петербург

Защита состоится « 30 » июня 2008 года в 13 часов 15 минут на заседании диссертационного совета Д 208 054 01 при ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В А Алмазова Росмедтехнологий» (197341, г Санкт-Петербург, ул Аккуратова, д 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В А Алмазова Росмедтехнологий»

Автореферат разослан « 21 » мая 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Недошивин А О

Актуальность проблемы

С развитием технологий интервенционной кардиологии подходы к лечению острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST все более смещаются в направлении хирургических методов, дающих лучшие результаты (Tricoci Р et al, 2007) При этом, даже при условии доступности экстренной кардиохирургической помощи, цитопротективное воздействие на миокард может рассматриваться как возможный способ дальнейшего улучшения результатов лечения у этой категории пациентов Актуальным аспектом кардиопротекции также является ограничение ишемического повреждения миокарда и снижение риска, обусловленного возможной задержкой выполнения экстренного эндоваскулярного вмешательства

Инфузия глюкозо-инсулиново-калиевой смеси (ГИКС) в режиме высоких доз широко известна как метод метаболической терапии в кардиологии Вместе с тем, опубликованные результаты исследований с использованием ГИКС касаются только пациентов с Q-инфарктом миокарда (Diaz R et al, 2007), либо относятся к периоперационному периоду плановых кардиохирургических вмешательств (Schipke J D et al, 2006)

Цель исследования

Изучить влияние высокодозной терапии глюкозо-инсулиново-калиевой смесью на функциональные параметры сердечно-сосудистой системы, выраженность ишемии и ближайший прогноз у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST

Задачи исследования

1 Оценить переносимость высокодозной терапии глюкозо-инсулиново-калиевой смесью и ее влияние на клинические показатели и параметры гемодинамики у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST

2 По данным суточного мониторирования ЭКГ оценить эффекты терапии глюкозо-инсулиново-калиевой смесью в режиме высоких доз в отношении частоты ишемических эпизодов и клинически значимых нарушений ритма

3 Определить влияние высокодозной терапии глюкозо-инсулиново-калиевой смесью на состояние эндотелийзависимых механизмов вазодилатации по результатам пробы с реактивной гиперемией у пациентов с острым коронарным синдромом

4 Исследовать динамику локальной и глобальной сократимости миокарда левого желудочка у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т на фоне высокодозной терапии глюкозо-инсулиново-калиевой смесью

5 По результатам проспективного наблюдения на протяжении трех месяцев оценить влияние высокодозной терапии глюкозо-инсулиново-калиевой смесью на частоту последующих неблагоприятных событий (летальный исход, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия)

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ 24-часовая инфузия глюкозо-инсулиново-калиевой смеси в режиме высоких доз является безопасным способом ограничения миокардиального повреждения, позволяющим сохранить жизнеспособность миокарда в зоне ишемии

Терапия глюкозо-инсулиново-калиевой смесью оказывает антиишемическое действие, характеризующееся уменьшением числа ишемических эпизодов, клинически выраженное после 12-часовой инфузии Антиишемическое действие глюкозо-инсулиново-калиевой смеси, по-видимому, не связано с улучшением функции эндотелия

Добавление глюкозо-инсулиново-калиевой смеси к стандартной терапии острого коронарного синдрома без подъема сегмента 8Т способствует улучшению клинического состояния, однако в случае продолжения консервативного лечения ассоциируется с увеличением числа неблагоприятных коронарных событий в течение ближайших трех месяцев

Научная новизна

Показана эффективность применения высокодозной терапии глюкозо-инсулиново-калиевой смесью в дополнение к стандартной терапии в качестве

кардиопротективного средства, сохраняющего жизнеспособность миокарда у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ

Установлено, что инфузия глюкозо-инсулиново-калиевой смеси пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ сопровождается уменьшением числа ишемических эпизодов и улучшением сократительной функции миокарда без существенного влияния на выраженность эндотелиальной дисфункции

В случае выбора консервативной тактики лечения острого коронарного синдрома без подъема сегмента БТ у пациентов с участками регионарной сократительной дисфункции показана ассоциация применения высокодозной терапии ГИКС с ухудшением прогноза заболевания в течение последующих трех месяцев

Практическая значимость работы

Результаты исследования позволяют рекомендовать инфузию глюкозо-инсулиново-калиевой смеси пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ в том случае, если не выполняется экстренная реваскуляризация миокарда Данный вид терапии оказывает антиишемическое действие и приводит к улучшению сократимости миокарда у больных, исходно имеющих регионарную сократительную дисфункцию левого желудочка без выраженных проявлений сердечной недостаточности

Выполнение повторного эхокардиографического исследования на фоне инфузии глюкозо-инсулиново-калиевой смеси позволяет в ранние сроки заболевания выявить пациентов, имеющих обратимую сократительную дисфункцию миокарда и требующих более активной врачебной тактики для предотвращения развития неблагоприятных коронарных событий в течение ближайшего периода

Апробация работы

Материалы выполненного исследования представлены в виде докладов на II Международной конференции молодых ученых-медиков (21 февраля 2008 г, Курск) и на Российско-норвежском научном симпозиуме «Защита миокарда

