Состояние системы гемостаза и хемилюминесценция крови у больных геморрагическим васкулитом

Давлетбаева, Альмира Ильдаровна

Диссертации по медицине → Гематология и переливание крови

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Состояние системы гемостаза и хемилюминесценция крови у больных геморрагическим васкулитом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Давлетбаева, Альмира Ильдаровна Уфа 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.29

Автореферат диссертации по медицине на тему Состояние системы гемостаза и хемилюминесценция крови у больных геморрагическим васкулитом

На правах рукописи

ДАВЛЕТБАЕВА АЛЬМИРА ИЛЬДАРОВНА

СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И ХЕМИЛЮМИНЕСЦЕНЦИЯ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ГЕМОРРАГИЧЕСКИМ ВАСКУЛИТОМ

14.00.29 — гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Научный руководитель:

кандидат медицинских наук, доцент Фазлыев Марат Мадарисович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Булычева Татьяна Ивановна доктор медицинских наук, доцент Сафуанова Гузяль Шагбановна

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский институт им. М.Ф. Владимирского

Защита состоится «_»_2004г. в «_» часов на заседании

диссертационного совета К. 208.006.01. при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» по адресу : 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Рахматуллина И.Р.

LQOS-H

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Геморрагический васкулит Шенлейна-Геноха - наиболее часто встречающийся системный васкулит, поражающий систему микроциркуляции. Высокая распространенность у лиц молодого и среднего возраста, увеличение заболеваемости в последние годы, частая встречаемость почечных форм заболевания и риск хронизации процесса определяют большую социально-экономическую значимость проблемы (З.С. Баркаган, 1988; Л.З. Баркаган, 1993; Е.Л. Насонов, 1999; С. Garcia-Porrica et al., 2002).

Согласно современным представлениям, патогенез заболевания связан с IgA-иммунокомплексным повреждением интимы мелких сосудов, которое приводит к эндотелиальной дисфункции с уменьшением синтеза эндотелиальных активаторов фибринолиза, активации системы ПОЛ, коагуляционно-тромбоцитарного гемостаза и т.д. (А.В. Мазурин, 1996; Е.Л. Насонов, 1999; J.C. Davin, 2003). Развитие «системного тромбоваскулита» при ГВ было изучено многими авторами (С. Я. Анмут, 1988; З.С.Баркаган, 1988; С.А. Диканбаева, 1997; О.И. Колесникова, 1999), однако в основном исследован плазменно-коагуляционный гемостаз у детей. В настоящее время основная роль в патогенезе гемореологических нарушений отводится патологии сосудисто-тромбоцитарного и эритроцитарного звеньев (Баркаган, 1999; А.С.Шитикова, 2000), которые до сих пор при геморрагическом васкулите еще недостаточно изучены.

В настоящее время процессам свободнорадикального окисления отводится большое значение в норме и при патологии (Ю.А. Владимиров с соавт., 1991; НА. Терехина, 1992; Н.К. Зенков, 1993; J.M. Gidday et al., 1998). Доказано, что нарушение стационарного состояния свободнорадикального окисления является универсальным звеном в патогенезе многих заболеваний (К.Н. Агишева, 1990; B.C. Лукьянов, 1994; А.Д. Визир, 1995; ЕА Голод, 1995; Я.И. Тонский с соавт., 1996; J.A. Knight, 1998). Имеется немногочисленное количество научных работ, подтверждающих тесную взаимосвязь процессов перекисного окисления липидов с системой гемостаза (В.А. Полякова, 1994; И.В. Селиванова, 1994; И.В. Ральченко, 1998). В ряде исследований, проведенных у детей, было показано участие активных форм кислорода в патогенезе геморрагического васкулита (M.G. Serban, 1994,1998; G. Demircin et al., 1998;

Одним из современных и информативных методов исследования процессов свободнорадикального окисления является метод регистрации хемилюминесценции биологических объектов, в частности крови пациентов (P.P. Фархутдинов, 1988,1995; ЮА. Владимиров, 1989).

Хемилюминесценция крови и состояние свободнорадикального окисления, а также их взаимосвязь с выраженностью изменений системы гемостаза при геморрагическом васкулите практически не изучены.

В связи с вышеизложенным нам представляется актуальным проведение комплексного исследования взаимозависимости системы гемостаза и люминолзависимой хемилюминесценции крови у взрослых больных геморрагическим васкулитом, а также влияния применяемых препаратов базисной терапии геморрагического васкулита на состояние свободнорадикального окисления у больных и в модельных системах.

Цель работы

Оценить состояние различных звеньев системы гемостаза и процессы свободнорадикального окисления у взрослых больных геморрагическим васкулитом в зависимости от клинической формы и тяжести течения заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить состояние сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных геморрагическим васкулитом в зависимости от формы заболевания.

2. Исследовать состояние коагуляционного звена гемостаза и фибринолиза у больных геморрагическим васкулитом в зависимости от формы заболевания.

3. Оценить состояние свободнорадикальных процессов у взрослых больных геморрагическим васкулитом методом регистрации спонтанной люминолзависимой хемилюминесценции цельной крови, в зависимости от формы и тяжести течения заболевания.

4. Выявить взаимосвязь между показателями системы гемостаза, хемилюминесценции цельной крови и тяжестью течения геморрагического васкулита. Установить значение нарушений системы гемостаза и свободнорадикальных процессов в патогенезе геморрагического васкулита.

5. Изучить влияние препаратов базисной терапии геморрагического васкулита (гепарин, фраксипарин, пентоксифиллин, преднизолон, циклофосфан) на процессы свободнорадикального окисления в модельных системах.

Научная новизна

У взрослых больных геморрагическим васкулитом показано наличие значительных нарушений гемостаза гиперкоагуляционного характера с развитием ДВС крови у части больных с поражением почек. Выявлена активация сосудисто-тромбоцитарного и в меньшей степени коагуляционного звеньев гемостаза в виде повышения показателей спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, активности и уровня антигена фактора Виллебранда, гиперфибриногенемии, увеличения уровней РФМК, ПДФ/Ф и Д-димера на фоне выраженного угнетения антикоагулянтной системы и ферментативного фибринолиза.

Впервые проведено исследование свободнорадикальных процессов методом регистрации спонтанной люминолзависимой хемилюминесценций цельной крови у взрослых больных геморрагическим васкулитом в зависимости от клинической формы, активности и характера течения заболевания. Установлено увеличение показателей хемилюминесценций цельной крови при всех формах геморрагического васкулита, но более выраженное при рецидивирующем течении заболевания и поражении почек.

Установлена взаимосвязь гемокоагуляционых нарушений и выраженности процессов свободнорадикального окисления при геморрагическом васкулите. Полученные данные дополняют имеющиеся представления о патогенезе данного заболевания.

Экспериментальным путем выявлено протективное антиоксидантное действие исследованных препаратов базисной терапии геморрагического васкулита.

Практическая значимость работы

Для диагностики нарушений гемостаза и внутрисосудистого свертывания крови у больных геморрагическим васкулитом предложено исследовать такие показатели, как спонтанная агрегация тромбоцитов, концентрация фактора Виллебранда, растворимые фибрин-мономерные комплексы, продукты деградации фибриногена / фибрина и Д-димер

Учитывая наличие корреляционных связей между показателями хемилюминесценций крови и показателями сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного гемостаза, активностью заболевания предложено использовать данный метод в качестве одного из критериев активности геморрагического васкулита. Значительное увеличение люминолзависимой хемилюминесценций,

более чем в 3 раза, у больных геморрагическим васкулитом позволяет выделить группу риска по поражению почек.

Результаты проведенного исследования уточняют роль процессов активации свободнорадикального окисления в патогенезе геморрагического васкулита и позволяют обосновать новые аспекты лечения данного заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Геморрагический васкулит характеризуется активацией сосудисто-тромбоцитарного, в меньшей степени плазменно-коагуляционного гемостаза на фоне угнетения противосвертывающих механизмов крови, зависящей от формы и тяжести течения заболевания.

2. У больных геморрагическим васкулитом выявляется активация процессов свободнорадикального окисления, зависящая от формы и тяжести заболевания, максимально выраженная при почечной форме и рецидивирующем течении.

3. Исследованные препараты базисной терапии геморрагического васкулита (гепарин, фраксипарин, пентоксифиллин, преднизолон, циклофосфан) проявляют антиоксидантные свойства в модельных системах.

Апробация работы

Результаты исследования были представлены на выездной конференции научного общества нефрологов России (Уфа, 2001), республиканской молодежной научно-практической конференции Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2002). Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседаниях кафедры терапии института последипломного образования Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2003), на проблемной комиссии "Внутренние болезни" Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2004).

Публикации результатов исследования

По материалам диссертационной работы опубликовано 9 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, включает 26 рисунков и 13 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы (123 отечественных и 131 зарубежный автор)

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено комплексное обследование 85 больных геморрагическим васкулитом в возрасте от 16 до 65 лет (средний возраст 34±12,4 года), из них 32 (38%) мужчины и 53 (62%) женщины.

Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц аналогичного возрастного и полового состава.

Диагноз геморрагического васкулита выставлялся с использованием классификационных критериев Американской коллегии ревматологов ^АМНЬ et а1., 1990) и критериев Н.ПШилкиной и соавт., 1994.

Все пациенты'поступали в стационар в активный период болезни (острое течение или обострение хронического). Для определения клинической активности ГВ применялся балльный подсчет индекса клинической активности васкулитов (ИКАВ) по RALugmam et а1. (1994). Показатели ИКАВ у больных ГВ колебались от 1 до 25 (в среднем 6,5+4,5 с разбросом: при кожной и кожно-суставной форме -4,1 ±2,3, смешанной - 7,1 ±3,3, а при почечной -11,8± 6,1).

В зависимости от клинических форм заболевания все пациенты были распределены на 3 группы: первая группа - 35 больных с кожной и кожно-суставной формами заболевания; вторая группа - 35 больных со смешанной формой и хроническим рецидивирующим течением геморрагического васкулита; третья группа -15 пациентов с поражением почек.

Кожные проявления были отмечены у всех (100%) больных. Чаще всего выявлялась мелкоточечная геморрагическая или папулезно-петехиальная сыпь, иногда с уртикарными проявлениями в основном на нижних конечностях и ягодицах. После выздоровления длительно сохранялась гиперпигментация кожи, постоянно выраженная у больных с хроническим рецидивирующим течением.

Суставной синдром (в виде артралгий, полиартритов) редко бывал продолжительным и обычно не превышал одну-две недели. Частота суставного синдрома составила 75,3%.

Абдоминальный синдром отмечался у 12 (14,1%) больных и характеризовался тошнотой, рвотой, болями в животе, диареей или задержкой стула.

Поражение почек отмечалось у 15 (17,7%) больных. Из них у 3 (3,5%) сформировалась хроническая форма нефрита, а у 8 (9,4%) больных наблюдалось острое течение с последующей стойкой ремиссией. Характерным являлось

наличие изолированного мочевого синдрома в виде гематурии, протеинурии, цилиндрурии. Острый нефритический синдром отмечался у 2 (2,4%) пациентов. У 6 пациентов из третьей группы заболевание протекало по типу мочевого синдрома с умеренной протеинурией (0,066 - 1,65%о), у 4 обследованных - по типу нефротического синдрома с выраженной протеинурией (3,3 - 6,6%о; суточная потеря белка в среднем составляла 4,3 г).

У больных с хронической рецидивирующей формой геморрагического васкулита давность заболевания составляла от 7 месяцев до 7-10 и более лет с ежегодными обострениями. У данных пациентов наблюдались проявления в виде кожного, суставного, абдоминального синдромов, периодически выявлялась микрогематурия.

Методы исследования системы гемостаза:

Сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза: количество тромбоцитов; фактор Виллебранда с применением одноименных наборов фирмы "Bering" (Германия) и "Ренам" (Венгрия); агрегация тромбоцитов спонтанная и с применением индукторов аденозин-5'-дифосфат (АДФ) 5мМ и ристоцетина 1,2 мг/мл. Исследование агрегационной функции тромбоцитов проводилось на агрегометре "Biola 230LA-2" с индукторами фирм "Sigma"(CUIA), "Технология" и "Ренам"(Россия).

Коагуляционный гемостаз оценивался с применением базисных коагуляционных тестов (активированное время рекальцификации (АВР), активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ),

протромбиновое время (ПТВ), тромбиновое время (ТВ), фибриноген) на коагулометре "Fibrintaimer" (Германия) с использованием наборов фирм "Behring", "Технология-Стандарт", "Ренам". Из антикоагулянтов определялись антитромбин-Ш, из показателей фибринолитической системы - ХПа-зависимый фибринолиз, суммарная фибринолитическая активность, плазминоген. Определяли маркеры тромбинемии: растворимые фибринмономерные комплексы, продукты деградации фибрина/фибриногена, Д-димер, этаноловый и (3-нафтоловый тест («Технология-Стандарт», «Diagnostica Stago»).

Все методы унифицированы или стандартизированы, представлены в соответствующих монографиях и руководствах, что позволяет не приводить подробно сами методики.

