Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Кардиоваскулярные синдромы дисплазии соединительной ткани: характеристика клинических проявлений, прогнозирование течения, методология оказания лечебно-профилактической помощи

На правах рукописи

ДРУК ИННА ВИКТОРОВНА

КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЕ СИНДРОМЫ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ: ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ, ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЯ, МЕТОДОЛОГИЯ ОКАЗАНИЯ ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

-7 0КТ

Омск-2015

005563045

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант -

доктор медицинских наук, профессор Нечаева Галина Ивановна Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Остроумова Ольга Дмитриевна, ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России, профессор кафедры факультетской терапии и профболезней

Доктор медицинских наук, профессор Ягода Александр Валентинович, ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России, заведующий кафедрой госпитальной терапии

Доктор медицинских наук, профессор Чернышева Татьяна Евгеньевна, ГБОУ ВПО ((Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России, профессор кафедры врача общей практики и внутренних болезней с курсом скорой медицинской помощи ФПК и ПП

Ведущая организация - ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России, г. Москва

Защита состоится "23" декабря 2015 г. в /С часов на заседании диссертационного совета Д 208.065.04 при Омском государственном медицинском университете по адресу 644043, Омск, ул. Ленина, д. 12.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омского государственного медицинского университета и на сайте http://omsk-osma.ru.

Автореферат разослан «Л - т^Жг? 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н.

О.В. Корпачева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Актуальность проблемы определяет высокая распространенность недифференцированных форм дисплазии соединительной ткани (ДСТ) и тенденция к накоплению признаков ДСТ в популяции. Разноречивость данных о распространенности признаков ДСТ (от 35-65% (Б.В. Головской с соавт., 2000, И.А. Викторова. 2005, A.M. Куликов, В.П. Медведев, 2000) до 85,4% по данным других авторов (Г.И. Нечаева с соавт., 2002)) обусловлена различными классификационными и диагностическими подходами, а также основополагающей характеристикой ДСТ — прогредиентностыо течения. Распространенность сердечно-сосудистых синдромов ДСТ точно неизвестна, данные о частоте встречаемости в популяции отдельных проявлений разноречивы. Так, пролапс митрального клапана (ПМК), являясь наиболее частым примером структурной патологии клапанов сердца в общей популяции, встречается по некоторым данным от 1,3 до 3% среди взрослого населения (М. Crawford et al., 2010, Э.Г. Малев, 2015). Наиболее убедительные на настоящий момент данные свидетельствуют, что частота встречаемости ДСТ зависит от возраста и пола обследованных лиц. Гак, по данным И.В. Викторовой (2005) распространенность ДСТ максимальна в подростковом и молодом возрасте. Клиническую и социально-экономическую значимость научных исследований ДСТ определяют генетическая предрасположенность, заинтересованность практически всех органов и систем, прогредиентность течения (Яковлев В.М., 2001). В структуре полиорганных проявлений ДСТ особое значение придается кардиоваскулярным синдромам - клапанному, сосудистому, аритмическому (Яковлев В.М., Нечаева Г.И., Бакулина Е.Г., 2011; Кадурина Т.Н., Горбунова В.Н., 2009), характеризующимся прогрессирующим течением с развитием клинически значимых неблагоприятных проявлений, таких как аневризмы и/или диссекции аорты, артерий различной локализации, жизнеугрожающие нарушения ритма, отрыв миксоматозноизмененных хорд левого желудочка, прогрессирующая недостаточность клапанов сердца, ранняя и внезапная смерть (М. Crawford et al., 2010; Шилова М.А., Конев В.П., Царегородцев А.Г.. 2007; Новак В.Г., 1997; Яковлев В.М., Карпов Р.С., Белан Ю.Б., 2001). Наиболее подробно на сегодняшний день изучены естественное течение и неблагоприятные исходы сердечно-сосудистых проявлений синдромных форм ДСТ - синдрома Марфана, Элерса-Данло, Лойеса-Дитца и других (Vanakker О.М. et al. 2011; Caglayan А.О., Dundar M., 2009). В последнее время появились убедительные данные о том, что недифференцированные формы ДСТ могут проявляться развитием тех же кардиоваскулярных синдромов и осложнений с повышением частоты ранней и внезапной смерти в сравнении с общей популяцией (Викторова И.А., 2005), что не позволяет поддерживать точку зрения об однозначно благоприятном течении недифференцированной ДСТ и подразумевает, по меньшей мере, прогностическую неоднородность этой группы пациентов. Таким образом, для решения этой проблемы представляется важным сформировать прогностически ориентированный

подход к оценке клинического статуса пациента, планированию персонифицированной лечебно-профилактической помощи на основе комплексного изучение клинических проявлений, характера течения кардиоваскулярных синдромов ДСТ.

Степень разработанности темы исследования. На сегодняшний день в многочисленных работах описаны распространенность, клинико-инструментальные проявления, ультраструктурная и иммуногистохимическая характеристики патологии клапанного аппарата при ДСТ (А.И. Мартынов, 1998, Г.И. Сторожаков, 2001, Клеменов, 2006, В.М. Яковлев, P.C. Карпов, Е.В. Швецова, 2004, Э.В. Земцовский, 2007, Е.Г. Малев, 2014), нарушений ритма сердца, патологии сосудов (В.М. Яковлев, P.C. Карпов, Ю.Б. Белан, 2001, Тихонова О.В., 2006), уточнены гендерно-возрастные особенности проявлений недифференцированной ДСТ (И.А. Викторова, 2005). Представления о сосудистом синдроме ДСТ были расширены в течение последних лет исследованиями диспластикозависимой цереброваскулярной патологии (М.В. Шилова 2007, А.Н. Дмитриев, 2009, Ю.В. Пилипенко, 2011, Е.Р. Лебедева, 2011). Современное представлении о формировании диспластического фенотипа базируется на постулате о генетической детерминированности ДСТ (В.М. Яковлев, Г.И, Нечаева, 2001), новейших знаниях о гетерогенности генетических основ патологии морфогенеза и метаболизма соединительной ткани (Т.И. Кадурина, 2009), накапливающихся данных о роли эпигенома в регуляции взаимодействий генотип-фенотип (Н. Y. Zoghbi, А. L.Beaudet, 2013) и, наконец, факторов внешней среды (В. Lichodziejevvska et al., 1997, И.А. Викторова, 2005, А.Г. Калачева с соавт., 2012). Выдвинутая Г.И Нечаевой (1994) концепция торако-диафрагмального сердца, утвердившая патогенетическую значимость экстракардиальных условий в формировании клинико-прогностической дифференциации кардиальных проявлений ДСТ, подчеркивает системность дисморфогенетического процесса. Однако накопленные сведения о кардиоваскулярных синдромах ДСТ пока не получили четкой очерченности с позиции «фактор риска — клинические проявления», открывающей перспективы создания дифференцированных лечебно-профилактических программ. Для сердечно-сосудистой диспластикозависимой патологии не определены факторы риска, клинические проявления зачастую временно отсутствуют либо они стерты, неспецифичны и редко с очевидностью указывают на риск для жизни, в то время как критическое значение имеет драматическая «манифестация» патологического процесса в виде ранней или внезапной смерти в молодом трудоспособном возрасте. Фундаментальная основа предупреждения неблагоприятного исхода - выявление предикторов прогрессирующего течения, прогнозирование. В этом контексте наибольшее количество работ посвящено исследованию естественного течения ПМК (Aupperle H.et al., 2008, Geirsson А. et al., 2012; A. Hulin et al., 2012, M.A. Hagler et al., 2013, Э.Г. Малев, 2014), оценке прогноза его прогрессирования ПМК (Сторожаков Г. И. и др., 2001, Акатова Е.В., 2010, К. Kühne et al, 2013) Комплексным прогноз-ориентированным

подходом к проблеме ДСТ был предложенный Г.И. Нечаевой (1994) диагностический комплекс, включающий анатомические, функциональные, биохимические и иммунологические признаки, определяющий «вариант, течение и прогноз» ДСТ в целом. Однако результаты реализации данного комплекса нельзя экстраполировать в отношении сердечно-сосудистого риска при ДСТ, так как при его разработке учитывались внекардиальные и не рассматривались диспластикозависимые цереброваскулярные

жизнеугрожающие состоянии. Таким образом, предикторы формирования кардиоваскулярных синдромов ДСТ с особым, прогрессирующим течением и риском формирования осложнений остаются не уточненными. В свете накапливающихся данных об ассоциациях между кардиоваскулярными проявлениями ДСТ и некоторыми генетическими полиморфизмами (A. W. Chung et al., 2007; J. D. Schmöker et al., 2007; M. A. Gratton et al., 2005; L. Chen et al., 2006; T. Wiest et al., 2006), важным дополнением к клинико-лабораторному подходу в оценке прогноза могут быть молекулярно-генетические исследования, открывающие перспективы выявления общих закономерностей формирования сердечно-сосудистых проявлений ДСТ в аспекте их естественного течения и формирования риска прогностически неблагоприятных событий.

Отражением недостаточности научных знаний проблемы прогнозирования течения сердечно-сосудистых проявлений ДСТ (являются текущие Российские рекомендации по оказанию лечебно-профилактической помощи (2012), не содержащие указаний по диагностическому обследованию, в аспекте ведения рассматривающие более подробно лишь несколько частных вариантов ДСТ (ПМК, расслоение и разрыв аорты при синдроме Марфана, синдром Элерса-Данло), содержащие общие предложения по лечению, не соответствующие реальной, связанной с ключевой характеристикой ДСТ -полиморфностью клинических проявлений и прогноза, необходимости в персонифицированном подходе. Таким образом, проблема оптимизации лечебно-профилактических мероприятий в группе пациентов с кардиоваскулярными синдромами ДСТ на основе стратификации риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений, учитывающей весь комплекс диспластикозависимых кардиальных и внекардиальных, а также генетических факторов, остается не решенной.

Цель исследования - разработка методологии оказания лечебно-профилактической помощи пациентам молодого возраста с ДСТ на основе анализа клинических характеристик и прогнозирования течения кардиоваскулярных синдромов.

Задачи исследования:

1. Провести анализ исходного состояния сердечно-сосудистой системы у пациентов молодого возраста с ДСТ с характеристикой частоты выявления, факторов формирования, клинических проявлений кардиоваскулярных синдромов ДСТ.

2. Провести анализ течения кардиоваскулярных синдромом в ходе проспективного наблюдения пациентов молодого возраста с ДСТ.

3. Оценить частоту генотипов и аллелей ряда генов-кандидатов (8ег49С1у) гена р-1-адренорецептора (А011В1), (Ю) гена ангиотензин конвертирующего фермента (АСЕ), (А80807Т) гена 8Р4, (-8202А/О гена ММР9, (-1171 5 А/6 А) гена ММРЗ среди пациентов молодого возраста с ДСТ для установления клинико-генетических взаимосвязей

4. Разработать методы практической реализации принципов стратификации суммарного риска развития неблагоприятных сердечнососудистых проявлений и динамического контроля клинического статуса пациентов молодого возраста с кардиоваскулярными синдромами ДСТ

5. Предложить лечебно-профилактические технологии и методики (групповое профилактическое консультирование, курсовое лечение убидекареноном) и оценить их эффективность по результатам проспективных сравнительных исследований в группе пациентов молодого возраста с кардиоваскулярными проявлениями ДСТ

6. Разработать методологию оказания персонифицированной лечебно-профилактической помощи пациентам молодого возраста с кардиоваскулярными синдромами ДСТ на основе прогнозирования течения кардиоваскулярных синдромов

Научная новизна. Впервые определены общие и диспластикозависимые факторы формирования кардиоваскулярных синдромов ДСТ: выявлено влияние пола в формировании венозной патологии (фактор риска - женский пол) и нарушений ритма (фактор риска - мужской пол); влияние диспластикозависимой патологии кожи - в формировании патологии вен; влияние выраженной формы ДСТ - в формировании венозной патологии и аритмического синдрома; влияние модифицируемых факторов риска (изменения циркадного профиля сердечного ритма, нарушения процессов реполяризации, увеличение длительности электрической систолы сердца) - в формировании нарушений ритма сердца. В возрастной группе пациентов 18-45 лет уточнены неблагоприятные сердечно-сосудистые проявления ДСТ, из которых наиболее частыми были клинически значимые нарушения ритма (пароксизмальная желудочковая тахикардия, пароксизмальная АУ-узловая тахикардия, желудочковая экстрасистолия высоких градаций, синдром слабости синусового узла (декомпенсированная форма), пароксизмальная фибрилляция предсердий, иФШ-синдром симптомный), расширение/аневризмы корня и/или восходящего отдела аорты, цереброваскулярная патология (симптомные интракраниальные артериальные аневризмы, артерио-венозные мальформации, субарахноидальные кровоизлияния). Впервые установлены факторы риска формирования неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений ДСТ. К общим факторам риска отнесены мужской пол (патология аорты, клинически значимые нарушения ритма сердца), артериальная гипертензия (патология аорты и церебральных артерий), тяжелый физический труд и профессиональные

занятия спортом (патология аорты), употребление алкоголя/наркотических средств (патология церебральных артерий). К диспластикозависимым факторам риска отнесены патология позвоночных артерий и кожи (патология аорты и интракраниальных сосудов); миксоматозная дегенерация митрального клапана (прогрессирование ПМК, клинически значимые нарушения ритма), пролабирование обеих створок митрального клапана (прогрессирование ПМК), сочетание ПМК с пролапсами других клапанов (прогрессирование ПМК, клинически значимые нарушения ритма сердца); выраженная форма ДСТ, деформации позвоночника (цереброваскулярная патология). Установлены ассоциированные с дисморфогенетическим фенотипом немодифицируемые факторы риска для патологии аорты - двустворчатый аортальный клапан, для патологии интракраниальных сосудов - полностью разомкнутый виллизиев круг. К модифицируемым факторам риска клинически значимых нарушений ритма сердца отнесены нарушения процессов реполяризации, повышенный симпатический тонус, отклонения циркадного индекса, удлинение электрической систолы сердца.

Установлены особенности клинических проявлений симптомных интракраниальных артериальных аневризм и артериовенозных мальформаций как варианта сосудистого синдрома ДСТ: более ранний возраст клинической манифестации, большая частота множественных сосудистых поражений, большая частота манифестации в виде субарахноидального кровоизлияния и меньшая значимость общих факторов риска их формирования и разрыва.