молекулярные, патофизиологические и клинические аспекты» (13 мая 2008 г, Санкт-Петербург) По результатам диссертации опубликовано 4 печатных работы Результаты исследования внедрены в практическую работу ФГУ «ФЦСКиЭ имени В А Алмазова Росздрава», лечебный процесс кардиологического отделения для больных инфарктом миокарда Елизаветинской больницы г Санкт-Петербурга

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, обсуждения, выводов Работа иллюстрирована 19 таблицами и 10 рисунками Указатель литературы содержит 205 источников (7 отечественных и 198 зарубежных авторов)

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом для работы явились результаты обследования 43 пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на ЭКГ - нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда - 25 мужчин и 18 женщин в возрасте от 37 до 79 лет Средний возраст обследованных составил 63,9 ± 10,3 года, мужчин 62,6 ±10,1 года, женщин 67,6 ±11,1 лет Обязательным условием для включения в исследование являлось наличие зон нарушения локальной сократимости миокарда по данным эхокардиографии Не включались в исследование пациенты с сердечной недостаточностью Killip III - IV, снижением фракции выброса левого желудочка (ЛЖ) менее 30%, гиперкалиемией (К+ плазмы более 5,3 ммоль/л), хронической почечной недостаточностью Па ст и выше, сахарным диабетом, тяжечымп декомпенсировэнными сопутствующими заболеваниями

Наряду с общеклиническим обследованием повторно определялись биохимические маркеры повреждения миокарда (миоглобин, МВ-фракция креа-тинфосфокиназы и тропонин I) иммуноферментным методом с использованием эчектрохемилюминисцентного анализатора «Access» (Beckman Coulter Inc , США)

Эхокардиографическое исследование проводилось на аппарате Sonohne G60S (Siemens AG, Германия) Для выявления и определения выраженности локальных нарушений сократимости оценивалась амплитуда движения миокарда

и степень его систолического утолщения в 16 сегментах в соответствии с рекомендациями Американского эхокардиографического общества (Scbiller N В et al, 1989) Рассчитывался индекс нарушения локальной сократимости (ИНЛС) и процент нормально функционирующего миокарда (%НМ)

Эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) плечевой артерии оценивалась в ходе пробы с созданием реактивной гиперемии по методике D Celermajer (1992) в модификации Y Hirooka с соавторами (1994) и О В Ивановой с соавторами (1998) Для оценки изменения диаметра плечевой артерии использовали линейный датчик 7,5 МГц ультразвукового аппарата Sonoline G60S (Siemens AG, Германия) Плечевую артерию лоцировали в продольном сечении на 2-5 см выше локтевого сгиба, изображение синхронизировали с зубцом R электрокардиограммы Исследование проводили в триплексном режиме (В-режим, цветное допплеровское картирование потока, спектральный анализ допплеровского сдвига частот) Осуществляли измерение диаметра плечевой артерии в состоянии покоя и на 30-й, 60-й и 90-й секундах после 5-минутной ишемии конечности Изменения диаметра сосуда на 60-й секунде оценивали в процентном отношении к исходной величине.

Эффекты терапии ГИКС в режиме высоких доз оценивались в ходе открытого рандомизированного исследования Процедура рандомизации пациентов на две группы не предусматривала уравнивания по каким-либо критериям, в том числе по нозологическим формам ОКС

Пациентам первой группы (п=20), помимо стандартного лечения, соответствующего Российским национальным рекомендациям (Оганов РГ и соавт, 2001), в течение 24 часов проводилась инфузия ГИКС в режиме высоких доз Приготовление глюкозо-инсулиново-калиевой смеси проводилось непосредственно перед инфузией в условиях процедурной на основе официнального 20% раствора глюкозы («Медполимер», Санкт-Петербург) в пакетах по 500 мл, путем удаления из пакета 125 мл раствора и добавления 125 мл 40% раствора декстрозы (Baxter, Германия), 30 мл 10% раствора хлорида калия (40 мэкв), 10 мл 25% раствора сульфата магния и 24 ЕД простого инсулина (Хумулин Регуляр, Eh Lilly & Company, США) Инфузия ГИКС производилась в

периферическую вену с использованием катетеров Helmflon 20G (Helm Pharmaceuticals GmbH, Германия) с помощью помпового дозатора Cure-Mate SM2100 (Jong-Sang Techno Ltd, Корея). Катетеризация центральных вен не выполнялась в связи с возможным появлением показаний к тромболитической терапии Непрерывная инфузия ГИКС со скоростью 1,5 мл/кг в час продолжалась в течение 24 часов

Пациенты второй группы (п=23) получали только стандартное лечение На фоне исследуемого лечения проводился проводился мониторинг ЭКГ, измерение АД осциллометрическим методом, оценка сатурации капиллярной крови кислородом методом пульсоксиметрии с использованием системы «Datex Ohmeda S/5» (General Electric, США)

Критериями ишемических эпизодов по данным суточного мониторирования ЭКГ считались депрессия сегмента ST при плоской или косонисходящей форме на 1 мм и более, и при косовосходящей форме ST на 1,5 мм и более Подъем ST на 100 мкВ и более от исходного также считался критерием ишемического эпизода Диагностически значимыми считались изменения сегмента ST, регистрируемые на протяжении 2 и более последовательных измерений в тренде

