Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Неврологические проявления дисплазии соединительной ткани у детей

и1-'

На правах рукописи

КОСТИК ИННА АНАТОЛЬЕВНА

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ

ТКАНИ У ДЕТЕЙ

14.00.13 - нервные болезни 14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2009

003461956

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного последипломного образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

доктор медицинских наук профессор Чухловина Мария Лазаревна доктор медицинских наук Кадурина Тамара Ивановна

доктор медицинских наук профессор Скрипченко Наталья Викторовна

заслуженный врач РФ

доктор медицинских наук профессор

Эрман Лев Владимирович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны РФ

Защита диссертации состоится «_»_2009 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.089.05 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., д. 41)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО СПбМАПО Росздрава по адресу: 195196 Санкт-Петербург, Заневский пр., д. 1/82.

Автореферат разослан "_"_2009 года.

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Кирьянова В.В.

Актуальность проблемы.

Одной из актуальных проблем неврологии и педиатрии является изучение этиопатогенеза, совершенствование диагностики дисплазии соединительной ткани и неврологических проявлений этой патологии. Данная группа заболеваний характеризуется широкой распространенностью, полиорганностыо поражения, прогредиентностью течения, нарушением социальной адаптации, ранней инвалидизацией, а в ряде случаев и смертью больного в молодом возрасте [Милковска-Димитрова Т., 1983; Мартынов А.И. и соавт., 1998; Кадурина Т.И., 2000; Нечаева Г.И. и соавт., 2004; Клеменов А В., 2005]. Распространённость дисплазии соединительной ткани в популяции, по данным различных авторов, составляет от 26 до 80 % [Нечаева Г.И. и соавт., 2004; Викторова И.А., 2004], что связано с отсутствием единого подхода к диагностике данной патологии. В педиатрии исследования, посвященные комплексному изучению ДСТ немногочисленны и противоречивы. Отсутствуют сведения об определении степени тяжести у детей ДСТ, о неврологических проявлениях этой патологии, что необходимо знать для решения вопросов ранней диагностики и разработки индивидуальной программы реабилитации каждого конкретного больного.

Дисплазии соединительной ткани уделяется значимое место в патогенезе кардиоваскулярной и цереброваскулярной патологии, однако изменения со стороны нервной системы у данных пациентов остаются малоизученными и, в основном, посвящены дифференцированным (наследственным, синдромальным) заболеваниям соединительной ткани. Показано, что наличие сосудистых аномалий ассоциируется с повышенным риском развития раннего атеросклероза и развития сосудистых катастроф в молодом возрасте [Шилова М.А. и соавт. 2007; Robertson W.C., 2006; Одинак М.М., Вознюк И.А, 2007]. В экономически развитых странах смертность от инсульта занимает 2-3 место в структуре общей смертности [Гусев Е.И., 2007; Суслина З.А., 2007; Скворцова В.И., 2008; Скоромец A.A., 2008]. С возрастом усугубляется степень выраженности патологических изменений у больных дисплазией соединительной ткани. Как правило, эти изменения возникают в более молодом возрасте, чем в общей популяции. Представляется актуальным комплексное изучение изменений со стороны нервной системы у больных с дисплазией соединительной ткани в детском возрасте до развития значимых патологических состояний. Широкое внедрение методов молекулярной диагностики позволяет прогнозировать развитие сосудистой патологии. Однако литературные данные о распространенности молекулярных маркеров, ответственных за регуляцию сосудистого тонуса и эндотелиальную дисфункцию при соединительнотканных дисплазиях носят противоречивый характер, выполнены только у взрослых

больных с цереброваскулярной патологией. Исследований, посвященных выявлению данных ассоциаций при ведущих неврологических синдромах у детей, в доступной научной литературе не встречено. Изучение генетической предрасположенности к развитию сосудистой патологии позволит выделять группы риска среди пациентов с дисплазией соединительной ткани, не дожидаясь её развития, что имеет важное практическое значение.

