Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клиническая эффективность мемантина при спондилогенных болевых синдромах в пояснице и нижних конечностях

На правах рукописи

р Г Б Ь-, :

1 § АЙВ Ш

АЛИЕВ КАМАЛУДИН ТАЖУДИНОВИЧ

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕМАНТИНА ПРИ СПОНДИЛОГЕННЫХ БОЛЕВЫХ СИНДРОМАХ В ПОЯСНИЦЕ И НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЯХ

Специальность: 14.00.13 - нервные болезни 14.00.25 - фармакология,

клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2003

Работа выполнена на кафедре неврологии с нейрохирургией и институте фармакологии им. А.В. Вальдмана Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова и кафедре неврологии с нейрохирургией Дагестанской Государственной медицинской академии

Научные руководители - заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор, Александр Анисимович Скоромец доктор медицинских наук Антон Юрьевич Беспалов

Официальные оппоненты - доктор медицинских наук, профессор

Мария Лазаревна Чухловина

доктор медицинских наук, профессор Борис Владимирович Андреев

Ведущее учреждение - Российская Военно-медицинская Академия

Защита состоится «_»_2003 года в_часов на заседании

Диссертационного Совета Д.208.090.06 при Санкт-Петербургском Государственном медицинском Университета им. акад. И. П. Павлова (197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского Государственного медицинского Университета им. акад. И.П. Павлова.

Автореферат разослан «_»_2003 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д.208.090.06

д.м.н., профессор Михаил Дмитриевич Дидур

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Известна большая распространенность болевых синдромов при спондилогенной патологии и миофасциальных проявлениях. Несмотря на обширную литературу с анализом эффективности различных лечебных комплексов - физиотерапии, иглорефлексотерапии, блокады медикаментозными препаратами и т.п., устоявшегося общепризнанного варианта лечебной тактики в настоящее время нет (Г.А. Иваничев 2002, А.А. Скоромец 2001, Ф.А. Хабиров 2001, В.П. Веселовский 1990). Следует особо отметить, что как традиционные опиатные анальгетики, так и нестероидные противовоспалительные средства (Dickenson et al., 1997) мало эффективны в терапии нейропатических болевых синдромов. Вместе с тем в литературе имеются сведения о новых противоболевых лекарственных препаратах, применение которых в клинике и их эффективность нуждаются в изучении (А.Ю. Беспалов 2000, T.J. Coderre, 1992, A.H.Dickenson 1990). В последние годы достигнуты значительные успехи в исследовании фундаментальных механизмов формирования и поддержания хронических болевых синдромов. Экспериментальные исследования показывают, что длительная болевая стимуляция сопровождается молекулярно-биологическими и электрофизиологическими изменениями в NMDA-подтипе глутаматных рецепторов. Имеющиеся данные убедительно свидетельствуют о возможности эффективного применения антагонистов NMDA-редепторов для купирования хронических болевых синдромов. У людей болевой синдром, обусловленный временной суммацией вторичных болевых ощущений, рассматривается как своего рода аналог феномена "wind-up" и эффективно купируется при введении кетамина (Felsby et al., 1996) и декстрометорфана (Price et al., 1994). Системное введение кетамина в субанестетических дозах также блокирует проявления "фантомного" болевого синдрома (Stannard, Porter, 1993), хронической пост-герпетической невралгии (Eide et al., 1995), пост-ишемических и других нейропатических болевых состояний у людей (Backonja et al., 1994; Dickenson et al., 1997).

В то же время, как экспериментальные, так и клинические данные свидетельствуют о неоднородности антагонистов NMDA-рецепторов (N-метил, D-аспартат) как фармакологического класса (А.Ю. Беспалов 2000, L. Chen 1992).

NMDA-рецепторный комплекс состоит из нескольких связывающих участков (рецепторов), различимых фармакологически и доступных для фармакологической коррекции функционирования NMDA-рецепторного комплекса. Наибольший интерес как потенциальные мишени для фармакотерапии представляют: 1) глутамат-связывающий участок для агонистов (например, NMDA) и конкурентных антагонистов (D-CPPerie, СРР, CGS 19755, NPC 17742 и другие); 2) участок внутри канала для связывания неконкурентных высокоаффинных (фенциклидиноподобные: дизоцилпин (МК-801)) и низкоаффинных (мемантин, декстрометорфан) антагонистов (так

называемые "канальные блокаторы"); 3) участок связывания глицина (стрихнин-нечувствительный глициновый рецептор Б), с которым связываются ряд антагонистов ИМБА-рецепторов (глициновые антагонисты: НА-966, АСРС, АСЕА-1021 и другие); 4) полиаминовый аллостерический модулирующий участок, с которым связываются ряд неконкурентных антагонистов №уЮА-рецепторов (полиаминовые антагонисты: ифенпродил, элипродил). Между участками - комплекса существуют сложные функциональные взаимоотношения, определяющие действие веществ данной группы в целом на ИМБА- рецепторный комплекс.

