Клинико-морфологические взаимосвязи при первичных системных некротизирующих васкулитах

Жилин, Сергей Александрович

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-морфологические взаимосвязи при первичных системных некротизирующих васкулитах

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Жилин, Сергей Александрович Санкт-Петербург 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-морфологические взаимосвязи при первичных системных некротизирующих васкулитах

На правах рукописи

^АиЛ

Жилин Сергей Александрович

003477613

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ ПРИ ПЕРВИЧНЫХ СИСТЕМНЫХ НЕКРОТИЗИРУЮЩИХ ВАСКУЛИТАХ

14.00.05- внутренние болезни 14.00.15- патологическая анатомия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

, Р-^ Л

Санкт-Петербург 2009

003477613

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители: член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук профессор Мазуров Вадим Иванович доктор медицинских наук профессор Хмельницкая Наталия Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Арьев Александр Леонидович доктор медицинских наук профессор Ариэль Борис Михайлович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. акад. И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

V— сс

Защита диссертации состоится «_!£_» 2009 года в £[ часов на

заседании диссертационного совета Д 208.089.0l/при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, г Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Санкт- Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 195196, г Санкт-Петербург, Заневский пр., 1/82

... „ Г

Автореферат разослан « 1 ] » 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор / I A.M. Лила

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Системные ревматические заболевания, включающие первичные системные некротизирующие васкулиты (микроскопический полиангиит, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера), системные аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, системная склеродермия, полимиозит/ дерматополимиозит, ревматоидный артрит), являются актуальной проблемой клинической медицины в связи с тяжестью их течения, трудностью диагностики и быстрой инвалидизацией больных.

По данным популяционных исследований эти заболевания поражают преимущественно лиц трудоспособного возраста (30-50 лет). За последние 10 лет заболеваемость данной группой патологии выросла в 2,8 раза (В.А. Насонова, 2008).

Особое значение в клинике внутренних болезней имеют первичные системные некротизирующие васкулиты, поскольку эти заболевания протекают более агрессивно, чем другие формы васкулитов и часто ведут к летальным исходам.

Обращает на себя внимание то, что клинические проявления первичных системных некротизирующих васкулитов и системных аутоиммунных заболеваний могут быть весьма сходными, что нередко затрудняет их дифференциальную диагностику и, следовательно, своевременное назначение комплексного лечения. Более того, несмотря на определенные различия в клинике первичных системных некротизирующих васкулитов и системных аутоиммунных заболеваний их объединяет общность ряда патогенетических механизмов, в основе которых лежит иммуновоспалительный процесс.

Насонов, 1999). Морфологическая картина первичных системных некротизирующих васкулитов изучена весьма подробно, однако данные литературы, посвященные детальному изучению состава клеток, участвующих в инфильтрации сосудистой стенки, остаются явно недостаточными (С.А. Ямпольская, 2008, М.-С. Cid, 1994). Сведения о морфофункциональных проявлениях первичных системных некротизирующих васкулитов и системных аутоиммунных заболеваний часто являются противоречивыми.

Перспективными исследованиями в области изучения иммунопатогенеза первичных системных некротизирующих васкулитов и системных аутоиммунных заболеваний являются иммуногистохимические методы верификации клеточного субстрата в зоне поражения сосудистой стенки. Однако работы, посвященные данной проблеме, представлены лишь единичными публикациями (М.С. Cid., 1994, P.Verschueren,2000). До конца не разработаны вопросы дифференциальной диагностики первичных системных некротизирующих васкулитов, что затрудняет выбор их адекватной терапии.

Цель исследования

Изучение клинических и морфологических особенностей первичных системных некротизирующих васкулитов, а также разработка алгоритма их дифференциальной диагностики.

Задачи исследования

1. Изучить частоту и характер поражения различных органов и систем при первичных системных некротизирующих васкулитах (узелковый полиартериит, микроскопический полиангиит, гранулематоз Вегенера).

2. Исследовать частоту и характер поражения различных органов и систем при системных аутоиммунных заболеваниях (системная красная волчанка, системная склеродермия, полимиозит/дерматополимиозит, ревматоидный артрит).

3. Определить клеточный состав и маркеры воспаления сосудов в биоптате кожно-мышечного лоскута у больных первичными системными некротизирующими васкулитами.

4. Изучить клеточный состав и маркеры воспаления сосудов в биоптате кожно-мышечного лоскута у больных системными аутоиммунными заболеваниями.

5. Определить наиболее значимые иммунологические показатели для первичных системных некротизирующих васкулитов.

6. Провести сравнительное изучение кдинико-морфологических показателей первичных системных некротизирующих васкулитов с системными аутоиммунными заболеваниями и установить их особенности.

7. Разработать алгоритм дифференциальной диагностики первичных системных некротизирующих васкулитов.

Положения, выносимые на защиту

1) У больных первичными системными некротизирующими васкулитами наблюдается более тяжелое поражение различных органов и систем, чем у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями.

2) У больных микроскопическим полиангиитом наблюдается более частое поражение кожи, а у больных узелковым полиартериитом-периферической нервной системы.

3) При первичных системных некротизирующих васкулитах в биоптате кожно-мышечного лоскута выявляется преобладание СБ 3(+)-лимфоцитов, а при системных аутоиммунных заболеваниях- СБ 56(+)-клеток.

4) В биоптате кожно-мышечного лоскута у больных микроскопическим полиангиитом определяется высокое содержание фибриногена и ^ в, а у пациентов с узелковым полиартериитом- менее выраженная экспрессия ^ в на фоне высокого содержания фибриногена.

5) Антинейтрофильные цитоплазматические антитела встречаются значительно чаще у больных микроскопическим полиангиитом, чем у пациентов с узелковым полиартериитом.

Научная новизна

Впервые проведен сравнительный анализ клинико-морфологических проявлений первичных системных некротизирующих васкулитов (микроскопический полиангиит, узелковый полиартериит и гранулематоз Вегенера) и системных аутоиммунных заболеваний (полимиозит, системная склеродермия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит. При анализе клинических проявлений микроскопического полиангиита и узелкового полиартериита показано, что у пациентов с микроскопическим полиангиитом чаще выявляется поражение кожи, а у больных узелковым полиартериитом- периферической нервной системы. Антинейтрофильные цитоплазматические антитела более часто встречаются у больных микроскопическим полиангиитом, чем у пациентов с узелковым полиартериитом. Иммуногистохимическое исследование биоптатов кожно-мышечного лоскута у больных первичными системными некротизирующими васкулитами выявляет преобладание Т-лимфоцитов по сравнению с группой пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями, у которых в периваскулярной зоне чаще определяются натуральные киллеры.

Практическая значимость

У больных первичными системными некротизирующими васкулитами (узелковый полиартериит, микроскопический полиангиит, гранулематоз Вегенера) преобладают поражения почек и центральной нервной системы по сравнению с группой пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями (системная красная волчанка, системная склеродермия, полимиозит/дерматшолимиозит, ревматоидный артрит), у которой в патологический процесс чаще вовлекаются кожа и опорно-двигательный аппарат. В биоптате кожно-мышечного лоскута у больных

первичными системными некротизирующими васкулитами часто выявляются СБ 3(+)-лимфоциты, а у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями- СБ 56(+)-клетки. Данные морфологические различия могут служить дополнительным критерием при проведении дифференциальной диагностики этих заболеваний. При микроскопическом полиангиите наблюдается высокая экспрессия ^ в и повышенное содержание фибриногена в биоптатах кожно-мышечного лоскута, а при узелковом полиартериите отмечается снижение содержания ^ в на фоне высокого уровня фибриногена. Эти особенности могут служить дополнительным лабораторным критерием для проведения дифференциальной диагностики между микроскопическим полиангиитом и узелковым полиартериитом.

На основании материалов проведенного исследования разработан алгоритм дифференциальной диагностики первичных системных некротизирующих васкулитов с системными аутоиммунными заболеваниями, включающий клинические проявления (суставной синдром, кожные высыпания, неспецифические воспалительные изменения), а также иммуношстохимические маркеры в биоптате кожно-мышечного лоскута.

Личный вклад автора

Автором проводилось обследование больных, включенных в исследование, обработка и анализ полученного материала, принималось непосредственное участие в морфологическом исследовании биоптатов кожно-мышечного лоскута. Автором был разработан алгоритм дифференциальной диагностики первичных некротизирующих васкулитов и системных аутоиммунных заболеваний.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре терапии № 1 с курсом ревматологии им. Э.Э. Эйхвальда и на кафедре

патологической анатомии с курсом цитологии Санкт-Петербургской Медицинской Академии Последипломного Образования

Апробация работы

Результаты работы доложены на V научно-практической конференции ревматологов Северо-Запада России (Санкт-Петербург 15-16 сентября 2005 г), X Всероссийском научном форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 29 мая-1 июня 2006 г), заседаниях городской ассоциации ревматологов г. Санкт-Петербурга (14 сентября 2004 г и 14 февраля 2006 г).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них одна статья в журнале, рекомендованном ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, собственных исследований, представленных в двух главах, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, приложений и библиографического указателя литературы, включающего 215 работ, из них 34 отечественных и 181 иностранных. Диссертация иллюстрирована тремя рисунками, одной схемой и 12 таблицами.

Содержание диссертации Материалы и методы исследования

В исследование были включены 102 истории болезней пациентов, проходивших лечение в Городском ревматологическом центре г. Санкт-Петербурга (городская больница № 25) с 2002 по 2004 годы с различными ревматическими заболеваниями. Микроскопический полиангиит был диагностирован у 15 больных (трое мужчин и 11 женщин), узелковый полиартериит- 11 пациентов (шесть мужчин и пять женщин), гранулематоз Вегенера- трое больных (один мужчина и двое женщин) Системная красная волчанка была диагностирована у 21 больного (один мужчина и 20 женщин),

системная склеродермия- 25 пациентов ( двое мужчин и 23 женщины), полимиозит/дерматополимиозит - 19 больных (четверо мужчин и 15 женщин), ревматоидный артрит - восемь пациентов (пять мужчин и трое женщин)

Первичные системные некротизирующие васкулиты и системные аутоиммунные заболевания диагностировались чаще у женщин. При этом важно отметить, что узелковый полиартериит был единственным заболеванием, которое достоверно чаще диагностировалось у мужчин (р < 0,05). Средний возраст больных узелковым полиартериитом на момент включения в исследование составил 40,4 ± 15,8 лет (от 18 до 69 лет), пациентов с микроскопическим полиангиитом - 49,7± 14,3 лет (от 16 до 75 лет), больных системной красной волчанкой - 48,9 ± 10,3 года (от 28 до 70 лет), пациентов с системной склеродермией - 54,2 ± 13,9 лет (от 17до 79 лет), больных полимиозитом (13 больных полимиозитом, шесть больных дерматополимиозитом) - 50,2 ± 10,6 года ( от 32 до 71 года), пациентов с ревматоидным артритом - 43,0 ± 19,7 года (от 17 до 70 лет).