Оценка интенсивности свободнорадикальных процессов:

Изучалась люминолзависимая спонтанная хемилюминесценция цельной крови по методике ЮА. Владимирова и соавт. (1985). Кровь забирали утром натощак в количестве 2 мл и стабилизировали гепарином из расчета 50 ЕД на 1 мл крови. Для регистрации люминолзависимой ХЛ 0,1 мл гепаринизированной крови добавляли к 2 мл физиологического раствора (рН=7,2 ед, при температуре 37°С) с растворенным в нем 0,lxl0-6M люминола (5-амино,2,Здегидро-4-фталазиндион) и помещали в кюветную камеру хемилюминомера, настроенного для исследования крови. ХЛ регистрировали на установке ХЛМ-003. Проверку стабильности работы установки проводили перед каждым измерением по эталону ЖС-19 (ГОСТ 9411-81), интенсивность свечения которого составляет 5,1x105 квантов в секунду. Эта величина была принята за относительную единицу. Запись ХЛ вели в течение 10 минут. Основными, наиболее информативными характеристиками ХЛ, служили светосумма свечения (S) и амплитуда максимального свечения (Атах). Определялось исходное состояние процессов свободнорадикального окисления у больных при поступлении в стационар и в динамике на 21-е сутки лечения.

В экспериментальной части исследования изучалось влияние препаратов базисной терапии геморрагического васкулита на свободнорадикальные процессы и ХЛ в модельных системах, разработанных для изучения про- и антиоксидантной активности различных веществ (Т. Iwaoka, 1987). В качестве модельной системы, генерирующей АФК, использовали систему цитрат-фосфат-люминол (P.P. Фархутдинов, 1996) и фагоцитирующие клетки цельной крови (Ю.А. Владимиров, 1986). Влияние препаратов на перекисное окисление липидов изучали в липидах куриного желтка, сходных по составу с липидами крови (Г.Н. Клебанов и соавт., 1995).

Исследовали лекарственные препараты: преднизолон, трентал, циклофосфан, гепарин, фраксипарин, которые добавляли в количествах, сопоставимых с концентрацией, создаваемой в организме. Результаты экспериментов на модельных системах определяли по степени изменения ХЛ в присутствии исследуемых препаратов и пересчитывали в процентах от контроля. В качестве контроля использовали исходные модельные системы без добавления медикаментов. Сравнительную оценку антиокислительной активности изучаемых препаратов проводили по отношению к действию классического антиоксиданта мексидола(3-окси-6-метил-2-этилпиридинасукцината).

Статистическая обработка полученных данных выполнялась с помощью компьютерной программы Excel 7,0 с использованием стандартных методов вариационной статистики с вычислением t - критерия Стьюдента для оценки достоверности различия при парных измерениях показателей. Результаты представлены в виде М+m, достоверными считались различия при р<0,05. Для определения взаимосвязи между двумя признаками применяли метод корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции г.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Состояние системы гемостаза у больных кожно-суставной формой геморрагического васкулита

Изучено состояние системы гемостаза у 35 пациентов с кожно-суставной формой заболевания. При исследовании сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза выявлено следующее: количество тромбоцитов в этой группе пациентов не отличалось от контрольных показателей, в то же время отмечено повышение функциональной активности тромбоцитов, в виде увеличения (р<0,05) спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (табл. 1).

Таблица 1

Показатели сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных геморрагическим васкулитом

Показатели Контрольная группа n=20 Больные геморрагическим васкулитом

1-я группа n=35 2-я группа n=35 3-я группа n=15

Тромбоциты, х 10 г/л 289±8,97 278±8,9 266113,4 209+8,2*

Агрегация тромбоцитов: АДФ% Ристоцетин % Спонтанная % 56,5±2,49 78±2,64 1,7±0,21 73,7±5,6* 87,918,3* 3,4+0,5* 67,9±5,9 88,2±6,8* 7,810,7** 78,7+3,6** 95,7+3,5** 9,111,3**

Активность фактора Виллебранда, % 95,3±8,8 137±16** 178111** 223110**

Ретракция кровяного сгустка, % 49±4,66 53+5,8 52,4+3,7 4616,5

* Достоверность различий с контролем (р<0,05). ** Достоверность различий с контролем (р<0,001).

Показатели коагуляционного гемостаза (АВР, АПТВ, ПТВ, ТВ) достоверно не отличались от показателей группы контроля (табл. 2). Выявлено увеличение фибриногена до 4,5+0,4 г/л (контроль 3,Ю±0,14 г/л, р<0,05), что свидетельствовало об активности воспалительного процесса и склонности к гиперкоагуляции.

Таблица 2

Показатели коагуляционного звена гемостаза, фибринолиза и маркеров

тромбинемии у больных геморрагическим васкулитом

Контрольная Больные геморрагическим васкулитом

Показатели группа 1-я группа 2-я группа 3-я группа

п=20 п=35 п=35 п=15

АВР, сек 50,2±1,8 47±2,3 47,5±1,1 56±2,7*

АПТВ, сек 40,5±2,2 39,2+3,8 37,9+2,5 36,6±3,7

ПТВ, сек 16,3±1,1 15,4±1,5 15,2±1,5 14±1,3*

Тромбиновое время, % 99±4,48 96±7,9 98,5±4,6 103±5,5

Фибриноген, г\л 3,10+0,14 4,5±0,4* 4,2Ю,6* 4,1±0,8*

АТ-Ш, % 103±3,6 84+4,3** 74,2±2,6** 72,3±6,2**

Плазминоген, % 101,7±1,5 96,3+2,5 88,9+4,2* 78,815,2*

ХНа-зависимый

фибринолиз, мин 6,8±0,4 8,7±0,5* 13,8±0,6** 16,712,2**

ФА, % 15,8±2,7 12,3+1,2 12,5+2,6 11,312,6

РФМК,х10-3г/л 3,7+0,44 5,2±0,4* 5,8+0,5* 6,7+0,8*

Этаноловый тест отр. пол. 14% пол. 21% пол.34%

Р-нафтоловый тест отр. пол. 10% пол. 20% пол.29%

ПДФ/Ф, мкг/л 5,2±1,1 5,8±1,0 7,3+0,5** 9,010,6**

Д-димер, нг/мл 286+31 301142 305±28,6 370+34*

* Достоверность различий с контролем (р<0,05).

** Достоверность различий с контролем (р<0,001).

Увеличивалось содержание РФМК до 5,210,4 г/л (контроль 3,7+0,44 г/л, р<0,05). Этаноловый тест был положительным у 14% больных с кожно-суставной формой ГВ (табл. 2). Исследование противосвертывающего потенциала крови показало достоверное снижение уровня АТ-Ш до 84+4,3% (контроль 10313,6%,

р<0,001), что, вероятно, связано с повышенным потреблением данного антикоагулянта на инактивацию факторов свертывания.

Наблюдались снижение суммарной фибринолитической активности крови (р>0,05) с удлинением времени лизиса сгустка при определении ХПа-зависимого фибринолиза до 8,7±0,5 мин. (контроль 6,8±0,4 мин., р<0,05). Уровни ПДФ/Ф и Д-димера не отличались от показателей контрольной группы, что свидетельствовало об отсутствии выраженной активации фибринолиза.

Состояние системы гемостаза у больных со смешанной формой и рецидивирующим течением геморрагического васкулита.

Количество тромбоцитов оставалось в пределах нормальных величин и составило в среднем 266+13,4х109 г/л (табл. 1). Отмечалась активация тромбоцитарно-сосудистого гемостаза в виде увеличения показателей спонтанной и индуцированной агрегации с увеличением количества кривых гиперагрегации с АДФ и ристоцетином (р<0,05).

Уровень активности фактора Виллебранда был в 1,9 раза выше контрольных показателей, что свидетельствует об интенсивности поражения эндотелия и значимом тромбогенном риске.

Показатели АВР, АПТВ, ПТВ, ТВ существенно не изменялись, хотя и имелась недостоверная тенденция к гиперкоагуляции. Концентрация фибриногена имела тенденцию к увеличению до 4,2±0,6 г/л (контроль 3,10±0,14 г/л, р<0,05) (табл. 2).

Об именсивности процессов внутрисосудистого свертывания судили по увеличению концентрации РФМК, ПДФ/Ф и наличию положительных паракоагуляционных тестов - отмечалось значительное повышение концентрации РФМК до 5,8+0,5 г/л., этаноловый и р-нафтоловый были положительными у 2021% пациентов. Уровень ПДФ/Ф повышался до 7,3±0,5 мкг/л (р<0,001).

Одновременно у пациентов данной группы выявлено удлинение ХНа-зависимого фибринолиза в 2,03 раза (р<0,001), что, возможно, свидетельствует об истощении ферментативного фибринолиза и подтверждается снижением активности плазминогена до 88,9±4,2% (р<0,05). Наблюдалось более выраженное, чем у больных с кожно-суставной формой геморрагического васкулита, снижение содержания АТ-Ш, составившее в среднем 74,2±2,6% (контроль 103±3,6%, р<0,001).

Состояние системы гемостаза у больных с почечной формой геморрагического васкулита

Изучено состояние системы гемостаза у 15 пациентов с почечной формой заболевания. Количество тромбоцитов имело нерезко выраженную тенденцию к снижению (табл. 1). При наличии выраженной спонтанной гиперагрегации тромбоцитов у 12 пациентов и у 8 - под действием индукторов АДФ и ристоцетина, у 4 пациентов этой группы отмечалось наличие сниженной агрегации с увеличением содержания "серых" (дегранулированных) тромбоцитов, что, возможно, связано с высвобождением содержимого гранул в результате агрегации тромбоцитов (Баркаган, 1999; А.С.Шитикова, 2000).

Активность фактора Виллебранда в крови значительно превышала показатели контроля и составила 223± 10% (контроль 95,3±8,8%, р<0,001), что свидетельствует о тяжести и распространенности повреждения эндотелия сосудов почек и прямо коррелирует с активностью процесса (г=0,43, р<0,05). Отмечается прямая корреляция уровня ФВ со спонтанной агрегацией тромбоцитов (г=0,84, р<0,05), концентрацией IgA (г=0,73, р<0,05), обратная корреляция - с уровнем АТ-Ш (г=-0,66, р<0,05) и содержанием тромбоцитов (г=-0,77, р<0,05).

Со стороны плазменно-коагуляционного гемостаза имелись разнонаправленные сдвиги базисных коагуляционных тестов (АВР, АПТВ, ПТВ), что свидетельствовало о дисбалансе системы гемостаза (табл. 2). Содержание фибриногена достоверно превышало показатели группы контроля (р<0,05).

Уровень АТ-Ш был значительно понижен и составил в среднем 72,3±6,2%, что объяснялось потреблением антикоагулянтного потенциала в результате имеющейся у большинства пациентов тромбинемии. Отмечалось значительное угнетение процессов фибринолиза в виде: снижения суммарной фибринолитической активности крови до 11,3+2,6% (контроль 15,8+2,7%, р>0,05); удлинения ХПа-зависимого фибринолиза до 16,7+2,2мин. (контроль 6,8+0,4 мин., р<0,001); активности плазминогена до 78,8±5,2% (контроль 101,7+1,5%, р<0,05).

У больных с почечной формой геморрагического васкулита выявлялись признаки повышенного тромбо- и фибринообразования, что подтверждалось высоким уровнем РФМК крови (р<0,05), ПДФ/Ф (р<0,05), Д-димера (р<0,05), положительными паракоагуляционными тестами у 29-34% больных.

Отмечалась прямая корреляция уровня РФМК с ИКАВ, СОЭ, спонтанной агрегацией тромбоцитов, содержанием ФВ, IgA ( соответственного,37, г=0,17,

г=0,52, г=0,57, г=0,59, р<0,05). Содержание тромбоцитов и АТ-Ш находилось с РФМК в обратной зависимости (г=-0,45, г=-0,55, р<0,05).

Проведенным исследованием выявлено, что нарушения системы гемостаза при геморрагическом васкулите характеризуются разнонаправленными изменениями в зависимости от клинической формы и степени активности заболевания. Отмечено преимущественное напряжение сосудисто-тромбоцитарного и в меньшей степени коагуляционного гемостаза, происходящее на фоне угнетения антикоагулянтной системы и ферментативного фибринолиза.

Наиболее выраженные изменения наблюдались при хроническом рецидивирующем течении заболевания и патологии почек в виде развития картины выраженного ДВС крови у 30% больных геморрагическим васкулитом с поражением почек и у 12% при смешанной форме с рецидивирующим течением заболевания.

Люминолзависимая хемилюминесценция цельной крови больных геморрагическим васкулитом

При исследовании процессов свободнорадикального окисления в крови больных геморрагическим васкулитом была выявлена активация свободных радикалов во всех группах больных (табл. 3).

Таблица 3

Показатели люминолзависимой хемилюминесценции цельной крови у больных геморрагическим васкулитом, М±т

хл (отн. ед.) Контрольная группа п=20 Сроки обследования Основная группа п=85

1-я группа п=35 2-я группа п=35 3-я группа п=15

Свето-сумма свечения 6,94+1,61 1-ые сутки 13,27±1,7* 24,55±4,48* 32,11+5,47*

21-ые сутки 8,10±1,39* 10,69±1,65* 26,19+3,62*

Амплитуда свечения 1,26+0,33 1 -ые сутки 2,37±0,53* 4,57+1,10* 4,31+0,65*

21-ые сутки 1,22±0,26* 2,69±0,74 3,58+0,54

Так, при кожно-суставной форме геморрагического васкулита средние величины показателей хемилюминесценции цельной крови были достоверно

выше, чем у контрольной группы, в 1,8-1,9 раза (р<0,05). Средние арифметические показатели амплитуды максимального свечения А^ и светосуммы свечения S при рецидивирующей форме геморрагического васкулита превышали контрольные показатели в 3,54-3,63 раза (р<0,05). Наибольшее увеличение наблюдалось при почечной форме геморрагического васкулита, средние арифметические Атах и S достоверно увеличились в 3,42 и 4,63 раза соответственно (р<0,05).

