Клеточные механизмы развития пролиферативной витреоретинопатии (экспериментально-клиническое исследование)

Кривошеина, Ольга Ивановна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Клеточные механизмы развития пролиферативной витреоретинопатии (экспериментально-клиническое исследование)

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Кривошеина, Ольга Ивановна Томск 2004 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Клеточные механизмы развития пролиферативной витреоретинопатии (экспериментально-клиническое исследование)

На правах рукописи

КРИВОШЕИНА ОЛЬГА ИВАНОВНА

КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ ВИТРЕОРЕТИНОПАТИИ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.16 — патологическая физиология 14.00.08 - глазные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Томск - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Научные консультанты: доктор медицинских наук Хлусов Игорь Альбертович

доктор медицинских наук, профессор Запускалов Игорь Викторович

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Дыгай Александр Михайлович

доктор медицинских наук Рязанцева Наталья Владимировна

доктор медицинских наук, профессор Раткина Наталья Николаевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Новосибирская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Защита диссертации состоится «¿?3 » ^ХЛА Жу^|Ьу^004 года в «_» часов на заседании диссертационного совета Д 208.096.01 при Сибирском государственном медицинском университете по адресу: 634050, г. Томск, Московский тракт, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке Сибирского государственного медицинского университета по адресу: 634050, г. Томск, пр. Ленина, 107.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета

Г.А. Суханова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В современной офтальмологии один из научно-познавательных акцентов связан с изучением патогенетических механизмов пролиферативной витреоре-тинопатии (ПВР), осложняющей течение различных патологических процессов в заднем полюсе глазного яблока (Антелава Н.Д., 1998; Гундорова Р.А. и др., 1986; Киселева О.А., 1992; Шишкин М.М., 2000).

В основе ПВР лежит эпи- и субретинальное разрастание фиброваскуляр-ной ткани, обладающей контрактильными свойствами, что вызывает складчатость сетчатки с ее последующей ретракционной отслойкой (Балашова Л.М. и др., 2000; Сдобникова СВ. и др., 2002; Хорошилова-Маслова И.п. и др., 1998; Campochiaro P.A., 1997; Sano Т. et al, 1991; Tang S. et aL, 1993; Weller M. et al., 1989).

Интенсивное развитие витреоретинальной хирургии тесно связано с кли-нико-морфологическими исследованиями периретинальной пролиферации, чему посвящены многие работы отечественных и зарубежных авторов (Балашова Л.М., 1999; Краснов М.М. и др., 1998; Махачева ЗА, 1996; Сдобникова СВ., 2002; Хорошилова-Маслова И.П. и др., 2002; Campochiaro PA., 1997; Dunker S. et al., 1997; Harbour J.W. et al., 1996; Limb G.A. et al., 1994). Однако, на наш взгляд, имеющиеся знания не позволяют с исчерпывающей полнотой объяснить патогенез пролиферативного процесса.

Так, согласно публикациям последних лет, развитие витреоретинальной пролиферации во многом определяется анатомо-физиологическими особенностями строения сетчатки и стекловидного тела, в частности, задней гиалоидной мембраной и ее свойствами (Киселев А.В., 1999; Краснов М.М. и др., 1998; Сдобникова СВ., 1999; Malcaze F., 1984; Sebag J., 1989). Роль данной структуры в патогенезе ПВР неоднозначна. С одной стороны, частичная отслойка задней гиалоидной мембраны ведет к прогрессированию пролиферативного процесса и способствует возникновению кровоизлияний в стекловидное тело (Гад-жиев Р.В., 1992; Евграфов В.Ю., 1995). Полная заднегиалоидная отслойка предотвращает развитие витреоретинальной пролиферации и стабилизирует течение патологического процесса (Сдобникова СВ. и др., 2002).

Экспериментальные и. клинические исследования указывают также на важность локальных изменений гомеостаза с развитием метаболического ацидоза, обусловленного активацией свободнорадикальных процессов, интенсификацией перекисного окисления липидов (Глинчук Я.И., 1986; Евграфов В.Ю., 1995; Etherington D., 1981). Продукты метаболизма, накапливаясь в витреаль-ной полости, оказывают повреждающее действие на. клеточные структуры внутренних оболочек глаза (Травкин А.Г., 2002; Grierson I., 1980; Klemen U.M., 1981).

t-UC. НАЦИОНАЛЫ!АН БИБЛИОТЕКА СП«т*рбп>г ОЭ 100 Ч*я*Ю[

Зайцева Н.С. и др., 1986; Сергиенко А.Н., 2002; Хорошилова-Маслова И.П. и др., 1997; Baudouin С, 1989; Ma L.Q., 1987). Наличие дисбаланса системных иммунорегуляторных механизмов усугубляет течение патологического процесса.

Существенная роль в развитии ПВР отводится биологически активным веществам (факторам роста), стимулирующим миграцию клеток, их адгезию и пролиферацию, продукцию других активаторов роста, а также неоваскулогенез (Campochiaro P.A., 1996; Folkman J. et al., 1987; Forrester J.V. et al., 1993; Sebag J. et al., 1986; Vinores S.A. et al., 1995; Yamamoto S. et al., 2000).

Новообразование сосудов, согласно теории ангиогенеза, происходит за счет митоза эндотелиоцитов предсуществующих сосудов с формированием «почек роста» (Турина О.Ю. и др., 1985; Куприянов В.В. и др., 1993; Diaz-Flores L. et al., 1994; Kimura H. et al., 1995; Sholley M. et al., 1984; Weber MX. et al., 1989). Основу формирования фиброзных мембран составляют те же репаратив-ные процессы, что наблюдаются при заживлении раны: клеточный хемотаксис и митоз, синтез экстрацеллюлярного матрикса, процессы ремоделирования в новообразованной рубцовой ткани (Хорошилова-Маслова И.П. и-др., 1997; Baudouin С. et al., 1989; Vinores S A. et al., 1990; Weller M. et al., 1990).

Однако, в целом, тактика и динамика научных исследований патогенеза ПВР на современном этапе характеризуются неоднородностью и отсутствием систематизированного, конструктивного подхода к, изучению явлений, лежащих в основе формирования пролиферативной ткани в полости глазного яблока. Обилие конкретной информации привело к тому, что в ней стала теряться концептуальность проблемы. Множество сведений о деталях, несомненно важных, отнюдь не отменяет необходимость осмысления законов инициации, развития и фазовых смен основных патогенетических событий при формировании пролиферативной ткани в полости глазного яблока.

Кроме того перед исследователями; изучающими < механизмы развития ПВР, стоит много вопросов. Прежде всего необходимо выяснить, каким образом происходит формирование массивных периретинальных мембран за столь короткий; согласно клиническим наблюдениям, период времени (Войно-Ясенецкий В.В., 1979; Морозова И.В. и др., 1991; Хорошилова-Маслова ИЛ. и др., 1998; Чичуа Г.А. и др., 1999; Campochiaro РА, 1997; Frank R.N., 1990; Weller M.' et al., 1990). Этот общий вопрос разбивается на ряд частных. Например, только ли фибробластическая популяция, являясь ключевой фигурой репа-ративного процесса, обладает способностью к коллагенообразованию? Ограничивается ли реализация фиброгенной функции мононуклеаров крови в полости глазного яблока лишь стимуляцией миграции и пролиферации фибробластов при нарушении целостности витреоретинальных структур? Каковы функциональные возможности мононуклеарных клеток после миграции в витреальную полость в отношении синтеза и секреции коллагена? Каковы природа и сущность факторов микроокружения, оказывающих модулирующее влияние на морфофункциональное состояние мононуклеаров?

Безусловно, этим перечнем не ограничивается круг вопросов о патогенетических механизмах ПВР, имеющих сложный и разноплановый характер. Од-

нако поставленные вопросы позволяют с новых позиций подойти к изучению данной проблемы.

Все вышеизложенное создает предпосылки для формулирования ряда научно-исследовательских задач, направленных на изучение клеточных механизмов развития фиброваскулярной пролиферации в полости глазного яблока.

Цель исследования — изучить клеточные механизмы инициации и развития пролиферативной витреоретинопатии.

Задачи исследования:

1. Разработать экспериментальную модель пролиферативной витреоретинопа-тии путем интравитреального введения мононуклеаров крови.

2. Изучить особенности возникновения и динамики развития пролиферативной витреоретинопатии при интравитреальном введении мононуклеаров крови в условиях нормо- и гипергликемии; провести сравнительный анализ морфогенеза экспериментальной пролиферативной витреоретинопатии в зависимости от уровня гликемии.

3. Разработать новый способ культивирования мононуклеаров периферической крови человека in vitro.

4. Исследовать влияние направленного движения жидкости на морфофункцио-нальное состояние мононуклеаров периферической крови человека in vitro.

5. Изучить морфологический состав периретинальных мембран у больных пролиферативной витреоретинопатией различной этиологии.

6. Разработать концептуальную схему целостной картины патогенеза проли-феративной витреоретинопатии с позиций системного анализа.

Научная новизна

Впервые разработана экспериментальная модель пролиферативной вит-реоретинопатии, основанная на индукции патологического процесса интра-витреальным введением мононуклеаров крови.

Впервые создана модель пролиферативной витреоретинопатии, индуцированная интравитреальным введением мононуклеаров крови на фоне экспериментального сахарного диабета. Обнаружено, что развитие пролиферативной витреоретинопатии на фоне экспериментального сахарного диабета характеризуется формированием значительно больших по объему фиброваску-лярных мембран с усилением дегенеративных изменений структуры сетчатки. Установлено, что мононуклеарные клетки крови в условиях экспериментальной гипергликемии резко ускоряют патологические процессы в тканях глазного яблока.

Впервые разработано устройство, позволяющее in vitro моделировать клеточные механизмы развития пролиферативной витреоретинопатии в условиях движения питательной среды, сходного с движением жидкости в полости глазного яблока.

Впервые выявлено, что при культивировании in vitro, мононуклеаров периферической крови человека в условиях направленного движения питательной среды, в клетках отмечается значительное повышение активности внутрикле-

точных ферментативных систем. В динамических условиях ускоряется процесс дифференцировки моноцитов крови в макрофагальные клетки, а циркулирующих предшественников фибробластов - в зрелые формы, продуцирующие коллаген. Эти процессы являются патогенетической основой развития и прогрес-сирования пролиферативной витреоретинопатии.

Установлено, что периретинальные пролиферативные мембраны у больных пролиферативной витреоретинопатией различной этиологии характеризуются сходным морфологическим строением. Это патоморфологическое сходство свидетельствует об общих закономерностях развития пролиферативной ткани в полости глазного яблока при различных заболеваниях.

Предложена оригинальная концепция патогенеза пролиферативной вит-реоретинопатии при различных заболеваниях в аспекте общих механизмов кле-точно-структурных взаимодействий.

Практическая значимость

Работа выполнена при поддержке гранта Президента РФ для молодых российских ученых за 2003-2004 гг. (№ МК - 2697.2003.04), а также в соответствии с планом проблемной комиссии Межведомственного научного совета при Президиуме РАМН «Структурно-функциональные основы организации мозга в норме и патологии» № 44.01.

Разработанные экспериментальные модели ПВР позволили получить новые данные о патогенезе фиброваскулярной пролиферации. Понимание динамики межклеточных и клеточно-струюурных взаимодействий при ПВР, особенно на начальных стадиях, способствует более полному и глубокому познанию сущности данного процесса. Экспериментальное моделирование открывает перспективы для разработки патогенетически обоснованных методов лечения и профилактики ПВР. Получен патент РФ на изобретение № 2182369 от 10.05.2002 «Способ моделирования пролиферативной витреоретинопатии».

Результаты культивирования in vitro мононуклеаров периферической крови человека в условиях направленного движения питательной среды позволили существенно расширить представления о влиянии факторов микроокружения на морфофункциональное состояние изучаемых клеток и реализацию их фиброгенного потенциала. Полученные результаты дают возможность с новых позиций подойти к изучению клеточных механизмов развития фиброваскуляр-ной пролиферации в полости глазного яблока. Получен патент РФ на изобретение № 2221039 от 10.01.2004 «Способ культивирования мононуклеаров крови in vitro».

Предложенная с позиций системного подхода концепция патогенеза ПВР создает основу для разработки практических рекомендаций с учетом клеточ-но-структурных взаимодействий в патологическом очаге.

Материалы работы используются в программе лекционного курса и практических занятий на кафедрах патологической физиологии; офтальмологии Сибирского государственного медицинского университета; в практике офтальмологической клиники Сибирского государственного медицинского университета.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Интравитреалыюе введение мононуклеарных клеток крови в эксперименте индуцирует развитие пролиферативной витреоретинопатии, приводящей к формированию фиброваскулярной пролиферативной ткани и к тракционной отслойке сетчатки с последующей субатрофией глазного яблока. В условиях экспериментального сахарного диабета мононуклеары крови обусловливают более выраженные (по скорости и амплитуде) деструктивно-пролиферативные изменения в полости глазного яблока.

2. Моделирование клеточных механизмов пролиферативной витреоретино-патии in vitro в условиях направленного движения питательной среды, сходного с движением внутриглазной жидкости, показывает (в сравнении со стационарной культурой клеток) повышение активности внутриклеточных ферментативных систем мононуклеаров периферической крови человека. При этом ускоряется процесс дифференцировки моноцитов в макрофагальные клетки, а циркулирующих фибробластоподобных клеток - в зрелые, коллагенсинтезирующие формы.

3. Периретинальные пролиферативные мембраны у больных пролифератив-ной витреоретинопатией различной этиологии характеризуются сходным морфологическим строением, что позволяет говорить об общих механизмах их формирования в полости глазного яблока.

4. Изучение патогенеза пролиферативной витреоретинопатии с позиций системного подхода указывает на формирование в полости глазного яблока сложной системы, главным патогенетическим фактором которой являются мигрирующие из крови мононуклеарные элементы (моноциты, фибробластоподоб-ные клетки), способствующие инициации и усилению развития фиброваску-лярных пролиферативных мембран.

Апробация работы

I и II Международной научно-практической конференции «Пролиферативный синдром в офтальмологии» (Москва, 2000 г., 2002 г.); Восточно-Сибирской региональной конференции «Патогенетически обоснованные технологии профилактики, лечения и реабилитации в офтальмохирургии» (Иркутск, 2000 г.); межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 20-летию Красноярского областного центра микрохирургии, «Вопросы офтальмологии» (Красноярск, 2001 г.); 2-й Всероссийской конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» (Москва, 2002 г.); IV Съезде физиологов Сибири (Новосибирск, 2002 г.); юбилейной научно-практической конференции «Вопросы офтальмологии» (Омск, 2002 г.); Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты» (Новосибирск, 2002 г.); III научном семинаре «Биомеханика глаза» (Москва, 2002 г.); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы офтальмологии», посвященной 60-летию Кемеровской области (Кемерово, 2003 г.); юбилейном научном симпозиуме «Актуальные проблемы офтальмологии», посвященном 30-летию образования ГУ НИИ глазных болезней РАМН (Москва, 2003 г.); юбилейной научно-практической конференции «Боевые повреждения органа зрения», посвященной 185-летию основания первой в России кафедры офтальмологии (С.Петербург, 2003 г.); межрегиональной конференции офтальмологов, посвященной 40-летию детской глазной службы Красноярского края (Красноярск, 2003 г.); Всероссийской научно-практической конференции «Лечение посттравматической патологии заднего отрезка глаза у пострадавших в экстремальных ситуациях с применением приборов и медикаментов» (Москва, 2004 г.); Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности в диагностике и лечении витреоретинальной патологии» (Москва, 2004 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 52 работы, в том числе 9 в центральной печати, получено 2 патента РФ на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 251 странице машинописного текста и состоит из введения, б глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами, 56 рисунками. Библиографический список включает 479 источников, из них 225 на русском языке и 254 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования Клинические исследования

Клинический раздел научно-исследовательской работы выполнен на базе офтальмологической клиники СибТМУ. Материалом исследований служили образцы периретинальных мембран, полученные в ходе трансцилиарной вит-рэктомии у 65 пациентов с ПВР различной этиологии.

Распределение больных по основным группам заболеваний представлено следующим образом:

- диабетическая пролиферативная витреоретинопатия - 22 больных. Из них у 14 человек был сахарный диабет I типа, у 8 человек - сахарный диабет II типа. При этом давность заболевания составляла 17-20 лет у больных сахарным диабетом I типа и 20-25 лет у больных сахарным диабетом П типа. Все обследованные пациенты находились в фазе субкомпенсации.

- регматогенная отслойка сетчатки, осложненная ПВР - 22 больных.

- центральная атеросклеротическая хориоретинопатия, далеко зашедшая стадия -21 больной.

Обследование органа зрения всем больным проводили по общепринятой методике. В комплекс обследования входили: визометрия, периметрия, биомикроскопия переднего отрезка глаза, обратная бинокулярная офтальмоскопия, тонография, эхобиометрическое исследование, электроокулография.

Образцы пролиферативных мембран, полученных в ходе оперативного вмешательства, фиксировали для световой и электронной микроскопии.

Экспериментальные исследования Моделирование пролифератиеной еитреоретинопатии вусловияхнормо-и гипергликемии

Нами разработана новая экспериментальная модель ПВР, основанная на индукции патологического процесса интравитреальным введением мононук-леаров крови, в условиях нормо- и гипергликемии.

Выполнена серия экспериментов на 60 половозрелых крысах-самцах породы с первоначальной массой 200-250 г, полученных из вивария Сиб-ГМУ. Перед экспериментом всех животных выдерживали на протяжении двухнедельного карантинного срока в условиях бивария на обычном пищевом рационе.

В первой серии экспериментов у животных 1-й группы (п=25) воспроизводили оригинальную модель ПВР посредством одномоментного введения мо-нонуклеаров крови в стекловидное тело. Под эфирным наркозом каждому животному выполнялись интравитреальные инъекции: через плоскую часть цили-арного тела в один глаз вводилось 0,05 мл изотонического раствора хлорида натрия, содержащего мононуклеары из расчета З.О-К^/мм3, во второй глаз для контроля вводилось 0,05 мл изотонического раствора хлорида натрия. Моно-нуклеары, взятые из крови экспериментального животного, выделяли с помощью градиента фиколл-верографин. Чистота мононуклеаров составила 96-98%. Процедура выделения мононуклеаров проводилась на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ) СибГМУ (директор - д.м.н., профессор А.Н. Банков), в отделе иммунологии, в группе культуры тканей.

Во второй серии экспериментов у животных 2-й группы (п=25) предварительно моделировали сахарный диабет. Сахарный диабет воспроизведен после 24 ч голодания путем внутрибрюшинного введения аллоксана в дозе 15,0 мг/100 г веса. Критерием тяжести заболевания служили уровень гипергликемии, потеря массы тела, выраженность полиурии, полифагии. Уровень глюкозы

в крови экспериментальных животных определялся орто-толуидиновым методом 1 раз в 1 неделю на базе ЦНИЛ СибГМУ, в отделе биохимии. Средний уровень глюкозы составил 23,47+/-0,35 ммоль/л, при колебаниях от 19,21 ммоль/л до 23,91 ммоль/л. Инсулин животные не получали. С целью контроля проводилась непрямая офтальмоскопия 1 раз в 2 недели. Общая продолжительность эксперимента составила 9 недель.

Через 6,5 недель после введения аллоксана и развития экспериментального сахарного диабета у животных воспроизводили модель ПВР, аналогичную таковой у животных 1-й группы.

В качестве контроля использовали 10 интактных животных, которых содержали в идентичных с экспериментальными животными условиях вивария. Средний уровень глюкозы в крови у них составил 5,0-6,0 ммоль/л.

В ходе экспериментов проводилась непрямая офтальмоскопия на 1, 3, 5, 7, 14 и 21 сутки после инъекции в условиях медикаментозного мидриаза (инсталляции S.Tropicamidi 1%). После каждой офтальмоскопии, за исключением 1-х суток, под эфирным наркозом декапитировали по 5 животных из экспериментальных групп и по 2 животных из контрольной группы. Выполнялась энуклеация обоих глаз. Полученный материал фиксировался для световой и электронной микроскопии.

Все исследования во время экспериментов и взятие материала осуществляли в одно и тоже время суток - с 10 до 12 часов.

Моделированиемеханизма пролиферативной витреоретинопатии вусловияхкультивированиямононуклеаровкрови in vitro

Нами разработано оригинальное устройство, позволяющее in vitro моделировать движение питательной среды, сходное с движением жидкости в полости глазного яблока. Устройство (рис.1) представляет собой замкнутую систему с камерой (2), содержащей полупроницаемый фильтр (3). Система предварительно с помощью емкости (I) заполнялась питательной средой, содержащей 80% среды McCoy 5A, 20% эмбриональной телячьей сыворотки и гентамицин (из расчета 0,02 мл на 10,0 мл среды). В качестве объекта исследования были выбраны мононуклеарные клетки периферической крови человека. Кровь, взятую в количестве 4,0-5,0 мл из локтевой вены здоровых доноров-добровольцев, помещали в стерильную пробирку, содержащую 1,0 мл раствора гепарина. Мо-нонуклеары выделяли методом фракционирования в градиенте плотности (1,067-1,077 г/мл) на разделяющем растворе фиколл-верографин. Полученные клетки доводили питательной средой до конечной концентрации 3*106 нуклеа-ров/мл. Клеточный материал вводили в камеру (2) через клапанное отверстие (4) и помещали на фильтр (3). Камера (2) соединялась с емкостью (1) через роликовый насос (6), например, аппарата «Аспиратор - 01» (5), снабжешюго поддерживающим клапаном (7).

После включения роликового насоса (6) в замкнутой системе благодаря его работе создавалось равномерное направленное движение питательной среды со скоростью 2,1-2,4 мм3/мин. Первичную клеточную культуру инкубирова-

ли при постоянном движении жидкой питательной среды с соблюдением условий культивирования.

В качестве контроля изучаемые клетки культивировали на полупроницаемом фильтре, помещенном в чашку Петри с необходимой питательной средой, при строгом соблюдении температурного режима (37° С), содержания СО2 (5-7%) и уровня влажности (100%).

]-4

-2

Рис. 1. Устройство для культивирования мононуклеаров крови in vitro.

1 — емкость с питательной средой, 2 — камера, 3 — полупроницаемый фильтр, 4 - клапанное отверстие, 5 - аппарат «Аспиратор-01», 6 - роликовый насос, 7 - поддерживающий клапан

Длительность культивирования составила 24, 48 и 72 часа. По окончании экспериментов клеточный материал, находящийся на полупроницаемом фильтре, исследовали с помощью цитохимических и гистологических методов. Просмотр и фотографирование клеточного материала производили с помощью рабочего места морфолога, включающего персональный компьютер IBM PC Pentium, цифровой фотоаппарат EPSON и микроскоп фирмы Karl Zeiss- Yena.

Морфофункциональные исследования Гистологические методы

При подготовке материала для световой микроскопии в качестве фиксирующей смеси использовалась жидкость Карнуа. После приготовления парафи-

новых срезов препараты окрашивали: гематоксилином и эозином, по методу Браше и по методу ван Гизона.

При подготовке материала для электронной микроскопии полученные образцы с целью фиксации помещались в 2,5% раствор глютаральдегида, забу-ференного на 0,2 М какодилатном буфере (рН=7,4). Материал постфиксировали в 2% растворе четырехокиси осмия на холоду в течение 3 часов, дегидратировали в спиртах восходящей концентрации и заливали в эпон.

Просмотр и фотографирование полутонких срезов производили на световом микроскопе «Люмам И1». Ультратонкие срезы помещали на медные сетки, осмированные препараты изучали в электронном микроскопе JEM -7А.

Цитохимические методы

Клеточную культуру, полученную при культивировании in vitro мононук-леаров периферической крови человека, окрашивали на а-Нафтил-AS- ацетатэ-стеразу, в том числе с ингибированием фторидом натрия, и на щелочную фос-фатазу.