Верификация диагнозов проводилась в соответствии с общепринятыми диагностическими критериями (В .И. Мазуров, 2005; Н.Г. Гусева, 1993; I. 1еппейе ег а1., 1994; Т. Мес^ег е1 А. Маэ^ 1985). Наряду с общепринятыми клиническими методами, проводилось иммунологическое обследование больных. Изучаемые иммунологические показатели определялись следующими методами. Ревматоидный фактор определяли с помощью латекс-метода, циркулирующие иммунные комплексы - преципитацией 3,5% полиэтиленгликолем-6000, антинуклеарный фактор- непрямой иммунофлюоресценцией. Антитела к нативной ДНК и антитела к фосфолипидам выявляли иммуноферментным методом. Иммуноглобулины А,М,0 определяли турбодиметрическим методом, антинейтрофильные цитоплазматические антитела - непрямой иммунофлюоресценцией и иммуноферментным анализом.

Морфологическое исследование биоптата кожно-мышечного лоскута

на светооптическом уровне проводилось у 29 больных первичными системными некротизирующими васкулитами, 11 больных полимиозитом, пяти больных системной склеродермией, восьми больных ревматоидным артритом и одной больной системной красной волчанкой. Минимальный срок от начала заболевания до момента получения биоптата составлял не менее одного месяца. Срезы для исследования на светооптическом уровне приготовлялись толщиной 5-7 мкм, согласно общепринятой методике (О.В.Волкова, 1982; Г.А.Меркулов, 1963). Срезы тканей окрашивались гематоксилином и эозином, соединительную ткань окрашивали по Ван-Гизону и по Маллори. Морфологическое исследование гистологических препаратов проводили на компьютерной интерактивной системе анализа изображения «Видеотест» («ИСТА-Видеотест», Россия).

У 27 больных биоптат исследовался с помощью иммуногистохимии по общепринятой методике (В.Н. Эллиниди, 2000). У всех больных, которым проводилось иммуногистохимическое исследование биоптатов, определяли наличие в соединительной ткани и стенке сосудов CD 3, CD 4, CD 8, CD 16, CD 20, CD 56, иммуноглобулинов A, M, G и фибриногена. Для проведения иммуногистохимического исследования использовали моноклональные антитела к CD3 - RTU («DAKO», Дания); к CD56- RTU-1B6 («Novocastra», Великобритания); CD4 RTU-1F6 «(«Novocastra», Дания); CD8 RTU-295 («Novocastra», Великобритания) CD 16- NCL-CD16 («Novocastra», Великобритания) в разведении 1:50; CD 20 RTU-L26 («Novocastra», Великобритания), Ig A- RTU -поликлональные кроличьи антитела(«ОАКО», Дания), IgG - RTU -поликлональные кроличьи антитела(«ОАКО», Дания), IgM -RTU -поликлональные кроличьи антитела («DAKO»,Дания),фибриноген-RTU- поликлональные кроличьи антитела («DAKO», Дания), проявляющая система DAB-kit («DAKO»). Для визуализации полученных результатов использовали специальную систему визуализации - LSAB2 System- HRP («DAKO», Дания).

Полученные в процессе исследования данные обрабатывались на ЭВМ

типа ЮМ-PC с помощью программной системы STATISTICA for Windows (версия 5.5).

Проверка статистических гипотез осуществлялась на основе непараметрических методов (точного критерия Фишера, U-теста Манна-Уитни, критерия Вальда-Вольфовица, медианного теста) и многофакторного дисперсионного анализа (MANOVA).npoBepKa корреляционных взаимосвязей осуществлялась с помощью метода Кендалла (О. Ю. Реброва, 2003).

Критерием статистической достоверности получаемых выводов мы считали общепринятую в интерпретации медико-биологических исследований величину р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

На начальных этапах развития системных некротизирующих васкулитов и системных аутоиммунных заболеваний в клинической картине доминируют суставной синдром, кожные высыпания и неспецифические воспалительные изменения (лихорадка, не купирующаяся приемом антибиотиков, слабость, похудание, анемия, повышение СОЭ), в связи, с чем дифференциальная диагностика представляет значительные трудности. При этом перечисленные группы симптомов могут встречаться как вместе, так и изолированно.

Необходимо подчеркнуть, что только при полимиозите статистически чаще встречалось полисимптомное начало(р < 0,05). При всех остальных заболеваниях частота встречаемости моно- и полисимптомного начала была одинаковой. Важно отметить, что при первичных системных некротизирующих васкулитах поражение внутренних органов в дебюте заболевания встречалось достоверно чаще при сравнении с системными аутоиммунными заболеваниями (р < 0,05).

Наиболее часто из поражений кожи при первичных системных некротизирующих васкулитах встречалась пурпура с изъязвлениями,

локализующаяся на нижних конечностях и ягодицах. В группе больных системной красной волчанке- эритема в форме «бабочки», а у пациентов с системной склеродермией- синдром Рейно и уплотнение участков кожи. Обращает на себя внимание, что поражение кожи у больных микроскопическим полиангиитом встречалось достоверно чаще, чем у больных узелковым полиартериитом.

Наиболее тяжелые формы поражения сердечно-сосудистой системы в виде инфарктов миокарда несколько чаще встречались у больных первичными системными некротизирующими васкулитами. Поражение легких также несколько чаще диагностировалось у больных первичными системными некротизирующими васкулитами (41,3%) по сравнению с группой пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями (26,0%). При этом наиболее частой формой поражения легких в группах больных первичными системными некротизирующими васкулитами и системной красной волчанкой был пульмонит. Адгезивный плеврит встречался в этих группах в единичных случаях. Следует отметить, что у больных системной склеродермией с равной частотой встречались как диффузный пневмофиброз, так и фиброзирующий альвеолит (шесть и семь случаев, соответственно). При полимиозите поражение легких выявлялось крайне редко (у двух пациентов из 19), в этих случаях был диагностирован пульмонит. Единственным заболеванием, при котором отмечалось поражение верхних дыхательных путей в виде перфорации носовой перегородки, был гранулематоз Вегенера.

Симптомы со стороны ЦНС значительно чаще отмечались у больных первичными системными некротизирующими васкулитами (41,3%) в сравнении с системными аутоиммунными заболеваниями (13,7%).Важно отметить, что частота острых нарушений мозгового кровообращения у пациентов с первичными системными некротизирующими васкулитами была несколько выше, чем у больных системными аутоиммунными заболеваниями. При этом в группе системных аутоиммунных заболеваний

поражение ЦНС чаще всего выявлялось у больных СКВ (23,8%). Поражение ЦНС у больных системной склеродермией и полимиозитом встречалось в единичных случаях и проявлялось сочетанием асимметрии глубоких рефлексов и когнитивных дисфункций.

Проявления сенсорного полиневрита, как наиболее часто встречающейся формы поражения периферической нервной системы, встречались у больных первичными системными некротизирующими васкулитами реже (31,0 %), чем поражения ЦНС (41,3 %). Достоверных различий в частоте поражения периферической нервной системы у -больных первичными системными некротизирующими васкулитами при сравнении их с пациентами с системными аутоиммунными заболеваниями не наблюдалось. При сравнении больных узелковым полиартериитом и микроскопическим полиангиитом установлено, что поражение периферической нервной системы у пациентов с узелковым полиартериитом встречалось достоверно чаще, чем у больных микроскопическим полиангиитом (р < 0,05). Поражение почек встречалось у больных первичными системными некротизирующими васкулитами и системной красной волчанкой. У пациентов с системной склеродермией, и полимиозитом поражение почек не было выявлено ни у одного больного. В группе больных ревматоидным артритом поражение почек было выявлено только в одном случае. Следует отметить, что у больных первичными системными некротизирующими васкулитами поражение почек встречалось достоверно чаще (41,3%), чем у больных системными аутоиммунными заболеваниями (8,2%). Наиболее частой формой поражения был мочевой синдром различной степени выраженности. В ряде случаев у больных узелковым полиартериитом поражение почек проявлялось изолированным снижением скорости клубочковой фильтрации, изменений мочевого осадка не отмечалось.

Единственным иммунологическим показателем, который достоверно чаще встречался у больных первичными системными некротизирующими васкулитами, были антинейтрофильные цитоплазматические антитела

(АНЦА). Также необходимо отметить, что АННА достоверно чаще встречались у больных микроскопическим полиангиитом (80,0%) и гранулематозом Вегенера по сравнению с группой больных узелковым полиартериитом (27,3%). При этом было установлено, что наличие АНЦА коррелирует с активностью заболевания (г = 0,72; р < 0,05). У больных системной красной волчанкой была установлена взаимосвязь активности заболевания с наличием антинуклеарного фактора (г = 0,55; р < 0,05) и антител к нативной ДНК (г = 0,9; р < 0,05). У пациентов с системной склеродермией была выявлена прямая корреляция между активностью патологического процесса и титром антинуклеарного фактора (г = 0,72; р < 0,05), а также уровнем циркулирующих иммунных комплексов (г = 0,84; р < 0,05). У больных полимиозитом подобная взаимосвязь была установлена между активностью заболевания и уровнем в крови иммуноглобулина Э (г = 1,0; р< 0,05).

При сравнительном анализе клинических проявлений у больных первичными системными некротизирующими васкулитами и системными аутоиммунными заболеваниями было установлено, что первичные системные некротизирующие васкулиты протекают более тяжело. Это проявляется более высокой частотой вовлечения ЦНС и почек в патологический процесс у данной группы больных, а также более частым поражением внутренних органов в дебюте заболевания.

Морфологической сущностью поражения сосудов при ревматических заболеваниях является системная прогрессирующая дезорганизация соединительной ткани, обусловленная иммунным воспалением, в основе которого лежат гуморальные и клеточные механизмы.

По нашим данным, при изучении методами световой микроскопии биоптатов кожно-мышечного лоскута не наблюдалось статистически достоверных различий в морфологической картине первичных системных некротизирующих васкулитов и системных аутоиммунных заболеваний. У всех больных васкулит локализовался на уровне микроциркуляторного русла,

а у больных узелковьм полиартериитом в патологический процесс также вовлекались сосуды среднего калибра. Воспалительные изменения отмечались как в сосочковом (несколько чаще), так и в сетчатом слоях кожи. Реже инфильтрат отмечался одновременно в обоих слоях дермы. В его состав входили лимфоциты, гистиоциты, реже встречались плазмоциты, в единичных случаях наблюдались дегранулирующие тучные клетки.