Нами установлено, что при почечной форме геморрагического васкулита генерация АФК достоверно выше, чем при кожно-суставной и рецидивирующей формах ГВ (р<0,05), что свидетельствует об интенсивности генерации свободных радикалов и, возможно, об участии их в повреждении почек.

В динамике, на фоне лечения, через три недели со дня поступления в стационар наблюдалось достоверное снижение интенсивности свечения в сравнении с исходным уровнем во всех группах больных (таб. 3). Однако показатели хемилюминесценции у пациентов с рецидивирующей и почечной формами заболевания продолжали превышать соответствующие показатели контрольной группы (р<0,05), что указывает на сохраняющуюся активацию полиморфно-ядерных лейкоцитов, генерирующих АФК, и возможность рецидива заболевания.

Проведенный корреляционный анализ выявил прямую зависимость хемилюминесценции крови с клинической активностью заболевания (r=0,42, р<0,01), концентрацией IgA (r=0,67, р<0,01) и СОЭ (r=0,2, р<0,05). Наличие зависимости между уровнем IgA и значениями хемилюминесценции крови свидетельствует об активации полиморфно-ядерных лейкоцитов и макрофагов при повреждении эндотелия сосудов избыточными патологическими IgA-комплексами. Слабая положительная корреляция установлена между свечением крови и уровнем ЦИК (r=0,21, р<0,05), что на первый взгляд свидетельствует об отсутствии взаимосвязи между ними, но предположительно связано с миграцией ЦИК в стенки сосудов и подтверждается результатами иммуногистологии (J.C. Davin, 2001, 2003; R. Feldman et al., 2002). Тесная связь процессов свободнорадикального окисления с активацией сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза подтверждалась прямой корреляцией высокой силы свечения цельной крови со спонтанной агрегацией тромбоцитов и уровнем маркера тромбинемии - РФМК (r=0,82 и 0,55 соответственно, р<0,01)

Отмечена обратная корреляция между уровнем свечения крови и активностью плазминогена (г=-0,66, р<0,01), снижение которого происходит при повреждении эндотелия, что, возможно, указывает на прямое цитотоксическое действие свободных радикалов на эндотелий. Отмечаемое угнетение ферментативного фибринолиза вследствие снижения синтеза и выделения активаторов плазминогена из поврежденной сосудистой интимы подтверждалось обратной корреляцией между светосуммой свечения цельной крови и активностью ХИ-зависимого фибринолиза (г=-0,62, р<0,01). Выявлена обратная связь с уровнем антитромбина III (г=-0,54, р<0,01), что свидетельствует об интенсификации процессов внутрисосудистого свертывания при активации ПОЛ и истощении запасов естественных антикоагулянтов.

Взаимосвязь свободнорадикального окисления и повреждения эндотелия также подтверждается наличием корреляции хемилюминесценции крови с концентрацией фактора Виллебранда (г=0,78, р<0,01). Сильная зависимость хемилюминесценции крови со спонтанной агрегацией тромбоцитов и уровнем фактора Виллебранда свидетельствует о непосредственном влиянии активных форм кислорода на тромбоциты и эндотелий.

Рис. Корреляционные связи свечения цельной крови с основными показателями гемокоагуляции и активности геморрагического васкулита (*-р<О,О5,**-р<О,ОО1).

В результате проведенного исследования была выявлена тесная взаимосвязь реакций перекисного окисления липидов, протекающих в организме больных геморрагическим васкулитом, с основными показателями сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, а также с активностью заболевания.

Таким образом, усиление продукции активированными полиморфно-ядерными лейкоцитами и макрофагами активных форм кислорода, оказывающих прямое повреждающее действие на эндотелиальные клетки и тромбоциты с последующей активацией гемостаза и нарушением гемореологии, можно рассматривать как один из важнейших механизмов патогенеза геморрагического васкулита.

Влияние лекарственных препаратов, применяемых при лечении геморрагического васкулита, на процессы свободнорадикального окисления

в модельных системах

С целью выявления про- или антиоксидантного эффекта препаратов, традиционно применяемых в лечении геморрагического васкулита (гепарин, фраксипарин, пентоксифиллин, преднизолон, циклофосфан), изучалось их влияние на свободнорадикальные процессы и хемилюминесценцию в модельных системах (Т. 1шаока, 1987).

В модельной системе, генерирующей АФК, максимальное воздействие на свободнорадикальные процессы оказывал пентоксифиллин, в присутствии которого светосумма свечения уменьшилась до 64,5±9,1% и амплитуда свечения до 75 ±8,3% от уровня контроля. Заметное антиоксидантное действие оказывало применение преднизолона, при введении которого интенсивность свечения уменьшилась в 1,5 раза. При увеличении концентрации препарата в 10 раз светосумма хемилюминесценции достоверно уменьшилась в 2,2 раза, амплитуда свечения - в 1,6 раза (р<0,05). Применение гепарина вызывало уменьшение значения ХЛ до 76±2,8%, фраксипарина - до 74±5,6% (р<0,05) от контроля. Показатели хемилюминесценции, возникающие при введении в систему циклофосфана, практически не отличались от контрольных значений.

Таблица 4

Показатели хемилюминесценции в модельной системе, генерирующей

активные формы кислорода, и моделирующей процессы ПОЛ при добавлении лекарственных препаратов, в % от контроля

Показатели хемилюминесценции

Концентра- модельная система, система, моделирующая

ция в генерирующая активные процессы ПОЛ

Препарат модельной формы кислорода

системе, светосум- амплитуда светосум- амплитуда

мг/мл ма свечения свечения ма свечения свечения

Контроль 100% 100%

1 9,5+4,9* 7±2,8* 20±5,6* 20±12,7

Мексидол 0,1 43,5±16,3 48+9,9 33+5,6* 38,5±3,5*

0,01 60,5±0,7* 76,5±3,5 58±38 64+41

1 46,5113,4* 53,5±2,1* 56,7±10,7* 61,7+7,9*

Преднизо- 0,5 54+1,1* 62,5±2,1* 69,2+4,6* 77,2+2,7*

лон 0,1 65±4,2* .74+3,7* 75,7±5,6 84,7±9,7

2 63±12,7* 63,5±7,7* 67±9,3* 74113,1

Пентокси- 1 63,5±8,9* 31,5±3,4* 74,5+5,1* 84,7±6,2

филлин 0,5 64,5±9,1* 75±8,3* 73,5±6,5* 85,7±4

25 ед/мл 48+5,1* 36+2,8* 45,7+4,2* 48,3+3,8*

Гепарин 2,5 ед/мл 74±3,1* 77,5±2,7* 76,7±6,4* 83,5+6,1*

1 ед/мл 76+2,8* 84±2,1* 81±3,1* 92,2±3,7*

Фраксипа- 0,1 69±5,6* 98±25,4 90,2±8,8 91±3,9

рин 0,05 74±5,6* 90±12,7 86,5±3,8* 95,2±6,8

Циклофос-фан 5 1 0,5 87,5+14,8 79,5+14,8 90,5+7,7* 87,5+16,2 109±28,8 92,5±0,7* 97±2,9 102,7±13 98+9,1 96±5,7 105,3±12,2 121,3+30,2

Приведены средние значения 10 измерений, статистически достоверные различия от контроля (р<0,05) отмечены *.

В системе, моделирующей процессы перекисного окисления липидов, наибольшее антиоксидантное действие было выявлено у пентоксифиллина - при

применении в концентрации 0,5 мг/мл светосумма свечения достоверно снижалась в 1,4 раза, а амплитуда в 1,2 раза (р<0,05). Менее выраженное действие выявлено у преднизолона и гепарина, при применении которых отмечено уменьшение показателей свечения в 1,1-1,3 раза (р<0,05). Введение в систему фраксипарина и циклофосфана не привело к существенному отличию показателей хемилюминесценции от контрольных значений.

В фагоцитирующих клетках крови, генерирующих АФК, наибольший эффект проявился при применении циклофосфана, при введении которого светосумма свечения достоверно уменьшилась в 1,96 раза, а амплитуда в 1,89 раза (табл. 4).

При введении.преднизолона, пентоксифиллина, гепарина и фраксипарина отмечалось лишь незначительное снижение показателей люминолзависимой хемилюминесценции цельной крови.

Таблица 5

Влияние препаратов на показатели люминолзависимой хемилюминесценции фагоцитирующих клеток гепаринизированной цельной

крови человека in vitro (в % от контроля)

Концентрация в Показатели хемилюминесценции в

модельной системе, модельной системе

Препарат мг/мл светосумма амплитуда

свечения свечения

Контроль 100% 100%

Мексидол 0,01 40+2* 49+3*

Преднизолон 0,01 77+14* 75± 16*

Пентоксифиллин 0,01 76+11* 74+14*

Гепарин 0,01 78+9* 84+10*

Фраксипарин 0,01 87±29 89+23

Циклофосфан 0,01 51+6* 53+1*

Приведены средние значения 10 измерений, статистически достоверные различия от контроля (р< 0,05) отмечены *.

Полученные данные свидетельствуют о наличии антиоксидантных свойств у препаратов, применяемых в лечении геморрагического васкулита (гепарина, фраксипарина, пентоксифиллина, преднизолона, циклофосфана) различной степени выраженности в разных модельных системах.

Таким образом, проведенное исследование выявило взаимозависимость реакций перекисного окисления липидов у больных геморрагическим васкулитом с основными показателями сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, а также с формами и активностью заболевания. Усиленная продукция лейкоцитами активных форм кислорода, оказывающих прямое повреждающее действие на эндотелиальные клетки и тромбоциты с последующей активацией системы свертывания крови, является одним из важнейших механизмов патогенеза геморрагического васкулита, что необходимо учитывать при комплексной терапии данного заболевания.

ВЫВОДЫ

1. При геморрагическом васкулите выявлена выраженная активация сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, проявляющаяся в повышении спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов и повышении активности фактора Виллебранда, максимально выраженные при почечной форме заболевания.

2. Установлена умеренная активация коагуляционного звена гемостаза у больных геморрагическим васкулитом, характеризующаяся увеличением уровня фибриногена, маркеров тромбинемии (РФМК, ПДФ, Д-димера), депрессией антикоагулянтной и фибринолитической систем. У 30% пациентов почечной формы и 12% смешанной формы с рецидивирующим течением отмечено развитие ДВС крови Н-Ш стадии.

3. Геморрагический васкулит характеризуется повышением интенсивности люминолзависимой хемилюминесценции, вызванной усилением генерации активных форм кислорода в крови: при кожно-суставной форме в 2 раза, при смешанной форме, рецидивирующем течении в 3,6 раза, при почечной форме в 4,7 раза. Отмечена прямая корреляционная связь хемилюминесценции крови с индексом клинич. активности васкулита, концентрацией IgA, ЦИК, СОЭ (r=0,42, r=0,67, r=0,21, r=0,20 соответственно, р<0,05).

4. Установлены прямые корреляционные взаимосвязи между люминолзависимой хемилюминесценцией цельной крови, спонтанной агрегацией тромбоцитов, уровнем РФМК и фактора Виллебранда (r=0,82, r=0,55, r=0,78 соответственно, р<0,05). Отмечена обратная корреляция уровня свечения крови с активностью плазминогена, ХИ-зависимого фибринолиза и уровнем антитромбина III (r=-0,66, r=-0,82, r=-0,54 соответственно, р<0,05).

5. В модельных системах выявлено антиоксидантное действие препаратов, традиционно применяемых в лечении геморрагического васкулита (по убывающей):

а) в системе, генерирующей активные формы кислорода, - пентоксифиллин, преднизолон, фраксипарин, гепарин;

б) в системе, моделирующей реакции перекисного окисления липидов, -пентоксифиллин, преднизолон, гепарин, фраксипарин;

в) в фагоцитирующих клетках крови - циклофосфан, пентоксифиллин, преднизолон, гепарин, фраксипарин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления ранних признаков внутрисосудистого свертывания крови при геморрагическом васкулите рекомендуется определение функциональной активности тромбоцитов, фактора Виллебранда, фибриногена, антитромбина Ш, фибринолитической активности крови, РФМК, ПДФ, Д-димера.

2. Метод регистрации спонтанной люминолзависимой хемилюминесценции цельной крови является информативным для оценки активности воспалительного процесса при геморрагическом васкулите.

3. Выявление существенного увеличения светосуммы свечения цельной крови (более чем в 3 раза), сочетающегося с повышением содержания маркеров повышенного фибринообразования (РФМК, ПДФ, Д-димера), может служить основанием для выделения группы риска возможного поражения почек.

4. В лечении геморрагического васкулита показано применение лекарственных препаратов, обладающих антиоксидантным действием.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Давлетбаева, А.И, Клиническое течение геморрагического васкулита у взрослых / А.И. Давлетбаева // Мат. 66-й Республиканской научной конф. молодых ученых БГМУ. - Уфа, 2001. - С. 100-101.

2. Геморрагический васкулит (пурпура Шенлейна-Геноха): Информационно-методические рекомендации / А.Б. Бакиров, М.М.Фазлыев, Н.С.Казыханов [и др.] - Уфа: Изд-во УФНИИ МТ и ЭЧ, 2001. - С. 14.