Цель исследования. Комплексное изучение особенностей неврологических проявлений и факторов генетической предрасположенности к развитию сосудистой патологии у детей с дисплазией соединительной ткани доя совершенствования ранней диагностики поражений нервной системы. Задачи исследования.

1. Изучить особенности клинического течения дисплазии соединительной ткани в группе детей с неврологическими проявлениями дисплазии соединительной ткани

2. Проанализировать родословные семей больных детей с дисплазией соединительной ткани и определить обобщенный генетический риск развития у них сосудистых заболеваний

3. Определить частоту и нозологическую структуру неврологических

проявлений дисплазии соединительной ткани в детском возрасте

4. Исследовать распределение генотипов и аллелей генов, ассоциированных с сосудистым тонусом и эндотелиальной функцией, у детей с дисплазией соединительной ткани и провести сравнительный анализ с популяционными данными

5. Изучить ассоциацию анализируемых молекулярных маркеров с неврологическими проявлениями дисплазии соединительной ткани

Научная новизна исследования В настоящем исследовании впервые проведено комплексное клинико-инструментальное исследование состояния нервной системы у пациентов с дисплазией соединительной ткани, определена частота и изучена нозологическая структура основных неврологических синдромов дисплазии соединительной ткани у детей. Выявлен повышенный обобщенный генетический риск развития сосудистых заболеваний у детей с дисплазией соединительной ткани. Изучено распределение генотипов и аллелей генов, связанных с сосудистым тонусом и эндотелиальной функцией, у пациентов с дисплазией соединительной ткани, проведен ассоциативный анализ молекулярных маркеров и неврологических проявлений при данной патологии.

Практическая значимость работы

Показана необходимость проведения углубленного неврологического обследования при обнаружении признаков дисплазии соединительной ткани. Выявлены особенности течения синдромов головной боли и дорсопатий у

пациентов с дисплазией соединительной ткани, что имеет важное практическое значение для подбора адекватной терапии. Выявленные ассоциации молекулярно-генетических маркеров с риском развития сосудистой патологии создают основу для внедрения в практику новых лабораторных методик исследования, что может способствовать дальнейшему совершенствованию методов диагностики, оценке степени тяжести и прогнозирования развития сосудистых осложнений у пациентов с дисплазией соединительной ткани.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автор лично участвовал в составлении плана, программы и задач исследования, сборе и обработке медицинской информации, математико-статистической обработке и анализе полученных результатов, выполнении части лабораторных исследований. Все дети основной группы осмотрены лично автором. Разработана компьютерная база данных, включающая 90 показателей, которые анализировались при проведении комплексного обследования пациентов.

Положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов с дисплазией соединительной ткани наряду с неврологическими проявлениями выявляется широкий спектр органной патологии, требующий проведения ранней диагностики и рациональной терапии

2. Дети с дисплазией соединительной ткани имеют повышенный обобщенный генетический риск развития целого ряда сосудистых заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, нарушение мозгового кровообращения, гипертоническая болезнь. В ряде случаев отягощающим фактором сосудистых осложнений выступает сахарный диабет

3. Основными неврологическими проявлениями у детей с соединительнотканной дисплазией являются: синдром головных болей и дорсопатии, степень выраженности которых коррелирует с тяжестью течения заболевания

4. У детей с дисплазией соединительной ткани выявлена взаимосвязь основных неврологических синдромов с молекулярно-генетическими маркерами, ассоциированными с состоянием сосудистого тонуса и эндотелиальной функцией

5. Ранняя диагностика развития сосудистых осложнений, синдромов головной боли и дорсопатии у детей с дисплазией соединительной ткани основывается на комплексной оценке данных семейного анамнеза, клинико-инструментального обследования и молекулярно-генетического тестирования

Апробация и внедрение результатов.

По теме диссертационного исследования опубликовано 12 печатных работ, в числе которых 3 статьи, опубликованные в журналах, рекомендованных ВАК и работы в зарубежных изданиях.

