Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Классификационные критерии и критерии активности системных васкулитов

I I " -

1 $ ЙПГ 1335

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ЯРОСЛАВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи КАУФМАН Елена Владимировна

УДК 616-018.2-07:005

КЛАССИФИКАЦИОННЫЕ КРИТЕРИИ И КРИТЕРИИ АКТИВНОСТИ СИСТЕМНЫХ ВАСКУЛИТОВ

14.00.39 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ярославль, 1995

Работа выполнена в Ярославской государственной медицинской академии

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Н.П.Шилкина

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Л.И.Беневоленская доктор медицинских наук, профессор В.А.Бобков

Ведущее учреждение: Российский Государственный медицинский Университет.

Защита состоится " " 1995 г. в часов на заседании

специализированного Совета Д.084.32.01 при Ярославской государственной медицинской академии (150000, г. Ярославль, ул. Революционная, 5). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии.

Автореферат разослан "_" _1995 г.

Ученый секретарь специализированного Совета, кандидат медицинских наук,

профессор А.А.Зотов

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

За последние десятилетия системные васкулиты (СВ) эивлекли к себе внимание в связи с увеличением заболеваемости, неимущественнымпора:кением ллц молодого и среднего, наиболее )удоспособноговозраста (В.А.Насоноваисоапт., 1994; J.С.Jennette а!., 1994). До настоящего времени ire решены проблемы диагностики лечения СВ в связи с отсутствием диагностических критериев и эзиожности объективной оценки степени активности патологи-¡скоте процесса. Разработка критериев необходима для верификации 1агниза и уточнения естественного течения болезни, назначения [.е к ватного лечения и прогнозирования заболевания (J.F.Fries et ., 1994).

Определенный прогресс в изучении СВ связан с разработкой мериканской коллегией ревматологии (АКР, 1990) клас-¡фикационных критериев 7 форм СВ: узелкоЕого периартериита TI), синдрома Churg-Strauss, гранулеыатоза Вегенера, васкулита нечувствительности, пурпуры Геноха-Шенлейна, гантоклеточного (височного) артериита, артериита Такаясу. Данные штерил являются классификационными и включают те клинические шзнаки, которые помогают идентифицировать заболевание и оделить его среди сходных форм болезней.

Необходимо подчеркнуть различия в спектре СВ. В ряде рубежных классификаций самостоятельно выделяются жроскопический полиангиит и кожный лейкоцитокластический !гилт (J.C.Jemiette et al., 1994). С другой стороны, некоторые зрмы СВ: облитерирующийтромбангиит (ОТ), синдром Бехчета и ндром Гудпасчера рассматриваются отечественными авторами к отдельные нозологические формы (В.А.Насонова исоавт., 1989). ким образом, отсутствие консенсуса в вопросах классификации в названиях и дефинициях отдельных форм, демографические и инические особенности заболеваний, результаты апробации итериев АКР требуют разработки, собственных классификационных щагностических критериев СВ.

Актуальной остается проблема оценки активности СВ и зработка критериев активности, которые могут быть полезны для исания субтипов заболеваний, оценки эффективности различных дов терапии, разделения пациентов в соответствии с их прогнозом F.Fries et al., 1994).

- з -

В последние годы предпринимались единичные попытки разработать при СВ индексы активности, поражения и статуса (C.C.Kallenberg et al., 1990; T.L. Olsen et al., 1992 ; R.A.Luqmani et al., 1994). Подобные индексы представляют со бой суммарное значение клинических и лабораторных признаков, каждый из которых имеет определенное число баллов, однако ни один из них не нашел широкого распространения из-за сложности использования. Кроме того, данные индексы не являются критериями активности в строгом смысле слова, так как не имеют сформулированного классификационного правила, дефиниций признаков, оценки действенности и достоверности предложенных индексов.

Принципиально важным остается вопрос о соотношении активности и тяжести при ревматических заболеваниях (РЗ). Активность чаще рассматривается как обратимые проявления текущего воспалительного процесса, отражающие тип поражений в каждый момент и их изменения за определенный промежуток времени (В.А.Насонова и соавт., 1994). Активность подразумевает постоянное явление (интервальная шкала) и ранжируется от не активности до максимальной активности (М.Н. Liangetal., 1989). Тяжесть означает серьезность или "тяжесть" поражений и определяется активностью процесса, степенью и распространенностью сосудистых проявлений, "излюбленной" локализацией поражений и отягощающими факторами (инфекционные процессы, осложнения гормональной терапии). При разработке критериев активности тяжесть, как правило, трактуют как видоизмененную активность, и включают в ранжирование активности (M.H.Liang et al., 1994).

Все выше изложенное свидетельствует о большом практическом значении исследований, посвященных разработке критериев диагностики и активности СВ, что даст возможность практическому врачу своевременно диагностировать заболевания, правильно оценивать степень активности и проводить адекватную патогенетическую терапию больных.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью работы является разработка классификационных критериев и критериев активности процесса СВ.

Для решения данной проблемы были поставлены следующие задачи:

1. Создать автоматизированный банк данных больных СВ и

диффузными болезнями соединительной ткани (ДБСТ) на основе стандартизированной карты обследования на 1ВМРС/АТв системе управления базы данных "FoxPro".

2. Апробировать критерии АКР и разработать собственные классификационные критерии некоторых форм СВ: УП, неспецифического аортоартериита (НАА), ОТ и геморрагического васкулита (ГВ).

3. Провести анализ клинических, лабораторных, серологических и функциональных показателей больных СВ в зависимости от активности болезни, определенной по традиционным "критериям".