3. Фазлыев, М.М. Функциональное состояние" почек у больных геморрагическим васкулитом / М.М. Фазлыев, А.И. Давлетбаева // Нефрология XXI века: от настоящего к будущему: Сборник материалов

выездной конференции научного общества нефрологов России, 13 ноября 2001 года. - Уфа, 2001. - С. 44-45.

4. Давлетбаева, А.И. Клинические и лабораторные особенности течения, геморрагического васкулита у взрослых / А.И. Давлетбаева, М.М.Фазлыев, Л.М. Валишина // Сб. научных трудов «Республиканская клиническая больница им. ГГ. Куватова -125 лет». - Уфа, 2002. - С. 199-200.

5. Давлетбаева, А.И. Люминолзависимая хемилюминесценция цельной крови у больных системными васкулитами / А.И. Давлетбаева // Материалы 67-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан «Вопросы теоретической и практической медицины», посвященной 70-летию БГМУ, Году Здоровья и 55-летию студенческого научного общества БГМУ. - Уфа, 2002. - С. 109.

6. Давлетбаева, А.И. Взаимосвязь процессов ПОЛ и гемокоагуляции у больных системными васкулитами / А.И. Давлетбаева, М.М. Фазлыев // Материалы 67-й Республиканской итоговой научно-практической конф студентов и молодых ученых Республики Башкортостан «Вопросы теоретической и практической медицины», посвященной 70-летию БГМУ, Году Здоровья и 55-летию студенческого научного общества БГМУ. - Уфа, 2002. - С. 110.

7. Давлетбаева, А.И. Клинико-лабораторные особенности течения геморрагического васкулита у взрослых / А.И. Давлетбаева, М.М. Фазлыев, А.Б. Бакиров // Сборник статей, посвященный современным проблемам поликлинической терапии и 2002 году - году здоровья в Республике Башкортостан. - Уфа, 2002. - С. 70-72.

8. Давлетбаева, А.И. Хемилюминесценция цельной крови у больных геморрагическим васкулитом / А.И. Давлетбаева, Ю.Л. Баймурзина // Здравоохранение Башкортостана. - 2003. - Спец. вып. №4 - С. 98-99.

9. Давлетбаева, А.И. Влияние лекарственных препаратов, применяемых при лечении геморрагического васкулита на процессы свободнорадикального окисления в модельных системах / А.И. Давлетбаева, Ю.Л. Баймурзина // Здравоохранение Башкортостана. - 2003. - Спец. Вып. №4 - С. 99-102.

Используемые сокращения

АВР - активированное время рекальцификации АДФ - аденозиндифосфорная кислота

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время АТ-Ш - антитромбин-Ш

АФК - активные формы кислорода

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание ИКАВ - индекс клинической активности васкулитов ПДФ/Ф - продукты деградации фибрина / фибриногена ПОЛ - перекисное окисление липидов ПТВ - протромбиновое время

РФМК - растворимые фибринмономерные комплексы

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

ТВ - тромбиновое время

ФВ - фактор Виллебранда

ХЛ - хемилюминесценция

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

IgA - иммуноглобулин А

8 - светосумма свечения

Атах- амплитуда свечения

Давлетбаева Альмира Ильдаровня

СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И ХЕМИЛЮМИНЕСЦЕНЦИЯ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ГЕМОРРАГИЧЕСКИМ ВАСКУЛИТОМ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 15.10.2004 г. Бумага офсетная. Формат 60x84/16. Гарнитура Times. Отпечатано на ризографе. Усллеч.л. 1,38. Уч.-издл. 1,48. Тираж 100 экз. Заказ 701.

Редакционно-иэдательский отдел Башкирскогогосударственногоуниверситета 450074, РБ, гУфа, ул. Фрунзе. 32.

Отпечатано на множительномучастке Башкирского государственногоуниверситета 450074, РБ, г Уфа. у л Фрунзе, 32.

121575

РНБ Русский фонд

2005-4 19135

Оглавление диссертации Давлетбаева, Альмира Ильдаровна :: 2004 :: Уфа

Список используемых сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о геморрагическом васкулите Шенлейна-Геноха.

1.2. Патология системы гемостаза при васкулите Шенлейна-Геноха.

1.3. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная система. Свободнорадикальные процессы при геморрагическом васкулите.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных геморрагическим васкулитом

2.2. Методы исследования

2.3. Статистическая обработка результатов

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3. СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА И ХЕМИЛЮМИНЕСЦЕНЦИЯ

КРОВИ У БОЛЬНЫХ ГЕМОРРАГИЧЕСКИМ ВАСКУЛИТОМ

3.1. Состояние системы гемостаза у больных кожно-суставной формой геморрагического васкулита

3.2. Состояние системы гемостаза у больных смешанной формой, рецидивирующим течением геморрагического васкулита

3.3. Состояние системы гемостаза у больных почечной формой геморрагического васкулита

3.4. Люминолзависимая хемилюминесценция цельной крови больных геморрагическим васкулитом

3.5. Оценка корреляционных связей между показателями хемилюминесценции цельной крови, гемостаза и тяжестью течения геморрагического васкулита

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТОВ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ

ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА (ГЕПАРИН, ФРАКСИПАРИН, ПЕНТОКСИФИЛЛИН, ПРЕДНИЗОЛОН, ЦИКЛОФОСФАН), НА ПРОЦЕССЫ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ В МОДЕЛЬНЫХ СИСТЕМАХ

4Л. Влияние препаратов базисной терапии геморрагического васкулита (гепарин, фраксипарин, пентоксифиллин, преднизолон, циклофосфан) на генерацию активных форм кислорода в модельной системе

4.2. Влияние препаратов базисной терапии геморрагического васкулита (гепарин, фраксипарин, пентоксифиллин, преднизолон, циклофосфан) на хемилюминесценцию в системе, моделирующей процессы перекисного окисления липидов

4.3. Влияние препаратов базисной терапии геморрагического васкулита (гепарин, фраксипарин, пентоксифиллин, преднизолон, циклофосфан) на генерацию активных форм кислорода в цельной человеческой крови

Введение диссертации по теме "Гематология и переливание крови", Давлетбаева, Альмира Ильдаровна, автореферат

Актуальность проблемы:

Геморрагический васкулит Шенлейна-Геноха является одним из наиболее часто встречающихся геморрагических заболеваний. Высокая распространенность у лиц молодого и среднего возраста, увеличение заболеваемости в последние годы, частая встречаемость почечных форм заболевания и риск хронизации процесса определяют большую социально-экономическую значимость проблемы [12,13,73].

Согласно современным представлениям, патогенез заболевания связывают с иммунокомплексным повреждением интимы мелких сосудов кожи и других органов, что приводит к активации тромбоцитов, нейтрофилов и макрофагов, уменьшению синтеза эндотелиальных активаторов фибринолиза, повышению содержания фактора Виллебранда [60,73,124,152,153,199]. В литературе имеется значительное количество работ о состоянии системы гемостаза при геморрагическом васкулите, однако это касалось в основном исследования плазменно-коагуляционного гемостаза [6,13,32,51,107]. В настоящее время основная роль в патогенезе гемореологических нарушений отводится патологии сосудисто-тромбоцитарного и эритроцитарного звеньев (Баркаган, 1999; А.С.Шитикова, 2000), которые до сих пор при геморрагическом васкулите еще недостаточно изучены.

Активация нейтрофилов сопровождается гиперпродукцией высокоактивных кислородных радикалов, вызывающих тканевое повреждение, активации тромбоцитов, тучных и эндотелиальных клеток, что приводит к повышенной секреции биологически активных веществ, вазоспазму, прогрессированию дегенеративных и деструктивных процессов в тканях, хронизации процесса. Имеется немногочисленное количество научных работ, подтверждающих тесную взаимосвязь процессов перекисного окисления липидов с системой гемостаза [86,88, 93]. В ряде исследований, проведенных у детей, было показано участие активных форм кислорода в патогенезе геморрагического васкулита [225,230,231].

Цель исследования:

Оценить состояние различных звеньев системы гемостаза и процессы свободнорадикального окисления у взрослых больных геморрагическим васкулитом в зависимости от клинической формы и характера течения заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных геморрагическим васкулитом в зависимости от формы и характера течения заболевания.

2. Исследовать состояние коагуляционного звена гемостаза и фибринолиза у больных геморрагическим васкулитом в зависимости от формы и характера течения заболевания.

3. Оценить состояние свободнорадикальных процессов у взрослых больных геморрагическим васкулитом методом регистрации спонтанной люминолзависимой хемилюминесценций цельной крови, в зависимости от формы и характера течения заболевания.

4. Выявить взаимосвязь между показателями системы гемостаза, хемилюминесценции цельной крови и активностью геморрагического васкулита. Установить значение нарушений системы гемостаза и свободнорадикальных процессов в патогенезе геморрагического васкулита.

Научная новизна:

У взрослых больных геморрагическим васкулитом показано наличие значительных нарушений гемостаза гиперкоагуляционного характера с развитием ДВС крови у части больных с поражением почек. Выявлена активация сосудисто-тромбоцитарного и в меньшей степени коагуляционного звеньев гемостаза в виде повышения показателей спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, активности фактора Виллебранда, гиперфибриногенемии, увеличения уровней РФМК, ПДФ/Ф и Д-димера на фоне выраженного угнетения антикоагулянтной системы и ферментативного фибринолиза.

Впервые проведено исследование свободнорадикальных процессов методом регистрации спонтанной люминолзависимой хемилюминесценций цельной крови у взрослых больных геморрагическим васкулитом в зависимости от клинической формы, активности и характера течения заболевания. Установлено увеличение показателей хемилюминесценции цельной крови при всех формах геморрагического васкулита, но более выраженное при хроническом рецидивирующем течении заболевания и поражении почек.

Практическая значимость:

Учитывая наличие корреляционных связей между показателями хемилюминесценции крови и показателями сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного гемостаза, активностью заболевания предложено использовать данный метод в качестве одного из критериев активности геморрагического васкулита. Значительное увеличение люминолзависимой хемилюминесценции, более чем в 3 раза, у больных геморрагическим васкулитом позволяет выделить группу риска по поражению почек.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Геморрагический васкулит характеризуется активацией сосудисто-тромбоцитарного, в меньшей степени плазменно-коагуляционного гемостаза на фоне угнетения противосвертывающих механизмов крови, зависящей от формы и характера течения заболевания.

2. У больных геморрагическим васкулитом выявляется активация процессов свободнорадикального окисления, зависящая от формы и характера течения заболевания, максимально выраженная при почечной форме и хроническом рецидивирующем течении.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в работу ревматологического отделения Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова, городской клинической больницы №13. Материалы диссертации изложены и опубликованы в учебно-методическом пособии "Геморрагический васкулит (пурпура Шенлейна-Геноха)". Основные результаты диссертационной работы включены в программу подготовки студентов старших курсов на кафедре факультетской терапии, врачей-терапевтов на кафедре терапии ИПО ГОУ ВПО «БГМУ МЗ и CP РФ».

Апробация материалов диссертации.

Результаты исследования были представлены на выездной конференции научного общества нефрологов России (Уфа, 2001), республиканской молодежной научно-практической конференции ГОУ ВПО «БГМУ МЗ и CP РФ» (Уфа, 2002). Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседаниях кафедры терапии института последипломного образования ГОУ ВПО «БГМУ МЗ и CP РФ» (Уфа, 2003), на проблемной комиссии "Внутренние болезни" ГОУ ВПО «БГМУ МЗ и CP РФ» (Уфа, 2004). По материалам диссертационной работы опубликовано 9 печатных работ.

Объем и структура диссертации.

Заключение диссертационного исследования на тему "Состояние системы гемостаза и хемилюминесценция крови у больных геморрагическим васкулитом"

ВЫВОДЫ

3. Геморрагический васкулит характеризуется повышением интенсивности люминолзависимой хемилюминесценции, вызванной усилением генерации активных форм кислорода в крови: при кожно-суставной форме в 2 раза, при смешанной форме, рецидивирующем течении в 3,6 раза, при почечной форме в 4,7 раза. Отмечена прямая корреляционная связь хемилюминесценции крови с индексом клинической активности васкулита, концентрацией IgA, ЦИК, СОЭ (r=0,42, r=0,67, г=0,21, г=0,20 соответственно, р<0,05).

4. Установлены прямые корреляционные взаимосвязи между люминолзависимой хемилюминесценцией цельной крови, спонтанной агрегацией тромбоцитов, уровнем РФМК и фактора Виллебранда (г=0,82, г=0,55, г=0,78 соответственно, р<0,05). Отмечена обратная корреляция уровня свечения крови с активностью плазминогена, XII-зависимого фибринолиза и уровнем антитромбина 1П (г=-0,66, г=-0,82, г=-0,54 соответственно, р<0,05).

5. В модельных системах выявлено антиоксидантное действие препаратов, традиционно применяемых в лечении геморрагического васкулита (по убывающей): а) в системе, генерирующей активные формы кислорода, -пентоксифиллин, преднизолон, фраксипарин, гепарин; б) в системе, моделирующей реакции перекисного окисления липидов, -пентоксифиллин, преднизолон, гепарин, фраксипарин; в) в фагоцитирующих клетках крови - циклофосфан, пентоксифиллин, преднизолон, гепарин, фраксипарин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления ранних признаков внутрисосудистого свертывания крови при геморрагическом васкулите рекомендуется определение функциональной активности тромбоцитов, фактора Виллебранда, фибриногена, антитромбина III, фибринолитической активности крови, РФМК, ПДФ, Д-димера.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Давлетбаева, Альмира Ильдаровна

1. Абанькин, В.П. Свободнорадикальное окисление и его роль в биологических процессах / В.П.Абанькин. Пермь, 1986. - С. 3-22.