Основные положения диссертации доложены на Конгрессах педиатров России (Москва, 2006 г.; 2008 г.), II Междисциплинарном конгрессе «Ребенок,

врач, лекарство», посвященном памяти выдающегося детского врача, профессора Воронцова Игоря Михайловича (Санкт-Петербург, 2007 г.), Европейских конгрессах по генетике человека (Франция, Ницца 2007 г.; Испания, Барселона 2008 г.), Международном конгрессе по генетике (Германия, Берлин, 2008 г.). Результаты исследования внедрены в учебный и лечебный процесс на кафедре медицинской генетики ГОУ ДПО СПбМАПО и кафедре неврологии ГОУ ВПО СПбГПМА, в работе СПБ ГУЗ Диагностического центра (медико-генетического), СПб ГУЗ Консультативно-диагностического центра для детей и СПб ГУЗ «Детском санатории - реабилитационном центре «Детские Дюны».

Структура и объём диссертации.

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы и 10 рисунков. Структура диссертации представлена введением, обзором литературы, клинической характеристикой больных, описанием методов исследования, собственными данными и их обсуждением, выводами и практическими рекомендациями. Список литературы содержит 199 источников, в том числе 83 отечественных и 116 иностранных.

Материалы и методы исследования

Контингент больных. В исследование было включено 119 человек с дисплазией соединительной ткани, проходивших обследование в СПбГУЗ консультативно-диагностическом центре для детей (главный врач - к.м.н. Т.М. Ивашихина) и СПб ГУЗ диагностическом (медико-генетическом) центре (главный врач, заслуженный врач РФ, д.м.н. О.П. Романенко). Возраст детей составил от 2 до 18 лет (средний возраст 12,71 ±4,88 года), из них 41 девочка (34,4%) и 78 мальчиков (65,6%).

Для изучения нормального распределения генотипов и аллелей, а также сравнения с пациентами с дисплазией соединительной ткани в исследование включена контрольная группа, состоящая из 146 здоровых детей (данные лаборатории молекулярной диагностики с расширенной группой молекулярной кардиологии ГОУ ВПО СПбГПМА, научный руководитель д.м.н., профессор В.И. Ларионова). Для проведения анализа обобщенного генетического риска развития мультифакториальных заболеваний группу сравнения составили 50 родословных практически здоровых детей, находящихся на отдыхе в «детском санатории -реабилитационном центре «Детские Дюны» (главный врач, заслуженный врач РФ Губина Н.Б.).

Методы исследования. Для решения вышеперечисленных задач был составлен план обследования (рис. 1). Всем больным проводилось комплексное обследование, включавшее использование генеалогического метода с акцентом на наличие признаков дисплазии соединительной ткани, неврологической и сосудистой патологии в семьях пробандов. Анализ родословных пациентов с дисплазией соединительной ткани для определения генетического риска развития

сосудистой патологии у пробандов осуществлялся на основании специальных таблиц эмпирического риска [Козлова С.И. и соавт., 2007, Harper Р., 2004, Smith С., 1972]. Применялся так же клинико-анамнестический метод, включавший в себя данные перинатального анамнеза, анализ жалоб пациента, объективное обследование. Состояние нервной системы оценивалось при помощи неврологического осмотра и ряда дополнительных методов исследования (НСГ, ЭЭГ, УЗДГ сосудов шеи и головного мозга, по необходимости МРТ головного мозга и MP - ангиография). Пациенты с дисплазией соединительной ткани осматривались специалистами: окулист, ортопед, гастроэнтеролог, кардиолог, гематолог. На основании жалоб, анамнеза, объективного обследования выделялись ведущие клинические синдромы. Критерием отбора пациентов было наличие отягощенного семейного анамнеза, не менее 6-8 клинико-инструментальных признаков соединительнотканной дисплазии разной степени выраженности, выявленных не менее чем в 2-3 системах, биохимических маркеров нарушения резорбции и синтеза коллагена, катаболизма межклеточного вещества соединительной ткани. Включение пациентов в исследование проводилось после исключения у них дифференцированных (наследственных, синдромальных) заболеваний соединительной ткани.

