Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Клиническая эффективность метаболической терапии в комплексном лечении хронической ишемии мозга

На правах рукописи

ОВЧАРЕНКО ЮЛИЯ СЕРГЕЕВНА

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ МОЗГА

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск 2005

Работа выполнена в ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Удут Владимир Васильевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Суслов Николай Иннокентиевич

доктор медицинских наук,

профессор Алиферова Валентина Михайловна

Ведущее учреждение: Новосибирская государственная медицинская академия

Защита состоится "_"_ 2005 года в__

часов на заседании диссертационного совета Д 001.031.01 при ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН по адресу: 634028, г. Томск, пр. Ленина,3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН

Автореферат разослан " /J 20Q5 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат биологических наук, Амосова E.H.

2Q06-c\ 2 2$Ml

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Нормальная функция мозга находится в тесной зависимости от его снабжения кислородом. Составляя всего 2% от общей массы тела человека, головной мозг потребляет 20-25%, а в периоды максимальной активности — до 50% поступающего в организм кислорода. Последний используется в реакциях митохондриапьной редокс-цепи, обеспечивающих образование энергии. Экспериментально доказано, что уменьшение внутриклеточного содержания АТФ всего на 15-20% приводит к подавлению импульсной активности мозга, которая полностью угнетается при снижении уровня АТФ на 30%. Следствием такой чувствительности мозга к дефициту кислорода является возникновение патологических процессов, состояний и изменений, вызванных различными формами гипоксии [Гайдар Б.В., 1998; Asano T. et al., 2005; Gustavsson M. et al., 2005]. Наиболее частой причиной гипоксии мозга является хроническая сосудистая мозговая недостаточность. Сосудистые заболевания нервной системы могут быть отнесены к наиболее важным проблемам клинической неврологии. Это находит подтверждение во всё возрастающей распространенности сосудистых заболеваний головного мозга, в том числе и протекающих с острым нарушением мозгового кровообращения. Встречаемость последних увеличивается примерно в 2 раза с каждым последующим десятилетием. Не менее часты и хронические нарушения мозгового кровообращения. Хроническая ишемия, или хроническая дисциркуляторная энцефалопатия (ХДЭ) - синдром прогрессирующего многоочагового или диффузного поражения головного мозга, проявляющийся клиническими неврологическими, нейропсихологическими и/или психическими нарушениями. Синдром обусловлен хронической сосудистой недостаточностью и/или повторными эпизодами острых нарушений мозгового кровообращения. Клиника заболевания прогрессирующая, а её начальные стадии, проявляющиеся лишь головными болями, общей слабостью, эмоциональной лабильностью, снижением памяти и внимания, головокружением и нарушением сна могут выявляться лишь в условиях максимальных физических и/или психоэмоциональных нагрузок. Именно «незаметность» начала заболевания и, следовательно, отсутствие терапии, опасны в плане прогноза. Наличие хронической гипоксии может привести к истощению механизмов адаптации мозговой ткани и прогрессированию заболевания [Акимов Г.А., 1983; Гусев Е.И., 1992; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 1997; Borlongan C.V. et al., 1995; Col-lice M., 2005; Ivey F.M. et al., 2004; Karhunen H. et al., 2003; Karwowski B. et al., 1982; Pappas B.A. et al., 1997].

Именно эти моменты определяют актуальность ранней диагностики це-реброваскулярной недостаточности, когда изменения нервной ткани еще обратимы. Не менее важен и поиск новых схем терапевтических вмешательств, которые могли бы более эффективно приостановить или замедлить прогрес-сирование процесса [Виленский Б.С., 2002; Вознюк И.А., 2000; Ivanov lu.S., Semin G.F., 2004; Mori E. , 2002; Toyoda К. et al., 2005; Vilkki J„ 1985]. Современная стратегия нейропротективной тмашшцере§рвтттстй"й111емии направ-

ГТ^нацЖальна» j ВИБЛПОТЕКА

! ¿~s tzJOjè

лена, главным образом, на восстановление и улучшение доставки кислорода к мозгу (вазоактивные препараты, дезагреганты). Но коррекция гипоксических состояний мозга, помимо восстановления кровообращения, должна включать и воздействия, направленные на нормализацию метаболизма в том числе энергетического обмена и активности митохондриальных ферментов в клетках мозга [Гусев Е.И., 1998; Котов C.B. и др., 2001; Heim С. et al., 1994; Le Bars P., 1997; Ley J.J. et al., 2005; Li J. et al., 2004].

С учетом того, что при гипоксии в митохондриях возникает дефицит окисленного НАД+, приводящий к запуску быстрого метаболического кластера (по М.Н. Кондрашевой), в котором образование энергии идет через окисление янтарной кислоты, обеспечивая синтез АТФ, при торможении окисления НАД-зависимых субстратов. Действительно, при воздействии неблагоприятных факторов (стресс, гипоксия, усиление симпатических влияний) на любую из систем организма поддержание его работы обеспечивается преимущественно за счет окисления ЯК, что является физиологическим приспособительным механизмом [Бабский A.M. и др., 1996; Кондрашева М.Н. и др., 1972, 1987; Von С. Morgenstern et al., 1997].

Имеющаяся информация по экспериментальным и клиническим результатам оценки эффективности средств метаболической терапии, в том числе биологически активных добавок к пище, содержащих ряд растительных ингредиентов и янтарную кислоту, свидетельствует в пользу их действенности при коррекции хронических гипоксических состояний [Бобков Ю.Г. и др., 1984; Бородулина Е.В. и др., 2003; Глушков Р.Т. и др., 1990, Грибов С.А. и др., 2002; Дауранов И.Г. и др., 1997; Доценко В.А., 2001; Кондрашева М.Н. и др.,1975, 1976, 2003; Смирнова Н.Б., 1999; Трифонова О.Ю. и др., 2002; Ту-тельян В.А., 1996; Хазанов В.А. и др., 2000, 2002, 2003]. Именно поэтому представляется перспективным использование метаболической терапии и, в частности, препаратов, основу которых составляет янтарная кислота [Кондрашева М.Н. и др., 1973, 1977, 1978, 1989].

Цель исследования. Целью исследования явилось патогенетическое обоснование и оценка эффективности метаболической терапии препаратами, содержащими янтарную кислоту в комплексном лечении хронической дисциркулятор-ной энцефалопатии I-II стадии.

Основные задачи исследования.

1. Оценка клинических эффектов сравниваемых вариантов комплексной терапии и их влияние на состояние психо-соматического статуса больных хронической дисциркуляюрной энцефалопатией в сформированных группах.

2. Изучение влияния сравниваемых вариантов комплексной терапии на состояние лабораторно оцениваемых параметров периферической крови в сформированных группах больных.

3. В сравнительном аспекте изучение влияния комплексной терапии на функциональное состояние головного мозга у больных с начальными стадиями хронической дисциркуляторной энцефалопатии.

4. По данным СДГ лимфоцитов оценка состояния и изменения энергетического статуса у пациентов с начальными стадиями хронической дисциркуляторной энцефалопатией при сравниваемых вариантах комплексной терапии.

Научная новизна.

