Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Хроническая ишемия головного мозга: терапевтические подходы с учетом состояния адаптационных процессов

На правах рукописи

004609749

Антипенко Елена Альбертовна

ХРОНИЧЕСКАЯ ИШЕМИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА: ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ С УЧЕТОМ СОСТОЯНИЯ АДАПТАЦИОННЫХ ПРОЦЕССОВ

14.01.11 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

3 О СЕН 2010

Нижний Новгород - 2010

004609749

Работа выполнена в Нижегородской государственной медицинской академии

Научный консультант:

заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ доктор медицинских наук, профессор Густов Александр Васильевич

Официальныеоппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Скоромец Александр Анисимович

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. академика И.П. Павлова (г. Санкт-Петербург)

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Трошин Владимир Дмитриевич

Нижегородская государственная медицинская академия (г. Нижний Новгород)

заслуженный врач Республики Татарстан доктор медицинских наук, профессор Хасанова Дина Рустемовна

Казанский государственный медицинский университет (г. Казань) Ведущая организация:

Российский университет дружбы народов, г. Москва

Защита состоится «12» октября 2010 года в.....часов на заседании

диссертационного совета Д 208.061.05 при Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603104, г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д. 3-а.

Автореферат разослан «...»......2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Фомин И.В

Общая характеристика работы

Актуальность работы

Сосудистые заболевания головного мозга - одна из ведущих причин смертности и инвалидизации в России и в мире. По данным ВОЗ, ежегодно от цереброваскулярных заболеваний умирают около 5 млн. человек (Скворцова В.И., 2009). Показатели смертности от цереброваскулярных заболеваний в России одни из самых высоких в мире и имеют тенденцию к увеличению (Хасанова Д.Р., 2008). За последние 15 лет они выросли в нашей стране на 18% и достигли 280 человек на 100 тысяч населения (Румянцева С.А., 2008). Распространенность цереброваскулярных заболеваний у взрослого населения Нижегородской области в 2008 году составила 65,8 случая на 1000 населения, первичная заболеваемость - 8,9 случая на 1000 населения (Белова А.Н., 2009). Хроническая недостаточность мозгового кровообращения — один из наиболее частых клинических синдромов в неврологии, в том числе у лиц трудоспособного возраста (Никифоров A.C., Гусев Е.И., 2002, Яхно H.H., 2004). Эффективность лечебно-реабилитационных мероприятий у этой категории больных до сих пор остается недостаточной (Гусев Е.И., Чуканова Е.И., 2005; Скоромец A.A., 2005; Румянцева С.А., 2009). Известна тесная взаимосвязь хронической цереброваскулярной недостаточности и стресса как в психологическом, так и в физиологическом аспекте (Трошин В.Д., 2006, 2009; Григорьева В.Н., 2004). Согласно концепции И.В. Давыдовского (1962), болезнь является формой приспособления к условиям существования, то есть при заболевании в организме разворачивается многоуровневый адаптационный процесс. Однако хроническая ишемия мозга в современной клинической практике не рассматривается с позиций процессов адаптации и дизадаптации. При выборе терапевтического комплекса не учитывается состояние компенсаторно-приспособительных механизмов и стадия течения адаптационного процесса.

Адаптационный процесс рассматривается как общая реакция организма на действие чрезвычайного для него фактора внешней или внутренней среды. Адаптационный процесс характеризуется стадийными специфическими и неспецифическими изменениями жизнедеятельности, обеспечивающими повышение резистентности организма к воздействующему на него фактору и как следствие - приспособление его к меняющимся условиям существования (Агаджанян H.A., 2006). При длительно действующем стрессорном факторе, каким является гипоксия при хронической ишемии головного мозга, адаптационный процесс характеризуется стадийностью и цикличностью течения (Кочетков А.Г., 2005). При благоприятном течении адаптационного процесса индивидуум вступает в новый цикл более приспособленным, более адаптированным к существующей ситуации. При неблагоприятном -заболевание прогрессирует.

Вопрос оценки состояния адаптационных механизмов при хронической цереброваскулярной недостаточности на сегодняшний день остается открытым. Определение уровня адаптации и дизадаптации в процессе формирования, прогрессирования и лечения хронической цереброваскулярной

недостаточности позволит целенаправленно воздействовать на механизмы компенсации, способные повысить как неспецифическую устойчивость к гипоксии организма в целом, так и устойчивость центральной нервной системы.

Традиционные подходы к лечению дисциркуляторной энцефалопатии подразумевают воздействие на сердечно-сосудистую систему, реологические свойства крови, метаболизм мозговой ткани. При планировании и проведении лечебно-реабилитационных мероприятий не учитывается адаптивность и реактивность индивидуума.

Возможности применения препаратов, влияющих на уровень адаптационного резерва и активирующих стресс-реализующие и стресс-лимитирующие механизмы при хронической недостаточности мозгового кровообращения, ранее не изучались. Не оценивалось влияние на течение адаптационного процесса традиционно применяющейся нейропротективной и вазоактивной терапии, а также препаратов цитогтротективного (антиоксидантного) действия.

Перспективным направлением в лечении цереброваскулярной недостаточности представляется повышение адаптационных резервов организма.

Цель исследования: разработать подход к лечению хронической ишемии головного мозга, основанный на оценке состояния адаптационных процессов организма. Задачи работы:

1. Определить возможность интегративной оценки адаптационных возможностей при хронической цереброваскулярной недостаточности с использованием психофизиологических, вегетативных и метаболических показателей.

2. Изучить состояние адаптационных механизмов на разных стадиях ишемической болезни головного мозга.

3. Исследовать динамику показателей адаптационного процесса у больных с хронической цереброваскулярной недостаточностью при применении общепринятого терапевтического комплекса, включающего вазоактивные и ноотропные препараты.

4. Оценить влияние неспецифической цитопротективной терапии на уровень адаптации при хронической ишемии мозга.

5. Оценить влияние стресслимитирующей терапии на состояние системы адаптации при дисциркуляторной энцефалопатии.

6. Исследовать возможности использования стресстренирующей терапии при хронической цереброваскулярной недостаточности.

7. Разработать способ выбора метода терапии с учетом уровня адаптации на разных стадиях дисциркуляторной энцефалопатии.

Научная новизна.

На основе методологии системно-интегративного подхода разработана концепция многоуровневой дизадаптации в патогенезе цереброваскулярной

недостаточности. Впервые разработана методика интегративной оценки состояния адаптационных процессов при хронической ишемии головного мозга. Установлены различия в состоянии систем адаптации на разных стадиях дисциркуляторной энцефалопатии. Обнаружены особенности влияния препаратов различных групп на процессы адаптации при хронической ишемии головного мозга. Доказана целесообразность дифференцированного применения стресстренирующей и стресслимитирующей терапии на разных стадиях хронической цереброваскулярной недостаточности. Разработаны рекомендации по применению стресслимитирующей и стресстренирующей терапии в зависимости от индивидуального уровня адаптационных процессов у пациентов с хронической ишемией головного мозга (патент на изобретение № 2371193, патент на изобретение №2318430). Практическая значимость.

Разработаны критерии оценки адаптационных процессов при хронической цереброваскулярной недостаточности, что позволяет определить индивидуальные адаптационные возможности пациента

Показано, что по мере прогрессирования хронической цереброваскулярной недостаточности наблюдается снижение адаптационных резервов организма в целом

Показана необходимость включения в комплексную терапию дисциркуляторной энцефалопатии препаратов стресс - модулирующего действия

Установлены особенности влияния стандартного терапевтического комплекса, включающего вазоактивные препараты и ноотропы, на показатели уровня адаптации при дисциркуляторной энцефалопатии

Продемонстрирована возможность коррекции адаптационного процесса при применении препаратов стрессмодулирующего действия

Представлен анализ клинической эффективности применения стресслимитирующей и стресстренирующей терапии на разных стадиях дисциркуляторной энцефалопатии

Разработан способ выбора тактики терапии с учетом индивидуального уровня адаптации на разных стадиях хронической ишемии головного мозга, позволяющий улучшить результаты лечебно-реабилитационных мероприятий и снизить частоту нежелательных исходов. Основные положения, выносимые на защиту.

1. Имеется взаимосвязь между снижением адаптационных возможностей организма и прогрессированием хронической ишемии головного мозга.

2. Для оценки состояния адаптационных процессов при хронической цереброваскулярной недостаточности необходим комплексный подход, включающий: исследование психоэмоциональной сферы, показателей функционального состояния головного мозга, устойчивости к гипоксии, вегетативного статуса, адаптивных реакций крови и системы эндогенной антиоксидантной защиты.

3. Адаптационные возможности организма снижаются по мере усугубления тяжести заболевания. Имеются особенности «адаптационного профиля», характерные для разных стадий дисциркуляторной энцефалопатии.

4. Включение препаратов стрессмодулирующего действия в терапевтический комплекс повышает уровень адаптационных возможностей пациентов с хронической ишемией головного мозга.

5. Выбор стресстренирующего или стресслимитирующего варианта воздействия определяется исходным уровнем адаптационного процесса и стадией дисциркуляторной энцефалопатии.

6. При определении тактики лечения хронической цереброваскулярной недостаточности необходимо учитывать индивидуальные показатели адаптационного процесса.

Внедрение.

Результаты исследований используются в учебном процессе кафедры неврологии, психиатрии и наркологии факультета повышения квалификации врачей Нижегородской государственной медицинской академии, кафедры физиологии и биохимии человека и животных Нижегородского государственного университета им. Н.И. Лобачевского, кафедры анатомии и физиологии человека Нижегородского государственного педагогического университета.

Применение препаратов стрессмодулирующего действия внедрено в лечебный процесс в неврологической клинике Нижегородской Областной клинической больницы им. Н.А.Семашко, в неврологическом отделении Нижегородской городской клинической больницы №3.

Внедрен в экспериментальную и клиническую практику «Способ выбора тактики лечения у больных с хронической ишемией головного мозга», патент на изобретение № 2371193. Апробация.

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики и кафедры неврологии, психиатрии и наркологии факультета повышения квалификации врачей ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия».

Основные результаты исследования и положения диссертации доложены и обсуждены на IX Всероссийском съезде неврологов, Ярославль, 2006; на VIII Всемирном конгрессе «International Society of Adaptive Medicine», Москва, 2006; на VII, VIII и IX Международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2006, 2007, 2008; на II Российском Международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт», Санкт-Петербург, 2007; на Всероссийской Юбилейной конференции с международным участием «Актуальные проблемы психиатрии и неврологии», Санкт-Петербург, 2007; на XX съезде физиологического общества им. И.П.Павлова, Москва, 2007; на XV и XVI Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство», Москва, 2008 и 2009; на I национальном конгрессе «Кардионеврология», Москва, 2008; на IV Российской научно-практической конференции «Болезнь Альцгеймера и когнитивные

нарушения в пожилом возрасте: достижения в нейробиологии и терапии», Москва, 2008; на XIV Всемирном конгрессе по психофизиологии «The Olympics of the Brain», Санкт Петербург, 2008; на XIV Международном симпозиуме «Эколого-физиологические аспекты адаптации», Москва, 2009; на Нижегородском научном обществе неврологов, 2009. Публикации.

По теме диссертации опубликовано 49 научных сообщений в медицинских изданиях, в том числе 15 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ и монография «Когнитивные расстройства в неврологии: методы диагностики, пути коррекции». Получено 2 патента на изобретения. Личный вклад автора.

Все наблюдавшиеся пациенты осматривались лично автором, автор заполнял индивидуальные карты пациентов, оценивал результаты тестов и исследований. Экспериментальная часть работы проведена с личным участием автора. Доля автора в планировании и проведении клинической части исследования - до 100%, в анализе лабораторных и морфологических данных -до 85%, в статистической обработке материала - 100%. Лично автором произведены сбор, анализ и обобщение полученных данных, сформулированы выводы и практические рекомендации. В целом вклад автора превысил 95%. Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 266 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы, включающего 447 источников: 295 отечественных и 152 иностранных. Диссертация иллюстрирована 35 рисунками, цифровой материал представлен 48 таблицами. Материалы и методы исследования. Общая характеристика клинического материала.

Клиническая часть работы выполнена на базе Нижегородской Областной клинической больницы им. H.A. Семашко (главный врач заслуженный врач РФ, кандидат медицинских наук Зайцев P.M.) Нижегородской городской клинической больницы №3 (главный врач Артемин В.В.). Под наблюдением находилось 398 пациентов с хронической ишемией головного мозга. В соответствии с отечественной классификацией степень цереброваскулярной недостаточности определялась как стадия дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ). ДЭ первой стадии имелась у 125 человек-32%, ДЭ второй стадии у 134 человека - 33%, ДЭ третьей стадии у 139 человек- 35%. Среди пациентов было 138 мужчин (35%) и 260 женщин (65%) в возрасте от 35 до 55 лет. Средний возраст составил 47,7±5,6 лет. Длительность заболевания колебалась от 2 до 17 лет. Этиологическим фактором развития ДЭ выступали: атеросклеротический процесс в 51 % наблюдений (204 пациента), гипертоническая болезнь в 45% случаев (180 пациентов); сочетание гипертонической болезни и атеросклеротического процесса в 15% наблюдений (60 пациентов); ишемическая болезнь сердца в 8,5% наблюдений (34 человек); ишемическая болезнь сердца в сочетании с гипертонической болезнью в 15%

случаев (61 пациент). Диагностика ДЭ проводилась в соответствии с рекомендациями НЦ неврологии (Шток О.С., 2006 , Кадыков А.С., 2006) на основании клинических данных и результатов нейровизуализации. Группу контроля составили 50 практически здоровых лиц в возрасте от 35 до 55 лет, средний возраст 46,7±6,2 года. В группу контроля вошли 37 женщин (75%) и 13 мужчин (25%).

Методы клинического обследования.

Комплексное обследование больных с хронической ишемией головного мозга, находившихся на стационарном лечении в неврологической клинике, а также лиц контрольной группы, включало проведение стандартных исследований, подтверждающих диагноз ДЭ, а также применение методов оценки адаптационных возможностей организма.

Стандартные методы обследования-. клинико-неврологическое исследование; нейропсихологаческое исследование; ультразвуковая допплерография («Биомед», «БИОСС»,Россия); электроэнцефалография («Энцефалан-131-01», «Медиком ЛТД», Россия); электрокардиография (Cardiofax Electrocardiograph ECG-8820K, Япония); нейровизуализационные методики - компьютерная томография (компьютерный томограф «Intellect», «Shimadzu», Япония) или магнитнорезонансная томография («Signa Infiniti 1,5 Т Hi SPEED Plus» (США); исследование липидного обмена, оценка состояния процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности крови (биохемолюминометр БХЛ-06, «Биофармавтоматика», Россия), исследование общих анализов крови и мочи. Методы оценки адаптационных процессов.

Адаптационные возможности организма изучали на разных иерархических уровнях реализации процессов адаптации. Исходные показатели уровня адаптации исследовались у пациентов с первой, второй и третьей стадией до лечения и сравнивались с показателями группы контроля. Оценивалась динамика этих показателей после применения различных терапевтических комплексов.

Для оценки психоэмоционального состояния применялась госпитальная шкала тревоги и депрессии (Hospital anxiety and depression scale - HADS). Показатели субшкал тревоги и депрессии анализировались раздельно. Функциональное состояние головного мозга оценивалось с помощью исследования простой зрительно-моторной реакции по методике М.П.Мороз (2003), исследования пространственного слуха по методике В.И.Щербакова (2000), количественной оценки когнитивного дефицита по краткой шкале оценки психического статуса (Mini Mental State Examination). Вегетативный статус оценивался при вычислении вегетативного индекса Кердо, для более углубленного изучения вегетативного статуса применяли методику исследования вариабельности сердечного ритма (программа «Поли-Спектр-8», «Нейрософт», г. Иваново). Для изучения устойчивости к гипоксии использовались тесты с произвольной задержкой дыхания - проба Штанге и проба Генчи. Для исследования адаптивных реакций крови подсчитывали лейкоцитарную формулу и измеряли электрофоретическую подвижность эритроцитов.

Исследование иммунного статуса включало изучение количества и

функциональной активности основных компонентов иммунной системы: Т- и

В-системы иммунитета, фагоцитоза с использованием комплекса показателей.

Активность эндогенной антиоксидантной защиты оценивалась по

состоянию системы глутатиона эритроцитов.

Описание применявшихся методов лечения.

Базовая (общепринятая) терапия включала применение:

1) препарата комплексного метаболического и вазоактивного действия кавинтона - по 4 мл (20 мг) внутривенно капельно на 200 мл физиологического раствора один раз в сутки ежедневно в течение 10 дней;

2) препарата ноотропного действия пирацетама 20% - по 5 мл (1000 мг) внутривенно струйно на 10 мл физиологического раствора один раз в сутки ежедневно в течение 10 дней;

В качестве препарата цитопротективпой терапии применялся антиоксидант цитофлавин. Цитофлавин относится к комплексным препаратам антиоксидантного и антигипоксического действия. В состав препарата входят янтарная кислота, рибоксин (инозин), никотинамид и рибофлавин. Цитофлавин применяли внутривенно капельно по 10 мл на 200 мл физиологического раствора один раз в день в течение 10 дней.