При обследовании пациентов применялась комплексная оценка степени тяжести дисплазии соединительной ткани, которая учитывала, как фенотипические, так и органные поражения. В основу данной методики заложен принцип балльной оценки фенотипических и органных нарушений: каждая система организма оценивалась в баллах, в дальнейшем результат суммировался и, в зависимости от количества баллов, определялась степень тяжести дисплазии соединительной ткани (ДСТ) [Кадурина Т.Н., 2008].

Известно, что пациенты с дисплазией соединительной ткани имеют повышенный риск развития сосудистых осложнений, поэтому для выявления генетической предрасположенности к данной патологии были выбраны гены, ассоциированные с сосудистым тонусом и эндотелиальной дисфункцией. Молекулярно-генетическое исследование включало анализ 3 маркеров в гене NO-синтетазы 3 типа. Изучались: полиморфизмы 4а/4Ь в четвертом интроне, Т786С в 5'-конце гена, структурный полиморфизм G894T в 7 экзоне, приводящий к замене Glu289 на Asp в данном ферменте, инсерционно - делеционный (I/D) полиморфизм гена ангиотензинконвертирующего фермента (АСЕ). В работе использован метод полимеразной цепной реакции с последующим рестрикционным анализом. Исследование выполнено в лаборатории молекулярной диагностики с расширенной группой молекулярной кардиологии ГОУ ВПО СПбГПМА (научный руководитель - д.м.н., профессор В.И. Ларионова).

Рис. 1 Дизайн исследования

Математические методы исследования: статистические исследования выполнены при помощи пакета программ для персонального компьютера Microsoft Excel и пакета статистических программ SPSS 14.0. Использовались методы описательной статистики, критерий Стьюдента, критерий Фишера, %2 критерий, коэффициент корреляции Пирсона.

Результаты работы: на первом этапе проводилось изучение перинатального анамнеза, в результате которого выяснилось, что 86,5% (п=103) матерей детей имели отягощенный анамнез течения беременности. У 44,7% беременных матерей с отягощенным анамнезом отмечалось наличие только одного неблагоприятного фактора, например, таких, как угроза прерывания беременности, анемия, ОРВИ в различные сроки беременности, хронический пиелонефрит и т.д. Остальные матери имели комплекс факторов, неблагоприятно влияющих на развитие плода. Наиболее частым неблагоприятным фактором, отягощающим течение беременности, являлась угроза прерывания беременности

на разных сроках, при этом стоит отметить, что у всех 100% матерей, имевших угрозу прерывания беременности, также наблюдались разной степени выраженности признаки соединительнотканной дисплазии. Нормально протекавшими срочными родами завершилось 77 беременностей (64,7%), 15 беременностей - преждевременными родами (12,6%), а 27 (22,7%) -осложненными родами (быстрые или стремительные роды, преждевременное излитие околоплодных вод, слабость родовой деятельности, кесарево сечение по экстренным показаниям, гипоксия плода). Все дети имели сниженные показатели по шкале Апгар. Большинство обследованных пациентов на первом году жизни наблюдались неврологом с гипоксически-ишемической энцефалопатией (86,8%). Синдром двигательных нарушений отмечался у 51% пациентов, задержка психомоторного развития у 8,2% детей, синдром гипервозбудимости - у 10,2%, вегето-висцеральный синдром - у 4,1%, гипертензионно-гидроцефальный синдром - у 6%, задержка предречевого развития - у 12,3% детей.

Таким образом, в целом у матерей детей с соединительнотканной дисплазией, имело место отягощенное течение беременности, более частая патология родового периода, что проявлялось сниженными показателями шкалы Апгар и патологическими изменениями со стороны нервной системы, требовавших регулярных осмотров невролога, проведения инструментального обследования, лечения и осуществления активного комплекса мер, направленных на реабилитацию.