4. Отобрать дискриминантные признаки для оценки активности СВ на основе определения их чувствительности (Se), специфичности (Sp), диагностического коэффициента (ДК) и информативности (ИНФ), корреляционного, дискриминантного, кластерного и многофакторного анализа на обучающей выборке больных.

5. На основе ранее отобранных дискриминантных признаков разработать дефиниции и классификационное правило для оценки степени активности процесса (соответственно неактивная, возможно активная, минимальная, умеренная или выраженная активность).

6. Создать полуколичественную шкалу активности, включающую подходы к терапии и провести апробацию данных критериев на проверочной выборке больных.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые разработаны и апробированы классификационные критерии некоторых форм СВ: УП, НАА, ОТ и ГВ на основе выделения дискриминантных признаков для каждой нозологической формы, их дефиниции и классификационные правила.

"Критерии", традиционно использующиеся для оценки активности СВ, не позволяют адекватно оценить активность воспалительного процесса в связи с отсутствием достоверной связи с выраженностью органных поражений и иммунологическими нарушениями. Взаимосвязь активности процесса с традиционными лабораторными показателями (СОЭ, сиаловая кислота и др.) в большей степени отражает выраженность неспецифического воспаления, что послужило основанием для разработки критериев активности СВ.

Впервые выделены дискриминантные признаки для оценки активности патологического процесса при СВ на основании

определения Se, Sp, ДК, ИНФ, данных корреляционного и многофакторного анализа и разработаны критерии активности СВ для разделения больных на неактивных, возможно активных, с минимальной, умеренной и выраженной активностью процесса, их дефиниции и сформулировано классификационное правило. Создана полуколичественная шкала активности с учетом основных подходов к терапии.

Впервые проведена апробация предложенных критериев активности, показавшая их преимущества по сравнению с традиционным методом оценки активности патологического процесса при СВ.

Таким образом, предложенные критерии активности СВ не только позволяют классифицировать пациентов в соответствии со степенями активности процесса, но и дают возможность практическому врачу проводить коррекцию терапии в условиях стационарного лечения и диспансерного наблюдения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

Многолетний клинический опыт позволил разработать специальную карту-опросник, в которую наряду с клиническими включены данные лабораторных, серологических, функциональных и морфологических исследований. На основе стандартизированной карты был создан автоматизированный банк данных на персональном компьютере IBM PC/AT в СУБД "Fox Pro".

Программное обеспечение автоматизированного банка данных включает оригинальные статистические программы для определения Se, Sp, ДК, ИНФ, расчета параметрической статистики, системы графического и табличного обеспечения. Предложенный комплекс позволяет практическому врачу объективно оценить динамику заболевания, характер проводимой терапии и ее эффективность, частоту встречаемости и ИНФ отдельных признаков, их прогностическую значимость. В конечном итоге, это даст возможность улучшить диспансерное наблюдение, выживаемость и качество жизни больных СВ.

Разработанные классификационные критерии НАА, УП, ГВ и ОТ, их дефиниции и классификационные правила позволят верифицировать диагноз заболевания и выделить группу пациентов, угрожаемых по СВ.

Предложенные критерии активности СВ дают возможность ревматологу адекватно оценить активность патологического процесса с учетом всего многообразия клинических проявлений и лабораторных изменений.

Шкала активности с подходами к терапии позволит назначить адекватное лечение, предупредить генерализацию процесса и развитие осложнений.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Различия в спектре васкулитов, названиях и дефинициях отдельных форм, демографические и клинические особенности заболеваний, результаты апробации критериев АКР требуют разработки отечественных классификационных критериев СВ.

2. Активность патологического процесса при СВ, определяемая традиционным методом, не отражает истинную активность СВ, хотя достоверно коррелирует с традиционными лабораторными тестами (СОЭ, гаммаглобулины, сиаловая кислота) и показателями реологии крови, в меньшей степени с клиническими признаками, иммунологическими показателями и медиаторами воспаления.

3. Сходство клинических проявлений СВ, общие закономерности в течении иммунопатологического процесса требует разработки единых критериев активности для всех форм заболеваний, что обеспечит доступность использования данных критериев в практической деятельности.

4. Для оценки активности СВ на обучающей выборке больных выделены дискриминантные группы признаков, включающие клинические, лабораторные, серологические и функциональные показатели, разработаны их дефиниции и определен период времени.

5. Классификационное правило, основанное на общей сумме баллов (от 0 до 10), позволяет разделить больных СВ по степеням активности процесса: неактивная, возможно активная, минимальная, умеренная или выраженная активность.

6. Окончательные критерии активности СВ разработаны на основе выделенных дискриминантных признаков, их дефиниций и классификационного правила.

7. Интервальная шкала с подходами к терапии (терапия не требуется, симптоматическая терапия, "малая" и "большая" патогенетическая терапия и интенсивные методы лечения) позволяет проводить коррекцию терапии в зависимости от степени активности процесса.

8. Апробация предложенных критериев активности СВ на проверочной выборке пациентов показала несоответствие с результатами оценки активности, проведенной традиционным методом, и доказала их более высокую эффективность.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Всероссийском пленуме ревматологов' (Пятигорск, 1992), 1 Всероссийском съезде ревматологов (Оренбург, 1993), конференции ревматологов России " Системная красная волчанка. Системные васкулиты. Критерии диагностики и активности" (Ярославль, 1993), VIII Европейском симпозиуме "Васкулиты" (Стамбул, 1994), научно-практической конференции "Современные проблемы ревматологии" (Ярославль, 1994), научной конференции Института ревматологии РАМН "Синдром Рейно и системные васкулиты" (Москва, 1994), городской научно-практической конференции (Ярославль, 1994).