Морфометрический анализ

На полутонких срезах внутренних оболочек глаз экспериментальных животных, окрашенных 0,5% раствором толуидинового синего, производили подсчет нейросенсорных клеток с кариопикнозом на 1000 фоторецепторов с каждой сетчатки. Определяли количество слоев и плотность распределения ядер в наружном ядерном слое сетчатки. В пролиферативных мембранах производили подсчет фибробластов и новообразованных сосудов. Подсчет производили в окулярной рамке на площади 900 мкм2 при увеличении 10x90.

На срезах пролиферативных мембран, взятых в ходе оперативного вмешательства у больных ПВР различной этиологии, определяли процент фиброб-ластов, макрофагов, лимфоцитов.

Методом компьютерной морфометрии цифровых изображений определяли оптическую плотность адгезированных к фильтру мононуклеарных клеток при помощи программы Adobe PhotoShop 6.0 согласно статистике серых уровней (Lee etal., 1999).

Цифровой материал обработан общепринятыми методами статистики (Лакин Г.Ф., 1990; Юнкеров В.И. и др.. 2002). Для оценки достоверности различий при сравнении средних величин использовали непараметрические критерии: U-критерий Манна-Уитни (ри) и Т-критерий Уилкоксона (pi). Статистическая обработка проведена при помощи программы STATISTICA for Windows Release 4.3. на компьютере IBM PC Pentium.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОМОРФОЛОГИЯ ПЕРИРЕТИНАЛЬНЫХ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ МЕМБРАН РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА

Лечение ПВР на современном этапе осуществляется с помощью трансци-лиарной витрэктомии (Глинчук Я.И., 1987; Сдобникова СВ., 2002; Федоров С.Н., 1998), которая в нашей работе была выполнена 65 пациентам, составившим 3 группы наблюдения:

диабетическая ПВР. До операции острота зрения у больных, в среднем, составляла 0,02; суммарная величина поля зрения - 394°.

регматогенная отслойка сетчатки, осложненная ПВР. Острота зрения -0,03; поле зрения - 374°.

центральная атеросклеротическая хориоретинопатия, далеко зашедшая стадия. Острота зрения - 0,015; поле зрения -126°.

Послеоперационный период у большинства больных протекал гладко, со слабо выраженной воспалительной реакцией в виде легкой или умеренной инъекции сосудов конъюнктивы склеры в области операционных разрезов. Клиническая картина нормализовалась к 3-7 дню после хирургического вмешательства.

В послеоперационном периоде у больных всех 3 групп отмечалось постепенное повышение остроты зрения и суммарной величины поля зрения по сравнению с показателями до оперативного лечения (ри<0,01). Низкие зрительные функции у больных центральной атеросклеротической хориоретинопатией, по сравнению с пациентами других групп, как до, так и после операции обусловлены поражением сетчатки макулярной области.

Морфогенез периретинальных пролиферативных мембран

Разные варианты фиброваскулярной пролиферации, осложняющей течение того или иного патологического процесса в заднем полюсе глазного яблока, во многом определяются особенностями его этиологии и патогенеза. Однако, результаты морфологических исследований периретинальных мембран позволяют по иному взглянуть на проблему развития пролиферативной ткани.

Основными клеточными элементами, образующими фиброваскулярные мембраны, являются фибробласты, макрофаги, лимфоциты. Межклеточное вещество представлено коллагеновыми волокнами различной толщины и плотности расположения. Количественное соотношение тех или иных типов клеток в швартах варьирует (табл. 1), равно как и выраженность самих пролифератив-ных мембран

Таблица1

Количественное соотношение клеточных элементов в пролиферативных мембранах в 1 тт2 среза у больных пролиферативной витреоретинопатией

Группа больных Количество клеток

Фибробласты Макрофаги Лимфоциты

Диабетическая пролифера- 475,89 43,73 27,35

тивная витреоретинопатия 87% 8% 5%

п=25 п=25 п=25

Регматогенная отслойка сет- 449,86 65,04 27,12

чатки с ПВР 83% 12% 5%

п=25 п=25 п=25

Центральная атеросклероти- 478,72 43,52 21,76

ческая хориоретинопатия 88% 8% 4%

п=25 п=25 п=25

Примечание: п - количество срезов пролиферативных мембран.

Тем не менее, существенных различий в строении эпи- и субретинальных шварт у больных ПВР, развившейся на фоне принципиально различных заболеваний, не выявлено. Это патоморфологическое сходство позволяет думать об общих закономерностях развития пролиферативной ткани в полости глазного яблока.

Различные этиологические и патогенетические факторы, определяя своеобразие картины на этапе инициации пролиферативного процесса, в дальнейшем ведут к близким морфологическим проявлениям. Реализуется это за счет реакций, имеющих воспалительную и регенераторную направленность и являющихся компонентами единой системы гуморально-клеточных взаимодействий, нацеленных на стабилизацию внутренней среды (Ерохин И.А и др., 1989). Сущность отношений между воспалительной и регенераторной реакциями (рис. 2) определяется кооперативными взаимодействиями различных видов клеток (моноциты, лимфоциты, фибробласты, клетки пигментного эпителия, эндотелий микрососудов) между собой и с внеклеточным матриксом (коллаген, про-теогликаны, и др.) посредством прямых и обратных связей (Маянский Д.Н., 1991; Серов В.В., 1984). При различных видах патологии в заднем полюсе глазного яблока клеточная кооперация моноцитов, лимфоцитов и фибробластов, постоянно меняющаяся, в итоге направлена на репарацию тканевого дефекта с минимальными функциональными потерями (Чичуа ГА, 1997; 'МеИег М., 1990).

Реализация воспалительной и регенераторной реакций во многом определяется величиной и длительностью действия повреждающих факторов в патологическом очаге. При непрекращающемся действии факторов тканевой деструкции нарушаются взаимосвязи между воспалением и регенерацией, вследствие чего утрачивается их защитно-приспособительный характер (Пикуза О.И., 1993). Воспаление становится хроническим, а фибропластический процесс, являющийся неотъемлемой частью репаративной регенерации, ведет к неадекватному фиброгенезу.

Динамика развития пролиферативной ткани, осложняющая течение различных патологических процессов в заднем полюсе глазного яблока, свидетельствует о срыве гомеогтатических механизмов в условиях декомпенсиро-ванного повреждения. Несовместимость повреждения с компенсаторными возможностями гомеостаза на разных уровнях регуляции (клеточном, тканевом, органном) ведет к клинически значимым последствиям с развитием перирети-нальных пролиферативных мембран и необратимыми функциональными изменениями витреохориоретинальных структур.

Таким образом, морфологическое изучение фиброваскулярной пролиферации при различных видах патологии в заднем отрезке глаза, наряду с этиологической и патогенетической спецификой, позволяет установить общую последовательность изменений при формировании пролиферативной ткани в полости глазного яблока. Это дает возможность рассматривать в неразрывном единстве клинические, функциональные и морфологические проявления патологического процесса.

Действие этиологических ^

и патогенетических факторов *

Клетки РПЭ ^

ПВР

Рис. 2. Сущность воспалительной и регенераторной реакций в патогенезе проли-феративной витреоретинопатии (ПВР)

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ ВИТРЕОРЕТИНОПАТИИ В УСЛОВИЯХ НОРМО- И ГИПЕРГЛИКЕМИИ

Динамика развития пролнферативнон внтреоретинопатии в эксперименте при интравитреалыюм введении мононуклеаров крови

При проведении непрямой офтальмоскопии у здоровых животных в глазах с введенными мононуклеарами выявлены следующие изменения. На 3-й сутки после инъекции у всех животных в центральных отделах стекловидного тела отмечены локальные малоподвижные помутнения серовато-белого цвета, сетчатка не изменена. На 5-7-е сутки офтальмоскопия затруднена из-за ограниченных фиксированных помутнений в стекловидном теле. На 14-е сутки у 3 животных отмечено помутнение задних отделов хрусталика, препятствующее офтальмоскопии; в глазах остальных животных - обширное, грубое, фиксированное помутнение в преретинальных и центральных отделах стекловидного тела, что затрудняло оценку состояния сетчатки. На 21-е сутки у всех животных рефлекс с глазного дна отсутствует из-за развития катаракты. В контрольных глазах с инъекцией изотонического раствора хлорида натрия изменений не выявлено.

При подготовке материала для гистологических исследований макроскопически в глазах с введенными мононуклеарами, начиная с 14-х суток, обнаружены признаки субатрофии экспериментальных глаз (у 3 животных передне-задний размер составил 5-6 мм, в норме - 7-8 мм). На 21-е сутки - во всех экспериментальных глазах у подопытных крыс отмечена субатрофия.

В ходе морфологических исследований глаз с введенными мононуклеа-рами выявлены следующие изменения. На 3-й сутки после интравитреальной инъекции в стекловидном теле обнаруживаются многочисленные клетки моно-нуклеарного ряда. В слое нервных волокон сетчатки, по ходу артерий и вен наблюдается клеточная инфильтрация. В стекловидном теле среди мононуклеаров обнаруживаются клетки веретенообразной формы с овальным или продолговатым ядром. Цитоплазма описываемых клеток обладает умеренной пиронино-филией. Строение стекловидного тела заметно изменено. В нем выявляются ок-сифильные, фибриллярные структуры, не обладающие фуксинофилией. Сетчатка сохраняет связь с хориоидеей, отслойки не обнаружено.

На 5-е сутки начинаются процессы образования соединительнотканных волокон, наиболее отчетливо выраженные в области слепой части сетчатки. Различной толщины оксифильные волокна формируют сеточку. В ней, наряду с мононуклеарами, обнаруживаются фибробластоподобные клетки отростчатой формы с базофильной цитоплазмой. Формирование интравитреальных шварт, местами контактирующих с сетчаткой, наблюдается и в других отделах заднего полюса. Отмечаются изменения сосудов сетчатки в виде пролиферации эндотелия артерий и вен, периваскулярной клеточной инфильтрации.

На 7-е сутки значительная часть мононуклеаров имеет вакуолизирован-ную цитоплазму. Более многочисленными становятся фибробласты, формируются витреоретинальные шварты. Описываемые клетки имеют отростчатую и веретенообразную форму, базофильную и пиронинофильную цитоплазму, крупные ядрышки в кариоплазме. В швартах обнаруживаются также мононук-

леары. Нарастают дегенеративные изменения в стекловидном теле. По краю сетчатки выявляются новообразованные гемокапилляры, просвет которых заполнен эритроцитами. Вблизи них идет активное волокнообразование, выявляются клетки фибробластического ряда.

На 14-е сутки сформированы витреоретинальные шварты, местами с локальной тракционной отслойкой сетчатки. Из клеточных элементов в швартах преобладают зрелые фибробласты со всеми характерными для них морфологическими особенностями. Обнаруживаются многочисленные клетки мононукле-арного ряда. Наблюдается образование соединительнотканных волокон, в швартах встречаются новообразованные сосуды. Имеет место выраженная клеточная пролиферация по ходу артерий и вен сетчатки, и явления ретинальной неоваскуляризации.

На 21-е сутки в стекловидном теле отмечены грубые фиброваскулярные шварты с тракционной отслойкой сетчатки, кровоизлияния в стекловидное тело и сетчатку.

Динамика развития пролиферативной витреоретинопатии при интравитреальном введении мононуклеаров крови на фоне экспериментального сахарного диабета

При непрямой офтальмоскопии, проводившейся животным с экспериментальным сахарным диабетом до интравитреалыюго введения мононуклеаров крови, не было отмечено изменений на глазном дне.

После введения мононуклеаров при непрямой офтальмоскопии у животных с экспериментальным сахарным диабетом выявлены следующие изменения. На 3-й сутки после инъекции у всех крыс в центральных отделах стекловидного тела отмечены локальные помутнения серовато-белого цвета, сетчатка не изменена. На 5-7-е сутки офтальмоскопия затруднена из-за ограниченных неподвижных помутнений в стекловидном теле. На 14-е сутки у 4 животных наблюдалось помутнение задних отделов хрусталика, препятствующее офтальмоскопии; в глазах остальных животных - обширное, грубое, фиксированное помутнение в преретинальных и центральных отделах стекловидного тела, что затрудняло оценку состояния сетчатки. На 21-е сутки у всех крыс рефлекс с глазного дна отсутствует из-за развития катаракты. В контрольных глазах с инъекцией изотонического раствора хлорида натрия изменений не выявлено.

При взятии материала для гистологических исследований макроскопически в глазах с введенными мононуклеарами, начиная с 14-х суток, обнаружены признаки субатрофии экспериментальных глаз (у 4 животных передне-задний размер составил 5-6 мм). На 21-е сутки - во всех экспериментальных глазах наблюдалась субатрофия.

В ходе морфологических исследований глаз у крыс с сахарным диабетом после интравитреальной инъекции мононуклеаров выявлены следующие изменения. На 3-й сутки после введения клеток в стекловидном теле обнаруживаются многочисленные элементы мононуклеарного ряда. Некоторые из них подвержены выраженным изменениям, проявляющимся нарушениями тинктори-альных свойств цитоплазмы и пикнозом ядра. Среди мононуклеаров встреча-

ются клетки веретенообразной и отростчатой формы, с овальным или продолговатым ядром и пиронинофильной цитоплазмой. В стекловидном теле выявляется оксифильная фибриллярная структура. По ходу артерий и вен в сетчатке наблюдается клеточная инфильтрация. Часть фоторецепторов подвержена пик-нотическим изменениям. Сетчатка сохраняет связь с хориоидеей, отслойки не обнаружено.

На 5-е сутки в стекловидном теле и преретинально начинаются процессы образования соединительнотканных волокон. Клеточные элементы представлены мононуклеарами и фибробластоподобными клетками. Интраретинально обнаруживаются новообразованные сосуды, исходящие из хориоидеи. В сетчатке наблюдаются деструктивные нарушения в стенках венозных сосудов, сопровождаемые различной величины кровоизлияниями. Часть нейросенсорных клеток характеризуется пикнозом. Отмечается расслоение мембранных дисков в наружных сегментах фоторецепторов. Изменения внутренних сегментов характеризуются набуханием митохондрий, расширением цистерн эндоплазматической сети. В клетках пигментного эпителия наблюдается удлинение и утолщение апикальных отростков, активизация фагоцитарной активности.

На 7-е сутки среди обширных клеточных скоплений в стекловидном теле и преретинально значительно увеличивается количество фибробластов с типичной ультраструктурой. Формируются витреоретинальные шварты. Прогрессируют дегенеративные изменения сетчатки, что проявляется деструкцией ней-росенсорных клеток и значительным очаговым истончением наружного ядерного слоя. Весьма интенсивно выражена пролиферация эндотелия ретинальных сосудов.

На 14-е сутки в результате слияния отдельных, изолированных пререти-нальных мембран формируется довольно мощная витреоретинальная шварта с локальной тракционной отслойкой сетчатки. Обнаруживаются крупные кровоизлияния в стекловидное тело и сетчатку, что связано с наличием новообразованных сосудов как в самой сетчатке, так и в шварте. Прогрессируют деструктивные изменения в сетчатке: очаговое истончение наружного ядерного слоя и его выпадение, пикноз сохранившихся нейросенсорных клеток, деструкция в слое палочек и колбочек, резкое расширение субретинального пространства. Наряду с указанным наблюдаются деструктивные процессы и в других слоях сетчатки, но они менее выражены.

На 21-е сутки обнаруживаются грубые изменения в виде массивных ин-травитреальных мембран, а также развитие преретинальной и интраретиналь-ной фиброваскулярной ткани. Хориоидея фиброзно изменена.

Сравнительный анализ морфогенеза экспериментальной пролиферативной витреоретинопатии в условиях нормо- и гиперглнкемни

Сравнительный анализ результатов непрямой офтальмоскопии у здоровых животных и крыс, больных сахарным диабетом, не выявил существенной разницы в динамике развития ПВР после интравитреальной инъекции моно-нуклеаров крови.

Анализ результатов морфологических исследований позволил установить важные отличительные особенности ПВР в условиях нормо- и гипергликемии. В первую очередь, обращает на себя внимание развитие деструктивных изменений в сетчатке у животных с экспериментальным сахарным диабетом до ин-травитреальной инъекции мононуклеаров. Спустя 6 недель после введения ал-локсана, приводящего к развитию сахарного диабета, количество нейросенсор-ных клеток с пикнозом возрастает до 6,38% (контроль 2,0%; рц<0,05).

После интравитреального введения мононуклеаров крови, деструктивные изменения в фоторецепторах прогрессируют (рис. 3). Введение мононуклеаров крови в полость глазного яблока животных с экспериментальным сахарным диабетом статистически значимо (рт<0,05) увеличивает число деструктивных нейросенсорных клеток сетчатки, по сравнению со здоровыми крысами, на протяжении всего периода наблюдений. Более того, резко нарастает скорость и амплитуда накопления признака, особенно в ранние сроки (в 3-6 раз на 3-7-е сутки) по сравнению с данными у животных без диабета и фоном (до введения мононуклеаров) (рис. 3). Обнаруживаются также прогрессирующее истончение наружного ядерного слоя и его выпадение, гипертрофия и отек отростков радиальной глии, деструкция в слое палочек и колбочек.

1200

О 3 5 7 14 21

□ ПВР и нормогликемия □ ПВР и гипергликемия

Рис. 3. Количество деструктивно измененных нейросенсорных клеток сетчатки в динамике развития пролиферативной витреоретинопатии (ПВР) у здоровых животных и крыс с экспериментальным сахарным диабетом.

По оси абсцисс - сроки эксперимента, сутки; по оси ординат - количество клеток в % от фона (день 0).

У животных контрольной группы слои сетчатки имели обычную толщину. Пикнозу были подвержены лишь единичные нейросенсорные клетки (2,0%).

Численная плотность ядер в наружном ядерном слое сетчатки составляет 3491 в л 2

1 мм среза.

В ранние сроки после интравитреальиого введения мононуклеаров крови у животных обеих групп обнаруживаются также дегенеративные изменения стекловидного тела с образованием оксифильных фибриллярных структур. В них выявляются мононуклеары и фибробластоподобные клетки отростчатой и веретенообразной формы. Со стороны ретиналъных сосудов отмечается пролиферация эндотелиоцитов, периваскулярная клеточная инфильтрация.

Однако, выраженность и объем дегенеративных изменений существенно больше у животных с экспериментальным сахарным диабетом.

Формирующиеся в дальнейшем пролиферативные мембраны у животных обеих групп характеризуются сходным морфологическим строением. Клеточные элементы представлены фибробластами, макрофагами, лимфоцитами. Внеклеточный матрикс состоит из коллагеновых волокон различной толщины. По мере разрастания и организации соединительнотканного компонента происходит слияние отдельных пролиферативных мембран. Наличие витреоретиналь-ных фиброзных шварт обусловливает появление тракционной отслойки сетчатки.

Объем и выраженность пролиферативных процессов в полости глазного яблока оказались более выраженными у животных с аллоксановым диабетом. В течение всего периода наблюдений число фибробластов в 2 раза превышало (рт<0,05) таковое у здоровых крыс.

Весьма интенсивно у них выражены и явления неоваскулогенеза: новообразованные сосуды в сетчатке обнаруживаются уже на 5-е сутки после интра-витреалыюго введения мононуклеаров крови, и статистически значимо (рт<0,01) превышают показатели у здоровых крыс на протяжении всего периода наблюдений.

Выявленные в ходе морфологических исследований деструктивные изменения в сетчатке у животных с аллоксановым диабетом соответствуют литературным данным о ранних гистологических изменениях в тканях глазного яблока на фоне индуцированного сахарного диабета (Bazan N.G et al., 1997; Kern T.S., 1996). Согласно сообщениям ряда авторов (Akagi Y. et al., 1986; Gordon W.C., 1997), в ранние сроки развития экспериментального сахарного диабета в сетчатке обнаруживаются деструктивные изменения на уровне нейросенсорных клеток и глии. Предполагается, что пусковым механизмом нейральной дегенерации является нарушение метаболизма глутамата (Kowluru R. et al, 1994; Lieth E., 1998). Поражение радиальной глии влечет за собой нарушение нейро-глиальных взаимоотношений и способствует деструкции нейронов внутреннего ядерного и ганглионарного слоев сетчатки (Варакута Е.Ю., 2002). Патоморфо-логические изменения микроциркуляторного русла сетчатки характеризуются утолщением базальных мембран, пролиферацией эндотелиальных клеток и перицитов, явлениями плазматического пропитывания (Engerman R.L. et al., 1994). По мере прогрессирования основного процесса описанные изменения

нарастают и ведут к развитию диабетической ретинопатии (Байтерякова Л.С. и др., 1980; Akagi Y. et al, 1986; Patz A., 1972).

Выявленные в ходе морфологических исследований отличия в выраженности и объеме фиброваскулярных пролиферативных мембран у животных с индуцированным сахарным диабетом, вероятно, также обусловлены патогенетическими особенностями данного заболевания. Аллоксановый диабет характеризуется первичной абсолютной недостаточностью инсулина, и у животных отмечаются соответствующие специфические изменения метаболизма: нарушается гликолитический путь окисления глюкозы, усиливается гликогенолиз, увеличивается использование свободных жирных кислот в качестве источника энергии (Баранов В.Г., 1983). Характерны нарушения липидного и белкового обмена веществ, изменения реологических свойств крови с гиперкоагуляцион-ными сдвигами в системе гемостаза.

Качественные и количественные нарушения метаболизма с развитием окислительного стресса усиливают деструктивные изменения в ткани сетчатки и микроциркуляторном русле. Многофакторность и полиорганность повреждения вызывают, по-видимому, истощение адаптационных возможностей организма. Следствием этого является нарушение и разобщение локальных (межклеточных, тканевых, органных) и общих (гуморальной, иммунной, нейротро-фической) регуляторных систем. Формируется порочный патологический круг, в котором имеется сложный комплекс патохимических дефектов в общей системе контроля уровня сахара в крови, инсулиносекреции, гормональной рецепции и контринсулярных гормонов (Баранов В.Г., 1983; Frank R.N., 1994). Декомпенсация процесса усугубляет патоморфологические изменения в органах и тканях, способствуя прогрессированию заболевания и развитию осложнений.

Таким образом, сложные биохимические и патофизиологические нарушения на фоне экспериментального сахарного диабета обусловливают развитие выраженных деструктивно-пролиферативных изменений в полости глазного яблока. Интравитреальное введение мононуклеаров крови диабетическим животным значительно увеличивают темп и амплитуду патологических процессов.

МОДЕЛИРОВАНИЕ МЕХАНИЗМА ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ ВИТРЕОРЕТИНОПАТИИ В УСЛОВИЯХ КУЛЬТИВИРОВАНИЯ МОНОНУКЛЕАРОВ КРОВИ IN VITRO

В процессе культивирования in vitro мононуклеаров периферической крови, взятых от здоровых доноров-добровольцев, в условиях направленного движения питательной среды получены следующие результаты.

Спустя 24 ч от начала эксперимента культура мононуклеаров на фильтре представлена прочно адгезированными к субстрату клетками округлой формы, с крупным ядром, иногда с зубчатым впячиванием. Ядерно-цитоплазматическое отношение около 1. Цитоплазма базофильная. Цитохими-чески (табл. 2) в клетках отмечается высокая активность а-нафтилацетатэстеразы, блокируемая фторидом натрия. Это соответствует ха-

рактеристике клеток моноцитарно-макрофагальной линии (Хейхоу Ф.Г.Дж., 1983). Щелочная фосфатаза в культивируемых клетках не выявляется.

Спустя 48 ч (табл. 2) в клетках отмечается повышение активности а-наф-тилацетатэстеразы (ри<0,01). При проведении реакции с фторидом натрия на фильтре обнаружены единичные элементы, в которых активность неспецифической эстеразы не подавляется. Исследование на щелочную фосфатазу выявило ее умеренную активность в некоторых клетках. По большинству морфологических параметров указанные клетки относятся к молодым формам фиб-робластической популяции.

Спустя 72 ч культуры клеток на фильтре состоят из макрофагов и лимфоцитов. Ядро почковидной или округлой формы, с зубчатым впячиванием. Ядерно-цитоплазматическое отношение менее 1. Среди лимфоцитов и макрофагов обнаружены единичные, крупных размеров клетки неправильной, веретенообразной формы. Они разобщены по поверхности фильтра прочими клеточными элементами.