Фенциклидиноподобные неконкурентные антагонисты обладают психотомиметической активностью и значительным наркогенным потенциалом. Сравнительные исследования антагонистов данного класса и антагонистов ЫМБА-рецепторов с иным механизмом взаимодействия с рецепторным комплексом (конкурентные, глициновые, полиаминовые) указывают на существенные отличия между этими антагонистами и могут служить основой для поиска антагонистов ЫМБА-рецепторов, лишенных фенциклидиноподобных побочных эффектов. Например, антагонисты КМОА - рецепторов, связывающиеся с глициновым участком, не только лишены фенциклидиноподобной активности, но и сами обладают атипичным нейролептическим действием.

В связи со сложным молекулярным строением ККША-рецепторного комплекса существует необходимость оценить анальгетическую активность антагонистов, проявляющих избирательность в отношении того или иного связывающего участка ММОА-рецепторного комплекса.

Кроме того, имеющиеся экспериментальные данные указывают на то, что антагонисты ЫМОА-рецепторов не только могут обладать выраженной анальгетической активностью, но и усиливают анальгетическое действие традиционно применяемых средств. Эти данные пока не имеют клинического подтверждения.

Цель исследования

Улучшить эффективность лечения спондилогенных болевых синдромов путем разработки нового терапевтического комплекса, включающего применение антагониста Ы\ША-рецепторов - мемантина.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинической картины спондилогенно-мышечных неврологических синдромов поясничной локализации.

2. Проанализировать варианты боли при этой патологии и оценить возможности её обьективизации. • "

3. На экспериментальных моделях хронической боли исследовать анальгетическую активность мемантина.

4. Оценить эффективность комплекса лечебных мероприятий, включающих физиотерапию, противоотечные препараты и мемантин при хронических спондилогенных болевых синдромах.

Научная новизна исследования

Исследования проводили по плану НИР СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова в рамках государственной отраслевой научно-исследовательской программы «Разработка функционально метаболических основ патогенеза, совершенствование диагностики, лечения и реабилитации больных с заболеваниями нервной системы» (тема договора №739/147/052 от 27.05.98) «Разработка и изучение методов лекарственного и немедикаментозного лечения болевых синдромов в эксперименте и клинике» 1998-2002 гг. Основание для проведения клинического испытания мемантина является разрешение Фармакологического Государственного Комитета Минздрава РФ (протокол №6 от 2 июля 1998 г.)

Впервые проведен сравнительный анализ анальгетического потенциала у мемантина на нескольких моделях болевой стимуляции.

Впервые применен комплекс известных методик лечения и нового препарата, проверена его эффективность у пациентов с хроническими болевыми синдромами.

Практическая значимость работы

Экспериментально обоснован и клинически изучен новый лечебный комплекс при спондилогенных хронических болевых синдромах. Получены данные, позволяющие адекватно оценить потенциал мемантина -антагониста ИМОА рецепторов как средства для лечения. Подтверждена его терапевтическая эффективность.

Наиболее пригодным для клинического применения в медицине является данный подкласс антагонистов ММОА-рецепторов, который имеет: 1) оптимальное соотношение анальгетической и неспецифической моторной активности; 2) благоприятное взаимодействие со средствами стандартной терапии. Таким препаратом является мемантин.

Основные положения выносимые на защиту

1. Антагонист ММОА-рецепторов мемантин (стартовая доза - 10 мг/сутки, поддерживающая доза - 30-40 мг/сутки) оказывает анальгетический эффект в зависимости от дозы и времени накопления в организме, отчетливый анальгетический эффект наступает через 3-4 суток.

2. Количественно оценить эффективность лечения и динамику боли у пациентов с дегенеративно-дистрофическими поражениями позвоночника можно с помощью Дартмутской болевой анкеты и методики Стегния и Неймарка.

3. Для лечения спондилогенных болевых синдромов можно применять мемантин в сочетании с противоотечными препаратами и немедикаментозными методами лечения (физиотерапией).

Внедрение результатов в практику

Использование мемаитина в комплексе со стандартными методами лечения спондилогенных болевых синдромов в пояснице и нижних конечностях внедрены в практическую работу клиники неврологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Городской многопрофильной больницы №2 С.Петербурга, Ленинградской Областной клинической больницы.

Полученные научные данные включены в лекции и практические занятия для студентов, клинических ординаторов, врачей и слушателей курса постдипломного обучения кафедры неврологии и нейрохирургии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Апробация работы

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на научных конференциях: на заседании проблемной комиссии и кафедры неврологии Санкт-Петербургского Государственного медицинского Университета им. акад. И.П. Павлова (апрель 2000); «На рубеже XXI века» (Казань 2002) юбилейной научно-практической конференции «Проблемы вертеброневрологии»; на юбилейной научно-практической конференции, посвященной 60-летию прорыва блокады Ленинграда (январь 2003).