2. Абрамова, Ж.И. Человек и противоокислительные вещества / Ж.И. Абрамова Г.И. Оксенгендлер. Л.: Наука, 1985. - 228 с.

3. Агишева, К.Н. Перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантной системы у больных системной красной волчанкой / К.Н. Агишева, И.Г. Салихов // Клиническая медицина. 1990. - №6. - С. 99-101.

4. Ажипа, Я.И. Медико-биологические аспекты применения метода электронного парамагнитного резонанса/Я.И. Ажипа. М.: Наука, 1983. -98 с.

5. Айдарханов, Б.Б. Молекулярные аспекты механизма антиоксидантной активности витамина Е: особенности действия а и у токоферолов / Б.Б. Айдарханов, Э.А. Локшина, Е.Г. Липская // Вопросы медицинской химии. - 1989. - №3. - С. 2-9.

6. Анмут, С.Я. Нарушения в системе гемостаза и контролируемая антитромботическая терапия при геморрагическом васкулите у детей: Автореф. дис. канд. мед. наук. Свердловск, 1988. - 18 с.

7. Антиген фактора Виллебранда при системных васкулитах / А.А. Баранов, Н.П. Шилкина, Е.Л. Насонов и др. // Терапевтический архив. 1993. -№5.-С.15-19.

8. Арчаков, А.И. Оксигеназы биологических систем / А.И. Арчаков. -М.: Наука, 1983.-53 с.

9. Ахмедов, Д.Р. Клинико-патогенетическое значение нарушений антиоксидантной системы, иммунного статуса и их коррекция у больных брюшным тифом и хроническим брюшным тифом: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1994. - 43 с.

10. Баркаган, З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Баркаган.-М.: Медицина, 1988. 528 с.

11. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. М., 2001. - 285 с.

12. Баркаган, JI.3. Нарушения гемостаза у детей / JI.3. Баркаган. -М.: Медицина, 1993.- 176 с.

13. Баркаган, J1.3. Патогенез и коррекция нарушений гемостаза при геморрагическом васкулите Шенлейна-Геноха / JI.3. Баркаган, Б.Ф. Архипов // Терапевтический архив. 1980. - №9. - С. 59-62.

14. Бондарь, Т.Н. Восстановление органических гидроперекисей глутадионпероксидазой и глутадион-Б-трансферазой: влияние структуры субстрата / Т.Н. Бондарь, В.З. Ланкин, В.Л. Антоновский // Доклады АН СССР. 1989. - Т. 304, №1. - С. 217-220.

15. Борисова, Е.В. Клинико-патогенетические аспекты геморрагического васкулита у детей: Дис. канд. мед. наук. Кемерово, 1999. - 123 с.

16. Борисова, Е.В. Некоторые патогенетические аспекты геморрагического васкулита / Е.В. Борисова // Педиатрия. 1997. - №4. - С. 106-110.

17. Бородин, Е.А. Структурно-функциональные свойства мембран эритроцитов у больных инфекционно-аллергической бронхиальной астмой / Е.А. Бородин // Вопросы медицинской химии. 1989. - №5. -С.109-114.

18. Бурлакова, Е.Б. Биоантиоксиданты: новые идеи и повторение пройденного / Е.Б. Бурлакова // Биоантиоксидант. Тюмень, 1997. - С. 34.

19. Бурлакова, Е.Б. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты / Е.Б. Бурлакова, Н.Г. Храпова // Успехи химии. 1985. -Т. 54, №9.-С. 1540-1558.

20. Визир, А.Д. Состояние свободнорадикального окисления у больных гипертонической болезнью / А.Д. Визир, Н.Ф. Башкина, И.Ф. Беленичев // Терапевтический архив. 1995. - Т. 67, №12. - С. 45-47.

21. Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. М.: Наука, 1972. - 252 с.

22. Владимиров, Ю.А. Физико-химические основы фотобиологических процессов / Ю.А. Владимиров, А.Я. Потапенко. М.: Высшая школа, 1989.-С. 170-179.

23. Владимиров, Ю.А. Электрический парамагнитный резонанс и хемилюминесценция прямые методы исследования свободных радикалов и реакций, в которых они участвуют / Ю.А. Владимиров // Эфферентная терапия. - 1999. - №4. - С. 18 -27.

24. Влияние а-токоферола на супероксиддисмутазную и глутадионпероксидазную активность цитозоля и митохондрий печени мышей / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Д.Р. Ракита и др. // Биохимия. 1983. - №9. - С. 1555-1558.

25. Волощенко, Ю.В. Церулоплазмин: получение, свойства, применение / Ю.В. Волощенко // Актуальные вопросы биотехнологии. М., 1987. -С. 56-58.

26. Выговская, Я.И. Циркулирующие иммунные комплексы и иммунная система при геморрагическом васкулите / Я.И. Выговская,

27. B.Е. Логинский, Л.С. Захарчук // Терапевтический архив. 1990. - №7. —1. C. 111-114.

28. Гемостаз: Учеб. пособие для врачей / Под ред. Н.Н. Петрищева, Л.П. Папаяна. СПб., 1999. - 115с.

29. Голод, Е.А. Перекисное окисление липидов в почечной ткани больных нефролитиазом и хроническим пиелонефритом / Е.А. Голод, А.Ф. Даренков, В.И. Кирнатовский // Урология и нефрология. 1995. -№5.-С. 8-10.

30. Гринштейн, Ю.И. Васкулиты / Ю.И. Гринштейн. Красноярск: ИПК "Платина", 2001.-224 с.

31. Диканбаева, С.А. Оценка гемокоагуляции при нефрите Шенлейн Геноха у детей / С.А. Диканбаева, Ш.Б. Муртазина // Тромбозы и геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения: Тез. докл. III Всерос. конф. - М., 1997. -С. 50-51.

32. Журавлев, А.И. Спонтанная биохемилюминесценция животных тканей / А.И. Журавлев // Биохемилюминесценция. М.: Наука, 1983. - С. 3-29.

33. Журавлева, А.И. Развитие идей Е.Б. Тарусова о роли цепных процессов в биологии / А.И. Журавлева // Биоокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. М.: Наука, 1982. - С. 3-37.

34. Закирова, А.Н. Корреляционные связи перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и микрореологических нарушений в развитии ишемической болезни сердца / А.Н. Закирова // Терапевтический архив. -1996.-Т. 68, №9.-С. 37-40.

35. Захарчук, JI.C. Роль циркулирующих иммунных комплексов в развитии имунных нарушений и активации калликреин-кининовой системы при иммунных гемоцитопениях и геморрагическом васкулите: Дис. канд. мед. наук. Львов, 1986. - 259 с.

36. Зенков, Н.К. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах / Н.К. Зенков, Е.Б. Меньшикова // Успехи современной биологии. 1993. - Т. 113, №3. - С. 286-296.

37. Зенков, Н.К. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика / Н.К. Зенков, Е.Б. Меныцикова, С.М. Шегрин. Новосибирск, 1993. -181 с.

38. Зенков, Н.К. Практические замечания по регистрации хемилюминесценции фагоцитирующих клеток / Н.К. Зенков, Е.Б. Меньшикова // Бюллетень СО АМН СССР. 1990. - №2. - С. 72-77.

39. Зиновьева, Г.А. Геморрагический васкулит у детей, клиника, лечение / Г.А. Зиновьева, Е.В. Фролкова // Российский педиатрический журнал. -1998.-№1.- С. 24-26.

40. Иванова, Т.Х. Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и стандартизированных коагуляционных тестов при геморрагических заболеваниях у детей: Автореф. дис. канд. мед. наук. Барнаул, 1975. -с. 19.

41. Игнатова, М.С. Диагностика соматических заболеваний у детей / М.С. Игнатова; Ред.: С.И. Игнатова, М.С. Игнатовой. М., 1994. - С. 209221.

42. Исследование иммунологического статуса при геморрагическом васкулите у детей / М.Д. Панченко, О.Е. Гуревич, JI.B. Байдун и др. // Педиатрия. 1982. - №8. - С. 24-27.

43. Кауфман, Е.В. Классификационные критерии и критерии активности системных васкулитов: Автореф. дис. канд. мед. наук. Ярославль, 1995.-30 с.

44. Каясова, JT.C. Перекисное окисление липидов и методы определения продуктов липопероксидации в биологических средах / JI.C. Каясова, Н.А. Маркин // Лабораторное дело. 1994. - №9. - С. 56-58.

45. Классификационные критерии системных васкулитов / Н.П. Шилкина, А.С. Полтырев, Е.В. Кауфман и др. // Клиническая медицина. 1994. -№3.-С. 21-26.

46. Кикинская, Е Г. Лечение, исходы и качество жизни при болезни Шенлейна-Геноха у детей: Дис. канд. мед. наук. М., 2000. - 189 с.

47. Клиническая картина и лечение поражений почек при болезни Шенлейна-Геноха у детей / Г.А. Зиновьева, Г.А. Лыскина, Е.Г.Кикинская, Е.В. Фролова // Российский педиатрический журнал. 1999. - № 5. - С. 40-48.

48. Козинец, Г.И. Исследование системы крови в клинической практике / Г.И. Козинец, В.А. Макаров. М.: Триада - X, 1997. - 480 с.

49. Колесникова, О.И. Основные механизмы нарушений системы гемостаза и их коррекция при геморрагическом васкулите у детей: Дис. д-ра мед. наук. Барнаул, 1999. - 251 с.

50. Контроль перекисного окисления липидов / В.Н. Ушкалова, Н.В. Ионидис, Г.Д. Кадочникова, З.М. Деева. Новосибирск.: Изд-во Новосибирского университета, 1993. - 182 с.

51. Краснова, Н.А. Состояние энергопластических процессов при физиологической беременности в неблагоприятных экологических условиях: Автореф. дис. канд. мед. наук. Уфа, 1997. - 15 с.

52. Кулинский, В.И. Обмен глутадиона / В.И. Кулинский, Л.С. Колесниченко // Успехи биологической химии. 1990. - Т. 31. - С. 157-179.

53. Ланкин, В.З. Перекисное окисление липидов в этиологии и патогенезе атеросклероза / В.З. Ланкин, A.M. Вихерд // Архивы патологии. — 1989. -№1. С. 80-85.

54. Лившиц, A.M. Современные методы оценки и коррекции нарушений гемостаза у больных геморрагическим васкулитом: Автореф. дис. канд. мед. наук. Барнаул, 1991. - 19 с.

55. Лукьянов, B.C. Состояние системы перекисного окисления липидов -антиоксидантов у больных острым бронхитом с различными вариантамитечения и пути ее коррекции: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 1994.-21 с.

56. Лыскина, Г.А. Классификация системных васкулитов, клинические особенности ювенильных форм / Г.А. Лыскина // Российский педиатрический журнал. 1998. - №1. - С. 21-24.

57. Лычев, В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови / В.Г. Лычев. М., 1993. - 195 с.

58. Мазурин, А.В. Геморрагический васкулит Шенлейна-Геноха 4.1. / А.В. Мазурин, И.Н. Цымбал, Т.Г. Плахута // Терапевтический архив. -1996.-№5.-С. 84-87.

59. Мазурин, А.В. Геморрагический васкулит Шенлейна-Геноха 4.II. / А.В. Мазурин, И.Н. Цымбал, Т.Г. Плахута // Терапевтический архив. -1996.-№8.-С. 75-79.

60. Мамедов, Т.Г. Биохемилюминесценция клеток и тканей / Т.Г. Мамедов. -Баку, 1982.-191 с. f

61. Маркова, И.В. Клиническая фармакология новорожденных / И.В. Маркова, Н.П. Шабалов. СПб: СОТИС, 1993. - 374 с.

62. Маянский, А.Н. Реактивная хемилюминесценция в системе фагоцитоза / А.Н. Маянский, А. Л. Невмятуллин, И.В. Чеботарь // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1987. - №7. — С. 109115.

63. Меныцикова, Е.Б. Активаторы и ингибиторы окислительных процессов / Е.Б. Меныцикова, Н.К. Зенков // Успехи современной биологии. 1993. -Т. 113, №4. -С. 442-445.

64. Меньшикова, Е.Б. Биохимия окислительного стресса / Е.Б. Меныцикова, Н.К. Зенков, С.М. Шергин // Оксиданты и антиоксиданты. Новосибирск, 1994.-203 с.

65. Меныцикова, Е.Б. Метаболическая активность гранулоцитов при XH3JI / Е.Б. Меныцикова, Н.К. Зенков // Терапевтический архив. 1991. -№11.-С. 85-87.

66. Мерзляк, М.Н. Роль супероксид-анион радикалов и синглетный кислород в патологии мембран / М.Н. Мерзляк, А.С. Соболев // Итоги ВИНИТИ. -1975. Т. 5. - С. 118-165.

67. Митерев, Ю.Г. Геморрагический васкулит (диагностика и лечение) / Ю.Г. Митерев // Клиническая медицина. 1992. - №7-8. - С. 16-19.