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

По теме диссертации опубликовано 10 работ. Методы диагностики и лечения СВ с использованием классификационных критериев и критериев оценки активности СВ внедрены в работу базовых лечебных учреждений (клиническая больница N 8, МСЧ НЯ НПЗ г. Ярославля).

Основные теоретические положения диссертации используются для проведения занятий со студентами, интернами, ординаторами, врачами, преподавателями ФПК медицинских училищ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 209 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, обсуждения результатов, указателя литературы, включающего 77 отечественных и 124 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 43 таблицами и 26 рисунками. Приведено 9 клинических примеров.

Работа выполнена в Ярославской государственной медицинской академии на кафедре пропедевтики внутренних болезней (зав. -проф.Н.П.Шилкина). Иммунологические исследования проведены на кафедре микробиологии (зав. -проф. В.А.Романов) и в городской иммунологической лаборатории (зав. .- к.м.н. А.А.Баранов),

морфологические исследования выполнены на кафедре патологической анатомии (зав. - проф. К.И.Панченко) и ЦНИЛ Ивановской государственной медицинской академии (зав. - проф. А.А.Миронов), радиоиммунологические - на кафедре рентгенологии и радиологии (зав. - проф. В.А.Хлыстов), биохимические - на кафедре фармакологии (зав. - проф. Л.В.Митина).

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящей работе представлены результаты стационарного и диспансерного наблюдения 256 больных СВ, в том числе 76 - ОТ, 51 - ГВ, 49 - НАА, 48 - УП и 32 - недифференцированной формой заболевания. Группу сравнения составили 185 больных системной красной волчанкой (СКВ), 50 - системной склеродермией, 9 - смешанным заболеванием соединительной ткани и 20 - практически здоровых лиц. Средний возраст составил 37,49 0,35. Работа проводилась с использованием 1ВМ РС / АТ в системе автоматизированного банка данных.

Учитывая отсутствие диагностических критериев СВ, верификация диагноза у больных проводилась экспертным путем с обязательным гистологическим исследованием биолтатов кожно-мышечного лоскута и/или операционного материала. При УП диагноз подтверждался обнаружением некротизирующего васкулита мелких и средних артерий с преобладанием гранулоцитов в стенке артерий, при ОТ выявлялся деструктивно-продуктивный тромбваскулит. При облитерирующих заболеваниях (НАА и ОТ) проводились ангиография и ультразвуковое ангиосканирование. При ГВ диагноз верифицировался на основании клинических признаков и считался достоверным при дебюте заболевания в возрасте до 20 лет и наличии типичных геморрагических высыпаний. В исследование не включались пациенты с васкулитом гиперчувствительности, у которых заболеванию предшествовал прием лекарственных препаратов.

Всем больным проводилась комплексная терапия с учетом активности и тяжести заболевания, вариантов течения, особенностей клинических проявлений. На момент обследования подавляющему большинству больных проводили сочетанную терапию нестеровдными противовоспалительными средствами, аминохинолиновыми производными и дезагрегантами. Часть больных получала терапию кортикостероидами (КС), в том числе 7 - проводилась пульс-терапия

мегадозами КС, 3 - терапия цитостатиками (ЦС) и 5 - гемосорбция.

Больные обследованы с использованием общепринятых в ревматологии клинических, лабораторных и инструментальных методов.

Работа обобщает результаты многолетнего клинического и диспансерного наблюдения за больными СВ и ДБСТ. Результаты иммунологических, биохимических, радиоиммунологических, микрореологических, морфологических и функциональных методов исследования выполнены группой сотрудников Ярославской государственной медицинской академии: проф. А.С.Полтыревым, д.м.н. Ю.Н.Прибытковым, к.м.н. А.В. Аршиновым, к.м.н. А.А.Барановым, к.м.н. В.Л.Крыловым, к.м.н: А.Г. Бородиным, А.В.Прокопенко и использованы для проведения статистических исследований. Неврологическое обследование больных проводилось д.м.н. доцентом Н.Н.Спириным.

Статистические методы исследования выполнены в среде автоматизированного банка данных на основе стандартизированной карты обследования больных СВ и ДБСТ в СУБД "FoxPro" и включали в себя:

1. Корреляционный анализ с использованием традиционного коэффициента парной корреляции для количественных признаков и коэффициента корреляции между качественными признаками (тетрахорический показатель связи).

2. Определение Se и Sp.

3. Определение ИНФ по Кульбаку и ДК по формуле Вальда для последовательного статистического анализа.

4. Моделирование глобальной клинической оценки с использованием многофакторного и кластерного анализа на основе линейной модели в системе STARC ( Statistics, Analysis, Recognition, Clustering; Екатеринбург, 1992 ).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты апробации классификационных критериев АКР свидетельствуют о невозможности их использования в клинической практике в связи с различием в спектре СВ, названиях и дефинициях отдельных форм васкулитов, а также демографических и клинических особенностях заболеваний. Так, например, при ГВ критерии АКР правильно классифицировали только 52% пациентов (Н.П.Шилкина

и соавт., 1994 ). Это послужило основание м для со здания со б ственных классификационных критериев УП, НАА, ОТ и ГВ (табл. 1-4), тем более, что разработка критериев активности невозможна без верификации диагноза.

Для разработки классификационных критериев СВ первоначально были выделены дискриминантные признаки на основании определения Se, Sp, ИНФ и ДК. Каждому признаку экспертным путем подобран свой балл (от 1 до 5) и по величине суммы баллов обследуемые лица классифицированы соответственно двум категориям диагноза: достоверный и вероятный.