Измерение уровня гликемии проводилось в капиллярной крови с помощью анализатора EKF Biosen 5030 (EKF Diagnostic GmbH, Германия) Оценка проводилась при включении в исследование до начала лечения и далее каждые 6 часов на протяжении суток Кислотно-щелочное равновесие и газовый состав капиллярной крови на фоне исследуемого лечения исследовались микрометодом Аструпа (Astrup Р , 1956) с помощью анализатора Bayer Diagnostics 248 (Bayer HealthCare AG, Германия) Также учитывался объем потребленной и выделенной жидкости

Рентгенография грудной клетки выполнялась однократно до включения в исследование Физикальное обследование в период исследуемого лечения проводилось повторно с интервалами не более 4 часов Отрицательная аускультативная динамика, наряду с признаками задержки жидкости, являлась основанием для дополнительного назначения мочегонных средств Повторное обследование в том же объеме проводилось через сутки

Контакт с пациентом для оценки конечных точек исследования осуществлялся через 30 дней и через 3 месяца

Статистическая обработка полученных данных производилась на персональном компьютере с использованием пакета «Statistica» версии 6 0 (StatSoft Inc., США) Для оценки различий между группами в количественных признаках с распределением, близким к нормальному применялся критерий Стьюдента В остальных случаях использовались непараметрические критерии -тесты Манна-Уитни, Холмогорова-Смирнова, Вилкоксона Для качественных признаков использовался критерий %2 с поправкой Йейтса, при ожидаемых частотах менее 5 - двусторонний точный тест Фишера Анализ зависимостей проводился методами линейного корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Пирсона, либо непараметрическими методами ранговой корреляции Данные приведены в виде средних ± стандартное отклонение (сг) Различия считались достоверными при р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Клиническая характеристика обследованных пациентов

Давность ИБС у обследованных пациентов составляла от 2 недель до 18 лет, в среднем 2,3 ± 6,2 года У 2 больных (4,7%) развитие острого коронарного синдрома было дебютом клинических проявлений ИБС Инфаркт миокарда в прошлом перенесли 18 (41,9%) пациентов, в том числе 11 (25,6%) - с зубцом Q Регулярную антиангинальную терапию до поступления в клинику получали 22 (51,2%) пациента

У 24 (55,8%) пациентов, 11 мужчин и 13 женщин, принявших участие в исследовании, был диагностирован не-Q инфаркт миокарда У 19 (44,2%), в том числе у 14 мужчин и 5 женщин, имела место нестабильная стенокардия Клинические проявления сердечной недостаточности, соответствующие II классу по классификации Kilhp и рентгенологические признаки застойных изменений в легких имели место у 19 (44,2%) пациентов

В группу обычной терапии (п=23) вошли 13 мужчин и 10 женщин, в группу исследуемого лечения (п=20) — 12 мужчин и 8 женщин (х2=0,1, р=0,94) Группы были сопоставимы по возрасту (64,2 ± 8,1 и 63,4 ± 14,1 года соответственно), частоте выявления различных нозологических форм ОКС, факторов риска, выраженности проявлений сердечной недостаточности

Структурно-функциональное состояние миокарда

Гипертрофия левого желудочка выявлялась у 16 (64,0%) мужчин и 14 (77,8%) женщин У пациентов, ранее перенесших инфаркт миокарда, по сравнению с остальными больными достоверно чаще выявлялось увеличение полости левого предсердия (в 87,5% и 42,1% случаев соответственно, %2=7,99, р=0,005) Индекс нарушения локальной сократимости у больных, ранее перенесших ИМ, был достоверно выше (1,28 ± 0,10 и 1,16 ± 0,08 соответственно, р=0,014)

В группе обычной терапии нарушение сократимости одного сегмента левого желудочка отмечалось у 1 (4,3%) пациента, двух - у 12 (52,3%), трех - у 9 (39,1%), 4 - у 1 (4,3%) больного В этой группе пациентов суммарно выявлено 56 сегментов с нарушением сократимости, в среднем 2,43 сегмента у больного В группе исследуемого лечения нарушение сократимости одного сегмента левого желудочка выявлено у 1 (5,0%) пациентов, двух - у 11 (55,0%), трех - у 6 (30,0%), четырех - у 2 (10,0%) больных Суммарно выявлено 49 сегментов с нарушением сократимости, в среднем 2,45 сегмента у пациента По выраженности регионарной сократительной дисфункции исследуемые группы достоверно не различались

Эндотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии

Оценка функции эндотелия в ходе пробы с реактивной гиперемией была выполнена 37 пациентам, 20 в группе обычной терапии и 17 - в группе исследуемого лечения

В группе исследуемого лечения чаще выявлялось снижение ЭЗВД плечевой артерии, однако это различие не было статистически значимым (р=0,24) В группе обычной терапии величина относительного прироста диаметра плечевой артерии в ходе пробы с реактивной гиперемией составила 2,9 ± 9,2%, в том числе у

пациентов с нормальной ЭЗВД 14,2 ± 3,5%, у больных со сниженной ЭЗВД 4,1 ± 3,7%, у пациентов с вазоконстрикторным ответом -4,5 ± 2,1% Частота выявления нарушения эндотелийзависимой вазодилатации у пациентов различных групп представлена в Таблице 1

Таблица 1.