Представлялось важным изучить иммуногистохимические маркеры клеток, входящих в состав инфильтратов, у обследованных больных. Нами было исследовано 27 биоптатов кожно-мышечного лоскута методами иммуногистохимии. У больных первичными системными некротизирующими васкулитами достоверно чаще обнаруживались CD 3(+)-лимфоциты, а CD 5б(+)-клетки-у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями (р < 0,05). Экспрессия CD 4(+)-, CD 8(+)-,CD 20(+> лимфоцитов, а также отложение Ig А отмечались в единичных случаях как при первичных системных некротизирующих васкулитах, так и при системных аутоиммунных заболеваниях. Статистически достоверного преобладания CD 16(+)-лимфоцитов в биоптатах кожно-мышечного лоскута у обследованных больных не наблюдалось.

Следует отметить, что обнаружение Ig М в биопсированных тканях в группах обследованных больных зависело от активности заболевания. Так он постоянно обнаруживался при активности II-III степени системных аутоиммунных заболеваний и первичных системных некротизирующих васкулитов. Мы отмечали взаимосвязь между наличием Ig М в биоптате кожно-мышечного лоскута и наличием неспецифических воспалительных изменений (похудание, лихорадка), а также некоторых иммунологических параметров (ревматоидный фактор, циркулирующие иммунные комплексы, антинуклеарный фактор) (г = 0,54, р < 0,05).

Наряду с этим у больных микроскопическим полиангиитом было выявлено высокое содержание фибриногена и Ig G в биоптатах кожно-мышечного лоскута, а у пациентов с узелковым полиартериитом

наблюдалась менее выраженная экспрессия ^ О на фоне высокого содержания фибриногена.

Таким образом, наиболее частыми клиническими проявлениями при первичных системных некротизирующих васкулитах являются поражения почек и центральной нервной системы, а при системных аутоиммунных заболеваниях - кожи и опорно-двигательного аппарата. При

иммуногистохимическом исследовании биоптатов кожно-мышечного лоскута преобладание СБ 3(+)-лимфоцитов выявлено при первичных системных некротизирующих васкулитах и СБ 56(+)-клеток- при системных аутоиммунных заболеваниях. Важным диагностическим критерием при дифференциальной диагностике первичных системных некротизирующих васкулитов является высокая экспрессия в при микроскопическом полиангяите по сравнению с узелковым полиартериитом. Частое выявление в биоптатах ^ М свидетельствует о высокой активности первичных системных некротизирующих васкулитов и системных аутоиммунных заболеваний.

Приведенные клинико-морфологические отличия легли в основу разработанного алгоритма дифференциальной диагностики этих заболеваний (Рис. 1). Подтверждением высокой диагностической значимости иммуногистохимического исследования биоптатов по сравнению со световой микроскопией является установление корреляционных взаимосвязей между наличием соответствующих субпопуляций клеток с основными клиническими проявлениями первичных системных некротизирующих васкулитов и системных аутоиммунных заболеваний.

Рис. 1 Алгоритм дифференциальной диагностики первичных системных некротизирующих васкулитов и системных аутоиммунных заболеваний

Выводы

1. В дебюте у больных первичными системными некротизирующими васкулитами (микроскопический полиангиит, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера) поражение внутренних органов встречается чаще, чем у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями (системная красная волчанка, системная склеродермия, полимиозит, ревматоидный артрит).

2. У больных первичными системными некротизирующими васкулитами наиболее часто в патологический процесс вовлекаются почки и центральная нервная система, а у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями - кожа и опорно-двигательный аппарат.

3. В группе больных микроскопическим полиангиитом и гранулематозом Вегенера антинейтрофильные цитоплазматические антитела встречаются в 80% случаев, а у пациентов с узелковым полиартериитом и системными аутоиммунными заболеваниями - в 20% случаев.

4. Общими морфологическими проявлениями длительно текущих первичных системных некротизирующих васкулитов (микроскопический полиангиит, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера) и системных аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка, системная склеродермия, полимиозит, ревматоидный артрит) являются продуктивные варианты артериолита, капиллярита и венулита, характеризующиеся выраженной экспрессией фибриногена и иммуноглобулинов в периваскулярных пространствах кожно-мышечного лоскута при иммуногистохимическом исследовании.

5. У больных первичными системными некротизирующими васкулитами (микроскопический полиангиит, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера) в биоптате кожно-мышечного лоскута

преимущественно определяются СБ 3(+)-лимфоциты, а у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями (системная красная волчанка, системная склеродермия, полимиозит, ревматоидный артрит) чаще выявляются СБ 56(+)-клетки.

Практические рекомендации

1. При наличии клинических проявлений, позволяющих предполагать системное ревматическое заболевание (кожные высыпания, суставной синдром, неспецифические воспалительные изменения), целесообразно исследование биоптата кожно-мышечного лоскута методами световой микроскопии для обнаружения морфологических признаков, характерных для системного ревматологического заболевания (дезорганизация соединительной ткани, продуктивный васкулит микроциркуляторного русла).

2. При обнаружении признаков продуктивного васкулита и дезорганизации соединительной ткани методами световой микроскопии показано исследование биоптата методами иммуногистохимии для обнаружения СО 3(+)- или СО 56(+)- клеток. В том случае, если в биоптате обнаруживаются СО 3(+)-лимфоциты, проводится исследование АНЦА для разграничения микроскопического полиангиита и узелкового полиартериита. При преобладании в биоптате СО 56 (+)-клеток проводятся специфические иммунологические тесты для верификации конкретной нозологической формы системного аутоиммунного заболевания.

3. Высокая экспрессия иммуноглобулина М и фибриногена в биоптате имеет корреляционную связь с клиническими (похудание, анемия, лихорадка) и иммунологическими показателями (циркулирующие иммунные комплексы, ревматоидный фактор, антинуклеарный фактор), что может использоваться в качестве дополнительного лабораторного критерия, свидетельствующего о высокой активности заболевания.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Жилин С.А Случай поздно диагностированного гранулематоза Вегенера / С.А.Жилин, Н.И. Ломарёва, В.И. Мазуров // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. - 2004. - № 3.- С. 75-76.

2. Жилин С.А. Значение антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) как маркера активности АНЦА-ассоциированных васкулитов / С.А.Жилин, В.И. Мазуров //Актуальные проблемы ревматологии: материалы IV научно-практической конференции по ревматологии Северо-Западного федерального округа / Под ред. Зоткина Е.Г., Мазурова В.И - Великий Новгород, 2004. - С. 48.

3. Жилин С.А. Изменение морфологической картины васкулитов под влиянием иммуносупрессивной терапии / С.А. Жилин, Г.К.Мациевская // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: сборник тезисов к научно-практической конференции молодых ученых. - СПб. : Издательский дом СПбМАПО, 2006. - С. 37-3 8.

4. Хмельницкая Н.М. Морфологические признаки поражения сосудов мелкого калибра при системных васкулитах / Н.М. Хмельницкая, С.А. Жилин // Современные проблемы клинической патоморфологии: сборник тезисов конференции, посвященной 120-летию кафедры патологической анатомии СПбМАПО и 85-летию со дня рождения О. К. Хмельницкого. - СПб. : Издательский дом СПбМАПО, 2005. - С. 287.

5. Жилин С.А. Ограничение использования иммунологических параметров для оценки активности системных васкулитов / С.А. Жилин, Г.А. Захарова // Медицинская иммунология,- 2006.- Т.8, № 2-3. - С. 222.

6. Хмельницкая Н.М. Морфологическая диагностика системных васкулитов / Хмельницкая Н.М., Жилин С.А. // Современные диагностические и лечебные технологии в многопрофильной клинике: материалы конференции, посвященной 145-летию ФГУ Северо-Западного окружного медцентра Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию - СПб., 2006. - С. 202-203.

7. Жилин С.А. Использование циркулирующих иммунных комплексов для оценки степени распространенности системных некротизирующих васкулитов / С.А.Жилин, Н.И. Ломарёва // Актуальные проблемы ревматологии: материалы VI Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии. - Петрозаводск, 2006.- С. 62-65.

8. Жилин С.А. Случай рецидивирующего течения васкулита при ревматоидном артрите / С.А.Жилин, Н.И. Ломарёва // Актуальные проблемы ревматологии: материалы VI Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии - Петрозаводск, 2006. - С. 66-67.

9. Хмельницкая Н.М. Иммуногистохимическое исследование биоптатов кожно-мышечного лоскута при различных ревматических заболеваниях / Н.М.Хмельницкая, В.Н. Эллиниди, В.И. Мазуров, С.А. Жилин // Современные проблемы патологии. Сборник научных трудов под ред. чл.-кор. РАМН, з. д. н. РФ, проф. Н.М. Аничкова. - СПб., 2007- С. 159-165.

10. Хмельницкая Н.М. Морфологическая оценка состояния кожно-мышечного лоскута у больных с первичными и вторичными васкулитами / Н.М. Хмельницкая, В.Н. Эллиниди, С.А. Жилин / Сибирский медицинский журнал. -2008. - Т. 23, № 1.- Вып. 2. - С. 27-30.