В качестве препарата стресслимитирующего действия применялся дельтаран лиофилизированныи. Дельтаран относится к группе регуляторных пептидов. В состав препарата входит 10 весовых частей синтетического аналога дельта-сон индуцирующего пептида и 90 весовых частей глицина. Обладает стресспротективным и адаптогенным действием. Препарат выпускается в ампулах, в виде лиофилизированного порошка, в каждой ампуле содержится по 0,0003 г нонапептида и 0,003 г глицина. Дельтаран применяется интраназально, перед введением препарат разводится кипяченой водой. Закапывание производили один раз в день в течение 10 дней.

В качестве препарата стресстренирующего действия применяли комплексный адаптоген растительного происхождения «Геримакс-Энерджи». В состав препарата входят экстракт корня женьшеня, экстракт зеленого чая, а также поливитаминноминеральный комплекс. Препарат применялся перорально по 1 таблетке утром в течение 20 дней.

Дизайн исследования. Характер исследования: проспективное, открытое, сравнительное, рандомизированное.

Критерии включения:1) пациенты обоего пола в возрасте от 35 до 55 лет; 2) наличие подтвержденной клинически и инструментально дисциркуляторной энцефалопатии первой, второй или третьей стадии 3) подписание пациентом информированного согласия.

Критерии исключения: 1) декомпенсированная соматическая патология, определяющая тяжесть состояния пациента; 2) острый и ранний восстановительный период острого нарушения мозгового кровообращения; 3) острая психотическая продуктивная симптоматика; 4) наличие тяжелой степени деменции, не позволяющей провести необходимые тесты; 5) одновременный,

или менее чем за 2 месяца до включения в исследование, прием препаратов адаптогенного действия.

После проведения стратификации в репрезентативной выборке на основании стадии дисциркуляторной энцефалопатии распределение участников по группам проводилось с использованием генератора случайных чисел.

Характеристика сравниваемых групп представлена в таблице 1. Все наблюдавшиеся пациенты получали базовую терапию. Пациенты с гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца продолжали принимать постоянную терапию в соответствии с национальными рекомендациями. За время наблюдения схемы лечения оставались стабильными. Первую группу составили 90 пациентов, получавших только базовую терапию. Во вторую группу вошли 108 человек, получавших на фоне базовой цитопротективную терапию - цитофлавин. В третью группу было включено 98 пациентов, получавших на фоне базовой стресслимитирующую терапию - дельтаран. Четвертую группу составили 102 пациента, получавших на фоне базовой стресстренирующую терапию - «Геримакс-Энерджи». Кроме того, была сформирована группа контроля, которая служила для сравнения исходных показателей адаптационных процессов пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией.

Таблица 1 - Характеристика сравниваемых групп.

Группы Общее количество пациентов Возраст Мужчины п Женщин ы п ДЭ первой стадии il ДЭ второй стадии п ДЭ третьей стадии п

Первая группа базовая терапия 90 47,9±5,2 33 57 32 29 29

Вторая группа неспецифическая цитопротектитая терапия 108 47,8±5,7 42 66 34 36 38

Третья группа стресслимитирующая терапия 98 48,3±5,2 28 70 30 36 32

Четвертая группа стресстренирующая терапия 102 46,9±5,9 31 71 29 33 40

Всего 398 - 138 260 125 134 139

Примечания. Данные представлены в формате M±s, где M - среднее значение, s - среднеквадратичное отклонение.

Схема исследования представлена в таблице 2. На каждого пациента заполнялась индивидуальная карта. Общая длительность наблюдения составляла 1 год. Через 1 год от начала исследования оценивался клинический исход (отдаленный результат). Выделяли следующие варианты клинического исхода: 1) улучшение состояния (положительная динамика неврологического статуса); 2) стабилизация состояния; 3) прогредиентное ухудшение в виде постепенного нарастания неврологического дефицита; 4) преходящие нарушения мозгового кровообращения (ПНМК); 5) инсульт (первичный или повторный); 6) летальный исход.

Этический аспект. Проведение исследования было одобрено Локальным этическим комитетом при ГУЗ НО Нижегородская областная клиническая

больница им H.A. Семашко (протокол № 1 от 28.02.2005), Этическим комитетом ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Росздрава» (протокол № 8 от 23 сентября 2009 года). Все пациенты подписывали информированное согласие на проведение диагностических и лечебных мероприятий.

Таблица 2 - Схема исследования.

Критерии оценки Исходный уровень - при поступлении 21 день-окончание курса лечения Продолженное наблюдение 6 месяцев Продолженное наблюдение 1 год

Юшннко-неврологическое обследование X X X X

Когнитивные функции X X X X

Электрокардиография X X X X

Электроэнцефалография X X

УЗДГ сосудов головы и шеи X X %

НеПро визуализация X X X

Липидный профиль X X

Исследование ПОЛ и АОА X X X

Общий анализ крови X X X

Общий анализ мочи X X X

Психоэмоциональное состояние X X X X

Функциональное состояние головного мозга X X X X

Вегетативный статус X X X X

Устойчивость к гипоксии X X X

Адаптивные реакции крови X X X

Иммунный статус X

Состояние эндогенной знтноксидянтной защиты X X X X

Исход X

Примечания, жирным шрифтом выделены критерии оценки адаптационных процессов.

Характеристика объектов экспериментальной части исследования.

Экспериментальные исследования проводились на 120 половозрелых самцах белых крыс линии Вистар весом 250-300 г в возрасте 4-6 месяцев. Проведение экспериментальных исследований было разрешено комитетом по биоэтике при ГОУ ВПО НижГМА Росздрава. Содержание животных, оперативные вмешательства и эвтаназию осуществляли в соответствии с нормативами, данным в руководстве «Guide for care and use of laboratory animals. ILAR publication, 1996, National Academy Press», и с требованиями Приказа Минздрава России № 267 от 19.06.03 «Об утверждении правил лабораторной практики в Российской Федерации». Животные содержались в виварии при свободном доступе к пище и воде и естественной смене дня и ночи.

Хроническую локальную ишемию мозга моделировали путем необратимой окклюзии левой ветви средней мозговой артерии и подходящей к ней вены с одновременной перевязкой ипсилатеральной сонной артерии для стабилизации размера области поражения. Операцию по коагуляции указанных артерии и вены производили под стереотаксическим микроскопом. Окклюзия левой ветви средней мозговой артерии проксимальнее места ее бифуркации на фронтальную и париетальную ветви, а также рядом расположенной мозговой вены до ее пересечения с артерией, достигалась путем электрокоагуляции аппаратом электрохирургическим высокочастотным ФОТЕК Е81. После коагуляции ток крови по средней мозговой артерии прекращался, что можно было наблюдать в поле зрения под микроскопом. После операции рану обрабатывали сухой калийной солью пенициллина, кожу ушивали, шов

обрабатывали 2% раствором йода. Через 10 суток, когда происходила стабилизация состояния после острой ишемии головного мозга, в контрольной серии интраназально или внутрибрюшинно вводили 0,9% раствор NaCl в объемах, соответствующих объемам применяемых препаратов. В контрольной группе с внутрижелудочным введением применяли таблетку-плацебо. В четырех других группах интраназально вводили препарат дельтаран в дозе 150 мкг/кг, внутрибрюшинно пирацетам - 200 мг/кг, кавинтон - 0,7мг/кг , цитофлавин - 0,16 мл/кг, внутрижелудочно Геримакс - 0,5 мг/кг. Повторное введение препаратов осуществлялось ежедневно в течение последующих 9 суток хронической ишемии головного мозга. Анализировали исходные показатели уровня адаптации (на 10 сутки хронической ишемии) и их динамику при применении препаратов кавинтон и пирацетам как базовой терапии (20 животных), а также при включении в лечебный комплекс цитофлавина (20 животных), дельтарана (20 животных) и геримакса (20 животных).

Исходные показатели сравнивали с группой интактных (неоперированных) животных (20 животных). Динамику показателей при применении лекарственных препаратов сравнивали с показателями на 10 сутки ишемии, с группой контроля и с группой, получавшей только базовую терапию.

Критериями адаптации служили: параметры поведенческой активности, эмоционального статуса и мнестических функций животных; адаптивные реакции крови, состояние окислительных процессов, показатели морфологических изменений в ткани мозга, также анализировалась выживаемость животных в отдаленном постокклюзионном периоде.

Поведение животных оценивали по стандартным поведенческим тестам «открытое поле» и «реакция перехода». С г/елью определения ориентировочно-исследовательской активности животных в «открытом поле» регистрировались следующие показатели поведенческой активности крыс: горизонтальная двигательная активность (ГДА) - число пересеченных квадратов в «открытом поле»; вертикальная двигательная активности (ВДА) -число подъемов на задние лапы. С г ¡елью оценки тревожно-фобического состояния использовали многопарамегрический метод оценки тревожно-фобического состояния. Для оценки мнестических функций использовали тест условной реакции пассивного избегания (УРПИ).

Кровь для биохимических анализов забиралась на 60-е сутки непосредственно перед эвтаназией (декапитацией). Уровень окислительных процессов оценивали по содержанию лактата и пирувата и интенсивности свободнорадикальных процессов в крови крыс. Для оценки отдаленных морфологических изменений в ткани мозга проводилось гистологическое исследование перифокальной зоны очага поражения в области пятого слоя коры головного мозга, содержащего пирамидные нейроны через 2 месяца после ишемии. Перифокальная зона очага поражения располагается на границе глиального рубца и соответствует зоне «ишемической полутени», которая во время формирования инфаркта испытывает недостаток кровообращения, но патологические процессы развиваются в ней медленнее, чем в ядре ишемии. Именно данная зона может быть сохранена при применении современных

терапевтических подходов. Выбор полей зрения осуществляли визуально на границе глиального рубца. Образцы ткани мозга фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, обезвоживали в спиртах восходящей концентрации и заливали в парафин. Срезы толщиной 7 мкм изготавливали на микротоме Leica SM 2000R и окрашивали гематоксилином и эозином (обзорная окраска) и по Нисслю для выявления специфичного для нейронов нуклеопротеидного комплекса (тигроида), содержащегося в цитоплазме, а также других комплексов РНК и основных белков (ядрышко, хроматин ядра). Подсчет нейронов и нейроглиальных клеток в исследуемых полях зрения осуществляли при помощи программы визуализации и светового микроскопа Leica DMLS. Статистические методы. Статистическая обработка материала выполнена с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 6.0. Для характеристики полученных данных использовались критерии описательной статистики: среднее арифметическое, среднеквадратичное отклонение, медиана, квартили. Данные представлены в формате M±s, где M - среднее арифметическое значение, s - среднеквадратичное отклонение. При распределении, отличном от нормального, данные приводили в виде медианы с указанием 25 и 75 процентилей - Me (25%;75%). Для проверки гипотезы о виде распределения применялся критерий Шапиро-Уилка. Изучение статистических закономерностей в выборках, где распределение признаков было нормальным, осуществлялось с применением параметрических критериев. Сравнение групп проводилось с использованием t-критерия Стьюдента. Изучение статистических закономерностей в выборках, где распределение отличалось от нормального, осуществлялось с применением непараметрических критериев. Использование непараметрических критериев при обработке экспериментальных данных было связано с небольшим объёмом сравниваемых выборок и необходимостью сравнивать выборки разного объема. Сравнение групп при двух измерениях в течение периода наблюдения проводилось с использованием критерия Вилкоксона. Сравнение данных, полученных в трех и более несвязанных (независимых) выборках, проводилось с использованием методом рангового анализа вариаций по Краскел- Уоллису. Для оценки отдаленных результатов вмешательства применяли метод сопряженных таблиц с вычислением отношения шансов и относительного риска. Различия, полученные при сравнительном анализе, считались статистически значимыми при р<0,05 (РеброваО.Ю., 2006). РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Комплексная оценка состояния адаптационных процессов при хронической ишемии головного мозга

Уровень тревоги и депрессии оценивали раздельно с помощью госпитальной шкалы тревоги и депрессии. В группе контроля уровень тревоги составил 2,8±0,36 балла; при первой стадии ДЭ - 8,9+0,34 балла (»=0,015), при второй стадии - 9,8 ±0,37 балла (/>=0,01), при третьей стадии - 8,2+0,42 балла (р=0,015). Наибольшая выраженность тревоги обнаружена у пациентов со второй стадией ДЭ. Несколько меньшая тревожность выявляется при первой стадии заболевания, у пациентов с третьей стадией ДЭ выраженность тревоги

наименьшая. Повышение уровня тревоги у пациентов с первой и особенно второй стадией ДЭ свидетельствует об активизации и напряжении адаптационных механизмов, чего не отмечалось в третьей стадии заболевания. Уровень депрессии нарастал по мере усугубления тяжести заболевания. Если в группе контроля он составил 1,2±0,45 балла, то при первой стадии ДЭ -6,7±0,54 балла (/7=0,013), при второй стадии - 9,0±0,61 балла (р=0,01), при третьей стадии - 9,25±0,48 балла (р=0,01). Депрессия в рамках общего адаптационного синдрома хронологически развивается позднее тревоги и свидетельствует об истощении адаптационных возможностей организма. Нарастание уровня депрессии при прогрессировании ДЭ отражает усугубление процессов дизадаптации. Полученные нами данные указывают на необходимость оценивать эти два показателя по отдельности, поскольку с точки зрения дизадаптации они несут различную нагрузку и нуждаются в различных вариантах специфической коррекции.

Для оценки функционального состояния головного мозга проводили исследование простой зрительно-моторной реакции (ПЗМР), пространственного слуха методом компьютерной латерометрии и когнитивных функций. Показатели ПЗМР в группе контроля и у пациентов с ДЭ первой, второй и третьей стадии представлены в таблице 3. У всех пациентов показатели ПЗМР были снижены относительно показателей контрольной группы, что отражает снижение уровня функциональных возможностей головного мозга в условиях хронической гипоксии. По мере нарастания тяжести заболевания усугублялись нарушения функциональных возможностей головного мозга. Статистически значимое отличие устойчивости нервной реакции (УР) от группы контроля получено при второй и третьей стадии заболевания, что свидетельствовало о значительном снижении адаптационных возможностей на этих стадиях. Простая зрительно-моторная реакция отражает способность головного мозга к формированию функциональных систем адаптации. Относительная сохранность работоспособности - функционального уровня нервной системы (ФУС) - при первой стадии заболевания свидетельствует о действующих механизмах нейропластичности и может быть связана с мобилизацией имеющихся резервов реакций срочной адаптации. «Цена» этой адаптации должна быть уточнена при оценке регуляторных механизмов.

Таблица 3 - Показатели простой зрительно-моторной реакции (ГОМР) в группе

Показатели Группа контроля ДЭ первой стадии Р ДЭ второй стадии Р ДЭ третьей стадии Р

ФУС, усл.ед. 2.8±0,06 2,25±0,08 0,7 2,17±0,06 0,6 2,08±0,09 0,09

УР, усл.ед. 1,2±0,12 0,8±0.07 0,8 - 0,23±0,09* 0.01 -0,3±0.07* 0,01

УФВ, усл. Ед 2,4±0,03 2,25±0,02* 0,02 0,9±0,02* 0,03 0,76±0,005* 0,01

Примечания, ФУС - функциональный уровень нервной системы; УР - устойчивость нервной реакции; УФВ - уровень функциональных возможностей сформированной функциональной системы ;* - р<0,05, отличие от группы контроля; Данные представлены в формате M±s, где М- среднее значение, s - среднеквадратичное отклонение.

Когнитивный дефицит является одним из наиболее ранних признаков снижения функциональных возможностей головного мозга. Степень когнитивного дефицита оценивали с помощью краткой шкалы оценки психического статуса ( Mini Mental State Examination - MMSE), теста рисования часов и те ста запоминания 10 слов. Результаты исследования когнитивных функций представлены в таб.4.

Таблица 4 - Когнитивные показатели в группе контроля и у больных ДЭ.

Показатель Группа контроля ДЭ первой стадии Р ДЭ второй стадии Р ДЭ третьей стадии Р

ММБЕ (баллы) 30±0,2 28.4±0,2 0,6 26.0±1,1» 0,05 23,8±1,1* 0,02

Тест запоминания 10 слов (количество воспроизведенных слов) 8,7±1,5 6,9±1,5* 0,05 6,0±0,3* 0,03 4,0±0,3* 0,03

Тест рисования часов(баллы) 10,0 9,8±0,6 0,9 8.6±1,2* 0,05 5,2±1,1* 0,03

Примечания. *- р<0,05, отличие от группы контроля; Данные представлены в формате M±s, где М- среднее значение, s - среднеквадратичное отклонение.

Статистически значимые отличия от группы контроля по шкале MMSE и тесту рисования часов получены лишь при второй и третьей стадии заболевания, что может указывать на относительную сохранность адаптационных резервов центральной нервной системы при первой стадии ДЭ.