Изучение распределения генотипов и аллелей некоторых полиморфных генов-кандидатов повышенного сердечно-сосудистого риска (ММП9 (-8202А/0, 1697325), ММПЗ (-1171 5А/6А, ^35068180), АСЕ; (Ю, ге4646994), АОЯВ1 (А1450, 8ег49С1у, «1801252), БР4 (А80807Т, гз1011168)) в группе пациентов молодого возраста с ДСТ позволило выявить ассоциативные связи с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений ДСТ генотипа ТТ гена 8Р4 (А80807Т; (Ж 4.80), генотипа 5А/6А гена ММПЗ (-1171 5А/6А; (Ж 2,10), аллеля О гена (ММП9 (-8202А/0; (Ж 1.74), генотипа АА гена АОЯВ! (А145С; 2,04).

Продемонстрирована возможность индивидуальной оценки суммарного риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений на основании учета комплекса общих, диспластикозависимых и генетических факторов. Показана возможность раннего выявления прогрессирующего течения кардиоваскулярных синдромов с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений на основании анализа комплекса морфофункциональных характеристик состояния внутрисердечной, центральной и церебральной гемодинамики, ауторегуляции мозгового кровотока, вегетативной нервной системы. Разработана методология оказания лечебно-профилактической помощи пациентам молодого возраста с ДСТ, основанная на принципах стратификации риска, динамического контроля клинического статуса, персонифицированного выбора тактики терапии, реализованная, соответственно, методами построения прогностических таблиц

суммарного риска возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений, анализа комплекса клинических данных с применением математической процедуры распознавания, организационными и профилактическими технологиями оказания медицинской помощи, методиками комплексной медикаментозной терапии.

Теоретическая и практическая значимость. Уточнены клинические проявления, факторы формирования и характер течения основных кардиоваскулярных синдромов ДСТ в возрастной группе 18-45 лет. Определена информативность и прогностическая значимость предикторов развития неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений ДСТ. Предложена стратификация риска развития неблагоприятных сердечнососудистых проявлений ДСТ, основанная на оценке совокупности факторов, включающих возраст, характеристики дисморфогенетического фенотипа (диспластикозависимая патология кожи и вен, количество вовлеченных систем, диагностический коэффициент, аномалии и варианты развития сердечно-сосудистой системы), генетические особенности пациента (некоторые генотипы и аллели полиморфных генов-кандидатов), с выделением 3 групп риска. Представлен метод динамического контроля клинического статуса, основанный на анализе комплекса морфофункциональных изменений сердечно-сосудистой системы, вегетативного статуса и реализованный в математической процедуре распознавания с выделением клинических подгрупп. Представлена методика оказания лечебно-профилактической помощи для пациентов разных прогностических групп и клинических подгрупп. Предложены медицинские информационные системы базового уровня - консультативно-диагностическая система «Наследственные синдромы дисплазии соединительной ткани», автоматизированное рабочее место специалиста «Методика диагностики и алгоритмированного выбора терапии. Дисплазия соединительной ткани», позволяющие оказывать информационную помощь в принятии решений и оптимизировать технологический процесс деятельности врача, курирующего пациентов с ДСТ. Представлены возможности реализации разработанной методологии оказания лечебно-профилактической помощи пациентам в условиях центра ДСТ. Разработаны способ оценки риска, защищенный патентом на изобретение, две новые медицинские технологии («Школа здоровья для пациентов с ДСТ», «Оказание лечебно-профилактической помощи пациентам с ДСТ в условиях специализированного центра»), рекомендованные к применению на территории РФ, что подтверждает практическую ценность и новизну работы.

Результаты проведенного исследования могут быть использованы в образовательном процессе на кафедрах терапии, кардиологии, в том числе в системе последипломного образования медицинских ВУЗов, при подготовке учебных пособий, лекций по проблеме ДСТ. Разработанная на основании клинико-патогенетического анализа течения кардиоваскулярных синдромов, дифференцированной оценки их клинической значимости, риска развития

неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений ДСТ методология оказания персонифицированной лечебно-профилактической помощи может быть использована в практической деятельности врачей терапевтов, кардиологов, врачей общей практики, участвующих в курации рассматриваемого контингента пациентов.

Методология и методы исследования. Диссертационная работа представляет собой прикладное научное исследование, решающее проблему совершенствования и оптимизации лечебно-профилактических мероприятий в группе пациентов молодого возраста с кардиоваскулярными синдромами ДСТ путем разработки методологии оказания медицинской помощи на основе принципов стратификации риска развития неблагоприятных сердечнососудистых проявлений, динамического контроля клинического статуса и персонифицированного выбора тактики ведения. Объект исследования: кардиоваскулярные синдромы ДСТ. Предмет исследования: прогнозирование риска прогрессирующего течения кардиоваскулярных синдромов ДСТ с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений как основа методологии оказания персонифицированной медицинской помощи пациентам молодого возраста с ДСТ. Гипотеза исследования: прогредиентное течение кардио-васкулярных синдромов ДСТ с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений формируется под влиянием совокупности общих факторов риска, факторов, характеризующих качественно и количественно системный процесс дисморфогенеза соединительной ткани, генетических особенностей пациента, что может быть использовано при решении задач прогнозирования и стратификации риска, и применено в качестве основания для разработки методологии оказания медицинской помощи. В исследовании использовались общие методы эмпирического исследования (наблюдение открытое, лонгитюдное, сравнение), специальные методы (опросные), математические методы (статистические).

Исследование проводилось на базе ФГБУ «Западно-сибирский медицинский центр» ФМБА РФ (Омск), БУЗОО «Клинический диагностический центр» (Омск), БУЗОО «Областная клиническая больница» (Омск) в период с 2004 г по 2013 г. Методы обследования больных включали общеклинические, лабораторные, инструментальные (в том числе, ЭКГ, Холтеровское мониторирование ЭКГ с анализом вариабельности ритма сердца, двухмерная и трехмерная допплер-ЭхоКГ, стресс-эходопплеркардиография, велоэргометрия, ультразвуковая допплерография магистральных сосудов головы и интракраниальных артерий мозга, транскраниальная допплерография с применением функциональных нагрузок, дуплексное сканирование экстракраниальных артерий, магнитно-резонансная томография и магнитно-резонансная ангиография), молекулярно-генетические методы (исследованы полиморфизмы генов: ангиотензин-превращающего фермента (1/Э 287 п.н., гб4646994), Ы-адренорецептора АОЯВ1 (8ег4901у, ^1801252), транскрипционного фактора вр4 (А80807Т, ^1011168), матриксной металлопротеиназы 3 типа (5А/6А) и 9 типа (8202 А/в)).

Статистические методы включали процедуры описательной статистики, аналитической статистики: параметрической (критерий Беренса-Фишера) и непараметрической статистики (критерий Манна-Уитни, Вилкоксона), корреляционный анализ (коэффициенты прямолинейной и криволинейной связи)), анализа таблиц сопряженности (точный критерий Фишера, у2, критерий Мак-Немара), дисперсионного анализа (однофакторный дисперсионный анализ качественных (бинарных) признаков), анализа выживаемости (метод множительных оценок Каплана-Мейера), многомерного факторного анализа в совокупности с критерием однородности омега-квадрат (критерий Лемана-Розенблатта), оценки информативности и расчета прогностического коэффициента признака с построением суммарных прогностических таблиц (метод Кульбака. неоднородная последовательная статистическая процедура распознавания). Статистическая обработка материалов осуществлялась с использованием программных пакетов анализа Microsoft Excel, Statistica 10,0 (StatSoft Inc., США).

Комплексная инструментальная оценка состояния сердечно-сосудистой системы проводилась на базе БУЗОО «Клинический диагностический центр» (заведующий отделением функциональной диагностики - к.м.н., доцент Смяловский В.Э.). Молекулярно-генетическое исследование проводилось на базе лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ФГБУ "НИИ терапии и профилактической медицины" СО РАМН (Новосибирск, зав. лабораторией д.м.н. В.Н. Максимов), лаборатории «Молекулярной генетики микроорганизмов и человека» на базе кафедры патологической анатомии ГБОУ ВПО ОмГМУ Минздрава России (руководитель лаборатории - д.м.н., доцент Поморгайло Е.Г.). Математический анализ проводился в лаборатории «Теоретико-вероятностных методов» ФГБУН Института математики им. С. Л. Соболева СО РАМН (ст. науч. сотрудник, к. физ.-мат.н., доцент Гольтяпин В. В.).

Основные положения, выносимые на защиту:

1.У лиц молодого возраста кардиоваскулярные проявления ДСТ регистрируются в 75,23% случаев в виде клапанного, аритмического и сосудистого синдромов. Предикторами формирования кардиоваскулярных синдромов являются немодифицируемые диспластикозависимые (признаки и общая выраженность ДСТ), некоторые модифицируемые факторы (электрофизиологические параметры сердечной деятельности) и пол.

2. В проспективном наблюдении у лиц с кардиоваскулярными синдромами ДСТ в 28,42% регистрируется развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений. Предикторами развития неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений ДСТ являются дисморфогенетические (миксоматозная дегенерация митрального клапана, пролабирование обеих створок митрального клапана, сочетание ПМК с пролапсами других клапанов, двустворчатый аортальный клапан, патология позвоночных артерий, вен, кожи, позвоночника, общая выраженность ДСТ), генетические (пол, носительство некоторых генотипов и аллелей SP4, ММР9, ММРЗ, ADRB1),

модифицируемые общие (тяжелый физический труд, профессиональные занятия спортом, артериальная гипертензия) и некоторые другие (повышенный симпатический тонус, нарушения реполяризации, отклонения циркадного индекса, удлинение электрической систолы сердца) факторы.

3. Прогнозирование течения кардиоваскулярных синдромов ДСТ на основе учета признаков дисморфогенетического фенотипа, отдельных генетических маркеров сердечно-сосудистой патологии, некоторых других биологических признаков позволяет стратифицировать пациентов молодого возраста с ДСТ на 3 группы в соответствие с прогнозными вариантами суммарного риска возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений (группы низкого риска, высокого риска и неопределенного прогноза).

4. Методология оказания лечебно-профилактической помощи пациентам молодого возраста с кардиоваскулярными синдромами ДСТ на основе принципов стратификации риска развития неблагоприятных сердечнососудистых проявлений ДСТ, динамического контроля клинического статуса, персонифицированного выбора тактики терапии эффективна в отношении коррекции клинических проявлений, повышения качества жизни.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов определяется достаточным объемом и корректным формированием изучаемых выборок, применением принципов, технологий и методов доказательной медицины (стратификационная рандомизация, технология плацебо-контроля, метод простого маскирования), высокой информативностью современных методов обследования, адекватностью математических методов обработки данных поставленным задачам. Сформулированные выводы и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из результатов исследования.

Материалы диссертации представлены на III, IV, V, VI Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани» (Омск, 23-24 апреля 2009 г.; 2-3 июня 2011 г.; 16-17 июня 2013 г.; 26-27 мая 2015 г.). Российском Национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» (Москва, 5-7 октября, 2010 г.), I Съезде врачей общей практики Сибирского Федерального округа «Общая врачебная практика/семейная медицины в Сибири: эра инноваций» (Омск, 13-14 мая, 2010 г.), II и IV Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2-3 ноября 2010; 18-19 сентября 2014 г.); II, III, IV Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VI, VII, VIII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XVIII, XIX, XX ежегодной научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 18-20 мая 2011 г; 16-18 мая 2012 г; 22-24 мая 2013 г.), Всероссийском конгрессе с международным участием «Психосоциальные факторы и внутренние болезни: состояние и перспективы» совместно с третьей Региональной междисциплинарной научно-практической

конференцией «Сердечно-сосудистые заболевания и пограничные психические расстройства в практике врача» (Новосибирск 12-13 мая 2011 г.), VII и VIII Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 7-9 ноября 2012 г.; 20-22 ноября 2013 г.), Московском международном форуме кардиологов (2628 марта 2013 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: от науки - к практике» (Санкт-Петербург, 25-27 сентября 2013 г.), Европейском кардиологическом конгрессе (Амстердам, 31 августа-4 сентября 2013 г.; Барселона, 31 августа-4 сентября 2014 г.), III Российском Международном Конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Казань, 6-9 октября 2014 г.).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика исследования

Исследование проводилось в несколько этапов (рисунок 1)._

Этап I. Комплексный ана.-пп кардниваскулярных синдромов ДСТ: уточнение клинических проявлении, факторов формирования, характера течения, предикторов развития неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений.

CnDiiHiiHroBoe обследование пациентов с ДСТ. п=752

Критерии

включения исключения

Фата I. Наблюдательное исследование (дискретное наблюдение). Сравнительное исследование (открытое сравнение)

Фаза 2. Проспективное исследование (открытое лонгитюдное наблюдение). Сравнительное исследование (открытое сравнение)

Фата 3. Сравнительное молекулярно-генетнческое исследование (открытое сравнение)

Группа ДСТ, п =549;

'330 (60.11%); возраст 23,51*8.67 лет

Гру ппа контроля.

п = 100;. ' 53 (53.00°»); возраст 21.5216.31 лет

Группа ДСТ. ~п*549

Группа «НССЛт». п=156

=4F

Группа «HCCI1-», Ii-303

Группа ДСТ. л-206 ,'. 134(65.05?«): возраст 34.48±9.62 лет

Группа контроля. п-180 ; 129(71.67%); возраст 34.93i7.82

Го\ппа«НССПк>.п = 156

Группа «ИССП-». п=50

'>1ап2. Клинический и мазематичеекни аналнз полученных результате; построение пропюстичсских таблии. разработка факторной модели распознавания образов на основе аиалша

Рисунок 1 - этапы НИР

Общие критерии включения: наличие признаков недифференцированной ДСТ; возраст 18-45 лет; подписанное информированное согласие. Общие критерии исключения: наличие заболеваний, лежащих в основе патологии аорты (атеросклероз, сифилитический аортит, болезнь Такаясу, гигантоклеточный артериит, микотическая аневризма, травма грудной клетки)

и/или церебральных артерий (черепно-мозговая травма, атеросклероз); употребление наркотических средств, злоупотребление алкоголем на момент включения; наследственные синдромы патологии соединительной ткани у пациента и/или родственников первой линии родства. К клинически значимым неблагоприятным сердечно-сосудистым проявлениям (НССП) были отнесены: расширение и/или диссекция и/или разрыв крупных сосудов артериального русла любой локализации; субарахноидальные кровоизлияния (САК) вследствие разрыва сосудистых мальформаций: тромбоэмболия легочной артерии; транзиторные ишемические атаки и/или нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу эмболического генеза; прогрессирующая клапанная недостаточность на фоне пролапса клапанов сердца; инфекционный эндокардит на фоне диспластикозависимой патологии клапана; отрыв хорд клапана сердца; выраженные нарушения процессов реполяризации миокарда неатеросклеротического генеза; клинически и прогностически значимые нарушения ритма, требующие медикаментозной и/или немедикаментозной коррекции (желудочковая экстрасистолия высоких градаций, пароксизмальная желудочковая тахикардия. первичная фибрилляция предсердий, клинически манифестирующий синдром предвозбуждепия желудочков, синдром удлиненного С>Т), внезапная смерть.