При анализе родословных пробандов выявлено, что в большинстве семей больных детей с дисплазией соединительной ткани наблюдается сегрегация гипертонической болезни, инсульта, ишемической болезни сердца, остеохондроза позвоночника, варикозного расширения вен нижних конечностей. Так, в 33 из 43 (76,7%) семей больных детей с дисплазией соединительной ткани выявлены родственники I и II степени родства, страдающие гипертонической болезнью (ГБ), ишемической болезнью сердца (ИБС) и нарушением мозгового кровообращения (НМК). У 24 пробандов (55, 8%) отмечена отягощённость семейного анамнеза по ГБ, у 16 (37, 2%) по ИБС, у 15 (34, 9%) по НМК, у 13 (30, 2%) по варикозной болезни вен нижних конечностей, а у 7 - (16, 3%) - по сахарному диабету (СД), который, как известно, значительно утяжеляет течение сосудистой патологии. Характерно, что в большинстве семей наблюдалось сочетание нескольких отягощающих факторов. Сравнительный анализ родословных пациентов с соединительнотканной дисплазией и контрольной группы выявил достоверно более высокий обобщенный генетический риск развития сосудистой патологии. Результаты представлены на рисунке 2.

9,00 8,00 7,00 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 0,00

ГБ» ИБС' СД* НМК*

°-р=0,03; р=0,0005; 2-р=0,01; 3-р=0,0004

Рис.2 Обобщенный генетический риск развития сосудистой патологии у пациентов с дисплазией соединительной ткани и лиц контрольной группы

Клиническое обследование пациентов с дисплазией соединительной ткани выявило наличие астенического телосложения, дефицит массы тела разной степени выраженности (ИМТср.=16,45±2,52), дизгармоничное физическое развитие с преобладанием роста над массой тела. Так, дети с дисгармоничным физическим развитием с опережением ростовых показателей составили 55,5%, среди мальчиков - 60%, девочек - 46,7%. Среди мальчиков достоверно чаще встречались пациенты с дисгармоничным физическим развитием за счёт превалирования ростовых показателей над массой тела (р=0,027).

При объективном осмотре было выявлено большое количество фенотипических признаков соединительнотканной дисплазии и диспластикозависимых изменений внутренних органов. Наиболее частыми фенотипичеекими проявлениями дисплазии соединительной ткани были: сколиоз, кифоз, деформации грудной клетки, плоскостопие, гипермобильность суставов, истончение кожи, варикозное расширение вен нижних конечностей, голубые склеры и т.д.

Диспластикозависимая патология внутренних органов была представлена малыми аномалиями развития сердечно-сосудистой системы (п =111, 93,2%). При этом наиболее часто встречались: пролапс митрального клапана, дополнительные хорды в полости левого желудочка, расширение корня аорты. Патология желудочно-кишечного тракта (гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, дискинезия желчевыводящих путей) выявлена у 91 из 119 (76,5%), дыхательной системы (спонтанный пневмоторакс, буллезная эмфизема) у 5 из 119 (4,2%); мочеполовой системы (патологическая

подвижность почек, расширение чашечно-лоханочной системы) у 39 из 119 (32,7%) обследованных и т.д.

Таким образом, широкий спектр патологических изменений, отмечаемый у большинства пациентов, объясняет тот факт, что пациенты с дисплазией соединительной ткани обычно предъявляют большое количество разнообразных жалоб и часто состоят на диспансерном учете у врачей разных специальностей.

Легкая степень тяжести дисплазии соединительной ткани выявлена у 58 (48,7%) из 119 детей, средняя степень определена у 45 (37,8%) из 119 обследованных, тяжелая степень отмечена у 16 (13,5%) пациентов.

Особое внимание уделялось изучению изменений нервной системы у детей с дисплазией соединительной ткани. Неврологические жалобы предъявляли 113 детей (94,9%). На основании жалоб и данных обследования у детей были выделены следующие синдромы: головной боли, дорсопатии, астенический синдром, синкопальные состояния, вегетативная дисфункция, энурез. У 59,3% детей выявлена мышечная гипотония. Наиболее часто встречались: синдром головной боли, дорсапатии, синдром мышечной гипотонии и синкопальные состояния.