При УП ряд признаков (сетчатое ливедо, миалгии), несмотря на недостаточный уровень Se, имели высокую ИНФ. Информативными оказались также узелки по ходу сосудов (1,53), астма (1,73), асимметричный полиневрит (1,76) и гипоталамический синдром (2,16). Необходимо учитывать, что астма и эозинофилия являются классификационными критериями синдрома Churg-Strauss в исследованиях АКР, отечественные авторы рассматривают их в рамках астматического варианта УП (Е.Н.Семенкова, 1988). При проведении балльной оценки учитывалось, что диагноз УП может быть достоверным только при положительных данных биопсии кожно-мышечного лоскута и/или пораженного органа.

У больных НАА подтверждена высокая Se, Sp, ИНФ и ДК таких признаков, как снижение пульсации на плечевой артерии и сосудистые шумы, перемежающаяся хромота верхних конечностей и особенно сосудистые стенозы, выявленные при аортографии и допплерографическом исследовании. Информативным оказался синдром абдоминальной ишемии, проявляющийся диффузными болями в животе и/или неустойчивостью стула. Необходимо отметить, что для подтверждения диагноза использовались данные аортографии и ультразвукового сканирования сосудов (А.В.Покровский, 1986; А.В.Прокопенко с соавт., 1992).

При ОТ наиболее диагностически значимыми оказались мужской пол, курение, перемежающаяся хромота нижних конечностей у пациентов моложе 45 лет. Однако достоверным диагноз ОТ может быть только при наличии данных допплерографии, свидетельствующих о сужении или окклюзии дистальных артерий конечностей, и/или биопсии кожно-мышечного лоскута, выявляющей продуктивно-деструктивный тромбов аскулит.

- Ii -

У больных ГВ наряду с кожно-суставными проявлениями высокой была частота выявления гематурии (73,3%). Однако этот признак оказался мало информативным, также как и возраст дебюта менее 20 лет. Вероятно, это связано, с особенностями возрастно-полового состава группы сравнения, в которой преобладали лица молодого возраста с поражением почек. Необходимо учитывать, что отечественные авторы (Н.Е.Ярыгин, В.А.Насонова, Р.Н. Потехина, 1980, Е.Н.Семенкова, 1988) не выделяют отдельно васкулит гиперчувствительности, который имеет как ряд сходных (пурпура, "нейтрофильный" васкулит), так и отличительных признаков (возраст дебюта, аллергологический анамнез) с ГВ.

На симпозиуме по ревматологии (г. Ярославль, 1993) группой экспертов* проведена независимая балльная оценка предварительных критериев, уточнены разработанные классификационные правила, дефиниции и сформированы окончательные критерии данных форм СВ (табл. 1-4).

После создания классификационных критериев СВ проведена верификация диагноза и начата разработка критериев активности. До настоящего времени эта проблема остается нерешенной, как в связи с отсутствием единого подхода (М.Н. Liang et al., 1988), так и с различием в спектре итечении васкулитов (Н. Е.Ярыгин с соавт., 1980).

Цель критериев активности - оценить текущую "активность заболевания", которая может быть определена как обратимые проявления текущего воспалительного процесса. Активность заболевания является главной мерой оценки состояния пациента и имеет важное значение для выбора и определения клинико-лабораторного ответа на различные виды терапии, а также уточнения естественного течения болезни. С этих позиций необходимо прежде всего определиться в соотношении активности и тяжести заболевания. Наиболее удобным и общеупотребительным является включение тяжести в ранжирование активности, так как активность обычно рассматривают вместе с тяжестью (М.Н. Liang et al., 1988).

*Академик РАМНВ. А.Насонова, проф. Э.Р. Агабабова, проф. З.С.Алекберова, д.м.н. P.M. Балабанова, проф. Л.И.Беневоленская, проф. Н.Г. Гусева, проф. Т.Н.Копьева, д.м.н. Г.А.Лыскина, проф. Э.С.Мач, проф. Е.Л.Насонов, проф. А.С.Полтырев, д.м.н. Е.Н.Семенкова, старший научный сотрудник О.М.Фоломеева, проф. Н.П.Шилкина, проф. P.Bacon (Великобритания).

Классификационные критерии узелкового периартериита

№ Критерии Дефиниции Балл

1. Сетчатое ливедо Пятнисто-сетчатый рисунок на

коже, расположенный на конеч- 1

ностях или на туловище

2. Узелки по ходу сосудов Кожные или подкожные узелки (аневризматически измененные артерии), определяемые при пальпации, располагающиеся по

ходу сосудистого пучка, чаще на 3

конечностях

3. Астма Эпизоды удушья в анамнезе или

диффузные свистящие хрипы на 3

выдохе

4. Аллергия в анамнезе и/или эозинофилия Сезонная аллергия в анамнезе (полиноз) или другая документи-тированная аллергия, включая пищевую, контактную, исключая

лекарственную, и/или эозинофилия более 10%

1

5. Артериальная гипертензия Развитие артериальной гипертен-зии с уровнем диастолического давления более 90 мм рт.ст. 2

6. Миалгии Диффузные миалгии, исключая плечевой и тазовый пояс, слабость или болезненность мышц нижних конечностей 1

7. Полиневрит асимметричный Полиневропатия,характеризующаяся значимой асимметричностью клинических и/или электрофизиологических показателей 3

8. Биопсия : нек-ротизирующие васкулиты Гистологические изменения, свидетельствующие о некротизирую-щем васкулите с преобладанием

нейтрофильных гранулоцитов в 5

стенке сосуда

Примечание: достоверный УП - 5 баллов и более при наличии данных биопсии, вероятный УП - 6-7 баллов без морфологического подтверждения.