Исследование простой зрительно-моторной реакции и когнитивного дефицита отражало количественное изменение функциональных возможностей мозга, в то время как при изучении пространственного слуха можно было оценить и качественные показатели. Исследование пространственного слуха проводилось с помощью компьютерной латерометрии. Выявлены достоверные различия по основным латерометрическим показателям между группой пациентов с ДЭ и группой контроля (р<0,05). При хронической цереброваскулярной недостаточности степень отклонения латерометрических показателей от группы контроля зависела от стадии ДЭ (рис.1). Процесс формирования субъективного звукового образа (СЗО) у пациентов с ДЭ отличался от группы контроля. Наиболее часто невозможность формирования СЗО наблюдалась при третьей стадии ДЭ, однако в 13 % наблюдений не удавалось правильно сформировать СЗО и у пациентов с 1 и 2 стадиями ДЭ, что свидетельствует о том, что межполушарные реципрокные соотношения

нарушены уже на начальных стадиях ишемии мозга. Все здоровые добровольцы ощущали движение звукового образа при соответствующей стимуляции. У части пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью ощущение движения звука отсутствовало: при первой стадии ДЭ - в 7% наблюдений, при второй стадии - в 13%, в третьей стадии - в 22 %.

Рисунок 1 - Степень отклонении латерометрических показателей от группы контроля. Примечания. По вертикальной оси отложена степень отклонения показателей от группы контроля в %. Атипичная траектория движения отмечалась как в группе здорового контроля, так и у пациентов с ДЭ, однако при ДЭ увеличивалась частота встречаемости атипичной траектории движения звукового образа, что свидетельствовало о нарушении межполушарных взаимодействий. Следует отметить, что при ДЭ резко снижалась скорость восприятия звукового сигнала как ипсилатеральным, так и контралатеральным полушарием, причем снижение чувствительности центрального отдела слухового анализатора коррелировало со стадией ДЭ. При исследовании межполушарной слуховой асимметрии методом латерометрии также выявлялось увеличение коэффициента асимметрии (КА) по мере нарастания тяжести хронической цереброваскулярной недостаточности. Изменение количественных и качественных латерометрических параметров у больных с хронической цереброваскулярной недостаточностью является отражением изменения функционального состояния головного мозга на разных стадиях заболевания. Формирование субъективного звукового образа и ощущение его движения отличалось от показателей группы контроля уже на первой стадии ДЭ, что мы связываем с высокой чувствительности метода. Увеличение степени отклонения латерометрических показателей от показателей группы контроля по мере прогрессирования ДЭ свидетельствует о том, что нарушения пространственного слуха отражают функциональное состояние мозга в целом, уровень его дизадаптации в условиях ишемии.

Исследование вегетативного статуса считается одним из наиболее адекватных методов оценки адаптационного резерва. При оценке вегетативного индекса Кердо (ВИК) нами обнаружено нарастание вегетативного дисбаланса

по мере прогрессирования ДЭ, что подтверждает значимость вегетативной дизрегуляции в патогенезе хронической цереброваскулярной недостаточности. При оценке вегетативного индекса Кердо у пациентов с ДЭ по сравнению с группой контроля отмечалось достоверное увеличение отклонения ВИК от нулевого значения, причем размах колебаний ВИК увеличивался по мере нарастания хронической цереброваскулярной недостаточности. Так, в группе контроля он составил 13,2 ± 1,33%, у пациентов с первой стадией ДЭ -15,1 ± 1,12% (р=0,9), со второй - 16,3 ± 1,15% (р=0,05), с третьей - 24,0 ± 2,24% (р=0,03). Полученные данные свидетельствуют о нарастании вегетативного дисбаланса при прогрессировании заболевания независимо от исходного преобладания симпатического или парасимпатического тонуса. Для более глубокой оценки вегетативной составляющей механизмов адаптации проводилось исследование вариабельности ритма сердца. Вариабельность ритма сердца (ВРС) позволяет оценить текущее функциональное состояние организма в - целом, его адаптационные резервы, поскольку ВРС отражает степень согласованности (или рассогласованности) основных регуляторных систем организма. Обнаружено значительное изменение показателей ВРС у больных ДЭ по сравнению с контрольной группой. Так, при проведении временного анализа ВРС показатель стандартного отклонения (SDNN) при первой стадии составил 53,16 (35;78) мс, при второй - 38,96 (25;65) мс, при третьей 24 (18;42)мс, (р<0,001). Снижение значения SDNN по мере утяжеления стадии ДЭ свидетельствовало о нарастающем вегетативном дисбалансе. При оценке волновой структуры ритма сердца выявлялось повышение общей мощности волнового спектра (total power - TP) на первой стадии ДЭ, снижение его на второй и особенно на третьей стадии ДЭ. Среднее значение TP в группе контроля составило 3446 (1918;4857) мс. У пациентов с первой стадией ДЭ среднее значение TP составило 4899 (2991 ;6024) мс (р=0,9), что можно расценивать как усиление нейрогуморальных влияний на сердечный ритм вследствие активации адаптационных механизмов. При второй стадии ДЭ значение TP равнялось 1963 (2365;4187) мс (р=0,003), что указывало на уменьшение нейрогуморальных влияний и снижении активности процессов адаптации относительно группы контроля. При третьей стадии ДЭ отмечалось резкое снижение показателя до 901 (204; 1490) мс (р=0,001), свидетельствующее об истощении нейрогуморальных механизмов вегетативной регуляции. Коэффициент вагосимпатического баланса (LF/HF) имел тенденцию к снижению относительно группы контроля (р=0,5) при первой стадии ДЭ, где он составил 1,3 (0,6;4,3) мс. При второй и третьей стадии заболевания отмечено повышение показателя: до 1,831 (1,14; 2,5) мс (р=0,001) и 1,87 (0,96; 2,03) мс (р=0,001) соответственно. Среднее абсолютное значение у здоровых людей: 0,71,5 мс. Показатели VLF были снижены в первой стадии заболевания до 64 (54,4; 98,7) мс, во второй и третьей стадии они повышались до 615 (498; 925) мс и 920 (650; 1043) мс соответственно. Полученные результаты отражали качественные различия вегетативных механизмов адаптации на разных стадиях ДЭ. Отмечено нарастание вегетативного дисбаланса по мере прогрессирования ДЭ с преобладанием симпатоадреналовых влияний, что свидетельствует об

увеличении напряжения адаптационных механизмов. Между тем влияние нейрогуморальной регуляции по данным общей мощности волнового спектра повышалось относительно группы контроля нормы лишь при первой стадии, а при второй и особенно третьей резко снижалось, что можно расценивать как несостоятельность основных регуляторных систем организма на второй и истощение их на третьей стадии заболевания. Соотношение центральных и периферических влияний на сердечный ритм незначительно снижалось относительно контроля в первой стадии и резко повышалось во второй и третьей стадии ДЭ. На это указывало нарастание соотношения 1Л7НР, а также повышение показателя УЫ\ Таким образом, при первой стадии ДЭ реализуется наиболее оптимальный путь компенсации вегетативного дисбаланса - за счет защитной (трофотропной) роли вагуса. Повышение централизации регуляции сердечного ритма при второй и третьей стадиях указывает на крайне низкий потенциал адаптации в условиях преобладания симпатической регуляции. При оптимальном регулировании управление происходит с минимальным участием высших уровней и с минимальной централизацией. При неоптимальном регулировании необходима активация более высоких уровней управления. Таким образом, при анализе вегетативных механизмов адаптации выявлены количественные и качественные изменения вегетативной регуляции, нарастающие при прогрессировании клинических проявлений заболевания. Однонаправленные изменения показателей вариабельности ритма сердца и вегетативного индекса Кердо дают основания использовать индекс Кердо для ориентировочной оценки динамики вегетативного статуса в ходе лечения. На основании исследования ВРС возможно более точное определение стадии адаптационного процесса (В.М. Михайлов, В.М., 2002; Е.В. Рунова, И.В. Мухина, 2005). В соответствии с рекомендациями В.М. Михайлова (2002), полученные нами результаты при первой стадии ДЭ можно определить как переходный уровень адаптации, при второй - как низкий уровень адаптации при увеличении вклада гипоталамо-гипофизарной системы, при третьей - как истощение управляющих механизмов регуляции.

Устойчивость к гипоксии (УГ) является общепризнанным маркером неспецифической резистентности организма, поскольку гипоксия, как типовой патологический процесс, играет ключевую роль практически при любой патологии. По данным И.Б. Заболотских (1993) время произвольной задержки дыхания (ВПЗД) в пробе Штанге менее 30 секунд свидетельствует о низкой толерантности к гипоксии, от 35 до 55 секунд - умеренно сниженной, свыше 60 - высокой УГ. У всех пациентов с ДЭ УГ была снижена по сравнению с группой контроля и соответствовала уровню низкой толерантности (время произвольной задержки дыхания в пробе Штанге менее 30 секунд). Показатели проб на УГ различались на разных стадиях ДЭ (таб.5).При первой стадии УГ приближалась к уровню умеренно сниженной. Самая низкая устойчивость к гипоксии выявлена при второй стадии ДЭ. При третьей стадии толерантность к гипоксии оставалась низкой, но немного повышалась относительно второй стадии.

Таблица 5 - Результаты проб на устойчивость к гипоксии.

Группы Время произвольной задержки дыхания в пробе Штанге (сек.) Mis Р Время произвольной задержки дыхания в пробе Генчи (сек.) Mis Р

Группа контроля 44,4±3,7 30,4±4,0

ДЭ первой стадии 33,8±6,9* 0.05 24,5i4,2* 0,01

ДЭ второй стадии 23.9±3,8* 0,007 17,7±2,1* 0,008

ДЭ третьей стадии 25,0±3,5» 0,008 18,6i2,4* 0,01

Примечания, р - уровень достоверности отличия от группы контроля; *- р<0,05. Данные представлены в формате Mis, где М- среднее значение, s - среднеквадратичное отклонение.

По нашему мнению, резкое снижение времени произвольной задержки дыхания при второй стадии ДЭ связано с избыточной реактивностью рецепторного аппарата и предуготованностью симпатоадреналовой системы к. реакциям срочной адаптации. С одной стороны, это указывает на относительную сохранность адаптационного потенциала при второй стадии заболевания, а с другой стороны - на реализацию эрготропной (кататоксической) программы адаптации, которая при длительно действующем факторе оказывается энергетически невыгодной. При третьей стадии время произвольной задержки дыхания удлиняется по сравнению со второй стадией, что указывает на истощение адаптационного резерва, при котором уже не возможна реализация реакций срочной адаптации.

В поддержании гомеостаза иммунной системе отводится ключевая роль. Иммунные реакции являются неотъемлемой частью общего адаптационного синдрома. В группе контроля не обнаружено статистически значимых изменений иммунного статуса. У значительной части пациентов с ДЭ выявлены различные отклонения в показателях иммунитета. Характер и частота встречаемости этих изменений различались в зависимости от стадии заболевания (таб.6). В целом, изменения иммунного статуса при ДЭ свидетельствовали об активизации иммунных систем, более выраженной в первой и второй стадии, с элементами аутоиммунных реакций в третьей стадии.

Выявленные нами изменения в иммунном статусе при проведении рутинного иммунологического исследования у пациентов с ДЭ не носили однонаправленного характера, однако подтверждали предположение о том, что при хронической ишемии мозга происходит изменение неспецифической резистентности организма.

Показатели лейкоцитарной формулы и электрофоретической подвижности эритроцитов отражают состояние адаптационных процессов в организме. Изменения лейкоцитарной формулы свидетельствовали о низком уровне реактивности с выраженными элементами напряженности адаптации в группе пациентов с ДЭ (таб.7).

Показатели Частота встречаемости диагностически значимого отклонения в %

ДЭ первой стадии ДЭ второй стадии ДЭ третьей стадии

T-лимфоциты (CD3+) 25% П 20%U 30% t

Т-цитотоксические/киллеры (CD84) 15% i

В-лимфоциты (CD19+) 62% Т - 25% U

Активированные лимфоциты (CD25+) 25% Т 20% 1 -

Иммунорегуляторный индекс (CD4/CD8) 28% U 20% Î 25%î

IKG 25% 1 20%i 12%J

IRM - 20%i 10%|

IRA - - 25%t

Циркулирующие иммунные комплексы - - 25%î

Фагоцитарное число 62%Т 40%î 25%T

Фагоцитарный индекс 62%Т 60%| 96%î

НСТ-тест Спонтанный 65%î 60%î 67%î

НСТ-тест Индуцированный 15%î 40%î 10%t

Резерв HCT 12%| 20%î 25%1

Примечания. увеличение показателя, уменьшение показателя, П- разнонаправленные изменения.

Адаптивные реакции крови приДЭ.

Показатель Группа Контроля ДЭ первой стадии Р ДЭ второй стадии Р ДЭ третьей стадии Р

Количество лимфоцитов, в % 20,6 ± 0,3 29,3 ± 0,2» 0,04 18,4 ±0,1» 0,05 16,2 ±0,1» 0,02

Количество моноцитов. в% 15,0 ±0,06 6,5 ±0,07» 0,02 5,3±0,01* 0,01 6,0 ±0,01» 0,02

Количество эозинофилов, в% 5,2 ± 0,02 11,0 ±0,01* 0,05 16,1 ±0,14» 0,01 9,35 ±0,03» 0,05

Лейкоцитарный коэффициент 0,34 ± 0,7 0,53 ± 0,9 0,6 0,66 ± 0,6 0,5 0,80 ± 1,1 0,7

Примечания. * - р<0,05, отличие от группы контроля; Данные представлены в формате M±s, где М- среднее значение, s - среднеквадратичное отклонение.

Исследовали электрофоретическую подвижность эритроцитов (ЭФПЭ) отражающую общую адаптационную реакцию организма. Показатели ЭФПЭ при ДЭ достоверно отличались от показателей в группе контроля при всех трех стадиях заболевания (таб.8). При первой и второй стадиях ДЭ отмечалось повышение ЭФПЭ, что расценивалось как активация механизмов неспецифической адаптации. В третьей стадии обнаруживалось снижение ЭФПЭ по сравнению с группой контроля, что свидетельствовало об истощении адаптационных эффектов симпато-адреналовой оси на этой стадии заболевания. Таким образом, показатели ЭФПЭ и лейкоцитарной формулы на разных стадиях ДЭ отражали стадийность адаптационного процесса с активацией приспособительных механизмов в первой и второй стадиях и их истощением - в третьей стадии ДЭ. Показатель ЭФПЭ позволяет установить

стадию адаптационного процесса: в норме этот показатель составляет 1,24-1,26 Мкм • см • В"'с"' , на стадии активации ЭФПЭ незначительно снижается - до 1,20 Мкм • см • В''с"', на стадии напряжения - нарастает вплоть до 2, 8 Мкм • см • В'с"1, при истощении организма показатель падает ниже 1, 20 Мкм • см • В'с"1 (Крылов В.Н., Дерюгина A.B., 1998).

Таблица 8 - Элек-грофоретнчсскяя подвижность эритроцитов при ДЭ.

Показатель Группа контроля ДЭ первой стадии Р ДЭ второй стадии Р ДЭ третьей стадии Р

Электрофоретическ ая подвижность эритроцитов, Мкм • см • В 'с'1 1,26±0,005 U4±0,007* 0,04 1,33±0,018* 0,05 1,13±0,012* 0,03

Примечания. * - р<0,05, отличие от группы контроля; Данные представлены в формате M±s, где М- среднее значение, s - среднеквадратичное отклонение.

Поскольку определявшиеся нами адаптивные реакции крови непосредственно отражают состояние гормонально-медиаторного звена адаптационно-приспособительных реакций, у нас не было необходимости исследовать уровень кортикостероидов и катехоламинов в плазме крови и моче. Динамика показателей гормонов и медиаторов, безусловно, является классическим методом оценки стресс-реакции, однако она подробно изучалась в целом ряде клинических и экспериментальных работ и является наиболее информативной при остром стрессовом воздействии.

Состояние эндогенной системы антиоксидантной защиты при ДЭ. Возможности эндогенной антиоксидантной защиты являются важнейшей составляющей адаптационного резерва в условиях недостаточности кровоснабжения головного мозга.Состояние антиоксидантной системы глутатиона эритроцитов на разных стадиях ДЭ представлено в таблице 9. По мере прогрессирования цереброваскулярной недостаточности отмечается уменьшение содержания общего глутатиона, что свидетельствует об истощении этой буферной системы. Соотношении восстановленного и окисленного глутатиона отражает функциональную состоятельность данного механизма антиоксидантной защиты. Восстановленный глутатион является субстратом, на который воздействует ферментативное звено системы глутатиона эритроцитов. При первой стадии ДЭ происходит значительная активация глутатионового звена антиоксидантной системы, что приводит к трансформации восстановленного глутатиона в окисленный. Во второй стадии его активность несколько снижается, но соотношение восстановленного и окисленного глутатиона тем не менее значимо отличается от нормального уровня. Возможно, на второй стадии большую роль играют другие пути антиоксидантной защиты. При третьей стадии происходит резкое падение уровня восстановленного глутатиона, что, в сочетании со значительным снижением общего глутатиона, указывает на истощение резервов антиоксидантной системы глутатиона эритроцитов. Состояние адаптационных процессов на разных стадиях ДЭ Нами была проведена сравнительная оценка различных показателей адаптационного процесса на каждой из трех стадий ДЭ. Для наглядности оценивались не абсолютные значения показателей, а степень отклонения от

показателей группы контроля, выраженная в процентах.