Результаты исследования доложены на обществе неврологов Санкт-Петербурга (май 2002).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 работы.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав с характеристикой собственного материала и методов исследования, общего заключения, выводов и указателя литературы. В работе содержится 38 рисунков и таблиц. Указатель литературы содержит 309 источников, из них 216 зарубежных работ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Экспериментальные исследования Материал и методики

Исследование выполнено на самцах крыс линии Вистар массой 250-300 г и самцах беспородных мышей массой 20-30 г ("Рапполово"). Мемантин (1-амино-3,5-диметил-адамантана гидрохлорид (Merz Pharmaceuticals, Германия) растворяли в изотоническом растворе NaCl.

Ноцицептивное поведение у крыс, индуцированное формалином, изучали по методике Eisenberg et al. (1996) с использованием программы Noldus Observer (версия 3.0). За тридцать минут до введения формалина (0,05 мл 5% раствора) в вибриссную подушку, крысы получали

внугрибрюшинные инъекции физиологического раствора (контрольная группа) или мемантина (0,3; 1; 3; 10 мг/кг). Каждая подгруппа состояла из 10 экспериментальных животных. Оценивали частоту и продолжительность почесывания (груминг) места инъекции формалина.

Другой вариант боли - нейропатический - моделировали перевязкой седалищного нерва по Беннетгу и Сие (1988). Исследовали порог тактильной реактивности по методике Chaplan et al., (1994) с помощью волосков Фрея. В этой серии экспериментов изучали влияние на порог тактильной реактивности однократного введения мемантина в дозах: 1; 3,2; 5,6 и 10 мг/кг веса; и длительного - в течение 7 дней. Мемантин вводили с помощью осмотического мини-насоса фирмы ALZA (США). Расчетная доза мемантина, получаемая животными этой серии, составляла 0,8 и 1,6 мг/кг веса в час. Психофизиологический среднеэффективный порог тактильной реактивности рассчитывали по методу Dixon (1980).

Для сравнительной оценки анальгетического эффекта и изменения двигательных реакций нами проведено ещё две серии опытов на мышах. В первой серии ноцицептивное поведение моделировали путем внутрибрюшинного введения 2% раствора уксусной кислоты (0,1 мл на 10 г массы тела) спустя полчаса после введения мемантина (0,3; 1; 3; 10 мг/кг -основная подгруппа) или физиологического раствора (контрольная подгруппа) и подсчитывали количество характерных двигательных реакций («корчей»).

Во второй серии опытов вначале животных обучали удерживаться на вращающемся с угловой скоростью 10 оборотов/мин стержне (диаметр 7 см). Тренировочные и экспериментальные сессии состояли из 3 последовательных попыток удерживаться на таком стержне по 2 мин с 10-минутными интервалами между попытками. Натренированных мышей, способных вращаться на стержне по две минуты, использовали во второй фазе эксперимента. За 30 мин до теста «Вращающийся стержень», мышам вводили мемантин (0,3; 1; 3; 10 мг/кг веса - основная подгруппа) или физиологический раствор (контроль).

Статистический анализ полученных данных проводили с помощью пакета статистических программ «SAS-STAT» (версия 6.11; SAS Institute, США). После ранжирования данных статистическую достоверность действия веществ и его дозозависимость оценивали с помощью одно-, двух- и многофакторного дисперсионного анализа (градуальный учет) и пробит-анализа (альтернативный учет). Межгрупповые сравнения (тесты/критерии Тькжи, Дуннегга, Манн-Уитни, Фишера) проводили только при условии, что достоверный эффект был выявлен процедурой дисперсионного анализа.

Результаты

Введение формалина подкожно в область вибриссной подушки крысы вызывало продолжительный груминг места инъекции с двумя четко ограниченными фазами - ранней (0-12 минуты) и поздней (12-60 минуты).

При введении физиологического раствора в эту область такой фазности не наблюдали (рис. 1). Мемантин дозозависимо снижал интенсивность ноцицептивного поведения (Р(4,57)=3,0, Р<0,05). Угнетающий эффект мемантина был более выражен в отношении поздней фазы груминга (рис. 2).

Длительность

Частота

' Формалин

Физ. раствор 5

-о- Формалин

фнз. раствор

123456789 10 Последовательные 6-ти минутные интервалы

123456789 10 Последовательные 6-ти минутные интервалы

' Рис. 1 Продолжительность и частота груминга после инъекции формалина и физиологического раствора в вибриссную подушку.

40

£■ 39

20

10

-о- о

0.3

3

200

12345678» 10 Интервалы

10

Рис. 2. Влияние мемантина на частоту и длительность груминга, вызванного инъекцией формалина (50 цл, 5%) в область вибрисс у крыс. Частота груминга представлена в виде активности за 10 шестиминугных интервалов или суммирована за первые 6 минут (ранняя фаза) и за последние 48 минут (поздняя фаза). Доза мемантина (мг/кг) показана справа для каждого графика.

Односторонняя перевязка седалищного нерва приводила к значимому снижению порога раздражения на тактильный механический стимул (Рис. З.А). К моменту начала тестов с веществами (14-й день после операции) средняя разность порогов на «перевязанной» и «ложнооперированной» сторонах составила 0.81±0.05 (данные представлены как разности логарифмических величин порогов).