Состояние эидотелийзависимон вазодилатации в группах нацнентов

Группа пациентов ЭЗВЛ плечевой аотеоии

Норма Снижение Инверсия

Группа обычной терапии 5 (25,0%) 8 (40,0%) 7 (35,0%)

Группа ГИКС 2(11,8%) 11 (64,7%) 4 (23,5%)

В группе исследуемого лечения относительный прирост диаметра плечевой артерии составил 1,9 ± 6,3%, у пациентов с нормальной ЭЗВД 12,8 ± 2,4%, у больных со сниженной ЭЗВД и вазоконстрикторным ответом 3,3 ± 3,0% и -6,5 ± 3,4% соответственно Средние величины ЭЗВД достоверно не различались в выделенных группах, при сравнении подгрупп пациентов с различным типом ответа на пробу с реактивной гиперемией значимых различий также не выявлено

Инфузия глюкозо-инсулиново-калиевой смеси и стандартная терапия

В среднем, длительность введения ГИКС в группе исследуемой терапии составила 24,6 ± 1,2 часа Объем введенной смеси колебался в пределах от 1820 до 3290 мл и в среднем составил 2485 ± 368 мл Терапия ГИКС характеризовалось хорошей переносимостью Нежелательных явлений, потребовавших прекращения инфузии, отмечено не было Болезненность в области постановки венозного катетера без признаков развития флебита отмечалась у 3 (15%) пациентов, у 3 (15%) больных отмечалось умеренное нарастание выраженности застойных явлений в легких по аускультативным данным, купированное применением мочегонных без прекращения инфузии

Влияние терапии глюкозо-инсулиново-калиевой смесью на

основные клннико-лабораторные показатели

В ходе лечения отмечалась тенденция к уменьшению ЧСС, более выраженная и статистически значимая по сравнению с исходными значениями в группе исследуемого лечения, при отсутствии достоверных различий между группами

Исходные величины систолического и диастолического артериального давления достоверно не различались в группах обычной терапии и исследуемого лечения (131,7 ± 15,8/83,3 ± 8,9, 135,8 ± 9,2/80,8 ± 8,0 мм рт ст. соответственно) Через 24 часа лечения статистически значимой динамики АД не отмечалось (130,0 ± 9,8/81,3 ± 3,1 мм рт ст. и 139,3 ± 12,4/82,1 ± 4,9 мм рт ст соответственно, р>0,05) Диурез за сутки, в течение которых проводилась инфузия ГИКС, в группе исследуемого лечения в среднем составил 2135 ± 413 мл, что достоверно превышало аналогичный показатель в группе обычной терапии - 1433 ± 507 мл (р=0,024) Баланс жидкости за указанный период времени в группе исследуемого лечения был положительным и составил 214 ± 107 мл В группе обычной терапии баланс жидкости был близок к нейтральному -4,2 ± 179 мл (р=0,046)

Исходный уровень гликемии составил 5,9 ± 1,5 ммоль/л в группе обычной терапии и 6,7 ± 1,7 ммоль/л в группе исследуемого лечения (р>0,05) На фоне лечения через 6, 12, 18 и 24 часа в группе обычной терапии уровень гликемии оставался стабильным и составил соответственно 4,9 ± 1,4, 5,2 ± 2,1; 5,4 ± 2,1 и 5,1 ± 1,7 ммоль/л В группе исследуемого лечения аналогичные показатели отражали тенденцию к увеличению гликемии в динамике 6,4 ± 2,3, 7,1 ± 1,5, 7,3 ± 2,0 и 7,7 ±1,8 ммоль/л соответственно Через 24 часа уровень гликемии в группе исследуемого лечения был достоверно выше по сравнению с группой обычной терапии (р=0,011) Случаев появления глюкозурии и кетонурии на фоне инфузии ГИКС зарегистрировано не было

Динамика уровня биохимических маркеров повреждения миокарда в группах пациентов представлена в Таблице 2

Таблица 2.

Изменение уровня биохимических маркеров повреждения миокарда на

фоне лечения

Показатель Группа контроля Группа ГИКС

Исходно Через 24 ч Исходно Через 24 ч

Миоглобин, нг/мл 54,7± 37,9 35,8 ±24,5 77,5 ±23,8 39,6± 15,5

КФК общая, нг/мл 109,3±85,1 178,0± 114,6 160,9±96,2 130,7±99£

КФК МВ, нг/мл 9,3 ± 6,9 22,9 ±15,6 8,9 ±6,5 2,4 ± 1,6*

Тропонин I, нг/мл 0,70 ±0,59 2,23 ±1,08 0,83 ±0,52 0,54 ±0,34*

* - р<0,01 по сравнению с группой обычной терапии

Динамика уровня биохимических маркеров повреждения миокарда в группах определялась, преимущественно, изменением их уровня у больных с не-Q инфарктом миокарда Достоверных различий в динамике уровня сатурации кислорода, показателей кислотно-щелочного баланса между группами не выявлено

Влияние терапии глюкозо-инсулиново-калиевой смесью на структурно-функциональное состояние миокарда