Дополнительные критерии включения: в рандомизированное "простое слепое плацебо-контролируемое исследования эффективности и переносимости препарата коэзима <310 (Кудесан) - выявленная ранее недифференцированная ДСТ с наличием ПМК; отсутствие в течение предшествующих 6 месяцев медикаментозного/оперативного лечения имеющихся проявлений ДСТ и/или сопутствующих заболеваний; наличие нарушений ритма и проводимости); в проспективное исследования эффективности методологии оказания лечебно-профилактической помощи пациентам с кардиоваскулярными проявлениями ДСТ - выявленные ранее кардиоваскулярные синдромы ДСТ, клиническая подгруппа II, отсутствие в течение предшествующих 6 месяцев медикаментозного/оперативного лечения имеющихся проявлений ДСТ и/или сопутствующих заболеваний). Дополнительные критерии исключения (указанные клинические исследования): наличие заболеваний/состояний, требующих постоянной или временной терапии, а также любые острые или обострение хронических заболеваний на момент включения в исследование; тяжелые сопутствующие заболевания; беременность и лактация; аллергия к любому компоненту комплексной терапии; невозможность/нежелание поддерживать контакт с исследователем в течение периода наблюдения).

Общая клиническая характеристика пациентов с признаками ДСТ

В группе ДСТ диагностический коэффициент ДСТ (ДК ДСТ) составил 28,84±10,76 (95% ДИ 27,94-29,74), балл системной вовлеченности соединительной ткани (СВСТ) - 3,00 (2,00-4,00). Преобладали пациенты с выраженной формой ДСТ (ВДСТ) (п=339, 61,75%). Фенотипы ДСТ в группе:

повышенная диспластичеекая стигматизация/повышенная преимущественно висцеральная диспластичеекая стигматизация (ПДС/ППВДС) (59,19%), синдром ПМК (28,23%), доброкачественная гипермобильность (8,93), марфаноидная внешность (1,46%), элерсоподобный фенотип (1,46%), неклассифицируемый фенотип (0,55%), MASS-фенотип (0,18%).

В сравнении с группой контроля пациенты с ДСТ имели меньшие значения площади поверхности тела (1,73±0,18 м2 против 1,90±0,14 м"; р=0,000), среднего системного артериального давления (82,48±6,25 мм рт ст против 92,04±6,47 мм рт ст; р-0,000), ОПСС (1187,45±311,22 дин * с * см "5 против 1396,62±311,45 дин*с*см "5; р=0,000), меньший размер основания аорты (2,90±0,31 см против 3,01±0,40 см; р=0,030) с более высокими значениями растяжимости по квадрату диаметра (117,44±51,83 1/мм рт ст против 69,58±24,07 1/мм рт ст; р=0,000) и по ширине (6,42±2,17 1/мм рт ст против 3,87± 11,55 1/мм рт ст; р=0,000), меньшую массу миокарда левого желудочка (ЛЖ) (118.80±25,16 г против 135,35±39,22 г; р=0,000), толщину задней стенки ЛЖ (0,79±0,08 см против 0,83±0,11 см; р=0,000), межжелудочковой перегородки (0,79±0,09 см против 0,84±0,12 см; р=0,000), конечно-диастолические параметры ЛЖ (размер - 4,61±0,45 см против 4,83±0,36 см; р=0,000; объем - 101,24±21,80 мл против 110,49±17,97 мл; р=0,000). В группе ДСТ чаще выявлялись гиперкинетический тип гемодинамики (п=227; 41,35% против п=4; 4,00%; х* 37,55, р=0,000), ортостатические реакции (п=91, 16,58% против п=0; 17,93, р=0,000); низкая толерантность к физической нагрузке (п=125, 22,77% против п=2, 2,00%; % 23,18, р=0,000), дистонические реакции на физическую нагрузку (п=359, 65,39% против п=39, 39,00%; х* 24,84, р=0,000), нарушения ритма сердца (п=384; 69,95% против п=44; 44%; 24,21, р=0,000), аберрации реполяризации (47,54% (п=261) против 28,00% (п=28); г 13,08; р=0,000), гиперсимпатикотония (п=475; 86,52% против п=29; 29,00%; %2 161,31; р=0,000), отклонения циркадного индекса (ЦИ) (п=156; 28,42% против п=9; 9%; х2 16,82; р=0,000), особенности хода позвоночных артерий (ПА) (п=398; 72,50% против п=21; 21,00%; /2 98,04; р-*0,000) и строения виллизиева круга (п=391; 71,22% против п=32; 32,00%; t 57,33; р=0,000). В группе ДСТ были значимо выше, чем в группе контроля, коэффициент овершута (1,61 ±0,21 см/с против 1,58±0,21 см/с; р=0,000), скорость ауторегуляции (7,29±3,28 %с"' против 6,10±3,08 %с"'; р=0,000), коэффициент реактивности на гиперкапническую (1,41±0,23 Vm против 1,37±0,15 Vm; р=0,035) и гипокапническую (0,55±0,06 Vm против 0,45±0,10 Vm; р=0,000) нагрузки. Таким образом, были определены значимые отличия пациентов с ДСТ от группы контроля по морфометрическим и функциональным характеристикам сердечно-сосудистой системы.

Комплексный анализ кардиоваскулярных синдромов днсплазии соединительной ткани у пациентов молодого возраста

В группе ДСТ преобладали жалобы общего характера (п=479, 87,25%) и жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) (п=299, 54,46%). В

сопоставлении с объективными данными большинство жалоб имело невысокий уровень информативности (1<0,50). Исходно кардиоваскулярные проявления ДСТ регистрировались в 75,23 % (п=413). Сосудистый синдром ДСТ был выявлен в 70,67% случаев (таблица 1).

Таблица 1 - Характеристика сосудистого синдрома, п-388

Признак Абс/%

Патология ПА 310/79.90

изгибы ПА в \M-V2 170/43.81

непрямолинейный ход ПА 206/53.09

Венозная патология 194/50.00

флебопатия (СО Б Ер Ап Рп) 92/23.71

ХЗВ класс С1 (С1 А.Б Ер Аз Рп) 96/24.74

ХЗВ класс С2 (С2 5 Ер As.il Рп.г) 6/1,55

хирургическое лечение 2/0.52

Расширение аорты 16/4.12

¿-критерий >возрастной нормы 16/4.12

Расширение корня и восходящего отдела аорты 1/0,26

Извитость внутренней сонной артерии 1/0.26

Артериовенозная мальформапия 1/0.26

Артериальная патология чаще выявлялась у мужчин, чем у женщин (58,52% против 41.48%; р=0,000). Венозная патология чаще выявлялась среди женщин (69,59% против 30,41%; р=0,000). Шанс развития патологии вен повышался при ДК ДСТ>23 (х2 6,66; р=0.011; СЖ 1,65 (95%ДИ 1,12-2,43)), патологии кожи (х2 14,125; р=0,001; ОЯ 2,10 (95%ДИ 1.41-3,12)), у женщин (X2 Ю8,44; р=0,000; ОЯ 7,38 (95%ДИ 4,90-11,14)). Степень влияния предикторов: ДК ДСТ >23 (Р=8.251, р=0.004; г|Ч).015), пол (Р=3,347, р=0.019; П =0.018), патология кожи (Р=8,978, р=0.004; г]-=0.016).

Аритмический синдром выявлялся у 69,95% пациентов (п=384): синусовая аритмия (39,89%), суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолия (17,67% и 16,21%, соответственно), миграция водителя ритма по предсердиям (8,20%), нарушения внутрижелудочковой проводимости (7,29%), реже регистрировались нефизиологическая синусовая тахикардия (1,09%), синусовая брадикардия (3,83%), вегетативная дисфункция синусового узла (0,73%), парасистолия (0,36%), \\'Р\У-синдром (0,18%), пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия (2,73%), атриовентрикулярная и синоатриальная блокады (1,28% и 0,73%, соответственно). В группе «аритмии+» было больше мужчин, чем в группе «аритмии-» (п=253; 65,89% против п=77; 46,67%; ус 17,27; р=0,000). Увеличивали шанс развития аритмического синдрома мужской иол ((Ж 2,21 (95%ДИ 1,46-3,26)). показатель «ДК>23» 7,85; р=0.006; (Ж 1,73 (95%ДИ 1,17-2.54)). отклонения ЦИ (х2 29,17; р=0,0005; ОЯ 3,39 (95%ДИ 2,1-5,45)), аберрации реполяризации ((Ж 4,36 (95%ДИ 2.81-6,76). 0'ГсО>47мс (для женщин) и ОТсЭ>45мс (для мужчин) (х2 164,27; р=0,001; ОЯ 12,6 (95%ДИ 3,19-74,20)). Степень влияния предикторов: аберрации реполяризации (Р=193,999, р=0.000; ч*=0.355),

изменения ЦИ (Б=31,886, р=0.000; п2=0.058), удлинение (}ТсО (Р=16,058, р=0.000; п2=0.0294), «ДК>23» (Р=9.467, р=0.000; г]2=0.0173), мужской пол (Р=7,161,р=0.008п2=0.013).

Клапанный синдром был выявлен у 281 пациента (51,18%; 95%ДИ 46,91-55,43): ПМК (98,53%), пролапс трикуспидального клапана (7,12%), пролапс аортального клапана (0,36%). Предикторами формирования клапанного синдрома были общая выраженность ДСТ: признак «вовлеченность>3 систем» (Р=25.777, р=0,000; Г12=0.045); «ДК>23» ^=27,091, р=0,000; г]2=0.047). Наличие клапанного синдрома вносило вклад в формирование низкой толерантности к физической нагрузке (х2 8,741; р=0,004; ОЯ 1,89 (95%ДИ 1,23-2,91)), ДД ЛЖ (Р=140,486, р=0.000; г)2=0.257). Таким образом, факторами формирования кардиоваскулярных синдромов ДСТ выступали пол, некоторые диспластикозависимые и электрофизиологические факторы.

Клиническая характеристика значимых НССП ДСТ среди лиц молодого возраста в результате 7-летнего наблюдения

В изучаемой группе у 156 пациентов (28,42%) было выявлены клинически значимые НССП при средней длительности наблюдения 7,49±3,44 лет (95%ДИ 7,21-7,79) (таблица 2). Наиболее частыми НССП были расширение/аневризма грудной аорты (27,19%), симптомная сосудистая патология ГМ (26,73%), клинически значимые нарушения ритма (23,04%).

Таблица 2 - Клинически значимые HCCII ДСТ, абс/%

Проявление Абс/%

Нарушения ритма и проводимости 50/9,11

WPiV-синдром, симптомный 5/0,91

Пароксизмальная фибрилляция предсердий 6/1,09

Желудочковая экстрасистолия высота градаций 35/6,38

Синдром слабости синусового узла, декомпенсированная форма 1/0,18

Пароксизмальная А V-узловая тахикардия 1/0,18

Пароксизмальная неустойчивая желудочковая тахикардия 2/0,36

Коронарная недостаточность, симптомная 1/0,18

Отрыв хорд левого желудочка, спонтанный 1/0,18

Прогрессирующая недостаточность МК на фоне ПМК 8/1.46

Необходимость оперативного вмешательства 7/1,28

Тромбоэмболия легочной артерии 1/0.18

Расширение конуса легочной артерии 1/0,18

Расширение/аневризма грудной аорты 59/10,75

Необходгшость оперативного вмешательства 14/2,55

ИАА, АВМ, симптомные 58/10,56

САК 35/6,38

Диесекция внутренней сонной артерии, спонтанная 1/0,18

Транзиторная ишемическая атака/ОНМК по ишемическому типу 2/0.36

Патология аорты включала расширение корня (п=22) или восходящего отдела аорты (п=25); аневризму восходящего отдела (п=9), сочетанную патологию - расширение корня и восходящего отдела аорты (л =2), расширение фиброзного кольца, синусов Вальсапьвы. восходящего отдела аорты (п=1). Средний возраст выявления патологии - 30,56±8,42 лет (95%ДИ 25,2-35,9). Пациенты группы «патология аорты+» в сравнении с группой «патология аорты-» чаще имели проявления ДС'Г со стороны 3 и более систем (51/86,44% против 268/54,69%; х2=21,80; р=0,000), более высокий ДК ДСТ (43,43±13,78 (95%ДИ 39-92-46,95) против 27,08±8,86 (95%ДИ 26,30-27,87); р=0,000). Риск развития патологии аорты повышался при наличии «ДК ДСТ>23» {{- 36,289; р=0,001; RR 1,72; 95%ДИ 1,55-1,76), патологии ПА (х2 20,442; р=0,001; RR 1,41; 95%ДИ 1,28-1,44), кожи (■£' 3,994; р=0,046; RR 1,47; 95%ДИ 1,1,01-2,02), вен (х2 9,429; р=0,003; RR 1,64: 95%ДИ 1,20-2,10). В группе «патология аорты+» чаще выявлялся двустворчатый аортальный клапан (ДАК) (п=14; 25.42% против п=1; 0.20%; Х2 118.37; р=0,000). Наличие ДАК повышало риск развития патологии аорты в 11 раз (Х" 109,63; р=0,001; RR 11,36; 95%ДИ 7,63-12,34). В группе «патология аорты+» чаще, чем в группе «патология аорты-» (п=21; 35,59% против п=15; 3,06%; 49,04; р=0,000) выявлялись факторы сердечно-сосудистого риска: АГ (п=16, 27,12%), курение (п=3, 5.08%), тяжелый физический труд (п=3, 5,08%), занятие сИортом в анамнезе (п=7, 11,86%). В этой же группе было достоверно больше мужчин (п=46; 77,97% против п=284; 57,96%; 8,79; р=0,003). Риск развития патологии аорты повышали АГ (х2 80,302; р=0,001; RR 8,51; 95%ДИ 5,2911,48), тяжелый физический труд (х2 16,570; р=0,001; RR 9,75), профессиональное занятие спортом (х* 42,07: р=0,001; RR 9,10; 95%ДИ 4,6410,23), мужской пол (х2 7,977; р=0,006; RR 1,35; 95%ДИ 1,10-1,53). Степень влияния предикторов (суммарное влияние - 77,0%): «ДАК» (F 150.362; t]2 0,275: р=0,000), «АГ» (F'l02,422; ц2 0,187: р=0,000), «ДК ДС1>23» (F 44,458; г\2 0,081; р=0,000), «тяжелый физический труд» (F 26,154; г\2 0.048; р=0,000), «патология кожи» (F 25,212; r¡2 0,046; р=0,000), «патология ПА» (F 22,687; ц2 0,041; р=0,000), «занятия спортом» (F 21,479: т\2 0,039; р=0,000).