На рисунке З.Б продемонстрированы результаты экспериментов по изучению влияния однократного введения мемантина (14 день после операции) на динамику изменения индекса латерализации. Значимость фактора «доза» для влияния мемантина на экспрессию тактильной аллодинии была доказана статистически. При этом тест межгрупповых сравнений выявил достоверный эффект только больших доз мемантина (10 мг/кг), остающихся тем не менее в пределах терапевтического диапазона.

1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0

1.0

0.8 0.6 0.4 0.2 0.0

до 4' 7 11 0 1 10

операции день после операции Доза (иг/кг)

Рис. 3 Слева - динамика индекса латералюации у животных с односторонней перевязкой седалищного нерва. По оси ординат - индекс латералюации. Справа -изменение индекса латерализации под влиянием мемантина. *- р<0.05 (тест Дуннетта), достоверное различие по сравнению с контролем (введение физ. раствора вместо мемантина).

1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0

И 14

1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0

-к

11 14 18 21

Рис. 4 Влияние длительного введения мемантина на развитие (А) и поддержание (Б) тактильной аллодинии, вызванной односторонней перевязкой седалищного нерва. По оси ординат - индекс латерализации (М±ш). По оси абсцисс - дни, прошедшие после операции. Серая область показывает наличие имплантированных мининасосов. Белые квадраты - мининасосы с физ. раствором. Темные кружки ^мемантин в дозе 0.8 мг/кг в час. Темные треугольники - мемантин в дозе 1.6 мг/кг в час.

При использовании постоянного введения мемантина со дня операции в течении первых 7 дней (рис. 4.А) наблюдали дозозависимое его влияние на выраженность индекса латерализации, т.е. чем больше доза, тем ниже индекс (Я2,21)=5.52,р<0.05). , ■...-•

В начале введения мемантина спустя 7 дней после операции отмечалось незначительное подавление тактильной чувствительности (рис. 4.Б).

-о- "Корчи"

Атаксия

50

¡я

а Т Л о

и

о й н и V

В* в Ч О

м

25

100

- 75

50

25

и s

и

X «

£

л о VO

и 2 а н о 0 и

0 L—L—j—I I 11 ml ^.i—i-uxmit м «.^»iiuil. i I Q 0 l 10 100

Доза (мг/кг)

Рис. 5 Сравнение антиноцицепхивной активности и моторных нарушений, вызываемых мемантином (беспородные мыши). Антиноцицелтивную активность определяли как снижение количества "корчей", вызванных внутрибрюшинным введением уксусной кислоты. Длительность теста - 30 мин с момента введения уксусной кислоты. Моторные нарушения оценивали с помощью теста "вращающийся стержень". * - Р<0,05 (тесты Даннетта и Фишера), по сравнению с контрольной группой, получавшей растворитель вместо мемантина

Результаты экспериментов на мышах представлены на рисунке 5. Мемантин дозозависимо снижал частоту "корчей", вызванных внутрибрюшинным введением уксусной кислоты. Этот эффект достигал уровня статистической значимости в дозах, не влияющих на моторную координацию (/=4,0, Р<0,05).

Клинические исследования

Материал и методики

Под нашим наблюдением находилось 180 больных со спондилогёнными неврологическими расстройствами в тазовом поясе. Больные исследованы в клинике нервных болезней СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова и на базе отделения хирургии позвоночника . при ■ Городской многопрофильной больнице № 2 (Центр хирургии позвоночника). Пациенты были в возрасте от 20 до 61 года,., Мужчин было 69, женщин 111. Наибольшее число пациентов (71,8%) были в возрасте от 3.1 до 50 лет (Табл.1).

Среди больных преобладали лица тяжелого физического труда - 55%; занимающихся легким физическим трудом было 27,2%; и умственным трудом - 17,8%.

Длительность заболевания была от нескольких месяцев до 27 лет, время от последнего обострения до начала лечения варьировало от трех недель до 3 мес.

Таблица 1

Соотношение возраста и пола больных" J

Пол Возраст Всего

До 20 лет 21-30 31-40 41-50 51-60 старше 60

Ж 2 (1,1%) 13 (7,2%) 36 (20%) 38 (21,1%) 19 (10,5%) 3 (1,6%) 111 (61,7%)

м 7 ' (3,8%) 29 (16,2%) 26 (14,5%) 7 (3,8%) 69 (3S,3%)

Итого (%) 2 (1,1%) 20 (11,1%) 65 (36,2%) 64 (35,6%) 26 (14,4%) 3 (1,6%) 180 • (100%)

Из сопутствующих заболеваний: гипертоническая болезнь была у 20%, ИБС - у 6,6%, заболевания желудочно-кишечного тракта - у 12,7%, заболевания мочеполовой системы - у 2,7%, гинекологические заболевания -у 11,6%, сахарный диабет - у 1,1%.