При повторном эхокардиографическом исследовании через 24 часа не выявлено значимых различий показателей, отражающих размеры полостей и толщину стенок камер сердца между группами В группе ГИКС был выше относительный прирост фракции выброса ЛЖ по Simpson (11,8 ± 5,1%) по сравнению с контрольной группой (2,7 ± 2,9% , р=0,042)

В группе обычной терапии улучшение локальной сократимости левого желудочка зарегистрировано у 3 (13,0%) пациентов, ухудшение сократимости отмечалось у 4 (17,4%) больных В группе ГИКС улучшение сократимости миокарда имело место у 9 (45,0%) больных, ухудшение у 2 (10,0%) пациентов Улучшение регионарной сократимости миокарда достоверно чаще выявлялось в группе исследуемого лечения (х2=3,96, р=0,046) У пациентов группы обычной терапии положительная динамика отмечалась в 7,1% сегментов с исходным нарушением сократительной функции, в группе исследуемого лечения сократимость улучшилась в 32,7% сегментов (х2=9,44, р=0,021) Ухудшение локальной сократимости левого желудочка в группе обычной терапии зарегистрировано в 7 сегментах и в группе исследуемого лечения - в 4 сегментах (х2=0,16, р=0,69)

На фоне лечения в группе обычной терапии произошло увеличение числа зон нарушения локальной сократимости на 5,4% У пациентов, получавших инфузию ГИКС число сегментов ЛЖ с нарушением сократимости уменьшилось на 28,6% Соответственно, в группе обычной терапии на фоне лечения произошло незначительное увеличение индекса нарушения локальной сократимости с 1,20 ± 0,07 до 1,21 ± 0,05 (р>0,05) В группе исследуемого лечения ИНЛС снизился с 1,22 ± 0,08 до 1,16 ± 0,09 (р=0,038) Изменение %НМ в обеих группах не было статистически достоверным (Рисунок 1)

1,25

1,2

и 1,15

Ч

К

Я 1,1

1,05

* - р<0,05

Рисунок 1. Динамика показателей локальной сократимости миокарда

I - Группа обычной терапии; II - Группа исследуемого лечения ■ - Исходное значение; □ - Значение показателя через 24 ч. терапии

При сравнении подгрупп пациентов с улучшением локальной сократимости

миокарда на фоне инфузии ГИКС (п=9) и без такового (п=11) выявлены

следующие значимые различия (Рисунок 2).

□ - Улучшение локальной сократимости на фоне -— ГИКС (п=9) _ ■ - Без улучшения локальной сократимости на фоне ГИКС (п=11)

о4 о4

af «

ö Я со Я О. 13 S3

ё

н о й №

70 60 50 40 30 20 10

III - Возраст <60 лет III - Мужской пол III - Локализация зон HJIC в области передне-боковой стенки ЛЖ, МЖП

1 _ 11 111 * - р<0,05

Рисунок 2. Признаки, ассоциированные с улучшением показателей локальной сократимости миокарда на фоне исследуемого лечения

Также выявлено достоверное различие по показателю относительной

толщины стенок ЛЖ (0,38 ± 0,07 и 0,49 ± 0,09 соответственно, р=0,037).

Влияние терапии глюкозо-инсулиново-калиевой смесью на эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии

Повторное исследование эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии через 24 часа было выполнено 31 пациенту. В целом в обследованной

группе пациентов на фоне лечения отмечалось снижение частоты выявления нормальных значений ЭЗВД (р=0,052) за счет увеличения частоты выявления парадоксальной вазоконстрикторной реакции в ходе пробы с реактивной гиперемией Средняя величина относительного прироста диаметра плечевой артерии в ходе теста снизилась с 2,7 ± 8,5 до 1,4 ± 6,1% (р>0,05) Увеличение частоты вазоконстрикторного ответа было наиболее выраженным у пациентов с не-С> ИМ (п=12) - с 50,0% до 91,7% (р=0,034)

У пациентов, получавших обычную терапию (п=15) величина относительного прироста диаметра плечевой артерии в ходе повторного теста с реактивной гиперемией через 24 часа составила 1,5 ± 7,3%, у больных, получавших инфузию ГИКС (п=16) 1,2 ± 9,0% (р>0,05) В подгруппах пациентов со снижением ЭЗВД и вазоконстрикторным ответом в зависимости от характера терапии результаты проб также достоверно не различались Динамика относительного прироста диаметра плечевой артерии составила -3,5 ± 6,1% на фоне обычной терапии и -2,7 ± 5,5% на фоне инфузии ГИКС (р>0,05) Таким образом, у пациентов с острым коронарным синдромом в ранние сроки заболевания в динамике отмечалось нарастание эндотелиальной дисфункции независимо от проводимой терапии

Влияние терапии глюкозо-инсулиново-калиевой смесью па частоту ишемическпх эпизодов по результатам электрокардиографического мониторирования

Мониторирование ЭКГ в период исследуемого лечения выполнялось у всех пациентов Число ишемических эпизодов за период мониторирования составило в среднем 2,7 ± 4,1 у пациента (от 0 до 17) Лить 41,2% всех зарегистрированных ишемических эпизодов сопровождались ангинозным болевым синдромом