В работе, на клинической модели хронической дисциркуляторной энцефалопатии 1-Н стадии, продемонстрированы специфическая активность и неспецифические эффекты метаболической составляющей комплексной терапии, представленной интермедиатами цикла Кребса. На основании сравнительной оценки клинического и неврологического статуса, показателей электроэнцефалографии и реоэнцефалографии, характеристик когнитивных функций мозга, сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов, основных параметров клинического и биохимического анализов периферической крови, показано, что включение в программы комплексной терапии биологически активных добавок к пище, содержащих янтарную и глутаминовую кислоты, витаминные комплексы и био-флаваноиды, повышает её эффективность. Впервые выявлено, что при начальных стадиях хронической дисциркуляторной энцефалопатии имеют место выраженные изменения энергетического, оцениваемого по сукцинатдегидрогена-зе, статуса лимфоцитов, характеризующиеся высокой гетерогенностью распределения СДГ в популяции лимфоцитов на фоне снижения общей активности фермента. Наибольшую эффективность в отношении восстановления активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов проявила комплексная терапия, дополненная курсовым приемом препарата, содержащего субстратные дозы янтарной и глутаминовой кислот и витаминного комплекса, что расценивается как специфическое действие биологически активной добавки к пище. Доказательством неспецифического (опосредованного) действия биологически активных добавок к пище, содержащих интермедиаты цикла Кребса, биофлава-ноиды и витаминные комплексы, явились данные по выраженным позитивным изменениям когнитивных функций мозга, параметров его биоэлектрической активности, показателей липидного обмена, подтвержденные высокими корреляционными связями с оцениваемыми характеристиками сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов периферической крови

Практическая ценность работы. Полученные данные о положительном влиянии РЭО на энергетический обмен и функциональное состояние головного мозга больных с начальными стадиями ХДЭ позволяют считать целесообразным их применение в комплексной терапии ХДЭ.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы фармакологии» (Томск, 2004); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003, 2005); на конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармаколо-

гии» (Томск, 2005); на научно-практической конференции «Многопрофильная больница. Проблемы и решения» (Новокузнецк, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 141 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 14 рисунками и 11 таблицами. Библиографический указатель включает 204 источника, из них 134 отечественных, 70 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В клиниках НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН с 2002 по 2005 год обследовано и пролечено 49 пациентов с хронической дисциркуляторной энцефалопатией 1-11 стадии на фоне гипертонической болезни, и (или) атеросклероза сосудов головного мозга, и (или) шейного остеохондроза. Методом слепой рандомизации обследованные были разделены на следующие группы:

контрольная группа - 17 пациентов, которым лечение было проведено по схеме включающей: кавинтон -2,0 в/в кап. № 5, трентал -5,0 в/в кап. № 5, пирацетам или ноотропил -5,0 в/в № 10, витамин В6 -2,0 в/м № 10, физиолечение и ЛФК; при необходимости назначались бетасерк, гипотензивная, антиан-гинальная терапия.

1-я основная группа - 22 пациента, которым идентичная схема терапии была дополнена приемом биологически активной добавки к пище, содержащей ингредиенты метаболически активных средств - препарат «Янтарь-кардио фито» по 1 таблетке 3 раза в день в течение 21 дня. Состав «Янтарь-кардио фито»: Янтарная кислота - 0,05 г, Экстракт пустырника - 0,005 г, Экстракт бадана - 0,02г, Глюкоза - до 0,5 г.

2-я основная группа — 10 пациентов, которым схема терапии была дополнена биологически активной добавкой к пище, содержащей ингредиенты метаболически активных средств - препаратом «Янтарь энерговит» по 1 таблетке 3 раза в день в течение 21 дня. Состав «Янтарь энерговит»: Янтарная кислота - 0,05 г, Глутаминовая кислота - 0,07 г, Витамин В 2 - 0,002 г, Витамин В 6 - 0,002 г, морковь - 0,1 г

Клинико-инструментапьное обследование включало: анамнез, определение жалоб пациентов, исследование неврологического статуса и когнитивных функций мозга, проведение реоэнцефапографии и электроэнцефалографии, лабораторные анализы крови, мочи, определение сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов. На всех этапах наблюдения оценивалась переносимость препаратов и побочные эффекты.

На основании беседы с больным оценивалась выраженность таких субъективных симптомов, как головная боль, головокружение, шум в голове, нарушение сна, повышенная утомляемость, снижение памяти. Использовались 5-бальные рейтинговые шкалы со стандартизованными критериями оценки выраженности каждого субъективного симптома (0 - нет нарушений; 1 - умеренная степень выраженности нарушений; 2 — средняя степень выраженности на-

рушений; 3 - выраженные нарушения; 4 - крайне выраженные нарушения) [Гусев Е.И., Скворцова В.И и др., 1997].

Для оценки когнитивных функций мозга в протокол исследования были включены нейропсихологические тесты, нацеленные на выявление нарушений памяти, внимания, концентрации, умственной работоспособности и психомоторной функции: проба Шульте, память (10 цифр), серийный счет, кинетические пробы [Блейхер В.М., Крук И.В., 1986; Захаров В.В., Дамулин И.В., 1997].

Для оценки неврологического статуса были разработаны оригинальные шкалы, где каждая неврологическая проба или симптом оценивались в балльной системе по степени их выраженности, позволяющие проводить оценку деликатных изменений неврологического статуса, которые характерны для начальных стадий хронической дисциркуляторной энцефалопатии.

Критерии оценки были следующими:

Симптом 0 баллов 1 балл 2 балла 3 балла

Шаткость нет на поворотах при ходьбе —

Нистагм нет установочный при пробах выражен

Лдиадохокипез нет умеренный грубый —

Анизорефлексия количество баллов определяется количеством различающихся рефлексов

Патологические рефлексы количество баллов определяется количеством патологических рефлексов

Поражение 7, 12 пар ЧМН нет есть — —

Конвергенция сохранена ослаблена отсутствует —

Зрачковые реакции живые удовлетворительные вялые —

Поражение 8 пары ЧМН нет одностороннее двустороннее —

Рефлексы орального автоматизма нет умеренные выраженные ...

Расстройства чувствительности нет участки гемш ипостезия —

Симптом Гориера нет есть ... ...

Достоверным критерием оценки функционального энергетического статуса жизненно важных органов и организма в целом, является цитохимическое исследование показателей энергетического обмена лимфоцитов и в частности, активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ), так как именно этот митохондриапьный фермент служит общепринятым маркером интенсивности энергетических реакций организма [Мохова E.H., 1987; Нарциссов Р.П. и др., 1984, 1997, 1998; Петричук C.B. и др., 1992, 1996; Шищенко В.М. и др., 1988, 1998]. В настоящем исследовании рассчитывали:

1. Коэффициент (3 отражает среднюю активность фермента (в норме от 18,5 до 19,5 гранул на лимфоцит).

2. Показатель Е - коэффициент эксцесса — характеризует избыток (Е>0) или недостаток (Е<0) клеток с типичной активностью, то есть тех клеток, которые в ответ на внешнее воздействие активизируются, увеличивая тем самым интенсивность обмена.

3. Коэффициент асимметрии А характеризует соотношение пулов клеток с низкой и высокой активностью фермента. При увеличении количества клеток с высокой активностью в сочетании с единичными низкоактивными клетками - коэффициент асимметрии имеет отрицательный знак (А<0). При обратной ситуации - преобладание пула низкоактивных клеток в сочетании с единичными высокоактивными лимфоцитами - коэффициент асимметрии положителен (А>0).

4. Коэффициент вариации V отражает гетерогенность лимфоцитов по активности фермента или относительную разнородность клеток (в норме от 27,6 до 29,4).