Список сокращений АНЦА- антинейтрофильные цитоплазматические антитела АРА-Американская Ревматологическая Ассоциация СКВ- системная красная волчанка ЦНС- центральная нервная система СБ- кластер дифференцировки лимфоцитов 1ц А - иммуноглобулин А ^ С— иммуноглобулин в ^ М- иммуноглобулин М

Подписано в печать 14. 09. 2009 г. Формат 60x84 1/16. Объем 1.0.п.л. Тираж 100 экз. Заказ 388. Типография « СПбМАПО » 191015,СПб., ул.Кирочная д.41

Оглавление диссертации Жилин, Сергей Александрович :: 2009 :: Санкт-Петербург

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Системные васкулиты: вопросы этиопатогенеза и классификации

1.2. Клинико-иммунологическая характеристика первичных системных некротизирующих васкулитов (микроскопический полиангиит, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера)

1.3. Морфологические изменения сосудов при первичных системных некротизирующих васкулитах

1.4. Клинико-морфологические проявления системных аутоиммунных заболеваний

Глава 2. Материал и методы исследований

2.1. Материал исследования

2.1.1. Характеристика клинических наблюдений первичных системных некротизирующих васкулитов и системных аутоиммунных заболеваний за период с 2002 по 2004 годы

2.1.2. Верификация диагнозов *

2.1.3. Оценка активности и проводимой терапии

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинические методы

2.2.2. Методы иммунологической и биохимической диагностики

2.2.3. Методы гистологического исследования

2.2.4. Методы иммуногистохимического исследования

2.2.5. Статистические методы анализа данных

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1 Клинико-иммунологические взаимосвязи у больных микроскопическим полиангиитом, гранулематозом Вегенера и узелковым полиартериитом

3.2 Характеристика клинических и иммунологических проявлений у больных с системными аутоиммунными заболеваниями (системная красная волчанка, системная склеродермия, полимиозит/ дерматополимиозит, ревматоидный артрит)

3.3 Сравнительная характеристика клинико- иммунологических проявлений первичных системных некротизирующих вас-кулитов и системных аутоиммунных заболеваний

Глава 4. Морфологические особенности биоптатов кожно-мышечного лоскута у больных первичными системными некротизирующими васкулитами и системными аутоиммунными заболеваниями

4.1 Морфологическая характеристика изменений при световой микроскопии

4.2 Результаты иммуногистохимического исследования

Глава 5. Заключение 100 Выводы 104 Практические рекомендации 106 Список использованной литературы 107 Приложения

Список сокращений

АНЦА- антинейтрофильные цитоплазматические антитела

АРА—Американская Ревматологическая Ассоциация

ГВ-гранулематоз Вегенера

ГКГ— главный комплекс гистосовместимости

КФК- креатинфосфокиназа

ЛДГ- лактатдегидрогеназа

МПА- микроскопический полиангиит

МПО- миелопероксидаза

ПМ- полимиозит

ПР-3- протеиназа

РА- ревматоидный артрит

СКВ— системная красная волчанка

ССД- системная склеродермия

УП- узелковый полиартериит

ХПН- хроническая почечная недостаточность

ЦНС- центральная нервная система

СБ- кластер дифференцировки лимфоцитов

НЬА-человеческий лейкоцитарный антиген А — иммуноглобулин А в- иммуноглобулин в М- иммуноглобулин М

ЖХЗ 2 Е>- рецептор Т-лимфоцитов

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Жилин, Сергей Александрович, автореферат

Актуальность проблемы.

Системные ревматические заболевания, включающие первичные системные некротизирующие васкулиты (микроскопический полиангиит, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера), системные аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, системная склеродермия, полимиозит/ дермато-полимиозит, ревматоидный артрит), являются актуальной проблемой клинической медицины в связи с тяжестью их течения, трудностью диагностики и быстрой инвалидизацией больных.

Морфологическим субстратом первичных системных некротизирующих васкулитов и системных аутоиммунных заболеваний является дезорганизация соединительной ткани и клеточная инфильтрация стенки сосудов среднего калибра и микроциркуляторного русла [21]. Морфологическая картина первичных системных некротизирующих васкулитов изучена весьма подробно, однако данные литературы, посвященные детальному изучению состава клеток, участвующих в инфильтрации сосудистой стенки остаются явно недостаточными [33, 108]. Сведения о морфофункциональных проявлениях первичных системных некротизирующих васкулитов и системных аутоиммунных заболеваний часто являются противоречивыми.

Перспективными исследованиями в области изучения иммунопатогенеза первичных системных некротизирующих васкулитов и системных аутоиммунных заболеваний являются иммуногистохимические методы верификации клеточного субстрата в зоне поражения сосудистой стенки. Однако работы, посвященные данной проблеме, представлены лишь единичными публикациями [108,111]. До конца не разработаны вопросы дифференциальной диагностики первичных системных некротизирующих васкулитов, что затрудняет выбор их адекватной терапии.

Цель исследования

Задачи исследования

2. Исследовать частоту и характер поражения различных органов и сис тем при системных аутоиммунных заболеваниях (системная красная волчанка, i системная склеродермия, полимиозит/дерматополимиозит, ревматоидный артрит). j

3. Определить клеточный состав и маркеры воспаления сосудов в биопта-те кожно-мышечного лоскута у больных первичными системными некротизиI рующими васкулитами. I

5.Определить наиболее значимые иммунологические показатели для первичных системных некротизирующих васкулитов

6. Провести сравнительное изучение клинико-морфологических показателей первичных системных некротизирующих васкулитов с системными аутоиммунными заболеваниями и установить их особенности

7. Разработать алгоритм дифференциальной диагностики первичных системных некротизирующих васкулитов.

Положения, выносимые на защиту

1) У больных первичными системными некротизирующими васкули-тами наблюдается более тяжелое поражение различных органов и систем, чем у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями.

2)У больных микроскопическим полиангиитом наблюдается более частое поражение кожи, а у больных узелковым полиартериитом- перифериче- 1 ской нервной, системы. [ г

3) При первичных системных некротизирующих васкулитах в биоптате кожно-мышечного лоскутавыявляется преобладание.СО 3(+)-лимфоцитов, а при системных аутоиммунных заболеваниях- СБ 56(+)-клеток

4) В биоптате кожно-мышечного лоскута у .больных микроскопическим полиангиитом определяется высокое содержание фибриногена и ^ О, а у пациентов с узелковым; полиартериитом- менее выраженная экспрессия ^ в на фоне высокого содержания фибриногена.

5) Антинейтрофильные цитоплазматические антитела встречаются значительно чаще у. больных микроскопическим полиангиитом, чем у пациентов с узелковым полиартериитом. .

Научная новизна

Впервые проведен сравнительный анализ клинико-морфологических проявлений первичных системных некротизирующих васкулитов (микроскопический полиангиит, узелковый полиартериит и гранулематоз Вегенера) и системных аутоиммунных заболеваний (полимиозит, системная склеродермия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит). Установлено, что первичные системные некротизирующие васкулиты сопровождаются более частым развитием острых нарушений мозгового кровообращения, чем системные аутоиммунные заболевания. При анализе клинических проявлений микроскопического полиангиита и узелкового полиартериита показано, что у пациентов с микроскопическим полиангиитом чаще выявляется поражение кожи, а у больных узелковым полиартериитом- периферической нервной системы. Антинейтрофильные цитоплазматические антитела' более часто встречаются у больных микроскопическим полиангиитом, чем у пациентов с узелковым полиартериитом. Иммуногистохимическое исследование биоптатов кожно-мышечного лоскута у больных первичными системными некротизирующими васкулитами выявляет преобладание Т-лимфоцитов по I сравнению с группой пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями, у которых в периваскулярной зоне чаще определяются натуральные киллеры.

Практическая значимость

У больных первичными системными некротизирующими васкулитами узелковый полиартериит, микроскопический полиангиит, гранулематоз Вегенера) преобладают поражения почек и центральной нервной систе|лы по сравнению с группой пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями (системная красная волчанка, системная склеродермия, полимио-зит/дерматополимиозит, ревматоидный артрит), у которой в патологический процесс чаще вовлекаются кожа и опорно-двигательный аппарат. В бигщтате кожно-мышечного лоскута у больных первичными системными некр ?тизи-рующими васкулитами часто выявляются СБ 3(+)-лимфоциты, а у пгщиентов с системными аутоиммунными заболеваниями— СБ 56(+)-клетки. Данные морфологические различия могут служить дополнительным критерием при проведении дифференциальной диагностики этих заболеваний. При микроскопическом полиангиите наблюдается высокая экспрессия ^ в и повышенное содержание фибриногена в биоптатах кожно-мышечного лоскута, а при узелковом полиартериите отмечается снижение содержания ^ в на фоне высокого уровня фибриногена. Эти особенности могут служить дополнительным лабораторным критерием для проведения дифференциальной диагностики между микроскопическим полиангиитом и узелковым полиартериитом.

На основании материалов проведенного исследования разработан алгоритм дифференциальной диагностики первичных системных некротизи-рующих васкулитов с системными аутоиммунными заболеваниями, включающий клинические проявления (суставной синдром, кожные высыпания, неспецифические воспалительные изменения), а также иммуногистохимиче-ские маркеры в биоптате кожно-мышечного лоскута.

Личный вклад автора

Внедрение результатов работы Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре терапии № 1 с курсом ревматологии им. Э.Э. Эйхвальда и на кафедре патологической анатомии с курсом цитологии Санкт-Петербургской Медицинской Академии Последипломного Образования

Апробация работы

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них одна статья в журнале, рекомендованном ВАК.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-морфологические взаимосвязи при первичных системных некротизирующих васкулитах"

Выводы

1. В дебюте у больных первичными системными некротизирующими вас-кулитами (микроскопический полиангиит, узелковый полиартериит, гра-нулематоз Вегенера) поражение внутренних органов встречается чаще, чем у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями (системная красная волчанка, системная склеродермия, полимиозит, ревматоидный артрит).

2. У больных первичными системными некротизирующими васкулитами наиболее часто в патологический процесс вовлекаются почки и центральная нервная система, а у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями- кожа и опорно-двигательный аппарат.

4. Общими морфологическими проявлениями длительно текущих первичных системных некротизирующих васкулитов (микроскопический полиангиит, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера) и системных аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка, системная склеродермия, полимиозит, ревматоидный артрит) являются продуктивные варианты артериолита, капиллярита и венулита, характеризующиеся выраженной экспрессией фибриногена и иммуноглобулинов в периваску-лярных пространствах кожно-мышечного лоскута при иммуногистохи-мическом исследовании.

5. У больных первичными .системными некротизирующими васкулитами (микроскопический полиангиит, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера) в биоптате кожно-мышечного лоскута преимущественно определяются СО 3(+)-лимфоциты, а у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями (системная красная волчанка, системная склеродер мия. полимиозит, ревматоидный артрит)чаще выявляются CD 56(+)-клетки.

Практические рекомендации

1) При наличии клинических проявлений, позволяющих предполагать системное ревматическое заболевание (кожные высыпания, суставной синдром, неспецифические воспалительные изменения), целесообразно исследование биоптата кожно-мышечного лоскута методами световой микроскопии для обнаружения морфологических признаков, характерных для системного ревматологического заболевания (дезорганизация соединительной ткани, продуктивный васкулит микроциркуляторного русла).

2)При обнаружении признаков продуктивного васкулита и дезорганизации соединительной ткани методами световой микроскопии показано исследование биоптата методами иммуногистохимии для обнаружения СБ 3(+)- или СБ 56(+)- клеток. В том случае, если в биоптате обнаруживаются СБ 3(+)-лимфоциты проводится исследование АНЦА для разграничения микроскопического полиангиита и узелкового полиартериита. При преобладании в биоптате СБ 56 (+)-клеток проводятся специфические иммунологические тесты для верификации конкретной нозологической формы системного аутоиммунного заболевания.