В группе пациентов с сосудистой патологией головного мозга (ГМ) балл СВСТ составил 3.00 (2,00-4,00), ДК ДСТ - 29.61±8,51 (95%ДИ 27,38-31,85). В сравнении с пациентами без указанной патологии чаше регистрировались изменения кожи (п=47; 82,76% против п=110; 22,40%; %2 87,33; р=0,000), вен (п=34; 58,627% против п=160; 32,59%; %2 15,39; р=0,001), позвоночника (п=50; 86,21% против п=358; 72,91%; Х2 4,80; р=0,028), ПА (п=55; 94,83% против п=344; 70,06%; у2 16,02; р=0,000), полностью разомкнутый виллизиев круг (РВК) (п=33; 56,90% против п=31; 6,31%; у2 128,87; р=0,000). Риск развития сосудистой патологии ГМ существенно повышался при АГ (х~ 39,511; р=0,001; RR 5,97; 95%ДИ 3,31-9,09), приеме алкоголя (х2 4,965; р=0.026; RR 6,50 (95%ДИ 1,19-9,74)), РВК (х2121,352; р=0.001; RR 9,83 (95%ДИ 6,15-15,49)), патологии ПА (X 6,004; р=0,015; RR 2,02 (95%ДИ 1,14-3,69)), кожи (х2 6,004; р=0,015; RR 2.02 (95%ДИ 1,14-3,69)), позвоночника (Х2 4,132; р=0,042; RR 2,16

(95%ДИ 1,02-4,86)), вен (Х2 14,269; р=0,001; RR 2,59 (95%ДИ 1,54-4,39)), «ДК ДСТ>23» (х2 6,297; р=0,013; RR 2,16 (95%ДИ 1,16-4,14)). Степень влияния предикторов (суммарное влияние - 65,6%): «РВК» (F 167,79; т\2 0,307; р=0,000), «патология кожи» (F 103,468; г\2 0,189; р=0,000), «ХЗВ» (F 15,772; i}2 0,029; р=0,000), «патология ПА» (F 26,445; г]2 0,050; р=0,000), «АГ» (F 15,772; ц2 0,029; р=0,000), «ДК ДС1>23» (F 7,099; г]2 0,013; р=0,000).

При сравнительном анализе групп пациентов с сосудистой патологией ГМ и ДСТ (группа 1, п=58) и пациентов с интракраниальными аневризмами (ИАА) или артериовенозными мальформациями (АВМ) сосудов ГМ без ДСТ (группа 2, п=135) выявлены значимые различия (таблица 3).

Таблица 3 - Характеристика симптомной сосудистой патологии головного мозга, абс/%

Признак Группа 1 Группа 2 х2: df= 1; р

АВМ 32/55,17 57/42,22 2,74; 0.098

Размер АВМ (по Spetzler-Martin. 1986), 1 балл 16/27.59 34/25,19 0,12:0,727

Размер АВМ (по Spetzler-Martin, 1986), 2 балла 14/24,14 16/11,85 4.66: 0,031

Размер АВМ (по Spetzler-Martin, 1986), 3 балла 2/ 3,45 4/2,96 0,03:0,858

Локализация АВМ в задних отделах 16/27,59 23/17,04 2,80: 0,094

ИАА 30/51,72 79/42,22 0,76; 0,383

Размеры ИАА, до 5 мм 4/6,90 25/18,52 4.29: 0.038

Размеры ИАА, 5-10 мм 15/25,86 37/27,41 0,05:0,824

Размеры ИАА, более 10 мм 10/17,24 16/11,85 1,01:0,315

Локализация ИАА в задних отделах 9/15,52 5/3,70 8.42; 0,004

АВМ+ЦАА 2/ 3,45 2/1,48 0,77; 0,379

Множественный характер сосудистой патологии 9/ 15,52 6/4,44 6,94; 0,008

САК 55/94,83 77/57,04 26,80; 0,000

Дебют. САК 37/63,79 48/35,56 13,13: 0,000

Дебют, симптоматическая эпилепсия 14/24,14 25/18.52 0,79; 0,373

Дебют, общемозговые симптомы 12/20,69 66/48,89 13,40; 0.000

Дебют САК+симптоматическая эпилепсия 2/3,45 2/ 1,48 0,77; 0,379

Наличие ДСТ повышало риск клинической манифестации церебральной сосудистой патологии в виде САК (х2 12,006; р=0.001; № 1,79; 95%ДИ 1,292,39), риск развития множественной патологии (%2 5,481; р=0.019; К Я 3,49; 95%ДИ 1,19-10,69). В группе 1 была меньше частота выявления известных факторов риска (п=18 (31,03%) против п=80 (59,26%); Х2 11,01; р=0,001), чаще встречался РВК (п=33, 56,90% против п=31, 6,31%; х2 18,00; р=0.000).

Клинически значимые нарушения ритма сердца регистрировались у 50 пациентов (9,11%), сочетаясь с синдромом ранней реполяризации желудочков (СРР) (34/50; 1 типа- п=30, 2 типа - п=4). Средний возраст выявления патологии - 25,50±5,88 лет (95%ДИ 23,7-27,3), преобладали мужчины (п=38, 76,00% против п=292, 58,52%; х2 5,79; р=0.016), мужской пол повышал риск возникновения аритмий (х2 5,087; р=0.024; ЯЛ 2,10; 95%ДИ 1,09-4,18). В группе нарушений ритма ДК ДСТ был значимо выше (34,25±13.34 против 28,33±10,37, р=0,000), чаще регистрировались миксоматозная дегенерация митрального клапана (МК) (п=17, 34,00% против п=89, 17,84%; х2 7,62;

р=0,006), сочетанные клапанные проявления (п=5, 10,00% против п=13, 2,61%; X2 7,84; р=0,005), аберрации реполяризации (94% (п=47) против 33,87% (п=169), х2 66,36; р=0,000), ДД ЛЖ (36,00% (п=18) против 21,44% (п=107), Х2 4,681; р=0.0308), гинереимпатикотопия (п=42; 84,00% против п=309; 61,92%, X2 8,672; р=0,003), отклонения ЦИ (66,00% (п=33) против 31,46% (п=157), £ 23,95; р=0.000), (}Тс1Э>50мс (п=11; 22,00% против п=39; 7,82%; %2 9,399; р=0,003). Риск возникновения аритмий повышали аберрации реполяризации (X2 47,61; р=0.000; 1111 17,29; 95%ДИ 5,33-69,23), отклонение ЦИ (х 23,95; р=0.000; ЯЯ 3,67; 95%ДИ 2,04-6,71), гиперсимпатикотония (%2 8,672; р=0.004; ЯЯ 2,96; 95%ДИ 1,38-6,76), <ЗТсО>50мс (%2 9,399; р=0.003; ЯП 2,82; 95%ДИ 1,42-5,19), такие немодифицируемые факторы, как миксоматозная дегенерация клапанов сердца (х 6,619; р=0.011; ЯЯ 2,15; 95%ДИ 1,18-3,82), мужской пол (х2 5,087; р=0.024; ЯЯ 2,10; 95%ДИ 1,09-4,18), сочетанные клапанные проявления ДСТ (х2 5,679; р=0.018; ЯЯ 3,28; 95%ДИ 1,20-6,85). Влияние предикторов представлено в таблице 4.

Таблица 4 - Оценка влияния рассматриваемых факторов на результативный признак

Фактор Р, {1^=1; <^=547; р ■Г

Мужской пол 5,834; 0,002 0,011

Миксоматозная дегенерация клапанов 7,701; 0,005 0,010

Сочетанная клапанная патология 7,921; 0,005 0,014

ДК ДСТ >23 7,986; 0,005 0,015

ПМК 4,266; 0,039 0,008

ОТсП>50мс 24,955; 0,000 0,056

Отклонения ЦИ 11,231; 0,000 0,021

ДД 5,511; 0,019 0,010

Гиперсимпатикотония 9,741; 0,002 0,018

Реполяризационные аберрации ь 78,447; 0,000 0,143

* при объеме выборки >500, ошибка репрезентативности приближается к 0.

Прогрессирование клапанного синдрома наблюдалось в 2,85% наблюдений (8/281), Средний возраст выявления патологии — 27,13±3,94 лет (95%ДИ 23,7-27,3). В формировании неблагоприятного течения клапанного синдрома оказались значимы: сочетанные пролапсы клапанов (ЯЯ 9,97; 95%ДИ 1,88-70,85), миксоматозная дегенерация МК (ЯЯ 14,61; 95%ДИ 3,2265,24), пролабирование обеих створок МК (ЯЯ 15,28; 95%ДИ 2,22-54,75), а также фактор «арахнодактилия» (ЯЯ 33,81; 95%ДИ 4,45-179,25). Влияние предикторов представлено в таблице 5.

Таблица 5 - Оценка влияния рассматриваемых факторов на результативный признак

Фактор Р, с!1',=1; сИ*=547; р «Г

Сочетанная патология клапанов 61,988, 0,000 0,113

Пролапс обеих створок МК 46,396; 0,000 0,085

Миксоматозная дегенерация клапана 32,767; 0,000 0,059

ДК ДСТ >23 5,096; 0,002 0,009

Патология аорты 6,103; 0,014 0,011

Арахнодактилия 46,396; 0,000 0,085

Таким образом, предикторами развития НССП выступали некоторые общие, электрофизиологические и дисморфогенетические факторы.

Оценка частоты встречаемости некоторых неблагоприятных генных полиморфизмов в группе пациентов с НССП ДСТ

При анализе распределения генотипов и аллелей изучаемых генов (ген ММП 9 (8202А/О; ген ММП 3 (-1171 5А/6А); ген АСЕ (ГО), ген 01-адренорецептора (АО!1В1, А145 О), ген транскрипционного фактора БР4 (А80807Т)) в группе пациентов с ДСТ (п=206) в сравнении с группой контроля (п=180) отмечена тенденция к увеличению доли носителей аллеля Т гена транскрипционного фактора вР4 (п=141, 34,22% против п=3 1, 17,22%, х 2,75; р=0.097), увеличение доли носителей генотипа АА гена АВИЫ (п=114, 55,34% против п=40, 22,22%, Х2 41,09; р=0.000), аллеля А (96,12% против 73,33%, р=0.000), генотипа СЮ гена ММР9 (27,67% против 18,89%, 4.11; р=0,043). Не было отмечено отклонения от равновесия Харди-Вайнберга.

При анализе распределения генотипов и аллелей в группах «НССП+» (п=156) и «НССП-» (п=50) не было получено подтверждения существующим данным о значимости полиморфизма гена АСЕ (р>0,05). В группе «НССП+» выявлено увеличение доли генотипа ТТ гена транскрипционного фактора 8Р4 (16,67% против 4,00%, х2 5,17; р=0,023), генотипа АА гена АОЯВ1 (59,62% против 42,00%, х2 4,75; р=0,029), аллеля С гена ММП 9 (55,77% и 42,00%, х2 5,76; р=0,022), генотипа 5А/6А гена ММР 3 (58,33% и 40,00%, х 4,41; р=0,036) со значимым влиянием на вероятность развития НССП (таблица 6).

Таблица 6 - Показатели точности теста и его прогностические характеристики

Признак у2: аг 1;р ОК.; 95%ДИ Яе; 95%ДИ Бр; 95%ДИ Ру+; 95%ДИ РУ-; 95%ДИ

Генотип ТТ гена 8Р4 (А80807Т) 4,151; 0,042 4,80; 1,05-30,51 0.17; 0,14-0,18 0,96; 0,87-0,99 0,93; 0,76-0,99 0,27; 0,24-0,28

Генотип 5А/6А гена ММРЗ (5АУ6А) 4,412; 0,036 2,10; 1,05-4,23 0,58; 0,54-0,62 0,60; 0,47-0,72 0,82; 0,76-0,87 0.32; 0,25-0.38

Аллель О гена ММР 9 (-8202 А/О) 5,218; 0,022 1,74; 1,08-2,82 0,56; 0,53-0,59 0,58; 0,49-0,67 0,81; 0,76-0,85 0,30; 0,25-0,34

Генотип АА гена АОЯВ1 (5ег49ау) 4,068; 0.044 2,04; 1,02-4,09 0.60, 0,45-0.64 0,58; 0.45-0,70 0,82, 0,76-0,87 0,32; 0.24-0,38

Стратификация риска развития неблагоприятных сердечнососудистых проявлений

Длительность наблюдения пациентов групп «НССП+» и «НССП-» составила соответственно 7,49±3,48 лет (95%ДИ 6,94-8,04) и 7,50±3,43 лет (95%ДИ 7,16-7,84; р=0,962). Анализ влияние возраста на формирование НССП показал, что наиболее значим в плане развития НССП оказался период до 30 лет (рисунок 1). Медиана возраста манифестации НССП - 25,00 лет (22,00; 28,00). Возраст <30 лет повышал риск развития НССП в 9 раз (Х2 272,09; р=0.001; 8,91; 95%ДИ 6,62-12,04). Общепопуляционные факторы риска (АГ, курение, употребление алкоголя, тяжелый физический труд)

регистрировались в группах с одинаковой частотой: 15,38% против 10,18% (х2 2,04; р=0,1537). В группе «НССП+» пациентов с вовлеченностью 3 и более систем было значимо больше (п=121; 77,56% против п=198; 50,38%; Х2 33,90; р=0,000). Риск развития НССП при признаке «вовлеченность>3 систем» был в 2,5 раза выше, чем при признаке «<3 систем» (ЯЯ 2,49 (95%ДИ 1,77-3,57)). ДК ДСТ в группе «НССГ1+» был выше (36,10±13,02 против 25,96±8,09; р=0,000) при отсутствие различий в балле СВСТ (3,00) (р=0,071). Риск развития НССП повышался при наличие «ДК>36» (Х2 61,77; р=0,000; ЯЯ 2,89 (95%ДИ 2,223,59)), «22<ЦК<36» (х2 53,202; р=0,000; ЯЯ 4,87 (95%ДИ 2,87-8,61)).