Таблица 2

Цитохимическая активность мононуклеаров крови при культивировании in vitro в условиях направленного движения жидкости (у.е.о.п.), X, рu

Цитохимическая Сроки культивирования, часы

реакция 24 48 72

Неспецифическая 63,81 69,17 73,39

эстераза Ро Pi

Фторид резистентная 0 64,93 71,45

неспецифическая эстераза Ро

Щелочная 0 40,17 69,07

фосфатаза Р?

Примечание: статистически значимые различия отмечены при

сравнении с исходными показателями; фК0,01) при сравнении показателями в динамике.

Цитохимически в указанных клетках отмечается более высокая активность а-нафтилацетатэстеразы по сравнению с показателями через 48 ч культивирования (ри<0,01, табл. 2). Активность неспецифической эстеразы не подавляется фторидом натрия. В подобных клетках отмечается также повышение активности щелочной фосфатазы по сравнению с данными через 48 ч от начала эксперимента (ри<0,01, табл. 2).

Морфологические и цитохимические параметры указанных клеток соответствуют активно синтезирующим фибробластам. При исследовании полупроницаемого фильтра, на котором культивировались клетки, в его структурах выявлены соединительнотканные волокна в виде тонких длинных тяжей.

В процессе культивирования мононуклеаров периферической крови здоровых доноров-добровольцев в условиях стационарной культуры получены

следующие результаты. На протяжении всей серии экспериментов (24,48,72 ч) клеточная культура на фильтре представлена клетками округлой формы, с бобовидным или круглым ядром, с зубчатым впячиванием. Ядерно-цитоплазматическое отношение около или менее 1. Это соответствует характеристике клеток лимфоцитарной и моноцитарно-макрофагальной линий. Цито-химически в клетках отмечается умеренная активность а-нафтилацетатэстера-зы, которая постепенно повышается в процессе культивирования что

1 связано с дифференцировкой моноцитов в макрофагальные клетки. Активность неспецифической эстеразы ингибируется фторидом натрия. Щелочная фосфа-таза в культивируемых клетках не выявляется.

Новый способ культивирования мононуклеаров крови in vitro характеризуется значительным сходством с природой и сущностью происходящих при кровоизлияниях в полость глазного яблока процессов, когда после адгезии к фибриллам стекловидного тела мононуклеары оказываются на пути движения внутриглазной жидкости. При культивировании в разработанном устройстве (рис. 1) мононуклеары крови после введения в камеру (2) адгезируют к волокнам полупроницаемого фильтра (3) и находятся на пути движения питательной среды, циркулирующей в одном направлении.

Как известно, структурные и функциональные возможности клеток реализуются в их метаболизме (Фаллер Дж., 2003). Показатели внутриклеточного обмена позволяют судить о состоянии клеток, направлении и интенсивности их деятельности.

Так, через 24 ч после эксплантации и культивирования клеток in vitro в различных условиях (направленное движение питательной среды, стационарная культура) результаты цитохимических исследований клеточного материала, независимо от условий эксперимента, соответствуют характеристике клеток мо-ноцитарно-макрофагальной линии. Активность неспецифической эстеразы в клетках одинаково высокая.

Через 48 ч в мононуклеарах, культивируемых в динамических условиях (направленное движение питательной среды), отмечено повышение активности а-нафтилацетатэстеразы по сравнению с клетками, находящимися в стандартных условиях (ри<0,01). Среди мононуклеаров, культивируемых в разработанном устройстве, выявлены единичные клетки, характер цитохимических реакций в которых соответствует молодым элементам фибробластической популяции.

Через 72 ч активность а-нафтилацетатэстеразы в мононуклеарах, культивируемых в динамических условиях, также выше, чем в клетках, вырагцивае-мых в стандартных (статических) условиях При этом выявлены еди-

ничные клетки, морфофункциональные особенности которых соответствуют активно синтезирующим фибробластам (активность неспецифической эстера-зы, не блокируемая фторидом натрия; высокая активность щелочной фосфата-зы). Подтверждением их функциональной активности служит и обнаружение на фильтре тонких соединительнотканных волокон.

При культивировании мононуклеаров крови в статических условиях ци-тохимически в них отмечена лишь высокая активность фторид-чувствительной а-нафтилацетатэстеразы, сохранявшаяся практически на одном уровне в течение всей серии экспериментов.

Важное значение для анализа и интерпретации полученных фактов имеют представления о циркуляции среди мононуклеаров крови клеток мезенхималь-ной природы, изложенные еще в теориях «мезенхимального резерва» А.А. Максимова и «клеточного камбия» А.А. Заварзина. По аналогии с организацией кроветворной ткани предполагается наличие в костном мозге и крови нескольких типов стромальных клеток - стволовых, коммитированных и клеток-предшественников (Хрущов Н.Г., 1988; Фриденштейн А.Я., 1980). Возможно, источником фибробластических клеток, обнаруженных на фильтре при культивировании мононуклеаров крови in vitro в разработанном устройстве, являются циркулирующие в крови мезенхимальные клетки различной степени дифференцировки. Известно, что 60-80% циркулирующих стволовых клеток находится в состоянии покоя (Гаврилов O.K., 1985). Вступление в митотиче-ский цикл обусловлено сопряжением между воздействующими на клетки сигналами, состоянием клеточной поверхности и внутренним ответом клеток. В качестве сигналов могут выступать факторы роста, гормоны, а также факторы микроокружения. Модулирующие факторы внеклеточной среды, контактируя с рецепторами клеточной поверхности, действуют как экзогенные регуляторные сигналы (Епифанова О.И., 1983). В условиях проводимых экспериментов подобным экзогенным сигналом для адгезированных к фильтру мононуклеаров крови может быть постоянное направленное движение питательной среды и внеклеточный матрикс.

Можно предположить, что после взаимодействия внешнего сигнала с клеточными рецепторами инициируется каскадный механизм определенных внутриклеточных процессов. В родоначальной мезенхимальной клетке, находящейся в периоде Go, происходят координированные метаболические и морфологические изменения, в результате чего она приобретает компетентность к делению и/или дифференцировке. Стволовая клетка коммитируется, т.е. становится детерминированной. Коммитирование клеток мезенхимальной природы, как и стволовых кроветворных клеток, по всей видимости, имеет стохастический (вероятностный) характер (Хрущов Н.Г., 1988). Образующиеся клетки-предшественники обладают морфологическими, цитохимическими или иными признаками превращения в зрелые клеточные формы и не способны переходить в период покоя.

Так, через 48 ч от начала эксперимента цитохимическая маркировка выявила в культуре мононуклеаров клетки фибробластической популяции, являющиеся, вероятнее всего, клетками-предшественниками фибробластов. Полученные результаты согласуются с данными А.Я. Фриденштейна с соавт. (1980) о том, что прекурсоры фибробластов вступают в синтетический период между 28 и 60 ч после эксплантации.

Однако в динамической культуре через 72 ч уже присутствуют отдельные клетки, фенотипически соответствующие зрелым фибробластам. В то же время

по данным А.Я. Фриденштейна (1980) в стационарной культуре колонии фиб-робластов, связанные с пролиферацией и дифференцировкой клеток, появляются только на 4-5 день клонирования.

Представляет интерес мнение Ю.Б. Бахтина (1980) о том, что наиболее благоприятным окружением для клеток является то, в котором максимально полно реализуются потенции клеток к дифференцировке, а не их способность пролиферировать.

Можно предположить, что в условиях проводимых экспериментов реализация, преимущественно, дифференцировочного потенциала клеток-предшественников in vitro в значительной степени опосредуется: 1. наличием направленного движения питательной среды; 2. полупроницаемым фильтром -субстратом, к которому адгезируются клетки; 3. высокой плотностью первоначальной культуры; 4. бедным составом питательной среды.

По-видимому, адгез.ированные к фильтру клетки-предшественники, находясь на пути движения питательной среды, претерпевают серию модификаци-онных трансформаций, в ходе которых проявляется активность разных ферментных систем. Изменения внутриклеточного гомеостаза и гомеокинеза сопряжены с процессами блокирования-деблокирования различных наборов генов на субклеточном уровне. Вероятно, активация генов, кодирующих образование клеточных структур, специфичных для фибробластической популяции, и обеспечивает переход к цитодифференцировке. Как следствие, клетки-предшественники фибробластов при постоянном модулирующем влиянии факторов микроокружения в течение 3-х суток дифференцируются в зрелые формы, продуцирующие коллаген.

Таким образом, при культивировании мононуклеаров крови in vitro в условиях направленного движения питательной среды отмечается, повышение их внутриклеточной ферментативной активности. При модулирующем влиянии факторов микроокружения (направленный поток жидкости, внеклеточный мат-рикс) обнаруживаемые среди мононуклеаров молодые стромальные клетки дифференцируются в зрелые формы, продуцирующие коллаген.

ПРОБЛЕМА СТАНОВЛЕНИЯ И РАЗВИТИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ ВИТРЕОРЕТИНОПАТИИ С ПОЗИЦИЙ СИСТЕМНОГО ПОДХОДА

За последние годы накоплено большое число фактов и представлений, касающихся различных сторон этиологии и патогенеза ПВР. Современные сведения многочисленны, однако недостаточно сопряжены в понимании целостной картины данного процесса. В связи с этим назрела необходимость изучения закономерностей становления и развития фиброваскулярной пролиферации в полости глазного яблока на основе системного подхода, поскольку он «помогает четче фиксировать познание на различных объектах ..., изучении интегральных свойств и закономерностей целостных явлений и их комплексов, анализе многомерных ситуаций и зависимостей» (Кузьмин В.П., 1986).

• Нарушение целостности витреоретинальных структур при развитии патологических процессов в заднем полюсе глазного яблока сопровождается миграцией форменных элементов крови, включая мононуклеары, в стекло-

видное тело. Подобные механизмы выхода клеток крови в разные ткани описаны при различной патологии (Бабаева А.Г., 1972). Возникающие при этом изменения способствуют инициации ряда патогенетических событий, которые наслаиваются друг на друга. В стекловидном теле создается микросреда со сложными межклеточными и клеточно-структурными взаимоотношениями и взаимодействиями.

В общем клеточном ансамбле, помимо эритроцитов, присутствуют тромбоциты, моноциты/макрофаги, лимфоциты, кроветворные и стромаль-ные родоначальные клетки. При наличии ретинальных дефектов возрастает роль клеток пигментного эпителия и глии (Campochiaro P.A., 1996). Развитие пролиферативного процесса сопряжено с усложнением клеточного состава, обязательным участием в формировании периретинальных мембран фиброб-ластов различной степени зрелости, а также коллагена, фибронектина и других компонентов внеклеточного матрикса.

В полости глазного яблока формируется сложная многокомпонентная система с клеточными и внеклеточными элементами, определяющая развитие и последовательность основных событий в патологическом очаге. Однако реализация патогенетического потенциала указанной системы - это не суммирование числа и возможностей ее компонентов, а их тесная взаимосвязь и активное взаимодействие.

Целью системы является устранение повреждения в заднем полюсе глазного яблока, т.е. максимальное анатомическое восстановление тканей с минимальными в данных условиях функциональными потерями. После установления клеточных коопераций динамика патогенетических событий определяется взаимодействиями клеток со структурными элементами оболочек в заднем полюсе глазного яблока (рис. 4). Происходит адгезия клеток на волокнах стекловидного тела и на поверхности сетчатки. Адгезия сопровождается функциональной перестройкой клеток, интенсивность которой имеет отношение к реализации их эффекторного заряда (Пикуза О.И., 1993). Секре-тируемые клетками цитокины, протеолитические ферменты оказывают повреждающее действие на ткань сетчатки и коллагеновые волокна стекловидного тела как непосредственно, так и через активацию кининогенеза и системы комплемента. Макрофаги в процессе утилизации кислорода способствуют его частичному восстановлению с образованием свободных радикалов. Биоокислители оказывают цитотоксическое действие, инициируя реакции пере-кисного окисления липидов в биологических мембранах (Маянский Д.Н., 1991). Повышенный уровень синтеза свободных радикалов О2 индуцирует также повреждение белков и нуклеиновых кислот. Модификации белков вызывают появление у них антигенных свойств, а образующиеся при этом иммунные комплексы, в свою очередь, стимулируют продукцию активированных форм кислорода.

Рис. 4. Система клеточной кооперации - как главное звено патогенеза ПВР.

(Мф - макрофаги, РПЭ - ретинальный пигментный эпителий, Лф -лимфоциты, Фб - фибробласты, ПВР - пролиферативная витреорети-нопатия).

В результате замыкается порочный патологический круг, и развивается состояние, обозначаемое как «хронический окислительный стресс» (Зенков Н.К., 2000). На ранних этапах в участках локальной деструкции ткани сетчатки, образующихся вследствие повреждающего действия протеолитических ферментов и свободных радикалов Ог, начинается активная пролиферация клеток пигментного эпителия и глии с образованием эпиретинальной мембраны и появлением складчатости сетчатки (Хорошилова-Маслова И.П. и др., 2002; Сат-pochiaro P.A., 1997). Продукты распада способствуют участию мононуклеаров (макрофагов) в фибропластическом процессе. Эти клетки рассматриваются в качестве истинных регуляторов фиброгенеза, оказывающих влияние на хемотаксис и функции фибробластов.

Современные представления о биологической роли мононуклеаров основываются на их функциональной гетерогенности, включающей фагоцитарные, регуляторные и эффекторные свойства, способности секретировать многочисленные продукты метаболизма, опосредующих функции данных клеток (Зем-сков В.М., 1993; Цырендоржиев Д.Д., 1999). Кроме того, среди мононуклеаров периферической крови присутствуют клетки гемопоэтической и мезенхималь-ной линий различной степени дифференцировки (Гаврилов O.K., 1985).

Несмотря на гетерогенность мононуклеарных клеток, неизменным остается их свойство функциональной полипотентности, т.е. способности реализо-вывать разные потенции генома в зависимости от регуляторных воздействий микроокружения (Фрейдлин И.С., 1984; Arenson E.B., 1980). Секреторный потенциал в сочетании с синтетическими ресурсами и функциональной полипо-тентностью значительно расширяют эффекторные возможности мононуклеа-ров, и способны внести существенные коррективы в систему клеточной кооперации и взаимодействий.

Так, после миграции в витреальную полость моноциты превращаются в макрофаги, которые адаптируются к среде их будущего обитания. Ход диффе-ренцировочного процесса, равно как и степень активации клеток на каждом из его этапов, в значительной мере зависят от влияния факторов микроокружения (Ковальчук Л.В., 1991).

Микроокружение в полости глазного яблока складывается из взаимодействующего комплекса анатомо-физиологических особенностей и внестромаль-ных компонентов регуляции. Анатомо-физиологические особенности определяются наличием направленного движения внутриглазной жидкости и фибриллярным строением стекловидного тела. Внестромальные компоненты представлены как клеточными элементами, мигрирующими в витреальную полость (лимфоциты, моноциты, фибробласты, тромбоциты, клетки пигментного эпителия и т.д.), так и гуморальными факторами (цитокины, факторы роста).

После попадания в стекловидное тело, моноциты адгезируются к волокнам его фибриллярного остова и оказываются на пути движения внутриглазной жидкости от цилиарного тела к ретинальным сосудом. Помимо собственно внутриглазной жидкости, в направленном движении принимают участие также потоки различных ионов, продуктов метаболизма и многих других факторов.

Наличие направленного движения жидкости способно вызвать биохимические, морфологические и функциональные сдвиги в моноцитарных клетках, ускоряя процесс их дифференцировки в макрофаги. Подтверждением этому служат результаты культивирования in vitro мононуклеаров крови в динамических условиях (табл. 2). При культивировании в стандартных условиях макро-фагальные клетки обнаруживаются, как правило, на 7-е сутки (Ковальчук Л.В., 1991). В последующем макрофаги регулируют привлечение в полость глазного яблока новых моноцитарных клеток, их дифференцировку и активацию.

Гетерогенность мононуклеаров крови обусловлена и присутствием в популяции клеток мезенхимальной природы различной степени дифференцировки. По данным АЛ. Фриденштейна (1980), в крови среди мононуклеаров циркулируют клетки-предшественники фибробластов.

Результаты показывают (табл. 2), что вместе с мононуклеарами в витре-альную полость поступают и молодые мезенхимальные (стромальные) клетки. При культивировании in vitro мононуклеаров крови в условиях направленного движения питательной среды в течение 72 часов молодые клетки дифференцируются в фенотипически зрелые фибробласты. При культивировании в стандартных условиях фибробласты в культуре выявляются на 4-5-е сутки (Фри-денштейн А.Я., 1980).

Полученные результаты позволяют расширить представления о влиянии факторов микроокружения на реализацию пролиферативного и дифференциро-вочного потенциала клеток-предшественников фибробластов. Цитодифферен-цировка - процесс формирования у клеток при соответствующих (благоприятных) условиях окружения специализированных структур и функций (Бахтин Ю.Б., 1980). Возможно, такой благоприятной для реализации дифференциро-вочных потенций молодых мезенхимальных клеток средой и является микроокружение в полости глазного яблока. При постоянном влиянии направленного движения жидкости в адгезированных клетках-предшественниках происходит серия модификационных трансформаций, связанных с активацией дополнительных ферментных систем и новых механизмов биосинтеза. Так, при культивировании в динамических условиях отмечено постепенное повышение активности а-нафтилацетатэстеразы, не ингибируемой фторидом натрия, и выявлена щелочная фосфатаза, активность которой постепенно возрастала (табл. 2).

Изменения внутриклеточных биохимических процессов сопряжены с активацией и инактивацией различных наборов генов, обеспечивающих клеточный гомеостаз и гомеокинез. Переход метаболизма клеток на качественно новый уровень неразрывно связан с определенной стадией их дифференцировки, каждая из которых в настоящее время рассматривается как компонент единой дифференцировочной программы (Хрущов Н.Г., 1988).

Изменение экспрессии генов, обусловленное внутриклеточными биохимическими сдвигами, по всей видимости, инициирует реализацию дифферен-цировочной программы в соответствующем направлении. В результате клетки-предшественники фибробластов при модулирующем влиянии факторов микроокружения (направленный поток жидкости, фибриллярный остов стекловидного тела) быстро дифференцируются в зрелые формы, продуцирующие коллаген.

Далее в патологическом очаге в соответствии с влиянием микроокружения и гуморальных стимулов фибробласты начинают процесс фиб-рогенеза. Синхронно с ростом фиброзных волокон отмечается и рост новообразованных сосудов, поскольку факторы, секретируемые макрофагами, лимфоцитами и другими клетками, не только воздействуют на фибробласты, но и стимулируют неоваскулогенез (Гурина О.Ю., 1985; Schroder S., 1991).

Таким образом, клеточно-гуморальная кооперация в полости глазного яблока обусловливает быстрое развитие периретинальных проли-феративных мембран. В этом патологическом процессе, наряду с резидентными клетками, участвуют мононуклеары крови (рис. 2, 4), резко ускоряющие динамику заболевания.

В условиях длительного действия агрессивных факторов адаптивный характер миграции мононуклеаров крови в задний полюс глазного яблока, имеющий целью стабилизировать внутреннюю среду, утрачивает защитно-приспособительный характер и способствует хронизации воспаления. Сопряженная с воспалением репаративная реакция также теряет защитно-компенсаторные свойства, с помощью которых фибропла-стические процессы осуществляются при минимальной затрате гомео-статических ресурсов.

Происходит разобщение между воспалительной и репаративной реакциями, что усложняет систему межклеточных взаимодействий, меняя масштабы фиброгенеза в сторону неадекватного разрастания фиброва-скулярной ткани в полости глазного яблока.

Таким образом, изучение механизмов ПВР с позиций системного подхода указывает на формирование в полости глазного яблока целостной системы, главным патогенетическим фактором которой являются мигрирующие из крови мононуклеарные элементы (моноциты, фиброб-ластоподобные клетки). Целью системы является восстановление нарушенного динамического постоянства внутренней среды с минимальными функциональными потерями. Однако, развитие системы при модулирующем влиянии микроокружения сопровождается увеличением количества ее компонентов, усложнением их взаимосвязей и взаимодействий, способствуя тем самым прогрессированию патологического процесса. Возможно, подобная негативная динамика событий является общебиологической закономерностью, поскольку описана при других патологических процессах и в других системах организма (Гольдберг Е.Д. с соавт., 1997). Динамика основных патогенетических событий включает качественные преобразования системы и в дальнейшем характеризуется формированием в полости глазного яблока фиброваскулярных пролифера-тивных мембран.

ВЫВОДЫ:

1. Периретинальные фиброваскулярные мембраны у больных с различной патологией в заднем отрезке глаза (диабетическая про-лиферативная витреоретинопатия; центральная атеросклеротиче-ская хориоретинопатия, далеко зашедшая стадия; регматогенная отслойка сетчатки, осложненная пролиферативной витреоретинопати-ей) характеризуются сходным морфологическим строением, что свидетельствует об общем патогенезе пролиферативных изменений в полости глазного яблока.

2. Развитие экспериментальной пролиферативной витреоретино-патии, проявляющейся фиброваскулярной пролиферативной реакцией и тракционной отслойкой сетчатки с последующей субатрофией глазного яблока, индуцируется интравитреальным введением мононуклеарных клеток крови.

3. На фоне экспериментального сахарного диабета мононуклеа-ры крови способствуют резкому прогрессированию некроза нейросенсорных клеток с очаговым выпадением соответствующих слоев сетчатки и разрастанием радиальной глии. При этом отмечается увеличение скорости и амплитуды пролиферативных изменений в полости глазного яблока, формирование массивных фиброзных шварт, тракционная отслойка сетчатки, интенсивный неоваскулогенез.

4. Культивирование in vitro мононуклеаров периферической крови человека в условиях направленного движения питательной среды, моделирующих движение внутриглазной жидкости, вызывает последовательное повышение внутриклеточной ферментативной активности и ускорение (по сравнению со стационарной культурой) процесса дифференцировки моноцитов в макрофагальные клетки.

5. При проточном культивировании in vitro мононуклеаров периферической крови человека, в отличие от стационарной культуры, выявлены клетки, цитохимический профиль которых соответствует молодым элементам фибробластической популяции. При этом молодые стромальные клетки быстро, в течение 3 суток, дифференцируются в зрелые формы, синтезирующие коллаген.

6. Системный анализ механизмов пролиферативной витреорети-нопатии указывает на формирование в полости глазного яблока сложной системы, главным патогенетическим фактором которой являются мигрирующие из крови мононуклеарные элементы (моноциты, фибробластоподобные клетки), способные инициировать и уси-

ливать развитие

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА СПетгрбург 09 JOO ист ^J

Практические рекомендации

1. С целью ограничения миграции мононуклеаров крови в полость глазного яблока и уменьшения их негативного влияния на витреоретинальные структуры у больных с различной патологией заднего отрезка глаза, патогенетически обоснованно назначение ангиопротекторов, антиоксидантов и противовоспалительных средств.

2. При кровоизлияниях в стекловидное тело необходимо проведение своевременной, по возможности, ранней, трансцилиарной витрэктомии.

3. При появлении эпиретинальной пролиферативной ткани на начальной стадии развития ПВР целесообразно интравитреальное введение коллаге-нолитических препаратов с последующей витрэктомией и удалением про-лиферативных мембран.

4. Вариант клеточной терапии заболеваний с местным введением синген-ных мононуклеарных лейкоцитов может иметь негативные последствия, связанные с инициацией и ускорением фиброваскулярных пролифератив-ных реакций.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Локальные механизмы взаимосвязи коллоидно-осмотического давления и офтальмотонуса у больных сахарным диабетом // Вестн. офтальмол.-1998.- № 2.- С. 43-44. (Соавт. Запускалов И.В., Цыров Г.И.)