68. Назаров, П.В. Качественный и количественный состав фосфолипидов биомембран в условиях токсического действия фенола и корректирующие возможности витаминов К и Е: Автореф. дис. канд. биол. наук. Уфа, 1997. - 18 с.

69. Насонов, E.JI. Васкулиты и васкулопатии / E.JI. Насонов, А.А. Баранов, Н.П. Шилкина. Ярославль: Верхняя Волга, 1999. - 616 с.

70. Насонов, Е.Л. Патогенетические механизмы системных васкулитов / Е.Л. Насонов // Врач. 2000. - №5. - С. 14-15.

71. Насонов, Е.Л. Современные представления об этиологии и патогенезе системных васкулитов: роль инфекции и генетической предрасположенности / Е.Л. Насонов, А.А. Баранов // Клиническая медицина. 1998. - №7. - С. 5-11.

72. Насонова, В.А. Ревматические болезни / В.А. Насонова, Н.В. Бунчук. -М.: Медицина, 1997. 520 с.

73. Негреску, Е.В. Антиоксиданты, перекисное окисление липидов и рецепторзависимое увеличение концентрации кальция в тромбоцитах человека / Е.В. Негреску, А.В. Лебедев, Г.Н. Балденков // Вопросы медицинской химии. 1992. - №2. - С. 36-39.

74. Образование свободных радикалов при взаимодействии гипохлорита с ионами железа (II) / Е.Ш. Якутова, Е.С. Дремина, С.А. Евгина и др. // Биофизика. 1994. - Т. 39, Вып. 2. - С. 275 - 279.

75. Оценка антиокислительной активности плазмы с применением желточных липопротеинов / Г.Н. Клебанов, И.В. Бабенкова, И.М. Теселкин и др. // Лабораторное дело. 1988. - №5. - С. 67 - 70.

76. Панченко, Е.Л. Современные представления об этиологии и патогенезе геморрагического васкулита у детей / Е.Л. Панченко // Российский педиатрический журнал. 1999. - №5. - С. 49-51.

77. Перекисное окисление липидов и антиоксидантные ферменты мозга крыс при остром эмоциональном стрессе: влияние интерлейкина 1а / С.С. Перцов, Т.С. Балашова, А.А. Кубатиев и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1995. - №9. - С. 244-247.

78. Плазмаферез как эффективный метод лечения осложненных и рецидивирующих форм геморрагического васкулита у детей / Б.Г. Макарец, Ю.Е. Малаховский, Е.Б. Курилов и др. // Педиатрия. -1996. -№2.-С. 65-68.

79. Плахута Т.Г. Современные принципы лечения геморрагического васкулита у детей / Т.Г. Плахута // Педиатрия. 1999. - №2. - С. 82-85.

80. Повреждение мембран саркоплазменного ретикулума при перекисном окислении и его роль в развитии мышечной патологии / В.Е. Каган, Ю.В. Архипенко, В.А. Писарев и др. // Биофизика мембран. М., 1981. - С. 88-95.

81. Показатели фибринолиза и гемокоагуляции при геморрагическом васкулите у детей / Г.В. Андреенко, В.А. Рынейская, Л.В. Подорольская и др.//Педиатрия. 1981. -№8.-С. 10-13.

82. Полякова, В.А. Патогенетическое обоснование применения антиоксидантов для профилактики тромбогеморрагических нарушений при беременности, родах, в послеродовом периодах: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1994. - 43 с.

83. Прохоров, Е.В. Геморрагический васкулит у детей: Автореф. дис. д-ра мед. наук. Харьков, 1992. - 21 с.

84. Ральченко, И.В. Роль тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов в реализации связи между гемостазом и интенсивностью ПОЛ: Автореф. дис. д-ра биол. наук. Уфа, 1998. - 42 с.

85. Роль антиоксидантной системы в патогенезе токсического гепатита / Я.И. Тонский, М.М. Корда, И.М. Клищ и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1996. - №2. - С. 43-45.

86. Рудык, Б.И. Случай геморрагического васкулита при длительной терапии нитронгом / Б.И. Рудык, П.В. Барановский // Кардиология. 1989. - №3. -С. 112.

87. Рябов, С. И. Перекисное окисление липидов и система антиоксидантной защиты у больных с нормальной азот выделительной функцией / С.И. Рябов, А.И. Куликова, А.П. Трушева // Терапевтический архив. -1995. Т. 67, №12. - С. 30-35.

88. Свободные радикалы в живых системах / Ю.А. Владимиров, О.А. Азизова, А.И. Деев и др. // Итоги науки и техники. Сер. биофизика. -М., 1991.-Т. 29.-С. 1-251.

89. Селиванова, И.В. Роль тромбоцитов в активации ПОЛ тромбином: Автореф. дис. канд. мед. наук. Челябинск, 1994. - 24 с.

90. Семенкова, Е. Н. Современные подходы к лечению системных васкулитов / Е.Н. Семенкова, О.Г. Кривошеев // Клиническая фармакология и терапия. 1995. - Т. 4, №2. - С. 43-46.

91. Сидоркина, А.Н. Биохимические основы системы гемостаза и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови / А.Н.

92. Сидоркина, В.Г. Сидоркин, М.В. Преснякова. Н.Новгород: ННИИИТО, 2001.-92 с.

93. Смолиговец, Е.Щ. Определение люминол-зависимой хемилюминесценции гранулоцитов / Е.Щ. Смолиговец, Н.А. Федоров, JI.C. Малыхина // Лабораторное дело. 1989. - №2. - С. 23 - 26.

94. Соколов, И.М. Влияние антиоксидантной терапии на состояние систем энергообмена и антиоксидантной защиты у больных в остром периоде инфаркта миокарда / И.М. Соколов // Анестезиология и реанимация. -1995.-№5.-С. 21-23.

95. Состояние перекисного окисления лйпидов у новорожденных, матери которых употребляли алкоголь во время беременности / Т.С. Крупская, JI.B. Забродина, Е.С. Голенецкая, B.C. Мериакри // Материнство и детство. 1992. - №1. - С. 17-19.

96. Состояние прооксидантной и антиоксидантной систем эритроцита у больных хронической почечной недостаточностью / И.А. Рудько, Т.С. Балашова, А.А. Кубатиев и др. // Терапевтический архив. 1995. -№8. -С. 7-10.

97. Спирин, Н.Н. Нейромоторный аппарат, вегетативная нервная система и неспецифические структуры головного мозга при системных васкулитах: Автореф. дис. д-ра мед. наук. Ярославль, 1994. - 61 с.

98. Стерлинг, Дж. Вест Секреты ревматологии: Пер. с англ. / Дж. Вест Сиерлинг. -М.; СПб.: Бином, 1999. 768 с.

99. Тареева, И.С. Нефрология / И.С. Тареева. М.: Медицина, 1995. - Т. 2. -С. 172-179.

100. Терехина, Н.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная система: Учебно-методическое пособие / Н.А. Терехина, Ю.А. Петрович. -Пермь, 1992.-28 с.

101. Тюкавкина, Н.А. Природные флавоноиды как пищевые антиоксиданты и БАД / Н.А. Тюкавкина, И.А. Руленко, Ю.А. Колесник // Вопросы питания. 1996. - №2. - С. 33-38.

102. Фазлыева, P.M. Тромбогеморрагический синдром при геморрагическом васкулите и острой почечной недостаточности: Дис. д-ра мед. наук. -Уфа, 1986.-44 с.

103. Фархутдинов, P.P. Свободнорадикальное окисление и перспективы использования хемилюминесцентных методов анализа в экологических системах / P.P. Фархутдинов, В.А. Власюк, В.А. Лиховских // Здавоохранение Башкортостана. 1994. - №4. - С. 63 — 67.

104. Фархутдинов, P.P. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологии / P.P. Фархутдинов // Советская медицина. 1983. - №9. -С. 69-73.

105. Фархутдинов, P.P. Хемилюминесцентные методы исследования свободнорадикального окисления в биологии и медицине / P.P. Фархутдинов, В.А. Лиховских. Уфа, 1995. - 90 с.

106. Фархутдинов, P.P. Хемилюминесценция крови и мочи при типовых патологических процессах: Автореф. дис. д-ра мед. наук. Уфа, 1988. -44 с.

107. Хемилюминесценция крови и мочи в дифференциальной диагностике ГЛПС / А.Р. Авзалетдинова, P.M. Фазлыева, P.P. Фархутдинов и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 1995. - №5. - С. 45-47.

108. Хышиктуев, Б.С. Антиоксидантные системы организма при бронхо-легочной патологии / Б.С. Хышиктуев // Вестник РАМН. 1996. - №9. -С. 23-27.

109. Цебржинский, О.И. Некоторые аспекты антиоксидантного статуса / О.И. Цебржинский // Физиология и патология ПОЛ, гемостаза и иммуногенеза: Межвуз. сб. Полтава, 1992. - С. 120-155.

110. Четверикова, Л.К. Роль липопероксидации в патогенезе гриппозной инфекции и поиск средств противовирусной защиты / Л.К. Четверикова, Л.И. Иноземцева // Вестник РАМН. 1996. - №3. - С. 37-40.

111. Шилкина, Н.П. Применение тиклопидина (Тиклида) при системной красной волчанке и геморрагическом васкулите / Н.П. Шилкина, А.В. Аршинов, Ю.А. Райт // Клиническая фармакология и терапия. 1999. - Т. 8, №2. - С. 42-45.

112. Шилкина, Н.П. Факторы риска при системном васкулите / Н.П. Шилкина, Л.В. Рудометова, А.А. Баранов // Клиническая медицина. -1990.-№7.-С. 20-25.

113. Шишкин, А.Н. Нарушение липидного обмена и перекисного окисления липидов у больных нефротическим синдромом / А.Н. Шишкин, Е.В. Колпаков // Урология и нефрология. 1994. - №3. - С. 23-45.

114. Шляхтенкова, Т. В. Клиническое течение и катамнез болезни Шенлейна-Геноха у детей: Дис. канд. мед. наук. М., 1987. - 152 с.

115. Ярема, Н.И. Изменение активности антиоксидантных ферментов у больных гипертонической болезнью / Н.И. Ярема, Г.Г. Коновалов,

116. B.З. Ланкин // Кардиология. 1992. - №3. - С. 46-48.

117. Ясин, М. М. Факторы клеточного и гуморального иммунитета в патогенезе поражения почек при геморрагическом васкулите у детей: Дис. канд. мед. наук. Л., 1986. - 190 с.

118. Abnormally large von Willebrand factor multimers in Henoch-Schonlein purpura / A. Casonato, E. Pontara, A. Bertomoro et al. // Am. J. Hematol.1996. Vol. 51. - №1. - P. 7-11.

119. Acenocoumarol-induced Henoch-Schonlein purpura / J. Borras-Blasco, E. Girona, A. Navarro-Ruis et al. // Ann. Pharmacother. 2004. - Vol. 38. -№2.-P. 261-264.

120. Alceri, R. C. Phagocytic leucocyte oxigenation activites and chemiluminescense / R. C. Alceri // Methods Enzymol. 1986. - Vol. 133. -P. 449.

121. Aldose reductase functions as a detoxification system for lipid peroxidation products in vasculitis / H.L. Rittner, V. Hafner, P.A. Klimiuk et al. // J. Clin. Invest. 1999. - Vol. 103. - №7. - P. 1007-1013.

122. Algoet, C. Renal biopsy 2-9 years after Henoch-Schonlein purpura /

123. C. Algoet, W. Proesmans // Paediatr. Nephrol. 2003. - Vol. 18. - №5. -P. 471-473.

124. Al-Narbi, N.N. Henoch-Schonlein nephritis complicated with pulmonary hemorrhage but treated successfully / N.N. Al-Narbi // Paediatr. Nephrol. -2002. Vol. 17. - №9. - P. 762-764.

125. Ameal Guirado, A.I. Purpura Schonlein-Henoch en adultos: estudio de 9 casos. / A.I. Ameal Guirado, J. Montes Santiago // Espanola de Medicina Interna. 2004 - Vol. 21. - P. 79-80.

126. Bast, A. Oxidants and antioxidants: state of the art / A. Bast, G.R.M. Haenen, CJ.A. Doelman // Am. J. Med. 1991. - Vol. 91. - Suppl. 3C. - P. 2S-3S.

127. Begin, M. E. Fatty acids, lipid peroxidation and diseases / M. E. Begin // Proc. Nutr. Soc. 1990. - Vol. 49. - №2. - P. 261-267.

128. Beyer, R.E. The analysis of role of coenzyma Q in free radical generanion and as an antioxydant / R.E. Beyer // Biochem. Cell Biol. 1992. - Vol. 70. -P. 390-403.

129. Birmingham vasculitis activity score (BVAS) in systemic necrotising vasculitis / R.A. Lugmani, P.A. Bacon, R.J. Moots et al. // Q. J. Med. 1994. -Vol. 87.-P. 671-678.

130. Blann, A. Von Willebrand factor and the endothelium in vascular disease / A. Blann // Br. J. Biomed. Sci. 1993. - Vol. 50. - P. 125-134.

131. Brox, J. H. The effect of polyunsaturated fatty acids on endothelial cells and their production of prostacyclin, thromboxane and platelet inhibitory activity / J.H. Brox, A. Nordoy // Thromb. Haemost. 1983. - Vol. 50. - №4. - P. 762767.

132. Burton, G. M. Vitamin E antioxydant activiny, biocinetics and bioavailability / G. M. Burton, M.G. Traber // Rev. Nutr. - 1990. - Vol. 10. -P. 357-382.