3) Высокая экспрессия иммуноглобулина М и фибриногена в биоптате имеет корреляционную связь с клиническими (похудание, анемия, лихорадка) и иммунологическими показателями (циркулирующие иммунные комплексы, ревматоидный фактор, антинуклеарный фактор), что может использоваться в качестве дополнительного лабораторного критерия, свидетельствующего о высокой активности заболевания.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Жилин, Сергей Александрович

1. Антинейтрофильные цитоплазматические антитела при системных васкулитах. / Е. Л. Насонов и др. // Клин. Мед. — 1992. -№ 11-12.-С. 21-27.

2. Антитела к кардиолипину при ревматической полимиалгии и болезни Хортона. / М. И. Рытикова и др. // Клин. Мед. 1993. -№ 2. - С. 33-36.

3. Белецкая Л.В. Меченые антитела в нормальной и патологической анатомии (атлас) / Л.В. Белецкая, Н.В. Махнева М. : МНПИ, 2000.- 110 с.

4. Вест С. Секреты ревматологии / С. Дж. Вест: Пер. с английского 2001.- СПб: Невский диалект. - 768 с.

5. Внутренние болезни по Т.Р. Харрисону: в 7 т. / под ред. Е. Вгаип\уа1с1 е1 а1.: пер. с английского М. : Практика, 2005. -Т. 5: Болезни пищеварительной системы. Болезни иммуннойIсистемы, суставов и соединительной ткани С. 2240-2319.

6. Волкова О. В. Основы гистологии с гистологической техникой / О. В. Волкова, Ю.К. Елецкий. М. : Медицина, 1982. -304 стр.

7. Горнак К. А. Узелковый периартериит, гранулематоз Вегенегра, сочетанные формы системных васкулитов / К. А. Горнак, Н. Е. Ярыгин. М. : Медицина, 1970. - 183 стр.

8. Гусева Н. Г. Системная склеродермия / Н.Г. Гусева. М. : Медицина, 1993. - С. 55-61.

9. Дайняк JI. Б. Поражение верхних дыхательных путей и уха при ревматических заболеваниях / Л.Б. Дайняк, Р. А. Минчин, В. П. Быкова. М. : Медицина, 1987. - С. 102-135.

10. Зербино Д. Д. Васкулиты и ангиопатии / Д.Д. Зербино. Киев: Здоров'я, 1977. - С. 21-28.

11. Иммунологические методы оценки активности некротизи-рующих васкулитов (гранулематоза Вегенера и микроскопического полиангиита) с поражением почек. / Т. В.Бекетова и др. // Тер. Архив. 1996.- № 6. - С. 50-52.

12. Караулов А. В. Клиническая иммунология и аллергология. Учебное пособие / под ред. А. В. Караулова. // М. : Медицинское информационное агентство, 2002. 651 с.

13. Карпищенко А. И. Медицинские лабораторные технологии / под ред. проф. А. И. Карпищенко. // СПб. : Медика, 1999. 656 стр.

14. Классификационные критерии системных васкулитов / Н. П. Шилкина и др. // Клин. Мед. 1994. - № 3. - С. 21-261

15. Клиническая ревматология. Руководство для практическихврачей / под ред. чл-корр. РАМН, проф. В. И. Мазурова СПб. : Фолиант, 2005. - 540 с. ¡

16. Лабораторные методы исследования в клинике / под ред.

17. В. В. Меньшикова. // М. : Медицина, 1987. 368 с. j

18. Лапин C.B. Иммунологическая лабораторная диагностика ревматических заболеваний. Пособие для врачей / C.B. Лапин, A.A. Тотолян. СПб: Человек, 2006. - 128 с.

19. Маслянский А. Л. Клинико-иммунологические взаимосвязи уIбольных ревматоидным артритом, резистентных к проводимойтерапии: дис. . канд. мед. наук: 14.00.05, 14.00.36 / А.Л.; Маслянский; СПбМАПО. СПб., 2004. - 156 с.

20. Меркулов Г. А. Курс патолого-гистологической техники / Г. А. Меркулов. М., 1969.- 420 с.

21. Насонов Е. JI. Васкулиты и васкулопатии / Е. JI. Насонов, A.A. Баранов, Н.П. Шилкина. Ярославль: Верхняя Волга, 1999. -616 с.22.' Насонова В. А. Системная красная волчанка / В. А Насонова.- М. : Медицина, 1972. С. 23-27.

22. Насонова В.А. Перспективы развития ревматологии в XXI веке / В.А. Насонова // Тер. Архив. 2008. - Т. 80, № 5. - С. 5-8.

23. Раденска С. Г. Васкулиты и васкулопатии- общие признаки и характерные особенности. Лекция. / С. Г. Раденска, В. А. Насонова // Тер. Архив. 1998.- № 11. - С. 58-59.

24. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных.I

25. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. / О. Ю. Реброва. М. : Медиасфера, 2003. - 312 с.

26. Ревматология. Национальное руководство / под ред. акад. РАМН E.JI. Насонова, акад. РАМН В.А.Насоновой. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 720 с.

27. Руководство по внутренним болезням в Ют. / под ред. акад. АМН СССР, проф. А. И. Нестерова. М. : Медицина, 1965. - Т. 8- 683 с.

28. Рябов С. И. Нефрология. Руководство для врачей / С.И. Рябов. СПб. : СпецЛит, 2000. - 672 с.

29. Сигидин Я. А. Диффузные болезни соединительной ткани/ Я. А. Сигидин, Н. Г.Гусева, М. М Иванова.- М. : Медицина, 1994. -С. 161-167.

30. Тареев Е. М. Коллагенозы / Е. М. Тареев. М. : Медицина, 1965.- 380 с.

31. Филиппович-Сосновская А. Клиническая и иммуноморфоло-гическая характеристика ревматоидного васкулита / А. Филиппович-Сосновская, Г. Гавролинска, Т. Вагнер : пер. с польского. // Тер. Архив. 1992. - Т. 64, № 11. - С. 95-97.

32. Эллиниди В. Н. Практическая иммуногистоцитохимия / В.Н. Эллиниди, Н.В. Аникеева, Н.А. Максимова. СПб: ВЦЭРМ МЧС России, 2000. - 36 с.

33. Ямпольская С.А. Гранулематоз Вегенера: манифестация поражений кожи / С.А. Ямпольская // Архив патологии. 2007. -Т. 69, №3.-С. 39-42.

34. Ярыгин Н. Е. Системные аллергические васкулиты / Н. Е.Ярыгин, В. А.Насонова, Р. Н. Потехин. М., 1980.- 320 стр.

35. A prospective study of vasculitic patients collected in a five year period: evaluation of the Chapel Hill nomenclature / S.F. Sorensen et al. // Ann. Rheum. Dis. 2000. - Vol. 59. - P. 478-482.

36. Activation of granulocytes by antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA): a Fc gamma Rll-dependent process / A. H. Mulder et al. // Clin. Exp. Immunol. 1994. - Vol. 98. - P. 270-278.

37. Agnello V. Mixed cryoglobulinaemia after hepatitis С virus: more and less ambiguity / V. Agnello // Ann. Rheum. Dis. 1998. -Vol. 57. -P. 701-702.

38. Akova Y. A. Ocular presentation of polyarteritis nodosa. Clinical course and management with steroid and cytototoxic therapy / Y. A. Akova, N. S. Jabbur, C. S. Foster // Ophthalmology. 1993. - Vol. 100, №12.-P. 1775-1781.

39. Alpha I-antitrypsin genetic polymorphism in ANCA-positive systemic vasculitis / V. L. Esnault et al. // Kidney Int.-1993.- Vol. 43. -P.1329-1332.

40. Anticardiolipin antibodies in systemic sclerosis: immunological and clinical associations/ R. G. Malia et al. // Clin. Exp. Immunol.-1988.-Vol. 73.-P. 456-460.

41. Anticardiolipin antibody levels predict flares and relapses in patients with giant cell (temporal) arteritis. A longitudinal study of 58 biopsy-proven cases / E. Liozon et al. // Rheumatology 2000. -Vol. 39.-P. 1089-1094.

42. Antimyeloperoxidase-associated proliferative glomerulonephritis: an animal model / E. Brouwer et al. // J. Exp. Med. 1993. -Vol. 17.-P. 905-914.

43. Antineutrophil cytoplasm antibodies in systemic polyarteritis nodosa with and without hepatitis B virus infection and Churg-Strauss syndrome / L. Guillevin et al. // J. Rheumatol. 1993. -Vol. 20.-P. 1345-1349.

44. Antineutrophil cytoplasmic antibodies engage and activate human neutrophils via Fc RII a / A. J. Porges et al. // J. Immunol.-1994. -Vol. 153.-P. 1271-1280.

45. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in rheumatoid arthritis. Characterisation and clinical correlations / A. H. Mulder et al. // Arthritis Rheum. 1993. - Vol. 36. - P. 1054-1060.

46. Antineutrophil cytoplasmic antibodies, cystic fibrosis, and infection / J. Efthimiou et al. // Lancet. 1991. - Vol. 337. - P. 10371038.

47. Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) engagement of Fc y III B on neutrophils is blocked by soluble Fey RIII B receptor / M. Kocher et al. //Arthritis Rheum. 1996. - Vol. 39. - Suppl.-P. S 210.

48. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies small vessel vasculitis linked to silica exposure / S.L. Hogal et al. // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007. - Vol. 2. - P. 290-299.

49. Are antineutrophil cytoplasmic antibodies a marker predictive of relapse in Wegener's granulomatosis? A prospective study / T. Girard et al. //Rheumatology. 2001. - Vol. 40. -P. 147-151.

50. Are circulating neutrophils intravasculary activated in patients with ANCA-associated vasculitides? / A.C. Muller Kobold et al. // Clin. Exp. Immunol. 1998. - Vol. 114. - P. 491-499.

51. Are environmental factors important in primary systemic vasculitis? / S. E. Lane et al. // Arthritis Rheum. 2003. - Vol. 48. -P. 814-823.

52. Association of Wegener's granulomatosis with HLA antigens and other genetic markers / S.S. Papiha et al. // Ann. Rheum. Dis. -1992. -Vol. 51.-P.246-248.

53. Autoantibodies to neutrophil and monocytes: a new tool for diagnosis and a marker for disease activity in Wegener granulomatosis / F. J. Van der Woude et al. // Lancet 1985. - Vol. 1. - P. 425-429.