2. Патогенетические аспекты диабетических изменений сетчатки с позиций механики кровообращения // Акт. проблемы клинич. офтальмологии: Тез. докл. науч. конф.- Челябинск, 1999.- С.284-286. (Соавт. Запускалов И.В., Шилова О.Г.)

3. Роль мононуклеаров крови в развитии пролиферативной витреоретинопа-тии в эксперименте на крысах // Сб. науч. тр. ФУСа / Отв. ред. М.Н. Шписман.- Томск, 1999.- С. 103-104. (Соавт. Запускалов И.В.)

4. Осмотическое давление крови как фактор патогенеза диабетической ретинопатии // Там же.- С. 105-107. (Соавт. Шилова О.Г.)

5. Экспериментальная модель пролиферативной витреоретинопатии на крысах // Боевые повреждения органа зрения: Тез. докл. науч. конф., посвященной 100-летию со дня рождения Б.Л. Поляка.- С.-Петербург, 1999.- С. 97-98. (Соавт. Запускалов И.В., Березовская А.А.)

6. Мононуклеары крови - как фактор патогенеза пролиферативной витреоре-тинопатии (экспериментальное исследование) // Сб. науч. тр. межрегиональной конференции Сибири и Дальнего Востока, посвященной 150-летию со дня рождения акад. И.П. Павлова.- Томск, 1999.- С. 198-200. (Соавт. Запускалов И.В., Логвинов СВ.)

7. Модель пролиферативной витреоретинопатии с использованием моно-нуклеаров крови (экспериментальное исследование) // Акт. вопросы оф-тальмоэндокринологии и сосудистой патологии глаз: Тез. докл. науч. конф.- Красноярск, 1999.- С. 13-14. (Соавт. Запускалов И.В.)

8. Роль осмотического давления крови в патогенезе диабетических изменений сетчатки // Вестн. офтальмол.- 2000,- № 2.- С. 32-34. (Соавт. Запускалов И.В., Филиппова СВ., Шилова О.Г.)

9. Experimental model of proliferative vitreoretinopathy with blood mononu-clears in rats // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2000.- Vol. 41, № 4,- P. 344. (Соавт. Запускалов И.В., Логвинов СВ., Запускалова О.Б.)

10. Функционально-морфологические проявления витреоретинальной пролиферации, вызванной мононуклеарами крови, на фоне экспериментального сахарного диабета // Сб. статей молодых ученых и специалистов «Науки о человеке».- Томск, 2000.- С. 16-17. (Соавт. Запускалова Ю.И.)

11. Клинико-морфологические проявления экспериментальной пролифера-тивной витреоретинопатии // Тез. докл. науч. конф,, посвященной 125-летию со дня рождения В.П. Филатова.- Украина, Одесса, 2000.- С. 291292. (Соавт. Запускалов И.В., Логвинов СВ.)

12. Витреоретинальная пролиферация из мононуклеаров крови на фоне экспериментального сахарного диабета // Тез. докл. VII Съезда офтальмологов России.- Москва, 2000.- С. 452-453. (Соавт. Запускалов И.В.)

13. Индуцирование мононуклеарами крови витреоретинальной пролиферации у крыс // Тез. докл. II Всероссийского симпозиума «Хроническое воспаление».- Новосибирск, 2000.- С. 28. (Соавт. Запускалов И.В.)

14. Функционально-морфологические проявления пролиферативной витрео-ретинопатии, вызванной мононуклеарами крови // Мат-лы науч. конф., посвящ. 70-летию офтальмологич. Службы Республики Хакасия.- Абакан,

2000.- С. 102-103. (Соавт. Запускалов И.В.)

15. Моделирование витреоретинальной пролиферации мононуклеарами крови на фоне экспериментального сахарного диабета у крыс // Мат-лы I Международ, науч.-практ. конф. «Пролиферативный синдром в офтальмологии».- Москва, 2000.- С. 19-20. (Соавт. Запускалов И.В.)

16. Патогенетические аспекты пролиферативной витреоретинопатии, индуцированной мононуклеарами крови // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН.- 2000.- № 4 (14).- С. 102- 104. (Соавт. Запускалов И.В.)

17. Морфологическая характеристика периретинальных мембран у больных пролиферативной витреоретинопатией различной этиологии // Мат-лы межрегионал. науч. конф «Вопросы офтальмологии».- Красноярск, 2001.-С. 138-139. (Соавт. Запускалов И.В., Логвинов СВ.)

18. Динамика развития пролиферативной витреоретинопатии при интравит-реальном введении мононуклеаров крови в эксперименте // Там же.- С. 139-140. (Соавт. Запускалов И.В., Екимов А.С.)

19. О патогенезе экссудативно-пролиферативных осложнений после экстракции катаракты // Мат-лы науч. конф. «Актуальные вопросы клинической медицины».- Северск, 2001.- С 62-63. (Соавт. Запускалов И.В.)

20. Пролиферативная форма гипоксической ретинопатии // Там же.- С. 127128. (Соавт. Селицкая Т.И., Теплякова Н.Л., Филиппова СВ.)

21. О морфогенезе пролиферативной витреоретинопатии различной этиологии // Сб. статей «Актуальные проблемы офтальмологии».- Кыргызстан, Бишкек, 2001.- С.48-50. (Соавт. Запускалов И.В., Логвинов СВ.)

22. Стекловидное тело - как среда для культивирования клеток // ВНТИЦ,

2001.- Свидетельство № 72200100047 (Соавт. Запускалов И.В.)

23. О роли мононуклеаров крови в патогенезе экссудативно-пролиферативных осложнений после экстракции катаракты // Мат-лы Российской науч.-практ. конф. «Новые лазерные технологии в офтальмологии»,- Калуга, 2002.- С. 12-13. (Соавт. Запускалов И.В.)

24. О патогенезе пролиферативной витреоретинопатии // Сб. статей «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии».- Моевка,

2002.- С. 110-113. (Соавт. Запускалов И.В.)

25. Морфофункциональное состояние мононуклеаров крови в условиях однонаправленного движения жидкости // Сб. статей III Международ, конгресса молодых ученых «Науки о человеке».- Томск, 2002.- С. 176.

26. Строение эпи- и субретинальных пролиферативных мембран различной этиологии // Там же.- С. 81-82. (Соавт. Запускалова Ю.И.)

27. Новый подход к культивированию мононуклеаров крови in vitro // Тез. докл. IV Съезда физиологов Сибири.- Новосибирск, 2002.- С. 95.- (Соавт. Запускалов И.В.)

28. Движение внутриглазной жидкости как фактор перестройки мембранного аппарата мононуклеаров крови // Сб науч. статей «Современные методы лечения в офтальмологии».- Нальчик, 2002,- С. 39-41. (Соавт. ЗапускалоБ И.В.)

29. Закономерности развития пролиферативной витреоретинопатии с позиций функциональной морфологии // Мат-лы науч.- практ. конф. «Вопросы офтальмологии»,- Омск, 2002,- С. 51-52.- (Соавт. Запускалов И.В.)

30. Патоморфологические особенности пролиферативной витреоретинопатии при интравитреальном введении мононуклеаров крови (экспериментальное исследование) // Вестн. офтальмол.- 2002.- № 5.- С. 39-42. (Соавт. Запускалов И.В.; Логвинов СВ.)

31. Влияние однонаправленного движения жидкости на фенотип мононук-леаров крови // Мат-лы Всероссийской конф. «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты».- Новосибирск, 2002.- С. 29-30. (Соавт. Запускалов И.В.)

32. Архитектоника мембран мононуклеаров крови в условиях однонаправленного движения жидкости в полости глазного яблока // Мат-лы науч. семинара «Биомеханика глаза».- Москва, 2002.- С. 30-34. (Соавт. Запуска-лов И.В.)

33. Патоморфология периретинальных мембран различного генеза // Мат-лы II международн. науч.-практ. конфренции «Пролиферативный синдром в офтальмологии».- Москва, 2002.- С.12-13.- (Соавт. Запускалов И.В.)

34. Пролиферативная витреоретинопатия: современное состояние проблемы // Мат-лы облает, конф. офтальмологов «Актуальные вопросы офтальмологии».- Томск, 2003.- С. 51-54.

35. Значение клеточно-структурных взаимодействий в патогенезе пролифера-тивной витреоретинопатии // Тез. докл. «Актуальные проблемы офтальмологии», поев. 60-летию Кемеровской области,- Кемерово, 2003.- С. 121122. (Соавт. Запускалов И.В.)

36. Концептуальные аспекты патогенеза пролиферативной витреоретинопа-тии с позиций функциональной морфологии // ВНТИЦ, 2003.- Свидетельство № 72200300011 (Соавт. Запускалов И.В.)

37. Синтез коллагена мононуклеарами крови в условиях однонаправленного движения жидкости // Сб. статей IV Международ, конгресса молодых ученых «Науки о человеке».- Томск, 2003.- С. 154 (Соавт. Запускалова Ю.И.)

38. Пролиферативная витреоретинопатия: основные направления исследований // Там же.- С. 19-20.

39. Изучение патогенеза пролиферативной витреоретинопатии с помощью нового метода культивирования клеток // Сб. статей 62-й науч. студенче-

ской конф. им. Н.И. Пирогова.- Томск, 2003.- С. 301-302. (Соавт. Якуш-кина Ю.П.)

40. Пролиферативная витреоретинопатия: факторы патогенеза и закономерности развития // Веста, офтальмол.- 2003.- № 3.- С. 47-50.

41. Морфофункциональные особенности мононуклеаров крови и их роль в патогенезе пролиферативной витреоретинопатии // Сб. мат-лов науч.-практ. конф. «Патогенетически ориентированные подходы в диагностике, лечении и профилактике глазных заболеваний».- Хабаровск, 2003,- С. 317-318. (Соавт. Запускалов И.В.)

42. Коллагенпродуцирующая функция мононуклеаров крови - как фактор патогенеза пролиферативной витреоретинопатии // Тез. докл. юбилейного симпозиума «Актуальные проблемы офтальмологии».- Москва, 2003.-С.365. (Соавт. Запускалов И.В.)

43. Некоторые аспекты патогенеза пролиферативной витреоретинопатии // Мат-лы науч.-практ конф. «Боевые повреждения органа зрения».- С.Петербург, 2003.- С. 121.

44. Метод культуры клеток in vitro в изучении патогенеза пролиферативной витреоретинопатии // Мат-лы межрегионал. науч. конф., посвященной 40-летию детской глазной службы Красноярского края.- Красноярск, 2003.-С. 163. (Соавт. Запускалов И.В.)

45. Локальные механизмы модификации мононуклеаров крови под влиянием однонаправленного движения внутриглазной жидкости // ВНТИЦ, 2003.-Свидетельство № 72200300057. (Соавт. Запускалов И.В.)

46. Методологические аспекты проблемы патогенеза пролиферативной вит-реоретинопатии // Бюллетень сибирской медицины.- 2004.- № 1, приложение.- С. 30-32.

47. Патогенез пролиферативной витреоретинопатии с позиции методологии // Сб. мат-лов Всероссийск. науч.- практ. конф. «Лечение посттравматической патологии заднего отрезка глаза у пострадавших в экстремальных ситуациях».- Москва, 2004.- С. 125-127. (Соавт. Запускалов И.В.)

48. Ферментативный профиль мононуклеаров крови при культивировании in vitro в условиях направленного движения питательной среды // Сб. статей V Международ, конгресса молодых ученых «Науки о человеке».- Томск, 2004.- С. 283-285 (Соавт. Запускалова Ю.И.)

49. Функциональная морфология как основа изучения клеточных механизмов развития пролиферативной витреоретинопатии // Сб. мат-лов Всерос-сийск. науч.- практ. конф. «Современные возможности в диагностике и лечении витреоретинальной патологии».- Москва, 2004,- С. 125-128. (Соавт. Запускалов И.В., Хлусов ИА)

50. Клеточная кооперация в механизмах развития пролиферативной витрео-ретинопатии // Сб. мат-лов науч.-практ. конф., посвященной 70-летию оф-тальм. службы Алтайского края.- Барнаул, 2004.- С. 144-145 (Соавт. За-пускалов И.В.)

Патенты РФ на изобретение:

1. Способ моделирования пролиферативной витреоретинопатии // Патент РФ на изобретение № 2182369 от 10.05.2002. (Соавт. Запускалов И.В.)

2. Способ культивирования мононуклеаров крови in vitro // Патент РФ на изобретение № 2221039 от 10.01.2004. (Соавт. Запускалов И.В.)

Отпечатано в типографии «Иван Федоров» . г. Томск, ул. Октябрьский взвоз, 1. Тел. (382-2) 51-24-20 Лицензия ПД № 12-0070 от 22.03.01 Тираж 100 экз. Заказ № 591

04-1*516

Оглавление диссертации Кривошеина, Ольга Ивановна :: 2004 :: Томск

СПИСОК ПРИНЯТЫХ В ДИССЕРТАЦИИ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ПРОЛИФЕРАТИВНАЯ ВИТРЕОРЕТИНОПАТИЯ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Пролиферативные процессы в заднем полюсе глазного яблока.

1.2. Анатомо-физиологические особенности стекловидного тела в патогенезе пролиферативной витреоретинопатии.

1.3. Задняя гиалоидная мембрана как основа роста пролиферативной ткани.

1.4. Нарушения локального гомеостаза при пролиферативной витреоретинопатии.

1.5. Роль клеток в патогенезе пролиферативной витреоретинопатии.

1.6. Биологически активные вещества и пролиферативная вит-реоретинопатия.

1.6.1. Ангиогенные факторы.

1.6.2. Цитокины.

1.7. Локальные и системные нарушения иммунитета при пролиферативной витреоретинопатии.

1.8. Некоторые закономерности патогенеза пролиферативной витреоретинопатии.

ГЛАВА 2. МЕТОДОЛОГИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Методологическая адекватность как условие научно-рационального исследования патогенеза пролиферативной витреоретинопатии.

2.2. Экспериментальные исследования.

2.2.1. Моделирование пролиферативной витреоретинопатии в условиях нормо- и гипергликемии.

2.2.2. Метод культивирования клеток in vitro в изучении патогенеза пролиферативной витреоретинопатии.

2.3. Клинические исследования.

2.4. Морфофункциональные исследования.

2.4.1. Гистологические методы.

2.4.2. Цитохимические методы.

2.5. Статистический анализ.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ ВИТРЕОРЕТИНОПАТИИ В УСЛОВИЯХ НОРМО- И ГИПЕРГЛИКЕМИИ.

3.1. Динамика развития пролиферативной витреоретинопатии в эксперименте при интравитреальном введении мононуклеаров крови.

3.2. Динамика развития пролиферативной витреоретинопатии при интравитреальном введении мононуклеаров крови на фоне экспериментального сахарного диабета.

3.3. Сравнительный анализ морфогенеза пролиферативной витреоретинопатии в условиях нормо- и гипергликемии.

ГЛАВА 4. МОДЕЛИРОВАНИЕ МЕХАНИЗМА ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ ВИТРЕОРЕТИНОПАТИИ В УСЛОВИЯХ КУЛЬТИВИРОВАНИЯ МОНОНУКЛЕАРОВ КРОВИ IN VITRO.

FJIABA 5. КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОМОРФОЛОГИЯ ПЕРИРЕТИ

НАЛЬНЫХ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ МЕМБРАН РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА.

5.1. Диабетическая пролиферативная витреоретинопатия.

5.2. Центральная атеросклеротическая хориоретинопатия, далеко зашедшая стадия.

5.3. Регматогенная отслойка сетчатки, осложненная пролифера-тивной витреоретинопатией.

5.4. Морфогенез периретинальных пролиферативных мембран.

ГЛАВА 6. ПРОБЛЕМА СТАНОВЛЕНИЯ И РАЗВИТИЯ ПРОЛИФЕ-РАТИВНОЙ ВИТРЕОРЕТИНОПАТИИ С ПОЗИЦИЙ СИСТЕМНОГО ПОДХОДА.

ВЫВОДЫ

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Кривошеина, Ольга Ивановна, автореферат

В современной офтальмологии один из научно-познавательных акцентов связан с изучением патогенетических механизмов пролиферативной витреоре-тинопатии (ПВР), осложняющей течение таких патологических процессов, как травма, воспаление, сахарный диабет, сосудистые заболевания глаза. Для данной патологии характерен широкий спектр необратимых изменений, ухудшающих прогностические результаты лечения и значительно затрудняющих проведение хирургических вмешательств [6, 45, 48, 84, 215].

Достигнутые знания констатируют, что в основе ПВР лежит эпи- и субре-тинальное разрастание фиброваскулярной ткани, обладающей контрактильны-ми свойствами, что вызывает складчатость сетчатки с ее последующей ретрак-ционной отслойкой [284, 371].

О сложности и многогранности проблемы патогенеза ПВР свидетельствует тот факт, что в последние годы изучение механизмов развития и формирования пролиферативной ткани в полости глазного яблока привлекает внимание не только офтальмологов, но и ученых иного профиля - морфологов, патофизиологов. Такой широкий подход обеспечивает необходимую фундаментальность проводимым исследованиям, а также открывает перспективу иных концептуальных построений.

Интенсивное развитие витреоретинальной хирургии тесно связано с кли-нико-морфологическими исследованиями периретинальной пролиферации, чему посвящены многие работы отечественных и зарубежных авторов [18, 194, 195, 196, 252, 466]. Однако, на наш взгляд, имеющиеся знания не позволяют с исчерпывающей полнотой объяснить патогенез пролиферативного процесса.

Так, согласно публикациям последних лет, развитие витреоретинальной пролиферации во многом определяется анатомо-физиологическими особенностями строения сетчатки и стекловидного тела, в частности, задней гиалоидной мембраной и ее свойствами [82, 91, 150, 370, 426, 477]. В то же время, роль данной структуры в патогенезе ПВР неоднозначна. С одной стороны, частичная отслойка задней гиалоидной мембраны ведет к прогрессированию пролифера-тивного процесса и способствует возникновению кровоизлияний в стекловидное тело [37, 54]. Полная заднегиалоидная отслойка предотвращает развитие витреоретинальной пролиферации и стабилизирует течение патологического процесса [150, 151].

Экспериментальные и клинические исследования указывают также на важность локальных изменений гомеостаза с развитием метаболического ацидоза, обусловленного активацией свободнорадикальных процессов, интенсификацией перекисного окисления липидов [11, 23, 54, 60, 278]. Продукты метаболизма, накапливаясь в витреальной полости, оказывают повреждающее действие на клеточные структуры внутренних оболочек глаза [54, 177, 299, 372].

Изменения локального иммунитета, выявляемые у больных ПВР различной этиологии, свидетельствуют о формировании и персистенции очага хронического воспаления в заднем полюсе глазного яблока [21, 63, 156, 195, 238, 241, 367]. Наличие дисбаланса системных иммунорегуляторных механизмов усугубляет течение патологического процесса.

Существенная роль в развитии ПВР отводится биологически активным веществам - факторам роста, стимулирующим миграцию клеток, их адгезию и собственно пролиферацию, продукцию других активаторов роста, а также не-оваскулогенез [251, 283, 286, 466].

Новообразование сосудов, согласно теории ангиогенеза, происходит за счет митоза эндотелиоцитов предсуществующих сосудов с формированием «почек роста» [46, 95, 268, 429]. Основу формирования фиброзных мембран составляют те же репаративные процессы, что наблюдаются при заживлении раны: клеточный хемотаксис и митоз, синтез экстрацеллюлярного матрикса, процессы ремоделирования в новообразованной рубцовой ткани [192, 197, 241].

Таким образом, мы полагаем, что тактика и динамика научных исследований патогенеза ПВР на современном этапе характеризуются неоднородностью и отсутствием систематизированного, конструктивного подхода к изучению явлений, лежащих в основе формирования пролиферативной ткани в полости глазного яблока. Обилие конкретной информации привело к тому, что в ней стала теряться концептуальность проблемы.

Разрозненность представлений о месте и значении тех или иных факторов в целостной картине патогенеза ПВР, в известной мере, предопределяют многочисленность и, соответственно, неопределенность подходов, мнений, практических рекомендаций, нередко противоречащих друг другу. Множество сведений о деталях, несомненно важных, отнюдь не отменяет необходимость осмысления законов инициации, развития и фазовых смен основных патогенетических событий при формировании пролиферативной ткани в полости глазного яблока. Сложность состоит в том, что из всего многообразия факторов и взаимосвязей необходимо выделить главные, детерминирующие этот процесс.

Важный шаг в данном направлении - установление механизма, опосредующего и модулирующего межклеточные и клеточно-структурные взаимодействия в патологическом очаге. За этим открывается возможность исследования того, как и каким образом формируется ключевая интегративная система движущих сил процесса.

Цель исследования - изучить клеточные механизмы инициации и развития пролиферативной витреоретинопатии.

Задачи исследования:

1. Разработать экспериментальную модель пролиферативной витреоретинопатии путем интравитреального введения мононуклеаров крови.

2. Изучить особенности возникновения и динамики развития пролиферативной витреоретинопатии при интравитреальном введении мононуклеаров крови в условиях нормо- и гипергликемии; провести сравнительный анализ морфогенеза экспериментальной пролиферативной витреоретино-патии в зависимости от уровня гликемии.

3. Разработать новый способ культивирования мононуклеаров периферической крови человека in vitro.

4. Исследовать влияние направленного движения жидкости на морфофунк-циональное состояние мононуклеаров периферической крови человека in vitro.

5. Изучить морфологический состав периретинальных мембран у больных пролиферативной витреоретинопатии различной этиологии.

6. Разработать концептуальную схему целостной картины патогенеза пролиферативной витреоретинопатии с позиций системного анализа.

Научная новизна

Впервые разработана экспериментальная модель пролиферативной витреоретинопатии, основанная на индукции патологического процесса интравит-реальным введением мононуклеаров крови.

Впервые создана модель пролиферативной витреоретинопатии, индуцированная интравитреальным введением мононуклеаров крови на фоне экспериментального сахарного диабета. Обнаружено, что развитие пролиферативной витреоретинопатии на фоне экспериментального сахарного диабета характеризуется формированием значительно больших по объему фиброваскулярных мембран с усилением дегенеративных изменений структуры сетчатки. Установлено, что мононуклеарные клетки крови в условиях экспериментальной гипергликемии резко ускоряют патологические процессы в тканях глазного яблока.

Впервые выявлено, что при культивировании in vitro мононуклеаров периферической крови человека в условиях направленного движения питательной среды, в клетках отмечается значительное повышение активности внутриклеточных ферментативных систем. В динамических условиях ускоряется процесс дифференцировки моноцитов крови в макрофагальные клетки, а циркулирующих предшественников фибробластов - в зрелые формы, продуцирующие коллаген. Эти процессы являются патогенетической основой развития и прогрес-сирования пролиферативной витреоретинопатии.

Предложена оригинальная концепция патогенеза пролиферативной витреоретинопатии при различных заболеваниях в аспекте общих механизмов кле-точно-структурных взаимодействий.

Практическая значимость

Разработанные экспериментальные модели ПВР позволили получить новые данные о патогенезе фиброваскулярной пролиферации. Понимание динамики межклеточных и клеточно-структурных взаимодействий при ПВР, особенно на начальных стадиях, способствует более полному и глубокому познанию сущности данного процесса. Экспериментальное моделирование открывает перспективы для разработки патогенетически обоснованных методов лечения и профилактики ПВР. Получен патент РФ на изобретение №2182369 от 10.05.2002 «Способ моделирования пролиферативной витреоретинопатии».

Предложенная с позиций системного подхода концепция патогенеза ПВР создает основу для разработки практических рекомендаций с учетом клеточно-структурных взаимодействий в патологическом очаге.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Интравитреальное введение мононуклеарных клеток крови в эксперименте индуцирует развитие пролиферативной витреоретинопатии, приводящей к формированию фиброваскулярной ткани и к тракционной отслойке сетчатки с последующей субатрофией глазного яблока. В условиях экспериментального сахарного диабета мононуклеары крови обусловливают более выраженные (по скорости и амплитуде) деструктивно-пролиферативные изменения в полости глазного яблока.