133. Cadenas, E. Biological chemiluminescense / E. Cadenas // Photochem. Photobiol. 1984. - Vol. 40. - №6. - P. 823-830.

134. Carmody, R.J. Reactive oxygen species as mediators of photoreceptor apoptosis in vitro / R.J. Carmody, A.J. McGowan, T.G. Cotter // Exp. Cell. Res. 1999. - Vol. 248. - №2. - P. 520 - 530.

135. Cerebral hemorrhage in Henoch-Schonlein syndrome / A. Chiaretti, E. Caresta, M. Piastra et al. // Childs Nevr. Syst. 2002. - Vol. 18. - №8. -P. 365-367.

136. Choong, C.K. Intra-abdominal manifestations of Henoch-Schonlein purpura / C.K. Choong, S.W. Beasley // J. Paediatr Child Health. 1998. - Vol. 34. -№ 5.-P. 405-409.

137. Chui, D. Lipid peroxidation in human Red cell / D. Chui, F. Kuypers, B. Libin // Seminar Haematol. 1989. - Vol. 26. - №4. - P. 157-276.

138. Clinicopathological study of Henoch-Schonlein purpura nephritis with special reference to C3c deposits / K. Kumada, J. Suzuki, K. Kume et al. // Nippon Jinzo Gakkai Shi. 1996. - Vol. 38. - №6. - P. 259-268.

139. Complement 4 locus II gene deletion and DQA1*0301 gene: genetic risk factors for IgA nephropathy and Henoch-Schonlein nephritis / D.K. Jin, T. Kohsaka, J.W. Koo et al. // Nephron. 1996. - Vol. 73. - №3. - P. 390395.

140. Complement activation in Henoch-Schonlein purpura / G.C. Smith, J.E. Davidson, D.A. Hughes et al. // Pediatr. Nephrol. 1997. - Vol. 11. -№4.-P. 477-480.

141. Control of motility, exocytosis, and the respiratory burst in human neutrophils / M. Baggiolini, P. Kernen, D.A. Deranleau, B. Dewald // Biochem. Sol. Trans. -1991.-Vol. 19.-P. 55-59.

142. Coppo, R. Clinical features of Henoch-Schonlein purpura / R. Coppo, A. Amore, B. Gianoglio // Ann. Med. Interne. 1999. - Vol. 150. - №2. -P. 143-150.

143. Crescent formation in children with Henoch-Schonlein purpura nephritis: a pathological and immunohistochemical study / K. Kinoue, M. Hattori,

144. S. Horita et al. // Nippon Jinzo Gakkai Shi. 1996. - Vol. 38. - №8. - P. 364371.

145. Crescentic glomerulonephritisand and cerebral vasculitis in the course of Henoch-Schonlein purpura / Z. Korzets, E. Magen, J. Tetro et al. // Harefuah. 2002. - Vol. 141. - №11. - P. 960-963, 1010.

146. Cross, A.R. Enzymic mechanisms of superoxide prodaction / A.R. Cross, O.T.J. Jones // Biochem. Biophis. Acta. 1991. - Vol. 1057. - P. 281-298.

147. Cytometric analysis of lymphocyte phenotype in cord and newborn blood / M. Banasik, K. Zeman, A.K. Malinows et al. // Pol. Merkuriusz. Lek. 1997. -Vol. 3.-№17.-P. 236-240.

148. Davin, J.C. Diagnosis of Henoch-Schonlein purpura nephritis: an update / J.C. Davin. J.J. Weening // Eur. J. Pediatr. 2001. - Vol. 160. - №12. - P. 689695.

149. Davin, J.C. Diagnosis of Henoch-Schonlein purpura: renal or skin biopsy? / J.C. Davin, J.J. Weening // Pediatr. Nephrol. 2003. - Vol. 18. - №12. -P. 1201-1203.

150. Drug-related Henoch-Schonlein Purpura / A. Escudero, E. Lucas, J.B. Vidal et al. // Allergol. Immunopathol. Madr. 1996. - Vol. 24. - №1. - P. 22-24.

151. Early treatment with oral immunosupressants in severe proteinuric purpura nephritis / H. Tanaka, K. Suzuki, T. Nakahata // Pediatr. Nephrol. 2003. -Vol. 18.-№4.-P. 347-350.

152. Effect of vitamin E treatment on oxidative damage occurring in Henoch-Schonlein purpura / O. Erdogan, A. Oner, A. Audin et al. // Acta Paediatr. -2003. Vol. 92. - №5. - P. 546-550.

153. Elevated levels of anti-Helicobacter pylori antibodies in Henoch-Schonlein purpura / J. Novak, Z. Szekanecz, J. Sebesi // Autoimmunity. 2003. -Vol. 36.-№5.-P. 307-311.

154. Encephalopathy complicating Henoch-Schonlein purpura: reversible MRI changes / A.R. Woolfenden, J. Hukin, K.J. Poskitt, M.B. Connolly // Pediatr. Neurol. 1998. - Vol. 19. - №1. - P. 74-77.

155. Erythrocyte antioxidant system in chronic hypoxaemia / G. Gerli, R. Moudiat, M.I. Sandri et al. // Eur. J. Respir. Dis. 1986. - Vol. 69. (Suppl. 146). -P. 161-166.

156. Erythrocyte superoxide dismutase activity and plasma malondialdehyde levels in children with Henoch Schonlein purpura / G. Demircin, A. Oner, Y. Unver et al. / Acta Paediatr. 1998. - Vol. 87. - №8. - P. 848-852.

157. Experimental study on microthrombi and myocardialinjuries / Z.Y. Zhen, Y.C. Guo, Z.G. Zyang et al. // Microvasc. Res. 1996. - Vol. 51. - №1. -P. 99-107.

158. Extraintestinal pathology associated with Helicobacter infection / A. Gasbarrini, F. Franceschi, G. Gasbarrini, P. Pola // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - Vol. 9. - №3. - P. 231-233.

159. Fogazzi, G.B. IgA-associated renal diseases / G.B. Fogazzi, N.S. Sheerin // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1996. - Vol. 5. - №2. - P. 134-140.

160. Frequency of renal diseases and clinical indications for renal biopsy in children / R. Coppo, B. Gianoglio, M.G. Porcellini, S. Maringhini // Nephrol. Dial. Transplant. 1998. - Vol. 13. - №2. - P. 293-297.

161. Fridovich, J. Superoxide radical and dismutases / J. Fridovich // Oxigen and Living procts: Interdiscip. Appr. -N. Y., 1981. P. 250-272.

162. Glomerulonephritis without IgA deposits in a case of Henoch-Schonlein purpura / H. Tanaka, N. Onodera, S. Waga, N. Monma // Pediatr. Nephrol. -1999. Vol. 13. - №7. - P. 597-599.

163. Group A streptococcal antigen in the glomeruli of children with Herioch-Schonlein nephritis / M. Masuda, K. Nakanishi, N. Yoshizawa et al. // Am. J. Kidney Dis. 2003. - Vol. 41. - №2. - P. 366-370.

164. Gutteridge, J.M.C. Antioxidant protection against organic and inorganic oxygen radicals by normal human plasma / J.M.C. Gutteridge, C.J. Quinlan // Biochem. Biophis. Acta. 1992. - Vol. 1159. - P. 248-254.

165. Henoch-Schonlein nephritis in adults-clinical features and outcomes in Finnish patients / V. Rauta, T. Tornroth, C. Gronhagen-Riska // Clin. Nephrol. 2002. - Vol. 16. - №3. - P. 411-425.

166. Henoch-Schonlein purpura and prostate cancer / L. Couzi, J. Cluzeau, S. Skopinski et al. // Rev. Med. Interne. 2002. - Vol. 23. - №8. - P. 717719.

167. Henoch-Schonlein purpura and pulmonary hemorrhage: a report and literature review / K.R. Vats, A. Vats, Y. Kim et al. // Pediatr. Nephrol. 1999. - Vol. 13.-№6.-P. 530-534.

168. Henoch-Schonlein purpura and streptococcal infection: a prospective case-control study / M. Sheyyab, A. Batieha, H. el-Shanti, A. Daoud // Ann. Trop. Paediatr. 1999. - Vol. 19. - №3. - P. 253-255.

169. Henoch-Schonlein purpura as a clinical presentation of small cell lung cancer / R. Blanco, M.A. Gonzalez Gay, D. Ibanez et al. // Clin. Exp. Rheumatol. -1997. Vol. 15. - №5. - P. 545-547.

170. Henoch-Schonlein purpura associated with claritromycin. Case report and review of literature / J. Borras-Blasco, R. Enriques, F. Amoros et al. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2003. - Vol. 41. - №5. - P. 213-216.

171. Henoch-Schonlein purpura in adulthood and childhood: two different expressions of the same syndrome / R. Blanco, V.M. Martinez-Taboada, V. Rodriguez-Valverde et al. // Arthritis. Rheum. 1997. - Vol. 40. - №5. -P. 859-864.

172. Henoch-Schonlein purpura in adults: outcome and prognostic factors / E. Pillebout, E. Thervet, G. Hill et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 2002. - Vol. 13.-№5.-P. 1271-1278.

173. Henoch-Schonlein purpura: clinical experience and contemplations on a streptococcal association / M. Al Sheyyab, H. el Shanti, S. Ajlouni et al. // J. Trop. Pediatr. 1996 - Vol. 42. - №4. - P. 200-203.

174. Henoch-Schonlein purpura in children and adults: clinical differences in a defined population / C. Garcia-Porrica, M.C. Calvino, J. Liorca et al. // Semin. Arthritis Rheum. 2002. - Vol. 32. - №3. - P.149-156.

175. Henoch-Schonlein purpura in pregnancy / D.L. Cummins, D. Minoumi, A. Kouba et al. // Br. J. Dermatol. 2003. - Vol. 149. - №6. - P. 1282-1285.

176. Henoch-Schonlein purpura with intracerebral hemorrhage / T. Imai, H. Okada, M. Namba et al. // Brain Dev. 2002. - Vol. 24. - №2. - P. 115117,

177. High-dose immunoglobulin therapy for severe IgA nephropathy and Henoch-Schonlein purpura / G. Rostoker, D. Desvaux-Belghiti, Y. Pilatte et al. // Ann. Intern. Med. 1994. - Vol. 120. - №6. - P. 476-484.

178. HLA-B35 association with nephritis in Henoch-Schonlein purpura / M.M. Amoli, W. Thomson, A.H. Hajeer et al. // J. Reumatol. 2002. - Vol. 29. -№5.-P. 948-949.

179. Imimmogenetics of Henoch-Schoenlein disease / A. Amoroso, M. Berrino, L. Canale et al. // Eur. J. Immunogenet. 1997. - Vol. 24. - №5. - P. 323333.

180. Incidence of Henoch-Schonlein purpura, Kawasaki disease, and rare vasculitides in children of different ethnic origins / J.M. Gardner-Medwin, P. Dolezalova, C. Cummins et al. // Lancet. 2002. - Vol. 360. - №9341. -P. 1197-1202.

181. Inhibition of copper-zinc superoxide dismutase induces cell growth, hypertrophic phenotype, and apoptosis in neonatal rat cardiac myocytes in vitro / D.A. Siwik, J.D. Tzortzis, D.R. Pimentac et al. // Circ. Res. 1999. -Vol. 85.-№2.-P. 147-153.

182. Iwaoka, T. Lipid peroxidation and lipid peroxide detected by chemiluminescense / T. Iwaoka, F. Tabata // Free Radical Biol. Med. 1987. -Vol. 3.-№5.-P. 329-330.

183. Jensen, O.N. Schonlein-Henoch purpura hos en geriatric patient after captopril / O.N. Jensen, P. Ahlquist // Ugeskr. Laeger. 1996. - Vol. 158. -№35.-P. 4926-4927.

184. Knight, J.A. Free radicals: their history and current status in aging and disease / J.A. Knight // Clin. Lab. Sci. 1998. - Vol. 28. - №6. - P. 331-346.

185. Korzystny wplyw kwasu epsilon-aminokapronowego u dzieci chorych na zespol nerczycowy i zespol Schonleina-Henocha leczonych kortykosteroidami

186. J. Prandota, L. Pankow-Prandota, A. Rotter, L. Kotecki // Pol. Merkuriusz. Lek. 1996. - Vol. 1. - №4. - P. 241-245.

187. Kraft, D.M. Henoch-Schonlein purpura: a review / D.M. Kraft, D. Mckee, C. Scott // Am. Fam. Physician. 1998. - Vol. 58. - №2. - P. 405-408, 411.

188. Laboratory indicators of endothelial involvement in rheumatic diseases with vasculitis in children / P. Dolezalova, P. Telekesova, D. Nemcova et al. // Cas. Lek. Cesk. 2003. - Vol. 142. - №10. - P. 615-619.

189. Laboratory signs of activated coagulation are common in Henoch-Schonlein purpura / K. Brendel-Muller, A. Hahn, R. Schneppenheim et al. // Pediatr. Nephrol.-2001.-Vol. 16.-№12.-P. 1084-1088.

190. Lee, J.S. Acute scrotum in 7 cases of Schoenlein-Henoch syndrome / J.S. Lee, S.K. Choi // Yonsei Med. J. 1998. - Vol. 39. - №1. - P. 73-78.