54. Autoimmunity is trigged by PR-3 (105-201), a protein complementary to human autoantigen proteinase-3/ W.F. Pendergraft et al. //Nat. Med. 2004. - Vol. 10. - P.72-79.

55. Ayditung A. O. Antibodies to endothelial cells in patients with Beget's disease / A.O. Ayditung, G. Tokgoz , D.P. D'Cruz // Clin. Immunol. Immunopathol. 1993. - Vol. 67. - P. 157-162.

56. Bacher E. Die Erkrankung des Herzens bei der Dermatomyositis / E. Bacher // Ztschr. ges. inn. Med. 1957. - Bd. 12. - S. 769-777.

57. Ballou S. C-reactive protein and the acute phase response / S. Bal-lou, I. Kushner//Adv. Intern. Med. 1992. - Vol. 37. - P. 313-336.

58. Batsakis J. G. Midfacial necrotizing lesions / J. G. Batsakis, M. A. Luna // Semin. Diag. Pathol. 1987. - Vol. 4. - P. 90-97.

59. Bhathena D. B. Noninflammatory renal microangiopathy of systemic lupus erythematosus (Lupus Vasculitis) / D. B. Bhathena, B. J. Sobel, S. D. Migdal //Am. J. Nephrol. 1981. - Vol. 1. - P. 144-159.

60. Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis / R. A. Luqmani et al. // Q.J.M. 1994. -Vol. 87.-P. 671-678.

61. Bletry O. Manifestations cardiaque de la periarterite noueuse / 0. Bletry // Arch. Mai. Coeur 1980. - Vol. 73. - P. 1027-1036.

62. Bloch D. A. Statistical approaches to classificstion. Methods for developing classification and other criteria / D. A. Bloch, L. E. Moses, B. A. Michel // Arthritis Rheum. 1990. - Vol. 33. -P. 1137-1144.

63. Bywaters E. G. Peripheral vascular obstruction in rheumatoid arthritis and its relationship to their vascular lesions / E. G. Bywaters // Ann. Rheum. Dis. 1957. - Vol. 16. - P. 84-103.

64. Cancer and autoimmunity: autoimmune and rheumatic features in patients with malignancies / M.Abu-Shakra et al. //Ann. Rheum. Dis. 2001. - № 60. - P.433-440.

65. Cardiac involvement in patients with Wegener's granulomatosis / S. Morelli et al. // Rheumatol. Int. 2000. - Vol. 19. - P. 209-212.

66. Cardiac involvement in Wegener's granulomatosis / N. E. Good-field et al. // Br. Heart J. 1995. - Vol. 73. - P. 110-115.

67. Carolei A. Central nervous system vasculitis / A. Carolei, S. Sacco // J. Neurol. Sci 2003. - Vol. 24. - S8-S10.

68. Carruthers D. Activity, damage and outcome in systemic vasculitis/ D. Carruthers, P.Bacon // Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 2001. - Vol. 15, № 2. - P. 225-238.

69. Circulating endothelial cells as markers for ANCA-associated small-vessel vasculitis / A. Woywodt et al. // Lancet. 2003. -Vol.361. - P. 206-210.

70. Classic antineutrophil cytoplasmic antibodies (c-ANCA) stimulate endothelial cells to express tissue factor (TF, trombomodulin) / M. De Bandt et al. // Arthritis Rheum. 1996. - Vol. 39. - Suppl. P. S 290.

71. Cohen Tervaert J. W. Neurologic manifestations of systemic vas-culitides / J. W. Cohen Tervaert, C. Kallenberg // Rheumatol. Dis. Clin. North Am. 1993. - Vol. 19. - P. 913-940.

72. Cohen Tervaert J. W. Silicon exposure and vasculitis / J. W. Cohen Tervaert, C. A. Stegeman, C. G. Kallenberg // Curr. Opin. Rheumatol. 1998. - Vol. 10. - P.12-17.

73. Complete heart block in a patient with Wegener's granulomatosis in remission: A case report / G. Suleymelnar et al. // Angiology. -2002. Vol. 53. - P. 337-340.

74. Correlation of antineutrophil cytoplasmic antibodies with the extrarenal histopathology of Wegener's (Pathergic) granulomatosis and related forms of vasculitis / R. Fienberg et al. // Hum. Pathol. -1993. -Vol. 24, № 2. P. 160-168.

75. Cotch M. F. HLA typing in patients with Wegener's granulomatosis / M. F. Cotch, A.S. Fauci, G.S. Hoffman // Ann. Intern. Med. -1995.-Vol. 112.-P.635.

76. Cytomegalovirus infection in systemic necrotizing vasculitis: causative agent or opportustinic infection? / M. F. Meyer et al. // Rheumatol. Int. 2000. - Vol. 20. - P. 35-38.

77. Dalakas M. C. Polymyositis and dermatomyositis / M. C. Dalakas, R. Hohlfeld // Lancet 2003. - Vol. 362. - P. 971-982.

78. DeRen Huang Pathogenesis: immunogenetic factors / Huang DeRen, Y.Zhou, G. S. Hoffman // Best Practice and Research Clinical Rheumatology. 2001. - Vol. 15, № 2. - P. 239-258.

79. Development and initial validation of the vasculitis damage index for the standardized clinical assessment of damage in the systemicvasculitides / A. R. Exley et al. // Arthritis Rheum. 1997. -Vol. 40, №2. -P. 371-380.

80. Diagnostic value and limitations of orbital biopsy in Wegener's granulomatosis / P.H. Kaiina et al. // Ophthalmology. 1992. -Vol. 99, № l.-P. 120-124.

81. Diagnostic value of antineutrophil cytoplasmic antibodies in scleritis associated with Wegener's granulomatosis / S. H. Soukiasian et al. // Ophthalmology. 1992. - Vol. 99. - P. 125-132.

82. Diagnostic value of classical and atypical ANCA immunofluorescence patterns / Wong R.C. et al. // J. Clin Pathol. 1999. - Vol. 52. -P. 124-128

83. Effects of classification on the incidence of polyarteritis nodosa and microscopic polyangiitis / R.A.Watts et al. // Arthritis Rheum. -1996.-Vol. 39.-P. 1208-1212. .

84. Electron microscopy and capillaroscopically guided nailfold biopsy in connective tissue diseases detection of ultrastructural changestof the microcirculatory vessels / A. Von Bierbrauer et al. // Br. J. Rheum. 1998. - Vol. 37. - P. 1272-1278.

85. Elevated anticardiolipin antibodies in Takayasu's arteritis / A.Aggrawal et al. // Arthritis Rheum. 1994.-Vol. 37 (Suppl.). -S. 266.

86. Elevation of von Willebrand factor is independent of erythrocyte sedimentation rate and persists after glucocorticoid treatment in giant cell arteritis / A. B. Federici et al. // Arthritis Rheum. 1984. -Vol. 27. - P. 1046-1049.

87. Emslie-Smith M. Microvascular changes in early and advaced dermatimyositis: a quantitative study / A. M. Emslie-Smith, A. G. Engel // Ann. Neurol. 1990. - Vol. 27, № 4. - P. 343-356

88. Eschun G. M. Pulmonary interstitial fibrosis as a presenting manifestation in perinuclear antineutrophilic cytoplasmic antibody microscopic polyangiitis / G. M. Eschun, S. N. Mink, S. Sharma // Chest. -2003.-Vol. 123. P. 297-301.

89. Esophageal involvement in Wegener's granulomatosis / R. F. Spiera et al. // Arthritis Rheum. 1994. - Vol. 37, № 9. -P. 1404-1407.

90. Examination of disease severity in systemic vasculitis from the novel perspective of damage using the vasculitis damage index (VDI) / A. R. Exley et al. // Br. J. Rheumatol. 1998. - Vol. 37. - P. 5763.

91. Expansion of circulating NKG 2D+ effector memory T cells and expression of NKG 2D+ ligand MIC in granulamatous lesions in Wegener's granulomatosis / D. Caprara et al. // Clin. Immunol. -2008.-Vol. 127.-P. 144-150.

92. Factors associated with the development of vasculitis in rheumatoid arthritis: results of a case-control study / A.E. Voskuyl et al. // Ann. Rheum Dis. 1996. - Vol. 55, № 3. - P. 190-192.

93. Familial vasculitides: Churg-Strauss syndrome and Wegener's granulomatosis in 2 first-degree relatives / P. Manganelli et al. // J. Rheumatol. -2003. Vol. 30. - P. 618-621.

94. Ferraro G. Antiendothelial cell antibodies in patients with Wegener's granulomatosis and microscopic polyangiitis / G. Ferraro // Clin. Exp. Immunol. I990.-Vol. 79. - P. 47-53.

95. Fienberg R. Necrotising granulomatosis and angiitis of the lungs / R. Fienberg //Am. J. Pathol. 1953. - Vol. 23. - P. 413-428.

96. Foster C. S. The sclera / C. S. Foster, M. de la Maza- New York : Springer-Verlag, 1998. P. 209-211.

97. Foster C. S. Ocular manifestations of the nonrheumatic acquired collagen vascular diseases / C. S. Foster // The Cornea: Scientific foundations and clinical practice / Ed. by G. Smolin, R. A. Thoft.-2nd ed Boston: Little, Brown, 1987. - P. 352-357.

98. Fox A. D. Aortic valvulitis complicating Wegener's granulomatosis / A. D. Fox, S. E. Robbins // Thorax. 1994. -Vol. 49. - P. 11761177.

99. Geirsson A. J. Clinical and serological featuers of severe vasculitis in rheumatoid arthritis: prognostic implications / A. J. Geirsson, G. Sturfelt, L. Truedsson // Ann. Rheum. Dis. 1987. - Vol. 46, № 10.-P. 727-733.

100. Germinal centre-like structures in Wegener's granulomatosis: the morphological basis for autoimmunity? / A. Muller et al. // Rheumatology. 2008. - Vol. 47. -P. 1111-1113.

101. Hemolytic-uremic syndrome and thrombotic-thrombocytopenic purpura in adults: Clinical findings and prognostic factors for death and end-stage renal disease / M. Hollenbeck et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 1998. - Vol. 13 - P. 76-81.

102. Hepatitis B-related polyarteritis nodosa complicated by pulmonary hemorrhage / X. Guo et al. // Chest. 2001. - Vol. 119, №5. -P. 1608-1610.

103. Hirohata S. Association of anti- Sm-antibodies with organic brain syndrome secondary to SLE / S. Hirohata, M. Kosaka // Lancet. -1994.-Vol. 343.-P. 796.

104. Hoffman G. S. Wegener's granulomatosis / G. S. Hoffman, A. S. Fauci // Rheumatology / Ed. J. H. Klippel, P. A. Diepp -London: Mosby, 1994. 19.1 -19.10.