У всех пациентов детально исследован неврологический статус с количественной оценкой ряда его показателей (сила мышц, их тонус, альгезиметрия и т.п.).

Симптомы натяжения спинномозговых корешков определяли количественно по угломеру.

Подвижность поясничного отдела позвоночника оценивали с помощью курвиметра и визуально по амплитуде скольжения руки вдоль боковой поверхности бедра при наклонах с измерением этой линии сантиметром.

Количественную оценку боли до и после лечения осуществляли с помощью Дартмутской Болевой Анкеты (ДВА), созданной как дополнение к Мак - Гилловскому Опроснику и модифицированной В. В. Кузьменко с соавторами (1986) и А. В. Амелиным (1991). Данная анкета состоит из пяти частей. В I части определяется локализация боли. Во II части устанавливаются качественные характеристики боли. В III и V частях больные оценивают свое субъективное состояние с учетом испытываемой боли, настроения и поведения. ВIV части оценивается продолжительность и интенсивность боли. Обработку, данных осуществляли с помощью специального ключа. Конечным результатом являлось определение индекса боли.

Индекс болевого синдрома в пояснице и нижних конечностях (ПКБС -пояснично-крестцовый болевой синдром) с использованием показателей подвижности позвоночника и симптомов натяжения определяли по методике А. С. Стегния и Е. 3. Неймарка (1987). С этой целью проводили исследование:

1) степени подвижности туловища при наклонах вперед, назад, в стороны;

2) выраженность симптома Ласега (в градусах угла);

3) манжеточную альгезиметрию;

4) локальную альгезиметрию.

Уровень депрессии оценивали по шкале Гамильтона.

Для оценки состояния костных структур позвоночника всем больным проведена спондилография в двух проекциях. Также всем пациентам выполнена магнитно-резонансная томография пояснично-крестцового отдела позвоночника.

У 118 больных исследованы соматосенсорные вызванные потенциалы и стимуляционная электромиография. Эти исследования проведены на приборе Viking-4 фирмы Nicolet (USA). При регистрации соматосенсорных вызванных потенциалов в ответ на электрическую стимуляцию исследовались корковые пики Р37 и N45, а так же пик N21 регистрируемый с поясничного утолщения, для контроля использовали отведения в подколенной ямке (pF). Стимуляционную электромиографию выполняли для оценки скорости проведения моторного импульса и для исследования Н-рефлекса и М-отвега

. Для объективизации состояния вегетативной нервной системы измеряли температуру кожи с помощью электротермометра завода «Красногвардеец» или тепловизора Рубин-5. Термометрию проводили в помещении при температуре воздуха. 20 градусов по Цельсию.

Дизайн исследования соответствовал международным требованиям по методике организации и проведения клинических испытаний лекарственных средств. Проведено открытое рандомизированное исследование мемантина.

Состояние болевого синдрома определяли на 7 и 15 сутки.

Весь материал статистически обработан общепринятыми методами вариационной статистики по критериям Вилконсона - Манна - Уитни и критерию х2.

Результаты

По клиническим данным пациенты разделены на 3 группы: 1-я - 60 человек с люмбаго и люмбальгией; 2-я - 60 больных с корешковыми синдромами; и 3-я - 60 пациентов с синдромом грушевидной мышцы с ишиальгией.

Кавдая из этих групп пациентов разделена рандомизированно на две подгруппы по 30 человек. Первой подгруппе в лечебном комплексе применяли мемантин на фоне приёма противоотечных препаратов и физиотерапии. Вторые подгруппы лечились аналогичными препаратами без мемантина.

Анализ первой группы пациентов показал, что болевые ощущения у них локализовались местно на уровне позвоночного двигательного сегмента с дегенерированным межпозвонковым диском. Такая боль имеет ломящий характер, усиливается при наклонах туловища вперед, в стороны. Нередко больные жаловались на чувство жжения в пояснице. Симптомы натяжения нервных корешков у них не выявлялись. По терминологии профессора А.И. Осна такую боль обозначают «дискальгией».

На спондилограммах у этих пациентов признаки остеохондроза выявлены у 97%, деформирующего спондилеза - у 83%, спондилоартроза - у

50%, хрящевые узлы Шморля в телах позвонков - у 13,3%. ' Важно подчеркнуть, что по данным МРТ умеренные грыжевые выпячивания обнаружены у 23% больных, клинических признаков поражения спинномозговых корешков у них не выявлено.

На электромиограммах и соматосенсорных вызванных потенциалах выраженных изменений до и после лечения не выявлялось.

Вегетативно-трофические расстройства на термограммах в этой группе больных выявлялись в области боли в виде повышения температуры и наличие теплых зон, термоасимметрия от 0,7 до 1 гр. С. С регрессом боли у части больных теплые зоны стали холодными.

Средняя оценка депрессии в баллах по шкале Гамильтона была равна 8,2 и соответствовала малому депрессивному эпизоду.