Группа Общий глутатион мг% Отличие от группы контроля Р Соотношение восстановленного и окисленного глутатиона Отличие от группы контроля р

Группа контроля 147,8 (45,4) 26 х

ДЭ первой стадии 103,5(37,6) 0,09 1,6 0,001

ДЭ второй стадии 95,07 (30,9) 0,03 5,4 0,001

ДЭ третьей стадии 77,06 (20,4) 0,01 1,1 0,001

Примечания, р - уровень достоверности отличия от группы контроля. Данные представлены в формате M±s, где M - среднее значение, s - среднеквадратичное отклонение.

Графическое отражение полученных данных позволило сформировать адаптационные профили, характеризующие состояние механизмов адаптации на разных стадиях ДЭ (рис.2). Отражение результатов комплексной оценки в виде «адаптационного профиля» позволяет оценить не только адаптационный резерв в целом, но также выявить потенциальные возможности различных механизмов адаптации у каждого пациента. Количественные и качественные изменения различных параметров указывают на их неравномерный вклад в процессы регуляции и дизрегуляции при хронической ишемии головного мозга.

Выявленные различия показателей неспецифической резистентности в группе контроля и пациентов с ДЭ свидетельствует о том, что при хронической ишемии головного мозга в организме разворачивается комплекс адаптационных реакций, поддающихся объективной оценке. Для целенаправленного управления процессами профилактики и реабилитации при хронической ишемии головного мозга количественное определение адаптационных возможностей индивидуума является необходимым условием.

Проведенное изучение адаптационных возможностей организма на разных стадиях хронической цереброваскулярной недостаточности показало, что активность и напряженность механизмов адаптации различны при первой, второй и третьей стадиях ДЭ и могут быть соотнесены со стадиями общего адаптационного синдрома. При первой и второй стадиях заболевания большинство адаптационных механизмов находятся в стадии активации и напряжения, при третьей стадии ДЭ - в стадии истощения.

Следует учитывать, что представленные профили адаптации сформированы на основании усредненных показателей по каждой стадии. По нашим данным, у 13% пациентов показатели адаптационных процессов не соответствуют стадии ДЭ, что требует индивидуального подхода при оценке уровня адаптационных возможностей организма.

ДЭ первой стадии ДЭ второй стадии ДЭ третьей стадии

9 10 11 12 13 14 15 16 17

Рисунок 2 - «Адаптационные профили» при ДЭ.

Примечания. 1-уровень тревоги, 2- уровень депрессии, 3 - интегральный показатель ПЗМР (УР), 4 -показатель латерометрии (КА), 5- ММвЕ, 6 - тест запоминания 10 слов, 7-тест рисования часов, 8 - проба Штанге, 9- проба Генчи, 10 - вегетативный индекс Кердо, 11 - показатель вариабельности ритма сердца 50ЫМ, 12 - показатель вариабельности ритма сердца ТР, 13- показатель вариабельности ритма сердца и/ОТ, 14 - лейкоцитарный коэффициент, 15 — электрофоретическая подвижность эритроцитов, 16 - общий глутатион, 17- соотношение восстановленного и окисленного глутатиона. По оси значений отложена степень отклонения показателей от группы контроля в процентах.

Случаи несоответствия стадии ДЭ и стадии адаптационного процесса. У 52 пациентов из 398 наблюдавшихся (13% случаев) не выявлено взаимосвязи между стадией адаптационного процесса и стадией ДЭ по основным показателям неспецифической резистентности организма, таким как адаптивные реакции крови, состояние эндогенной антиоксидантной системы, вегетативный статус и устойчивость к гипоксии. Так, у 9 пациентов с первой стадией ДЭ и у 12 больных со второй стадией ДЭ показатели адаптационных резервов соответствовали стадии истощения стресс-реакции, а у 31 пациента с третьей стадией заболевания показатели стресс-реакции соответствовали стадии напряжения (резистентности). Возраст пациентов, имевших

особенности адаптационного профиля колебался от 38 до 55 лет, средний возраст составил 51 год (43;53). Среди них было 17 мужчин и 35 женщин. Обращало на себя внимание, что все пациенты, имевшие несоответствие стадии ДЭ и стадии адаптационного процесса страдали гипертонической болезнью: у 30 пациентов имелась артериальная гипертензия третьей степени, у 22 - второй степени. Таким образом, можно предполагать, что при гипертонической болезни течение адаптационного процесса имеет свои особенности, связанные с дизрегуляторным характером заболевания.

Таким образом, комплекс использованных критериев дает представление о состоянии различных составляющих адаптационного процесса при хронической ишемии головного мозга. Оценка уровня тревоги и депрессии, функционального состояния головного мозга, устойчивости к гипоксии и антиоксидантной защиты позволяет определить вклад каждой из компенсаторно-приспособительных систем в формирование профиля адаптации у конкретного больного. Эти данные необходимы для целенаправленного применения нейропротекторов различных групп, психотропных препаратов, антигипоксантов и антиоксидантов. Показатели адаптивных реакций крови и вариабельности ритма сердца могут быть использованы для более точного определения стадии общего адаптационного синдрома. С учетом стадии адаптационного процесса следует выбирать вариант стрессмодулирующей терапии.

При экспериментальном моделировании хронической ишемии было выявлено отличие основных показателей адаптационного процесса от группы интактных животных. Для изучения состояния механизмов адаптации при хронической ишемии головного мозга сравнивали основные показатели у оперированных животных с интактной группой. Результаты представлены в таблицах 10 и 11. Как видно из таблиц, при хронической ишемии головного мозга происходит значительное изменение адаптационных возможностей организма в виде резкого повышения тревожности, увеличения времени реакции замирания, снижения двигательной активности и обучаемости животных. У оперированных животных нарастает напряжение адаптивных реакций крови, повышается уровень тканевой гипоксии, снижаются резервы антиоксидантной защиты. У оперированных крыс закономерно снижалась выживаемость животных, уменьшалось общее количество нейронов двигательной коры и резко падало отношение ядерных нейронов к безъядерным. Показатели тревожно-фобического состояния крыс характеризовали эмоциональную составляющую адаптационного процесса; поведенческие реакции, способность к обучению и запоминанию -функциональное состояние головного мозга; адаптивные реакции крови указывали на стадию общего адаптационного синдрома. Показатели тканевой гипоксии и активности свободнорадикального окисления в группе оперированных животных указывали на наличие хронической цереброваскулярной недостаточности в отдаленном постокклюзионном периоде. Известно, что 85% крыс линии Вистар имеют низкую устойчивость к гипоксии. Выявленное снижение адаптационного резерва у пациентов с

дисциркуляторной энцефалопатией указывает также на низкую резистентность к гипоксии, что позволяет корректно соотносить данные экспериментальной и клинической части исследования.

Таблица 10 - Показатели поведения как уровня адаптации у иитакгных животных и при хронической ишемии головного мозга._ _

№ Группы сравнения УТ РЗ ВДА ГДА УРПИ

1 Интактпые животные 6,7±0,7 28,8±8,16 11 ¿±1,94 106,8±15,7 23/124

2 Оперированные животные 11,8±0,51* (р=0,03) 154±43,23* (р=0,001) 5,6±3,1* (р=0,03) 65,3±21,9* (р=0,03) 10/112* (р=0,03)

Примечания. УТ - уровень тревожности, усл. ед; РЗ - продолжительность реакции замирания (с); ВД -вертикальная двигательная активность (количество стоек); ГДА - горизонтальная двигательная активность (количество пересеченных квадратов); УРПИ - условная реакция пассивного избегания: время обучения (с)/время воспроизведения (с); *-р<0,05 по сравнению с интактной группой; Данные представлены в формате Mis, где М- среднее арифметическое, s - среднеквадратичное отклонение.

Таблица 11 - Основные показатели уровня адаптации у интактных животных и при хронической ишемии головного мозга.___ _

Сравниваемые Группы ЭФПЭ (мкм см В-'с-') лк Лактат/ Пируват lmax mV s (у ед) Ядерные нейроны/ безъядерные нейроны Процент выживших животных

Интактные Животные 1,31 ±0,02 7,1 3,2±1,01 3,1±0,16 32,9± 1,46 4,65±0,3 100

Оперированные животные (60 сутки) 1,46±0,27* (Р=0,02) 2,3* (р=0,01) 16,8±2,62* (Р=0,01) 4,08±0,36* (р=0,03) 61,4±0,56 (Р=0,5) 1,59±0,2* (р=0,02) 44

Примечания. ЭФПЭ - электрофоретическая подвижность эритроцитов; ЛК - лейкоцитарный коэффициент; I max -интенсивность процессов свободно-радикального окисления; S- светосумма. *-р<0,05 по сравнению с интактной группой; Данные представлены в формате Mis, где М- среднее арифметическое, s -среднеквадратичное отклонение.

Представленные результаты эксперимента подтверждают данные, полученные на клиническом материале, свидетельствующие о значительном изменении адаптационно-приспособительных механизмов при хронической ишемии головного мозга.

Вторая часть исследования посвящена изучению возможностей повышения адаптационных резервов организма в условиях хронической ишемии головного мозга.

1. Пути коррекции адаптационного процесса

Влияние базовой терапии на состояние адаптационных процессов при ДЭ. В первую группу вошли 90 пациентов, получавших только базовую терапию. Среди них было 32 пациента с первой стадией ДЭ, 29 - со второй, 29 с третьей стадией ДЭ.

Динамика «профиля адаптации» под влиянием базовой терапии. Оценивали степень приближения показателей адаптационного процесса по окончании лечения и при продолженном наблюдении к показателям группы контроля. Как видно из представленных диаграмм, базовая терапия оказывала корригирующее воздействие на течение адаптационного процесса лишь при первой стадии заболевания (рис. 3). При первой стадии имелось позитивное влияние базовой терапии на психологический статус, функциональное состояние головного мозга, устойчивость к гипоксии, также снижалась избыточная активность адаптивных реакций крови. Эти показатели значимо приближались к показателям контрольной группы. Следует отметить, что

перечисленные эффекты не были стойкими и нивелировались при дальнейшем наблюдении.

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

я

И

ПН

т

□ Уровень тревоги

■ Уровень депрессии

□ ПЗМР

□ Показатели латерометрии

■ Когнитивные тесты

□ Вегетативный статус

■ Устойчивость к гипоксии

□ Адаптивные реакции крови

■ Антиоксидантная система глутатиона

Рисунок 3 - Динамика адаптационного профиля при применении базовой терапии у пациентов с первой

стадией ДЭ.

Примечания. По оси значений отражена степень отклонения от показателей группы контроля в процентах.

При второй стадии заболевания адаптивные реакции крови отражали нарастание исходно избыточной реакции стресс-активации, также достоверно усиливались вегетативный дисбаланс и нарушение эндогенной антиоксидантной системы глутатиона (р<0,05). Однако имелось достоверное улучшение функционального состояния головного мозга сразу после курса лечения, отражающее нейропротективным действие базовой терапии (рис.4). При третьей стадии заболевания «адаптационный профиль» в - целом отдалялся от показателей группы контроля (рис.5). Статистически значимая положительная динамика имелась по когнитивным показателям и пробам на устойчивость к гипоксии, что связано с нейропротективными и антигипоксическими эффектами базовой терапии. Достигнутые при применении базовой терапии положительные эффекты были обусловлены нейропротективным, ноотропным и антигипоксантным действием пирацетама и кавинтона. Воздействие на механизмы неспецифической адаптации не носило корригирующего характера, а при второй и третьей стадиях ДЭ дизадаптационные проявления усугублялись. В связи с этим, отмечавшаяся по окончании курса положительная клиническая динамика в отношении основных неврологических синдромов ДЭ, совпадающая с многочисленными проведенными ранее исследованиями (Гусев Е.И., 2002; Чуканова Е.И., 2007; Скоромец A.A., 2008) заставляет задуматься о «цене адаптации» при проведении базовой терапии.

г

Рисунок 4 -

Примечания

140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 О

□ Уровень тревоги

■ Уровень депрессии

□ ПЗМР

□ Показатели латерометрии

■ Когнитивные тесты

□ Вегетативный статус

□ Устойчивость к гипоксии

□ Адаптивные реакции крови

0 день 21 день 6 месяцев 1 гад

■ Антиоксидантная система

-Динамика адаптационного профиля при применении базовой терапии у пациентов со второй стадией ДЭ.

По оси значений отражена степень отклонения от показателей группы контроля в процентах.

□ Уровень тревоги

ш

и

0 день 21 день 6 1 год месяцев

В Уровень депрессии

□ ПЗМР

□ Показатели латерометрии

■ Когнитивные тесты

□ Вегетативный статус

□ Устойчивость к гипоксии

□ Адаптивные реакции крови

■ Антиоксидантная система глутатиона

Рисунок 5 - Динамика адаптационного профиля при применении базовой терапии у пациентов с третьей

стадией ДЭ.

Примечания. По оси значений отражена степень отклонения от показателей группы контроля в процентах.

Клинические исходы у пациентов, получавших базовую терапию.

Через год наблюдения в группе, получавшей только базовую терапию, улучшение состояния по сравнению с исходным уровнем отмечено у 8 человек; стабилизация состояния - у 22; прогредиентное ухудшение - у 34 человек; повторяющиеся ПНМК - у 17 человек; перенесли инсульт в течение этого года 9 человек (рис.6). Распределение исходов на разных стадиях заболевания представлено на рис 7. Отдаленные результаты были наиболее благоприятны при первой стадии ДЭ (улучшение и стабилизация состояния в 34% наблюдений), при второй и третьей стадиях преобладали исходы в виде прогредиентного ухудшения и эпизодов острой дисгемии.

□ Улучшение

10% 9%

□ Стабилизация

24%

□ Прогредиентное ухудшение

□ ПНМК ■ Инсульт

Рисунок 6- Клинические исходы при продолженном наблюдении в группе пациентов, получавших только базовую терапию.

Количество

Первая Вторая Третья стадия стадия стадия

□ Улучшение

■ Стабилизация

□ Прогредиентное ухудшение

□ ПНМК

■ Инсульты

Рисунок 7 - Распределение клинических неходов по стадиям заболевания среди пациентов, получавших

только базовую терапию.

Динамика «профиля адаптации» под влиянием цитопротективной терапии.

Применение цитофлавина у пациентов с первой стадией ДЭ оказывало достоверное позитивное воздействие на психоэмоциональный статус, функциональное состояние головного мозга и устойчивость к гипоксии (рис. 8). По-видимому, неспецифическое цитопротективное действие препарата способствует повышению адаптационных возможностей. Вместе с тем, после проведенного курса лечения отмечалось усиление вегетативного дисбаланса (р=0,03), указывающее на активацию стрессреализующих механизмов. Об этом же свидетельствовали и показатели адаптивных реакций крови: лейкоцитарного коэффициента (р=0,04) и ЭФПЭ (р—0,03). Не отмечено повышения активности эндогенной антиоксидантной системы глутатиона, что объясняется эффектом введения экзогенного антиоксиданта. При второй стадии ДЭ по окончании курса лечения отмечено достоверно более выраженное, чем при первой стадии, воздействие на психоэмоциональную составляющую адаптационного процесса, функциональное состояние головного мозга и устойчивость к гипоксии; при этом показатели адаптивных реакций свидетельствовали об избыточной активации адаптационных механизмов (рис.9).

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 + 0

I

I 11М

'I! III

т

Щ

а

0 день 21 день 6 1 год

месяцев

□ Уровень тревоги В Уровень депрессии

□ ПЗМР

□ Показатели латерометрии

■ Когнитивные тесты

□ Вегетативный статус

□ Устойчивость к гипоксии

□ Адаптивные реакции крови

■ Антиоксидантная система глутатиона

Рисунок 8 - Динамика адаптационного профиля при применении цитофлавина па фоне базовой терапии

у пациентов с первой стадией ДЭ. Примечание. По оси значений отражена степень отклонения от показателей группы контроля в процентах.

□ Уровень тревоги

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

■ I ■ I

ГШ

III!

1

0 день 21 день 6 1 год месяцев

■ Уровень депрессии

□ ПЗМР

□ Показатели латерометрии

■ Когнитивные тесты

□ Вегетативный статус

□ Устойчивость к гипоксии

□ Адаптивные реакции крови

■ Антиоксидантная система глутатиона

Рисунок 9 - Динамика адаптационного профиля при применении цитофлавина на фоне базовой терапии

у пациентов со второй стадией ДЭ. Примечание. По оси значений отражена степень отклонения от показателей группы контроля в процентах.