Функция дотмпил без НССП (п=Н9) о Сотр(е!о + Сепзог&а

0.5 -—------*-—................

15 20 25 30 35 40 45 50

Годы жизни

Рисунок 1 - График функции дожития (метод множественных оценок Каплана-Мейера)

Пациенты группы «НССГ1+» значимо чаще имели нормостенический тип конституции (13,46% (п=21) против 5,09% (п=20), х2 П,33; р=0.001), арахнодактилию (2,56% (п=4) против 0,51% (п=2), х2 4,36; р=0.037), патологию кожи (57,052% (п=89) против 17,30% (п=68), х2 86,41; р=0.000), мышечные проявления (26,28% (п=41) против 16,03% (п=63), % 7,64; р=0.006), ХЗВ (29,49% (п=46) против 8,40% (п=33), х2 40,32; рЮ.ООО), патологию клапанного аппарата (59,62% (п=93) против 47,84% (п=188), х2 6,20; р=0.013), аберрации реполяризации (60,90% (п=95) против 42,24% (п=166), %2 15,59; р=0.001), ДАК (9,62% (п=15) против 0,25% (п=1), Х2 34,58; р=0.000), РВК (25,642% (п=40) против 6,11% (п=24), х2 39,50; р=0.000), патологию ПА (97,44% (п=152) против 62,85% (п=247), х2 67,27; р=0.000). Информативность (I) и прогностические коэффициенты (ПК) выявленных предикторов представлены в таблица 7.

Применение указанной процедуры в 181 случаях (87,86%) показало совпадение наблюдаемого и прогнозируемого течения ДСТ: для «НССП+» -150/156 (96,15%); для «НССП-» - 31/50 (62,00%). Тест показал приемлемые параметры точности (Бе - 96,20 (95%ДИ 92,89-98,34), 8р - 62,04 (95%ДИ 51,72-68,73)) и вероятностных характеристик (Ру+0,89 (95%ДИ 0,86-0,91); Ру-0,84 (95%ДИ 0,69-0,93)). Расчетные отношения правдоподобия для положительного и отрицательного результатов (ЬЯ+=2,53; ЬЯ-=0,06)

подтверждали сильную взаимосвязь, что предполагало возможность применения модели процедуры распознавания для данной группы пациентов.

Показатель I ПК Показатель I ПК

Генотип ТТ гена БР4 (А80807Т) 1,37 + 12 Генотип 5А/6А гена ММР 3 (5А/6А) 3,22 + 11

Аллель О гена ММР 9 (-8202 А/О 3,16 +9 Генотип АА гена АОЯВ1 (8ег49С1у) 3,13 +11

Патология кожи 1,284 +6 ХЗВ 0,706 +6

Отсутствие кожных проявлений 0,690 -3 Отсутствие ХЗВ 0,508 -2

РВК 0,706 +7 ДАК 0,826 + 16

ДК>36 1,07 +6 Патология ПА 0,531 +2

22<ДК<36 0,508 +2 ДК<22 0,953 -6

Вовлеченность <3 систем 0,554 -4 Вовлечение >3 систем 0,508 +2

Возраст <30 лет 1,863 +6 Возраст >30 лет 0,860 -3

0ТсВ>50мс 1.517 +6 <ЗТсВ<50мс 0.810 -4

Таким образом, при применение указанной процедуры возможны 3 прогнозных варианта: при ПК +13 и выше пациент может быть отнесен к группе высокого риска развития НССП с вероятностью 95%, при ПК -13 и ниже - с той же вероятностью к группе низкого риска; если ни один из указанных порогов не достигается - ответ в отношении прогноза неопределенный.

Динамический контроль клинического статуса пациентов молодого возраста с кардиоваскулярными синдромами ДСТ

С целью поиска скрытых взаимосвязей между параметрами и определения факторов, способных объяснить структуру клинических характеристик, была проведена процедура многомерного статистического анализа на базе метода главных компонент с варимакс-вращением. В базовую систему были включены 46 показателей. На начальном этапе, при анализе класса условно здоровых лиц без ДСТ (группа контроля, п=100), были выделены 15 факторов, описывающих 87,00% дисперсии (таблица 8). Анализ факторной диаграммы продемонстрировал однородность группы.

Таблица 8 - Факторная характеристика группы контроля

Фактор Параметр | Я | Параметр I К

№1 10,61% Центральная гемодинамика: Э( )фективность кровообращения

МОК -0.940 УО -0,813

СИ -0.916 Жесткость артерий +0.733

ОПСС +0,913

№2 10,05% Центральная гемодинамика: систолическая функция

иКСО +0,961 КСР +0.887

КСО +0,921 ФВ -0.855

иКСР +0,879

1родолже1 Фактор чие таолицы о Параметр IR ! Параметр 1 R

№3 дутппргугсяпия мозгового кровотока: перфузионный резерв

7.94% Коэффициент ауторегуляции ] т0,968 Сила ауторегуляции +0,912

Коэффициент овершута ! +0,926

№4 Церебральная гемодинамика: упруго-эластические свойства интракраниальных

7,12% артерий

Р1ПМА 1 -0,796 PI ЗМА -0,784

Р1ОА 1 -0,786 PI СМА -0,770

Р1 ПА 1 -0,785

№5 МопЛометпическая характеристика аорты

6,80% Диаметр аорты в систолу ] -0,872 Основание аорты -0,847

/--критерии -0.863

№6 ПрррЛпяпьняя гемодинамика: интракраниальный кровоток

5,95% Vm ПМА +0.841 ЛГт ОА +0,747

Vm СМА +0,826 Vm ПА +0,746

Фактор Параметр TR Параметр R

№7 Ремппрпнроканне серзца

5,42% Индекс ОТЗСЛЖ -0,917 МЖПд -0,768

Меди ас +0,878 |

№8 Пилстолическая функция левого желудочка

4,78% 1VRT +0,846 Е/А -0,810

DT +0,824

№9 Прпебпальиая гемодинамика: коллатерачьный кровоток

4,41% Прирост ИСК за компрессию -0,892 Скорость коллатеральной компенсации -0,888

№10 Аутопегупяпня мозгового кровотока: овершут

4,42% Номер кардиоцикла -0,912 Время нормализации кровотока -0,894

№11 функциональная характеристика аорты (упруго-эластические свойства)

4,21% Растяжимость аорты по квадрату диаметра +0,969 Растяжимость аорты по ширине +0,890 1

№12 Лутппргупяпия мозгового кровообращения: химическии контур

3,91% ИВМР -0,894 1 Кр+ I -0,879

№13 I|rps-fipp!»-"a« ггмплинамика: индекс резистентности

3,86% RI BCAs ! +0.897 i RI ПА5 | +0.861

№14 Вегетативная регуляция

3.75% Индекс Кердо | -0,718

№15 Пепебпальная гемодинамика: экстракраниальныи кровоток

3,75% Vm ПА 1 +0,878 i Vm ВСА | +0,849

При поисковом анализе исходных данных групп «НССП+» и «НССП-» согласно факторам базовой группы при построении диаграмм были получены значимые отклонения, свидетельствующие о неадекватности выбранной факторной оценки (рисунки 2.3). Наиболее значимые отклонения были отмечены по 1, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13 и 14 факторам. При проведении процедура многомерного статистического анализа исходных характеристик в группах «НССП+» и «НССП-» в факторные модели были включены 15 факторов, описывающих 76,72% и 80,44% дисперсии.

Рисунок 2 - Факторная диаграмма: группа «НССП-»

Рисунок 3 - Факторная диаграмма: группа «НССП+»

Полученные данные были использованы для решения задачи отнесении состояния пациента к уже известному классу (оценка исходная и в динамике). Применение указанной процедуры в 88,16% случаев (484/549) показало совпадение наблюдаемого и прогнозируемого течения ДСТ: для варианта «осложненное течение» - 77,56%; для варианта «неосложненное течение» -92,37%. Тест имел приемлемые параметры точности (ве 77,61% (95%ДИ 72,19-82,12), Бр 92,41% (95%ДИ 80,26-94,20)) и вероятностных характеристик (Ру+0,80 (95%ДИ 0,75-0,85); Ру- 0,91 (95%ДИ 0,89-0,93)). Расчетные отношения правдоподобия (1Л+=10,16; 1Л1-=0,24) подтвердили сильную взаимосвязь, что предполагает возможность применения данной процедуры распознавания в рассматриваемой группе.

Технология оказания лечебно-профилактической помощи - Центр дисплазии соединительной ткани. Медицинские информационные технологии базового уровня

Центр ДСТ осуществляет консультативную, диагностическую и лечебную помощь пациентам ДСТ, проведение организационно-методической работы в рамках первичной врачебной и первичной специализированной медико-санитарной помощи. Для автоматизации технологического процесса

деятельности врача Центра и осуществления информационной помощи в принятии решений разработано автоматизированное рабочее место специалиста «Методика диагностики и алгоритмированного выбора терапии. Дисгшазия соединительной ткани» (рисунок 4).

[ф: Журмл - Новая мпкс»

0 ✓ OK X Отмене

! Клиент |__^иголийИгореви . I

j Дата рожден |23 03.1964 Датасмер и- J01.01.1900 Адрес 1

I Наследсиндр | J Заключение. J'

' Диагноз' Код МКБ- |

Примечание к дагиоэу: |

! Дата приема. |26.0211 Bj с* йалл. j 0 00 Диагноз (DS). ¡(Memo)

! Примечание | J Рекомендации |(Memc) _lJ

Мал аномал.. | Вводхапоб |

| © Добрит» ®Поиитв ©Пересчет |

|Код | Код док (ДСТ МБ. лл|1Примечание! М |'d_o sied|od_narne2 |od_val | '

i .l. j _... • м

Рисунок 4 - журнал учета пациентов: новая запись

Программа содержит информационные справочники по ДСТ и MAP, МКБ 10, справочники для статистической обработки и анализа, журнал учета пациентов. Программа содержит вложенный справочник ДК • ДСТ, автоматически генерирует суммарный ДК ДСТ и заключение по форме ДСТ. Программа позволяет накапливать полную диагностическую информацию, хранить в базе данные, документировать результаты в виде заключений и диагнозов, получать любые требуемые статистические данные. Программа предназначена для сбора, регистрации, структуризации, хранения, поиска и анализа данных, поддержки принятия решений. Дополнительно предложена программа для ЭВМ «Наследственные синдромы патологии соединительной ткани» - пример консультативно-диагностической информационной системы базового уровня. Программа позволяет выбирать фенотипические признаки, выявляемые у пациента, из предложенного списка. По мере заполнения формы «группы признаков» программой генерируются прогнозируемые синдромы с возможной сортировкой по количеству совпадений признаков к общему количеству признаков синдрома с отображением условной вероятности наличия того или иного синдрома, выраженной в процентах. Программа имеет раздел «справочник синдромов», калькулятор диагностики синдрома Марфана. Программа выполняет функцию базы данных, информация о пациентах сохраняется и меняется по решению оператора.

Оказание первичной медико-санитарной помощи проводится поэтапно (рисунок 5). Принцип динамического контроля клинического статуса (отражает эффективность терапии) осуществляется в автоматическом режиме (алгоритм расчетов адаптирован в приложении Exel) с применением процедуры распознавания: отнесение текущего состояния пациента к подгруппе 1 (относительно стабильный клинический статус) или подгруппе II (начальные компенсаторно-приспособительные и/или патологические изменения вследствие прогрессирования кардиоваскулярных синдромов).

Этап 1. Первичное/лов

торное динамическое обследование

Этап 2. Индивидуальн ое

консультироеа ние

X

- опрос (возраст) - осмотр (признаки ДСТ) - инструментальное обследование (ЭКГ, ЭхоКГ, УЗДГ сосудов головы и шеи, дуплексное сканирование вен, расчет индекса Кердо, ОПСС, 1-критерия)

Процедура распознавания (приложение Ехе1): клинические подгруппы (группы диспансерного наблюдения)

ЭтапЗ.

Групповое профилактическое консультирование: Школа здоровья для пациентов с ДСТ

Расчет прогностического коэффициента (ПК)*

Группа риска 1: низкий риск; ПК<-13

Группа риска 2: прогноз неопределенный; -13<ПК<+13

Группа риска 3: высокий риск; ПК>+13

молекулярно-генетическое обследование:

ММП9 (-8202А/6), ММЛЗ (-1171 5А/6А), ДОИВ! (А1456),

5Р4 (А80807Т)

* - перерасчет риска проводится ежегодно

Уточняющий расчет ПК

Группа риска 1: низкий риск; ПК <-13

Группа риска 2: прогноз неопределенный; -13<ПК<+13

Группа риска 3: высокий риск; ПК>+13

Подгруппа 1 Подгруппа 111 Подгруппа 1 Подгруппа II

¡С*-

Этап 4. Лечебно-профилактические мероприятия. Тактика ведения, в зависимости от суммарного риска развития НССП (группы риска) и актуального клинического статуса (клиническая подгруппа)

Рисунок 5 - Алгоритм определения групп риска (этап 1) и клинических подгрупп (этап 2).

Краткосрочная оценка эффективности методологии оказания лечебно-профилактнческой помощи пациентам с кардиоваскулярными синдромами ДСТ

Было проведено простое проспективное исследование (общие критерии включения/исключения) эффективности оказания профилактической помощи в условиях Школы здоровья в группе 50 пациентов с ДСТ: мужчин - п=29; средний возраст 27,36±5,25 лет, синдром ПМК - п=20, ПД/ППВДС - п=29, марфаноидная внешность п=1, высокий риск НССП - п=13, низкий риск НССП - п=16. В итоге было отмечено снижение средних показателей шкал тревоги (9,0 (8,0-9,0) против 6,0 (5,0-6,0), р=0,000) и депрессии (8,0 (6,0-9,0) против 6,0 (5,0-7,0), р=0,000), повышение балла приверженности к лечению (2,0 (1,0-3,0) против 4,0 (4,0-4.0), р=0,000). Возросло количество пациентов, имеющих показатели уровня тревоги и депрессии в пределах диапазона нормы (п=8 против п=49, р=0,000 и п=24 против п=42, р=0,000, соответственно), высокую приверженность к лечению (п=5 против п=42, 0,000).