5. Относительная энтропия информации Н характеризует разнообразие клеток по их энзиматической активности (оптимальный диапазон 0,73-0,76)

Обработку полученных результатов проводили с использованием непараметрических критериев: и - Вилкоксона-Манна-Уитни и точного теста Фишера. Различия считали достоверными при р<0,05 [Лакин Г.Ф.,1980].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Выполненное исследование продемонстрировало способность комбинированной терапии нормализовать общее субъективное состояние пациентов, их неврологический статус и показатели функционального состояния головного мозга. Причем терапевтическое воздействие при использовании комбинированных схем лечения, включавших субстратные дозы интермедиатов цикла Кребса, оказалось более эффективным по сравнению с традиционными вариантами терапии ХДЭ.

Оценка изменений субъективного состояния позволила выявить некоторые различия в эффектах терапевтического воздействия: положительная динамика больных с ХДЭ в контрольной группе была менее выраженной, чем таковая в опытных группах. Так, если в контроле результатом терапии было в основном уменьшение частоты головной боли и головокружения, то проведение изучаемых вариантов метаболической терапии купировало проявления и остальных симптомов начальных стадий хронической дисциркуляторной энцефалопатии, таких как шум в голове, нарушения сна, выраженную утомляемость.

Включение ЯЭВ в схему лечения, способствовало значительному (р<0,001) увеличению числа пациентов с купированными жалобами на головные боли: так, если исходно у всех включенных в исследование эти жалобы присутствовали в 100% случаев, то к окончанию лечения последние имели место лишь в 20% случаев. Кроме того, в 7 раз увеличилось число больных без головокружения (р=0,010) (рис.1). По окончании проведенного лечения больные перестали отмечать выраженные и средней степени выраженности нарушения сна, более того, в 7 раз увеличилось число больных, которых не беспокоил этот симптом (р=0,010). Отмечалась значительное уменьшение утомляемости на фоне приема ЯЭВ - в 8 раз увеличилось к концу лечения число больных без этих жалоб (р<0,001). Как и в группе, где лечение было дополнено приемом комплекса янтарной и глутаминовой кислоты в виде биологически активной добавки к пище, прием комплекса, содержащего янтарную кислоту и биофлаваноиды - ЯЭВ приводил к положительной динамике субъективного состояния. Однако эти изменения были несколько менее выраженными по сравнению с 1-й основной группой. Применение биологически активной добавки к пище - ЯЭВ вызывало достоверное уменьшение частоты встречаемости такого симптома, как шум в голове. При этом практически все пациенты этой группы отмечали улучшение памяти.

23%

5% 14%

27%

31%

а)

0%

36%

64%

В)

30%

В отсутствует В ум е ре ни оа Ш среднее Я *ыряк енное

I крайне »ыраженное

10% 0% 10%

50%

б)

30%

0%

70%

Рис I Влияние метаболической терапии на выраженность головокружения у пациентов с ХДЭ, а) -группа ЯКФ до лечения, б) - группа ЯЭВ до лечения, в), г) - группы ЯКФ и ЯЭВ после лечения

При исследовании состояния пациентов контрольной группы было показано достоверное улучшение самочувствия, выражавшееся в уменьшении интенсивности головной боли и головокружения. Вместе с тем, со стороны ос-

тальных симптомов достоверных изменений отмечено не было. Хотя зарегистрированные тенденции свидетельствуют в пользу некоторого снижения встречаемости жалоб на шум в голове. Также наметилась тенденция к увеличению числа больных, у которых не отмечалось нарушения сна на фоне снижения жалоб на утомляемость.

Таким образом, к окончанию курсового лечения у пациентов всех групп наблюдалось позитивная динамика со стороны субъективных симптомов. Более выражены эти изменения у пациентов основных групп. При сравнении эффектов влияния ЯКФ и ЯЭВ на субъективный статус пациентов было выявлено некоторое преимущество препарата, содержащего янтарную кислоту и биофлаваноиды, по крайней мере, в отношении снижения числа и эмоциональной «окраски» жалоб.

При сравнении вскрытых изменений нейропсихологических тестов к окончанию курса терапии, достоверных различий между группой контроля и группой пациентов, которым комплексная терапия была дополнена приемом ЯКФ, не выявлено. Хотя, при и этом, имели место некоторые тенденции к уменьшению времени выполнения теста «серийный счет» и времени выполнения пробы «перебор» справа и слева в 1-й основной группе по сравнению с контролем.

Влияние ЯЭВ на когнитивные функции головного мозга оказалось гораздо более выраженным и сопровождалось улучшением показателей пробы Шульте, функции внимания и увеличение скорости мышления к концу курса терапии. Последнее выражалась в улучшении показателей теста «серийный счет» в 1,7 раз по сравнению с контрольными значениями. Кинетические пробы показали более эффективное нормализующее влияние препарата ЯЭВ на функцию выполнения стереотипных движений у пациентов с начальными стадиями ХДЭ как по сравнению с контролем, так и по сравнению с результатами этих тестов у пациентов, принимавших препарат ЯКФ.

Сравнение воздействия курсового лечения различными способами на когнитивные функции мозга показало, что существенного влияния на улучшение внимания пациентов стандартная схема лечения ХДЭ и дополнение к ней ЯКФ не оказали. Вместе с тем, было выявлено улучшение внимания пациентов в группе, где схема терапии была дополнена препаратом, содержащим янтарную и глутаминовую кислоты. Время выполнения пробы Шульте в конце лечения пациентами, принимавшими эти интермедиаты цикла Кребса, снизилось на 17,7% по сравнению с таковым, оцененным исходно (рис. 2).

Все три вида медикаментозного воздействия, судя по результатам кинетических проб, достоверно улучшают функцию выполнения стереотипных движений у пролеченных пациентов. Вместе с тем, влияние РЭО на эту функцию нами оценено как наиболее стабилизирующее, так как в группах, принимавших ЯКФ и ЯЭВ, отмечено двустороннее улучшение результатов теста «перебор руки» по окончании терапии, а в контрольной - только со стороны правой руки.

врем 701

50

во

30

40

20

10

о

Прова Шули* Серийный счет Психомоторный тест

Рис 2 Воздействие курсового лечения на когнитивные функции мозга

Таким образом, безусловно, более выраженное улучшение показателей нейропсихологических тестов наблюдалось у пациентов, получавших РЭО в дополнение к стандартной схеме лечения, хотя и оно позволило выявить улучшения краткосрочной памяти и кинетических проб, свидетельствующее о позитивном воздействии стандартной терапии на когнитивные функции мозга. При сравнении воздействия препаратов ЯЭВ и ЯКФ на результаты нейропсихологических тестов очевидно более выраженное влияние ЯЭВ на когнитивные функции мозга.

В ходе проведенного исследования обнаружено положительное воздействие применяемых РЭО на когнитивные функции мозга. Видимо, это связано как с фармакологическим действием самих исследуемых препаратов, так и с повышением эффективности воздействия лекарственных средств, входящих в состав стандартной схемы терапии. Синергизм РЭО с лекарственными препаратами, проявляющийся в усилении влияния лекарственной терапии при комбинированном лечении объясняется положительным воздействием РЭО на функцию печени и улучшением вследствие этого фармакокинетики и, возможно, фармакодинамики препаратов. Этот эффект уже наблюдался в ряде клинических испытаний [Бородулина Е.В. и др., 2003; Трифонова О.Ю. и др., 2002; Хазанов В.А. и др. 2002, 2003].

Улучшение физиологической активности головного мозга под влиянием РЭО наблюдалось также при мониторинге неврологичекого статуса пациентов. К концу лечения биологически активными веществами исчезли выраженные проявления вестибулоатактического синдрома, что выражалось в снижении «шаткости» на 1 и 2 балла, «шаткости» в позе Ромберга на 2 и 3 балла.