при третьей стадии заболевания не выявлялось позитивного влияния лечения на уровни тревоги и депрессии. После окончания курса лечения отмечалось улучшение функционального состояния головного мозга, которое не сохранялось при продолженном наблюдении. Нарастание вегетативного дисбаланса имело стойкий характер. Динамика адаптивных реакций крови свидетельствовала об истощении адаптационных резервов по окончании курса, но через 6 месяцев показатели приближались к «физиологическому коридору» (рис.10). Таким образом, включение цитопротектора в терапевтический комплекс при ДЭ усиливает эффекты базовой терапии, повышая адаптационные резервы организма на первой и второй стадиях заболевания. По-видимому, это связано с тем, что сукцинат-содержащие препараты

способствуют реализации реакций срочной адаптации, что возможно лишь при достаточном потенциале адаптационных возможностей индивидуума.

□ Уровень тревоги

■ Уровень депрессии

□ ПЗМР

□ Показатели латерометрии

■ Когнитивные тесты

□ Вегетативный статус

□ Устойчивость к гипоксии

□ Адаптивные реакции крови

Рисунок 10-Динамика адаптационного профиля при применении цитофлавина на фоне базовой терапии у пациентов с третьей стадией ДЭ.

Примечание. По оси значений отражена степень отклонения от показателей группы контроля в процентах.

Клинические исходы при включении в терапевтический комплекс цитофлавина.

Отдаленные результаты при применении цитофлавина представлены на рис.11. Определяли отношение шансов на благоприятный исход и относительный риск острых дисгемий по сравнению с группой, получавшей только базовую терапию. Отношение шансов на благоприятный исход значимо повышалось при включении цитофлавина в терапевтический комплекс и составило 1,5 (р=0,03). При этом снижался риск прогредиентного ухудшения -0,31 (р=0,04) и повышался риск развития преходящих нарушений мозгового кровообращения и инсультов - 1,68 (р=0,02). Распределение исходов на разных стадиях заболевания демонстрируется на рисунке 12. Благоприятные исходы в виде улучшения и стабилизации состояния были более характерны для первой и второй стадий ДЭ (48 и 52% наблюдений соответственно), в третьей стадии заболевания у 60% пациентов в течение года отмечены преходящие или стойкие нарушения мозгового кровообращения. Таким образом, включение цитофлавина в терапевтический комплекс улучшает прогноз при первой и второй стадии заболевания, но повышает риск развития острых нарушений мозгового кровообращения, преимущественно в третьей стадии заболевания. Улучшение прогноза при первой и второй стадиях может быть связано с повышением стрессустойчивости при применении цитофлавина на более ранних стадиях заболевания, когда еще сохранены резервы адаптации. Учащение неблагоприятных исходов на третьей стадии ДЭ объясняется истощением адаптационных резервов. Поскольку цитофлавин относится к сукцинат-содержащим антиоксидантам, он активирует реакции срочной адаптации, что возможно только при относительной сохранности адаптационного резерва.

13% 11%

28%

Э1

32%

□ Улучшение

■ Стабилизация

□ Прогредиентноеухудшение

□ ПНМК

■ Инсульты

16%

Рисунок 11 - Клинические исходы при применении цитопротектора цитофлавина на фоне базовой терапии.

Количество 45 пациентов в 40

%

35 30 25 20 15 10 5 0

ШМ

Первая Вторая Третья стадия стадия стадия

□ Улучшение

■ Стабилизация

□ Прогредиентное ухудшение

□ ПНМК

■ Инсульты

Рисунок 12 - Распределение исходов по стадиям заболевания при применении цитонротектора цитофлавина на фоне базовой терапии.

Влияние стресслимитирующей терапии на течение адаптационного процесса при ДЭ. Третью группу составили 98 пациентов, получавших дельтаран на фоне базовой терапии. Среди них было 30 пациентов с первой стадией ДЭ, 36 - со второй стадией, 32 - с третьей стадией ДЭ. Динамика адаптационных профилей при разных стадиях ДЭ представлена на рисунках 1315. При всех трех стадиях отмечено достоверное снижение уровня тревоги и депрессии, сохранявшееся при продолженном наблюдении. Значимо улучшалось функциональное состояние головного мозга, устойчивость к гипоксии. Достоверно приближались к показателям группы контроля вегетативные показатели и показатели адаптивных реакций крови, что отражает известный стресслимитирующий эффект регуляторного пептида (Коплик Е.В., 2007; Макарова Л. М., 2006, Михалева И.И, 2002).

В I В IIII к Т! I ШШШ

1ШШ

■ III ч ■ |

О день 21 день 6

месяцев

1 год

■ Уровень депрессии

□ ПЗМР

□ Показатели латерометрии

■ Когнитивные тесты

□ Вегетативный статус

В Устойчивость к гипоксии

□ Адаптивные реакции крови

■ Антиоксидантная система глутатиона

Рисунок 13 - Динамика адаптационного профиля прн применении дельтарана на фоне базовой терапии у

пациентов с первой стадией ДЭ. Примечание. По оси значений отражена степень отклонения от показателей группы контроля в процентах.

Таким образом, включение препарата стресслимитирующего действия в терапевтический комплекс при ДЭ оказывало корригирующее воздействие на течение адаптационного процесса, охватывая при этом все иерархические уровни адаптационных механизмов. Дельтаран способствовал выработке синтаксической стратегии долгосрочной адаптации, что ярко продемонстрировал анализ отдаленных результатов. При третьей стадии ДЭ такая стратегия, по-видимому, является наиболее целесообразной, поскольку адаптационные резервы на этой стадии близки к истощению. Клинические исходы при включении в терапевтический комплекс дельтарана. Отдаленные результаты при применении дельтарана представлены на рис.16. Отношение шансов на благоприятный исход резко повышалось при включении дельтарана в терапевтический комплекс и составило 4,6 (р=0,01). Относительный риск прогредиентного ухудшения снижался до 0,31 (р=0,03), относительный риск развития преходящего нарушения мозгового кровообращения составил 0,97 (р=0,03), ни один из пациентов в течение года наблюдения не перенес инсульт. Благоприятный исход в виде улучшения и стабилизации состояния преобладал при всех трех стадиях заболевания и составил 66% при первой стадии, 76% - при второй, и 74 при третьей стадии заболевания. При первой стадии не отмечалось повторяющихся преходящих нарушений мозгового кровообращения.

□ Уровень тревоги

■ Уровень депрессии

□ ПЗМР

□ Показатели латерометрии

■ Когнитивные тесты

□ Вегетативный статус

□ Устойчивость к гипоксии

□ Адаптивные реакции крови

■ Антиоксидантная система

Рисунок 14 - Динамика адаптационного профили при применении делы арапа на фоне базовой терапии у

пациентов со второй стадией ДЭ. Примечание. По оси значений отражена степень отклонения от показателей группы контроля в процентах.

□ Уровень тревоги

■ Уровень депрессии

□ ПЗМР

□ Показатели латерометрии

■ Когнитивные тесты

□ Вегетативный статус

□ Устойчивость к гипоксии

□ Адаптивные реакции крови ■Антиоксидантная система

л*

Рисунок ¡5 - Динамика адаптационного профиля при применении дельта рана на фоне базовой терапии у

пациентов с третьей стадией ДЭ. Примечание. По оси значений отражена степень отклонения от показателей группы контроля в процентах.

12% 14%

□ Улучшение

В Стабилизация

□ Прогредиентноеухудшение

□ ПНМК

Рисунок 16- Отдаленные результаты при применении стресслимитирующего препарата дельтаран на

фоне базовой терапии.

□ Улучшение

■ Стабилизация

□ Прогредиентное ухудшение

□ ПНМК

Первая Вторая Третья ■ Инсульты

стадия стадия стадия

Рисунок 17 - Распределение исходов по стадиям заболевания при применении дельтарана на фоне базовой терапии.

Влияние стресстренирующей терапии на течение адаптационного процесса

при ДЭ. Четвертую группу составили 102 пациента, получавших геримакс на фоне базовой терапии. Среди них было 29 пациентов с первой стадией ДЭ, 33 -со второй стадией, 40 - с третьей стадией ДЭ.

Динамика «профиля адаптации» под влиянием стресстренирующей терапии. Анализировалась степень приближения адаптационных показателей к показателям группы контроля. Динамика адаптационных профилей в четвертой группе при разных стадиях ДЭ представлена на рисунках 18-20. При первой и второй стадиях отмечалось достоверное снижение показателей тревоги и депрессии, улучшение функционального состояния головного мозга, вегетативного статуса, повышение устойчивости к гипоксии. Следует отметить стойкость вегетотропного действия геримакса, которая указывает на включение механизмов долговременной адаптации. Адаптивные реакции крови при этом отражали переактивацию стресс-реагирующих систем, что связано со стресс-тренируюшим действием природного адаптогена. Имелась положительная реакция системы глутатиона эритроцитов, что свидетельствовало о стимуляции эндогенной антиоксидантной защиты под влиянием геримакса. При третьей стадии ДЭ также имелось достоверное приближение показателей депрессии, функционального состояния головного мозга, вегетативного статуса, устойчивости к гипоксии и адаптивных реакций крови к показателям группы контроля, однако не столь выраженное, как при первых двух стадиях. Не обнаруживалось воздействия на уровень тревоги и эндогенной антиоксидантной защиты. Адаптогенное действие препарата при третьей стадии заболевания не сохранялось при продолженном наблюдении, то есть включались только механизмы срочной адаптации. По-видимому, на третьей стадии ДЭ стресс - тренирующий эффект природных адаптогенов не реализуется вследствие снижения резерва адаптации.

пациентов в

%

Одень 21 день 6

месяцев

1 год

■ Уровень депрессии

□ ПЗМР

□ Показатели латерометрии

■ Когнитивные тесты

□ Вегетативный статус

□ Устойчивость к гипоксии

□ Адаптивные реакции крови

■ Антиоксидантная система глутатиона

Рисунок 18 - Динамика адаптационного профиля при применении геримакса на фоне базовой терапии у

пациентов с первой стадией ДЭ. Примечание. По оси значений отражена степень отклонения от показателей группы контроля в процентах.

□ Уровень тревоги

130 120 110 100

¡111111

Одень 21 день 6

месяцев

1 год

■ Уровень депрессии

□ ПЗМР

□ Показатели латерометрии

■ Когнитивные тесты

□ Вегетативный статус

□ Устойчивость к гипоксии

□ Адаптивные реакции крови

■ Антиоксидантная система глутатиона

Рисунок 19 - Динамика адаптационного профиля при применении геримакса на фоне базовой терапии у

пациентов со второй стадией ДЭ. Примечание. По оси значений отражена степень отклонения от показателей группы контроля в процентах.

■ Уровень депрессии

□ ПЗМР

□ Показатели латерометрии

■ Когнитивные тесты

□ Вегетативный статус

■ Устойчивость к гипоксии

□ Адаптивные реакции крови

Рисунок 20 - Динамика адаптационного профиля при применении геримакса на фоне базовой терапии у

пациентов с третьей стадией ДЭ.

Примечание. По оси значений отражена степень отклонения от показателей группы контроля в процентах.

Клинические исходы при включении в терапевтический комплекс геримакса. Отдаленные результаты при применении геримакса представлены на рис. 21. Определяли отношение шансов на благоприятный исход и относительный риск прогредиентного ухудшения и острых нарушений мозгового кровообращения по сравнению с группой, получавшей только базовую терапию. Имелось значимое повышение шансов на благоприятный исход (улучшение или стабилизация состояния), отношение шансов по сравнению с первой группой оставило 2,69 (р=0,02). Значительно уменьшился риск прогредиентного ухудшения: относительный риск равнялся 0,16 (р=0,03); однако несколько возрос риск развития преходящих и стойких нарушений мозгового кровообращения, относительный риск составил 1,19 (р=0,04). При этом распределение исходов по стадиям ДЭ было примерно одинаковым (рис.22). Благоприятные исходы зафиксированы в 52% случаев при первой стадии, в 66% - при второй, в 59% - при третьей стадии. Прогредиентное ухудшение состояние выявлялось с равной частотой - в 10% наблюдений - при первой и второй стадиях, в 8% случаев - при третьей стадии ДЭ. Эпизоды преходящих и стойких нарушений мозгового кровообращения в течение года последующего наблюдения отмечались в 32% случаев при первой стадии, в 24% - при второй стадии, в 32% при третьей стадии ДЭ. Таким образом, имевшийся адаптогенный эффект геримакса был связан с выработкой долговременной адаптации путем тренировки адаптационных механизмов. Как известно, при повторяющейся активации симпатоадреналовой оси стимулируются не только стрессреагирующие, но и стресслимитирующие системы, что повышает неспецифическую резистентность организма.

□ Улучшение

■ Стабилизация

□ Прогредиентное ухудшение

□ ПНМК

■ Инсульты

Рисунок 21 - Исходы при применении стресстренируюшего препарата геримакс на фоне базовой

терапии.

□ Улучшение

И Стабилизация

□ Прогредиентное ухудшение

□ ПНМК

ПерваяВтораяТретья ■ Инсульты

стадия стадия стадия

Рисунок 22 - Распределение исходов но стадиям заболевания при применении геримакса на фоне базовой

терапии.

Однако этот путь коррекции адаптационного процесса возможен лишь при относительной сохранности резерва адаптации. Это иллюстрируется полученными данными при анализе отдаленных результатов применения геримакса: повышались показатели как благоприятных, так и неблагоприятных исходов, что определялось различным уровнем адаптационных возможностей индивидуумов.

Влияние стрессмодулирующей терапии на адаптационные резервы организма экспериментальных животных при моделировании хронической ишемии головного мозга.

Применение каждого из применявшихся лечебных комплексов повышало выживаемость животных по сравнению с группой контроля. Количество выживших животных было больше в группах, получавших стрессмодулирующую терапию - дельтаран и геримакс. В наибольшей степени повышению выживаемости способствовала терапия с применением дельтарана (таб.12). В таблицах 13 и 14 представлены показатели поведения животных в динамике. Относительная нормализация активности ЦНС к 60 суткам наблюдалась при применении базовой терапии и дельтарана. Геримакс позволял сохранять стабильность вертикальной двигательной активности.

Увеличение продолжительности реакции замирания является пассивной формой избегания и имеет неоспоримую адаптивную значимость, так как

эо

50 45-г 40

Количество 354}

пациентов в

30 25

% 20 15 10

(

1ЙР

неподвижность уменьшает возможность обнаружения животного Динамика продолжительности реакции замирания при применении различных терапевтических комплексов представлена в таблице 15.

Таблица 12 - Выживаемость животных при применении различных терапевтических комплексов в отдаленном постокклютионном периоде.__

Группа Выжили на 10 сутки Выжили на 20 сутки/ % выживаемости от уровня на 10 сутки после окклюзии Выжили на 30 сутки/ % выживаемости от уровня на 10 сутки после окклюзии Выжили на 60 сутки/ % выживаемости от уровня на 10 сутки после окклюзии

Контрольная группа (п=20) 18 14/77 10/55 8/44

Базовая терапия (п=20) 16 14/87,5 12/75 12/75

Базовая терапия +цитофлавин (п=20) 16 12/75 12/75 12/75

Базовая терапия +дельтаран (п=20) 16 16/100 16/100 16/100

Базовая терапия +геримакс (п=20) 16 14/87,5 14/87,5 14/87,5

Таблица 13 - Динамика показателей вертикальной двигательной активности при применении различных лечебных комплексов.____

Группы животных 10 сутки 20 сутки 30 сутки 60 сутки

Интактные 8,6±1,76 7,7±0,82 7,0il,85 7,4i2,2

животные (п=20) (п=20) (п=20) (п=20)

Контрольная группа 3,08i0,97 1,5±0,72 l,0iO,29* 1,0i0,38*

(п=18) (п=14) (п=10) (п=8)

Базовая терапия 2,66i0,88 3,67i0,88*# 1,67±0,67 4,67±1,67#

(п=16) (п=14) (п—12) (п=12)

Базовая терапия 2,88±0,9 0,8i0,3*& 0,7i0,24»& 0,7i0,3 *&

+ Цитофлавин (п=16) (п=12) (п=12) (п=12)

Базовая терапия + Дельтаран 2,60i0,6 (п=16) 2,00il,26 (п=16) 1,4±0,75* (п=16) 5,50i4,19# (п=16)

Базовая терапия 3,7i0,85 2,2i0,93 1,8±1,7* 2,0il,3*

+ Геримакс (п=16) (п=14) (п=14) (п=14)

Примечание. * - р<0.05 по сравнению с показателем на 10 сутки; # - р<0.05 по сравнению с контрольной группой; & - р0.05 по сравнению с группой, получавшей только базовую терапию. Данные представлены в формате M±s, где М- среднее арифметическое, s - среднеквадратичное отклонение; п - число выживших животных.