3. Периретинальные пролиферативные мембраны у больных пролиферативной витреоретинопатией различной этиологии характеризуются сходным морфологическим строением, что позволяет говорить об общих механизмах их формирования в полости глазного яблока.

4. Изучение механизмов пролиферативной витреоретинопатии с позиций системного подхода указывает на формирование в полости глазного яблока сложной системы, главным патогенетическим фактором которой являются мигрирующие из крови мононуклеарные элементы (моноциты, фибробластоподобные клетки), способствующие инициации и усилению развития фиброваскулярных пролиферативных мембран.

Апробация работы

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на Томской областной конференции офтальмологов (1999 г., 2000 г., 2003 г.); межрегиональной научной конференции Сибири и Дальнего Востока, посвященной 150-летию со дня рождения акад. И. П. Павлова (Томск, 1999 г.); региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы офтальмоэндокрино-логии и сосудистой патологии глаз» (Красноярск, 1999 г.); научнопрактической конференции «Актуальные вопросы диабетологии» (Томск, 1999 г.); Международной научной конференции The Association for Research in Vision and Ophthalmology (Florida, USA, 2000); I, III, IV, V Международном конгрессе молодых ученых «Науки о человеке» (Томск, 2000 г., 2002 г., 2003 г., 2004 г.); II Всероссийском симпозиуме «Хроническое воспаление» (Новосибирск, 2000 г.); I и II Международной научно-практической конференции «Пролиферативный синдром в офтальмологии» (Москва, 2000 г., 2002 г.); Восточно-Сибирской региональной конференции «Патогенетически обоснованные технологии профилактики, лечения и реабилитации в офтальмохирургии» (Иркутск, 2000 г.); межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 20-летию Красноярского областного центра микрохирургии, «Вопросы офтальмологии» (Красноярск, 2001 г.); 2-й Всероссийской конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» (Москва, 2002 г.); IV Съезде физиологов Сибири (Новосибирск, 2002 г.); юбилейной научно-практической конференции «Вопросы офтальмологии» (Омск, 2002 г.); Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты» (Новосибирск, 2002 г.); III научном семинаре «Биомеханика глаза» (Москва, 2002 г.); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы офтальмологии», посвященной 60-летию Кемеровской области (Кемерово, 2003 г.); юбилейном научном симпозиуме «Актуальные проблемы офтальмологии», посвященном 30-летию образования ГУ НИИ глазных болезней РАМН (Москва, 2003 г.); юбилейной научно-практической конференции «Боевые повреждения органа зрения», посвященной 185-летию основания первой в России кафедры офтальмологии (С.Петербург, 2003 г.); межрегиональной конференции офтальмологов, посвященной 40-летию детской глазной службы Красноярского края (Красноярск, 2003 г.); Всероссийской научно-практической конференции «Лечение посттравматической патологии заднего отрезка глаза у пострадавших в экстремальных ситуациях с применением приборов и медикаментов» (Москва, 2004 г.); Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности в диагностике и лечении витреоретинальной патологии» (Москва, 2004 г.).

Публикации

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 251 странице машинописного текста и состоит из введения, 6 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами, 56 рисунками. Библиографический список включает 479 источников, из них 225 на русском языке и 254 на иностранных языках.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клеточные механизмы развития пролиферативной витреоретинопатии (экспериментально-клиническое исследование)"

ВЫВОДЫ:

1. Периретинальные фиброваскулярные мембраны у больных с различной патологией в заднем отрезке глаза (диабетическая пролиферативная вит-реоретинопатия; центральная атеросклеротическая хориоретинопатия, далеко зашедшая стадия; регматогенная отслойка сетчатки, осложненная пролиферативной витреоретинопатией) характеризуются сходным морфологическим строением, что свидетельствует об общем патогенезе про-лиферативных изменений в полости глазного яблока.

2. Развитие экспериментальной пролиферативной витреоретинопатии, проявляющейся фиброваскулярной пролиферативной реакцией и тракцион-ной отслойкой сетчатки с последующей субатрофией глазного яблока, индуцируется интравитреальным введением мононуклеарных клеток крови.

3. На фоне экспериментального сахарного диабета мононуклеары крови способствуют резкому прогрессированию некроза нейросенсорных клеток с очаговым выпадением соответствующих слоев сетчатки и разрастанием радиальной глии. При этом отмечается увеличение скорости и амплитуды пролиферативных изменений в полости глазного яблока, формирование массивных фиброзных шварт, тракционная отслойка сетчатки, интенсивный неоваскулогенез.

6. Системный анализ механизмов пролиферативной витреоретинопатии указывает на формирование в полости глазного яблока сложной системы, главным патогенетическим фактором которой являются мигрирующие из крови мононуклеарные элементы (моноциты, фибробластоподобные клетки), способные инициировать и усиливать развитие фиброваскуляр-ной ткани.

Практические рекомендации

3. При появлении эпиретинальной пролиферативной ткани на начальной стадии развития ПВР целесообразно интравитреальное введение коллагеноли-тических препаратов с последующей витрэктомией и удалением пролиферативных мембран.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Кривошеина, Ольга Ивановна

1. Агафонов В. А Морфологические исследования стекловидного тела при диабетической ретинопатии / В. А. Агафонов, Н. С. Барабаш // Вестн. офтальмологии.- 1986.- Т. 102, № 5.- С. 61-65.

2. Адаме Р. Методы культуры клеток для биохимиков / Р. Адаме / Пер. с англ.- М.: Мир, 1983.- 264 с.

3. Александров В. Я. Поведение клеток и внутриклеточных структур / В. Я. Александров.- М.: Знание, 1975.- 65 с.

4. Алиева 3. А. О возможной роли антиоксидантной системы стекловидного тела в задержке развития диабетической ретинопатии / З.А Алиева // Оф-тальмол. журн.- 1985.- № 3.- С. 142-143.

5. Альбанский В. Г. Ретролентальная фиброплазия / В. Г. Альбанский, А. И. Медведев // Вестн. офтальмологии.- 1983.- № 2.- С. 65-68.

6. Антелава Н. Д. Клиника и лечение пролиферативной витреоретинопатии при регматогенной отслойке сетчатой оболочки: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Н. Д. Антелава.- М., 1998. 22 с.

7. Антелава Н. Д. Электроретинографическая характеристика пролиферативной витреоретинопатии при регматогенной отслойке сетчатки / Н. Д. Антелава, М. В. Зуева, И. В. Цапенко // Вестн. офтальмологии.- 1999.- № 6.- С. 27-29.

8. Архипов С. А. Эпителиоидная клетка. Новая концепция происхождения и дифференцировки / С. А. Архипов.- Новосибирск: Наука, 1997.- 88 с.

9. Афанасьев В. Г. Системность и общество / В. Г. Афанасьев.- М.: Политиздат, 1980.- 368 с.

10. Бабаева А. Г. Иммунологические механизмы регуляции восстановительных процессов / А. Г. Бабаева.- М.: Медицина, 1972.- 159 с.

11. Багров С. Н. Локализация гемопротеидов сетчатки при интравитреальных кровоизлияниях / С. Н. Багров, Я. И. Глинчук // Вестн. офтальмологии.-1978.-№ 1.- С. 69-71.

12. Байтерякова JI. С. Клинико-морфологические исследования органа зрения при аллоксановом диабете в эксперименте / JI. С. Байтерякова, Ю. М. Ко-рецкая // Офтальмол. журн.- 1980,- № 5.- С. 306-309.

13. Балашова JI. М. Биологически активные вещества в регуляции витреоретинальной пролиферации / JI. М. Балашова // Вестн. офтальмологии.-1995.- Т. 111, № 3.- С. 31-33.

14. Балашова JI. М. Задняя гиалоидная мембрана: анатомо-физиологические особенности, роль в развитии витреоретинальной пролиферации / JI. М. Балашова, Н. С. Борзун, М. Н. Ажугим // Российский мед. журн.- 2002.- Т. 3, № 2.- С. 78-80.

15. Балашова JI. М. Иммунологические факторы в патогенезе витреохориоре-тинальных дистрофий и дистрофической отслойки сетчатки, осложненной пролиферативной витреоретинопатией / JI. М. Балашова, В. Ю. Евграфов // Офтальмохирургия.- 1995.- № 4.- С. 48-53.

16. Балашова JI. М. Морфологические особенности витреоретинальной пролиферации, осложняющей дистрофическую отслойку сетчатки, и экспериментальное моделирование / JI. М. Балашова, В. Ю. Евграфов // Вестн. офтальмологии.- 1995.- Т. 111, № 2.- С. 37-39.

17. Балашова JI. М. Морфологические особенности и иммуногемостатиче-ские механизмы развития диабетической ретинопатии / JI. М. Балашова // Вестн. офтальмологии.- 1999.- № 5.- С. 45-48.

18. Балашова JI. М. Отслойка задней гиалоидной мембраны у больных диабетической ретинопатией / JI. М. Балашова, А. П. Нестеров, В. В. Новоде-режкин // Клиническая геронтология.- 2001.- № 8.- С. 51-57.

19. Балашова Л. М. Роль иммунологических факторов в развитии пролиферативной диабетической ретинопатии / Л. М. Балашова, Н. С. Зайцева, Л. Е. Теплинская // Пролиферативный синдром в офтальмологии / Российский гос. мед. ун-т.- М., 2000.- С. 16.

20. Безпальчий А. Н. Кислотно-щелочное состояние внутриглазных сред у больных сахарным диабетом / А. Н. Безпальчий, Я. И. Глинчук // Вестн. офтальмологии.- 1986.- Т. 102, № 5.- С. 59-61.

21. Беликова Т. В. Иммунологическое изучение водорастворимых органоспе-цифических антигенов сетчатой оболочки глаза / Т. В. Беликова, В. А. Терентьев // Иммунология.- 1985.- № 2.- С. 24-27.

22. Бобро Л. И. Фибробласты и их значение в тканевых реакциях / Л. И. Боб-ро // Арх. патологии.- 1990.- Т. 52, № 12.- С. 65-68.

23. Ваничкин А. А. Нарушения иммунореактивности и их коррекция у больных с регматогенной отслойкой сетчатки, осложненной витреоретинальной пролиферацией / А. А. Ваничкин, А. И. Ковалев, Т. П. Михайлова // Офтальмол. журн.- 1990.- № 7.- С. 393-396.

24. Варакута Е. Ю. Структурные изменения сетчатки глаза на ранней стадии аллоксанового диабета при воздействии света высокой интенсивности (экспериментальное исследование): Автореф. дис. . канд. мед. наук / Е. Ю. Варакута.- Томск, 2002.- 21 с.

25. Бахтин Ю. Б. Генетика соматических клеток / Ю. Б. Бахтин.- Л.: Наука, 1974.- 258 с.

26. Бахтин Ю. Б. Генетическая теория клеточных популяций / Ю. Б. Вахтин.-Л.: Наука,1980.- 168 с.

27. Винькова Г. А. Изменения показателей системного и местного иммунитета под влиянием повторных вмешательств на глазах, перенесших прободные ранения / Г. А. Винькова // Вопросы офтальмологии / Красноярская гос. мед. академия,- Красноярск, 2001.- С. 56-57.

28. Войно-Ясенецкий В. В. Разрастание и изменчивость тканей глаза при его заболеваниях и травмах / В. В. Войно-Ясенецкий,- Киев: Вища школа, 1979.- 224 с.

29. Войтенок Н, Н. Интерлейкин-1: закономерности синтеза, биологическая активность / Н. Н. Войтенок // Успехи совр. биологии.- 1988.- Т. 106, № 3.- С. 102-104.

30. Волков В. В. Новые аспекты патогенеза, лечения и профилактики отслойки сетчатки / В. В. Волков, Р. Л. Трояновский // Актуальные проблемы офтальмологии / Под ред. М. М. Краснова, А. П. Нестерова, С. Дыбова,-М.: Медицина, 1981.- С. 140-171.

31. Гаврилов О. К. Клетки костного мозга и периферической крови / О. К. Гаврилов, Г. И. Козинец, Н. Б. Черняк.- М.: Медицина, 1985.- 288 с.

32. Гаджиев Р. В. Отслойка стекловидного тела в патогенезе диабетической ретинопатии / Р. В. Гаджиев // Офтальмохирургия.- 1992.- № 2.- С. 48-52.

33. Глебов Р. Н. Эндоцитоз и экзоцитоз / Р. Н. Глебов.- М.: Высш. школа, 1987.- 95 с.

34. Глинчук Я. И. Роль витрэктомии в лечении заболеваний глаз травматической, дегенеративной и воспалительной этиологии: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Я. И. Глинчук.- М., 1987.- 44 с.

35. Глинчук Я. И. Хирургическое лечение гемофтальмов и помутнений стекловидного тела методом закрытой витрэктомии: Дис. . канд. мед. наук/ Я. И. Глинчук.- М., 1975,- 346 с.

36. Гогина И. Ф. Аутоаллергические и аутоиммунные аспекты патогенеза не-пролиферативной и пролиферативной диабетической ретинопатии / И. Ф. Гогина // Офтальмол. журн,- 1991.- № 5.- С. 286-290.

37. Гольдберг Е. Д. Методы культуры ткани в гематологии / Е. Д. Гольдберг, А. М. Дыгай, В. П. Шахов.- Томск: Изд-во ТГУ, 1992.- 264 с.

38. Гундорова Р. А. Травмы глаза / Р. А. Гундорова, А. А. Малаев, А. М. Южаков.- М.: Медицина, 1986.- 368 с.

39. Турина О. Ю. Механизмы неоваекулогенеза и его регуляция во взрослом организме / О. Ю. Турина, В. В. Куприянов, А. А. Миронов // Арх. анатомии.- 1985.-№ 1.- С. 9-23.

40. Даниличев В. Ф. Патология глаз. Ферменты и ингибиторы / В. Ф. Дани-личев.- СПб: Стройлеспечать, 1996.- 240 с.

41. Даниличев В. Ф. Травмы и заболевания глаз: Применение ферментов и пептидных регуляторов / В. Ф. Даниличев, И. Б. Максимов.- Минск: Наука и техника, 1994.- 223 с.

42. Дегтяренко Т. В. Особенности иммунологического состояния организма и сенсибилизация к антигенам глаза и инсулину у больных с пролифери-рующей диабетической ретинопатией / Т. В. Дегтяренко // Офтальмол. журн.- 1981.- № 2,- С. 95-98.

43. Джаксон С. Строение коллагеновых волокон / С. Джаксон, Ф. С. Стевен // Современные биохимические и морфологические проблемы соединительной ткани / Новосибирский гос. мед. ин-т.- Новосибирск, 1971.- С. 13-22.

44. Думброва Н. Е. Современные данные о структуре и функциях пигментного эпителия сетчатки / Н. Е. Думброва, Н. И. Нестерук // Офтальмол. журн.- 1991.- № 4.- С. 243-246.

45. Дыбов С. Аблационная болезнь / С. Дыбов // Актуальные проблемы офтальмологии / Под ред. М. М. Краснова, А. П. Нестерова, С. Дыбова.- М.: Медицина, 1981.- С. 123-139.

46. Евграфов В. Ю. Внутриглазные кровоизлияния диабетического генеза: современные представления о патогенезе и ферментотерапия / В. Ю. Евграфов, Ж. Ю. Алябьева // Вестн. офтальмологии.- 1995.- Т. 111, № 4.- С. 35-37.

47. Евграфов В.Ю Методы коррекции гемостаза в лечении пролиферативной диабетической ретинопатии и ее осложнений / В. Ю. Евграфов // Проли-феративный синдром в офтальмологии / Российский гос. мед. ун-т.- М., 2000.- С. 54-55.

48. Евграфов В. Ю. О тактике консервативного лечения диабетического ге-мофтальма / В. Ю. Евграфов, О. А. Крутенков // Пролиферативный синдром в офтальмологии / Российский гос. мед. ун-т.- М., 2000.- С. 55-56.

49. Епифанова О. И. Покоящиеся клетки. Свойства и функции организме / О. И. Епифанова, В. В. Терских., В. А. Полуновский.- М.: Наука, 1983.- 176 с.

50. Ерохин И. А. Воспаление как общебиологическая проблема / И. А. Еро-хин, В. Я. Белый, В. К. Вагнер.- Л.: Наука, 1989.- 262 с.

51. Ефендиев Н. М. Некоторые биохимические изменения стекловидного тела после фракционного введения в него аутокрови / Н. М. Ефендиев // Актуальные проблемы офтальмологии: Сб. науч. трудов / Азербайджанский гос. мед. ин-т.- Баку, 1978.- С. 1-7.

52. Ефимов А. С. Диабетические ангиопатии / А. С. Ефимов.- М.: Медицина, 1989.- 288 с.

53. Заварзин А. А. Избранные труды: В 4 т. / А. А. Заварзин / Под ред. Д. Н. Насонова.- М.: Изд-во АН СССР, 1952.- 4 т.

54. Зайцева Н. С. Иммунологические нарушения при отслойке сетчатки / Н. С. Зайцева, Е. О. Саксонова, О. С. Слепова // Патология глазного дна / НИИ глазных болезней им. Гельмгольца,- М., 1986.- С. 86-87.

55. Зайцева Н. С. Проявления иммунопатологии и обоснование иммунотерапии диабетической ретинопатии / Н. С. Зайцева, JI. К. Дудникова // Вестн. офтальмологии.- 1997.- Т. 113, № 1.- С. 27-31.

56. Зайцева Н. С. Увеиты / Н. С. Зайцева, JI. А. Кацнельсон.- М.: Медицина, 1984.-320 с.

57. Запускалов И. В. Роль венозных сосудов в регуляции периферического кровообращения / И. В. Запускалов.- Томск: Изд-во ТГУ, 1994.- 160 с.

58. Земсков В. М. Гетерогенность мононуклеарных фагоцитов / В. М. Зем-сков, Е. Н. Николаева, С. В. Родионов // Успехи совр. биологии.- 1993.- Т. 113, вып. 3.-С. 336-350.

59. Игнатьев С. Г. К вопросу о классификации клинического состояния стекловидного тела / С. Г. Игнатьев // II Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии / Екатеринбургский филиал ГУ МНТК «Микрохирургия глаза».- Екатеринбург, 2001.- С. 316-317.

60. Иммунология глазной патологии / Н. А. Пучковская, Н. С. Шульпина, Н. Г. Минев, Р. К. Игнатов.- М.: Медицина, 1983.- 208 с.

61. Казанец JI. И. Состояние местного и системного гуморального иммунитета у лиц с близорукостью / JI. И. Казанец, JI. А. Дюговская // Вестн. офтальмологии.- 1988.- Т. 8, № 5.- С. 35-36.

62. Калинин А. П. Офтальмоэндокринология / А. П. Калинин, В. П. Може-ренков, Г. J1. Прокофьева.- М.: Медицина, 1999.- 160 с.

63. Карр Я. Макрофаги. Обзор ультраструктуры и функций / Я. Карр: Пер. с англ. // Под ред. Ю. И. Афанасьева.- М.: Медицина, 1978.- 189 с.

64. Кацнельсон JI. А. Клинический атлас патологии глазного дна / JI. А. Кацнельсон, В. С. Лысенко, Т. И. Балишанская.- М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1997.- 152 с.

65. Кацнельсон Л. А. Клинические формы диабетической ретинопатии / Л. А. Кацнельсон // Вестн. офтальмологии.- 1989.- № 6.- С. 43-47.

66. Кацнельсон Л. А. Сосудистые заболевания глаз / Л. А. Кацнельсон, Т. И. Форофонова, А. Я. Бунин.- М.: Медицина, 1990.- 272 с.

67. Кашинцева Л. Т. Патогенетические особенности простой и пролиферативной диабетической ретинопатии / Л. Т. Кашинцева, И. Р. Салдан, А. В. Артемов // Офтальмол. журн.- 1988.- № 4.- С. 193-197.

68. Кириллов В. И. Логика познания сущности / В. И. Кириллов.- М.: Высш. школа, 1980.- 175 с.

69. Киселева О. А. ИАГ-лазерная витреоретинопластика при ретинальном фиброзе / О. А. Киселева, А. В. Степанова, А. Н. Иванов // Пролифера-тивный синдром в офтальмологии / Российский гос. мед. ун-т.- М., 2000.-С. 58-59.

70. Киселева О. А. Медикаментозно-физиотерапевтическая коррекция по-сттраматической витреоретинопатии / О. А. Киселева, И. В. Морозова // Вестн. офтальмологии.- 1992.- № 2.- С. 54-56.

71. Киселева О. А. Профилактика и лечение осложнений склеропластической хирургии травматической отслйки сетчатки: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / О. А. Киселева.- М., 2000.- 59 с.

72. Клеточное размножение и процессы дифференциации / JI. Ф. Андреева, А. Г. Десницкий, А. К. Дондуа.- JL: Наука, 1983.- 248 с.

73. Ковальчук JI. В. Иммуноцитокины и локальная иммунокоррекция / JI. В. Ковальчук, Г. В. Ганковская // Иммунология.- 1995.- № 1.- С. 4-7.

74. Ковальчук JL В. Иммунорегуляторная роль моноцитов в норме и при иммунопатологии / JI. В. Ковальчук, А. Н. Чередеев // Итоги науки и техники. Иммунология.- 1991.- Т. 27.- С. 1-220.

75. Краснов М. М. Заднегиалоидная мембрана как структурная основа роста новообразованной ткани при пролиферативной диабетической ретинопатии / М. М. Краснов, С. В. Сдобникова, А. А. Федоров // Вестн. офтальмологии.- 1998.- Т. 114, № 3.- С. 16-20.

76. Кривицкий А. К. Эффективность витрэктомии при тяжелой пролиферативной диабетической ретинопатии / А. К. Кривицкий // Офтальмол. журн.- 1990.- № 7.- С. 385-389.

77. Кузьмин В. П. Принцип системности в теории и методологии К. Маркса / В. П. Кузьмин.- М.: Мысль, 1986.- 398 с.

78. Культура животных клеток. Методы / Ред. Р. Фрешни: Пер. с англ.- М.: Мир, 1989.-333 с.

79. Куприянов В. В. Ангиогенез. Образование, рост и развитие кровеносных сосудов / В. В. Куприянов, В. А. Миронов, О. Ю. Турина.- М.: НИО «Квартет», 1993.- 200 с.

80. Кусень С. И. Молекулярные механизмы в действии полипептидных факторов роста / С. И. Кусень, Р. С. Стойка.- М.: Наука, 1985.- 240 с.

81. Кутырев В. А. Современное социальное познание: общенаучные методы и их взаимодействие / В. А. Кутырев.- М.: Мысль, 1988.- 202 с.

82. Кюн К. Новые пути исследования строения коллагена / К. Кюн // Современные биохимические и морфологические проблемы соединительной ткани / Новосибирский гос. мед. ин-т.- Новосибирск, 1971.- С. 5-12.

83. Лакин Г. Ф. Биометрия / Г. Ф. Лакин.- М.: Высш. Школа, 1980.- 293 с.

84. Логвинов С. В. Закономерности поражения и репарация зрительного анализатора при воздействии микроволн и ионизирующей радиации: Авто-реф. дис. д-ра мед. наук / С. В. Логвинов.- Томск, 1993.- 44 с.

85. Лукьянова Е. А. Медицинская статистика / Е. А. Лукьянова // М.: Изд-во Российск. ун-та дружбы народов, 2002.- 255 с.

86. Мазурина Н. К. Современные данные о пролиферативном процессе при диабетической ретинопатии / Н. К. Мазурина // Вестн. офтальмологии.-1999.- № 3.- С. 37-40.

87. Максимов А. А. Основы гистологии. Учение о клетке / А. А. Максимов.-3-е изд. под ред. А. А. Заварзина,- J1.: Наука, 1925.- 361 с.

88. Малаян А. С. Флеботромбозы сетчатки: современные аспекты этиопато-генеза, диагностики и лечения / А. С. Малаян, М. J1. Шахсуварян // Вестн. офтальмологии.- 1999.- № 2.- С. 35-40.