После курса терапии стало больше пациентов, у которых отсутствовал нистагм, причем эти изменения касаются только основных групп. У пациен-

тов, принимавших дополнительно к основной терапии ЯЭВ, наблюдалась положительная динамика в различии рефлексов - если в начале курса терапии большинство пациентов этой группы (70%) имели 4 различающихся рефлекса, то к концу терапии у 80% больных стали определяться 3 различающихся рефлекса. К концу терапии стало больше пациентов без симптома Горнера в основных группах, а их количество достоверно отличается от группы контроля. Отмечено уменьшение проявлений рефлексов орального автоматизма. Увеличилось количество пациентов без этих патологических признаков в обеих основных группах при отсутствии изменений в контрольной группе. Возросло число пациентов, у которых не наблюдался симптом Горнера к концу курса терапии в 1-й основной группе на 13,6% и на 40% - во 2-й основной группе (р=0,043). В контрольной же группе, напротив, количество больных без симптома Горнера к концу курса терапии уменьшилось. Таким образом, дополнение стандартной терапии ХДЭ препаратами РЭО положительно влияет на состояние симпатической нервной системы, нормализуя ее функцию.

Следует отметить уменьшение частоты встречаемости симптомов поражения 12 пары ЧМН и конвергенции. К концу терапии, на фоне приема ЯКФ, увеличилось количество пациентов с отсутствием признаков поражения 12 пары ЧМН на 22,8%, на фоне приема ЯЭВ - на 30%, а в контрольной группе -лишь на 5,9%.

Судя по увеличению, в ответ на курсовой прием РЭО, числа больных без нарушений конвергенции, можно предположить их позитивное влияние на функцию глазодвигательных нервов. Это подтверждается достоверным (р=0,031) различием числа пациентов с отсутствием нарушений конвергенции в группе ЯЭВ к концу терапии по сравнению с контролем.

Дополнение РЭО к стандартной терапии начальных стадий ХДЭ сопровождалось более выраженной положительной динамикой некоторых функций ЦНС, уменьшением таких патологических проявлений заболевания, как нистагм, симптомы поражения 12 пары ЧМН, рефлексы орального автоматизма и симптом Горнера, причем более глубокое позитивное влияние на проявление последнего отмечалось у препарата, содержащего янтарную и глутаминовую кислоты.

На фоне курсового приема ЯКФ отмечено уменьшение числа пациентов с шаткостью в позе Ромберга, а применение ЯЭВ вызывало положительную динамику в различии рефлексов и уменьшение нарушения конвергенции. Таким образом, РЭО позитивно влияют на некоторые функции ЦНС, вполне вероятно именно за счет нормализацию метаболизма в тканях головного мозга.

Показатели РЭГ в большей мере улучшались под влиянием РЭО, нежели в результате воздействия традиционных препаратов. Дополнительный прием пациентами с ХДЭ препарата ЯКФ приводил к улучшению состояния переброса дезоксигенированной крови из артерий в вены в сочетании с позитивным изменением тонуса вен, что выражалось в нормализации ДСИ бассейна каротид. Этот индекс справа у больных 1-й основной группы снизился с 85,32% до 78,5%, а слева - с 85,38% до 78,56%. Введение в схему лечения

ХДЭ препарата ЯЭВ позволило выявить нормализацию ДСИ не только в бассейне каротид, но и в вертебробазилярном бассейне, как справа, так и слева. Аналогичные улучшения венозного кровотока отмечалось и в бассейне позвоночных артерий у больных этой группы: снижение ДСИ справа произошло с 83,65% до 75,10%, а слева - с 90,76% до 80,72% (табл. 1).

Еще одним положительным фактом охарактеризовалось лечение больных с хронической дисциркуляторной энцефалопатией, дополненной РЭО. Судя по показателям реоэнцефалограммы, полученным в конце курса терапии состояние венозного оттока у больных 1-й и 2-й основной групп улучшилось как в бассейне сонных артерий, так и в вертебробазиллярном. Несмотря на то, что эти показатели не имели грубых отклонений и в начале лечения, достоверное снижение процента ВО справа и слева свидетельствует о нормализации тонуса вен, вклад которого в патогенез ЦВБ формирует некоторые симптомы заболевания. Очевидно влияние стандартной терапии, усиленной РЭО на церебральную гемодинамику. Налицо улучшение эффектов лечения ХДЭ благодаря введению в схему терапии препаратов ЯК. Под их влиянием нормализовался повышенный на начальных этапах лечения тонус артериол, венул, вследствие чего улучшался венозный отток. Этого позитивного влияния не отмечалось у пациентов, получавших только стандартную терапию. РЭО оказались способны улучшать показатели микроциркуляции и венозного оттока, что положительно сказывалось на самочувствии пациентов (табл. 1).

Исходно во всех трех группах величина реографического индекса была в пределах нормы, хотя и отмечалось некоторое увеличение коэффициента асимметрии в бассейне вертебробазилярной артерии с обеих сторон (КАС Ош с!, КАС От в). Это, вероятно, связано с большим количеством пациентов, имеющих фоновой патологией остеохондроз шейного отдела позвоночника. Отмечалось повышение показателя ДСИ у пациентов всех трех групп, что указывает на повышение тонуса артериол, вен и затруднение венозного оттока. Коэффициент венозного оттока во всех трех группах находился в пределах нормы. Таким образом, на момент начала исследования у пациентов с ХДЭ начальных стадий имелась асимметрия кровотока в вертебробазилярном бассейне, повышение тонуса артериол, венул и вен.

Изменения показателей РЭГ несколько запаздывают по отношению к позитивным субъективным ощущениям и симптоматическим изменениям. По данным литературы при лечении кавинтоном положительные изменения РЭГ фиксируются при снятии показателей в течении первых 40 минут после приема препарата, в так называемом остром тесте. Поскольку, нами регистрировалась РЭГ до лечения и через 21 день, возможно, пик эффективной концентрации препаратов в крови не совпал с моментом проведения функционального исследования.

В связи с улучшением субъективного состояния пациентов и снижением числа больных с выраженной головной болью в группах, чье лечение дополнилось ЯКФ и ЯЭВ, уместно отметить, что регуляторы энергетического обмена посредством улучшения состояния мозгового кровобращения в совокупно-

ста с нормализацией энергетического статуса ткани более эффективно позволяют достичь уменьшения клинических проявлений ХДЭ.

Целесообразность включения препаратов РЭО в схему терапии хронической ДЭ подтверждается позитивными изменениями показателей ЭЭГ под влиянием этих биологически активных веществ. Под их воздействием повышаются характеристики нормальной активности головного мозга и снижаются параметры, связанные с ее патологическим изменением.

На момент начала терапии у пациентов всех групп величина амплитуды а-волн находилась на нижней границе нормы, что свойственно ХДЭ. После курса терапии по стандартной методике нами отмечено незначительное повышение амплитуды а-волн. Препараты РЭО, напротив, значимо повышали этот показатель. Дополнение традиционной схемы ЯЭВ и ЯКФ приводило к повышению а-индекса по сравнению с контрольными показателями. Использование препаратов РЭО в качестве дополнения к стандартной схеме лечения хронической ишемии мозга способствовало существенному снижению индекса медленноволновой активности, что также свидетельствует о возможности нормализации метаболических процессов в ткани мозга в результате приема ЯКФ и ЯЭВ на фоне традиционной схемы терапии ХДЭ (табл. 2).