Таблица 14 - Динамика показателей горизонтальной двигательной активности при применении различных лечебных комплексов.____

Группы животных 10 сутки 20 сутки 30 сутки 60 сутки

Интактные 81,4±11,5 61,li6,42* 49,9il0,86* 50,2ill,7*

животные (п=20) (п=20) (п=20) (п=20)

Контрольная группа 46,3±12,04 24,20i6,76* 20,33±5,70* 8,3i8,41*

(п=18) (п=14) (п=10) (п=8)

Базовая терапия 59,7±16,37 94,8±16,0# 64,8i7,68# 70,li6,9#

(п=16) (п=14) (п=12) (п=12)

Базовая терапия 42,5±9,9 15,4il2,3*& 20,7il0,3*& 10,0i5,4»&

+ цитофлавин (п=16) (п=12) (п=12) (п=12)

Базовая терапия 50,2±9,15 76,0±П,13# 52,5i6,17# 55,7i9 M

+ дельтаран (п=16) (п=16) (п=16) (n=16)

Базовая терапия 43,7i8,5 17,9±9,93*& 19,2i6,3»# 10,4i8,8*&

+- геримакс (п=16) (п=14) (п=14) (n=14)

Примечание. * - р<0.05 по сравнению показателем на 10 сутки; # - р<0.05 по сравнению с контрольной группой; & - р<0.05 по сравнению с группой, получавшей только базовую терапию. Данные представлены в формате M±s, где М- среднее арифметическое, s - среднеквадратичное отклонение.

Динамика эмоционального состояния животных представлена в таблице 16. При применении базовой терапии тревожно-фобическое состояние

животных в отдаленном иотокклюзионном периоде не отличалось от контрольной группы, а на 20 сутки даже превышало показатель в группе контроля. При включении цитофлавина в терапевтический комплекс отмечалось снижение уровня тревожности на 20 сутки, впоследствии уровень тревожности повышался. Включение дельтарана в лечебный комплекс не привело к статистически значимому изменению эмоционального состояния, имелась тенденция к снижению тревожности. При использовании геримакса отмечено достоверное повышение уровня тревожности на 60 сутки.

Таблица 15 - Динамика продолжительности реакции замирания (с) при применении различных лечебных комплексов___

Группы животных 10 сутки 20 сутки 30 сутки 60 сутки

Интактные животные 45,7±15,27 (п=20) 58,0±14,32 (п=20) 74,1±10,56 (11=20) 90,80±28,5* (п=20)

Контрольная группа 125,7±19,1 (п=18) 181,4±|5,27* (п=14) 183,44±19,50» (п=10) 146,8± 11,57 (п=8)

Базовая терапия 141,3±31,б (п=16) 106,33±7,53# (п=14) 169,0±35,25 (н=12) 146,33±16,33* (п=12)

Базовая терапия + цитофлавин 155,5±44,5 (п=18) 195,0±5,0& (п=12) 103,0±18,0*# (п=12) 239,0±0,5»#& (.1=12)

Базовая терапия + дельтаран 163,0±44,2 (п=16) 163,00±28,30& (п= 16) 161,40130,86 (п=16) 153,25±38,25* (л=16)

Базовая терапия + геримакс 140,5±28,7 (п=18) 95,4±31,9# (п=14) 103,0±8,94*rf& (п=14) 98,7±21,5*#& (п=14)

Примечание. РЗ - продолжительность реакции замирания ; * - р<0.05 по сравнению со значением на 10 сутки; # - р<0.05 по сравнению с контрольной группой; & - р<0.05 по сравнению с группой, получавшей только базовую терапию. Данные представлены в формате M±s, где М- среднее арифметическое, s -среднеквадратичное отклонение.

Таблица 16 - Динамика общего уровня тревожности при применении различных терапевтических комплексов.______

Группы животных УТ на 10 сутки УТ на 20 сутки УТ на 30 сутки УТ на 60 сутки

(баллы) (баллы) (баллы) (баллы)

Интактные жнвотные 8,1 ±0,99 10,4±1,15 10,3±1,37 12,6±0,93

(п=20) (п=20) (п=20) (п=20)

Контрольная группа 10,83±1,17 11,9±1,35 12,0±0,73 10,3±1,11

(п=18) (п=|4) (п=10) (п=8)

Базовая терапия 10,33±2,03 14,0±1,73* 12,0±2,0 11,6±1,19

(п=16) (п=14) (п=12) (п=12)

Базовая терапия 11,5±0,5 9,0±1,0*#& 13,5±1,5 15,0±1,0*#&

+ Цитофлавин (п=16) (п=12) (п=126) (п=12)

Базовая терапия П,8±1,02 9,8±1,69 12,6±0,81 10,25±1,11

+ Дельтаран (п=16) (п=16) (п=16) (п= 16)

Базовая терапия 10,1 ±0,74 П,9±0,65 11,2±0,5 14,35±1,1*#&

+ Геримакс (п=16) (п=14) (п=14) (ц=14)

Примечание. УТ - уровень тревожности ; * - р<0.05 по сравнению со значением на 10 сутки; # - р<0.05 по сравнению с контрольной группой; & - р<0.05 по сравнению с группой, получавшей только базовую терапию. Данные представлены в формате M±s, где М- среднее арифметическое, s - среднеквадратичное отклонение.

Оценка обучаемости и памяти при применении различных терапевтических комплексов проводилась с помощью исследования условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) на 10, 30 и 60 сутки наблюдения. Как видно из таблицы 17, у животных контрольной группы не восстанавливается способность к обучению в отдаленном периоде. В отличие от контрольной группы к 60 суткам в группе животных, получавших дельтаран и базовую

терапию, время нахождения крыс в светлом отсеке камеры достоверно увеличивалось.

Для оценки напряженности и реактивности неспецифических стрессреализующих систем при применении различных терапевтических комплексов проводилось исследование электрофоретической подвижности эритроцитов (ЭФПЭ) и лейкоцитарной формулы крыс. Динамика ЭФПЭ приведена в таблице 18. В группе контроля ЭФПЭ, повышенная на 10 сутки, сохраняла завышенные значения и на 60 сутки наблюдения, что свидетельствовало об избыточном напряжении механизмов адаптации. Аналогичная ситуация наблюдалась при применении цитофлавина. В группах, получавших стрессмодулирующую терапию (дельтаран и геримакс) на 60 сутки отмечено статистически значимое снижение ЭФПЭ, указывающее на приближение адаптационных реакций к уровню «физиологического коридора» и восстановлению баланса стрессреагирующих и стресслимитирующих систем. При исследовании лейкоцитарной формулы динамика показателей во всех группах кроме контрольной была однонаправленной: повышенные значения лимфоцитов и нейтрофилов снижались до уровня интактных животных, что свидетельствует об уменьшении реактивности систем адаптации.

Статистически значимое снижение уровня окислительных процессов по результатам исследования уровня лактата и пирувата в периферической крови определялось только при включении в терапевтический комплекс дельтарана

Результаты гистологического исследования двигательной коры головного мозга в отдаленном постокклюзионном периоде свидетельствовали об изменении нейроглиальных соотношений в сторону увеличения глиального компонента. У интактных животных нейроглиальный коэффициент составил 0,910±0,023. В группе животных, получавших базовую терапию нейроглиальный показатель равнялся 1,29±0,022, и был достоверно ниже, чем в контрольной группе (1,658±0,063) за счет отсутствия значительного увеличения глиальных элементов при низком количестве нейронов в группе контроля. При применении базовой терапии в комплексе с цитофлавином в большей степени активизировались глиальные элементы, поэтому нейроглиальный показатель был даже достоверно выше, чем в группе животных, получавших только базовую терапию и составил 1,35±0,07. Введение в комплексную терапию пептидного препарата дельтаран нормализовал соотношение нейронов и глии в отдаленном постокклюзионном периоде в основном за счет сохранения количества нейронов в перифокальной зоне. Нейроглиальный коэффициент в этой группе равнялся 1,02±0,023. Возможно, что более высокое количество нейронов по сравнению с другими группами животных, перенесших ишемию, указывает на нейротрофический эффект регуляторного пептида Подобная динамика изменений нейроглиальных взаимоотношений характеризует и группу животных с применением геримакса, но в меньшей степени, где нейроглиальное соотношение составило 1,17±0,012.

Таким образом, в эксперименте была подтверждена возможность целенаправленного воздействия на течение адаптационного процесса при применении стрессмодулирующей терапии. Показано, что повышение

адаптационных возможностей организма при применении стресслимитирующей терапии (дельтарана) и стресстренирующей терапии (геримакса) реализуется различными путями. При включении в терапевтический комплекс дельтарана адаптационный процесс разворачивается по пассивно-оборонительному механизму, со снижением поведенческой активности и метаболизма. При применении геримакса реализуется механизмы прекондиционирования с формированием долговременной адаптации.

Таблица 17 - Динамика показателен условной реакции пассивного избегания (УРПИ)

при применении различных терапевтических комплексов

Группы животных Длительность наблюдения

10 сутки 30 сутки 60 сутки

Обучение (с) Воспроизвел ение(с) Обучение (с) Воспроизвел ение (с) Обучение (с) Воспроизведен ие(с)

Интактные животные 44,3±2,б (п=20) 156,1±16,3 (.1=20) 18,5±7,5* (п=20) 179,50±0,50 (..=20) 18,7 ±9,9* (н=20) 172,0±7,3 (п=20)

Контрольная группа 65,7± 10,6 (п=18) 98,1 ±27,3 (ч=18) 36,0±24,0*# (п=10) 161,5^29,96 * (п=10) 56,0 — 5,1$ (п=8) 146,2±9,31*# (ц=8)

Базовая терапия 64,5±10,5 (п=16) 107,0±23,0 (п=|6) 16,5±0,5* (п=12) 176,0±1,51*" (п=12) 39,3±5,24#" (п=/2) 141,0±20,8 <п=12)

Базовая терапия + Цитофлавин 57,8±19,5 (п=16) 111±12,4 (п=16) 54,6±2,7 #&" (п=12) 14б±21,5*# & (п=12) 47,0±21,0# (.1=12) 150,0±12,7* (п=12)

Базовая терапия + Дельтаран 66,0±10,0 (.1=16) 109,6±18,5 (п=16) 18,0±7,21*" (п=16) 180,0±0,01*а (п=16) 0,5±0,5*#&" (11=16) 180,0±0,01*#& (п=16)

Базовая терапия + Геримакс 60,7±11,4 (п=16) 118,5±32,5 (п=16) 36,5±4,3*#& (п=14) 148,8±12,3*# & (п=14) 18,5±15,3*а (п=14) 166,0^14,1* (п=14)

Примечание. * - р<0.05 по сравнению показателем на 10 сутки; # - р<0.05 по сравнению с интактной группой; а - р<0.05 по сравнению с интактной группой & - р<0.05 по сравнению с группой, получавшей только базовую терапию. Данные представлены в формате М-Ьб, где М- среднее арифметическое, я -среднеквадратичное отклонение.

Таблица 18 - Динамика электрофоретнческой подвижности эритроцитов при применении различных

Группы животных 10 суток 60 суток

Интактные животные 1,31±0,03 1,32±0,02

(п=20) (п=20)

Контрольная группа 1,46±0,07 1,63±0,03|*

(п=18) (п=8)

Базовая терапия 1,5±0,05 1,47±0,Щ*#

(п=16) (п=12)

Базовая терапия 1,52±0,03 l,67±0,02f*

+ Цитофлавин (п=16) (п=12)

Базовая терапия 1,45±0,08 1,35±0,031*#&

+ Дельтаран (п=16) (л=16)

Базовая терапия 1,48±0,05 l,36±0,02i*#&

+ Геримакс (п=16) (п=14)

Примечание. Показатели ЭФПЭ приведены в мкм см В" с * - р<0.05 по сравнению показателем на 10 сутки; # - р<0.05 по сравнению с контрольной группой; & - р<0.05 по сравнению с группой, получавшей только базовую терапию. Данные представлены в формате M±s, где M-среднее арифметическое, s - среднеквадратичное отклонение.

В представленном клинико-экспериментальном исследовании хроническая ишемия головного мозга рассматривается с позиции процессов дизадаптации и

адаптогенеза. Для оценки адаптационных возможностей использован комплекс показателей гомеостаза, отражающих состояние различных уровней резерва адаптации. Как известно, реализация механизмов адаптации и дизадаптации осуществляется на уровне высшей нервной деятельности, вегетативных механизмов, органов и структур. Проведено исследование психоэмоциональной сферы, функционального состояния головного мозга, устойчивости к гипоксии, вегетативного статуса, адаптивных реакций крови и системы эндогенной антиоксидантной защиты. Использован комплекс простых и информативных методик, доступных в широкой клинической практике.

Выявленные различия показателей неспецифической резистентности у здоровых добровольцев и пациентов с ДЭ свидетельствуют о том, что при хронической ишемии головного мозга в организме разворачивается комплекс компенсаторно-приспособительных реакций, поддающихся объективной оценке. Обнаружены закономерности адаптационных процессов в зависимости от стадии дисциркуляторной энцефалопатии. Графическое отражение полученных данных позволило сформировать адаптационные профили, характеризующие состояние механизмов адаптации на разных стадиях ДЭ. Отражение результатов комплексной оценки в виде «адаптационного профиля» позволяет оценить не только адаптационный резерв в целом, но также выявить потенциальные возможности различных механизмов адаптации у каждого пациента. Количественные и качественные изменения различных параметров указывают на их неравномерный вклад в процессы регуляции и дизрегуляции при хронической ишемии головного мозга. Для целенаправленного управления процессами профилактики и реабилитации при хронической ишемии головного мозга количественное определение адаптационных возможностей индивидуума является необходимым условием. Комплекс использованных критериев дает представление о состоянии конкретных адаптационных механизмов при хронической ишемии головного мозга. Так, оценка уровня тревоги и депрессии, функционального состояния головного мозга, устойчивости к гипоксии и антиоксидантной защиты необходима для того, чтобы выявить вклад каждой из компенсаторно-приспособительных систем в формирование профиля адаптации у конкретного больного. Эти данные необходимы для избирательного применения нейропротекторов различных групп, антигипоксантов и антиоксидантов. Показатели адаптивных реакций крови и вариабельности ритма сердца могут быть использованы для более точного определения стадии общего адаптационного синдрома. При выборе варианта медикаментозной коррекции адаптационного процесса необходимо учитывать уровень адаптационных возможностей пациента. Проанализированы возможности медикаментозной коррекции адаптационных процессов при хронической ишемии головного мозга.

При применении базовой терапии отмечаются положительные клинические эффекты, обусловленные нейропротективным, ноотропным и антигипоксантным действием пирацетама и кавинтона. Воздействие на механизмы неспецифической адаптации не носит корригирующего характера.

Проанализированы адаптогенные эффекты неспецифической цитопротективной терапии. Обнаружено, что включение неспецифического цитопротектора цитофлавина в терапевтический комплекс при ДЭ усиливает клинические эффекты базовой терапии и повышает адаптационные резервы организма на первой и второй стадиях заболевания. Адаптогенный эффект цитофлавина обусловлен активацией реакций срочной адаптации.

Для целенаправленного воздействия на механизмы адаптации применяли два варианта стрессмодулирующей терапии, соответствующие двум основным стратегиям повышения неспецифической резистентности. К первому направлению относятся методы, снижающие уровень активности и метаболизма, и восполняющие дефицит стресс-лимитирующих веществ. В качестве метода стресслимитирующей терапии применялся препарат дельтаран. Второе направление включает методы, активирующие адаптационные механизмы путем повторяющихся субпороговых стрессовых воздействий, с выработкой устойчивой долговременной адаптации. В качестве стресс-тренирующей терапии применялся комплексный адаптоген геримакс-энерджи.

Включение препарата стресслимитирующего действия в терапевтический комплекс при ДЭ оказывало корригирующее воздействие на течение адаптационного процесса, охватывая при этом все уровни адаптационных механизмов. Дельтаран способствовал выработке пассивной (синтаксической) стратегии долгосрочной адаптации, которая при третьей стадии заболевания является наиболее выгодной, не позволяя истощиться адаптационным резервам.

Имевшийся адаптогенный эффект геримакса был связан с выработкой долговременной адаптации путем тренировки адаптационных механизмов. Как известно, при повторяющейся активации симпатоадреналовой оси стимулируются не только стрессреагирующие, но и стресслимитирующие системы, что повышает неспецифическую резистентность организма. Однако этот путь коррекции адаптационного процесса возможен лишь при относительной сохранности резерва адаптации.

Полученные результаты клинического и экспериментального исследования позволяют сформулировать следующие выводы и практические рекомендации. ВЫВОДЫ

1. Использование комплекса вегетативных, психофизиологических, и метаболических показателей гомеостаза позволяет объективизировать оценку состояния адаптационных процессов при хронической ишемии головного мозга.

2. Представление интегральной оценки адаптационного процесса в виде «адаптационного профиля», позволяет выявить «слабые звенья» адаптационных механизмов.

3. При первой и второй стадии дисциркуляторной энцефалопатии адаптационные механизмы находятся в фазе активации и напряжения, при третьей стадии - в фазе истощения.

4. Проведение курса базовой терапии улучшает функциональное состояние головного мозга и повышает антиоксидантный резерв организма, но не

оказывает регулирующего влияния на течение адаптационного процесса в целом.

5. Включение цитофлавина в терапевтический комплекс усиливает клинические и адаптогенные эффекты базовой терапии за счет неспецифической активации механизмов срочной адаптации.

6. Дельтаран как препарат стресслимитирующего действия оказывает корригирующее воздействие на течение адаптационного процесса на всех уровнях реализации компенсаторно-приспособительных реакций.