Классификационные критерии ч неспецифического аортоартериита

№

Критерии

Дефиниции

Балл

1

2

Женский пол Возраст дебюта менее 40 лет Артериальная гипертензия с асимметрией артериального давления Снижение пульсации на плечевой артерии и сосудистые шумы

Синдром абдоминальной ишемии

Перемежающаяся хромота верхних конечностей

Ишемическая энцефалопатия

Артериогра-фические или допплерографи-ческие изменения сосудов

Развитие симптомов болезни в возрасте менее 40 лет Разница артериального систолического давления на конечностях более 10 мм рт. ст.

Снижение пульсации на одной или обеих плечевых артериях или сосудистые шумы при аус-культадии на одной или обеих плечевых, сонных, подключичных артериях или на брюшной аорте

Диффузная боль в животе, усиливающаяся после приема пищи и/или диаррея Боли, слабость или дискомфорт мышц одной или обеих верхних конечностей

Постепенно прогрессирующие органические изменения в мозговой ткани, вследствие хронической сосудистой недостаточности, не связанные с атеросклерозом или эссенциальной гипертензией

Сужение или окклюзия всей аорты, ее крупных ветвей или проксимальных артерий конечностей

1

2

3

3

4

5

6

7

2

8

5

Примечание: достоверный Н АА - сумма баллов 10 и более при наличии данных артериографии или ультразвукового сканирования, вероятный НАА - 7-9 баллов.

Классификационные критерии облитерирующего тромбангиита

№ Критерии Дефиниции Балл

1 Мужской пол 3

2 Возраст дебюта Развитие симптомов болезни в

менее 45 лет возрасте менее 45 лет 2

3 Курение Курение в анамнезе или при обследовании не менее 20 сигарет в день в течение 10 лет и более 2

4 Снижение пульсации на тыльной Снижение пульсации на одной или обеих тыльных артериях

артерии стопы стоп 3

5 Перемежающаяся хромота ниж- Боли, слабость или дискомфорт мышц одной или обеих нижних

них конечностей конечностей 4

6 Трофические язвы Вновь возникшие или рецидивирующие изъязвления кожи на нижних конечностях 2

7 Тромбофлебиты Мигрирующие, вновь возникшие или рецидивирующие тромбофлебиты на конечностях, преимущественно на нижних 2

8 Биопсия: деструктивно - про- Деструктивно-продуктивные или продуктивныетромбовас-

дуктивный вас- кулиты средних и мелких арте- 3

кулит рий и вен

9 Допплерогра-фические изменения Сужение или окклюзия диста-льных артерий конечностей при допплерографическом исследовании 5

Примечание: достоверный ОТ-сумма баллов 10 и более при подтверждении биопсией кожно-мышечного лоскута или допплерографией, вероятный ОТ - 8-9 баллов.

Классификационные критерии геморрагического васкулита

№ Критерии Дефиниции Балл

1 Возраст дебюта Развитие симптомов болезни в

менее 20 лет возрасте менее 20 лет 2

2 Пальпируемая пурпура Слегка возвышающаяся пальпируемая геморрагическая сыпь на коже, не связанная с тромбоцитопенией 5

3 Гематурия Обнаружение эритроцитов в моче (макро- и микрогематурия) не связанная с урологическими причинами 3

4 Полиартралгии Появление болей минимум в двух периферических суставах без объективных признаков воспаления 1

5 Кишечная ангина Диффузная боль в животе, усиливающаяся после приема пищи или кровавая диаррея. 2

Примечание: достоверный ГВ - сумма баллов 7 и более, вероятный ГВ - 5-6 баллов при наличии пурпуры.

В клинической практике при оценке активности патологического процесса при СВ обычно используют "критерии" активности, принятые для СКВ (В. А. Насонова, 1972; В.А. Насонова, М.Г.Астапенко, 1989), включающие наряду с воспалительными поражениями отдельных органов (миокардит, полисерозит, пневмонит, артрит) показатели традиционных лабораторных исследований (уровень СОЭ, сиаловой кислоты, СРВ, протеинурия). В последние годы большое внимание уделяется разработке индексов активности, поражения и статуса (G. М. Kallenberg et al., 1990;T.L. Olsen et al., 1992; R. A. Luqmani et al., 1994), которые, однако, не являются критериями активности в строгом смысле слова, так как не имеют сформулированного классификационного правила, дефиниций признаков, проведенной оценки действенности и достоверности. Анализ данных литературы позволил нам придти к заключению о целесообразности создания критериев активности, единых для всех форм СВ, что связано не только с патогенетической общностью, облигатностью поражения сосудистого русла при указанных заболеваниях, но и представляется наиболее рациональным с практической точки зрения.

На первом этапе исследования была проведена оценка действенности традиционных "критериев" активности процесса, используемых для СВ. Результаты корреляционного анализа (рис.1) подтвердили взаимосвязь активности с СОЭ (r=+0,75, р < 0.01), уров-нем сиаловой кислоты (r=+0,50, р < 0.05) и гаммаглобулинов (г=+0,41,р <0.05). Однако, несмотряна высокую частоту ихвыпол-нения и ИНФ (1,93 для СОЭ, 1,57 - сиаловой кислоты), лабораторные показатели не могут в полной мере удовлетворять ревматолога из-за отсутствия параллелизма с клиническими проявлениями заболевания. Особенно важным фактом является низкий удельный вес органных поражений (кроме почек) в оценке активности патологического процесса, определяющих, как известно, тяжесть заболевания и прогноз.