89. Махачева 3. А. Анатомические особенности стекловидного тела и витре-оретинального интерфейса в патологии заднего отрезка глаза / 3. А. Махачева // Пролиферативный синдром в офтальмологии / Российский гос. мед. ун-т,- М., 2002.- С. 8-9.

90. Махачева 3. А. Анатомия стекловидного тела / 3. А. Махачева // Офталь-мохирургия.- 1994.- № 2.- С. 38-42.

91. Махачева 3. А. Новые методы исследования стекловидного тела в изолированных глазах: Учеб.-методическое пособие / 3. А. Махачева.- М.: Изд-во МНТК «Микрохирургия глаза», 1996.- 7 с.

92. Махачева 3. А. Стекловидное тело: новые анатомо-физиологические данные: Лекция для врачей-офтальмологов, интернов, клинических ординаторов / 3. А. Махачева,- М.: Изд-во МНТК «Микрохирургия глаза», 1996.-11с.

93. Махачева 3. А. Функциональное состояние глаз у больных пролиферативной диабетической ретинопатией после закрытой витрэктомии / 3. А. Махачева, Э. М. Миронова // Вестн. офтальмологии.- 1988.- Т. 104, № 2.-С. 22-25.

94. Маянский А. Н. Клинические аспекты фагоцитоза / А. Н. Маянский, О. И. Пикуза.- Казань: Магариф, 1993.- 192 с.

95. Маянский А. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А. Н. Маянский, Д. Н. Маянский.- Новосибирск: Наука, 1989.- 343 с.

96. Маянский Д. Н. Активация макрофагов / Д. Н. Маянский, Д. Д. Цырен-доржиев // Успехи совр. биологии.- 1999.- Т. 109, № 3.- С. 352-368.

97. Маянский Д. Н. Клетка Купфера и система мононуклеарных фагоцитов / Д. Н. Маянский.- Новосибирск: Наука, 1981.- 172 с.

98. Маянский Д. Н. Проблемы соединительной ткани в общей патологии / Д. Н. Маянский // Бюлл. сиб. отд. АМН СССР.- 1985.- № 2.- С. 62-70.

99. Маянский Д. Н. Секреция макрофагов / Д. Н. Маянский // Успехи совр. биологии.- 1982.- Т. 93, № 1.- С. 73-88.

100. Маянский Д. Н. Уровни регуляции фибропластических процессов / Д. Н. Маянский // Патол. физиология и эксперим. терапия.- 1982.- № 4.- С. 2739.

101. Маянский Д. Н. Хроническое воспаление / Д. Н. Маянский.- М.: Медицина, 1991.-272 с.

102. Метаев С. А. Иммунологические исследования первичного и вторичного стекловидного тела при различных стадиях пролиферативной диабетической ретинопатии / С. А. Метаев // Офтальмохирургия.- 2000.- № 3.- С 6166.

103. Механика кровообращения / К. Каро, Т. Педли, Р. Шротер, У. Сид: Пер. с англ.- М.: 1981.- 624 с.

104. Миленькая Т. М. Эффективность криокоагуляции и задней витрэктомии при пролиферативной витреоретинопатии, осложненной кровоизлиянием в стекловидное тело / Т. М. Миленькая // Офтальмол. журн.- 1988.- № 2.-С. 76-79.

105. Моисеенко О. М. Влияние эмульсии перфторана на структуру стекловидного тела при экспериментальном гемофтальме / О. М. Моисеенко, В. Д. Захаров, В. А. Средняков // Офтальмохирургия.- 2001.- № 3.- С. 43-48.

106. Молекулярная биология клетки / Б. Альберте, Дж. Льюис, М. Рефф и др: В 3-х т. / Пер. с англ.- М.: Мир, 1994.- 3 т.

107. Морозова И. В. Некоторые аспекты патогенеза витреоретинальной пролиферации / И. В. Морозова, О. А. Киселева // Вестн. офтальмологии.1991.- Т. 107, №6.-С. 75-78.

108. Мостепаненко М. В. Философия и методы научного познания / М. В. Мостепаненко.- Л.: Лениздат, 1972.- 263 с.

109. Мынкина Г. И. Эндоцитоз / Г. И. Мынкина // Успехи совр. биологии.1992.- Т. 112, № 2.- С. 252-264.

110. Нестеров А. П. Роль местных факторов в патогенезе диабетической ретинопатии / А. П. Нестеров // Вестн. офтальмологии.- 1994.- Т. 110, № 4.- С. 7-9.

111. Никифоров А. Л. Философия науки: история и методология / А. Л. Никифоров.- М.: Дом интеллектуальной книги, 1998.- 280 с.

112. Новиков Д. К. Клеточные методы иммунодиагностики / Д. К. Новиков, В. И. Новикова.- Минск: Беларусь, 1979.- 222 с.

113. Новое в учении о регенерации / Под ред. JI. Д. Лиознера.- М.: Медицина, 1977.- 358 с.

114. Новые методы культуры животных тканей: Пер. с англ. / Под ред. М. Ю. Оленева.- М.: Мир, 1976.- 255 с.

115. Омельяненко Н. П. Ультраструктурная взаимосвязь волокнистых компонентов в соединительной ткани человека / Н. П. Омельяненко, Л. Д. Жеребцов // Арх. анатомии, гистологии и эмбриологии.- 1971,- Т. 76, № 5.-С. 65-70.

116. Основы биохимии / А. Уайт, Ф. Хендлер, Э. Смит, Р. Хилл: В 3-х т. / Пер. с англ.- М.: Мир, 1981.- 3 т.

117. Основы теории познания: Учеб. пособие / Под ред. Б. И. Липского.- СПб: Изд-во С.-Петербургского ун-та, 2000.- 336 с.

118. Пальцев М. А. Межклеточные взаимодействия / М. А. Пальцев, А. А. Иванов.- М.: Медицина, 1995.- 224 с.

119. Петленко В. В. Закон сохранения структурной организации живых систем / В. В. Петленко, С. А. Симбирцев, О. К. Хмельницкий // Морфология.-1993.- Т. 105, вып. 11-12.- С. 131-141.

120. Потапов М. П. В-лимфоциты. Цитокинобразующая функция / М. П. По-тапнев // Иммунология.- 1994.- № 4.- С. 4-8.

121. Родин С. С. Факторы риска послеоперационной пролиферативной витреоретинопатии при регматогенной отслойке сетчатки / С. С. Родин, Н. И.

122. Назаренко, Г. В. Левицкая // Пролиферативный синдром в офтальмологии / Российский гос. мед. ун-т.- М., 2000.- С. 13-14.

123. Ромашенко А. Д. Диагностика и патогенетически ориентированное лечение травматического гемофтальма: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / А. Д. Ромашенко.- М., 1989.- 45 с.

124. Рузавин Г. И. Математизация научного знания / Г. И. Рузавин.- М.: Наука, 1984.- 248 с.

125. Рябова Л. В. Роль элементов цитоскелета в созревании ооцитов у животных / Л. В. Рябова, С. Г. Васецкий // Успехи совр. биологии.- 1990.- Т. 109, №2.- С. 193-203.

126. Саллев Р. К. Эндоцитоз / Р. К. Саллев, А. С. Романенко.- Новосибирск: Наука, 1979.- 112 с.

127. Свенсон К. Клетка / К. Свенсон, П. Уэбстер: Пер. с англ.- М.: Мир, 1980.303 с.

128. Сдобникова С. В. Роль задней гиалоидной мембраны в патогенезе и трансцилиарной хирургии пролиферативной диабетической ретинопатии / С. В. Сдобникова, Г. Е. Столяренко // Вестн. офтальмологии.- 1999.- № 1.- С. 11-15.

129. Сдобникова С. В. Современный поход к лечению пролиферативной диабетической ретинопатии / С. В. Сдобникова, Н. К. Мазурина, Г. Е. Столя-ренко // Российский мед. журн.- 2002.- Т. 3, № 3.- С. 99-105.

130. Седов JI. И. Научные теории, модели и реальность / JI. И. Седов // Природа.- 1984.-№ 11.- С. 2-17.

131. Селицкая Т. И. Центральная атеросклеротическая хориоретинопатия / Т. И. Селицкая.- Томск: Изд-во ТГУ, 1985.- 112 с.

132. Сергеева Т. М. Динамическое состояние микрососудов глаза при корне-осклеоальных ранениях: Дис. . канд. мед. наук / Т. М. Сергеева.- Томск, 1998.- 143 с.

133. Серов В. В. Соединительная ткань как единая система / В. В. Серов // Терапевт. арх.- 1984.- № 5.- С. 6-10.

134. Серов В. В. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология) / В. В. Серов, А. Б. Шехтер.- М.: Медицина, 1981.- 312 с.

135. Слепова О. С. Аутоаллергические реакции к S-антигену у больных с патологией сетчатки и увеального тракта / О. С. Слепова, Н. С. Зайцева, М. А. Островский // Патология глазного дна / НИИ глазных болезней им. Гельгольца.- М., 1986.- С. 45-46.

136. Слуцкий JI. И. Новое о структурных компонентах соединительной ткани и базальных мембран / JI. И. Слуцкий // Успехи совр. биологии.- 1984.- Т. 97, №3.- С. 116-130.

137. Сметанкин И. Г. Метаболический алкалоз стекловидного тела как фактор патогенеза сенильной макулярной дегенерации / И. Г. Сметанкин // Вестн. офтальмологии.- 2000.- № 3.- С. 13-16.

138. Старков Г. JI. Патология стекловидного тела / Г. JI. Старков.- М.: Медицина, 1967.- 200 с.

139. Стражеско Н. Д. Атлас клинической гематологии / Н. Д. Стражеско, Д. Н. Яновский.-М.: Медгиз, 1963.- 181 с.

140. Студитский А. Н. Эволюционная морфология клетки / А. Н. Студитский.-М.: Наука, 1981.- 280 с.

141. Сучков С. В. Тканеспецифические белки сетчатки в эволюции позвоночных / С. В. Сучков, П. П. Кулагин, А. Н. Печканов // Журн. эволюц. биохимии и физиологии.- 1981.- Т. 17, № 14.- С. 417-421.

142. Сычев Г. М. Обмен жидкости в хрусталике / Г. М. Сычев, В. А. Беспален-ко, В. В. Лазаренко // Вопросы офтальмоэндокринологии и сосудистой патологии глаз / Красноярская гос. мед. академия.- Красноярск, 1999.- С. 120-124.

143. Танковский В. Э. Вазопролиферация при тромбозах ретинальных вен / В. Э. Танковский, О. В. Мизерова П Пролиферативный синдром в офтальмологии / Российский гос. мед. ун-т.- М., 2000.- С. 20-21.

144. Тахчиди X. П. Хирургическое лечение пролиферативной диабетической ретинопатии с использованием «среды ПФОС» в интра- и постоперационном периоде / X. П. Тахчиди, О. А. Костин // Офтальмохирургия.-1997.-№3.-С. 17-24.

145. Теплинская Л. Е. Иммунопатогенетические, клинические особенности и лечение наружного экссудативного ретинита Коатса / Л. Е. Теплинская, А. Ф. Калибердина // Вестн. офтальмологии.- 2000.- № 3.- С. 28-31.

146. Терапевтическая офтальмология / Под ред М. М. Краснова, Н. Б. Шуль-пиной,- М.: Медицина, 1985.- 559 с.

147. Травкин А. Г. Травматический гемофтальм и клеточная пролиферация в формировании соединительнотканных шварт / А. Г. Травкин, А. Д. Ро-машенко // Пролиферативный синдром в офтальмологии / Российский гос. мед. ун-т.- М., 2002,- С. 16-17.

148. Труфакина М. В. Иммунопатогенетические мехинизмы повторной хирургической травмы глаза / М. В. Труфакина // II Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии / Екатеринбургский филиал ГУ МНТК «Микрохирургия глаза».- Екатеринбург, 2001.- С. 224-225.

149. Учитель И. Я. Макрофаги в иммунитете / И. Я. Учитель.- М.: Медицина, 1978,- 200 с.

150. Фаллер Дж.М. Молекулярная биология клетки // Дж.М. Фаллер, Д. Шилдс // Пер. с англ. под ред И. Б. Збарского.- М.: Изд-во Бином, 2003.272 с.

151. Фалхут О. Особенности клиники и некоторые походы к консервативному лечению гемофтальма субгиалоидной локализации / О. Фалхут, В. Ю. Евграфов, Ю.Е Батманов // Пролиферативный синдром в офтальмологии / Российский гос. мед. ун-т.- М., 2002.- С. 60-61.

152. Федоров А. А. Патогистологическое исследование субпигментно-эпителиальной новообразованной ткани у больных с сенильной макуляр-ной дистрофией / А. А. Федоров, Г. Е. Столяренко // Вестн. офтальмологии.- 1998.-№5.- С. 51-55.

153. Федоров С. Н. Анализ результатов комплексного хирургического лечения пролиферативных форм диабетической ретинопатии, осложненных трак-ционной отслойкой сетчатки с захватом макулярной области / С. Н. Федоров // Офтальмохирургия.- 1998.- № 2- С. 31-35.

154. Федоров С. Н. Содержание цитокинов ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8 в локальном и системном иммунитете у пациентов с различными стадиями пролиферативной диабетической ретинопатии / С. Н. Федоров, С. А. Метаев // Оф-тальмохирургия.- 2000.- № 2.- С. 54-58.

155. Фрейдлин И. С. Система мононуклеарных фагоцитов / И. С. Фрейдлин.-М.: Медицина, 1984.- 272 с.

156. Френкель М. А. Лабораторная диагностика острый лейкозов / М. А. Френкель // Клиническая онкогематология / Под ред. М. А. Волковой.-М.: Медицина, 2001.- С. 146-155.

157. Фриденштейн А. Я. Клеточные основы кроветворного микроокружения / А. Я. Фриденштейн, Е. А. Лурия.- М.: Медицина, 1980.- 216 с.

158. Фултон А. Цитоскелет. Архитектура и хореография клетки / А. Фултон // Пер. с англ.- М.: Мир, 1987.- 117 с.

159. Хейхоу Ф. Г. Дж. Гематологическая цитохимия / Ф. Г. Дж. Хейхоу, Д. Кваглино //Пер. с англ.- М.: Медицина, 1983.- 320 с.

160. Хрущов Н. Г. Гистогенез соединительной ткани / Н. Г. Хрущов.- М.: Наука, 1976.- 120 с.

161. Хрущов Н. Г. Стволовые клетки крови / Н. Г. Хрущов, В. И. Старостин, Е. И. Домарацкая // Итоги науки и техники. Морфология человека и животных.- 1988.-№ 13.-С. 4-173.

162. Хрущов Н. Г. Функциональная цитохимия рыхлой соединительной ткани / Н. Г. Хрущов.- М.: Наука, 1969.- 238 с.

163. Ченцов Ю. С. Общая цитология / Ю. С. Ченцов.- 3-е изд., перераб. и доп.-М.: Изд-во МГУ, 1995.- 384 с.

164. Чернух А. М. Воспаление (очерки патологии и экспериментальной терапии) / А. М. Чернух.- М.: Медицина, 1979.- 426 с.

165. Чичуа Г. А. Современные данные об этиологии и патогенезе посттравматической пролиферативной витреоретинопатии / Г. А. Чичуа, В. П. Быков // Вестн. офтальмологии.- 1997.- Т. 113, № 3.- С. 43-44.

166. Шамшинова А. М. Функциональные методы исследования в офтальмологии / А. М. Шамшинова, В. В. Волков.- М.: Медицина, 1999.- 461 с.

167. Шевелев А. С. «Забарьерные» органы и проблема иммунного надзора / А. С. Шевелев // Иммунология.- 1984.- № 3.- С. 5-10.

168. Шепешкин И. А. Регуляция функциональной активности нейтрофилов цитокинами / И. А. Шепешкин, Н. В. Чердынцева, Н. В. Васильев // Иммунология.- 1994.- № 1.- С. 4-7.

169. Шептулин А. П. Диалектический метод познания / А. П. Шептулин.- М.: Политиздат, 1983.- 320 с.

170. Шехтер А. Б. Воспаление, адаптивная регенерация и дисрегенерация (анализ межклеточных взаимодействий) / А. Б. Шехтер, В. В. Серов // Арх. патологии.-1991.- Т. 53, № 7.- С. 7-14.

171. Шехтер А. Б. Макрофагально-фибробластическое взаимодействие и его возможная роль в регуляции метаболизма коллагена при заживлении ран / А. Б. Шехтер // Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 1977.- № 5.- С. 627-630.

172. Шехтер А. Б. Фибробласты и развитие соединительной ткани: ультраструктурные аспекты биосинтеза, фибриллогенеза и катаболизма коллагена / А. Б. Шехтер, Г. Н. Берченко // Арх. патологии.- 1978.- Т 40, № 8.-С. 70-80.

173. Шилова О. Г. Оптимизация аргонлазеркоагуляции с учетом роли осмотического давления крови в развитии диабетической микроангиопатии сетчатки: Дис. . канд. мед. наук/ О. Г. Шилова.- Томск, 1998.- 133 с.

174. Шишкин М. М. Клинические особенности и хирургическое лечение сквозных ранений глазного яблока / М. М. Шишкин, Э. В. Бойко, Е. Г. Сухотерина // Пролиферативный синдром в офтальмологии / Российский гос. мед. ун-т.- М., 2000.- С. 23.

175. Шишкин М. М. Передняя пролиферативная витреоретинопатия (патогенез, лечение, профилактика): Автореф. дис. . д-ра мед. наук/ М. М. Шишкин.- СПб, 2000.- 51 с.

176. Шубич М. Г. Медиаторные аспекты воспалительного процесса / М. Г. Шубич, М. Г. Авдеева // Арх. патологии.- 1997.- Т. 59, № 2.- С. 3-8.

177. Шульпина Н. Б. Биомикроскопия глаза / Н. Б. Шульпина.- М.: Медицина, 1974.- 288 с.

178. Экгардт В. Ф. Системный и местный иммунитет у больных с диабетической ретинопатией / В. Ф. Экгардт, JI. И. Тарасова // Вестн. офтальмологии.- 1998.-№ 1.- С. 46-48.

179. Экспериментальный сахарный диабет / Под ред. В. Г. Баранова.- Ленинград: Наука, 1983.- 240 с.

180. Юнкеров В. И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В. И. Юнкеров, С. Г. Григорьев.- СПб.: ВмедА, 2002.- 266 с.

181. Якимов А. П. Задняя гиалоидная мембрана в хирургии макулярного отека / А. П. Якимов // Современные технологии лечения витреоретинальной патологии: Сб. науч. статей / ГУ МНТК «Микрохирургия глаза».- М., 2002.- С. 354-358.

182. Abu el Asrar A. M. Cytokines in the vitreous of patients with proliferative diabetic retinopathy / A. M. Abu el Asrar, D. Maimone, P. H. Morse // Am. J. Ophthalmol.- 1992.- Vol. 114, № 6.- P. 731-736.

183. Adamis A. P. Increased vascular endothelial growth factor levels in the vitreous of eyes with proliferative diabetic retinopathy / A. P. Adamis, J. W. Miller, M. T. Bernal // Am. J. Ophthalmol.- 1994.- Vol. 118, № 4.- p. 445-450.

184. Akagi Y. The possibility of rat diabetic retinopathy / Y. Akagi, H. Ikebe, Y. Takahashi // Nippon Ganka Gakkai Zasshi.- 1986.- Vol. 90, № 2.- P. 16741679.

185. Algreve P. V. Panretinal photocoagulation aggravates experimental proliferative vitreoretinopathy / P. V. Algreve, K. Hallas, E. Dafgard // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.- 1990.- Vol. 228, № 5. p. 461-466.

186. Antoniades H. N. Human platelet-derived growth factor: structure and function / H. N. Antoniades, L. T. Williams // Fed. Proc.- 1983.- Vol. 42, № 9.- p. 2630-2634.

187. Aoyma R. Morphological study on the intraocular proliferative membrane of proliferative diabetic retinopathy and proliferative vitreoretinopathy / R. Aoyma // Nippon Ganka Gakkai Zasshi.- 1990.- Vol. 90, № 4.- P. 383-393.

188. Arenson E. B. Volumetric and functional heterogeneity of human monocytes / E. B. Arenson, M. B. Epstein, R. S. Selger // J. Clin. Invest.- 1980.- Vol. 65, № 3.- P. 613-618.

189. Babizhayev M. A. Modulative effects of cell adhesion peptide (Arg-Gly-Asp-Ser) on the aggregation of stimulated platelets from ophthalmic patients / M. A. Babizhayev, A. J. Mucha // Clin. Chim. Acta.- 1991.- Vol. 196, № 2-3.- P. 7785.

190. Baggiolini M. Interleukin-8 and related chemotactic cytokines-CXC and CC chemokines / M. Baggiolini, B. Dewald, B. Moser // Adv. Immunol.- 1994.-Vol. 55, №3. p. 97-179.

191. Barbour H. L. Rhodopsin content of human retinas / H. L. Barbour, J. J. Planter, E. K. Kean // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1985.- Vol. 26, № 3. p. 290-297.

192. Baudouin C. Acidic fibroblast growth factor distribution in normal human eye and possible implications in ocular pathogenesis / C. Baudouin, D. Fredj-Reygrobellet, J. P. Caruelle // Ophthalmic. Res.- 1990.- Vol. 22, № 2.- P. 7381.

193. Baudouin C. Growth factor in vitreous and subretinal fluid cells fromm patients with proliferative vitreoretinopathy / C. Baudouin, D. Fredj-Reygrobellet, F. Negre // Ophthalmic. Res.- 1993.- Vol. 25, № 2.- P. 52-59.

194. Baudouin C. Immunohistologic study of proliferative vitreoretinopathy / C. Baudouin, D. Fredj-Reygrobellet, F. Baudouin // Am. J. Ophthalmol.- 1989.-Vol. 108, №4.- P. 387-394.

195. Baudouin C. Immunopathologic study of retinal detachment with vitreoretinal proliferation / C. Baudouin, D. Fredj-Reygrobellet, D. Jambou // Ophthalmology.- 1989.- Vol. 96, № 1.- P. 22-25.

196. Baudouin С. Inhibition of preretinal proliferation by free radical scavengers in an experimental model of tractional retinal detachment / C. Baudouin, M. Ettaiche, F. Imbert // Exp. Eye Res.- 1994.- Vol. 59, № 6.- P. 697-706.

197. Bazan N. G. Experimental models and their use in studies of diabetic retinal microangiopathy / N. C. Bazan, W. C. Gordon // Therapie.- 1997.- Vol. 52, № 5. p. 447-451.

198. Berlin R. D. Membrane transport in macrophages / R. D. Berlin // Mononuclear phagocytes in immunity, infection and pathology / Eds. R. van Furth.- Oxford: Blackwell, 1975.- P. 547-555.

199. Blair N. P. Rhegmatogenous retinal detachment in Labrador retrievers. Proliferative vitreoretinopathy / N. P. Blair, J. T. Dodge // Arch. Ophthalmol.-1985.- Vol. 103, № 6.- P. 848-854.

200. Boehme J. D. Juxtapapillary choroidal neovascular membrane in a patient with Paget4s disease and lattic corneal dystrophy / J. D. Boehme, A. B. Litwak // J. Am. Optm. Assoc.- 1989.- № 60.- P. 612-616.

201. Bressler N. Natural caurse of poorly fefined choroidal neovascularization associated with macular degeneration / N. Bressler, L. Frost, S. Bressler // Arch. Ophthalmol.- 1988.- Vol. 106, № 11.- p. 1537-1542.

202. Brown J. M. Cytokines, sepsis and the surgeon / J. M. Brown, M. A. Grosso, A. H. Herken // Surg. Gynecol. Obstet.- 1989. Vol. 169, № 6.- P. 568-575.

203. Bryan J. A. A retinal pigment epithelial cell-derived growth factor(s) / J. A. Bryan, P. A. Campochiaro // Arch. Ophthalmol.- 1986.- Vol. 104, № 5.- P. 422-425.

204. Campochiaro P. A. Growth factors in the retina and retinal pigmented epithelium/ P. A. Campochiaro // Prog. Ret. Eye Res.- 1996.- Vol. 15, № 3. p. 547-567.