105. Identification of a mycobacterial histone H 1 homologue (Hup B) as an antigenic target of a p ANCA monoclonal antibody and serum immunoglobulin A from patients with Cron's disease / O.Cohavy et al. // Infect. Immunol. 1999. - Vol. 67. - P. 6510-6517.

106. Immunogenetic risk factors for ANCA-associated systemic vasculitis / M. Gencik et al. // Clin. Exp. Immunol. 1999. - Vol. 117.-P. 412-417.

107. Immunological features of Wegener's granulomatosis / E. J. Shillitoe et al. // Lancet. 1974. - P. 281-284.

108. Immunopathology of scleritis / L. P. Fong et al. // Ophthalmology. 1991. - Vol. 98. - P. 472-477.

109. Internalization of proteinase-3 is concominate with endothelial cell apoptosis and internalization of myeloperoxidase with generation of intracellular oxidants / J.J. Yang et al. // Am. J. Pathol. -2001. -Vol. 158, №2.-P. 581-592.

110. Intracranial Wegener's granulomatosis / L. M. Weinberger et al. //Neurology. 1993.-Vol. 43. - P. 1831-1834.

111. Jennette J. C. Small -vessell vasculitis / J. C. Jennette, R.J. Falk // N. Engl. J. Med.-1997. Vol. 337, № 10. - P. 1512-1523.

112. Jennette J.C. Pathogenesis of vascular inflammation by antineu-trophil cytoplasmic antibodies / J.C. Jennette, H. Xiao, R.J. Falk // J. Am. Soc. Nephrol. 2006. - Vol. 17. - P. 1235-1242.

113. Katzenstein A.-L. Diagnostic features and differential diagnosis of Churg-Strauss syndrome in the lung / A.-L. Katzenstein // Am. J. Clin. Pathol. 2000. - Vol. 114. - P. 767-772.

114. Kettritz R. Cross-linking of ANCA antigens stimulate superoxide (02)-releaese by neutrophils / R. Kettritz, J. C. Jennette, R. J. Falk // Clin. Exp. Immunol. 1995. - Vol. Ill - P. 35.

115. Kissel J. T. Vasculitic neuropathy / J. T. Kissel, J. R. Mendell // Neurol. Clin. 1992. - Vol. 10. - P. 761-781.

116. Korantzopoulos P. The heart in Wegener's granulomatosis / P. Korantzopoulos, D. Papaioannides, K. Siogas // Cardiology. -2004.-Vol. 102-P. 7-10.

117. Krueger J. G. The immunologic basis for the treatment of psoriasis with new biological agents / J. G. Krueger // J. Am. Acad. Dermatol. 2002. - Vol. 46.-P. 1-23.

118. Lee S. S. Antimyeloperoxidase antibodies in systemic vasculitis / S. S. Lee, D. Adu, R. A. Thompson // Clin. Exp. Immunol. -1990. -Vol. 79 P.41-46.

119. Les manifestations digestives de la periarterite noueuse / T. Ge-nereau et al. // Gastroenterol. Clin. Biol. 1997. - Vol. 21. - P. 503510.

120. Lhote F., Guillevin L. Polyarteritis nodosa, microscopic poly-angiitis and Churg-Strauss syndrome: Clinical aspects and treatment / F. Lhote, L. Guillevin // Rheum. Dis. Clin. North. Am. -1995. -Vol. 21.-P. 911-948.

121. Lie J. T. Diagnostic histopathology of major systemic and pulmonary vasculitis syndrome / J. T. Lie // Rheum. Dis. Clin. North Am. -1990.-Vol. 16.-P. 269-292.

122. Lie J. T. Nomenclature and classification of vasculitis: plus ça chance, plus c'est la même chose / J. T. Lie // Arthritis Rheum.-1994. Vol. 37. - P. 181-186.

123. Luqmani R. A. Introduction to, and classification of, the systemic vasculitides / R. A. Luqmani, H.Robinson // Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 2001. - Vol. 15, № 2. - P. 187-202.

124. Lymphatic microangiopathy of the skin in systemic sclerosis / A. J. Leu et al. // Rheumatology. 1999. - Vol. 38. - P. 221-227.

125. Margo C. M., Crowson A. N. The spectrum of cutaneous lesions in rheumatoid arthritis: a clinical and pathological study of 43 patients / C. M. Margo, A. N. Crowson // J. Cutan. Pathol.-2003. -Vol. 30.-P. 1-10.

126. Matsumoto T. The lung in polyarteritis nodosa: a pathological study of 10 cases / T. Matsumoto // Hum. Pathol. 1993. - Vol. 24. -P. 717-724.

127. Mayes M.D. Epidemiology of systemic sclerosis and related diseases / M.D. Mayes // Curr. Opin. Rheum. 1997. - Vol. 9. - P. 557561.

128. Mazodier P. Systemic necrotizing vasculitides in severe alpha I-antitrypsin deficiency / P. Mazodier, A-N. Elzouki, S. Eriksson // Q.J.M. 1996. - Vol. 86. - P.599-611.

129. McClueskey P. The eye in systemic inflammatory diseases / P. McClueskey, R.J. Powell // Lancet. 2004. -Vol. 364. - P. 21252133.

130. Medsger T.A. Epidemiolody of the rheumatic diseases / T.A.L

131. Medsger, A.T. Masi // Arthritis and alied conditions- 10 ed. / ed. by D. McCarty Philadelphia, 1985. - P.9-39.

132. Mehregan D. R. Urticarial vasculitis: a histopathological and clinical review of 72 cases / D. R. Mehregan, M. J. Hall, L. E. Gibson // J. Am. Acad. Dermatol. 1992. - Vol. 26. - P. 441-448.

133. Messmer E. M. Vasculitis peripheral ulcerative keratitis / E. M. Messmer, C. S Foster. // Surg. Ophthalmol. 1999. - Vol. 43. -P. 379-396.

134. Microscopic polyangiitis. Clinical and laboratory findings in 85 patients / L. Guillevin et al. //Arthritis Rheum. 1999. - Vol. 42, № 3. - P. 421-430.

135. Microscopic polyangiitis: presentation, pathology and prognosis / S. O. Savage et al. // Q.J.M. 1985. - Vol. 56. - P. 467-483.

136. Miller P. G. Dysphagia in a patient with Wegener's granulomatosis: Case Report / P. G. Miller, C. Santini, M. J. Freed // Dysphagia. -2001.-Vol. 16-P. 136-139.

137. Mishell J. M. Cases from Osier Medical Service of Johns Hopkins University: Cardiac valvular lesions in Wegener's granulomatosis / J. M. Mishell // Am. J. Med. 2002. -Vol. 113. - P. 607-609.

138. Molecular analysis of HLA-DR polymorphism in polymialgia rheumatica. Swiss group for Research on HLA in Polymyalgia Rheumatica / P. A. Guerne et al. // J. Rheumatol. 1997. - Vol. 24. - P.671-676.

139. Muller Kobold A. C. Monocyte activation in patients with Wegener's granulomatosis / A. C. Muller Kobold, C. G. Kallenberg, J. W. Cohen Tervaert // Ann. Rheum. Dis. 1999. - Vol. 58. - P. 237245.

140. Nada A. K. Pulmonary fibrosis as unusual clinical manifestation of a pulmonary-renal vasculitis in elderly patients / A. K. Nada // Mayo Clin. Proc. 1990. - Vol. 65. - P. 847-856.

141. Necrotising granulomata of aortic valve in Wegener's granulomatosis / P. Bruno et al. // J. Heart. Valv. Dis. 2000. - Vol. 9. -P. 633-635.

142. Necrotizing vasculitis: a cause of aortic insufficiency and conduction system disturbance / M. G. Pérez et al. // Echocardiography. -2003. Vol. 20, № 7. - P. 589-591.

143. Neurological involevment in Wegener's granulomatosis: An analysis of 324 consecutive patients at the Mayo Clinic / H. Nishino et al. // Ann. Neurol. 1993. - Vol. 33. - P. 4-9.

144. Neuroophthalmic manifestation from the limited form of Wegener's granulomatosis / N. J. Newman et al. // Am. J. Ophthalmol. 1995. - Vol. 120. - P. 613-620.

145. Nomenclature of systemic vasculitis. Proposal of Inernational Consensus Conference / J. C. Jennette et al. // Arthritis Rheum. -1994. Vol. 37, № 2. - P. 187-192.

146. Nowack R. ANCA titers, even of Ig G subclasses, and soluble CD 14 fail to predict relapses in patients with ANCA-associated vasculitis / R. Nowack., I. Grab, L-F. Flores-Suarez // Nephrol. Dial. Transplant. -2001. Vol. 16. - P. 1631-1637.

147. Paassen P., Van Laboratory assessment in musculoskeletal disorders / P. Van Paassen, J. Damoiseaux, J.W. Cohen Tervaert // Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 2003. - Vol. 17, № 3. - P. 475-494.

148. P-ANCA-positive Wegener granulomatosis presenting with hypertrophic pachimeningitis and multiple cranial neuropathies: Case report and review of literature / T. Nagashima et al. // Neuropathology. 2000. - Vol. 1. - P.23-30.

149. Perianal ulcer: an unusual presentation of Wegener's granulomatosis / B. Aymard et al. // Dis. Colon Rectum. 1990. - Vol. 33. -P. 427-430.

150. Periaortis heralding Wegener's granulomatosis / C. de Roux Serratrice et al. // J. Rheumatol. 2002. - Vol. 29. -P. 392-394.

151. Polyarteritis nodosa related to hepatitis B virus. A prospective study with long-term observation of 41 patients / L. Guillevin et al. // Medicine (Baltimore). 1995. - Vol. 74. - P. 238-253.

152. Polymorphonuclear neutrophils in Wegener's "granulomatosis acquire characteristics of antigen presenting cells / C. Iking-Konert et al. // Kidney Int.-2001. Vol. 60. - P. 2247-2262.

153. Potter M. B. Eosinophylia in Wegener's granulomatosis / M. B. Potter, R. K. Fincher, D. R. Finger // Chest. 1999. - Vol. 116. -P. 1480-1483.

154. Prakash U.B. Vasculitis syndromes / U.B. Prakash // Textbook of pulmonary disease /Ed. by G. L. Baium et al.- 6th ed. Phyladel-phia, PA: Lipincot-Raven, 1998. - P. 1043-1045.

155. Prediction of relapses in Wegener's granulomatosis by measurement of antineutrophil cytoplasmic antibody levels: a prospective study / M. M. Boomsma et al. // Arthritis Rheum. 2000. -Vol. 43. -P. 2025-2033.