Известно, что для разработки медицинских решений используются два системных подхода: эмпирический и оценочный (С. Bombardier et al., 1992). В данном исследовании использован эмпирический подход, при котором на базе данных, созданной на основе стандартизированной карты обследования, проведен корреляционный, дискриминантами, кластерный и факторный анализ, что позволило отобрать признаки, коррелирующие с активностью процесса. Предварительно в обучающей выборке активность пациентов была оценена с использованием традиционных

показателей, используемых для СКВ (В. А. Насонова, 1972, Н.П. Шилкина, А; С. Полтырев, 1986). Как и в большинстве исследований подобного рода, мы не имели "золотого стандарта" для оценки активности, но при использовании баз данных и разнообразия точных математических методов данный недостаток нивелируется. В обучающую выборку для разработки непосредственно критериев активности включались преимущественно пациенты с крайними степенями активности процесса. По данным литературы (С. Bombardier et al., 1992) есть три способа отбора признаков: в результате консенсуса, жестким выбором (декретом) и статистическими подходами. Мы отбирали признаки, определяющие активность СВ, статистическим методом, причем помимо корреляционного и дискриминантного анализа, проводили определение Se, Sp, ДК и ИНФ признаков.

На следующем этапе признаки были сформированы в группы, или кластеры, для удобства их использования и более адекватного отражения активности заболеваний (табл. 5).

Таким образом, было выделено 15 кластеров по патогенетической общности признаков, преимущественному поражению определенной системы органов или синдромальному принципу. Объединение в кластеры проведено для уменьшения числа потенциальных критериев и, в конечном итоге, для удобства использования их в практической работе. Для каждой группы разработаны дефиниции с использованием словаря ревматологических терминов АКР. Важно подчеркнуть, что признак считается присутствующим, если он возник вновь или поражение прогрессировало в течение последнего месяца.

В первую группу включены кожные поражения, к которым отнесены трофические язвы, геморрагические проявления (синяки, петехии), сетчатое ливедо, узловатая эритема (E.H. Семенкова, 1994; Z. Guillevin et al., 1988; D.L. Conn, 1990; J. Lukas et al., 1994). Сюда же включены и положительные данные кожно-мышечной биопсии, показывающие "текущий" васкулит. Присутствие любого из описанных признаков независимо от его происхождения (васкулит, антифосфолипидный синдром) свидетельствует о наличии активного процесса у больных СВ.

Артрит традиционно при ревматических заболеваниях считается признаком активности процесса (В.А. Насонова, М. Г. Астапенко, 1989). При СВ речь идет только о неэрозивном артрите с вовлечением

не менее 2-х периферических суставов с обязательным наличием четких признаков суставного воспаления: припухлости, болезненности или выпота.

К 3-ей группе отнесены тромбозы, венозные и артериальные, и/или тромбофлебиты. Развитие тромбофлебита у пациента может свидетельствовать об активном воспалительном процессе в сосудистой стенке (A. Ansari et al., 1986). ПриСВ также развивается вторичный антифосфолипидный синдром, основными клиническими проявлениями которого являются: тромбозы, сетчатое ливедо, акушерская патология, тромбодитопения, поражение ЦНС (А.А. Калашникова и соавт., 1993: Е. Л. Насонов, А.А. Баранов, 1994). Его наличие у пациента при повышении титра антител к кардиолипину, всегда свидетельствует об активном процессе (З.С. Алекберова и соавт., 1988; D. Alarcon-Segovia, 1988; A. Ghirardello et al., 1994). При коагулопатиипотребления также могут наблюдаться клинические проявления венозного тромбоза и/или тромбофлебита, что требует проведения гемостазиологических исследований.

4-я группа включает все прогрессирующие проявления ишемического синдрома конечностей и прежде всего перемежающуюся хромоту. Его развитие является вторичным по отношению к воспалительным изменениям в сосудистой стенке (А. В. Покровский, 1986) и нарушению реологии крови (Н. Е. Ярыгин и соавт., 1990).

Артериальная гипертензия с повышением диастолического давления связана с окклюзионными и стенотическими поражениями сосудов различного калибра, ишемическими изменениями, в частности почек, а также применением КС (A. Ansari et al., 1986).

Неврологические проявления выделены в две группы в зависимости от топики процесса: поражения центральной и периферическойнервнойсистемы. Полинейропатия в своейоснове связана с поражением vasa nervorum и является проявлением генерализованного васкулита, приводящего к нарушению транскапиллярного обмена и демиелинизации нервных волокон (Н.Н. Спирин, 1994). Вданную группу отнесена преимущественно двигательная полинейропатия и/или множественные мононевриты, в то время, как чувствительная полинейропатия, в основном, свидетельствует о стабильном характере изменений (S.H. Hawke et al., 1991; Н. Н. Спирин и соавт., 1994).

Таблица 5

Критерии активности системных васкулитов

№

Критерии

Дефиниции

1.

2.

3.

4.

5.

6.

9.

Кожные проявления

Артрит

Тромбозы и/или тромбофлебиты Ишемический синдром конечностей

Артериальная

гипертензия

Полинейропатия

Цереброваскуляр-ный синдром

Нефропатия

Легочные проявления

Трофические язвы, геморрагии (синяки, петехии), сетчатое ливедо, узелки по ходу сосудов, узловатая эритемаи/или данные биопсии кожно-мышечного лоскута, показывающие продуктивный и/или деструктивный васкулит

Неэрозивный артрит с вовлечением двух или более периферических суставов, припухлостью, болезненностью или выпотом Венозные или артериальные тромбозы периферических сосудов и/или тромбофлебиты Прогрессирующее нарушение кровообращения в конечностях, проявляющееся мышечной слабостью и/илипарастезиями и/или перемежающейся хромотой или ишемический синдром с необратимыми трофическими изменениями Развитие гипертензии с уровнем диастоли-ческого давления более 90 мм рт. ст. Прогрессирующая полинейропатия, особенно моторная, и/или множественные мононевриты

Постепенно прогрессирующие органические изменения в мозговой ткани вследствие хронической сосудистой недостаточности, не связанные с атеросклерозом и эссен-циальнойгипертензией и/или психические расстройства (эпилептические припадки, психозы)

Одно из следующих: протеинурия более 0,5 г/сутки, гематурия (микро или мак-ро),цилиндрурия

Любые из следующих: астма (приступы удушья или диффузные свистящие хрипы на выдохе) на момент обследования; пнев-монит, плеврит и / или легочная гипертензия

10. и.