В группе исследуемого лечения число ишемических эпизодов за время мониторирования было несколько меньшим по сравнению с группой обычной терапии 2,2 ± 5,3 и 3,4 ± 4,9 соответственно, однако, это различие не было статистически достоверным (р=0,083) Средняя частота эпизодов ишемии за последние 12 часов мониторирования в группе исследуемого лечения была

достоверно меньше по сравнению с группой обычной терапии (1,3 ± 1,6 и 2,5 ± 1,9 соответственно, р=0,021). Доля пациентов, имевших эпизоды ишемии за последние 12 часов мониторирования также была достоверно ниже в группе исследуемого лечения. В группе обычной терапии число ишемических эпизодов за время мониторирования коррелировало с относительным приростом диаметра плечевой артерии в ходе пробы с реактивной гиперемией (И—О,63; р<0,05). В группе исследуемого лечения отмечалась корреляционная связь числа ишемических эпизодов за последние 12 часов инфузии с относительным снижением уровня тропонина I на фоне инфузии ГИКС (11=-0,71; р<0,05).

Влияние терапии глюкозо-инсулиново-калиевой смесью в режиме высоких доз на прогноз у пациентов с острым коронарным синдромом

Частота неблагоприятных событий за весь период наблюдения достоверно не различалась в группах обычной терапии и исследуемого лечения. При сравнении множительных оценок Каплана-Мейера для конечной точки, включающей летальный исход от сердечно-сосудистых причин, развитие инфаркта миокарда и ухудшение течения ИБС, потребовавшее госпитализации в группах обычной терапии и исследуемого лечения, достоверных различий между группами также не было выявлено (Рисунок 3).

1, оо

I °

!'§ 0,90 с а

« К

§ Я 0,85 Й о

| £ °'80

1 3

К К 0,75

2 Ч 0,70 .о о

М X

0, 65

- Группа обычной терапии

- Группа исследуемого лечения

¥=1,74; р=0,19

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Время наблюдения, дни

Рисунок 3. Сравнительная оценка частоты наступления комбинированной

конечной точки в выделенных группах за период проспективного наблюдения

Медиана времени наступления неблагоприятного события в группе обычной терапии составила 19 дней, а в группе исследуемого лечения 51 день. Среднее время наступления неблагоприятного события составило 19,0 ± 25,1 и 48,7 ± 25,5 дней соответственно. При-выборе условной границы в 10 дней между ранним и отсроченным периодами у пациентов с острым коронарным синдромом без подъёма БТ установлено, что прогностически группа исследуемого лечения характеризуется достоверно большей кумулятивной долей неблагоприятных событий в период с 11 по 90 день (Рисунок 4).

1, 00

и я

1 5 °'95 § ^

0,90

В к

1 I 0,85 § §

§ Й 0,80 м з

Я Я

Н К 0,75 к н

^ й О

2 Ч ■ 0, 70 >-, и

« Я

0, 65

- Группа обычной терапии

■ Группа исследуемого лечения

Е=3,51; р=0,04

10

20 30 40 50 60 70 Время наблюдения, дни

Рисунок 4. Сравнительная оценка частоты наступления комбинированной конечной точки в выделенных группах в период с 11 по 90 день

Таким образом, в группе исследуемого лечения по сравнению с контрольной группой, при отсутствии достоверных различий в частоте неблагоприятных событий за весь период проспективного наблюдения, отмечалось относительное снижение риска в ранние сроки заболевания и его значимое увеличение в последующий период.

ВЫВОДЫ

1. Инфузия ГИКС в режиме высоких доз пациентам с ОКС без подъёма сегмента 8Т удовлетворительно переносится, не оказывает существенного влияния на гемодинамические показатели, электролитный баланс, сопровождается эквивалентным объёму инфузии увеличением диуреза.

2 Инфузия ГИКС в режиме высоких доз пациентам с ОКС без подъема сешента БТ сопровождается уменьшением объема поражения миокарда, оцениваемого по уровню специфичных биохимических маркеров миокардиального повреждения

3 Введение ГИКС сопровождается улучшением как глобальной, так и локальной сократимости миокарда Улучшение локальной сократимости на фоне инфузии ГИКС ассоциировано с мужским полом, возрастом менее 60 лет и преимущественной локализацией зон НЛС в области передне-боковой стенки ЛЖ Ассиметричное ремоделирование ЛЖ имеет отрицательную связь с возможностью улучшения локальной сократимости на фоне инфузии ГИКС

4 Высокодозная терапия ГИКС не оказывает существенного влияния на эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии, оцениваемую по результатам теста с реактивной гиперемией

5 Инфузия ГИКС приводит к улучшению раннего прогноза заболевания, однако не предотвращает последующего развития неблагоприятных коронарных событий и ассоциируется с худшим отсроченным прогнозом в случае выбора консервативной тактики лечения

Практические рекомендации

Пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ, имеющим участки нарушения регионарной сократимости миокарда, в дополнение к стандартной терапии может быть рекомендована внутривенная инфузия высокодозной глкжозо-инсулиново-калиевой смеси в течение первых суток заболевания Этот вид лечения оказывает антиишемическое действие и способствует раннему улучшению сократимости миокарда

Улучшение регионарной сократимости миокарда на фоне инфузии глкжозо-инсулиново-калиевой смеси, свидетельствующее о наличии жизнеспособного дисфункционирующего миокарда, указывает на необходимость решения вопроса