156. Prevalence and spectrum of rheumatic diseases associated with proteinase 3- antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) and myeloperoxidase-ANCA / U. Schönermarck et al. // Rheumatology. -2001. Vol. 40. - P. 178-184.

157. Prevalence of antineutrophil cytoplasmic antibodies in a large inception cohort of patients with connective tissue disease / P. A. Merkel et al. // Ann. Intern. Med. 1997. - Vol. 126, №11.-P. 866-873.

158. Prevention of relapses in Wegener's granulomatosisby treatment based on antineutrophil cytoplasmic antibody titre /

159. J. W. Cohen Tervaert et al. // Lancet. 1990. - Vol. 336. - P. 709711.

160. Prognostic factors and predictive signs of malignancy in adult dermatomyositis. A study of 32 cases / N. Basset et al. // Arch. Dermatol. 1990. - Vol. 126. - P. 633-637.

161. Prognostic factors in systemic necrotizing vasculitis of the polyarteritis nodosa group: A review of 45 cases /P.S. Fortin et al. // J. Rheumatol. 1995. - Vol. 22, № 1. - P. 78-84.

162. Puechal X. Antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vascu-litides / X. Puechal // Joint Bone Spine. 2007. - Vol. 74. - P. 427435.

163. Pulmonary pathology in association with connective tissue disorders / M. Kitaichi et al. // Current Diagnostic Pathology. 2004. -Vol. 10.-P. 291-303.

164. Pulmonary-renal syndrome in a newborn with placental transmissions of ANCAs / D.J. Schlieben et al. // Am. J. Kidney Dis. -2005. -Vol. 45.-P. 758-761.

165. Recant L. Clinical pathological conference on scleroderma / L. Recant, P. Lacy // Am. J. Med. 1964. - Vol. 36. - P. 301-314.

166. Renal histology in ANCA-associated vasculitis: Differences between diagnostic and serological subgroups / H. A. Hauer et al. // Kidney Int. 2002. - Vol. 61.- P. 80-89.

167. Renal ischemia/reperfusion injury contributes to renal damage in experimental antimyeloperoxidase-associated proliferative glomerulonephritis / E. Brouwer et al. // Kidney Int. 1995. -Vol.47. - P. 1121-1129.

168. Renal-pulmonary syndrome / J. Bar et al. // Semin. Arthritis Rheum. 2001. - Vol. 30. - P. 403-410.

169. Rheumatic disorders developed after hepatitis B vaccination / J. F. Maillefert et al. // Rheumatology. 1999. - Vol.38. - P. 978983.

170. Rheumatic manifestations of Wegener's granulomatosis / D. Nori-take et al. // J. Rheum. 1987. - Vol. 77. - P. 1589.

171. Sackner M. A. Scleroderma / M. A. Sackner New York : Grune and Stratton, 1966- 200 P.

172. Savage S. O. Primary systemic vasculitis / S. O. Savage, L. Harper, D. Adu // Lancet. 1997. - Vol. 349. - P. 553-558.

173. Schiavone W. A. Unusual cardiac complications of Wegener's granulomatosis / W. A. Schiavone, M. Ahmad, S. A. Ockner // Chest. 1985.-Vol. 88.-P. 745-748.

174. Schmitt W. H. Clinical applications of antineytrophil cytoplasmic antibody testing / W. H. Schmitt, F.J. Van der Woude // Curr. Opin. Rheumatol. 2004. - Vol. 16. - P. 9-17.

175. Soila P. Some features of angiographic findings in rheumatoid arthritis and scleroderma / P. Soila // Acta Rheum. Scand. 1964. -Vol. 10.-P. 189-192.

176. Sokol R. J. An unusual presentation of Wegener's granulomatosis mimicking inflammatory bowel disease / R. J. Sokol, M. K.Farrell, A. J. McAdames // Gastroenterology.-1984. Vol. 87. -P. 426-432.

177. Somer T. Vasculitides associated with infections, immunization and antimicrobial drugs / T. Somer, S. Fiengold // Clin. Infect. Dis.-1995 -Vol. 20-P. 1010-1036.

178. Systemic sclerosis terminating as systemic necrotizing vasculitis / O. Ishikawa et al. // Brit. J. Dermatol. 1993. - Vol. 129. -P. 736738.

179. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis. Patients and methods / D. A. Bloch et al. //Arthritis Rheum. 1990. -Vol. 33. - P. 1068-1072.

180. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis. Introduction / G. G. Hunder et al. // Arthritis Rheum. 1990. - Vol. 33. - P. 1065-1067.

181. The association between the HLA antigens and Takayasu's arteritis in Thai patients / P. Charoenwongse et al. // International Journal of Cardiology. 1998. - Vol. 66 - S117-S120.

182. The diagnostic value of anti-neutrophil antibody in a routine clinical setting / J.S. McLaren et al. // Q. J. M. 2001. - Vol. 94. -P. 615-621.

183. The diagnostic value of perivascular infiltrates in muscle biopsy specimens for the assessment of rheumatoid vasculitis / A. E. Voskuyl et al. // Ann. Rheum. Dis. 1998. - Vol. 57. - P. 114117.

184. The epidemiology of Wegener's granulomatosis / M.F. Cotch et al. // Arthritis Rheum. 1996. -Vol. 39. - P. 87-92.

185. The relation between Staphylococcus aureus and Wegener's granulomatosis / E.R. Popa et al. // Intern. Med. 2003. - Vol. 42. -P.771-780.

186. The role of circulating hepatitis B antigen/antibody immune complex in the pathogenesis of vascular and hepatic manifestations of polyarteritis nodosa / C.G. Trepo et al. // J. Clin. Pathol. -1971. -Vol. 27. P. 863-868.

187. The role of metals in autoimmune vasculitis: epidemiological and pathogenic study / P.Stratta et al. // Sei. Total Environ. -2001. -Vol. 270.-P. 179-190.

188. Thrombotic microangiopathic hemolytic anemia in systemic lupus erythematosus / G. Nesher et al. // Semin. Arthritis Rheum. -1994. -Vol. 24.-P. 165-172.

189. Tipping P.G. T cells in crescentic glomerulonephritis / P.G. Tipping, S.R. Holdsworth // J. Am. Soc Nephrol. 2006. -Vol. 17.-P. 1253-1263.

190. Trimethoprim-sulfomethoxazole (Co-trimoxazole) for the prevention of relapses of Wegener's granulomatosis / C. A. Stegeman et al. //N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 335. - P. 16-20.

191. Up-regulation of endothelial cell adhesion molecules characterizes disease activity in systemic lupus erythematosus: The Schwartzman phenomenon revisited / H. M. Belmont et al. // Arthritis Rheum. -1994.-Vol. 37.-P. 376-383.

192. Uribe A. Colonic ulcerations in Wegener's granulomatosis / A. Uribe, J. Coohar, C. Rubio // J. Rheumatol. 1991. - Vol. 18. - P. 1429-1430.

193. Urticarial vasculitis in a connective tissue disease clinics: patterns, presentations and treatment / R. Asherson et al. // Semin. Arthritis Rheum. 1991. - Vol. 20. - P. 285-286.

194. Vasculitis associated with antiphospholipid syndrome / D. K. Norden et al. // Semin. Arthritis Rheum. 1995. - Vol. 24. - P. 273281.

195. Vasculitis associated with septicemia: case report and review of literature / K. Kodo, Hida M., Omori S. et al. // Pediatr. Nephrol. -2001. Vol. 16. - P. 1089-1092.

196. Vasculitis in patients with systemic sclerosis and severe digital ischemia requiring amputation/ A. I. Herrick et al. // Ann. Rheum. Dis. 1994. - Vol. 53. - P. 323-326.

197. Vasculitis in systemic lupus erythematsus / C. Drenkard et al. // Lupus. 1997. - Vol. 6. - P. 235-242.

198. Vasculitis of peripheral nerve and skeletal muscle: clinicopa-thological correlation and immunopathic mechanisms / P. K. Pane-gyres et al. // J. Neurol. Sci. 1990. - Vol. 100. - P. 193-202.

199. Voskuyl A. E. Diagnostic stratergy for the assessment of rheumatoid vasculitis / A. E. Voskuyl, J.M. Hazes, A. H. Zwinderman // Ann. Rheum. Dis. 2003. - Vol. 62. - P. 407-413.

200. Ware J. E. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36): conceptual framework and item selection / J. E. Ware, C. D. Sher-bourn // Medical Care. 1992. - Vol. 30. - P. 473-483.

201. Watts R. A. Wegener's granulomatosis: Unusual manifestations / R. A. Watts // Hosp. Med. 2000 - Vol. 61. - P. 250-253.

202. Watts R. A. What is known about the epidemiology of the vasculites? / R. A. Watts, S.Lane, S. G. Scott // Best Practice and Research Clinical Rheumatology. 2005. - Vol. 19, № 2. - P. 191-207.

203. Wegener's granulomatosis and the heart / S. C. Grant et al. // Br. Heart. J. 1994. - Vol. 71. - P. 82-86.

204. Wegener's granulomatosis: The ocular manifestations revisited / S. A. Sadiq et al. // Orbit. 2000. - Vol. 19, № 4. - P. 253-261.

205. Wegener's granulomatosis: An analysis of 158 patients/ G. S. Hoffman et al. // Ann. Intern. Med. 1992. - Vol. 116, № 6. -P. 488-498.

206. Wegener's granulomatosis: report of three cases with oral lesions / C. M. Allen et al. // J. Oral. Maxillofac. Surg. 1991. -Vol. 49. - P. 294-298

207. Wilck J. T. Reversible complete heart block due to Wegener's granulomatosis / J. T. Wilck, P. K. Nielson, T. N. Jacobson // Int. J. Cardiol. 2003. - Vol.89. - P. 297-298.

208. Willan R. Purpura // On cutaneous diseases: in 2 volumes/ R. Wil-lan Philadelphia: Kimber and Conrad, 1808 - Vol. 1. - P. 452-471.

209. Wraith D. Vaccination and autoimmune disease: What is the evidence? / D. Wraith, M. Goldman, P. Lambert // Lancet. 2003. -Vol. 362. - P.1659-1666.

210. Yousem S. A. Eosinophylic variant of Wegener's granulomatosis / S. A. Yousem, C. M. Lombard // Hum. Pathol. 1988. - Vol. 19. -P. 682-688.

211. Zeek P.M. Periarteritis nodosa: a critical review / P.M. Zeek // Am. J. Clin. Pathol. 1952. - Vol. 22. - P. 777-790.