Комбинация традиционного лечения и ЯКФ вызвала снижение индекса медленноволновой активности от контрольного показателя, составлявшего 29,5+1,9 % до 26,0±1,4. Еще большую депрессию этого показателя вызвало использование ЯЭВ в качестве дополнения к традиционной схеме лечения. Индекс медленноволновой активности у пациентов, принимавших этот препарат, снизился в 1,3 раза по сравнению с контрольным значением этого показателя (табл. 2).

Анализ динамики показателей биоэлектрической активности головного мозга в зависимости от схемы терапии ХДЭ показал, что стандартный метод не дал значимого улучшения показателей ЭЭГ. Прием препаратов РЭО, напротив, сопровождался достоверным повышением амплитуды а-волн и а-индекса, что говорит о нормализации биоэлектрических процессов в ткани мозга.

Важным моментом, порой лимитирующим назначение лекарственного препарата, является способность последнего оказывать токсическое действие на гомеостаз пациента. На фоне терапии, которая включала РЭО, к концу лечения отмечалось улучшение состояния функции печени, реализующей пигментный обмен (у пациентов, принимавших ЯКФ и ЯЭВ), а также наблюдалась некоторая тенденция к снижению серогликоидов на фоне приема ЯЭВ. По данным литературы и результатам других клинических исследований, РЭО снижают побочные токсические действия лекарственных средств, улучшая печеночный метаболизм.

Характеристика некоторых показателей РЭГ у пациентов с ЦВБ в начале и конце курса терапии с использованием РЭО (ЛКФ, ЯЭВ) и традиционного лечения (контроль).

ЯКФ а =22 Достоверность различий ЯЭВ п=10 Достоверность различий Контроль п=17 Достоверность различий

до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения

ДСИFms 85,32±8,82 78,50± 14,27 0,027 100,50±21,56 72,63± 12,50 0,011 86,2719,62 84,4417,73 0,30

ДСИ Fm d 85,38±9,27 79,5617,22 0,030 84,47±13,26 74,95±10,30 0,034 82,4319,55 85,49+9,34 0,55

ДСИ От d 87,4619,89 81,46114,16 0,17 83,65115,92 75,1017,88 0,033 78,0719,63 83,8919,95 0,08

ДСИ Oms 87,20±9,88 85,17±10,14 0,30 90,7б±26,18 80,72114,39 0,031 84,5016,08 83,55111,00 0,92

ВО Fms 8,98±6,85 6,8312,28 0,047 14,35±3,13 12,7214,79 0,017 10,2916,39 12,3015,76 0,16

ВО Fm d 10,39±9,Ю 10,99±6,95 0,40 13,14±1,29 15,4116,08 0,19 12,0918,12 11,2317,13 0,55

ВО От d 6,7814,20 5,30±2,69 0,035 10,4418,23 7,6411,86 0,028 10,2218,45 11,57+2,24 0,97

BOOms 11,63±9,62 9,14±7,95 0,49 15,50±8,80 9,4315,02 0,031 13,5516.67 11,63113,71 0,64

Таблица 2

Состояние и изменение анализируемых параметров ЭЭГ в начале и конце курсов сравниваемых вариантов лечения

ЯКФ п =22 Достоверность различий ЯЭВ п=10 Достоверность различий Контроль п=17 Достоверность различий

до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения

Амплитуда альфа волн (мкВ) 38,6±1,4 45,5±2,3 0,037 37,2±1,8 47,3±1,8 0,032 39,4±2,6 41,1±1,5 0,74

Альфа-индекс,% 56,112,6 63,514,9 0,042 52,713,4 62,313,8 0,041 53,312,3 55,613,4 0,82

Индекс медленновол-новой активности.% 34,3±2,7 26,0±1,4 0,034 32,5±1,9 22,1±1,3 0,031 30,9±1,6 29,5±1,9 0,65

В клинических исследованиях ЯКФ не только предотвращал негативные изменения печеночных показателей, но и достоверно улучал функцию печени [Бородулина Е.В. и др., 2003; Грибов С.А. и др, 2002; Кондрашева М.Н., Хаза-нов В.А., 2003; Трифонова О.Ю. и др., 2002; Хазанов В.А. и др., 2002, 2003]. Наши результаты (отсутствие изменений активности АсАТ и АлАТ у пациентов основных групп и увеличение таковой в группе контроля) подтверждают проведенные ранее исследования и косвенно доказывают гепатопротекторное действие ЯКФ и ЯЭВ, а также уменьшение токсического влияния лекарственных препаратов при курсовом их приеме.

Гиперлипидемия является фактором риска развития окклюзии в сосудах малого диаметра, которая может приводить к формированию ишемии ткани. Поэтому отдельное внимание уделялось оценке влияния РЭО на изменение некоторых показателей липидного обмена у пациентов, страдающих ХДЭ, до и после лечения [Саакян И.Р., Кондрашева М.Н., 1999; Martynova G.I., 2001].

После курса лечения у пациентов были отмечены следующие изменения липидного спектра сыворотки крови. Стандартная схема лечения ХДЭ значимого влияния на показатели липидного спектра не оказывала, при исследовании же динамики показателей липидного спектра у пациентов, принимавших ЯКФ и ЯЭВ, было выявлено позитивное влияние обоих препаратов на состояние липидного обмена. Положительное влияние ЯКФ проявлялось снижением уровня общего холестерина, ЛПНП и увеличение ЛПВП. Большее нормализующее влияние на липидный спектр оказал ЯЭВ. На фоне его приема уменьшились общий холестерин, ЛПОНП, триглицериды и индекс атерогенности (табл. 3).

Нами проанализировано влияние препаратов РЭО на показатели коагуло-граммы и агрегацию тромбоцитов. При оценке характеристик системы свертывания крови не выявлено изменений в зависимости от вида терапии ДЭ. Следовательно, препараты РЭО напрямую не влияют на состояние функции свертывания крови, что может быть расценено положительно, поскольку отсутствует риск повышения вязкости крови и тромбообразования.

Отсутствие негативного влияния терапии РЭО на процессы тромбообразования подтверждает и анализ изменений показателей агрегации тромбоцитов в динамике лечения. По окончании терапии препараты РЭО показали способность влиять на функциональную активность тромбоцитов, увеличивая время их агрегации. Увеличение начального времени агрегации тромбоцитов под влиянием препаратов РЭО произошло как в отношении начальных показателей, так и по сравнению с контрольным значением этого показателя в конце курса терапии. Остальные показатели агрегатограммы существенно не изменились и не зависели от вида терапии ДЭ.

Таким образом, применение РЭО для лечения ЦВБ не ухудшает показателей коагулограммы и агрегатограммы, более того их введение в стандартную схему терапии увеличивает начальное время агрегации тромбоцитов, что чрезвычайно важно для гемодинамики и микроциркуляции в сосудах малого диаметра, каковыми являются сосуды головного мозга.