06 инвазивной тактике лечения для предотвращения развития неблагоприятных коронарных событий в течение ближайшего периода

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Шляхто Е В , Нифонтов Е М, Рыжкова Д В , Яковлев А Н Метаболизм миокарда при ишемической болезни сердца возможности фармакологической коррекции // Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2004 - № 3, часть 1 -С 36-48

2 Яковлев А Н, Вахремеева Н В, Козленок А В., Калмансон Л М Кардиопротективный эффект высокодозной терапии глюкозо-инсулиново-калиевой смесью при остром коронарном синдроме без подъема сегмента БТ // Сборник трудов И-й Международной конференции молодых ученых-медиков - Курск ГОУ ВПО КГМУ Росздрава, 2008 - Т II - С 205-207

3 Яковлев А Н, Козленок А В , Вахрамеева Н В , Калмансон Л М Возможности терапии глюкозо-инсулиново-калиевой смесью при остром коронарном синдроме без подъема сегмента БТ // Регионарное кровообращение и микроциркуляция - 2008 - Т 7 - № 2 -С 66-67

4 Яковлев А Н, Нифонтов Е М, Щербак Н С , Галагудза М М Глюкозо-инсулиново-калиевая смесь при остром коронарном синдроме Точку ставить рано II Артериальная гипертензия - 2008 - Т 14 - №1, Приложение 2 -С 137-147

Подписано в печать 19 05 2008 г Напечатано в ООО "КОПИ-Р" Тираж 100 экз

Актуальность проблемы

С развитием технологий интервенционной кардиологии подходы к лечению острого коронарного синдрома без подъёма сегмента ST всё более смещаются в направлении хирургических методов, дающих лучшие результаты (Tricoci P. et al. , 2007). При этом, даже при условии доступности экстренной кардиохирургической помощи, цитопротективное воздействие на миокард может рассматриваться как возможный способ дальнейшего улучшения результатов лечения у этой категории пациентов. Актуальным аспектом кардиопротекции также является ограничение нежелательных последствий и риска, обусловленных возможной задержкой выполнения экстренного эндоваскулярного вмешательства.

Инфузия глюкозо-инсулиново-калиевой смеси (ГИКС) в режиме высоких доз широко известна как метод метаболической терапии в кардиологии. В ряде экспериментальных работ продемонстрированы протективный эффект ГИКС в отношении ишемического и реперфузионного повреждения, ограничение апоптоза кардиомиоцитов в зоне ишемии (Sack M.N. et al., 2003; Folmes C.D. et al. , 2006). Клинические исследования ГИКС проведены у пациентов с Q-инфарктом миокарда, при этом основным критерием оценки эффективности лечения являлось снижение риска неблагоприятных событий в период проспективного наблюдения (Diaz R. et al., 2007). В меньшей степени изучены возможности терапии ГИКС в периоперационном периоде плановых кардиохирургических вмешательств (Schipke J.D. et al., 2006) . Данные о влиянии ГИКС на структурно-функциональные показатели сердечнососудистой системы представлены в единичных работах, касающихся сократительной функции миокарда у пациентов с инфарктом миокарда с зубцом Q (Yetkin Е. et al., 2002).

У пациентов с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST, с патогенетической точки зрения, можно предполагать значимые положительные клинические эффекты инфузии ГИКС. Вместе с тем, на сегодняшний день возможности применения ГИКС у этой категории пациентов практически не изучены.

Цель исследования

Изучить влияние высокодозной терапии глюкозо-инсулиново-калиевой смесью на функциональные параметры сердечно-сосудистой системы, выраженность ишемии и ближайший прогноз у пациентов с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST.

Задачи исследования

1. Оценить переносимость высокодозной терапии глюкозо-инсулиново-калиевой смесью и её влияние на клинические показатели и параметры гемодинамики у пациентов с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST.

2. По данным суточного мониторирования ЭКГ оценить эффекты терапии глюкозо-инсулиново-калиевой смесью в режиме высоких доз в отношении частоты ишемических эпизодов и клинически значимых нарушений ритма.

3. Определить влияние высокодозной терапии глюкозо-инсулиново-калиевой смесью на состояние эндотелийзависимых механизмов вазодилатации по результатам пробы с реактивной гиперемией у пациентов с острым коронарным синдромом.

4. Исследовать динамику локальной и глобальной сократимости миокарда левого желудочка у пациентов с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST на фоне высокодозной терапии глюкозо-инсулиново-калиевой смесью.

5. По результатам проспективного наблюдения на протяжении трёх месяцев оценить влияние высокодозной терапии глюкозо-инсулиново-калиевой смесью на частоту последующих неблагоприятных событий (летальный исход, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

У больных с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST 24-часовая инфузия глюкозо-инсулиново-калиевой смеси в режиме высоких доз является безопасным способом ограничения миокардиального повреждения, позволяющим сохранить жизнеспособность миокарда в зоне ишемии.

Терапия глюкозо-инсулиново-калиевой смесью оказывает антиишемическое действие, характеризующееся уменьшением числа ишемических эпизодов, клинически выраженное после 12-часовой инфузии. Антиишемическое действие глюкозо-инсулиново-калиевой смеси, по-видимому, не связано с улучшением функции эндотелия.