Было проведено рандомизированное проспективное простое слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и переносимости КорЮ у пациентов молодого возраста с нарушениями ритма и проводимости на фоне ДСТ (мужчины - 44/75; средний возраст 18,77±0,97 лет, синдром ПМК - п=75): группа лечения (группа 1, п=45; препарат Кудесан), труппа плацебо (группа 2, п=30; плацебо Кудесан). В группе 1 была отмечена положительная динамика по всем жалобам («Кардиалгия/дискомфорт в области сердца» (п=39 против п=10, р=0,000), «сердцебиение/перебои в работе сердца» (п=35 против п=14, р=0,001), «ортостатические реакции» (п=18 против п=2, р=0,000); «общая слабость» (п=34 против п=8; р=0,000), «утомляемость» (п=31 против п=10; р=0,002), «апатия» (п=24 против п=5; р=0,000), «снижение работоспособности» (п=39 против п=8; р=0,000)).

В группе 2 изменений в целом по совокупности кардиологических жалоб, жалоб общего характера выявлено не было (п=29 против п=25; р=0,221; п=25 против п=18; р=0,121, соответственно). Только в группе 1 по завершению лечения реже выявлялись синусовая тахикардия (п=31 против п=5; р=0,000), СРР (п=23 против п=8; р=0,000), аберрации реполяризации (п=34 против п=7; р=0,000), синусовая аритмия (п=11 против п=5; р=0,041), желудочковая экстрасистолия (п=23 против п=5; р=0,000), суправентрикулярная экстрасистолия (п=24 против п=7; р=0,000). Оценка качества жизни показала положительную динамику в обеих анализируемых группах по показателям физическое функционирование (РИ), ролевое функционирование (ЯР) и ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (ГШ), а в группе 1 дополнительно - по показателям социальное функционирование (вР), общее здоровье (ОН) и жизнеспособность (УТ). В целом, было отмечено превосходство терапии препаратом Кор 10 (Кудесан) в сравнении с плацебо.

В соответствие с планом исследования был проведен анализ эффективности схем курсовой патогенетической терапии при различном риске развития НССП в 3 группах наблюдения (таблица 9): группа 1 - п=47

(пациенты группы риска 1), группа 2 - п=52 (пациенты группы риска 2), группа 3 - п=58 (пациенты группы риска 3).

Таблица 9 - Клиническая характеристика групп

Признак Группа 1 Группа 2 Группа 3

Мужской пол, абс/% 28/ 59,57 34/65,38 31/53,45

Возраст, лет Me (LQ-UQ) 24.00 (20,00-32,00) 26,00 (22,00-31,00) 27,50(23,00-31,00)

ДКДСТ,Л/<> (LQ-UQ) 21,59 (20,30-22,51) 32,46 (27,26-38,60) 33,74 (26,13-43,71)

СВСТ, балл; Me (LQ-UQ) 2,0 (2,0-3,0) 4.0 (3,0-5,0) 3.0 (2.0-4.0)

Фенотип ДСТ, абс/%

ПДС/ППВДС 34/72,34 35/67,31 36/62,07

Синдром ПМК 12/25,53 17/32,69 20/34,48

Доброкачественная гипермобильность 1/2.13 0/0,00 2/3,39

Клапанный синдром 12/25,53 19/36,54 20/34,48

Аритмический синдром 33/56,90 37/71,15 45/77,59

Сосудистый синдром 16/34,04 37/71,15 47/81,03

Лечебный курс длительностью 2 месяца включал препараты групп «антиоксиданты, антигипоксанты» (АА), «другие метаболики» (ДМ), а также стимуляторы коллагенообразования (СК). После завершения курса терапии проводилась процедура распознавания, в качестве положительного эффекта рассматривали переход в подгруппу I. При отрицательном результате назначался второй курс терапии.

Оценка динамики субъективного статуса показала уменьшение количества жалоб со стороны ССС, а также жалоб общего характера, однако в группах 2 и 3 у большей части пациентов жалобы сохранялись. Динамика жалоб со стороны ССС: группа 1 - п=46 против п=18 (р=0,000); группа 2 -п=51 против п=40 (р=0,006); группа 3 - п=54 против п=31 (р=0,001). Динамика жалоб общего характера: группа 1 - п=40 против п=11 (р=0,000); группа 2 -п=50 против n=31 (р=0,002); группа 3 - п=49 против п=40 (р=0,052). В группе 1 определялась положительная динамика в виде уменьшения частоты нарушений ритма (п=33 против п=12; р=0,000), аберраций реполяризации (п=19 против п=8; р=0,003), гиперсимпатикотонии (п=28 против п=10; р=0,001), ДД ЛЖ (п=11 против п=5; р=0.041), дистонических реакций на нагрузку (п=25 против п=9; р=0,000). В группе 2 была выявлена положительная динамика в виде уменьшения частоты гиперсимпатикотонии (п=34 против п=15; р=0,001), ДД ЛЖ (п=29 против п=19; р=0,066), низкой толерантности к физической нагрузке (п=17 против п=10; р=0,000), дистонических реакций на нагрузку (п=29 против п=18; р=0,046), без динамики в отношении нарушений ритма (п-37 против п=26; р=0,054) и процессов реполяризации (п=13 против п=10; р=0,579). За исключением гиперсимпатикотонии (п=34 против п=20; р=0,026), в группе 3 ожидаемой динамики зарегистрировано не было.

В группе 1 после первого курса терапии была отмечена положительная динамика по абсолютному большинству показателей качества жизни: PF (30,0

против 85,0; р=0,000), ЯР (0,0 против 100,0; р=0,000), ЯЕ (0,0 против 100,0; р=0,000), 8Р (62,5 против 75,0; р=0,000), вН (45,0 против 55,0; р=0.000), МЫ (52,0 против 64,0; р=0.000), УТ (70,0 против 75,0; р=0,000). При повторном проведении процедуры распознавания положительная динамика была отмечена только в группе 1 (подгруппа I - п=47;100%). Проведенный курс терапии продемонстрировал эффективность в отношении проявлений кардиоваскулярных синдромов ДСТ для пациентов группы риска 1 и недостаточную эффективность в группах 2 и 3. В связи с чем в группах 2 и 3 терапия была продолжена (2 курс терапии). По завершению второго курса терапии была зарегистрирована положительная динамика по жалобам со стороны ССС и жалобам общего характера в обеих группах: группа 1 - п=40 против п=2 (р=0,000) и п=31 против п=7 (р=0,000), соответственно; группа 2 -п=31 против п=10 (р=0.000) и п=40 против п=5 (р=0,000), соответственно. Уменьшилась частота регистрации нарушений ритма и аберраций реполяризации: группа 1 - п=26 против п=5 (р=0,000) и п=10 против п=2 (р=0,013), соответственно; группа 2 - п=38 против п=10 (р=0,000) и п=23 против п=2 (р=0.008). соответственно. Снизилась частота выявления гиперсимпатикотонии и ДЦ ЛЖ: группа 1 - п=15 против п=4 (р=0,003) и п=19 против п=6 (р=0,001), соответственно; группа 2 - п=20 против п=4 (р=0,001) и п=10 против п=2 (р=0,013), соответственно. Уменьшилась частота регистрации низкой толерантности к физической нагрузке и дистонических реакций на нагрузку: группа 1 - п=10 против п=2 (р=0,013) и п=18 против п=5 (р=0,002), соответственно; группа 2 - п=17 против п=7 (р=0,004) и п=27 против п=11 (р=0,000), соответственно. По результатам процедуры распознавания в группе 2 положительная динамика была отмечена у 45 пациентов (р=0,000), в группе 3-51 пациента (р=0,000). Оценка качества жизни, проведенная после завершения 2 курса, показала улучшение по большинству показателей (РИ, ЯР, ЯЕ, БИ, СИ, МН, УТ) в обеих группах.

Через 6 и 12 месяцев после окончания терапии клинический статус всех пациентов в группе 1 соответствовал клинической подгруппе I, как и клинический статус большинства пациентов группы 2 (46/52) через 6 месяцев после окончания курса терапии. В группе 3 через 6 месяцев после окончания курса терапии в части случаев (п=16) клинический статус соответствовал клинической подгруппе II, в связи с чем был проведен дополнительный курс терапии в течение 4 месяцев. Таким образом, для пациентов клинической подгруппы И, имеющих низкий риск развития НССП, эффективен 1 курс комплексной терапии в течение 2 месяцев с контролем клинического статуса не реже 1 раза в год. Для пациентов, имеющих высокий риск развития НССП (группа 3), либо неопределенный прогноз (группа 2) эффективен более длительный (4 месяца) курс терапии с обязательным контролем клинического статуса 1 раз в 6 месяцев. Для пациентов группы риска 3 необходим повторный курс терапии через 6 месяцев. Исходя из полученных результатов и рассмотренных ранее принципов предложена тактика ведения пациентов (таблица 10).

Таблица 10 - Тактика ведения пациентов с кардиоваскулярнымн проявлениями ДСТ

Клиническая подгруппа Группы риска развития НССП

Группа риска 1 | Группа риска 2 | Группа риска 3

I Общие рекомендации (здоровый образ жизни, контроль общих модифицируемых факторов риска, ЛФК)

Контроль клинического статуса (определение клинической подгруппы) - не реже 1 раза в год. Контроль клинического статуса (определение клинической подгруппы) - 1 раз в 6 мес. По результатам -возможно назначение курса терапии СК+АА+ДМ в течение 4 мес (индивидуально). Контроль клинического статуса(определение клинической подгруппы, выявление НССП) -1 раз в 6 мес. Обязательное назначение СК+АА+ДМ (курсы 4 месяца, 2 раза/год).

11 Общие рекомендации. СК+АА+ДМ 2 месяца * Общие рекомендации. СК+АА+ДМ 4 месяца*

* после завершения курса терапии - повторное определение клинической подгруппы; при положительном эффекте (переход в подгруппу I) - выполнение соответствующих рекомендаций; при отрицательном результате (сохранение параметров подгруппы 11) -продолжение курсового лечения с использованием рекомендаций для следующей группы риска и/или уточнение и терапия выделенных клинических синдромов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В нашей работе представлены результаты длительного проспективного наблюдения за пациентами молодого возраста с ДСТ (549 пациентов), результаты краткосрочных клинических исследований эффективности предложенных методик, технологий, общей методологии оказания лечебно-профилактической помощи пациентам указанного профиля. В итоге изучения объекта исследования, - кардиоваскулярных синдромов ДСТ, были уточнены их клинические характеристики, выявлены предикторы формирования и прогреесирования: показана роль общих факторов риска, факторов, характеризующих качественно и количественно ДСТ, некоторых генетических полиморфизмов. Показана возможность индивидуальной оценки риска развития НССП, раннего выявления прогрессирующего течения кардиоваскулярных синдромов на основании анализа комплекса морфофункциональных параметров. Полученные результаты применены в качестве основания для разработки общей методологии оказания медицинской помощи (рисунок 6).

Тема данного исследования перспективна для дальнейшей разработки сразу по нескольким направлениям. Учитывая возрастные ограничения данного исследования (18-45 лет) необходимы дальнейшие исследования сходного дизайна в старшей возрастной группе. Спектр установленных предикторов формирования кардиоваскулярных синдромов, может быть расширен, в частности, результатами исследования накопления отдельных признаков в семьях, учета особенностей раннего развития и питания.

6 - Методология оказания лечебно-профилактической помощи пациентам с ДСТ молодого возраста.

Молекулярно-генетическое исследование генов ММП, pi- и Р2-адренорецепторов может быть дополнено соответственно изучением активности ММП9, ММПЗ и их тканевых ингибиторов; оценкой индивидуальной чувствительности к p-блокаторам и их эффективности у пациентов с ДСТ. Дальнейшего анализа требует панель молекулярно-генетического обследования пациентов с расширением/аневризмой аорты без очевидных признаков известных синдромов ДСТ. Несомненный интерес представляет направление изучения медикаментозной профилактики и терапии диспластнкозависимых изменений. Относительно предложенной методологии оказания лечебно-профилактической помощи пациентам с ДСТ актуальны вопросы совершенствования организации и стандартизации оценки качества оказания медицинской помощи.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов 18-45 лет с ДСТ наиболее частыми вариантами кардиоваскулярных проявлений ДСТ являются сосудистый, аритмический и клапанный синдромы, формирующиеся под влиянием диспластнкозависимых факторов (патология кожи, общая выраженность ДСТ), электрофизиологических факторов (нарушения процессов реполяризации, изменения циркадного индекса, удлинение электрической систолы сердца) и пола.

2. По данным проспективного наблюдения пациентов молодого возраста с ДСТ (средняя длительность наблюдения 7,49±3,44 лет) среди неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений, развившихся в 28,42% случаев, наиболее частыми являются расширение/аневризма грудной аорты (27,19%), симптомные АВМ и ИАА (26,73%), клинически значимые нарушения ритма (23,04%).

3. Течение симптомных АВМ и ИАА у пациентов молодого возраста с ДСТ характеризуется манифестацией в более раннем возрасте, более частым формированием множественной патологии, формированием ИАА в задних отделах сосудистого русла ГМ, большей частотой образования на фоне неклассических вариантов строения виллизиева круга, достоверно более частой манифестацией в виде САК при меньшей значимости общепопуляционных факторов риска их формирования и разрыва.

4. В группе пациентов с ДСТ в отличие от группы контроля выявляется увеличение носительства генотипа АА полиморфного гена р-1 адренорецептора (55,34% и 22,22%, соответственно, р=0,000), повышение доли аллеля А (75,73% и 47,78%, р=0,000); установлено преобладание доли носителей гомозиготного генотипа GG гена ММП9 (-8202A/G) (27,67% и 18,89%, р=0,043).

5. Независимыми предикторами формирования расширения/аневризмы аорты у пациентов молодого возраста с ДСТ являются общие (артериальная гипертензия, тяжелый физический труд, профессиональные занятия спортом, мужской пол) и дисморфогенетические факторы (двустворчатый аортальный

клапан, патология кожи, патология позвоночных артерий, ДК ДСТ>23). Предикторами формирования симптомной патологии артерий головного мозга являются полностью разомкнутый виллизиев круг, общие (артериальная гипертензия, употребление алкоголя/наркотических средств) и диспластикозависимые факторы (патология кожи, позвоночника, вен, позвоночных артерий, ДК ДСТ>23).