12

13.

14.

15.

Кардиальные проявления Абдоминальные проявления

Изменения лабораторных тестов

Изменения специальных тестов

Нарушение реологии крови

Патогенетическая терапия КС и / или ЦС

Любые из следующих: коронариит, инфаркт миокарда, миокардит и/или эндокардит Любые из следующих: кишечная ангина, абдоминальная ишемия, проявляющаяся диффузными болями в животе, усиливающимися после приема пищи и/или диар-реей

Увеличение СОЭ более 15 мм/час и/или анемия (НЬ менее 110 г/л) и/или лейкоцитоз более 9х109/л и/ или повышение уровня сиаловой кислоты более 270 ед и/или гипергаммаглобулинемия более 20 отн.%

Повышение уровня иммуноглобулинов и/или ЦИК и/или титра антител к ДНК, кардиолипину и/или увеличение спонтанной генерации кислородных радикалов; повышение уровня простагландина Е и/или ¥2а и/или снижение ПГ I 2, концентрации гистамина и/или серотонина, и/илиБАЭЭ-эстеразной активности крови по данным стандартизированных тестов. Сладж-феномен по данным бульбарной ангиоскопии и/или увеличение степени и скорости агрегации тромбоцитов и/или эритроцитов по агрегатограмме и/или гиперкоагуляция по данным стандартизованных тестов

Проведение терапии КС и/или ЦС, в том числе и поддерживающими дозами

Примечание: 1. Признаки считаются присутствующими (1

балл), если они возникли вновь или прогрессировали в течение последнего месяца, в других случаях признак признается отсутствующим (0 баллов).

2. При общей сумме баллов более 10, значение округляется до 10.

Среди поражений ЦНС в качестве критерия для оценки активности процесса при СВ обычно рассматриваются цереброваскулярные нарушения (S. Н. Hawke et al., 1991). Генезих имеет определенные особенности при различных формах СВ. Так, при облитерирующих заболеваниях сосудов (НАА, ОТ) развивается, как правило, дисциркуляторная энцефалопатия, связанная с прогрессирующей ишемией головного мозга (Н.Н. Спирин, 1994). У больных УП цереброваскулярные нарушения связаны с васкулитом сосудов головного мозга. И в том, и другом случае у больных прогрессируют органические изменения в мозговой ткани и/или возникают психические расстройства (эпилептические припадки, психозы).

8-ю группу составила нефропатия, традиционно считающаяся отражением активности ревматического процесса, а именно: протеинурия более 0,5 г/сутки, микро или макрогематурия, цилиндрурия (Р. Н. Потехина исоавт., 1980, Е.Н. Семенкова, 1994).

Среди органных поражений, обусловленных поражением сосудов соответствующих органов, отдельно выделены легочные, кардиальные и абдоминальные проявления. К группе легочных поражений отнесены астма, пневмонит, плеврит и легочная гипертензия (Е.Н. Семенкова, 1988; D.L. Conn, 1990; R.A. Luqmani et al., 1994). Легочная гипертензия включена в данную рубрику, так как может быть связана с текущим васкулитом легочных сосудов и существенно влиять на прогноз СВ. Кгруппе кардиальных проявлений отнесены коронарииг, инфаркт миокарда, миокардит и эндокардит (Е.Н.Семенкова, 1988; Z. Guillevin et al., 1988; R.A. Luqmani et al., 1994). Перикардит, вследствие чрезвычайно редкой встречаемости, не включен в данный кластер. Поражения желудочно-кишечного тракта представлены кишечной ангиной и абдоминальной ишемией, проявляющейся диффузными болями в животе, усиливающимися после приема пищи, и/или диарреей (Е. Н. Семенкова, 1988).

Необходимый минимум критериев активности должен включать лабораторные параметры, так как некоторые органные поражения нельзя оценить другим способом. Однако они должны включать минимальное количество рутинных тестов и избегать лишних исследований (М. B.Urowitz et al., 1984). К использованию серологических и инструментальных параметров надо относиться очень осторожно, поскольку методы определения их в различных лабораториях не стандартизированы и не всегда имеются в

распоряжении или получены правильным путем, а активность заболевания слабо коррелирует с такими показателями. Ряд показателей, имеющих даже 100% Se, (например, скорость агрегации тромбоцитов, внутрисосудистые нарушения, повышение прессорных серий простагландинов (ПГ)) требуют проведения специальных и нередко трудоемких исследований.

Все результаты дополнительных методов исследования объединены в три группы. В группу измененных лабораторных тестов включены увеличение СОЭ более 15 мм/час, анемия, лейкоцитоз, повышение уровня сиаловой кислоты и гипергаммаглобулинемия.