Состояние и изменение анализируемых параметров липидного спектра в сформированных группах пациентов с ХДЭ

в ходе сравниваемых вариантов терапии

ЖФ п =22 Достоверность различий ЯЭВ п=10 Достоверность различий Контроль п=17 Достоверность различий

до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения

Холестерин, ммоль/л 5,55±0,28 5,30±0,23 0,049 5,00±0,25 3,76±0,23 0,011 5,19±0,33 5,14±0,23 0,42

ЛПОНП, ммоль/л 0,89±0,08 0,78±0,07 0,45 0,73±0,06 0,42±0,02 0,003 0,76±0,14 0,70±0,07 0,65

ЛПНП, ммоль/л 3,09±0,17 2,25±0,20 0,027 2,90±0,22 2,4 5± 1,34 0,26 3,11±0,25 3,03+0,22 0,60

ЛПВП, ммоль/л 1,32+0,05 1,53±0,09 0,014 1,31±0,И 1,39±0,11 0,13 1,42±0,10 1,40±0,08 0,17

Триглицериды, ммоль/л 1,96±0,17 1,72±0,15 0,47 1,80±0,14 0,94±0,05 0,022 1,68±0,31 1,55±0,15 0,65

ИА 3,12±0,18 2,91±0,28 0,54 2,70±0,32 1,85±0,34 0,039 2,87±0,29 2,87±0,27 0,48

Введение в схему лечения нарушений мозгового кровообращения препаратов РЭО значительно не изменяет картину периферической крови больных, что также свидетельствует об отсутствии токсического влияния на показатели гомеостаза.

Подтверждение нормализующего влияния РЭО отражается в улучшении цитохимических показателей СДГ в лимфоцитах пациентов. Поскольку лимфоцит является моделью нейрона, очевидна взаимосвязь улучшения энергетических процессов в лимфоците с нормализацией некоторых функций головного мозга [Нарциссов Р.П. и др., 1984,1997,1998].

Изучение параметров энергетического статуса лимфоцитов, который отражает интенсивности энергетических реакций организма, позволило отметить, что в начальный момент наблюдения у пациентов всех трех групп отмечалось снижение активности СДГ в лимфоцитах, судя по средней величине активности фермента. В результате анализа коэффициента асимметрии отмечено, что в периферической крови обследованных пациентов до лечения преобладал пул клеток с низкой активностью СДГ в сочетании с единичными лимфоцитами, в которых отмечалась высокая активность фермента. У пациентов 1-й основной группы отмечался недостаток лимфоцитов со средней активностью СДГ, что выражалось в отрицательном значении коэффициента эксцесса. У пациентов контрольной и 2-й основной групп, напротив отмечался избыток клеток, в которых активность фермента приближалась к средней. Высокий коэффициент вариабельности, отмеченный во всех трех группах, характеризовал относительную разнородность клеток и гетерогенность лимфоцитов по активности фермента. До начала терапии в среднем коэффициент вариабельности превышал нормальные значения в 2,3-2,9 раза. Относительная энтропия информации, характеризующая разнообразие лимфоцитов по энзима-тической активности, у пациентов всех трех групп находилась ниже нормальных значений.

По окончании терапии произошло увеличение средних цитохимических показателей во всех трех группах, однако только в случаях приема пациентами регуляторов энергетического обмена величина этот показатель достигал нормальных значений. После проведенного курса лечения относительная энтропия информации Н у пациентов первой и второй основной групп отмечалась на уровне, в 1,3 раза превышающем контрольные значения этого показателя (рис. 3,йг).

Достоверное снижение коэффициента вариации V наблюдалось только в группах пациентов, которым в схему лечения были включены препараты-регуляторы энергетического обмена. Таким образом, полярность состояния клеток по активности СДГ уменьшалась вследствие приема ЯКФ и несколько более выраженно - в результате приема ЯЭВ (рис. 3,6).

Рисунок 3 а) - коэффициент Н после курса лечения у пациентов основных и контрольной групп, б) — коэффициент вариации V после курса лечения у пациентов основных и контрольной групп

Эксцесс Е, характеризующий резерв наиболее типичных клеток и в норме не превышающий ±0,5, по мере лечения препаратами РЭО нормализовался, чего не отмечалось в контрольной группе. Под влиянием ЯКФ и ЯЭВ нормализовалось распределение лимфоцитов по уровню активности СДГ (рис. 4).

--------- _ — -М2— :

Норма / 0,52

/ , нн

^ 1 Контроль

•0,58

Рисунок 4 Коэффициент эксцесса Е после курса лечения у пациентов основных и контрольной групп

Анализ динамики изменения показателей их энергетического статуса показал, что обычное лечение не изменяет состояние активности СДГ в этих клетках.

Фактом, заслуживающим внимания, является корреляция нормализации величин энергетического статуса лимфоцитов и параметров, характеризующих состояние функциональной активности головного мозга, а также показателей, иллюстрирующих состояние обмена веществ. Так, у пациентов, в схему терапии ХДЭ которым включался ЯКФ, выявлена корреляция между снижением коэффициента ассиметрии и снижением уровня ЛПНВ в сыворотке кро-

ви: К=0,56; р=0,014. Более тесной оказалась связь между этими показателями в группе пациентов, принимавших ЯЭВ: Я =0,68; р=0,031. До лечения и после терапии по традиционной схеме подобные корреляции не выявлялись.

Отмечена обратная корреляция между величиной средней активности СДГ и количеством ошибок в тесте памяти после лечения ЯЭВ: Я =0,79; р=0,007.

Улучшение когнитивных функций мозга сопровождалось нормализацией коэффициента асимметрии в группах пациентов, принимавших РЭО. Это выражалось в положительной корреляции между коэффициентом асимметрии и временем выполнения пробы Шульте: К=0,46; р=0,030 после терапии с использованием ЯКФ и 11=0,76; р=0,010 - в результате применения ЯЭВ.

Отмечено благоприятное влияние препаратов РЭО на биоэнегетическую функцию головного мозга. Повышение среднего цитохимического показателя <} оказалось положительно связано с повышением амплитуды альфа-волн и альфа-индекса. В случае применения ЯКФ для терапии эта связь выражалась следующими коэффициентами корреляции: 11=0,50; р=0,017 для амплитуды и 11=0,48; р=0,024 - для альфа-индекса. Включение в схему терапии хронической дисциркуляторной энцефалопатии ЯЭВ позволило выявить более тесную корреляцию между величиной 0 и названными показателями энергетической активности головного мозга: 11=0,71; р=0,022 и 11=0,85; р=0,007 соответственно.

Таким образом, полученные нами данные говорят в пользу необходимости дальнейшего изучения субстратной терапии метаболитами, поскольку ее дополнение к традиционным схемам лекарственного воздействия на ХДЭ улучшает эффективность лечения этого заболевания, что выражается как в повышении субъективной оценки собственного состояния пациентами, так и в снижении интенсивности проявления клинических симптомов заболевания. Последнее подтверждается данными инструментального и лабораторного обследований пациентов и, безусловно, свидетельствует о целесообразности дополнения стандартной терапии ХДЭ, направленной на улучшение микроциркуляции, нормализацию мозгового кровотока, регуляторами энергетического обмена, главным фармакологическим эффектом которых является косвенно оцененное улучшение энергообмена в ткани мозга.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с начальными стадиями хронической дисциркуляторной энцефалопатией, помимо присущих заболеванию характерных жалоб, нарушений когнитивных функций мозга, изменений неврологического статуса, показателей реоэнцефалографии и электроэнцефалографии, выявлены нарушения энергетического статуса лимфоцитов, характеризующиеся сниженной средней активностью сукцинатдегидрогеназы, при относительной разнородности клеточной популяции в 2,3-2,9 раза превосходящей нормальные значения.

2. Курс комплексной терапии начальных стадий ХДЭ, как и варианты её дополнения препаратами содержащими субстратные дозы интермедиа-тов цикла Кребса и витаминный комплекс (В2 и В6), либо янтарную кислоту и биофлаваноиды обеспечивают позитивную динамику субъективной симптоматики, оцениваемых когнитивных функций, неврологического статуса, состояния церебральной гемодинамики и биоэлектрической активности головного мозга более выраженную при приеме биологически активных добавок к пище.