205. Campochiaro P. A. Pathogenic mechanisms in proliferative vitreoretinopathy / P. A. Campochiaro // Arch. Ophthalmol.- 1997.- Vol. 115, № 2.- P. 237-241.

206. Campochiaro P. A. Platelet-derived growth factor in an autocrine growth stimulator in retinal pigmented epithelial cells / P. A. Campochiaro // J. Cell. Sci.- 1994.- Vol. 107, № 9.- P. 2459-2469.

207. Camhochiaro P. A. Retinal cryopexy stimulates traction retinal detachment formation in the presence of an ocular wound / P. A. Camhochiaro, H. C. Gaskin // Arch. Ophthalmol.- 1987.- Vol. 105, №11.- p. 1567-1570.

208. Campochiaro P. A. The retinal pigmented epithelium and retinal wound repair / P. A. Campochiaro // Basin. Vis. Sci. Symp.- 1996.- № 2.- P. 28-34.

209. Chandler D. B. Improvement in efficacy of corticosteroid therapy in an animal model of proliferative vitreoretinopathy by pretreatment / D. B. Chandler, T. Hida, S. Sheta // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.- 1987.- Vol. 225, № 4.- P. 259-265.

210. Chandler D. B. A refined experimental model for proliferative vitreoretinopathy / D. B. Chandler, F. A. Quansah, T. Hida // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.- 1986.- Vol. 224, № 1.- p. 86-91.

211. Charteris D. G. Proliferative vitreoretinopathy. Lymphocytes in epiretinal membranes / D. G. Charteris, P. Hiscott, I. Grierson // Ophthalmology.- 1992.-Vol. 99, №9.- P. 1364-1367.

212. Cheers C. Stimulation of macrophage phagocytic but not bactericidal activity by colony-stimulating factor 1 / C. Cheers, M. Hill, A. M. Haigh // Infect. Immunol.- 1989.- Vol. 57, № 5.- P. 1512-1516.

213. Chen Y-S. Localization of vascular endothelial growth factor and its receptors to cells of vascular and avascular epiretinal membranes / Y-S. Chen, S. F. Hackett // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1996.- Vol. 37, № з. p. 120-123.

214. Cordon-Cardo C. Expression of basic fibroblast growth factor in normal human tissues / C. Cordon-Cardo, I. Veodavsky // Lab. Invest.- 1990.- Vol. 63, № 6.-P. 832-840.

215. Currie G. A. Platelet-derived growth factor requirement for in vitro proliferation of normal and malignant mesenchymal cells / G. A. Currie // Brit. J. Cancer.-1981.- Vol. 43, № 3.- P. 335-343.

216. Cuturi M. C. Independent regulation of tumor necrosis factor and lymphotoxin production by human peripheral blood lymphocytes / M. C. Cuturi, M. Murphy // J. Exp. Med.- 1987.- Vol. 165, № 2.- P. 1581-1594.

217. Dallegri F. Monocyte-derived macrophages as helper cells in monocyte-mediated cytolysis / F. Dallegri, A. Ballestrero, G. Frumento // Br. J. Haematol.- 1988.- Vol. 68, №1.- P. 33-36.

218. Das A. Ultrastructural localization of extracellular matrix components in human retinal vessels and Bruchvs membrane / A. Das, R. N. Frank, N. L. Zhang // Arch. Ophthalmol.- 1990.- Vol. 108, № 3.- P. 421-429.

219. Dexter Т. M. Haemopoietic growth factors / Т. M. Dexter // Brit. Med. Bull.-1989.- Vol. 45, № 2.- P. 337-349.

220. Diacker B. Findings on retinal surface by scanning electron microscopy. Vitreous detachment / B. Diacker, R. Guggenheim, L. Gywat // Albrecht Von Graefes Arch. Klin. Exp. Ophthalmol.- 1977.- Vol. 204, №1.- P. 19-29.

221. Diaz-Flores L. Angiogenesis: an update / L. Diaz-Flores, R. Gutierrez, H. Varela // Histol. Histopathol.- 1994.- Vol. 9, № 4.- P. 807-843.

222. Dizon-Moore R. V. Chorioretinal and choriovitreal neovascularization / R. V. Dizon-Moore, L. M. Jampol, M. F. Goldberg // Arch. Ophthalmol.- 1981.- Vol. 99, № 5. p. 842-849.

223. Douglas S. D. Mononuclear phagocytes and tissue regulatory mechanisms / S. D. Douglas // Develop, and Сотр. Immunol.- 1980.- Vol. 4, № 1.- P. 7-10.

224. Dunker S. The effect of retinal cryoapplication on the vitreous / S. Dunker, J. Faulborn, E.M Haller // Retina.- 1997.- Vol. 17, № 4.- P. 338-343.

225. Dunker S. Morphologic studies of the peripheral vitreoretinal interface in humans reveal structures implicated in the pathogenesis of the retinal tears / S. Dunker, J. Glinz, J. Faulborn // Retina.- 1997.- Vol. 17, № 2.- P. 124-130.

226. Eckardt С. Removal of the internal limiting membrane in macular holes / C. Eckardt, U. Eckardt, S. Groos // Ophthalmology.- 1997.- Vol. 104, № 8.- P. 545-551.

227. Elner S. G. Cytokines in proliferative diabetic retinopathy and proliferative vitreoretinopathy / S. G. Elner, V. M. Elner, J. D. Jaffe // Curr. Eye Res.-1995.- Vol. 15, № 11.- P. 1045-1053.

228. Elner S. G. Interferon-induced protein-10 and interleukin 8: C-X-C chemokines present in proliferative diabetic retinopathy / S. G. Elner, R. Strieter, Z. M. Bian // Arch. Ophthalmol.- 1998.- Vol. 116, № 12.- P. 15971601.

229. Elner S. G. Monocyte chemotactic protein gene expression by cytokines-treated human retinal pigment epithelial cells / S. G. Elner, R. Strieter, V. M. Elner// Lab. Invest.- 1991.- Vol. 64, № 6,- P. 819-825.

230. Elner V. M. Neutrophil chemotactic factor (IL-8) gene expression by cytokine-treated retinal pigment epithelial cells / V. M. Elner, R. Strieter, S. G. Elner // Am. J. Pathol.- 1990.- Vol. 136, № 4.- P. 745-750.

231. Etherington D. Collagen degradation in an experimental inflammatory lesion: studies on the role of the macrophage / D. Etherington, D. Pugh, J. Silver // Acta. Biol. Med. Germ.- 1981.- Bd. 40, № 5.- S. 1625-1636.

232. Favard C. Vascular endothelial growth factor and retinal neovascularization / C. Favard, N. Ortega, F. Bayard // Diabetes Metab.- 1996.- Vol. 22, № 4.- P. 268-273.

233. Fisher S. K. Intraretinal proliferation induced by retinal detachment / S. K. Fisher// Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1991.- Vol. 32, № 6.- P. 1739-1748.

234. Fisher S. К. The responce of Muller cells in experimental detachment and reattachment / S. K. Fisher, D. H. Anderson // Proc. Int. Soc. Eye Res.- 1990.-Vol. 6, № 3.- P. 76.

235. Folkman J. Angiogenic factors / J. Folkman, M. Klagsburn // Science.- 1987.-Vol. 235, № 4787.- P. 442-447.

236. Foos R. Y. Vitreoretinal juncture; epiretinal membranes and vitreous / R. Y. Foos // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1977.- Vol. 16, № 5.- P. 416-422.

237. Forrester J. V. Cellular composition of posthaemorrhagic opacities in the human vitreous / J. V. Forrester, W. R. Lee // Albrecht Von Graefes Arch. Klin. Exp. Ophthalmol.- 1981.- Vol. 215, № 4.- P. 279-295.

238. Forrester J. V. The role of growth factors in proliferative diabetic retinopathy / J. V. Forrester, A. Shafiee, S. Schroder // Eye.- 1993.- Vol. 7, № 2.- P. 276287.

239. Frank R. N. Basic fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor are present in epiretinal and choroidal neovascular membranes / R. N. Frank, P. H. Amin, D. Eliott // Am. J. Ophthalmol.- 1996.- Vol. 122, № 3.- P. 393-403.

240. Frank R. N. Etiologic mechanisms in diabetic retinopathy / R. N. Frank // Retina.- 1994.- Vol. 2, № 2.- P. 1243-1277.

241. Frank R. N. On the pathogenesis of diabetic retinopathy / R. N. Frank // Ophthalmology.- 1991.- Vol. 98, № 5.- P. 586-593.

242. Frolich M. A molekular mechanism of regulation for granulocyte macrophage colonystimulating factor from T lymphocytes / M. Frolich // J. Cell. Physiol.-1981.- Vol. 109, № 3.- P. 439-445.

243. Garcia H. Production of specific retinal S-antigen antibodies in patients with retinal detachment / H. Garcia, C. Dante, G. Calderon // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.- 1988.- Vol. 226, № 5.- P. 428-430.

244. Garcia-Layana A. Porcine model of proliferative vitreoretinopathy with platelets / A. Garcia-Layana, J. C. Pastor, M. A. Saornul // Curr. Eye Res.-1997.- Vol. 16, № 6.- P. 556-563.

245. Glaser В. M. Retinal pigment epithelial cells release inhibitors of neovascularization / В. M. Glaser, P. A. Campochiaro // Ophthalmology.-1987.- Vol. 95, № 7.- P. 780-784.

246. Goldaracena M. B. The role of retinotomy in an experimental rabbit model of proliferative vitreoretinopathy / M. B. Goldaracena, A. Garcia-Layana, J. C. Pastor // Curr. Eye Res.- 1997.- Vol. 16, № 5.- P. 422-427.

247. Gospodarowicz D. Localization of a fibroblast growth factor and its effect alone and with hydrocortisone on 3T3 cell growth / D. Gospodarowicz // Nature.- 1974.- Vol. 249, № 5453.- P. 123-127.

248. Gospodarowicz D. Purification in high yield of brain fibroblast growth factor by preparative isoelectric focusing at pH 9,6 / D. Gospodarowicz, M. Luig, I. Cheng // J. Biol. Chem.- 1982.- Vol. 257, № 20.- P. 12266-12276.

249. Green W. R. Choroidal neovascularization / W. R. Green, D. J. Wilson // Ophthalmology.- 1986.- Vol. 94, № 9.- P. 169-176.

250. Grierson I. Vitreous haemorrage and vitreal membranes /1. Grierson, J. V. Forrester//Trans. Ophthalmol. Soc. UK.- 1980.- Vol. 100, № 1.- P. 140-150.

251. Guerrin M. Vasculotropin/ vascular endothelial growth factor is an autocrine growth factor for human retinal pigmented epithelial cells cultured in vitro / M. Guerrin // J. Cell. Physiol.- 1995.- Vol. 64, № 2.- P. 385-394.

252. Haimovici R. A new model for rhegmatogenous retinal detachment with proliferative vitreoretinopathy / R. Haimovici, С. M. Yana, E. Hernandez // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1991.- Vol. 32, № 4.- p. 769.

253. Hanneken A. Altered distribution of basic fibroblast growth factor in diabetic retinopathy / A. Hanneken, G. A. Lutty // Arch. Ophthalmol.- 1991.- Vol. 109, №7.- P. 105-111.

254. Hanneken A. Localization of basic fibroblast growth factor to the developing capillaries of the bovine retina / A. Hanneken, G. A. Lutty // J. Cell. Physiol.-1989.- Vol. 138, № 1.- P. 115-120.

255. Harbour J. W. Vitrectomy for diabetic macular edema associated with a thickened and taut posterior hyaloid membrane / J. W. Harbour, W. E. Smiddy, H. W. Flynn // Am. J. Ophthalmol.- 1996.- Vol. 121, № 4.- P. 405-413.

256. Hartnett M. E. Effects of growth factors and cell-cell interaction on blood-retinal barrier function / M. E. Hartnett, С. M. Garcia // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2000.- Vol. 41, № 4.- P. 411.

257. Hayren S. S. Ocular neovascularization. Experimental animal model and studies on angiogenic factor(s) / S. S. Hayren, G. F. Lata // Int. Ophthalmol.-1986.- Vol. 9, № 2-3.- P. 109-120.

258. Heegaard S. Morphology of the vitreoretinal border region / S. Heegaard // Acta. Ophthalmol. Sand. Suppl.- 1997.- № 222.- P. 1-31.

259. Heegaard S. Structure and composition of the inner limiting membrane of the retina / S. Heegaard, O. A. Jensen, J. U. Prause // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.- 1986.- Vol. 224, № 4.- P. 355-360.

260. Heegaard S. Structure of the human vitreoretinal border region / S. Heegaard // Ophthalmologics- 1994.- Vol. 208, № 2.- P. 82-91.

261. Heidemkummer H. P. Morphologic analysis of epiretinal membranes in surgically treated idiopathic macular foramina. Results of light and electron microscopy / H. P. Heidemkummer, A. Kampik // Ophthalmology.- 1996.-Vol. 102, № 6.- P. 675-679.

262. Hida Т. Classification of the stages of proliferative vitreoretinopathy in a refined experimental model in the rabbit eye / T. Hida, D. B. Chandler, S. M. Sheta // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.- 1987.- Vol. 225, № 4.- P. 303307.

263. Hikichi T. Posterior vitreous detachment induced by injection of plasmin and sulfurhexafluoride in the rabbit vitreous / T. Hikichi, M. Kado // Retina.-1999.- Vol. 19, № 1.- P. 55-58.

264. Hitchins C. A. The effects of injections of cultured fibroblasts into the rabbit vitreous / C. A. Hitchins, J. Grierson, P. S. Hiscott // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.- 1985.- Vol. 223, № 5.- P. 237-249.

265. Hooks J. Development and characterization of monoclonal antibodies, directed against the retinal pigment epithelial cell / J. Hooks, B. Detrick, C. Percopo // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1989.- Vol. 30, № 10.- P. 2106-2113.

266. Hsu H. T. Traumatic posterior vitreous detachment: scanning electron microscopy of an experimental model in the monkey eye / H. T. Hsu, R. Patterson // Scan. Electron. Microsc.- 1984.- № 3.- P. 1361-1368.

267. Huang I. S. Human platelet-derived growth factor: radioimmunoassay and discovery of a specific plasma-binding protein /1. S. Huang, S. S. Huang // J. Cell. Biol.- 1983.- Vol. 97, № 2.- P. 383-388.

268. Hui Y. N. Fibrovascular proliferation and retinal detachment after intravitreal injection of activated macrophages in the rabbit eye / Y. N. Hui, R. Goodnight, N. Sorgente// Am. J. Ophthalmol.- 1989.- Vol. 108, № 2.- P. 176-184.

269. Hui Y. N. Posterior vitreous separation and retinal detachment induced by macrophages / Y. N. Hui // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.- 1987.- Vol. 225, № 4.- P. 279-284.

270. Hynes R. O. Integrins: versality, modulation, and signaling in cell adhesion / R. O. Hynes // Cell.- Vol. 69, № 1.- P. 11-25.

271. Igengar R. Modes of membrane receptor signal compling / R. Igengar // Cellular receptors for hormones and neurotransmitters / Ed. by D. Schulster, A. Lewitzki.- New York, John Willey and Sons Ltd, 1980.- P. 55-81.

272. Ishibashi T. Expression of vascular endothelial growth factor in experimental choroidal neovascularization / T. Ishibashi, Y. Hata, H. Yoshikawa // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.- 1997.- Vol. 235, № 3.- P. 159-167.

273. Ishibashi T. Morphologic observation on experimental subretinal neovascularization in the monkey / T. Ishibashi, H. Miller // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1987.- Vol. 28, № 7.- P. 1116-1130.

274. Jaffe G. J. Modulation of macrophage colony stimulating factor in cultured human retinal pigment epithelial cells / G. J. Jaffe, W. P. Peters, W. Roberts // Exp. Eye Res.- 1992.- Vol. 54, №.- P. 595-603.

275. Kamei M. Tissue plasminogen activator in the treatment of vitreoretinal diseases / M. Kamei, M. Estefanous // Semin. Ophthalmol.- 2000.- Vol. 15, № 1.- P. 44-50.

276. Kanuga N. Oxidative stress affects the junctional integrity of retinal pigment epithelial cells / N. Kanuga, T. A. Bailey, J. A. Romero // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2004.- Vol. 45, № 2.- P. 675-684.

277. Kapetanios A. D. TGF-(31, TGF-02 receptor II and ED-A fibronectin expression in myofibroblasts of vitreoretinopathy / A. D. Kapetanios, M. L.

278. Вochaton-Piallat, G. Donati // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2000.- Vol. 41, № 8.- P. 2336-2342.

279. Kaufmann D.J. H. Cytokines in vitreous humor: IL-6 is elevated in proliferative vitreoretinopathy / D.J. H. Kaufmann, J.C. van Meurs, D.A. E. Maertens // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1994.- Vol. 35, № 3.- p. 900-906.

280. Kennedy A. Proliferative responce and macromolecular synthesis by ocular cells cultured on extracellular matrix materials / A. Kennedy, R. N. Frank // Curr. Eye Res.- 1990.- Vol. 9, № 4.- P. 307-322.

281. Kern T. S. Comprasion of retinal lesions in alloxan-diabetic rats and galactose-fed rats / T. S. Kern, R. L. Engerman // Curr. Eye Res.- 1994.- Vol. 13, № 12.-P. 863-867.

282. Kern T. S. A mouse model of diabetic retinopathy / T. S. Kern, R. L. Engerman // Arch. Ophthalmol.- 1996.- Vol. 114, № 8.- P. 986-990.

283. Kessels A. G. Results and complications of temporary silicone oil tamponade in patients with complicated retinal detachment / A. G. Kessels, F. Hendrikse // Retina.- 2001.- Vol. 21, № 2,- P. 107-114.

284. Kimura H. A new model of subretinal neovascularization in rabbit / H. Kimura, T. Sakamoto, D. N. Hinton // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1995.- Vol. 36, № 10.- P. 2110-2119.

285. Kirchhof B. Macrophage modulation of the retinal pigment epithelial cell migration and proliferation / B. Kirchhof, E. Kirchhof, S. J. Ryan // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.- 1989.- Vol. 227, № 1.- P. 60-66.

286. Kirchhof B. Vitreous modulation of migration and proliferation of retinal pigment epithelial cells in vitro / B. Kirchhof, E. Kirchhof // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1989.- Vol. 30, № 9.- p. 1951-1957.

287. Klein M. L. Growth features of choroidal neovascular membranes in age-related macular degeneration / M. L. Klein, P. A. Jorrizo, R. Watzke // Ophthalmology.- 1989.- Vol. 96, № 9.- P. 416-421.

288. Klemen U. M. Electron microscopical and chemical investigation of the pathological changes of the vitreous body / U. M. Klemen // Doc. Ophthalmol.-1981.- Vol. 51, № 1-2.- P. 113-143.

289. Kliffen M. Increased expression of angiogenic growth factors in age-related maculopathy / M. Kliffen, H. S. Sharma, С. M. Mooy // Br. J. Ophthalmol.-1997.- Vol. 81, № 2.- P. 154-162.

290. Knorr H.L. J. Retinal redetachment after removal of intraocular silicone oil tamponade / H.L. J. Knorr, J. B. Jonas, R. M. Rank // Br. J. Ophthalmol.-2001.-Vol. 85, № 10.- P. 1203-1207.

291. Koch A. E. Induction of neovascularization by activated human monocytes / A. E. Koch, P. J. Polverini, S. J. Leibovich // J. Leukoc. Biol.- 1986.- Vol. 39, № 2.- P. 233-238.

292. Koch A. E. Inhibition of production of monocyte/macrophage-derived angiogenic activity by oxygen free-radical scavengers / A. E. Koch, M. Cho, J. C. Burrous // Cell. Biol. Int. Rep.- 1992.- Vol. 16, № 5.- p. 415-425.

293. Koch A. E. Interleukin-8 as a macrophage-derived mediator of angiogenesis / A. E. Koch, P. J. Polverini, S. L. Kunkel // Science.- 1992.- Vol. 258, № 2.- P. 1798-1801.

294. Koerner F. Proliferative vitreoretinopathy: relation to the extent of retinal detachment, size of retinal tears and coagulation surface / F. Koerner, E. Merz // Klin. Monatsbl. Augenheilkd.- 1988.- Vol. 192, № 5.- p. 465-467.

295. Koh H. J. Inhibition of choroidal neovascularization in rats by the urokinase-derived peptide A6 / H. J. Koh, K. Bessho, L. Cheng // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2004.- Vol. 45, № 2.- P. 635-640.

296. Kohno T. Alterations in the distribution of fibronectin and laminin in the diabetic human eye / T. Kohno, N. Sorgente, R. Goodnight // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1987.- Vol. 28, № 3.- P. 515-521.

297. Kohno T. Immunofluorescent studies of fibronectin and laminin in the human eye / T. Kohno, N. Sorgente, T. Ishibashi // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.-1987.- Vol. 28, № 3.- P. 505-514.

298. Kowluru R. Abnormalities of retinal metabolism in diabetes or galactosemia / R. Kowluru, T. S. Kern // Curr. Eye Res.- 1994.- Vol. 13, № 12.- P. 891-896.

299. Kulonen E. Macrophages and the synthesis of connective tissue components / E. Kulonen, M. Potila // Acta Pathol. Microbiol. Scand.- 1980.- Vol. 88, № 1.-P. 7-13.

300. Kvanta A. Subfoveal fibrovascular membranes in age-related macular degeneration express vascular endothelial growth factor / A. Kvanta, P. V. Algreve, L. Berglin // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1996.- Vol. 37, № 9.- P. 1929-1934.

301. Larsen C. G. The neutrophil-activating protein is also chemotactic for T-lymphocytes / C. G. Larsen, A. O. Anderson, E. Apella // Science.- 1989.- Vol. 243, № 4897.- P. 1464-1470.

302. Lean J. S. Origin of simple glial epiretinal membranes in an animal model / J. S. Lean // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.- 1987.- Vol. 225, № 6.- P. 421-425.

303. Lean J. S. Retinal membrane in the vitrectomized eye: an animal model / J. S. Lean, W. A. Van der Zee, S. A. Ryan // Trans. Ophthalmol. Soc. UK.- 1983.-Vol. 103, №2.- P. 174-176.

304. Leibovich S. J. The macrophage and the fibroblast / S. J. Leibovich, R. Ross // Mononuclear phagocytes in immunity, infection and pathology / Eds. R. Van Furth.- Oxford: Blackwell, 1975.- P. 347-354.

305. Leschey К. H. Growth factor responsiveness of human retinal pigment epithelial cells / К. H. Leschey // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1990.- Vol. 31, № 5.- P. 839-846.

306. Lewis H. Vitrectomy for diabetic macular traction and edema associated with posterior hyaloidal traction / H. Lewis, G. W. Abrams, M. S. Blumenkranz // Ophthalmology.- 1992.- Vol. 99, № 5.- P. 753-759.

307. Lieth E. Glial reactivity and impaired glutamate metabolism in short-term experimental diabetic retinopathy / E. Lieth, A. J. Barber, B. Xu // Diabetes.-1998.- Vol. 47, № 5. p. 815-820.

308. Lightman S. Immune mechanisms in autoimmune ocular disease / S. Lightman // Eye.- 1988.- Vol. 2, № 2.- P. 260-266.

309. Limb G. A. Cytokines in proliferative vitreoretinopathy / G. A. Limb, В. C. Little, A. Meager // Eye.- 1991.- Vol. 5, № 6.- P. 686-693.

310. Limb G. A. Distribution of cytokine proteins within epiretinal membranes in proliferative vitreoretinopathy / G. A. Limb, A. Alam, O. Early // Curr. Eye Res.- 1994.-Vol. 13, № 11.- P. 791-798.

311. Limb G. A. Distribution of TNF alpha and its reactive vascular adhesion molecules in fibrovascular membranes of proliferative diabetic retinopathy / G. A. Limb, A. H. Chignell, W. Grenn // Br. J. Ophthalmol.- 1996.- Vol. 80, № 2.-P. 168-173.