Y пациентов первой группы индекс боли по данным Дартмутской Болевой Анкеты в основной подгруппе после проведенного лечения уменьшился в среднем на 78.3%.

После курса лечения наклоны туловища увеличились на 3/4 и более у 53,3% больных, на 1/2 - у 33,3% и на 1/4 - только у 1.

Индекс боли по методике Стегния и Неймарка после лечения уменьшился на 75,95%. Средний индекс боли (ДБА и ПКБС) равен 77,1%

Таблица 2

Показатели динамики болевого синдрома до и после лечения мемантином в сравнении с контрольной группой

Показатели Группа 1 Пациенты с люмбальгией и люмбоишальгией

До лечения Мемантин и физиотерапия Сирдалуд и физиотерапия

Негативная сумма (Н) 40,39 16,54 17,02

Позитивная сумма (П) 48,5 91,73 81,09

Индекс боли ДБА (Н/П) 0,83 0,18 0,2

Индекс боли ПКБС 10,35 2,73 2,94

Негативные величины: количество слов дескрипторов, характеризующих боль, визуально аналоговая шкала, пассивное поведение (часы + баллы); количество принятых анальгетиков; позитивные величины: эмоциональная характеристика, количество часов без боли, активное поведение (часы + баллы). Индекс боли ПКБС включает в себя показатели подвижности позвоночника

Итак, наши данные показали положительное влияние мемантина на упорную боль в пояснично-кресщовой области при дискальгии.

Рандомизированную контрольную подгруппу' составили 30 человек, которые получали в качестве лечения сирдалуд, а так же физиопроцедуры (магнитно-лазерная терапия на область поясницы).

К концу первой недели лечения боль не изменилась у 3(10%) больных, уменьшилась - у 13 (43,3%), уменьшились с возобновлением в течение суток - у 11 (36,6%), усилилась в течение суток - у 3 (10%).

Таким обраом , у 24 (80%) больных основной подгруппы боль через 7 дней от начала лечения уменьшилась.

Итак, наши данные показали положительное влияние мемантина на упорную боль в пояснично-крестцовой области (на 75,95%) по сравнению с контрольной группой.

У больных второй группы диагностированы корешковые боли, которые иррадиировали по ходу соответствующего дерматома, имели стреляющий характер с ощущением прохождения электрического тока. Нередко в последующем возникало чувство онемения в зоне дерматома. Выявлялись расстройства чувствительности в виде гиперальгезии у 25% или гипестезии у 75% человек. Нарушения глубокой чувствительности были у 31,6% больных. Умеренная слабость соответствующего миотома выявлена у 93,3%. Снижались или утрачивались ахилловы и рефлексы с длинного разгибателя большого пальца стопы. Вегетативно-трофические расстройства в поясничной области были в виде повышения температуры и наличия теплых зон у 85,7% больных. На термограммах характерно появление гипертермии кожи над пораженным диском (термо-асимметрия от 0,7 до 1 гр.С). Асимметрия в дистальных отделах ног была от 25,6 до 34 гр. по Цельсию в области тыльной поверхности стоп (иннервируемая корешком L5) и от 31,8 до 35 гр. С по наружне-задней поверхности бедра (в зоне иннервации корешка S1). Наиболее выраженные изменения температуры кожи наблюдали при вегетативно-сосудистых проявлениях люмбоишиальгии с вазоспастической, вазодилататорной и смешанной формами сосудистого синдрома, которые прошли у 12 пациентов, уменьшились у 5 пациентов.

На спондилограммах подтвержден остеохондроз дисков у всех больных этой группы. Так же у всех больных с радикулопатией на МРТ визуализировались большие латеральные грыжи межпозвонковых .дисков (более 5 мм) с сужением позвоночного канала или межпозвонкового отверстия соответствующей стороны, что приводило к компрессии одного или нескольких корешков. У 2 больных небольшие латеральные грыжи (2-3 мм) сочетались с врожденно узким позвоночным каналом. У 3 пациентов визуализировалось утолщение задней продольной связки. Грыжи межпозвонковых дисков на одном уровне были у 35 (58,3%), на двух уровнях — у 21 (35%), на трех уровнях и более - у 4 (6,6%) пациентов. Сопоставляя размеры грыжевых выпячиваний и степень выраженности корешковых расстройств, мы не обнаружили прямой коррелятивной зависимости.

У всех больных при исследовании соматосенсорных вызванных потенциалов выявлено увеличение латентных периодов ранних компонентов ответа на стороне боли. Эти изменения сохранялись и после лечения.

Электромиография мышц нижних конечностей показала у всех больных снижение амплитуды осцилляций на 35 - 40% на стороне поражения спинномозгового корешка с урежением ритма на 5-10 колебаний в секунду.

У пациентов этой труппы средняя оценка депрессии в баллах по шкале Гамильтона была равна 9,2 и соответствовала малому депрессивному эпизоду. К концу лечения оценка депрессии несколько снизилась - до 7,4 балла.