6. Независимыми предикторами развития клинически значимых нарушений ритма сердца у пациентов молодого возраста с ДСТ являются мужской пол, диспластикозависимые факторы (миксоматозная дегенерация клапанов сердца, сочетанные клапанные проявления) и некоторые модифицируемые факторы (нарушения процессов реполяризации, отклонение циркадного индекса, преобладание симпатического тонуса, удлинение электрической систолы сердца). Наиболее значимыми предикторами прогрессирования патологии митрального клапана являются диспластикозависимые факторы -сочетанная патология клапанов, пролапс обеих створок митрального клапана, миксоматозная дегенерация клапана, арахнодактилия.

7. В группе пациентов с ДСТ факторами риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений является носительство гомозиготного генотипа Т80807Т полиморфного гена SP4, гомозиготного генотипа АА полиморфного гена р-1 адренорецептора, аплеля G полиморфного гена ММП9 (-8202 A/G), гетерозиготного генотипа 5А/6А полиморфного гена ММПЗ.

8. Построение прогностической таблицы суммарного риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений ДСТ, основанной на оценке клинических признаков (возраст, качественные и количественные характеристики ДСТ, пороки и варианты развития, длительность электрической систолы сердца), генетических данных, определяет с вероятностью 95% принадлежность пациента к группе высокого риска при достижении суммарного прогностического коэффициента +13, к группе низкого риска - при достижении суммарного прогностического коэффициента -13, к группе неопределенного прогноза - при достижении суммарного значения прогностического коэффициента в диапазоне от -13 до +13.

9. Анализ предложенного комплекса модифицируемых параметров, характеризующих состояние сердечно-сосудистой системы (внутрисердечная, центральная, церебральная гемодинамика, ауторегуляция мозгового кровотока), вегетативный статус (индекс Кердо), с их совокупной оценкой на основе математического метода решения задачи распознавания позволяет выявлять формирования неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений ДСТ на ранних этапах (чувствительность 77,6%, специфичность 92,4%).

10. Технология группового профилактического консультирования «Школа здоровья для пациентов с дисплазией соединительной ткани» эффективна в отношении повышения комплаенса, коррекции негативных тенденций в психоэмоциональном статусе. Применение убидекаренона (коэнзим Q10) эффективно в отношении коррекции нарушений ритма сердца (суправенгрикулярная и желудочковая экстрасистолия, синусовая аритмия.

синусовая тахикардия), нарушений процессов реполяризации, повышения качества жизни.

11. Персонифицированный выбор тактики ведения пациентов молодого возраста с кардиоваскулярными синдромами ДСТ, основанный на определении группы риска возникновения неблагоприятных сердечнососудистых проявлений ДСТ, повышает эффективность оказания лечебно-профилактической помощи.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для формирования группы риска возникновения аритмического синдрома рекомендуется учитывать факторы риска - мужской пол, ДК ДСТ >23, изменения циркадного индекса, удлинение электрической систолы сердца, реполяризационные аберрации; клапанного синдрома — вовлеченность более 3 систем, ДК ДСТ >23; венозной патологии - женский пол, диспластикозависимая патология кожи, ДК ДСТ >23.

2. С целью оценки прогноза прогрессирования кардиоваскулярных синдромов с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений ДСТ рекомендуется проводить молекулярно-генетическое обследование пациентов с определением генотипов и аллелей полиморфных генов ММП9 (-8202А/0), 8Р4 (А80807Т), ММР 3 (5А/6А), АОЯВ1 (8ег49С1у).

3. Для персонифицированной оценки суммарного риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений в группе пациентов молодого возраста с ДСТ рекомендуется использовать прогностическую таблицу с формированием 3 групп риска развития неблагоприятных сердечнососудистых проявлений: при установлении высокого риска по результатам учета клинических признаков заключение рассматривается как окончательное на момент обследования; при установлении низкого риска или неопределенного прогноза в результате учета клинических признаков окончательное заключение на момент обследования формируется при анализе данных дополнительного молекулярно-генетического обследования.

4. Пациентов с ДСТ, имеющих ИАА/АВМ, следует относить к группе повышенного риска формирования множественной цереброваскулярной патологии и развития субарахноидальных кровоизлияний.

5. Для раннего выявления неблагоприятного течения кардиоваскулярных синдромов ДСТ и оценки эффективности проводимых лечебно-профилактических мероприятий рекомендуется анализировать комплекс параметров, характеризующих состояние сердечно-сосудистой системы и вегетативный статус, с их совоку пной оценкой и последующим формирование 2 клинических подгрупп: подгруппа I - относительно стабильный клинический статус, подгруппа II - прогрессирование кардиоваскулярных синдромов с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений.

6. В комплекс лечебно-профилактических мероприятий в группе пациентов молодого возраста с ДСТ с целью повышения и поддержания комплаенса, коррекции негативных тенденций в психоэмоциональном статусе

рекомендуется включать технологию группового консультирования - «Школа здоровья для пациентов с дисплазией соединительной ткани».

7. С целью коррекции нарушений ритма сердца (суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолия, синусовая аритмия, синусовая тахикардия), аберраций реполяризацни и улучшения качества жизни пациентов молодого возраста с ДСТ рекомендуется включать в лечебно-профилактические комплексы патогенетической терапии препарат убидекаренон (Коэнзим Q10).

8. Для оптимизации оказания медицинской помощи пациентам молодого возраста с кардиоваскулярными проявлениями ДСТ рекомендуется при планировании программ медикаментозной поддержки (содержание, длительность, кратность) использовать принцип персонификации, реализуемый в оценке риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений и определения клинической подгруппы, исходя из показателей текущего клинического статуса.

9. Для пациентов клинической подгруппы II патогенетическая терапия подразумевает применение стимуляторов коллагенообразования в комбинации с препаратами группы антиоксиданты/антигипоксанты и другими препаратами метаболического действия в группе риска 1 курсом в течение 2 месяцев, в группах риска 2 и 3 курсом в течение 4 месяцев.

10. Наблюдение пациентов клинической подгруппы I подразумевает контроль клинического статуса (с определением клинической подгруппы) для пациентов группы риска 1 - не реже 1 раза в год, для пациентов группы риска 2 - 1 раз в 6 месяцев с возможным назначением курса патогенетической терапии (4 месяца), для пациентов группы риска 3 - 1 раз в 6 месяцев с обязательным назначением курса патогенетической терапии длительностью 4 месяца.

11. Оказание лечебной и профилактической помощи пациентам с ДСТ рекомендуется осуществлять в условиях центра ДСТ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Нечаева, Г.И. Особенности лечебных и реабилитационных мероприятий у пациентов с синдромом вегето-сосудистой дистонии на фоне дисплазии соединительной ткани / Г.И. Нечаева, О.В. Тихонова, И.В. Друк // Реабилитология. Сборник научных трудов (ежегодное издание) - 2004. - С. 245-247.

2. Нечаева, Г.И. Вегетативная дисфункция при дисплазии соединительной ткани в практике семейного врача. / Г.И. Нечаева, О.В. Тихонова, И.В. Друк // Проблемы и перспективы развития семейной медицины в Сибирском федеральном округе. Материалы межрегиональной научно-практической конференции (Омск, 2004 г.) - Омск, 2004. - С. 124-129.

3. Нечаева, Г.И. Вариабельность сердечного ритма у лиц с дисплазией соединительной ткани по данным холтеровского мониторирования ЭКГ / Г.И. Нечаева, И.В. Друк. О.В., Тихонова // Материалы Шестой Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности

холтеровского мониторирования», Материалы Седьмой Всероссийской научно-практической конференции «Новые достижения в развитии электрокардиографии». Второго Международного симпозиума «Сердечнососудистый ультразвук» (Тюмень, 24-26 мая 2005 г.) - Вестник аритмологии. -

2005 г.-№39.-С. 76-77.

4. Нечаева, Г.И. Клиническая и электрофизиологическая характеристика синдрома вегетососудистой дистопии у пациентов с ДСТ / Г.И.Нечаева, И.В. Друк, О.В.Тихонова // Омский научный вестник. - 2005. -№5 (32)- С. 51-53.

5. Нечаева, Г.И. Астенический синдром при дисплазии соединительной ткани / Г.И. Нечаева, И.В. Друк // Омский научный вестник. - 2005. - №5 (32) - С. 3031.

6. Нечаева, Г. Дисплазия соединительной ткани: распространенность, фенотипические признаки, ассоциации с другими заболеваниями / Г. Нечаева, И. Викторова, И. Друк // Врач. - 2006. -№6. - С. 19-23.

7. Нечаева, Г.И. Лечение метаболической кардиомиопатии при недифференцированной дисплазии соединительной ткани / Г.И.Нечаева, И.В. Друк, О.В.Тихонова // Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации: Материалы I Национального конгресса терапевтов (Москва, 1-3 ноября

2006 г.). - Москва, 2006. - С. 153.

8. Клиническая характеристика метаболической кардиомиопатии при дисплазии соединительной ткани / Г.И. Нечаева, В.П. Конев, И.В., Друк, О.В. Тихонова // Омский научный вестник. - 2006. - № 3 (37), Приложение III. - С. 52-55.

9. Комплексное лечение метаболической кардиомиопатии при дисплазии соединительной ткани / Г.И. Нечаева, В.П. Конев, И.В., Друк, О.В. Тихонова // Омский научный вестник. - 2006. - № 3 (37), Приложение III. - С. 46-48

10. Нечаева, Г.И. Особенности церебральной гемодинамика при дисплазии соединительной ткани / Г.И. Нечаева, В.Э. Смяловский, И.В. Друк // Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации: Материалы I Национального конгресса терапевтов (Москва, 1-3 ноября 2006 г.). - Москва. 2006.-С. 58-59.

11. Диастолическая дисфункция левого желудочка и диастолическая сердечная недостаточность у больных зрелого возраста с воронкообразной деформацией грудной клетки / Г.И. Нечаева, И.В. Друк, С.Л. Морозов, Д.В. Черкащенко // Тезисы докладов XIV научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» и 111 Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку (Тюмень, 21-23 ноября 2007 г.). - Тюмень, 2007. - С. 73-75

12. Терапия препаратами магния при первичном пролапсе митрального клапана / Г. И. Нечаева, И. В. Друк, О. В. Тихонова, С.Л. Морозов // Лечащий врач. - 2007. - №6. - С. 82-84.

13. Диастолическая функция левого желудочка и толерантность к физическим нагрузкам у больных с воронкообразной деформацией грудной клетки / И.В.

Друк, Г.И. Нечаева, C.JI. Морозов. Д.В. Черкащенко // Казанский медицинский журнал. - 2007. - Т. LXXXVIII, №5, Приложение. - С. 53-55.

14. Предикторы внезапной смерти у лиц с патологией митрального клапана / Г.И. Нечаева, Е.М. Коваль, В.П. Конев, И.В. Друк // Казанский медицинский журнал. - 2007. - Т. LXXXVIII, №5, Приложение. - С. 51-52.

15. Друк, И.В. Состояние коронарных артерий при дисплазиях соединительной ткани / И.В. Друк, Г.И. Нечаева, В.В. Кузнецова И Казанский медицинский журнал. - 2007. - Т. LXXXVIII, №5, Приложение. - С. 30-32.

16. Систолическая и диастолическая функция правого желудочка и размеры правого предсердия у лиц зрелого возраста с врожденной воронкообразной деформацией грудной клетки. / Г.И. Нечаева, И.В. Друк, С.Л. Морозов, Д.В. Черкащенко // Артериальная гипертензия. - 2008. - Т. 14, №2, Приложение 1. - С. 66-67.

17. Диагностика и лечение дисплазии соединительной ткани: клинические рекомендации для врачей общей практики (семейных врачей) / под ред. академика РАМН, профессора И.Н. Денисова. - М.: 2008 г. - 1 электрон, опт. диск (CD-ROM)

18. Нарушения ритма сердца при недифференцированной дисплазии соединительной ткани / Нечаева Г. И., Яковлев В. М., Друк И. В., О.В. Тихонова // Лечащий врач. - 2008. - №6. - с. 44-47.

19. Дисплазия соединительной ткани: основные клинические синдромы, формулировка диагноза, лечение / Г. И. Нечаева, В. М. Яковлев, В. П. Конев [и др.] // Лечащий врач. - 2008. - №2. - с. 22-28.

20. Национальные рекомендации по наследственным нарушениям соединительной ткани // Кардиоваскулярная терапия и профилактика -2009. - №8(6). - Приложение 5. - С. 1-24

21. Глава 7. Дисплазия соединительной ткани в практике терапевта и педиатра / Г.И. Нечаева, В.М. Яковлев, В. П. Конев [и др.] // Дисплазия соединительной ткани. Руководство для врачей / под ред. Т.И. Кадуриной, В.П. Горбуновой. -СПБ.: Элби-СПб, 2009 г. - С. 523-561.

22. Нечаева, Г.И. Перспективы реализации здоровьесберегающих технологий в группе пациентов с дисплазиями соединительной ткани / Г. И. Нечаева, И. В. Друк // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - №6 (111). - с. 64-68.

23. Нечаева Г.И. Дисплазия соединительной ткани у детей и подростков. Инновационные стационар-сберегающие технологии диагностики и лечения в педиатрии / Г.И. Нечаева [и др.] // Москва, UNESKO, Союз педиатров России, 2009. - 66 с.

24. Клиническая эффективность коэнзима Q 10 (кудесан) в терапии метаболической кардиомиопатии у пациентов с пролапсом митрального клапана на фоне дисплазии соединительной ткани / Г.И. Нечаева, И.В. Друк, Е.А. Лялюкова [и др.] // Кардиология на перекрестке наук: Сборник тезисов международного конгресса совместно с V международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XVII ежегодной научно-

практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 19-21 мая 2010 г.). -Тюмень, 2010. - С. 198-199.

25. Клиническая эффективность коэнзима Q 10 в терапии метаболической кардиомиопатии у пациентов с пролапсом митрального клапана на фоне дисплазии соединительной ткани / Г. И. Нечаева, И. В. Друк, Е. А. Лялюкова [и др.] // Лечащий врач. - 2010. - № 01/10. - С. 83-88.

26. Москвина, Ю.В. Гендерно-возрастные особенности адренореактивности у пациентов с нарушениями сердечного ритма на фоне дисплазии соединительной ткани. Ю.В. Москвина, Г.И. Нечаева, И.В. Друк // Врач-аспирант. - 2010. - №6.4 (43). - С. 543-548

27. Выявление и тактика ведения пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Г.И. Нечаева, В.П. Конев, И.В. Друк [и др.] // Методические рекомендации для врачей / под ред. академика РАМН, д.м.н. А.И. Мартынова - М.: ООО «РГ ПРЕ100», 2011. - 52с. с ил.