312. Lindsey J. D. Influence of molecular weight on intracameral dextran movement to the posterior segment of the mouse eye / J. D. Lindsey, A. S. Bernd, M. Aihara // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2004.- Vol. 45, № 2.- P. 480-484.

313. Lindsey P. S. Ultrastructure of epiretinal membrane causing retinal starfold / P. S. Lindsey, R. G. Michels, M. Luckenbach // Ophthalmology.- 1983.- Vol. 90, № 5.- P. 578-583.

314. Lutty G. A. Localization of vascular endothelial growth factor in human retina and choroids / G. A. Lutty, D. S. McLeod, C. Merges // Arch. Ophthalmol.-1996.- Vol. 114, № 8.- P. 971-977.

315. Ma L. Q. Determination of immunoglobulins and complement СЭ in the subretinal fluid / L.Q Ma // Chung. Hua. Yen.Ko. Isa. Chin.- 1987.- Vol. 23, № 1.- P. 27-29.

316. Machemer R. Proliferative vitreoretinopathy A personal account of its pathogenesis and treatment / R. Machemer // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.-1988.- Vol. 29, № 12.- P. 1771-1783.

317. Majka S. Tumor necrosis factor alpha (TNFa) and protease expression in retinal neovascularization / S. Majka, J. Gidday, S. Colombo // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2000.- Vol. 41, № 4.- P. 241-250.

318. Matsumoto B. Morphological study of epiretinal membrane following posterior penetrating injury in the monkey eye / B. Matsumoto // Curr. Eye Res.- 1986.-Vol.5, № 4.- P. 295-305.

319. May C. A. Immunohistochemical classification and functional morphology of human choroidal ganglion cells / C. A. May, W. Nenbuber, E. Lutjen-Drecoll // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2004.- Vol. 45, № 2.- P. 361-367.

320. Melrose M. A. Identical twins with subretinal neovascularization complicating senile macular degeneration / M. A. Melrose, L. Magaragal, A. Lucier // Ophthal. Surg.- 1985.- Vol. 16, №. P. 648-651.

321. Miller H. The role of retinal pigment epithelium in the involution of subretinal neovascularization / H. Miller, B. Miller, S. J. Ryan // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1986.-Vol. 27, № 11.- P. 1644-1652.

322. Miller B. Retinal wound healing. Cellular activity at the vitreoretinal interface / B. Miller, H. Miller, R. Patterson // Arch. Ophthalmol.- 1986.- Vol. 104, № 2.-P. 281-285.

323. Miller J. W. Vascular endothelial growth factor in ocular neovascularization and proliferative diabetic retinopathy / J. W. Miller, A. P. Adamis, L. P. Aiello // Diabetes Metab. Res.- 1997.- Vol. 13, № 1.- P. 37-50.

324. Mirshahi M. S-antigen like protein in nonphotosensitive cells / M. Mirshahi, F. Borgese, A. Razaghi // The 5th International Symposium on the immunology and immunopathology of the eye.- Tokyo, 1990.- P. 130.

325. Mizuno K. Anterior chamber-associated immune deviation induced by soluble antigens / K. Mizuno, A. F. Clark, W. Streileint // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1989.- Vol. 30, № 6.- P. 1112-1119.

326. Mononuclear phagocytes: Functional aspects / Eds. R. van Furth.- New York: M. Nijholt, 1980.- 1938 p.

327. Nathan C. F. The macrophage as an effector cell / C. F. Nathan, H. W. Murray // New. Engl. J. Med.- 1980.- Vol. 303, №11. p. 622-626.

328. Nawrot M. Cellular retinaldehyde-binding protein interacts with ERM-binding phosphoprotein 50 in retinal pigment epithelium / M. Nawrot, K. West, J. Huang // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2004.- Vol. 45, № 2.- P. 393-401.

329. Newsome D. A. Human massive periretinal proliferation / D. A. Newsome, M. U. Rodriques, R. Machemer// Arch. Ophthalmol.- 1981.- Vol. 99, № 5.- P. 873-880.

330. Nguyen Q. D. Supplemental oxygen improves diabetic macular edema: a pilot study / Q. D. Nguyen, S. M. Shah, E. Van Anden // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2004.- Vol. 45, № 2.- P. 617-624.

331. Nguyen-Tan J. Q. RPE cell migration into intact vitreous body / J. Q. Nguyen-Tan, J. T. Thompson // Retina.- 1989.- Vol. 9, № 3.- P. 203-209.

332. Nishihara H. Studies on the ultrastructure of the inner limiting membrane of the retina / H. Nishihara // Nippon. Ganka. Gakkai. Zasshi.- 1989.- Vol. 93, № 4.- P. 429-438.

333. Nishina S. A morphological study of extension of extraretinal vasoproliferation in retinopathy of prematurity / S. Nishina, N. Azuma // Nippon. Ganka. Gakkai. Zasshi.- 1995.- Vol. 99, № 7.- P. 824-828.

334. Nishikawa S. Ultrastructure of hyaluronic acid and collagen in the human vitreous / S. Nishikawa, M. Tamai // Curr. Eye Res.- 1996.- Vol. 15, № 1.- p. 37-43.

335. Noji S. Expression pattern of acidic and basic fibroblast growth factor genes in adult rat eyes / S. Noji, T. Matsuo, E. Koyama // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1990.- Vol. 168, № 1.- p. 343-349.

336. Nork Т. M. Immunocytochemical study of an eye with proliferative vitreoretinopathy and retinal tacks / Т. M. Nork, I. H. Wallow, S. J. Sramek // Retina.- 1990.- Vol. 10, № 1.- P. 78-85.

337. Ogata N. Expression of fibroblast growth factor mRNA in developing choroidal neovascularization / N. Ogata, M. Matsushima, Y. Takada // Curr. Eye Res.- 1996.- Vol. 15, № 10.- P. 1008-1018.

338. Ohira A. Retinal ischemia and cell proliferation in the rat: the role of soluble mitogens / A. Ohira, E. Stefansson, E. de Juan // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.- 1990.- Vol. 228, № 2.- P. 195-199.

339. Oksala A. Ultrasonic findings in the vireous body at different ages and in patients with detachment of the retina / A. Oksala // Albrecht. Vor Graefes. Arch. Klin. Exp. Ophthalmol.- 1975.- Vol. 197, № 1.- p. 83-87.

340. Oshima Y. Blockade of type (^-transforming growth factor signaling inhibits progression of experimental proliferative vitreoretinopathy / Y. Oshima, T. Sakamoto, T. Hisotomi // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2000.- Vol. 41, № 4.-P. 345.

341. Patz A. Clinical and experimental studies on retinal neovascularization / A. Patz // Am. J. Ophthalmol.- 1982.- Vol. 94, № 6.- P. 715-743.

342. Patz A. Experimental diabetic retinopathy / A. Patz // Isr. J. Med. Sci.- 1972.-Vol. 8, №8.- P. 1630-1631.

343. Patz A. Retinal neovascularization: early contribution of professor Michaelson and recent observation / A. Patz // Br. J. Ophthalmol.- 1984.- Vol. 68, № 1.- P. 42-46.

344. Pearlstein E. Fibronectin-mediated cellular adhesion to vascular subendothelial matrices / E. Pearlstein // Exp. Cell. Res.- 1981.- Vol. 134, № 1.- P. 161-170.

345. Penfold P. L. Senile macular degeneration: the involvement of immunocompetent cells / P. L. Penfold, M. C. Killingworth, S. H. Sarks // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.- 1985.- Vol. 233, № 2.- P. 69-77.

346. Phillips G. D. Transforming growth factor- beta stimulation of angiogenesis: an electron microscopic study / G. D. Phillips // J. Submicrosc. Cytol. Pathol.-1993.- Vol. 25, № 2.- P. 149-155.

347. Pinon R. M. Intravitreal and subretinal proliferation induced by platelet-rich plasma injection in rabbits / R. M. Pinon, J. C. Pastor, M. A. Saornie // Curr. Eye Res.- 1992.- Vol. 11, № 11.- P. 1047-1055.

348. Polverini P. J. Activated macrophages induce vascular proliferation / P. J. Polverini, R. S. Cotran, M. A. Gimbrone // Nature.- 1977.- Vol. 269, № 5570.-P. 804.

349. Powe D. G. Apoptosis in proliferative vitreoretinopathy / D. G. Powe, G. Orr, D. Fischer//Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2004.- Vol. 45, № 5.- P. 14731479.

350. Rautenberg J. Biochemical characteristics and cellular mechanisms of fibrotic process / J. Rautenberg, B. Voss, G. Pott // Cardiac adaptation to hemodynamic overloand training and stress.- New York, 1983.- P. 440-465.

351. Roberts A. B. Transforming growth factor: Isolation of polypeptides from virally and chemically transformed cells by acid/ethanol extraction / A. B. Roberts, L. C. Lamb, D. L. Newton // Proc. Nat. Acad. Sci. US.- 1980.- Vol. 77, № 6.- P. 3494-3498.

352. Rohleder M. Posterior vitreous detachment induced by microplasmin / M. Rohleder, A. Gandorfer// Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2004.- Vol. 45, № 2.-P. 641-646.

353. Rose G. E. Immunoglobulins in paired specimens of vitreous and subretinal fliud from patients with rhegmatogenous retinal detachment / G. E. Rose, B. M. Billington, A. H. Chignell // Br. J. Ophthalmol.- 1990.- Vol. 74, № 3.- P. 160-162.

354. Ross R. The biology of platelet-derived growth factor / R. Ross, W. Raines, D. F. Bowen-Pope // Cell.- 1986.- Vol. 46, № 2.- P. 155-169.

355. Roy S. Fibronectin overexpression in retinal microvessels of patients with diabetes / S. Roy, E. Cagliero, M. Lorenzi // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.-1996.- Vol. 36, № 2.- P. 258-266.

356. Roy S. Overexpression of fibronectin induced by diabetes or high glucose: phenomenon with a memory / S. Roy, R. Sala, E. Cagliero // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1990.- Vol. 87, № 1.- P. 404-408.

357. Ryu J. H. Monocyte heterogeneity in angiotensinconverting enzyme induction mediated by autologous T-lymphocytes / J. H. Ryu, M. S. Rohrbach // Clin. Exp. Immunol.- 1992.- Vol. 88, № 2.- P. 288-294.

358. Sano T. A morphological study of experimental intravitreal proliferative tissues / T. Sano, A. Yamane, T. Tokura // Nippon. Ganka. Gakkai. Zasshi.- 1991.-Vol. 95, № 2.- P. 140-146.

359. Sato Y. Autocrine activities of basic fibroblast growth factor: regulation of endothelial cells movement, plasminogen activator synthesis, and DNA synthesis / Y. Sato, D. B. Rifkin // J. Cell. Biology.- 1988.- Vol. 107, № 3.- P. 1199-1205.

360. Sato Y. Autocrinological role of basic fibroblast growth factor on tube formation of vascular endothelial cells in vitro / Y. Sato, T. Shimada, R. Takaki // Biochem. Biophys. Res. Com.-1991.- Vol. 180, № 2.- P. 1098-1102.

361. Satoshi H. Opsin in the subretinal fluid / H. Satoshi, S. Hayasaka // J. Cell. Biology.- 1987.- Vol. 106, № 2.- P. 1520-1521.

362. Scholda C. Retinal detachment after silicone oil removal / C. Scholda, S. Egger // Acta Ophthalmol. Scand.- 2000.- Vol. 78, № 2.- P. 182-186.

363. Schroder S. Activated monocytes and granulocytes, capillary nonperfusion, and neovascularization in diabetic retinopathy / S. Schroder, W. Palinski, G. W. Schmud-Schonbein // Am. J. Pathol.- 1991.- Vol. 139, № 1.- P. 81-100.

364. Schultz G. S. Neovascular growth factors / G. S. Schultz, M. B. Grant // Eye.-1991.- Vol. 5, №2.- P. 170-180.

365. Sebag J. Abnormalities of human vitreous structure in diabetes / J. Sebag // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.- 1993.- Vol. 231, № 5.- P. 251-260.

366. Sebag J. Diabetic retinopathy. Pathogenesis and the role of retina-derived growth factor in angiogenesis / J. Sebag, J. W. Mcmeel // Surv. Ophthalmol.-1986.- Vol. 30, № 6.- P. 377-384.

367. Sebag J. Morphology and ultrastructure of human vitreous fibers / J. Sebag, E. A. Balazs // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1989.- Vol. 30, № 8.- P. 1867-1871.

368. Sebag J. Retinal S-antigen in human subretinal fluid / J. Sebag, V. V. Tuyen, J. P. Faure // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1987.- Vol. 28, № 12.- P. 2038-2041.

369. Sen H. A. The role breakdown of the bloodretinal barrier in cell-injection model of proliferative vitreoretinopathy / H. A. Sen, T. J. Robertson, B. P. Conway // Arch. Ophthalmol.- 1988.- Vol. 106, № 9. p. 1291-1294.

370. Sholley M. M. Mechanism of neovascularization: vascular sprouting can occur without proliferation of endothelial cells / M. M. Sholley, G. P. Ferguson, H. R. Seibel // Lab. Invest.- 1984.- Vol. 51, № 6.- P. 624-634.

371. Singer S. G. The fluid mosaic model of the structure of cell membranes / S. G. Singer, G. L. Nicolson // Science.- 1972.- Vol. 175, № 3.- P. 720-731.

372. Sivalingam A. Basic fibroblast growth factor levels in the vitreous of patients with proliferative diabetic retinopathy / A. Sivalingam, J. Kenney, G. C. Brown // Arch. Ophthalmol.- 1990.- Vol. 108, № 6.- P. 869-872.

373. Strieter R. M. Monocyte chemotactic protein gene expression by cytokine-treated human fibroblasts and endothelial cells / R. M. Strieter, R. Wiggins, S. H. Phan // Biochem. Biophys. Res. Comm.- 1989.- Vol. 162, № 2.- P. 694-700.

374. Strieter R. M. Monokine-induced neutrophil chemotaetie factor gene expression in human fibroblasts / R. M. Strieter, S. H. Phan, H. J. Showell // J. Biol. Chem.- 1989.- Vol. 264, № 18.- P. 10621-10626.

375. Suchka S. Immunochemical characterization of three novel retinaspecific antigens in humans and some mammalians / S. Suchka, R. Trebukhina // The 5th International Symposium on the immunol. and immunopathol. of the eye.-Tokyo, 1990.- P.169.

376. Tachi N. Vitrectomy for diffuse macular edema in cases of diabetic retinopathy / N. Tachi, N. Ogino // Am. J. Ophthalmol.- 1996.- Vol. 122, № 2.- P. 258-260.

377. Takagi H. Adenosine mediates hypoxic induction of vascular endothelial growth factor in retinal pericytes and endothelial cells / H. Takagi, G. L. King, G. S. Robinson // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1996.- Vol. 37, № 11.- P. 2165-2176.

378. Tamura T. Membranous nature of premacular vitreous cortex in the human eye / T. Tamura, S. Kishi // Jpn. Ophthalmol.- 1996.- Vol. 40, № 2.- P. 181-186.

379. Tamura T. Scanning electron microscopic findings of the premacular vitreous in eye without posterior vitreous detachment / T. Tamura, S. Kishi // Nippon. Ganka. Gakkai. Zasshi.- 1993.- Vol. 97, № 10.- P. 1197-1202.

380. Tang S. Cells of the immune system and their cytokines in epiretinal membranes and in the vitreous of patients with proliferative diabetic retinopathy / S. Tang, O. F. Scheiffarth, S. R. Thurau // Ophthalmic. Res.-1993.- Vol. 25, № 3.- P. 177-185.

381. Taniguchi Y. Electron microscopy of lesions in retinal blood vessels of rats rendered diabetic with alloxan or streptozotocin / Y. Taniguchi, M. Sameshima, Y. Yuchi // Nippon. Ganka. Gakkai. Zasshi.- 1974.- Vol. 78, № 8.- P. 636-648.

382. Tezel Т. H. Posterior vitreous detachment with dispase / Т. H. Tezel, L. V. Del Priore, H. J. Kaplan // Retina.- 1988.- Vol. 18, № p. 7-15.

383. Tobe T. A model of experimental choroidal neovascularization in the rat, using krypton laser / T. Tobe, T. Takahashi, H. Ohkuma // Folia Ophthalmol. Jpn.-1994.- Vol. 45, № 4.- P. 853-856.

384. Trempe C. L. Vitreous change in retinal branch vein occlusion / C. L. Trempe, T. Takahashi, H. W. Topilow // Ophthalmology.- 1981.- Vol. 88, № 7.- p. 681687.

385. Usui T. VEGF164(165) as the pathological isoform: differential leukocyte and endothelial responses through VEGFR1 and VEGFR2 / T. Usui, S. Ishida, K. Yamashiro // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2004.- Vol. 45, № 2.- P. 368-374.

386. Vandier J. F. Growth rate of subretinal neovascularization age-related macular degeneration / J. F. Vandier, S. M. Morgan, H. Schatz // Ophthalmology.-1989.- Vol. 96, № 9.- P. 1422-1429.

387. Vinores S. A. Ultrastructural and electron-immunocytochemical characterization of cells in epiretinal membranes / S. A. Vinores, P. A. Campochiaro, B. P. Conway // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1990.- Vol. 31, № 1.- P. 14-28.

388. Vinores S. A. Ultrastructural and immunocytochemical changes in retinal pigmented epithelium, retinal glia, and fibroblasts in vitreous culture / S. A. Vinores, P. A. Campochiaro // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1990.- Vol. 31, № 3.- P. 29-35.

389. Vinores S. A. Isoforms of platelet-derived growth factor and its receptors in epiretinal membranes: immunolocalization to retinal pigmented epithelial cells / S. A. Vinores // Exp. Eye Res.- 1995.- Vol. 60, № 5.- P. 607-619.

390. Virchow R. Die cellular Pathologie in ihrer Begrundung auf physiologische und pathologische Gewebelehre / R. Virchow // Arch. Path. Anat.- 1858.- Bd. 8, № 1.- S. 1-33.

391. Wacker W. Experimental allergic uveitis: isolation, characterization and localization of soluble uveitopathogenic antigen from bovine retina / W. Wacker, L. Donoso, C. Kalsow // J. Immunol.- 1977.- Vol. 131, № 3.- P. 1935.

392. Wang F. Histopathologic changes of weiss ring after retinal detachment associated with proliferative vitreoretinopathy / F. Wang, X. Zhang, H. H. Hu // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2000.- Vol. 41, № 4.- P. 346.

393. Wang J. M. Induction of monocute migration by recombinant macrophage colony-stimulating factory / J. M. Wang, J. D. Griffin, A. Mantovani // J. Immunol.- 1988.- Vol. 141, № 2.- P. 57-79.

394. Wang L. Adrenomedullin affects two signal transduction pathways and the migration in retinal pigment epithelial cells / L. Wang, W. Huang, M. Yuan // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2004.- Vol. 45, № 5.- P. 1507-1513.

395. Weber M. L. Retinovitreal neovascularization in the Royal College of Surgeons rat / M. L. Weber, M. A. Mancini, R. N. Frank // Curr. Eye Res.-1989.- Vol. 8, № 1.- P. 61-74.

396. Weiss R. E. Role of fibronectin in collagenous matrix-induced mesenchymal cell proliferation and differentiation in vivo / R. E. Weiss, A. H. Reddi // Exp. Cell. Res.-1981.- Vol. 133, № 2.- P. 247-254.

397. Weller M. Demonstration of mononuclear phagocytes in a human epiretinal membrane using a monoclonal anti-human macrophage antibody / M. Weller, K. Heimann, P. Wiedemann // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.- 1988.-Vol. 226, №3.- P. 252-254.

398. Weller M. Immunohistology of proliferative vitreoretinopathy following giant tear detachment / M. Weller, M. Bresgen, K. Heimann // Klin. Monatsbl. Augenheilkd.- 1989.- Vol. 195, № 5.- P. 323-325.

399. Weller M. Mononuclear phagocytes and their growth factors: pacemacers of proliferative vitreoretinopathy / M. Weller, K. Heimann, P. Wiedemann // Klin. Monatsbl. Augenheilkd.- 1990.- Vol. 196, № 3.- P. 121-127.

400. Weller M. Proliferative vitreoretinopathy is it anything more than wound healing at the wrong place? / M. Weller, P. Wiedemann, K. Heimann // Int. Ophthalmol.- 1990.- Vol. 14, № 2.- P. 105-117.

401. Weller M. The pathogenesis of vitreoretinal proliferation and traction: a working hypothesis / M. Weller, P. Wiedemann, K. Heimann // Med. Hypotheses.- 1990.- Vol. 31, № 2.- P. 157-159.

402. Weller M. The significance of fibronectin in vitreoretinal pathology. A critical evaluation / M. Weller, P. Wiedemann, K. Heimann // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.- 1988.- Vol. 226, № 3.- P. 294-298.

403. Werb Z. Macrophage membrane synthesis / Z. Werb // Mononuclear phagocytes in immunity, infection and pathology / Eds. R. van Furth.- Oxford: Blackwell, 1975.- P. 331-346.

404. Wise G. M. Retinal neovascularization / G. M. Wise // J. Am. Ophthalmol. Soc.- 1956.- Vol.54, № 4,- P. 729-826.

405. Wong H. C. Retinal pigment epithelial cells in culture produce retinal vascular mitogens / H. C. Wong, M. Boulton, D. McLeod // Arch. Ophthalmol.- 1988.-Vol. 106, № 10,- P. 1439-1443.

406. Worst J. G.F. A SEM-correlation of the anatomy of the vitreous body: making visible the invisible / J.G. F. Worst // Doc. Ophthalmol.- 1986.- Vol. 64, № 1.-P. 117-127.

407. Worst J.G. F. Cisternal anatomy of the fully developed vitreous body in the young adult / J.G. F. Worst // Trans. Ophthalmol. Soc. UK.- 1977.- Vol. 97, № 3.- P. 550-554.

408. Worst J.G. F. Comparative anatomy :>f the vitreous body in rhesus monkeys and man / J.G. F. Worst // Doc. Ophthalmol.- 1992.- Vol. 71, № 1.- P. 169178.

409. Xu X. The contents of transforming growth factor- beta 1 and their receptor cells study in subretinal fluid / X. Xu, H. H. Hu, F. Wang // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2000.- Vol. 41, № 4.- P. 364.

410. Yamamoto S. Effects of TGF-(3 neutralizing antibody on experimental proliferative vitreoretinopathy / S. Yamamoto, T. Yamamoto, T. Aoki // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2000.- Vol. 41, № 4.- P. 345.

411. Yoshino Y. Comparative study of clinical factors predisposing patients to proliferative vitreoretinopathy / Y. Yoshino, H. Ideta, H. Nagasaki // Retina.-1989.- Vol. 9, № 2.- P. 97-100.

412. Zakov Z. N. Ultrasonographic mapping of vitreoretinal abnormalities / Z. N. Zakov, L. A. Berlin, F. A. Gutman // Am. J. Ophthalmol.- 1983.- Vol. 96, № 5.- P. 622-631.

413. Zheng Y. Involvement of rho-kinase pathway in contractive activity of rabbit RPE cells in vivo and in vitro / Y. Zheng, H. Bando, Y. Ikuno // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2004.- Vol. 45, № 2.- P. 668-674.

414. Zhu Z. R. Morphologic observations of retinal pigment epithelial proliferation and neovascularization / Z. R. Zhu, R. Goodnight, N. Sorgente // Retina.-1989.- Vol. 9, № 4.- P. 319-327.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Клеточные механизмы развития пролиферативной витреоретинопатии (экспериментально-клиническое исследование)

Автореферат диссертации по медицине на тему Клеточные механизмы развития пролиферативной витреоретинопатии (экспериментально-клиническое исследование)

Оглавление диссертации Кривошеина, Ольга Ивановна :: 2004 :: Томск

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Кривошеина, Ольга Ивановна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Клеточные механизмы развития пролиферативной витреоретинопатии (экспериментально-клиническое исследование)"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Кривошеина, Ольга Ивановна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций