Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Клинико-морфологическая характеристика изменений сосудов при болезни Шегрена

¡з Ь

и РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

ИНСТИТУТ РЕВМАТОЛОГИИ

На правах рукописи

МАНУЙЛОВА Лидия Степановна

КШШКО- МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИЗМЕНЕНИЯ СОСУДОВ ПРИ БОЛЕЗНИ ШЕГРЕНА

14.00.39. - ревматология 14.00.15. - патологическая анатомия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Мэсква - 1992

Работа выполнена в Институте ревматологии РАМН

Научные руководители - кандидат медицинских наук

ВАСИЛЬЕВ В. И.

- доктор медицинских наук ВЕНИКОВА к. С.

Официальные оппоненты - доктор медицинских наук, профессор СИГИДИН Я. А.

- доктор медицинских наук, профессор ВАРШАВСКИ!! а А. Веду1цая организация - Российский Государственный

Ьйдицинский Утшерситет Защита состоится " 6" 1992 г. в часов на

заседании специализированного Совета Д. 001.18.01. при Институте ревматологии РАШ /115522 г. Москва, Каширское шоссе, д. 34а/.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института ревматологии РАШ.

Автореферат разослан " 10' I/ 1992 г.

Ученый секретарь специализированного Совета кандидат медицинских наук

ШГОЕЙЛОВ А. А.

Актуальность л/даб.геш. Болезнь life грена (БШ) - системное аутоиммунное заболевание с неуточненной этиологией и мультифак-торкым патогенезом, реализующимся через нарушение нормальных 1<еха.чкз1юв иммунсрегуляторного контроля, в клинической картине которого ведущими признаками являются системное поражение сек-ретирующих эпителиальных желез и полиорганная патология.

Главным патоморфологическим субстратом при НИ является лимфоидная инфильтрация слюнных и слезных желез, определяющая соответственно стоматологические и офтальмологические аспекты заболевания.

Литературные данные свидетельствуют о том, что именно патология слюнных желез занимает важное место в иммунопатоге-незе заболевания и является местным проявлением общего патологического процесса. (R А. Насонова. 1988).

В состав инфильтратов слюнных желез входят активированные Т-лимфоциты/хелпери, вызывающие местные нарушения и В-лимфоциты, гиперактивация котори вызывает широкий спектр гуморальных иммунологических нарушений при БШ (Б. Л. Насонов и соавт. ,1988).

Подобные нарушения, в первую очередь, обусловливают развитие иммунокомплексного васкулита. До 50Z больных БН1 (R И. Васильев, 1980) имеют патологию сосудистой системы.

При БШ описаны следующие типы васкулитов: острый некротический, лейкоцитокластический или нейтрофильный, лимфоцитарный или мснонуклеарный и облитерирующий эндоартериит (М. Tsokos et al. 1987, E.Alexander et al,1987).

Типы васкулитов различаются наличием или отсутствием некрозов стенок сосудов, характером периваскулярной клеточной инфильтрации, степенью пролиферативной реакции эндотелиоцитов

и калибром пораженных сосудов.

Васкулиты приводят к поражению кожи, мышц, нервной системы, почек. Осложнения, связанные с ними, являются наиболее частой причиной летальных исходов заболевания (И.Та1а1 е1 а1. 1987).

Однако данные о поражении сосудистой системы при .БШ представлены в немногочисленных работах и основываются на небольшом клиническом материале. Отсутствует единая классификация васкулитов при этом заболевании, не ясны механизмы развития определенных типов васкулитов при БШ.

Недостаточное изучение васкулопатии не позволяет проводить раннюю морфологическую диагностику васкулитов при Ш, хотя они могут рассматриваться как фактор развития органных поражений, обусловливающих различный прогноз заболевания.

Цель исследования. Изучить морфогенез сосудистых поражений и их роль в развитии органной патологии при БШ.

Задачи исследования.

1. Изучить морфологическую картину поражения сосудов при

БШ.

2. Сопоставить морфологические данные с клинической картиной и показателями гуморального иммунитета при БШ.

Научная новизна. Установлено, что БШ характеризуется системным поражением микроциркуляторного русла. Уточнен морфологический характер поражения сосудов при БШ. Изучены иммунологические механизмы поражений сосудов. Установлено, что поражение микроциркуляторного русла сопровождается повьшенным тромбообразованием, в состав микротромбов, помимо форменных

элементов кроеи и обычных плазменных белков, входят иммуноглобулины. Определена роль сосудистых нарупений в развитии полиорганной патологии при Ш. Выявлена степень функциональных нарушений сосудистого русла в зависимости от харакгера васкулита. В результате анализа клинике-морфологических сопоставлений установлена зависимость между нарушениями определенных серологических показателей, характером васкулита и клинической картиной болезни.

Установлено, что иммунологическим маркером деструкткв-нопродуктивного васкулита, который обуславливает наличие аль-теративных процессов в тканях, определяющих тяжесть течения, быстрое прогрессирование заболевания и его неблагоприятный прогноз, является криоглобулинети.

Практическая аначтюсть. ЕЫявление определенных типов васкулитов при морфологическом исследовании биоптатов кожи позволяет оценить тяжесть течения и прогноз различных вариантов НИ

Полояения, выносите на защиту:

- характерным для БШ является генерализованное поражение микроциркуляторного русла иммунокомплекьного генеза, морфологическим субстратом которого является продуктивный, деструктивно-продуктивный васкулит к облитерирую-щий эндоартериит, мукондная и фиСриноидная дистрофия сосудистых стенок;

- зависимость тяжести течения и прогноза ВН от определенного характера васкулита;

- связи васкулитов с патогенезом системных поражений при Ш

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на международном симпозиуме ревматологов в ГДР (1980), на Третьем Национальном конгрессе по ревматологии (Софта,

1989), на Шрвом рабочем совещании по аутоиммунитету (Оранция,

1990), на Третьем Интернациональном симпозиуме по болезни тэг-ре на (Греция, 1991), на Четвертом Всесоюзном съезде ревматологов (СССР, 1991), на заседании Ученого совета Института ревматологии РАМН (1992).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, 1 работа сдана в печать.

Еиедрение. Результаты проведенных исследований внедрены в практику клиники Института ревматологии РАМН.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав и библиографического указателя, содержащего 25 отечественных и 125 иностранных научных работ. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами, 41 рисунком и 4 схемами.

Материал и иетоды исследования.

Работа основана на изучении 65 биоптатов кожи нижних конечностей" и 28 биоптатов малых слюнных желез, взятых у 69 больных НИ В нашем распоряжении имелся операционный материал легких, тонкого кишечника одной больной и два секционных случая умерших больных НИ.

Изучаемую группу составили 68 женасин и 1 мужчина Средний возраст больных был 44+2,4 года, средняя длительность заболевания составила 10+1,4 лет. При определении характера течения

- б -

заболевания выявлено, что 48 больных страдало подострой формой и 21 больной - хронической формой течения заболевания.

Наибольшее количество больных (36 человек) имело позднюю стадию развития заболевания, у 33 больных обнаружена выраженная стадия, начальная стадия выявлена не была.

Степени активности распределялись следующим образом: у 2 больных определялась активность 1 степени, у 27 больных - активность 2 степени и у 36 больных - активность 3 степени.

•Дгагноз "болезнь Шегрена" ставился на основании общепринятых критериев заболевания (RA. Насонова, 1989 г.).

Всем больным проводилось комплексное обследование, которое вкяпчало офтальмологические, стоматологические, клинические, иммунологические, биохимические, инструментальные и морфологические методы.

фрфологическое исследование биоптатов и секционного материала включало гистологические (окраска гематоксилином и эозином, пикрофуксином по ван Гизону, орсеином), гистохимические (PAS-:реакция, реакция с,толуидиновым синим, трехцветная окрас-каина фибрт по методике Пикро-Маллори, реакция Брате и Фельге-на). имиуноморфологические методики (иммунофлюоресцентным и иммунопероксидазныы методом выявлялись IgG. А, Ми СЗ-компонент комплемента). Щж исследовании биоптатов использовалась электронная микроскопия.

Статистическая обработка проводилась с помощью общепринятых методов математической статистики, основанных на вычислении критериев Стыодента (t)(sa достоверность принимали отличия на уровне значимости 95Z при Р<0,05) и Х-критерия.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЯЛЕНИЕ Б результате проведенных морфологических исследований были выявлены воспалительные и дистрофические изменения сосудов. Изменения воспалительного характера включали продуктивный, деструктивно-продуктивный васкулит и облитерируюццй эндо-артериит. К дистрофическим поражениям стенок сосудов относили мукоидное и фибриноидное набухание. В ряде случаев выявлялось сочетание вышеперечисленных процессов.

Изменения при продуктивном васкулите (25 больных) характеризовались умеренной пролиферацией эидотелиоцитов, мукоидной дистрофией стенок сосудов с резким повышением сосудистой проницаемости и преобладанием клеточно-инфильтративных реакций с формированием периваскулярных лимфоидных инфильтратов. Подобное поражение затрагивало капилляры и посткапиллярное звено.

В коже продуктивные васкулиты локализовались в сосочко-вом, сетчатом слоях дермы и в подкожно-жировой клетчатке. Значительная деструкция периваскулярной соединительной ткани не наблюдалась, однако определялось набухание коллагеновьа и эластических волокон, очаговая атрофия эпидермиса.

При электронно-микроскопическом исследовании были выявлены следующие изменения: повышенная проницаемость эидотелиоцитов кровеносных сосудов с просветлением их матрикса, набухание митохондрий, увеличение числа пшюцитозкых пузырьков, утолщение , разрыхление и дезорганизация базальних мембран, отек периваскулярных тканей с отложением в них материала повышенной плотности, а также отек прилежащих к сосудистой стенке колла-

геновых волокон с расцеплением на субфибриллы ооставляюеуи их фкбрилл.

При изучении сосудов малых слюнных желеь у этих больных также выявлялась умеренная пролиферация эндотелиальных клеток, мукоидная дистрофия стенок сосудов и периваскулярная лимфоид ная инфильтрация; поражению подвергалось преимущественно вену-лярное звено. В ряде случаев оценку периваскулярной инфильтрации затрудняла массивная лимфоидная инфильтрация, характерная для выраженной или поздней стадии БШ.

При иммуноморфологическом исследовании кожи и малых слюнных иэлез в стенках сосудов были выявлены мелкие очаговые от лояения IgG, IgA и СЗ-компонента комплемента.

Щюдуктивный васкулит возможно отождествить с лимфоцитар-ным (M.Tsokos et al. 1987) или мононуклеарным васкулитом Е. Alexander et al. 1987) в зарубежных' классификациях васкули тов.

Деструктивно продуктивный васкулит характеризовался соче танием воспалительных и деструктивных процессов ' 35 больных).

Наблюдался некроз и десквамация чндотелиальных оеток. Стенки сосудов подвергались фибриноидной дистрофии ьплоть до фибриноидного некроза с развитием иериваскулярной полиморфнок леточной инфильтрации состоявшей из лимфоцитов, плазмоцитов полиморфноядерных лейкоцитов, макрофагов и тучных клетск. При этом типе васкулита поражались все звенья микроциркуляторног; русла.

В Сиоптатах кожи поражению подвергались сосуды сосочково го и сетчатого слоев дермы. Периваскулярно определялись счаги

- 8 -

фибриноидного некроза коллагеновых волокон.

Ультрамикроскопический анализ показал, что в большинстве своем сосуды микроциркуляторного русла характеризовались деструктивными изменениями в эндотелиоцитах, которые были разной степени выраженности: уплотнением цитоплазмы, обеднением набора органелл, уменьшением числа пиноцитозных пузырьков, миели-новым перерождением митохондрий, появлением аутофагических вакуолей. В периваскулярном пространстве обнаруживались фибрин и гиалиноподобные массы. В биоптатах кожи больных данной группы имел место некроз сосудов с полным разрушением зндотелиальной выстилки.

При изучении биоптатов малых слюнных желез выявлялись деструктивно-п]родуктивный васкулит и васкулопатия, выравшаяся фибриноидным набуханием и очаговыми фибриноидными некрозами стенок венул, что сопровождалось распространенными некрозами паренхимы и стромы долек.

Деструктивно-продуктивный васкулит сопровоадался крупноочаговым отложением А, М, СЗ-компонента комплемента и фибрина в сосудистых стенках и в периваскулярных пространствах.

Деструктивно-продуктивному васкулиту соответствует некротический васкулит, описанный М. Тзокоз еЬ а1. (1987).

Выявлены нарушения реологических свойств крови в виде претромбов и микротромбов при морфологическом исследовании в биоптатах кожи и малых слюнных желез больных как с продуктивным васкулитом (33%), так и с деструктивно-продуктивным васку-литом (52%), что можно объяснить гиперпродукцией плазменных белков, патологией зндотелиальной выстилки и нарушением нор-

шального тонуса сосудистых стенок. Тромбы носили смеваиный характер и содержали иммуноглобулины.

Облитерирующгё эндоартериит характеризовался значительным утолщением стенок артериол вследствие пролиферации зндотели-альных клеток, что в результате приводило к обструкции просветов сосудов. В толще стенок определялся воспалительный инфильтрат лимфоидного характера, вакуольная дистрофия пролиферирующих клеток, фибриноидное пропитывание интимы, очаговые отложения IgG и IgA.. Изменения сосудоб типа облитерирую-цего эндоартериита не носили самостоятельного характера, а сопутствовали чаще деструктивно-продуктивному (71%), perns (257.) -продуктивному васкулиту.

В биоптатах кожи данный тип васкулита локализовался в гиподерме, в операционном и секционном материале - в сосудах легких, почек и подделудочной мэлезы.

Изменения типа облитерируюцего эндоартериита при БШ описаны в работе М. Tsokos et al. (1987) и расценены как исход более острого васкулита Также можно предположить, что проли-феративно-фибропластические процессы в сосудистых стенках являются компенсаторно-приспособительными в ответ на повреждающее действие иммунных комплексов или они возникают в результате лекарственного патоморфоза при применении кортико-стероидной терапии.

У 9 больных биоптатах кожи и малых слюнных желез васкулита не было выявлено. Обнаружена умеренная пролиферация сосудистого эндотелия у 5 больных и мукоидная дистрофия сосудистых стенок у 4 больных. При иммуноморфологическом исследовании би-

Схема I Соотношение деструктивно -продуктивного (I). □родукткваого (2) и обструктпяого (3) эидоарт«рнята прж болемаж Шегуека с покааателяиж кожной алвроцяркуляцяж

контроль

оптатов этих больных имели место единичные мелкие очаги отложения на интиме сосудов.

Выявленные структурные нарушения сосудистых стенок обуславливают функциональную недостаточность микроциркуляторного русла.

У всех больных было обнаружено значительное нарушение кожной микроциркуляции, выражающееся статистически достоверным снижением капиллярного кровотока, включением в кровообращение кожи артерио-венозных шунтов, нарушением регуляции коиюй микроциркуляции.

Наибольшее снижение капиллярного кровотока и более выраженное нарушение нервной регуляции сосудов кожи характерно для деструктивно-продуктивного васкулита в сочетании с облите-рируицим эндоартериитом /схема 1/.

- 11 -

Подобные функциональные нарушения приводят к развитию тя-гелых трофических расстройств, которые определяют характер течения и тяжесть основного заболевания.

При анализе данных, полученных в результате клинико-морфологических сопоставлений, было выявлено тяжелое системное поражение эпителиальных желез различной локализации. Поздние стадии сухого кератоконьюнктивита, паренхиматозного паротита, значительное увеличение околоушных слюнных желез, часто реци дивирующие паротиты, ксеростомия 3 степени, атрофический ла-рингофарингит, гастрит с секреторной недостаточностью чаще наблюдались в группе больных БШ с деструктивно-продуктивным васкулитом, что показано в таблице 1.

Таблица 1.

Клинические признаки поражения эпителиальных желез в анализируемых группах больных болезнью Шэгрена.

----------------1----------f----,-------------1 ----1----------1------

1 группа 2 группа 3 группа

БОЛЬНЫЕ С продуктив- Р деструктивно- Р без Р

--------------------ным васку- 1 и 2 продуктивным 2 и 3 васкулита 1 и 3

литом гр. васкулитом гр. ri=9 г р.

ПРИЗНАКИ п=25 п=35

----------------j----------,------1-----------»-----! - - I -I

Стадии сухого кератоконыоикттита

2 и 3 407. 0,01 73% N3 457. NS

Рецидивирующий парсгит 84% NS 84% 0.0005 22% 0.0005

Значительное увеличе- 44% NS 69% NS 20% 0,03

ние околоушных желез

Ксеростомия 3 степени 28% 0,0005 84% NS 34% 0.001

Поздняя стадия 16% 0,0005 84% NS 22% >,0005

паротита

Атрофический ларинго- 64% 0,02 90% 0.005 55% NS

фарингит

Гастрит е секреторной 56% NS 96% ffS ?7% NS

недостаточностью

NS-различая статистически не достоверны.

Быстрый переход в позднюю стадию БШ при этом типе васкулита можно объяснить трофическими поражениями паренхимы ледез в результате патологии микроциркуляторного русла.

При изучении биоптатов малых слюнных желез выявлена высокая частота таких морфологических признаков, как деструкция стенок внутридольковых протоков (1002) и ацинусов (76%) клетками лимфоидных инфильтратов, пролиферация эпителиоцитов протоков (85%), ранняя атрофия белковых "полулуний" (75%) и протоков малого калибра (742), дистрофические (66%) и склеротические процессы (78%) в строме, патология микроциркуляторного русла (93%).

Определенный интерес представляет сочетание преципитации иммуноглобулинов на базальных мембранах протоков, ацинусов и сосудов со снижением нормального количества 1еА в секрете. По данным И. М. Рабиновича (1991) уменьшение концентрации секреторного иммуноглобулина класса А в секрете малых слюнных желез является показателем угнетения местных факторов защиты.

Таким образом, все вышеперечисленные признаки можно рассматривать как высокоспецифичные критерии, характерные для сиа-ладенита при БШ, что согласуется с данными других авторов (М.Е Симонова, 1982, М. М. Пэиарицкая, 1989).

При изучении клинической картины заболевания имели место следующие внежелезистые системные проявления: незрозивный артрит, миозит, синдром Рейно, лимфоаденопатия, гепатомегалия, спленомегалия, полинейропатия, полиневрит, цереброваскулит, интерстициальный пневмонит. гломерулонефрит. Наибольшая частота этих проявлений заболевания пришлась на группу больных БШ с деструктивно-продуктивным васкулитом. Только в этой группе были выявлены криоглобулинемическая пурпура с развитием язвенно

некротического васкулита и сетчатого ливедо , цереброваскулит, переход в лимфопролу-феративное заболевание. Для группы больных с продуктивным васкулитом была характерна гипергаммаглобулин-емическая пурпура

Таблица 2.

Внежелезистые системные проявления заболевания в анализируемых группах больных болезнью Шегрена

--------------1------------f------,-----------,-----,------------,-------,

1 группа 2 группа 3 группа

ШЬШЕ С продуктивным Р деструктивно- Р без Р

--------- васкулитом 1 и 2 продуктивным 2иЗ васкулита 1 и 3

ИШАКИ п=25 гр. -васкулитом гр. п=9 гр.

п«35

-------------,------------,------,-----------1-----,------------,-------,

ИОЗИТ 4% NS 14% NS О NS

КНДром Рейно 16% 0,02 48% NS 44% NS

риоглобулинеми- О 0,0005 69Х HS О 0,001

гская пурпура

гаергаммаглобу- 92% 0,0005 12% NS 0 0,0005

шемическая

фпура

тчатое ливедо О 0,01 23% NS О N3

вы голеней О 0,02 21% NS О N3

патомегалия 20% NS 42% NS 11% N3

леномэгалия 16% NS 27% NS О N3

мфома О NS О NS О N3

линейропатия 44% KS 72% NS 0 0,001

линеврит 8% ИЗ 15% NS О N3

реброваскулит 0 0,01 247. NS О N3

герстициальный 32% 0,005 72Z NS И NS

гвмэнит

змерулонефрит 8% NS 21% NS О N3

!13-различия статистически не достоверны. Как видно из таблицы 2, в третьей группе больных без вас-итсв не наблюдалось тяжелой органной патологии. Однако об-

рап^ет на себя внимание наличие у 4 больных синдрома Рейио, что сопровождалось мукоидным набуханием сосудистых стенок.

При изучении динамики заболевания в течение 5 лет у 20 больных болезнью Шэгрена с продуктивным васкулитом и у 25 больных с деструктивно-продуктивным васкулитом обнаружено: увеличение частоты встречаемости миозита на 2%, синдрома Рейно на 77.. гипергаммаглобулинемической пурпуры на 21%, гепатомега-лии на 9%, спленомегалии на 2% и гломерулонефрита на 41. Увеличения частоты встречаемости полинейропатии, полиневрита, ин-терстициального пневмонита не наблвдалось. фи анализе динамики группы больных с деструктивно-продуктивным васкулитом выявлено: увеличение встречаемости миозита на 10%, синдрома Рейно на 26%, криоглобулинемической пурпуры на 23%, сетчатого ливедо на В%, язвенных поражений на 13%, лимфом на 10%, гепа-томегалии на 34%, спленомегалии ,1а 9%, полинейропатии на 21%, полиневрита' на 13%, цереброваскулита на 15%, интерстюшального пневмонита на 21% и гломерулонефрита на 45%.

За время наблюдения погибло 6 больных с деструктивно-продуктивным васкулитом, причиной их смерти были различные сосудистые катастрофы, в группе больных с продуктивным васкулитом летальных случаев не наблюдалось.

Морфологическое исследование двух секционных случаев подтвердило универсальный характер микроангиопатии и наличие полиорганной патологии. Обнаружены изменения сосудов кожи, слюнных желез, почек , печени, миокарда, легких, поджелудочной железы, кишечника, головного мозга.

Поражения сосудов относились к различным типам васкулитов и васкулопатий, однако смертельные осложнения болезни Шегрена

- 1Б -

были обусловлены деструктивно-продуктивным васкулитом идн.^й-риноидцой дистрофией сосудистых стенок с тромбозом просветов сосудов.

При изучении нарушений лабораторных показателей при различных типах васкулитов выявлено, что продуктивному васкулиту соответствует гиперпротеинемия с гипергаммаглобулинемией, высокие уровни РФ, АНФ, ЦИК, 1вй, анти-Ьа антитела У больных,БШ

Таблица 3.

Частота нарушений лабораторных показателей в анализируемых группах больных болезнью Шэгрена.

---------------!--------------1----,--------------,-----,----------,--------

1 группа 2 группа 3 группа

ЗОЛЬНЫЕ С продуктивным Р продуктивно- Р без Р

---------- васкулитом 1 и 2 деструктивным 1 и 2 васкулита 1 >и 2

ЮКАЗАТЕЛИ п-25 гр. васкулитом п-35 гр. п-9 гр.

1ейкоциты<4000 84% 0,005 48% 0,0005 22% NS

Ю8>40мм/ч 64% 0,005 27% 0,0005 11% KS

Сщий белок>90г/л 52% 0,001 12% NS 33% NS

льфа2~ г лобулины> 22% 0,0005 34% NS 44% 0.02. 9,0 отн. %

амма- г лобулины> 76% 0,0005 24% 0,0005 24% NS 30,0 ОТН. %

ибриноген>4,0г/л 24% 0,0005 78% HS 22% 0,001

-реактивный проте- 20% 0,031 66% NS 11% 0,001 н>2,0мг%

рноглобулины>3+ 4% 0,0005 97% NS 0 0,0005

Ь-латекс-тест> 52% 0,05 27% 0,005 12% NS 1:640

S« Нер-2) 1:2560 60% 0,05 35% NS 45% NS

таи-Яо+анти-Ьа 100% NS 97% NS 100% MS

ITH-Ro (только) 16% 0,02 52% NS 11% 0,02

1ТИ-La (только) 22% 0,01 0 NS 0 NS

ЖЗООед.оп-. 64% 0,0005 22% NS 66% 0,001

)мплемент<35ед. 21% 0,02 52% NS 0 0,001

С3<55мг% 20% 0,02 50% NS 22% NS

С4<.12мг% 20% 0,0005 75% NS 0 0,001

^>20мг/мл 70% 0,005 38% NS 60% NS

:А>4,6мг/ИЛ 20% NS 21% NS 36% NS

:М>2,2МГ/МЛ 20 NS 20% NS 0 NS

НЗ-различил статистически не достоверны.

с деструктивно-продуктивным васкулитом преобладают лабораторные признаки воспалительной активности (повыпение уровня альфа -2 глобулинов, Фибриногена, С-реактивного белка), а также сни-аение облиго комплемента и его СЗ/С4 Фракоди, высокая выявляв-мссть анти-Ро антител, что показано в таблице 3.

Иммунологическим маркером деструктивно-продуктивного васкулита являлся криоглобулинемия.

В связи с тядестью состояния и неблагоприятна* прогнозом интенсивные методы лечения (геыосорбцкя, 1фиоадсорбция, двой-

ная фильтрация плазмы в сочетании с пульс-терапией высокими догами метиллреднизолона и циклофосфана) проводились подавляющему большинству больных БШ с деструктивно-продуктивным васку-литом.

На основании полученных данных и данных литературы (3. Э. Киртава, 1987, С. Г. Раденска, 1989, N. Та1а1,1987,

А.Н. М. Неигкепз,1990) можно представить следующую схему патогенеза системных нарушений при БШ.

У генетически предрасположенных лиц гипотетический инфекционный агент, возможно вирусной природы, действует на эпителий экзокринных (в первую очередь слюнных) желез, содержащий НЬА-ОИ антигены, в условиях снижения макрофагальной цитоток-сичности. В ответ на повреждение начинается выход лимфоцитов из кровяного русла, размножение в железах Т-лимфоцитов/хелпе-ров и активация В-лимфоцитов, которая обусловливает поступление в кровь широкого спектра аутоантител и образования иммунных комплексов, в том числе - криоглобулинов. Действие иммунных комплексов на сосудистую стенку микроциркуляторного русла, вероятно, может быть разным, фи низкой концентрации иммунных комплексов происходит пролиферация эндотелиоцитов, что можно расценить как защиту базальных мембран. При умеренной преципитации мелких иммунных комплексов на базальную мембрану сосудов повышается ее проницаемость и развивается мукоид-ная дистрофия стенок. С увеличением концентрации мелких иммунных комплексов, что возможно в условиях снижения макрофа-гальных функций, происходят микроразрывы базальных мембран сосудов, что обусловливает выход лимфоидного инфильтрата и плазменных белков в периваскулярное пространство с формированием

Схеыа 2. Гипотетическая схема патогенеза

болевни Шегрена о систамныии проявлениями

продуктивного ваекулита, воспалительных и дистрофических процессов в тканях и органах.

Развитие деструктивно-продуктивного ваекулита связано с появлением в кровяном русле криоглобулинов, при наличии которых происходит некроз ^эндотелиальной выстилки и более грубая деструкция базальных мембран сосудов с отложением в стенках фибриноида. Криоглобулины способны выходить в периваскулярное пространство, вызывать хемотаксис лейкоцитов и тучных клеток, стимулировать высвобождение медиаторов воспаления и образовывать крупные повреждающие комплексы, которьв вызывают, в свою очередб, альтерацию структурных элементов тканей в условиях значительной функциональной недостаточности сосудов /Схема 2/.

- 18 -

В заключении можно сказать, что патологический процесс при БШ проходит три стадии развития. В первой стадии происходит системное поражение экзокринных желез в качестве органов- мишени. Во второй стадии процесс принимает все черты аутоиммунного заболевания с развитием полиорганной патологии, обусловленной генерализованной васкулопатией. В третьей, финальной стадии наблюдается трансформация доброкачественного состояния в злокачественное. Преобладание и скорость развития той или иной стадии у больных, вероятно, зависит от индивидуальных генетических особенностей организма.

1. Болезнь Шегрена характеризуется системным поражением микроциркуляторного русла иммунокомплексного генеза, морфологическим субстратом которого являются различные воспалительные и дистрофические изменения сосудов.

2. Васкулиты является одним из основных звеньев патогенеза полиорганной патологии при болезни Шегрена, определяя развитие воспалительных, дистрофических и деструктивных процессов в тканях, вследствие структурных нарушений и функциональной недостаточности сосудов.

3. При болезни Шегрена выявлены три типа васкулитов.

Продуктивный васкулит характеризуется умеренной пролиферацией эндотелиоцитов, мукоиднык набуханием стенок сосудов с резким повышением сосудистой проницаемости и формированием периваскулярных лимфоидных инфильтратов. Подобное поражение затрагивает капилляры и посткапиллярное звено.

Деструктивно-продуктивный васкулит характеризуется сочетанием воспалительных и деструктивных процессов. Стенки сосу-

дов подвергаются фибриноидной дистрофии вплоть до фибриноидно-го некроза с развитием периваскулярной полиморфноклеточной инфильтрации. При этом типе васкулита поражаются все звенья микро циркуляции.

Облитерирующнй эндоартериит характеризуется значительным утолщением артериол за счет пролиферации клеток интимы с дальнейшей обструкцией просветов, дистрофическими изменениями интимы, инфильтрацией сосудистых стенок ликвидными клетками. Данный тип васкулита при болезни Шегрена не носит самостоятельный характер, а сопутствует чаще (71%) деструктивнопродук-тивному, реже - продуктивному (25%) васкулиту.

4. Структурные изменения сосудистых стенок при васкулитах и нарушения регуляции кровотока определяют функциональную недостаточность микроциркуляторного русла, наиболее выраженную при деструктивно-продуктивном васкулите в сочетании с облите-рирующим эндоартериитом.

5. Поражение микроциркуляторного русла при болезни Шэгрена сопровождается повышенным тромбообразованием: в состав микротромбов, помимо форменных элементов крови и обычных плазменных белков, входят иммуноглобулины.

6. В клинической картине больных болезнью Шэгрена с продуктивным васкулитом преобладают сухой кератоконыснктивит (60%) и паренхиматозный паротит (60%) в начальной или выраженной стадии, длительное существование гипергаммаглобулинемичес-кой пурпуры (92%), наблюдается умеренная частота развития таких системных нарушений, как синдром Рейно (16%), миозит(4%), полиневрит (8%), интерстициальный пневмояит (32%), гломеруло-нефрит (8%).

7. Деструктивно-продуктивный васкулит обусловливает наличие альтеративных процессов в тканях, что определяет тяжесть течения, быстрое прогрессирование основного заболевания и его неблагоприятный прогноз. Клиническую картину заболевания при этом типе ваекулита определяет быстрый переход в позднюю стадию болезни Шэгрена вследствие трофических поражений паренхимы слюнных (поздняя стадия паренхиматозного паротита - 84% больных) и слезных (3 стадия сухого кератоконыонктивита - 73% больных) желез и наличие тяжелой полиорганной патологии (в частности, рецидивирующей криоглобулинемической пурпуры (в 69%), синдрома Рейно (в 48%), сетчатого ливедо (в 23%), язвенных поражений (в 21%), миозита (в 14%), полиневрита (в 15%), цереброваскулита (в 24%), интерстициального пневмонита (в 72%), гломерулонефрита (в 21%).

8. Продуктивному васкулиту при болезни Шегрена соответствуют лабораторные признаки иммунологической активности: ги-перпротеинемия (обнаружена у 52% больных) с гипергаммаглобули-немией (у 76%), высокие титры РФ (у 53%), АНФ(у60%), значительное увеличение ЦИК (у 64%) и частое обнаружение антиядерных ешти-La антител (у 72%). У больных с деструктивно-продуктивным васкулитом преобладают лабораторные признаки воспалительной активности (повышение уровня а2-глобулинов (у 84%), фибриногена (у 78%), С-реактивного белка (у 66%), снижение общего комплемента (у 53%) и его СЗ/С4 фракции (у 50% и 75% соответственно) , высокая выявляемость анти-Ro антител (у 97%).

9. Важным критерием течения и прогноза болезни Шэгрена является криоглобулинемия. Криоглобулины в сыворотке крови слу-

кат ииыуиологическим маркером-деструктивно-продуктивного васкулита в связи с их высокой выявляемое«» у больных болезнью Шегрена с данным типом васкулита (971, Р<0,0005).

Практические рекомендации.

1. При морфологическом исследовании малых слюнных яелез Сольных с подозрением на болезнь №1 рена рекомендуется учитывать, кроме наличия ликвидной инфильтрации, состояние протоков и ацинусов, количестт.о "белковых" полулуний и мелких отделов протеков, патологические изменения ми кроциркуляторнсго русла и стропы долек.

2. Рекогйндуется в план обследования больных болезнью Шэгрена включать морфологическое исследование биоптатов кожи в целях исследования характера и системности поражения сосудов.

3. При обнаружении в биоптатах кожи деструктивно-продуктивного васкулита рекомендуется проводить интенсивные катоды терапии в связи с возможностью быстрого развития полкорганной патологии и неблагоприятным прогнозом заболевания у этой группы больных. Особое место в терапии подобных больных должны занижать методы, направленные на удаление крдаглобулинэв.

Список опубликованных работ по гею яксергацни.

1. Криоглобулинемия при болезни Озгрена. Тер. архив, 1990, 5, с. 66-70. /соавт.: Васильев Е И. , Ходарев II Е , Мач Э. С. и др/.

2. Патоморфологические изменения сосудов кожи при болезни ¡Ззгрена. Ревматология. 1989. 4. с 76.

3. Порагзнке сосудов >/к: сро цирку ляторкого русла при болезни Шэгрена. Тезисы докладов 4 Всесоюзного съезда ревматологов, Шгаск. 1991. с-169. /соавт.: Васильев Е И., Симонова И. Е,

Яковлева Г. И. и др. /.

4. Иммунологические наруоения при болезни Шегрена л их связь с лим$одролиферативными ваболеваниями. Архив патологии, /соазт.: Вельская О. Б., Васильев Е И. / Сдана в печать.

5. Diagnosis of Sjogren disease and syndrome according minor sal 1 vary glands changes. 2 Gemeinschafts symposium der Gesellschaften fur Rheumatologie der DDR und UdSSR - Bad Freinwalde. 20-23.4.1989. p. 31./Simonova M. V. /

6. Pathomorphologycal alterations of cutaneous vesseles on primary Sjogren's syndrom. The 3 National Congress of Rheumatology. Sofia. 27-29. 10. 1989. p. 121. /Vasilyev V. , Symonova M. /.

7. Cryoglobulinemia in Sjogren s disease. 1 Breton workshop on autoimmunity. 8-10. 3. 1990. Brest. Abstract 21. p. 31. /Vasilyev V. I. .Khodarev N. V. .Simonova M. V. et al./.

8. Lesions of microcirculation bed vessels in Sjogren's disease. Clinical and Experimental Rheumatol, 1991, v. 9,No. 3, p. 326. /Vasilyev V. .Yakovleva a .Belskaya 0. et al./.

9. CIlnico-immunological aspects of vasculitis in Sjogren's disease. Clinical and Experemental Rheumatol,1991,v. 9,No. 3, p. 320./Vasilev V. .Simonova M. .Khodarev N. et al./.

UHMfFH, Зак. 8 - 100.