3. Комплексная терапия начальных стадий хронической дисциркулятор-ной энцефалопатии не влияет на показатели энергетического, оцениваемого по активности сукцинатдегидрогенаы, статуса лимфоцитов.

4. Наибольшую эффективность в отношении восстановления активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов проявила комплексная терапия хронической дисциркуляторной энцефалопатии 1-11 стадии, дополненная курсовым приемом биологически активной добавки к пище, содержащей субстратные дозы янтарной и глутаминовой кислот и витаминный комплекс (В2 и Вб), в меньшей степени эти эффекты присущи препарату, содержащему янтарную кислоту и биофлаваноиды.

5. У пациентов с начальными стадиями хронической дисциркуляторной энцефалопатии уровни оцениваемых параметров энергетического статуса лимфоцитов коррелируют с уровнями показателей, отражающих функциональную активность головного мозга.

6. Комплексная терапия начальных стадий ХДЭ, при её дополнении курсовым приемом биологически активных добавок к пище, содержащих субстратные дозы интермедиатов цикла Кребса, биофлаваноиды и витаминный комплекс (В2 и В6) позитивно сказывалась на состоянии ли-пидного спектра, приводя к статистически значимому снижению концентрации липопротеидов очень низкой плотности, триглицеридов и индекса атерогенности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Регуляторы энергетического обмена в геронтологической практике коррекции токсических состояний // Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты — Томск: Изд-во Том. Ун-та, 2003. - С. 42-53 (соавт. Бородулина Е.В., Веснина О.Н., Воронова И.А. и др.)

2. Регуляторы энергетического обмена «Янтарь-кардио фито» и «Янтарь энерговит» в комплексной терапии больных с хронической дисциркуляторной энцефалопатией // Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты - Томск: Изд-во Том. Ун-та, 2005. -С. 93-100 (соавт. Удут В.В., Хазанов В.А., Веснина О.Н., Авдеева М.М. )

3. Механизмы действия и эффекты регулятора энергетического обмена в лечении дисциркуляторной энцефалопатии// Актуальные проблемы фармакологии: Материалы конференции - Томск: Изд-во Том. Ун-та, 2004. - С.97-99

4. Модификаторы биологических реакций в клинике внутренних болезней //Актуальные проблемы клинической и экспериментальной фармакологии: Материалы конференции/ Под ред. В.В. Жданова - Томск: Изд-во Том. Ун-та, 2005. - С. 24-26 (соавт. Грибов С.А., Постникова Ю.Е., Тарасова И.В.).

5. Клинические эффекты энерготропных препаратов в комплексной терапии хронической дисциркуляторной энцефалопатии //Актуальные проблемы клинической и экспериментальной фармакологии: Материалы конференции/ Под ред. В.В. Жданова. - Томск: Изд-во Том. Ун-та, 2005. - С. 15-17 (соавт. Постникова Ю.Е., Веснина О.Н.).

6. Сравнительная оценка эффективности применения энерготропных препаратов «Янтарь-кардио фито» и «Янтарь энерговит» в комплексной терапии дисциркуляторной энцефалопатии //Актуальные проблемы клинической и экспериментальной фармакологии: Материалы конференции/ Под ред. В.В. Жданова - Томск: Изд-во Том. Ун-та, 2005. - С. 10-11 (соавт. Постникова Ю.Е., Веснина О.Н.).

7. Сравнительная оценка эффективности применения регуляторов энергетического обмена «Янтарь-кардио фито» и «Янтарь-энерговит» в комплексной терапии больных хронической дисциркуляторной энцефалопатией // Многофункциональная больница: Проблемы и решения. - Новокузнецк, 2005. Материалы конференции. - С. 126 (соавт. Авдеева М.М., Веснина О.Н., Хазанов В .А., Удут В.В.).

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВО - венозный объем

дси - диастолический индекс

дэ - дисциркуляторная энцефалопатия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КАС - коэффициент асимметрии

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП — липопротеиды очень низкой плотности

МХ - митохондрии

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

ОАК - общий анализ крови

ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения

РИ — реографический индекс

РЭГ - реоэнцефалография

РЭО — регуляторы энергетического обмена

сдг — сукцинатдегидрогеназа

ХДЭ - хроническая дисциркуляторная энцефалопатия

дне - центральная нервная система

цтк - цикл трикарбоновых кислот

черепномозговые нервы электроэнцефалография эндогенная янтарная кислота янтарная кислота «Янтарь - кардио фито» «Янтарь энерговит»

№25878

РНБ Русский фонд

2006^4 28446

Тираж 100. Заказ 1326. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40.

Актуальность проблемы. Нормальная функция мозга находится в тесной зависимости от его снабжения кислородом. Составляя всего 2% от общей массы тела человека, головной мозг потребляет 20-25%, а в периоды максимальной активности - до 50% поступающего в организм кислорода. Последний используется в реакциях митохондриальной редокс-цепи, обеспечивающих образование энергии (синтез АТФ). Экспериментально доказано, что уменьшение внутриклеточного содержания АТФ всего на 15-20% приводит к подавлению импульсной активности, которая полностью угнетается при снижении уровня АТФ на 30%. Следствием такой чувствительности мозга к дефициту кислорода является возникновение патологических процессов, состояний и изменений, вызванных различными формами гипоксии [22, 140, 156]. Наиболее частой причиной гипоксии мозга является хроническая сосудистая мозговая недостаточность. Сосудистые заболевания нервной системы могут быть отнесены к наиболее важным проблемам клинической неврологии. Это находит подтверждение во всё возрастающей распространенности сосудистых заболеваний головного мозга, в том числе и протекающих с острым нарушением мозгового кровообращения. Встречаемость последних увеличивается примерно в 2 раза с каждым последующим десятилетием. Не менее часты и хронические нарушения мозгового кровообращения. Хроническая дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) - синдром прогрессирующего многоочагового или диффузного поражения головного мозга, проявляющийся клиническими неврологическими, нейропсихологическими и/или психическими нарушениями. Синдром обусловлен хронической сосудистой мозговой недостаточностью и/или повторными эпизодами острых нарушений мозгового кровообращения (дисгемия, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Клиника ДЭ прогрессирующая, а её начальная стадия, проявляющаяся лишь головными болями, общей слабостью, эмоциональной лабильностью, снижением памяти и внимания, головокружением и нарушением сна может выявляться лишь в условиях максимальных физических и/или психоэмоциональных нагрузок. Именно «незаметность» начала заболевания и, следовательно, отсутствие терапии, опасны в плане прогноза. Наличие хронической гипоксии может привести к истощению механизмов адаптации мозговой ткани и прогрессированию заболевания [1, 30, 33, 141, 147, 162, 164, 165, 182].

Именно эти моменты определяют актуальность ранней диагностики це-реброваскулярной недостаточности, когда изменения мозговой ткани носят еще обратимый характер. Не менее важен и поиск новых схем терапевтических вмешательств, которые могли бы более эффективно приостановить или замедлить прогрессирование процесса [19, 20, 161, 178, 197, 198]. Современная стратегия нейропротективной терапии церебральной ишемии направлена, главным образом, на восстановление и улучшение доставки кислорода к мозгу (вазоактивные препараты, дезагреганты). Но коррекция гипоксических состояний мозга, помимо восстановления кровообращения, должна включать и воздействия, направленные на нормализацию метаболизма кислорода в клетках мозга - коррекцию функции энергетического обмена и активности мито-хондриальных ферментов [47, 69, 157, 169-171].