Добавление глюкозо-инсулиново-калиевой смеси к стандартной терапии острого коронарного синдрома без подъёма сегмента ST способствует улучшению клинического состояния, однако в случае продолжения консервативного лечения ассоциируется с увеличением числа неблагоприятных коронарных событий в течение ближайших трёх месяцев.

Научная новизна

Показана эффективность применения высокодозной терапии глюкозо-инсулиново-калиевой смесью в дополнение к стандартной терапии в качестве кардиопротективного средства, сохраняющего жизнеспособность миокарда у пациентов с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST.

Установлено, что инфузия глюкозо-инсулиново-калиевой смеси пациентам с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST сопровождается уменьшением числа ишемических эпизодов и улучшением сократительной функции миокарда без существенного влияния на выраженность эндотелиальной дисфункции.

В случае выбора консервативной тактики лечения острого коронарного синдрома без подъёма сегмента ST у пациентов с участками регионарной сократительной дисфункции показана ассоциация применения высокодозной терапии ГИКС с ухудшением прогноза заболевания в течение последующих трёх месяцев.

Практическая значимость работы

Результаты исследования позволяют рекомендовать инфузию глюкозо-инсулиново-калиевой смеси пациентам с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST в том случае, если не выполняется экстренная реваскуляризация миокарда. Данный вид терапии оказывает антиишемическое действие и приводит к улучшению сократимости миокарда у больных, исходно имеющих регионарную сократительную дисфункцию левого желудочка без выраженных проявлений сердечной недостаточности.

Выполнение повторного эхокардиографического исследования на фоне инфузии глюкозо-инсулиново-калиевой смеси позволяет в ранние сроки заболе-вания выявить пациентов, имеющих обратимую сократительную дисфункцию миокарда и требующих более активной врачебной тактики для предотвращения развития неблагоприятных коронарных событий в течение ближайшего периода.

Апробация работы

Материалы выполненного исследования представлены в виде докладов на II Международной конференции молодых учёных-медиков (21 февраля 2008 г., Курск) и на Российско-норвежском научном симпозиуме «Защита миокарда: молекулярные, патофизиологические и клинические аспекты» (13 мая 2008 г., Санкт-Петербург). По результатам диссертации опубликовано 4 печатных работы.

Результаты исследования внедрены в практическую работу ФГУ «ФЦСКиЭ имени В.А. Алмазова Росмедтехнологий», лечебный процесс кардиологического отделения для больных инфарктом миокарда Елизаветинской больницы г. Санкт-Петербурга.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, двух глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения, выводов. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 10 рисунками. Указатель литературы содержит 2 05 источников (7 отечественных и 198 зарубежных авторов).

выводы

1. Инфузия глюкозо-инсулиново-калиевой смеси в режиме высоких доз пациентам с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST удовлетворительно переносится, не оказывает существенного влияния на гемодинамические показатели, электролитный баланс, сопровождается эквивалентным объёму инфузии увеличением диуреза.

2. Инфузия глюкозо-инсулиново-калиевой смеси в режиме высоких доз пациентам с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST сопровождается уменьшением объёма поражения миокарда, оцениваемого по уровню специфичных биохимических маркеров миокардиального повреждения.

3. Введение глюкозо-инсулиново-калиевой смеси сопровождается улучшением как глобальной, так и локальной сократимости миокарда. Улучшение локальной сократимости на фоне инфузии глюкозо-инсулиново-калиевой смеси ассоциировано с мужским полом, возрастом менее 60 лет и преимущественной локализацией зон нарушения локальной сократимости в области передне-боковой стенки левого желудочка. Асимметричное ремоделирование ЛЖ имеет отрицательную связь с возможностью улучшения локальной сократимости на фоне инфузии глюкозо-инсулиново-калиевой смеси.

4. Высокодозная терапия глюкозо-инсулиново-калиевой смесью не оказывает существенного влияния на эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии, оцениваемую по результатам теста с реактивной гиперемией.

5. Инфузия глюкозо-инсулиново-калиевой смеси приводит к улучшению раннего прогноза заболевания, однако не предотвращает последующего развития неблагоприятных коронарных событий и ассоциируется с худшим отсроченным прогнозом в случае выбора консервативной тактики лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Проведение инфузии глюкозо-инсулиново-калиевой смеси в режиме высоких доз в дополнение к стандартной терапии рекомендуется пациентам с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST, имеющим участки нарушения локальной сократимости миокарда левого желудочка без выраженных проявлений сердечной недостаточности в случае рецидивирующих эпизодов ишемии, а также с целью ограничения повреждения и сохранения жизнеспособности миокарда при не-Q инфаркте миокарда, особенно передней и переднее-боковой локализации.

Через 24 часа терапии глюкозо-инсулиново-калиевой смесью показано проведение повторного эхокардиографического исследования для верификации улучшения локальной сократимости, являющейся маркером наличия участков-жизнеспособного дисфункционирующего миокарда.

Проведение терапии глюкозо-инсулиново-калиевой смесью в режиме высоких доз пациентам с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST, относящимся к группе высокого риска, не исключает необходимости проведения в кратчайшие сроки вмешательства, направленного на реваскуляризацию миокарда.