7. Применение геримакса, как препарата стресстренирующего действия, оказывает активирующее влияние на адаптационные механизмы, способствуя выработке долговременной адаптации.

8. Применение стрессмодулирующей терапии при хронической ишемии головного мозга усиливает клиническую эффективность базовой терапии и улучшает прогноз заболевания за счет повышения неспецифической стрессустойчивости организма.

9. Эффективность препаратов стресс - модулирующего действия при лечении хронической ишемии головного мозга зависит как от клинической стадии заболевания, так и от фазы адаптационного процесса.

Практические рекомендации.

1. У пациентов с хронической ишемией головного мозга следует проводить интегральную оценку состояния адаптационных механизмов, включающую исследование: показателей вегетативной регуляции; функционального состояния головного мозга; уровня тревоги и депрессии; устойчивости к гипоксии; адаптивных реакций форменных элементов крови; состояния эндогенной антиоксидантной защиты.

2. Показатели вариабельности сердечного ритма и адаптационных реакций форменных элементов крови (электрофоретическая подвижность эритроцитов и лейкоцитарная формула) могут использоваться в качестве скриннинговой оценки стадийности адаптационного процесса.

3. При выборе препарата стресстренирующего либо стресслимитирующего действия необходимо учитывать стадию адаптационного процесса. В стадии активации и стадии напряжения целесообразно применение геримакса, в стадии истощения - дельтарана.

4. Регуляторный пептид дельтаран, как препарат стресслимитирующего действия, показан при всех стадиях хронической ишемии мозга.

5. При первой и второй стадиях дисциркуляторной энцефалопатии показано включение в комплексную терапию геримакса, как препарата стресстренирующего действия.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Влияние некоторых нетрадиционных методов лечения на выраженность цефалгического синдрома у пожилых больных с дисциркуляторнои энцефалопатией / Е.А. Антипенко, JI.M. Анисимова, Е.А. Одинцов, Б.А. Толченов // Боль и ее лечение.- 1997.-№6.- с.4-6.

2. Влияние нейропептида дельта-сна на показатели кардиоинтервалограммы у больных мигренью без ауры / J1.E. Корнилова, Е.А. Антипенко, О.Н. Гундерчук, A.B. Густов, Е.М. Хватова // Тезисы докладов VII национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2000).-Москва.-2000.-с.256

3. Критерии оценки адаптационного процесса при хронической ишемии головного мозга / Е.А. Антипенко, О.Н. Белокопытова, A.B. Густов, A.B. Дерюгина, М.К. Паренко, В.И. Щербаков // Материалы IX Всероссийского съезда неврологов (Ярославль, 2006).- Ярославль.- 2006.-с.366.

4. Cytoflavinum adaptic effect at chronic cerebral ischemia / E.A. Antipenko, O.N. Belokopytova, A.V. Gustov, A.V. Dcrugina, A.E. Kornouhov // International Society of adaptive Medicine (ISAM) VIII World Congress (Moscow, 2006).- Moscow.- 2006,- P. 183.

5. Уровень эритроцитарного глутатиона на разных стадиях хронической цереброваскулярной недостаточности / Е.А. Антипенко, A.B. Густов, К.С. Давыдова, В.Н. Крылов, A.B. Дерюгина // Научные труды седьмой международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2006).- Москва: Изд-во РУДН.- 2006-с. 35.

6. Erythrocytes functional parameters changing under apitherapy of neurological patients / V.N. Krylov, A.V. Gustov, E.A. Antipenko, A.V. Derugina // Mellifera.-2007.- Vol 7, N 13 - 14. - P.27-32.

7. Неспецифическая цитопротективная терапия при хронической ишемии головного мозга / Е.А. Антипенко, A.B. Густов, О.Н. Белокопытова, А.Е. Корноухов, A.B. Дерюгина // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И.М. Сеченова.-2007.-№1.-с. 240-244.

8. Опыт применения адаптогена «Геримакс-энерджи» при хронической ишемии головного мозга / Е.А. Антипенко, A.B. Густов, В.Н. Григорьева, О.Н. Белокопытова, A.B. Дерюгина П Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Приложение к журналу « Инсульт». - 2007.- Спецвыпуск: Материалы II Российского Международного конгресса «Цереброваскулярная патология и инсульт». - с. 358-359.

9. Особенности восприятия звука при хронической ишемии мозга (клинико-латерометрическое исследование) / Е.А. Антипенко, A.B. Густов, И.А. Кузнецова, М.К. Паренко, В.И. Щербаков // Материалы Всероссийской Юбилейной конференции с международным участием «Актуальные

проблемы психиатрии и неврологии» (СПб, 18-19 октября 2007).- СПб,-2007.- с. 125

Ю.Динамика глутатиона эритроцитов под влиянием антиоксидантной терапии при хронической ишемии мозга / Е.А. Антипенко, A.B. Густов, К.С. Давыдова, Е.В.Крылова // Научные труды VIII международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в 21 веке» ( Москва, 14-17 ноября 2007 г.).- Москва: Изд-во РУДН. - 2007,- с.100.

1 ГСтресс-лимитирующий эффект нейропептида дельта-сна при хронической ишемии головного мозга / Е.А. Антипенко, Е.М. Хватова, И.Н. Николаев, A.B. Дерюгина // Научные труды VIH международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в 21 веке», (Москва, 14-17 ноября 2007 г.).- Москва: Изд-во РУДН,- 2007,- с.101.

12.Эффективность неспецифического цитопротектора милдроната при хронической цереброваскулярной недостаточности / Е.А. Антипенко, О.Н. Белокопытова, A.B. Густов, В.А. Абаренова // Нижегородский медицинский журнал. - 2007,- Xs6.- с.163-165.

1 З.Антипенко, Е.А. Дисциркуляторная энцефалопатия: клиника, диагностика, лечение (Учебное пособие) / Е.А. Антипенко, A.B. Густов,-Нижний Новгород: Издательство НижГМА, 2008.- 32с

14.Мокина, Т.В. Влияние ноотропной терапии на выраженность астенического синрома при дисциркуляторной энцефалопатии / Т.В. Мокина, Е.А. Антипенко, A.B. Густов // Сборник материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва 14-18 апреля 2008 г.).- Москва,- 2008. - с.233.

15.Паренко, М.К. Особенности структуры субъективного звукового поля у больных с хронической цереброваскулярной недостаточностью / М.К. Паренко, Е.А. Антипенко, И.А. Кузнецова, В.И. Щербаков // Научные труды II съезда физиологов СНГ (Кишинэу (Кишинев), Молдова, 29-31 октября 2008).- Кишинэу (Кишинев): Медицина.- 2008,- с. 107.

16.Влияние цитофлавина на устойчивость к гипоксии / Е.А. Антипенко, A.B. Густов, И.В. Мухина, A.A. Миронов, О.П. Тихобразова // Сборник материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва 14-18 апреля 2008 г.).- Москва,- 2008. - с.483.

17.Психофизиологическая адаптация при хронической цереброваскулярной недостаточности / Е.А. Антипенко, A.B. Густов, В.Н. Григорьева, A.B. Дерюгина, Е.В. Крылова, К.С. Давыдова, И.А. Кузнецова, М.К. Паренко, В.И. Щербаков // Нижегородский медицинский журнал.-2008,- №4,- с.90 -94.

18.Антиоксидантная терапия и система глутатиона эритроцитов при хронической ишемии мозга / Е.А. Антипенко, A.B. Густов, К.С. Давыдова, Е.В. Крылова// Нижегородский медицинский журнал. - 2008. -№2, вып.1,- с.101-102.

19.Влияние дельтарана на функциональное состояние ЦНС крыс в условиях тотальной ишемии головного мозга / О.П. Тихобразова, A.A. Миронов,

Е.А. Антипенко, И.В. Мухина // Нижегородский медицинский журнал.-2008,-№2, вып. 1.- с. 134-135.

20.MetaboIic therapy and functional condition of the brain in chronic cerebral ischemia / E.A. Antipenko, A.V. Gustuv, LA. Kuznecova, M.K. Parenko // International Journal of Psychophysiology.- 2008.-Vol.69, N. 3.-P.251.

21.Antipenko, E.A. Influence of stroke on changes of parameters of heart rate variability in patients with chronic heart failure / E.A. Antipenko, T.V. Mokina, D.A. Doshanikov // International Journal of Psychophysiology.- 2008.-Vol.69, N. 3.- P.251-252.

22.Antipenko, E.A. Hypoxia resistance in patients with chronic cerebral ischemia / E.A. Antipenko, A.V. Gustov // International Journal of Psychophysiology.- 2008.-Vol.69, N. 3.- P.252.

23.Антипенко, E.A. Влияние стресс-модулирующей терапии на адаптацию при хронической ишемии мозга / Е.А. Антипенко, А.В. Густов, И.Н. Николаев // Патогенез,- 2008.-Том 6, №3.- с.43.

24. Способ исследования мсжполушарной слуховой асимметрии / М.К. Паренко, В.И. Щербаков, Е.Л. Агеева, И.А. Кузнецова, А.А. Егоров, Е.А. Антипенко // Патент на изобретение №2318430.- 2008.

25.Антипенко, Е.А. Опыт применения мелаксена в лечении астенического синдрома у больных дисциркуляторной энцефалопатией / Е.А. Антипенко, Т.В. Мокина, А.В. Густов // Научные труды IX международного конгресса «Здоровье и образование в 21 веке».-27-30 ноября 2008 г.- Москва. - с,342-343.

26.Показатели вариабельности сердечного ритма на разных стадиях дисциркуляторной энцефалопатии / Т.В. Мокина, Е.А. Антипенко, А.В. Густов, И.В. Мухина, Д.А. Дощаников // Труды I национального конгресса «Кардионеврология» (Москва, 1-2 декабря 2008 г.). - Москва,-2008,- с.336.

27.Антипенко, Е.А. Изменение резистентности к гипоксии в условиях хронической ишемии головного мозга / Е.А. Антипенко, А.В. Густов // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - Том 7, №5, часть 1. - с.23-26.

28.Взаимосвязь вегетативной днсфункции и степени выраженности когнитивного дефицита у больных дисциркуляторной энцефалопатией / Т.В. Мокина, Д.А. Дощаников, Е.А. Антипенко, А.В. Густов II Бюллетень сибирской медицнны.-2008.- Том 7, №5, часть 1.-C.246-248.

29.Комплексная оценка адаптационного процесса при хронической ишемии головного мозга / Е.А. Антипенко, А.В. Густов, А.В. Дерюгина, В.Н. Крылов, М.К. Паренко // Практическая неврология и нейрореабилитация.-2008.-№4.-с.6-9.

30.Антипенко, Е.А. Адаптационные механизмы при хронической ишемии головного мозга / Е.А. Антипенко, А.В. Густов //Ремедиум Приволжье.-2008,-№ 11.- с.20-22.

31.Использование метода латерометрии для оценки функционального состояния головного мозга при хронической цереброваскулярнон недостаточности / Е.А. Антипенко, A.B. Густов, И.А. Кузнецова, М.К. Паренко Н Вестник восстановительной медицины. - 2008. - №5 (27). -с.45-47.

32.Мокина, Т.В. Астенический синдром при хронической ишемии головного мозга /Т.В. Мокина, Е.А. Антипенко, A.B. Густов // Вестник РУДН, серия Медицина.- 2008.- №7. - с.381-385.

33.Расстройства адаптации у медицинского персонала поликлинического звена / М.Б. Карпухина, Т.В. Иконннкова, Е.А. Антипенко, М.Ю. Лазарева, A.B. Густов // Вестник РУДН, серия Медицина.- 2008.-№7.-с.239-242.

34.Влияние антиоксидантной терапии на систему глутатиона эритроцитов при хронической ишемии мозга / Е.А. Антипенко, A.B. Густов, К.С. Давыдова, Е.В. Крылова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 2009.- Том 147, №1. - с.25-26.

35.Антипенко, Е.А. Устойчивость к гипоксии при хронической цереброваскулярной недостаточности / Е.А. Антипенко, A.B. Густов // Военно-медицинский журнал. - 2009. - №1. - с 84.

36.Антипенко, Е.А. Эффективность природного адаптогена и регуляторного пептида при лечении сосудистых когнитивных расстройств / Е.А. Антипенко, A.B. Густов // Клиническая геронтология. - 2008. - № 11.- с.55-57.

37.Адаптивные реакции крови при лечении хронической ишемии мозга (клинико-экспериментальное исследование) / Е.А. Антипенко, A.B. Густов, O.A. Белякова, A.B. Дерюгина, В.Н. Крылов // Материалы XIV международного симпозиума «Эколого-физиологические аспекты адаптации» (Москва, 9-10 апреля 2009 г.).- Москва,- 2009.- с.48-50.

38. Антипенко, Е.А. Возможности коррекции адаптационного процесса при хронической ишемии головного мозга / Е.А. Антипенко, A.B. Густов, Т.В. Мокина // Вестник РУДН: серия Медицина.- 2008.- №4.-с.100-105.

39.Густов, A.B. Влияние стрессмодулирующей терапии на выраженность когнитивного дефицита у больных дисциркуляторной энцефалопатией / A.B. Густов, Е.А. Антипенко // Материалы IV Российской научно-практической конференции «Болезнь Альцгеймера и когнитивные нарушения в пожилом возрасте: достижения в нейробиологии и терапии», 4-5 июня 2008 г./- М.: Пульс, 2008,- с.238-245.

40.Мокина, Т.В. Взаимосвязь астении и вегетативных расстройств при хронической ишемии головного мозга / Т.В. Мокина, Е.А. Антипенко, A.B. Густов // Материалы второй региональной научно-практической конференции неврологов Северо-западного Федерального округа Российской федерации «Актуальные проблемы неврологии», 2-3 апреля 2009 г.- г.Сыктывкар.-с.68-69.

41.Способ выбора тактики лечения при хронической ишемии головного мозга / Е.А. Антипенко, A.B. Густов, Т.В. Мокпна, A.B. Дерюгина // Патент на изобретение №2371193.- 2009.

42.Антипенко, Е.А. Влияние метаболической терапии на функциональное состояние головного мозга при хронической цереброваскулярной недостаточности / Е.А. Антипенко // «Актуальные вопросы неврологии». Шестая Межрегиональная научно-практическая конференция, посвященная смежным вопросам неврологии и психиатрии. Статьи и тезисы. (Новосибирск, Томск 27-28 мая 2009 года).- 2009,- с.23-25.

43.Мокииа, Т.В. Применение адаптола при лечении астенического синдрома у больных дисциркуляторной энцефалопатией / Т.В. Мокина, Е.А. Антипенко, A.B. Густов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.- 2009.-№6.- с.76-77.

44. Крылов, В.Н. Типовые изменения электрофоретической подвижности эритроцитов и их фосфолипиднын состав при разных заболеваниях / В.Н. Крылов, A.B. Дерюгина, Е.А. Антипенко Н Клиническая лабораторная диагностика. - 2009. - №9. - с.37-40.

45.Восприятие дихотически предъявляемых звуковых щелчков при дисциркуляторной энцефалопатии / М.К. Паренко, Е.А. Антипенко, И.А. Кузнецова, В.И. Щербаков И Сенсорные системы,- 2009.- Т.23, №3. - с. 213-224.

46. Использование препарата геримакс-энерджи для оптимизации адаптационного процесса при дисциркуляторной энцефалопатии / Е.А. Антипенко, A.B. Густов, В.Н. Григорьева, Е.Е. Артемина, В.Н. Крылов, A.B. Дерюгина, И.Н. Николаев // Неврологический журнал.-2009.- Т.14, №2. - с.55-58.

47.Инсомния как составляющая астенического синдрома при хронической ишемии мозга / Т.В. Мокина, Е.А. Антипенко, Д.А. Дощаников, М.Б. Карпухина, A.B. Густов // Шестая Межрегиональная научно практическая конференция, посвященная смежным вопросам неврологии и психиатрии «Актуальные вопросы неврологии». Статьи и тезисы,- Новосибирск, Томск,- 2009,- с. 23-25.

48.Особенности антиоксидантного действия фенотропила при хронической ишемии головного мозга / Е.А. Антипенко, К.С. Давыдова, Т.В. Мокина, М.Б. Карпухина, A.B. Густов // Сборник материалов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (тезисы докладов).-Москва, 6-10 апреля 2009 года,- с.27.

49.Густов, A.B. Когнитивные расстройства в неврологии: методы диагностики, пути коррекции: монография / A.B. Густов, Е.А. Антипенко. - Н. Новгород: Изд-во Нижегородской гос. медицинской академии, 2010.-164 /82 с.

Подписано в печать 30.06.2010 г. Гарнитура Тайме. Печать RISO RZ 570 ЕР. Усл.печ.л.2,08. Заказ № 574. Тираж 100 экз.