191. Lilien, M.R. Henoch-Schonlein-purpura-nefritis gevolgd door IgA-nefropathie bij drie kinderen / M.R. Lilien, R.A. Donckerwolcke, T.M. Vroom // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 1996. - Vol. 140. - №6. - P. 316-319.

192. Long-term development of children with Schonlein-Henoch purpura associated with anti-neutrophil cytoplasmic antibodies / A. Blanco Quiros, F. Conde Redondo, P. Solis Sanchez et al. // Ann. Esp. Pediatr. 1999. -Vol. 51.-№4.-P. 377-381.

193. Long-term prognosis of Henoch-Schonlein purpura in an unselected childhood population / M. Steawart, J.M. Savage, B. Bell et al. // Eur. J. Pediatr. 1988,-Vol. 147.-P.133.

194. Meyer, D. Role of von Willebrand factor in hemostasis / D. Meyer, J.P. Girma // Hemost. 1988. - Vol. 18. - Suppl. 2. - №2. - P. 3-4.

195. Modulation of basal and postischemic leukocyte-endotelial adherence by nitric oxide / J.M. Gidday, T.S. Park, A.R. Shah, E.L. Gonzales // Stroke. -1998.-Vol. 29.-№7.-P. 1423-1429.

196. Modulation of TCDD-induced fetotoxicity and placental tissues of C57BL/6J mice by vitamin E succinate and ellagic acid / E.A. Hassoun, A.C. Walter, N.Z. Alsharif, S.J. Stohs // Toxicology. 1997. - Vol. 124. - №1. - P. 27-37.

197. Multiple combined therapy for severe Henoch-Schonlein nephritis in children / K. Iijima, S. Ito-Kariya, H. Nakamura, N. Yoshikawa //Pediatr. Nephrol.1998.-Vol. 12.-№3.-P. 244-248.

198. Nakano, M. Low-level chemiluminescense during lipid peroxidation and enzymatic reactions / M. Nakano // J. Biolumin. Chemilumin. 1991. - Vol. 4.- №1. P. 231-240.

199. Namgoong, M.K. Eosinophil cationic protein in Henoch-Schonlein purpura and in IgA nephropathy / M.K. Namgoong, B.K. Lim, J.S. Kim // Pediatr. Nephrol. 1997. - Vol. 11. - №6. - P. 703-706.

200. Ng, C.C. Henoch-Schonlein purpura with intracerebral hemorrhage: case report / C.C. Ng, S.C. Huang, L.T. Huang // Pediatr. Radiol. 1996. - Vol. 26.- №4. P. 276-277.

201. Niaudet, P. Methylprednisolone pulse therapy in the treatment of severe forms of Schonlein-Henoch purpura nephritis / P. Niaudet, R. Habib // Pediatr. Nephrol. 1998. - Vol. 12. - №3. - P. 238-243.

202. Nici, E. Antioxidants in relation to lipid peroxidation / E. Nici // Chem. Phys. Lipids. 1987. - Vol. 44. - №2-4. - P. 227-253.

203. Novak, J. Az endoszkopia jelentosege a Schonlein-Henoch-purpura diagnostikajaban / J. Novak // Orv. Hetil. 1997. - Vol. 138. - №35. -P. 2169-2173.

204. Oxidative stress in systemic lupus erythematosus and allie conditions with vascular involvement / P.R. Ames, J. Alves, I. Murat et al. // Rheumatology.1999. Vol. 38. - №6. - P. 529-534.

205. Parvovirus В19 associated adult Henoch-Schonlein purpura / A.M. Cioc, D.D. Sedmak, G.J. Nuovo et al. // J. Cutan. Pathol. 2002. - Vol. 29. - №10. -P. 602-607.

206. Pathological improvement of IgA nephropathy and Henoch-Schonlein purpura nephritis with urokinase therapy / T. Watanabe, S. Takahashi, S. Nakajo, M. Hamasaki // Acta Paediatr. Jpn. 1996. - Vol. 38. - №6. -P. 622-628.

207. Patrignelli, R. Henoch-Schonlein purpura. A multisystem disease also seen in adults / R. Patrignelli, S.H. Sheikh, T.A. Shaw-Stiffel // Postgrad. Med. 1995. -Vol. 97.-№5.-P. 123-124, 127, 131-134.

208. Plasma levels of the Anaphylotoxins C3a and C4a in patients with Ig A nephropathy Henoch-Schonlein nephritis / H.H. Abou-Ragher, A.J. Wiliams, C.B. Brown et al. // Nephron. 1992. - Vol. 62. - P. 22-26.

209. Plasmapheresis as the sole therapy for rapidly progressive Henoch- Schonlein purpura nephritis in children / M. Hattori, K. Ito, T. Konomoto et al. // Am. J. Kidney Dis. 1999. - Vol. 33. - №3. - P. 427-433.

210. Platelet function analysis in children with Henoch- Schonlein syndrome / S. Culic, R. Jakl, V. Metlicic et al. // Arch. Med. Res. 2001. - Vol. 32. -№4.-P. 268-272.

211. Possible role of uric acid as an antioxidant in premature infants / L. Schrod, T. Neuhaus, C.P. Speer, H. Girschick // Biol. Neonate. 1997. - Vol. 72. -№2.-P. 102-111.

212. Pryor, W.A. Oxy-radicals and related spesies: their fomulation, lifetimes, and reactions / W.A. Pryor // Ann. Rev. Physiol. 1986. - Vol. 48. - P. 657-667.

213. Purpura rhumatoide de l'adulte. A propos de 40 observations / C. Lasseur, P. Rispal, C. Combe et al. // Rev. Med. Interne. 1996. - Vol. 17. - №5. -P. 381-389.

214. Purpura rhumatoide et immunoglobulines intraveineuses / A. Ruellan, M. Khatibi, T. Staub et al. // Rev. Med. Interne. 1997. - Vol. 18. - №9. -P. 727-729.

215. Regression of Henoch-Schonlein disease with intensive immunosuppressive treatment / R. Faedda, M. Pirisi, A. Satta et al. // Clin. Pharmacol. Ther. -1996. Vol. 60. - №5. - P. 576-581.

216. Retrospective study of plasma exchange in patients with idiopathic rapidly progressive glomerulonephritis and vasculitis / A. Gianviti, R.S. Trompeter, T.M. Barratt et al. // Arch. Dis. Child. 1996. - Vol. 75. - №3. - P. 186-190.

217. Rieu, P. Henoch-Schonlein nephritis in children and adults. Morphological features and clinicopathological correlations / P. Rieu, L.H. Noel // Ann. Med. Interne. (Paris). 1999. - Vol. 150. - №2. - P. 151-159.

218. Risk factors of renal involvement and significant proteinuria in Henoch-Schonlein purpura / H. Sano, M. Izumida, H. Shimizu et al. // Eur. J. Pediatr. -2002.-Vol. 161.- №4. -P. 196-201.

219. Role of free oxygen radicals and prostanoids in the pathogenesis of Henoch-Schonlein Purpura / N. Buyan, D. Erbas, N. Akkok et al. // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 1998. - Vol. 59. - №3. - P. 181-184.

220. Saulsbury, F.T. Henoch-Schonlein purpura in children. Report of 100 patients and review of the literature / F.T. Saulsbury // Medicine (Baltimore). 1999. -Vol. 78.-№6.-P. 395-409.

221. Schonlein-Henoch purpura in adult patients. Predictive factors for IgA glomerulonephritis in a retrospective study of 57 cases / E. Tancrede-Bohin, S. Ochonisky, M.D. Vignon-Pennamen et al. // Arch. Dermatol. 1997. -Vol. 133.-№4.-P. 438-442.

222. Schonlein-Henoch purpura during pregnancy: Case report and review of the literature / M. Koisumi, D. Hagino, C. Fucuyama et al. // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2004. - Vol. 30. - №1. - P. 37-41.

223. Schonlein-Henoch purpura during pregnancy with successful outcome for mother and newborn / R. Feldman, W. Rieger, P.G. Sator et al. // BMC Dermatol. 2002. - Vol. 2. - №1. - P. 1.

224. Serban, M.G. Antioxidant protection in collagen-vascular diseases / M.G. Serban, T. Negru // Rom. J. Intern. Med. 1998. - Vol. 36. - №3-4. - P. 245-250.

225. Serban, M.G. Lipid peroxidase and erythrocyte redox system in systemic vasculitides treated with corticoids. Effect of vitamin E administration / M.G.

226. Serban, E. Balanescu, V. Nita // Rom. J. Intern. Med. 1994. - Vol. 32. - №4. -P. 283-289.

227. Serban, M.G. Lipid peroxidation in autoimmune systemic vasculitides. Effect of corticoid treatment on lipid peroxidation. Antioxidant protection with vitamin E / M.G. Serban, S. Tanaseanu // Rom. J. Intern. Med. 1994. -Vol. 32. - №2.-P. 37-42.

228. Sessa, A. Ethanol and polyamine metabolism: physiologic and patologin implications: a review / A. Sessa, A. Perm // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1997. -№2.-P. 318-325.

229. Severe Henoch-Schonlein nephritis: resolution with azathioprine and steroids / S. Singh, L. Kumar, K. Joshi et al. // Rheumatol. Int. 2002. - Vol. 22. -№4.-P. 133-137.

230. Siman, С. M. Vitamin E decreases the occurence of malformations in the offspring of diabetic rats / С. M. Siman, U. J. Eriksson // Diabetes. 1997. -Vol.46. -№6.-P. 1054-1061.

231. Study on the effects of "foshousan" plus danshen in preventing IUGR rats with passive smoking from peroxidation in erytrocyte lipid / Q.H. Han, H.Y. Shu, H. Wang, S. Ren // China J. Tongii. Med. Univ. 1995. - Vol. 15. -№2.-P. 10-14.

232. Successful treatment of adult-onset Henoch-Schonlein purpura nephritis with high-dose immunoglobulins / A. Kusuda, K. Migita, M. Tsuboi et al. // Intern. Med. 1999. - Vol. 38. - №4. - P. 376-9.

233. Successful treatment of mesenteric vasculitis caused by Henoch-Schonlein purpura with methylprednisolonpulse therapy / L. Wang, F.C. Huang, S.F. Ко et al. // Clin. Rheumatol. 2003. - Vol. 22. - №2. - P. 140-142.

234. Szer, I.S. Henoch-Schonlein purpura / S. Szerl // Curr. Opin. Rheumatol. -1994. №6. -P. 25-31.

235. Tanaseanu, S. Lipid peroxidation and the activity of some antioxidant enzymes in patients with systemic vasculitides treated with corticoids /

236. S. Tanaseanu, M.G. Serban, V. Nita // Rom. J. Intern. Med. 1994. - Vol. 32. -№1. - P. 47-50.

237. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classssiflcation of Henoch-Schonlein purpura / J.A. Mills, D.A. Bloch et al. // Arthritis Pheum. 1990. - Vol. 33.-P. 1114-1121.

238. The bioactive phospholipidd, lysophosphatidylcholine, induces cellular effects via G-protein-dependent activation of adenyylylcyclase / Y. Yuan, S.M. Schoenwaelder, H.H. Salem, S.P. Jackson // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271. - №43. - P. 27090-27098.

239. The effects of "huoxuequyu" decoction on lipid peroxidation in IUGR rats / K.F. Wahg, Q.H. Han, H.Y. Shy, W.Y. Ye // CHINA. 1995. - Vol. 15. - №2. -P. 7-9.

240. The Vasculitides / B.M. Ansell, P.A. Bacon, J.T. Lie, H. Yazici. London, 1996-412 p.

241. Treatment Henoch-Schonlein purpura glomerulonephritis in children with high-dose corticosteroids plus oral cyclophosphamide / J.T. Flynn, W.E. Smoyer, Т.Е. Bunchman et al. // Am. J. Nephrol. 2001. - Vol. 21. - №2. -P. 128-133.

242. Vane, J.R. Mechanism of disease regulatory functions of the vascular endotelium / J.R. Vane, E.E. Anggard, R.H. Botting // New Engl. J. Med. -1990.-Vol. 323.-P. 27-36.

243. Vanhoutte, P.M. Endotelium derived contracting factor: endotelin and / or superoxide-anion / P.M. Vanhoutte, Z.S. Katusic // Trends Pharmacol. Sci. -1988. Vol. 9. - №7. - P. 229-230.

244. Vitamin E treatment of focal segmental glomerulosclerosis: results of an open-label study / M. Tahzib, R. Frank, B. Gauthier et al. // Pediatr. Nephrol. 1999. - Vol. 13. -№8. - P. 649-652.

245. Von Willebrand factor and factor XIII in children with Henoch-Schonlein purpura / D. De Mattia, R. Penza, P. Giordano et al. // Pediatr. Nephrol. -1995. Vol. 9. - №5. - P. 603-605.130 V/

246. Walkes, P.D. Reactive oxygen metabolites in endotoxin-induced acute renal failure in rats / P.D. Walkes // Kidney Int. 1990. - Vol. 38. - №6. - P. 11251132.

247. Yang, F. Regulation of transferrin gene expression during lung development and injury / F. Yang, W.E. Friedrichs, J.J. Coalson // Am. J. Physiol. 1997. -Vol. 273. - №2-1. - P. 417-426.

248. Zlogi immunoglobulin w skorze i nerkach dzieci chorych na nefropatie IgA i zespol Schonleina-Henocha / H. Szymanik-Grzelak, C. Gura, D. Kozak-Bialasik et al. // Pediatr. Pol. 1996. - T. 71. - №4. - S. 321-325.