У пациентов второй группы с корешковыми синдромами индекс боли, по данным Дартмутской Болевой Анкеты в основной подгруппе после проведенного лечения уменьшился в среднем на 75,3%.

Индекс боли по методике Стегния и Неймарка после лечения в основной подгруппе уменьшился на 71,9%. Средний индекс боли по данным обеих методик уменьшился на 73,1%.

К концу первой недели после проведенного лечения боль не изменилась у 13,3% больных, уменьшилась у 16,6%, уменьшилась с возобновлением в течение суток у 60%, усилилась в течение суток у 10%. Таким образом, у 23 (76,6%) больных основной подгруппы боль через 7 дней от начала лечения уменьшилась.

После курса лечения объем наклонов туловища не изменился у 10%, увеличился на 1/4 у 20%, увеличился на 1/2 у 26,6% больных, на 3/4 у 43,4%.

Таблица 3

Показателя динамики болевого синдрома до и после лечения мемантином в сравнении с контрольной группой

Показатели Группа 2 Пациенты с корешковыми синдромами

До лечения Мемантин и лазикс Диклофенак и лазикс

Негативная сумма (Н) 45,67 22,5 24,85

Позитивная сумма (П) 41,85 82,45 75,85

Индекс боли ДБА (Н/П) 1,09 0,27 0,32

Индекс боли ПКБС 16,17 4,55 6,12

Негативные величины: количество слов дескрипторов, характеризующих боль, визуально аналоговая шкала, пассивное поведение (часы + баллы); количество принятых анальгетиков; позитивные величины: эмоциональная характеристика, количество часов без боли, активное поведение (часы + баллы). Индекс боли ПКБС включает в себя показатели подвижности позвоночника

В третьей группе пациентов с синдромом грушевидной, мышцы и ишиальгией боль распространялась по задней поверхности бедра, по всей голени и стопе, т.е. была по ходу седалищного нерва и в зоне иннервации его ветвей. У всех была болезненность области прикрепления грушевидной

мышцы и выхода седалищного нерва. Характерным было чувство жжения и дизестезии. Признаком поражения седалищного нерва также было наличие умеренной слабости мышц голени и стопы, снижение ахиллового рефлекса и рефлекса с длинного разгибателя большого пальца стопы.

Введение 0,5% раствора новокаина в область грушевидной мышцы этим пациентам приводило к резкому уменьшению или даже исчезновению боли на несколько часов, что подтверждало ирритативный характер синдрома.

У пациентов этой основной подгруппы с острым болевым синдромом средняя оценка депрессии в баллах по шкале Гамильтона была равна 11,2 балла и соответствовала малому депрессивному эпизоду. К концу лечения оценка депрессии снижалась до 6,9 балла.

У всех больных были выявлены признаки остеохондроза, деформирующего спондилеза- у 40%, спондилоартроза - у 65%.

Соматосенсорные вызванные потенциалы до лечения демонстрировали увеличение латентных периодов ранних компонентов ответа на стороне поражения седалищного нерва. К концу лечения наблюдалось некоторое выравнивание данных больной и здоровой сторон.

Вегетативно-трофические расстройства в виде побледнения кожи, понижения ее температуры, влажности проксимальных отделов нижних конечностей были у 41 человека. С регрессом боли эти изменения проходили. На термограммах характерно появление гипотермии в зоне иннервации пораженного нерва (термо - асимметрия от 0,7 до 1 гр.С). Асимметрия в дистальных отделах была от 24,3 до 31 гр. по Цельсию.

Таблица 4

Показатели динамики болевого синдрома до и после лечения мемантином в сравнении с контрольной группой

Показатели Группа 3 Пациенты с синдромом грушевидной мышцы .

До лечения Мемантин и физиотерапия Сирдалуд и физиотерапия

Негативная сумма (Н) 43,7 19,67 21,32

Позитивная сумма (П) 38,7 72,8 67,01

Индекс боли ДВА (Н/П) 1,12 0,27 0,31

Индекс боли ПКБС 15,38 4,08 4,26

Негативные величины: количество слов дескрипторов, характеризующих боль, визуально аналоговая шкала, пассивное поведение (часы + баллы); количество принятых анальгетиков; позитивные величины: эмоциональная характеристика, количество часов без боли, активное поведение (часы + баллы). Индекс боли ПКБС включает в себя показатели подвижности позвоночника.

Индекс боли по данным Дартмутской Болевой Анкеты в основной подгруппе после проведенного лечения уменьшился в среднем на 75,5%.

Индекс боли после лечения по данным методики Стегния и Неймарка уменьшился на 73,5%. Йтак,*средний индекс боли уменьшился на 74%..,. ,,

В целом . эффективность лечения оценивали с помощью формализованных шкал, модифицированных на кафедрах неврологии и клинической фармакологии СЦбГМУ им. И.ППавлова. Исходы к моменту выписки больных из стационара были таковы (рис. 6):

"отличный" результат лечения - когда снижение боли было более чем на 75% (у 57,7%);

"хороший" результат - при снижении боли от 51 до 75% (у 38,8%); "посредственный" результат - при снижении боли от 25 до 50% (у 3,5%).