Отпечатано ООО «Стимул-СТ» 603155, г.Нижний Новгород, ул.Трудовая,6 Тел.:436-86-40

Сосудистые заболевания головного мозга — одна из ведущих причин смертности и инвалидности в России и в мире. По данным ВОЗ, ежегодно от цереброваскулярных заболеваний умирают около 5 млн. человек [362]. Показатели смертности от цереброваскулярных заболеваний в России одни из самых высоких в мире и имеют тенденцию к увеличению. За последние 15 лет они выросли в нашей стране на 18% и достигли сегодня 280 человек на 100 тысяч населения [229]. Распространенность цереброваскулярных заболеваний у взрослого населения Нижегородской области в 2008 году составила 65,8 случая на 1000 населения, первичная, заболеваемость — 8,9 случая на 1000 населения, при этом первичная инвалидность вследствие цереброваскулярной патологии равнялась 19,1 случаям на 10000 населения [26].

Хроническая недостаточность мозгового кровообращения - один из наиболее частых клинических синдромов в неврологии, в том числе у лиц трудоспособного возраста. Лечение пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией, включая больных, перенесших инсульт, представляется сложной медико-социальной проблемой. До, сих пор эффективность лечебно-реабилитационных мероприятий у этой категории больных остается недостаточной [285, 247, 228].

Известна тесная взаимосвязь хронической цереброваскулярной недостаточности и стресса как в психологическом, так и в физиологическом аспекте [269, 74]. Однако хроническая ишемия мозга ранее не рассматривалась в свете теории адаптации и дизадаптации, вследствие чего при выборе терапевтического комплекса не учитывалось состояние компенсаторно-приспособительных механизмов и особенности течения адаптационного процесса. Согласно сформулированной И.В. Давыдовским концепции патокинеза, инсульт следует рассматривать как завершающий этап сложной цепи взаимосвязанных и взаимообусловленных постепенно развивающихся морфологических изменений сосудистой системы, нарушений сердечной деятельности, центральной и церебральной гемодинамики [85]. Такая трактовка согласуется с точкой зрения П.К. Анохина, полагавшего, что «инсульт и инфаркт миокарда являются трагическим финалом длинного ряда патологических изменений в организме и их осложнений» [11].

Адаптационный процесс определяется как общая реакция организма на действие чрезвычайного для него фактора внешней или внутренней среды, характеризующаяся стадийными специфическими и неспецифическими изменениями жизнедеятельности. Адаптацонные механизмы обеспечивают повышение резистентности организма к воздействующему на него фактору и как следствие - приспособление его к меняющимся условиям существования. Если действующий фактор характеризуется- высокой интенсивностью или чрезмерной длительностью, то развитие процесса адаптации может сочетаться с нарушением жизнедеятельности — болезнью или смертью. При длительно действующем стрессорном факторе адаптационный процесс характеризуется не только стадийностью, но и цикличностью течения [142]. При благоприятном течении адаптационного процесса индивидуум вступает в новый цикл более приспособленным, более адаптированным к существующей ситуации. При неблагоприятном — заболевание прогрессирует. Известно, что при идентичных органических поражениях сосудистого русла и мозговой ткани возможны различные исходы цереброваскулярной недостаточности [24, 86, 244, 386, 392, 398], что связано, по-видимому, с различными вариантами течения адаптационного процесса.

Функционирование головного мозга в условиях хронической недостаточности кровоснабжения само по себе является стрессорным фактором. В связи с этим можно предполагать, что при хронической ишемии головного мозга запускается комплекс адаптационных механизмов, направленных на приспособление к имеющимся условиям существования.

Происходит снижение адаптационного резерва вследствие длительного воздействия стрессорного фактора — ишемии, что ослабляет устойчивость индивидуума к стрессу и способствует дальнейшему усугублению патологического процесса. Нарушается баланс стрессреализующих и стресслимитирующих механизмов, необходимый для выработки приспособительных реакций. В конечном итоге это приводит к срыву адаптационных возможностей, что проявляется либо острой сосудистой катастрофой — инсультом, либо развитием сосудистой деменции.

В связи с этим перспективным направлением в лечении цереброваскулярной недостаточности и профилактике острых сосудистых катастроф представляется терапия, позволяющая управлять адаптационными резервами. Под резервами адаптации подразумевают те скрытые возможности, которые предусмотрены природой для спасения организма и обычно не используются в ходе традиционных лечебно-реабилитационных мероприятий [242, 243, 407, 345].

Известное положение о том, что для того, чтобы управлять, необходимо измерять, заслуживает применения при решении проблем адаптации. Для этого надо выбрать параметры, которые подлежат измерению. Это должны быть показатели, характеризующие процессы адаптации и их резервы [165, 15]. Вопрос оценки состояния адаптационных механизмов' при хронической цереброваскулярной недостаточности на сегодняшний день остается открытым. Определение уровня адаптации в процессе формирования и прогрессирования хронической цереброваскулярной недостаточности и изучение влияния препаратов различных групп на адаптационный процесс позволит целенаправленно воздействовать на механизмы адаптации и повышать как неспецифическую устойчивость организма в целом, так и устойчивость центральной нервной системы к гипоксии.

К сожалению, препараты адаптогенного действия пока не находят широкого применения при лечении хронической ишемии головного мозга. Традиционные подходы к лечению дисциркуляторной энцефалопатии включают влияние на этиопатогенез заболевания, воздействие на корригируемые факторы риска, оптимизацию мозгового кровотока и нейропротекцию. При этом мишенью терапевтического действия являются сердечно-сосудистая система, мозговая ткань, но не организм в целом. При планировании и проведении лечебно-реабилитационных мероприятий не учитывается адаптивность и реактивность индивидуума, что снижает эффективность лечения и повышает частоту неблагоприятных исходов.

Существует два основных пути влияния на течение адаптационного процесса:

1. Активация внутренних резервов организма, предусмотренных природой для спасения и защиты органов и систем

2. Восполнение стресслимитирующих механизмов, истощенных при длительном воздействии повреждающего фактора:

Первый путь предусматривает применение адаптогенов природного происхождения, физических тренирующих факторов, гипоксического прекондиционирования. При этом происходит своеобразная тренировка адаптационных механизмов малыми (субпороговыми) стрессорами. Однако природные адаптогены при дисциркуляторной энцефалопатии в настоящее время применяются неврологами эпизодически, в основном для лечения астенического синдрома. Между тем многочисленными исследованиями показано, что курсовое применение адаптогенов, повышает неспецифическую резистентность организма, в том числе устойчивость к гипоксии, способствует восстановлению вегетативного баланса, улучшению когнитивных функций. В качестве адаптогенов применяются препараты, содержащие вещества растительного и животного происхождения: жень-шень, элеутерококк, родиола розовая, левзея; пантокрин, продукты пчеловодства, а также дибазол [294, 406, 433].

Восполнение истощенных резервов стресслимитирующих механизмов достигается применением препаратов стресспротективного действия, к которым относятся регуляторные пептиды, транквилизаторы и нейролептики.

Как показывают экспериментальные исследования, выраженной стресспротективной активностью обладают синтетические аналоги нейропептидов и аминокислоты, такие как семакс, дельтаран, мелаксен, глицин [60, 88, 125, 130, 167, 214, 271, 272, 377].

Возможности применения препаратов, влияющих на уровень адаптационного резерва и активирующих стрессреализующие и стресслимитирующие механизмы при хронической недостаточности мозгового кровообращения ранее не изучались.

Не оценивалось влияние на течение адаптационного процесса традиционно применяющейся нейропротективной терапии и препаратов неспецифического цитопротективного действия, в частности, антиоксидантов.

Цель исследования: разработать подход к лечению хронической ишемии головного мозга, основанный на оценке состояния адаптационных процессов организма.

Задачи исследования

1) Определить возможность интегративной оценки адаптационных возможностей при хронической цереброваскулярной недостаточности с использованием психофизиологических, вегетативных и метаболических показателей.

2) Изучить состояние адаптационных процессов на разных стадиях ишемической болезни головного мозга.

3) Исследовать динамику показателей адаптационного процесса у больных с хронической цереброваскулярной недостаточностью при применении общепринятого терапевтического комплекса, включающего вазоактивные и ноотропные препараты.

4) Оценить влияние неспецифической цитопротективной терапии на уровень адаптации при хронической ишемии мозга.

5) Оценить влияние стресс лимитирующей терапии на состояние системы адаптации при дисциркуляторной энцефалопатии.

6) Исследовать возможности использования стресстренирующей терапии при хронической цереброваскулярной недостаточности.

7) Разработать способ выбора метода терапии с учетом уровня адаптации на разных стадиях дисциркуляторной энцефалопатии.

Научная новизна.

На основе методологии системно-интегративного подхода разработана концепция многоуровневой дизадаптации в патогенезе цереброваскулярной недостаточности. Впервые разработана методика интегративной оценки состояния адаптационных механизмов при хронической ишемии головного мозга. Установлены различия в состоянии систем адаптации на разных стадиях дисциркуляторной энцефалопатии. Обнаружены особенности влияния препаратов различных групп на процессы адаптации при хронической ишемии головного мозга. Доказана целесообразность дифференцированного применения стресстренирующей и стресслимитирующей терапии на разных стадиях хронической цереброваскулярной недостаточности. Разработаны рекомендации по применению стресслимитирующей и стресстренирующей терапии в зависимости от индивидуального уровня адаптационных процессов у пациентов с хронической ишемией головного мозга (патент на изобретение № 2371193, патент на изобретение №2318430).

Теоретическая значимость и практическая ценность.

Разработаны критерии оценки адаптационных процессов при хронической цереброваскулярной недостаточности, что позволяет определить индивидуальные адаптационные возможности пациента и выстроить адекватный план реабилитационных мероприятий; ■

Показано, что по мере прогрессировать хронической церебоваскулярной недостаточности наблюдается снижение адаптационных резервов организма в целом;

Показана необходимость и целесообразность включения в комплексную терапию дисциркуляторной энцефалопатии препаратов стрессмодулирующего действия;

Изучено влияние общепринятого терапевтического комплекса, включающего вазоактивные препараты и ноотропы, на показатели уровня адаптации при дисциркуляторной энцефалопатии;

Продемонстрирована возможность управления адаптационным процессом при применении препаратов стрессмодулирующего действия;

Представлен анализ эффективности применения стресс-лимитирующей и стресстренирующей терапии на разных стадиях дисциркуляторной энцефалопатии;

Разработан способ выбора1 тактики- терапии с учетом исходного уровня адаптации на разных стадиях хронической ишемии головного мозга, позволяющий улучшить результаты лечебно-реабилитационных мероприятий и снизить частоту неблагоприятных исходов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Имеется взаимосвязь между снижением адаптационных возможностей организма и прогрессированием хронической ишемии головного мозга.

2. Для оценки состояния адаптационных процессов при хронической цереброваскулярной недостаточности необходим комплексный подход, включающий: исследование психоэмоциональной сферы, функционального состояния головного мозга, устойчивости к гипоксии, вегетативного статуса, адаптивных реакций крови и системы эндогенной антиоксидантной защиты.

3. Адаптационные возможности организма снижаются по мере усугубления тяжести заболевания. Имеются особенности «адаптационного профиля», характерные для разных стадий дисциркуляторной энцефалопатии.

4. Включение препаратов стрессмодулирующего действия в терапевтический комплекс повышает уровень адаптационных возможностей пациентов с хронической ишемией головного мозга.

5. Выбор стресстренирующего или стресслимитирующего варианта воздействия определяется исходным уровнем адаптационного процесса и стадией дисциркуляторной энцефалопатии.

6. При определении тактики лечения хронической цереброваскулярной недостаточности необходимо учитывать индивидуальные показатели адаптационного процесса.

Внедрение.

Результаты исследований используются в учебном процессе кафедры неврологии, психиатрии и наркологии факультета повышения квалификации врачей Нижегородской государственной медицинской академии, кафедры физиологии, и биохимии человека и животных Нижегородского государственного университета им: Н.И: Лобачевского, кафедры анатомии и физиологии человека Нижегородского государственного педагогического университета.

Применение препаратов стрессмодулирующего действия внедрено в лечебный процесс в неврологической клинике Областной клинической больницы им. Н.А.Семашко, в неврологическом отделении Нижегородской городской клинической больницы №3.

Внедрен в экспериментальную и клиническую практику «Способ выбора тактики лечения при хронической ишемии головного мозга» - патент на изобретение №2371193, 2009 г. Апробация.

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики и кафедры неврологии, психиатрии и наркологии факультета повышения квалификации врачей ГОУ ВПО «Нижегородская- государственная медицинская академия». Основные результаты исследования* и положения диссертации доложены и обсуждены на

IX Всероссийском съезде неврологов, Ярославль, 2006; на VTII Всемирном конгрессе «International Society of Adaptive Medicine», Москва, 2006; на VII, VIII и IX Международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2006, 2007, 2008; на II Российском Международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт», Санкт-Петербург, 2007; на Всероссийской Юбилейной конференции с международным участием «Актуальные проблемы психиатрии и неврологии», Санкт-Петербург, 2007; на XX съезде физиологического общества им. И.П.Павлова, Москва, 2007; на XV и XVI Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство», Москва, 2008 и 2009; на I национальном конгрессе «Кардионеврология», Москва, 2008; на IV Российской научно-практической конференции «Болезнь Альцгеймера и когнитивные нарушения в пожилом возрасте: достижения в нейробиологии и терапии», Москва, 2008; на XIV Всемирном конгрессе по психофизиологии «The Olympics of the Brain», Саню-Петербург, 2008; на XIV Международном- симпозиуме «Эколого-физиологические аспекты адаптации», Москва, 2009; на Нижегородском научном обществе неврологов, 2009.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 49 научных сообщений в медицинских изданиях, в том числе 15 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ, монография «Когнитивные расстройства в неврологии: методы диагностики, пути коррекции». Получены 2 патента на изобретения: «Способ исследования межполушарной слуховой асимметрии» (патент №2318430, 2006); «Способ выбора тактики лечения у больных с хронической ишемией головного мозга» (патент № 2371193, 2009).

Личный вклад автора.

Автором лично проведено планирование клинической и экспериментальной частей исследования, выполнен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, разработан дизайн исследования. Лично автором выполнено клиническое исследование, проанализированы экспериментальные данные. Эксперимент проводился с личным участием автора. Доля автора в планировании и проведении клинической части исследования - до 100%, в анализе лабораторных и морфологических данных - до 90%, в статистической обработке материала -100%. Лично автором произведены сбор, анализ и обобщение полученных данных, сформулированы выводы и практические рекомендации. В целом вклад автора превысил 95%.

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 266 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы, включающего 447 источников: 295 отечественных и 152 иностранных. Диссертация иллюстрирована 36 рисунками, цифровой материал представлен 48 таблицами.

215 ВЫВОДЫ

Использование комплекса вегетативных, психофизиологических, и метаболических показателей гомеостаза позволяет объективизировать оценку состояния адаптационных процессов при хронической ишемии головного мозга.

Представление интегральной оценки адаптационного процесса в виде «адаптационного профиля», позволяет выявить «слабые звенья» адаптационных механизмов.

При первой и второй стадии дисциркуляторной энцефалопатии адаптационные механизмы находятся в фазе активации и напряжения, при третьей стадии - в фазе истощения.

Проведение курса базовой терапии улучшает функциональное состояние головного мозга и повышает антиоксидантный резерв организма, но не оказывает регулирующего влияния на течение адаптационного процесса в целом.

Включение цитофлавина в терапевтический комплекс усиливает клинические и адаптогенные эффекты базовой терапии за счет неспецифической активации механизмов срочной адаптации. Дельтаран как препарат стресслимитирующего действия оказывает корригирующее воздействие на течение адаптационного процесса на всех уровнях реализации компенсаторно-приспособительных реакций. Применение геримакса, как препарата стресстренирующего действия, оказывает активирующее влияние на адаптационные механизмы, способствуя выработке долговременной адаптации. Применение стрессмодулирующей терапии при хронической ишемии головного мозга усиливает клиническую эффективность базовой терапии и улучшает прогноз заболевания за счет повышения неспецифической стрессустойчивости организма.

Эффективность препаратов стресс - модулирующего- действия при лечении хронической ишемии головного мозга зависит как от клинической стадии заболевания, так и от фазы адаптационного процесса.

Практические рекомендации.

1. У пациентов с хронической ишемией головного мозга следует проводить интегральную оценку состояния адаптационных механизмов, включающую исследование: показателей вегетативной регуляции; функционального состояния головного мозга; уровня тревоги и депрессии; устойчивости к гипоксии; адаптивных реакций форменных элементов крови; состояния эндогенной антиоксидантной защиты.

2. Показатели вариабельности сердечного ритма и адаптационных реакций форменных элементов крови (электрофоретическая подвижность эритроцитов и лейкоцитарная формула) могут использоваться в качестве скриннинговой оценки стадийности адаптационного процесса.

3. При выборе препарата стресстренирующего либо стресслимитирующего действия необходимо учитывать стадию адаптационного процесса. В стадии активации и стадии напряжения целесообразно применение геримакса, в стадии истощения - дельтарана.

4. Регуляторный пептид дельтаран, как препарат стресслимитирующего действия, показан при всех стадиях хронической ишемии мозга.

5. При первой и второй стадиях дисциркуляторной энцефалопатии показано включение в комплексную терапию геримакса, как препарата стресстренирующего действия.