28. Гальцова, Л.Г. Особенности церебральной гемодинамики у пациентов с дисплазией соединительной ткани по данным ультразвуковых методов исследования / Л.Г. Гальцова, В.Э. Смяловский, Г.И. Нечаева, И.В. Друк // Материалы ежегодной конференции ДиаМА «Актуальные проблемы деятельности консультативно-диагностических центров» (Иркутск, 17-21 сентября 2011 г.) / под. ред. В.А. Серебренникова. - Екатеринбург: Издательство АМБ. - 2011. - Т. 1. - С. 279-281.

29. Друк, И. В. Школа здоровья для пациентов с дисплазией соединительной ткани / И. В. Друк // Медицинская наука н образование Урала. - 2011. -№1. - с. 105-108.

30. Временные показатели вариабельности сердечного ритма у пациентов с аритмическим синдромом, ассоциированным с дисплазией соединительной ткани на фоне приема препарата магнерот / Г.И. Нечаева, Ю.В. Москвина, И.В. Друк, E.H. Логинова // Сибирский медицинский журнал. -2011,- Т.26, № 3. - с. 59-63.

31. Структурно-функциональные изменения артерий у лиц молодого возраста с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / А. А. Семенкин, О. В. Дрокина, В. П. Конев [и др.] // Сибирский медицинский журнал. -2011. - Т.26. № 3. - с. 66-70.

32. Клиническая характеристика пациентов с синдромом Марфана, перенесших кардиохирургические вмешательства / И.В. Друк, О.В. Осеева, С.П. Мироненко [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - Т.26, № 3. - с. 81-84.

33. Состояние гемодинамики малого круга кровообращения у пациентов с дисплазией соединительной ткани / Г.И. Нечаева, И.В. Друк, М.В. Вершинина, Ю.В. Терещенко // Лечащий врач. - 2011. - № 7. - с. 34-37.

34. Дисплазия соединительной ткани у пациентов с интракраниальными артериальными аневризмами и артериовенозными мальформациями / И.В. Друк, В.Э. Смяловский, В.В. Троян [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - Т.26, № 3. - с. 37-41.

35. Гальцова, Jl. Г. Особенности церебральной гемодинамики и строения артерий виллизиева круга у пациентов с дисплазией соединительной ткани / Л.Г. Гальцова, В.Э. Смяловский, И.В. Друк // Медицинская наука и образование Урала. - 2011. - № 1. - с. 17-20.

36. Гальцова, Л.Г. Комплексное ультразвуковое исследование цереброваскулярной системы у пациентов с дисплазией соединительной ткани / Л.Г. Гальцова, В.Э. Смяловский, И.В. Друк // Омский научный вестник. -2011. -№1(104). -с. 116-120.

37. Смяловский, В.Э. Структурно-функциональные особенности артерий вертебрально-базилярной системы у пациентов с дисплазией соединительной ткани / В. Э. Смяловский, Л. Г. Гальцова, А. С. Рождественский [и др.] // Мануальная терапия. - 2011. -№4(44). - с. 10-17.

38. Дисплазия соединительной ткани: учебное пособие для системы послевузовского и дополнительного профессионального образования врачей / И.В. Друк, М.В. Вершинина, Е.А. Лялюкова [и др.]; под ред. профессора Г.И. Нечаевой.- Омск: Изд-во ОмГМА, 2011. - 84 с.

39. Свид. № 2012611525 Российская Федерация. Свидетельство о регистрации программы для ЭВМ. Методика диагностики и алгоритмированного выбора терапии. Дисплазия соединительной ткани / Г.И. Нечаева, И.В. Друк, М.С. Ушаков; заявитель и правообладатель Нечаева Г.И., Друк И.В., Ушаков'М.С. -2011618093; заяв. 31.10.2011; опубл. 20.06.2012. Бюл. - 2012. - №2 (79). - С. 371.

40. Гальцова Л.Г. Результаты исследования структурно-функционального состояния цереброваскулярной системы у пациентов молодого возраста с дисплазией соединительной ткани / Л.Г. Гальцова, В.Э. Смяловский, Г.И. Нечаева, И.В. Друк // Вестник аритмологии. Материалы X Международного славянского Конгресса «Кардиостим-2012». - 2012. - приложение А. - С. 112.

41. Особенности вегетативной регуляции и строения цереброваскулярной системы у пациентов молодого возраста с дисплазией соединительной ткани / Л. Г. Гальцова, В. Э. Смяловский, Г. И. Нечаева. И. В. Друк // Кубанский научный медицинский вестник. - 2012. -№ 1. - с. 22-26.

42. Особенности клинического статуса и течения симптомных ннтракраниальных артериальных аневризм у пациентов с дисплазией соединительной ткани / И.В. Друк, В.Э. Смяловский, Д.В. Смяловский [и др.] // Кардионеврология. Сборник статей и тезисов II Национального конгресса «Кардионеврология» (Москва, 4-5 декабря 2012 г.) - Москва, 2012. - С. 374.

43. Клинические особенности пациентов с дисплазией соединительной ткани и артериовенозными мальформациями / И.В. Друк, В.Э. Смяловский, Д.В. Смяловский [и др.] // Кардионеврология. Сборник статей и тезисов II Национального конгресса «Кардионеврология» (Москва, 4-5 декабря 2012 г.) -Москва, 2012.-С. 352.

44. Структурно-функциональное состояние артерий мозга и мониторирование церебральной гемодинамика у пациентов с пролапсом митрального клапана / В.Э. Смяловский, Л.Г. Гальцова, В.В. Потапов [и др.] // Кардионеврология.

Сборник статей и тезисов II Национального конгресса «Кардионеврология» (Москва, 4-5 декабря 2012 г.) - Москва, 2012. - С. 372

45. Диагностика и тактика ведения пациентов с дисплазией соединительной ткани в условиях первичной медико-санитарной помощи. Методические рекомендации для врачей / А.И. Мартынов, Г.И. Нечаева, В.М. Яковлев [и др.] - Омск: Изд-во ОмгМА, 2013. - 135 с.

46. Свид. № 2013613892 Российская Федерация. Свидетельство о регистрации программы для ЭВМ Наследственные синдромы патологии соединительной ткани / И.В. Друк, Г.И. Нечаева, А.Н. Полуянов; заявитель и правообладатель Друк И.В., Нечаева Г.И.. Полуянов А.Н. - № 2013611161; заяв.11.02.2013; опубл. 20.06.2013. Бюл. - Режим доступа: http://wwwl.fips.ru/Archive/EVM/2013/201302/DOC/RUNW/000/002/013/613/892/document.pd f

47. The prevalence of non-fatal adverse cardiovascular events among young patients with múltiple abnormalities of connective tissue: 7-year follow-up / I. Druk, G. Nechaeva, O. Drokina [et al.] // European Heart J. - 2013. - 34. - P.962.

48. Патент №2536259 Российская Федерация, МПК А61К 31/55, А61Р 43/00, А 61/В 6/03. Способ контроля частоты сердечных сокращений перед процедурой МСКТ коронарных артерий ингибитором f-каналов синусового узла ивабрадином пациентов молодого возраста с дисфункцией автономной нервной системы на фоне наследственных нарушений соединительной ткани / Друк И.В., Нечаева Г.И., Игнатьев Ю.Т., Аксенов С.И., Орлова Н.И.; заявитель и патентообладатель Друк И.В., Нечаева Г.И., Игнатьев Ю.Т., Аксенов С.И., Орлова Н.И. - № 20141002116/15; заявл. 09.01.2014; опубл. 20.12.2014, Бюл. №35. - Режим доступа: http://wwwl.fips.ru'Archive/PAT/2014FULL/2014.12.20/DOC/ RUNWCI/OOO/OOO/OO2/536/259/DOCUMENT.PDF

49. Друк, И.В. Возможности прогнозирования развития нежелательных сердечно-сосудистых проявлений дисплазии соединительной ткани у лиц молодого возраста. / И.В. Друк, Г.И. Нечаева, Е.Г. Поморгайло [и др.] //Тезисы докладов V Международного конгресса «кардиология на перекрестке наук» совместно с IX Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, симпозиумом «Актуальные вопросы эндокринологии» XXI ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 21-24 мая 2014 г.) — Тюмень, 2014-С. 76-77.

50. Друк, И.В. Применение ингибитора If-каналов синусового узла ивабрадина в качестве премедикации при МСКТ-коронарографии у пациентов молодого возраста с дисплазией соединительной ткани. / И.В. Друк, Г.И. Нечаева, С.И. Аксенов [и др.] // Тезисы докладов V Международного конгресса «кардиология на перекрестке наук» совместно с IX Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, симпозиумом «Актуальные вопросы эндокринологии» XXI ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 21-24 мая 2014 г.) - Тюмень, 2014 - С. 75-76

51.Друк, И.В. Возможности практической реализации принципа динамического наблюдения пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани и риском развития неблагоприятных сердечнососудистых проявлений / И.В. Друк, Г.И. Нечаева, В.В. Гольтяпин // Справочник врача обшей практики. - 2014. - №10. - С. 27-37

52. Клиническая характеристика состояния сердечно-сосудистой системы у пациентов молодого возраста с дисплазией соединительной ткани в аспекте кардио-церебральных взаимодействий / И. В. Друк, Г. И. Нечаева, В. Э. Смяловский В. Э. [и др.] // Справочник врача обшей практики. - 2014. -№10.-С. 17-26.

53. Кардиоваскулярные синдромы дисплазии соединительной ткани у лиц молодого возраста: частота регистрации, факторы формирования / И. В. Друк, Г. И. Нечаева, Е. А. Лялюкова, О.В. Дрокина // Лечащий врач. - 2014. - №6. -С. 72-75.

54. Основные направления в лечении пациентов с дисплазией соединительной ткани / Г. И. Нечаева, О. В. Дрокина, И. В. Друк [и др.] // Лечащий врач. -2014. -№8. - С.70-73.

55. Смяловский, В. Э. Особенности течения интракраниальных артериальных аневризм и артерио-венозных мальформаций у пациентов с дисплазией соединительной ткани / В. Э. Смяловский, И. В. Друк, Д. В. Смяловский // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова - 2014. - Т.114, №8. - С. 304-305.

56. Клинический опыт применения милдроната при восстановительном лечении пациентов с дисплазией соединительной ткани / Г.И. Нечаева, О.В. Дрокина, Г.С. Дубилей, И.В. Друк// Кардиология. - 2014. - №4, Т. 54. - С. 4650.

57. Возможности применения ивабрадина для контроля частоты сердечных сокращений перед компьютерной томографией коронарных артерий у пациентов молодого возраста с дисплазией соединительной ткани / И.В. Друк, Г.И. Нечаева, Ю.Т. Игнатьев [и др.] // Кардиосоматика. - 2014. - Т.5, №1. -С. 5-10.

58. Толерантность к физической нагрузке и speckle tracking-характеристики деформации миокарда правого желудочка у пациентов молодого возраста с дисплазией соединительной ткани / В.В. Потапов, И.В. Друк, Г.И. Нечаева [и др.] // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2014. - №1. - С. 4246.

59. Arrhythmias among young patients with multiple connective tissue abnormalities / G. Nechaeva, I. Druk, V. Potapov [et al.] // European Heart J. -2014.-P. 1472.-P. 265

60. Друк, И.В. Методология оказания лечебно-профилактической помощи пациентам молодого возраста с кардиоваскулярными синдромами дисплазии соединительной ткани: краткосрочная оценка эффективности. / И. В. Друк, Г. И. Нечаева // Медицинская наука и образование Урала. - 2015. - Т16, №2 (82). - С. 13-17

61. Персонифицированная оценка риска развития неблагоприятных сердечнососудистых осложнений у пациентов молодого возраста с дисплазией соединительной ткани / И. В. Друк, Г. И. Нечаева, О. В. Осеева [и др.] // Кардиология. - 2015. -№3. - С. 75-84.

62. Патент №2544602 Российская Федерация, МПК А61/В 10/00. Способ оценки суммарного риска развития нежелательных сердечно-сосудистых событий у пациентов с недифференцированными формами наследственных нарушений соединительной ткани / Друк И.В., Нечаева Г.И., Лялюкова Е.А., Вершинина М.В., Дрокина О.В.; заявитель и патентообладатель Друк И.В., Нечаева Г.И., Лялюкова Е.А., Вершинина М.В., Дрокина О.В. - № 2014100282/14; заявл. 09.01.2014; опубл. 20.03.2015, Бюл. №8. - Режим доступа:ЬНр:/Ду\у\у1.fips.ru/Archive/PAT/2015FULL/2015.03.20/DOC/RUNWCl /000/000/002/544/602Мосишет.рёГ

63. Основы курации пациентов с дисплазией соединительной ткани в первичном звене здравоохранения. / Г. И. Нечаева, О.В. Дрокина. А.И. Мартынов [и др.] // Терапия. - 2015. - № 1. - С. 29-37.

1К дет |М

Га

имт

ЛЖ

ЛФК

мк

ммп

НССП

ОПСС

ПА

ПК

пмк

пде/ппвде

РВК САК СВСТ

ск

СРР

ссс ст

ХЗВ

ци

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Антиоксиданты/антигипоксанты Артерио-венозные мальформации Артериальная гипертензия Выраженная форма ДСТ Головной мозг

Двустворчатый аортальный клапан

Диастолическая дисфункция

Доверительный интервал

Диагностический коэффициент ДСТ

Другие метаболики

Дисплазия соединительной ткани

Интракраниальные артериальные аневризмы

Индекс массы тела

Левый желудочек

Лечебная физкультура

Митральный клапан

Матриксные металлопротеиназы

Неблагоприятные сердечно-сосудистые проявления

Общее периферическое сосудистой сопротивление

Позвоночная артерия

Прогностический коэффициент

Пролапс митрального клапана

Повышенная диспластическая

стигматизация/повышенная преимущественно

висцеральная диспластическая стигматизация Разомкнутый (полностью) виллизиев круг Субарахноидальное кровоизлияние Системная вовлеченность соединительной ткани Стимуляторы коллагенообразования Синдром ранней реполяризации желудочков Сердечно-сосудистая система Соединительная ткань Хронические заболевания вен Циркадный индекс

На правах рукописи

ДРУК ИННА ВИКТОРОВНА

КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЕ СИНДРОМЫ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ

ТКАНИ: ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ, ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЯ, МЕТОДОЛОГИЯ ОКАЗАНИЯ ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 21.09.2015 Формат 60x84/16 Бумага офсетная П.л. —2,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМУ 644050, г. Омск, пр. Мира, 30, тел. 60-59-08