□ Отличный результат нХороший результат

□ Посредственный результат пБез перемен

Рис.6 Сопоставление исходов лечения мемантином в трех группах больных

При сопоставлении исходов лечения с включением в терапевтический комплекс мемантина в трех исследованных нами группах спондилогенных неврологических-расстройств в пояснице и нижних конечностях можно сделать заюйочейие о целесообразности применения мемантина у таких пациентов. Более выраженный результат наблюдается у больных с люмбальгией, менее выраженный результат - при синдроме грушевидной мышцы с ишиальгией и еще меньший - при дискогенных корешковых синдромах вследствие грыжи межпозвонковых дисков.

Выводы

1. Спондилогенные неврологические расстройства люмбо-сакральной локализации проявляются заметным полиморфизмом клинических синдромов. Среди них наиболее частыми являются: люмбальгия, корешковый синдром и синдром грушевидной мышцы с ишиальгией. Практически всегда при спондилогенной патологии имеются боли, как острые, так и хронические, которые снижают степень трудоспособности и уровень качества жизни пациентов. В связи с этим в лечебных комплексах при спондилогенной патологии противоболевые мероприятия занимают важное место.

2. Сопоставления данных МРТ и особенностей клинической картины показывают отсутствие прямой коррелятивной зависимости между размерами грыжевого выпячивания межпозвонкового диска, симптомами нарушения функции спинномозговых корешков и выраженностью болевых ощущений. Грыжи дисков в четверти случаев не проявляются клиническими признаками поражения спинномозговых корешков и составляют группу риска для возникновения болевого синдрома.

3. На модели боли с перевязкой седалищного нерва показано, что мемантин снижает порог тактильной чувствительности как при однократном, так и при длительном его введении, при условии, что инфузия мемантина была одновременной с началом операции.

4. Экспериментальные данные свидетельствуют о способности мемантина подавлять второй болевой ответ, вызванный временной суммацией болевого импульса, о низкой моторной и об отсутствии психомиметической активности. Это позволяет говорить об избирательном анальгетическом эффекте мемантина.

5. • Результаты экспериментальных исследований подтверждают эффективность мемантина при хронической боли. Этим обосновано включение его в лечебный комплекс при таких синдромах в клинике.

6. Мемантин (стартовая доза - 10 мг/сутки, поддерживающая доза -30-40 мг/сутки) может с успехом применяться при всех видах дискогенной боли в сочетании со средствами стандартной терапии.

Рекомендации для внедрения в практику

1. Рекомендуется использовать модели хронической боли для исследования и сравнения анальгетического эффекта новых обезболивающих препаратов.

2. Пациентам с хроническими спондилогенными болевыми синдромами необходимо максимально активно применять обезболивающую терапию в сочетании со средствами стандартной терапии. Мемантин (стартовая доза 10 мг/сутки, поддерживающая доза 30-40 мг/сутки) дает отчетливый анальгетический эффект на 3-4 сутки.

3. В связи с выявленной ролью NMDA-рецепторов в поддержании болевых синдромов целесообразно испытание сочетанного воздействия

антагонистов 1ЧМВА-рецепторов и др. анальгетиков с целью воздействия на разные звенья патогенеза и усиления эффективности лекарственной терапии.

Список научных трудов, опубликованных по теме диссертации

1. Алиев К.Т., А.Ю. Беспалов, A.A. Скоромец, В.А. Сорокоумов. Антиноцицептивная активность низкоаффинного канального блокатора NMDA-рецепторов мемантина на моделях тонической боли у лабораторных животных // Ученые записки СПбГМУ. - 2000 - Т. 7. - №3. - С. 150-154.

2. Алиев К.Т., Т.А. Иванова, A.B. Солонский, И.Г. Шабалина. Лечение спондилогенных неврологических расстройств у пожилых людей // Актуальные проблемы диагностики и лечения заболеваний у лиц пожилого и старого возраста (жителей блокадного Ленинграда). Посвящается 60-летию прорыва блокады Ленинграда. Санкт-Петербург. - 2003 - С. 85-87.

3. Солонский A.B., К.Т. Алиев, Т.А. Иванова, C.B. Перфильев, В.А. Цюра. Мемантин в лечении спондилогенных синдромов грушевидной мышцы // Актуальные проблемы диагностики и лечения заболеваний у лиц пожилого и старого возраста (жителей блокадного Ленинграда). Посвящается 60-летаю прорыва блокады Ленинграда. Санкт-Петербург. - 2003 - С. 94-96.

Подписано в печать 13.11.2003. Формат 60x84/16. ■печатано с готового оригинал-макета в типографии ЗАО «КопиСервис». Печать ризографическая. Заказ № 1/1311. П. л. 1.125. Уч.-изд. 1.125. Ткраж 100 экз.

ЗАО «КопиСервис», 194017, Санкт-Петербург, Скобелевский пр., д. 16

тел.: (812) 234 4333