С учетом того, что при гипоксии в митохондриях возникает дефицит окисленного НАД+, приводя к запуску быстрого пути метаболизма (быстрого метаболического кластера по М.Н. Кондрашевой), в котором образование энергии идет через окисление янтарной кислоты, обеспечивая синтез АТФ, при торможении окисления НАД-зависимых субстратов, представляется перспективным использование метаболической терапии и, в частности, препаратов, основу которых составляет янтарная кислота [56, 57, 58, 63]. Действительно, при воздействии неблагоприятных факторов (стресс, гипоксия, усиление симпатических влияний) на любую из систем организма поддержание его работы обеспечивается преимущественно за счет окисления ЯК, что является физиологическим приспособительным механизмом [2, 55, 60, 199].

Имеющаяся информация по экспериментальным наработкам и клиническим результатам оценки эффективности средств метаболической терапии, в том числе биологически активных добавок к пище, содержащих ряд растительных ингредиентов и янтарную кислоту, свидетельствует в пользу их действенности при коррекции хронических гипоксических состояний [10, 11, 26, 28,37,39, 67, 102, 109, 118-120, 123, 125-127].

Цель исследования: патогенетическое обоснование и оценка эффективности метаболической терапии препаратами, содержащими янтарную кислоту в комплексном лечении хронической дисциркуляторной энцефалопатии III стадии.

Задачи исследования:

1. Оценить клинические эффекты сравниваемых вариантов комплексной терапии и их влияние на состояние психо-соматического статуса больных хронической дисциркуляторной энцефалопатией в сформированных группах.

2. Изучить влияние сравниваемых вариантов комплексной терапии на состояние лабораторно оцениваемых параметров периферической крови в сформированных группах больных хронической дисциркуляторной энцефалопатией.

3. В сравнительном аспекте изучить влияние комплексной терапии на функциональное состояние головного мозга у больных с начальными стадиями хронической дисциркуляторной энцефалопатии.

4. По данным СДГ лимфоцитов оценить состояние и изменение энергетического статуса у пациентов с начальными стадиями хронической дисциркуляторной энцефалопатией при сравниваемых вариантах комплексной терапии.

Научная новизна и практическая значимость.

В работе, на клинической модели хронической дисциркуляторной энцефалопатии 1-Й стадии, продемонстрированы специфическая активность и неспецифические эффекты метаболической составляющей комплексной терапии, представленной интермедиатами цикла Кребса. На основании сравнительной оценки клинического и неврологического статуса, показателей электроэнцефалографии и реоэнцефалографии, характеристик когнитивных функций мозга, сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов, основных параметров клинического и биохимического анализов периферической крови, показано, что включение в программы комплексной терапии биологически активных добавок к пище, содержащих янтарную и глутаминовую кислоты, витаминные комплексы и биофлаваноиды, повышает её эффективность. Впервые выявлено, что при начальных стадиях хронической дисциркуляторной энцефалопатии имеют место выраженные изменения энергетического, оцениваемого по сукцинатдегидрогеназе, статуса лимфоцитов, характеризующиеся высокой гетерогенностью распределения СДГ в популяции лимфоцитов на фоне снижения общей активности фермента. Наибольшую эффективность в отношении восстановления активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов проявила комплексная терапия, дополненная курсовым приемом препарата, содержащего субстратные дозы янтарной и глутаминовой кислот и витаминного комплекса, что расценивается как специфическое действие биологически активной добавки к пище. Доказательством неспецифического (опосредованного) действия биологически активных добавок к пище, содержащих интермедиа™ цикла Кребса, биофлаваноиды и витаминные комплексы, явились данные по выраженным позитивным изменениям когнитивных функций мозга, параметров его биоэлектрической активности, показателей липидного обмена, подтвержденные высокими корреляционными связями с оцениваемыми характеристиками сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов периферической крови.

Положения, выносимые на защиту:

1. Курсовой прием биологически активных добавок к пище, содержащих янтарную и глутаминовую кислоты, биофлаваноиды и витаминные комплексы, в программах лечения хронической дисциркуляторной энцефалопатии приводит к оптимизации энергетического, оцениваемого по активности сукцинатдегидрогеназы, статуса лимфоцитов периферической крови, обусловленной специфическим действием интермедиатов цикла Кребса. 2. В механизмах формирования позитивных клинических результатов терапии хронической дисциркуляторной энцефалопатии I-II степени, дополненной курсовым приемом препаратов, содержащих интермедиа™ цикла Кребса, биофлаваноиды и витаминные комплексы, значительна роль неспецифических гепато- и энцефа-лопротективных эффектов лечения.

Апробация работы.

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на конференциях: «Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов», г. Томск, 2003, 2004 гг.; X и XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», г. Москва, 2003, 2005 гг.; «Многофункциональная больница: Проблемы и решения», г. Новокузнецк, 2005 г.

Публикации результатов исследования По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, содержит 11 таблиц и 16 рисунков, состоит из введения и следующих глав: обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы по результатам собственных наблюдений и их обсуждению, заключения, выводов и списка цитируемой литературы. Библиографический указатель содержит 134 отечественных и 70 иностранных источника.

Выводы

1. У пациентов с начальными стадиями хронической дисциркуляторной энцефалопатией, помимо присущих заболеванию характерных жадоб, нарушений когнитивных функций мозга, изменений неврологического статуса, показателей реоэнцефалографни и электроэнцефалографии, выявлены нарушения энергетического статуса лимфоцитов, характеризующиеся сниженной средней активностью сукцинатдегидрогеназы, при относительной разнородности клеточной популяции в 2,3-2,9 раза превосходящей нормальные значения.

2. Курс комплексной терапии начальных стадий ХДЭ, как и варианты сё дополнения препаратами содержащими субстратные дозы интермедиа-тов цикла Кребса и витаминный комплекс (В2 н В6), либо янтарную кислоту и биофлаваноиды обеспечивают позитивную динамику субъективной симптоматики, оцениваемых когнитивных функций, невроло-j-нческого статуса, состояния церебральной гемодинамики н биоэлектрической активности головного мозга более выраженную при приеме биологически активных добавок к пище

3. Комплексная терапия начальных стадий хронической дисциркуляторной энцефалопатии не влияет на показатели энергетического, оцениваемого по активности сукцинатдегидрогеназы. статуса лимфоцитов.

4. Наибольшую эффективность в отношении восстановления активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов проявила комплексная терапия хронической дисциркуляторной энцефалопатии 1-И стадии, дополненная курсовым приемом биологически активной добавки к пище, содержащей субстратные дозы янтарной к глутпмнновой кислот и витаминный комплекс (Б2 и В6), в меньшей степени эти эффекты присущи препарату, содержащему янтарную кислоту и биофлаваноиды.

S. У пациентов с начальными стадиями хронической дисциркуляторной энцефалопатии уровни оцениваемых параметров энергетического статуеа лимфоцитов коррелируют с уровнями показателей, отражающих функциональную активность головного мозга.

6. Комплексная терапия начальных стадии хронической днсциркуляторной энцефалопатии, при ct дополнен ни курсовым приемом биологически активных добавок к нише, содержащих субстратные дозы интерме-диатов цикла Кребса, биофлаваноиды и витаминный комплекс {В2 и Вб) позитивно сказывалась на состоянии лнпидного спектра, приводя к статистически значимому снижению концентрации липопротендов очень низкой шютностн, трнглнцсрндов и индекса атерогенности.