В группу специальных тестов отнесены повышение уровня иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов, титра антител к ДНК, кардиолипину, увеличение спонтанной генерации свободных радикалов, повышение уровня ПГЕ илиП1Т2а, снижение простациклина, увеличение концентрации гистамина, серотонина, БАЭЭ-эстеразной активности крови по данным стандартизированных тестов (A.A. Баранов и соавт., 1992; А. С. Полтырев и соавт., 1993). Хотя в данную группу включено достаточно большое количество тестов, ряд из которых не получил еще повсеместного распространения, необходимо подчеркнуть, что для присутствия данного кластера как критерия активности достаточно наличие хотя бы одного из этих признаков.

Группа параметров, отражающих нарушение реологических свойств крови, включает сладж-феномен по данным бульбарной ангиоскопии, увеличение степени и скорости агрегации тромбоцитов и/или эритроцитов, гиперкоагуляцию по данным стандартизированных тестов. Установлена достоверная связь показателей микроциркуляции с активностью процесса, в том числе и традиционными лабораторными показателями (рис.2). Известно также, что нарушения реологических свойств крови регистрируются намного раньше, чем изменения традиционных лабораторных параметров (Р.Н. Потехина и соавт., 1980, А. С. Полтырев, 1993). Представленные факты и послужили основанием для включения их в критерии активности СВ. Учитывая тесную взаимосвязь показателей внутри группы, для присутствия данного кластера как критерия активности достаточно наличие хотя бы одного из выше указанных признаков.

1 - СОЭ, 2 - силовая кислота, 3 - гаммаглобулины, 4 - СРБ.

Рис.2. Корреляция между СОЭ и показателями микроциркуляции у больных СВ (р < 0.01).

1 - КИ-3,2 - КИ-2,3 - КИ-1,4 - СкАТ, 5 - СтАЭ, 6 - СкАЭ, 7- СтАТ, 8 - Время АТ, 9 - СкДТ, 10 - СтДТ.

Таким образом, наряду с клиническими параметрами критериями активности СВ должны быть некоторые показатели рутинных лабораторных тестов, а также серологических, иммунологических и инструментальных исследований

Последняя группа критериев включает патогенетическую терапию кортикостероидами (КС) и ц,ито статика ми (ЦС), поскольку эти препараты оказывают мощное противовоспалительное действие (Е.М.Нау е! а1., 1993), и непосредственным образом связаны с активностью патологического процесса при СВ.

Хотя полученные линейные дискриминантные функции давали веса каждому признаку, мы присвоили каждой группе признаков равный балл - 1, если признак присутствовал, и О, если признак отсутствовал, в первую очередь, для удобства использования критериев в практической деятельности. Кроме того, хорошо известно, что общая сумма баллов в невесовых шкалах высоко коррелируют с таковой при применении шкал с "взвешенными" признаками (ТТ.ОесЬег, 1982), и различные невесовые шкалы позволяют врачу рассматривать и использовать всю информацию. Таким образом, сумма балов могла варьировать от 0 - при неактивном заболевании до 15 - при максимальной степени активности процесса. Также для удобства использования при сумме баллов, большей 10, значение округлялось до 10, и шкала может ранжировать от 0 до 10. На последнем этапе создания критериев разработано классификационное правило на основе метода традиционного формата и шкала активности СВ.

Классификационное правило для оценки активности СВ: если общая сумма баллов равна 0, заболевание неактивное и не требует специальной терапии; при общем значении 1, заболевание считается возможно активным и требует только симптоматической терапии (дезагреганты, сосудистые препараты); общая сумма 2-4 - минимальная активность, требующая "малой" патогенетической терапии (НПВС, аминохинолиновые препараты, поддерживающие дозы КС); счет 5-7-умеренная активность, и необходима "большая" патогенетическая терапия (средние дозы КС и/ или ЦС), наконец, сумма баллов 8-10 говорит о выраженной активности процесса, при которой требуется применение высоких доз КС и/или ЦС и/или проведение интенсивной терапии с применением мегадоз КС и ЦС и экстракорпоральных методов.

Шкала активности заболевания при СВ

неактив- возможно ное за- активное болева-ние

минимальная активность

умеренная активность

выраженная активность

О

1

Г

терапии симптома-не тре- тическая буется терапия

малая патогенетическая терапия

5 7

"большая" патогенетическая терапия

8

10

интенсивная терапия

Представленная шкала активности СВ имеет преимущество перед обычно применяемыми для этой цели индексами активности (C.G. Kallenberg et al„ 1990; T.L. Olsen et al„ 1992; R.A. Luqmani et al., 1994), так как кроме оценки степени активности патологического процесса при СВ, она имеет непосредственный "выход" на терапию, что облегчает ее использование в практической деятельности, и является конечной целью оценки активности заболевания у конкретного пациента.

Для проверки действенности и надежности разработанных критериев активности СВ, была проведена их апробация на проверочной выборке, состоящей из 160 профилей: по 32 профиля у больных УП, НАА, ОТ,ГВ и недифференцированными формами СВ. Результаты апробации разработанныхкритериев активности показали несовпадение с оценкой активности процесса по традиционным параметрам в 64 случаях из 160, что составило 40% Важно подчеркнуть, что при оценке активности по интервальной шкале пациенты оказались более активными, что, вероятно, связано с недооценкой степени активности по традиционным параметрам и включением тяжести в ранжирование активности СВ. Расхождение оценки в 40% случаев обусловлено частой встречаемостью артериальной гипертензии (50,56%), прогрессирующего ишемического синдрома конечностей (52,24%) и двигательной полинейропатии (15,73%) рри умеренной и выраженной активности болезни, нарушением реологии крови у подавляющего большинства больных. При оценке активности васкулитов традиционным способом врач прежде всего ориентируется на лабораторные показатели, именно поэтому наиболее высокий процент совпадений выявлен при ГВ (62,5%). При других формах СВ недооцениваются такие проявления, как ишемический