Синдром головной боли отмечался у 42,8% пациентов (п=51). При изучении распространенности головных болей среди мальчиков и девочек с различными степенями тяжести дисплазии соединительной ткани получены достоверные различия между выраженностью дисплазии соединительной ткани и частотой головных болей в группе мальчиков, девочек, а также в общей группе (таблица 2).

Таблица 2

Частота головных болей (ГБ) в зависимости от степени тяжести дисплазии соединительной ткани

Степени Мальчики (п=78) Девочки (п=41) Всего (п=119)

тяжести с ГБ без ГБ с ГБ без ГБ сГБ без ГБ

(п =36) (п= 42) (п=15) (п=26) (п=51) (п= 68)

I II III 11 (30,5%) 16(44,5%) 9 (25,0%) 28 (66,6%) 12 (28,6%) 2 (4,8%) 3 (20,0%) 9 (60,%) 3 (20,0%) 16 (61,5%) 8 (30,8%) 2 (7,7%) 14 (27,4%) 25 (49,1%) 12(23,5%) 44 (64,7%) 20 (29,5%) 4 (5,8%)

Р 0,002 0,035 0,0001

Согласно международной классификации головных болей (2004г), головные боли распределились следующим образом: цефалгии сосудистого генеза -70,6% (п = 36), головные боли напряжения -15,7% (п = 8), головные боли, связанные с повышением внутричерепного давления, наблюдались у 7,8% (п = 4),

головные боли, ассоциированные с аномалией Арнолъда-Киари I типа, выявлены у двух пациентов (3,9%). Хроническая посттравматическая головная боль отмечалась у одного (1,9%) пациента, ребенок имел в анамнезе ушиб головного мозга II степени, последствия ушиба головного мозга. При использовании методов нейровизуализации у 12 из 51 детей данной группы диагностированы изменения анатомической структуры мозга. При проведении ультразвукового допплерографического исследования сосудов шеи и головного мозга выявлены следующие изменения: нарушения гемодинамики дизрегуляторного типа - у 49%, венозная дизгемия - у 27,4%, недостаточность позвоночных артерий - у 23,5%, гипертонус церебральных сосудов - у 15,6%, аномалии выхода позвоночных артерий - у 7,8%, вертеброгенные влияния на церебральную гемодинамику замечены - у 11,7% пациентов. Множественные деформации церебральных артерий, разомкнутый Виллизиев круг, нарушения гемодинамики органического генеза, дисплазия позвоночной артерии, патологическая извитость правой внутренней артерии, дистопия устья позвоночной артерии, нормальные показатели встречались в единичных наблюдениях. При проведении молекулярно-генетического исследования выявлена ассоциация цефалгического синдрома с носительством определенных генотипов и аллелей генов АСЕ и еКОБ (таблицы 3,4).

Дополнительно было проведено ультразвуковое допплерографическое исследование сосудов шеи и головного мозга 15 детям без жалоб на головные боли, синкопальные и пресинкопальные состояния, у которых отсутствовали клинические нарушения церебральной гемодинамики. При этом у 11 из 15 пациентов (73,3%) выявлены допплерографические изменения, наиболее частые из них: венозная дизгемия - у 4 (26,7%) человек, нарушения гемодинамики дизрегуляторного характера - у 4 (26,7%). Варианты развития экстра и интракраниальных сосудов имелись у 40% (6 пациентов). Они проявлялись гипоплазией позвоночной артерии (1 ребенок), дистопией устья обеих позвоночных артерий (2 ребенка), дистопией задней мозговой артерии и правой внутренней сонной артерии (1 пациент), дисплазией правой позвоночной артерии (1 человек), патологической извитостью позвоночных артерий (2 пациента), удлинением левой внутренней сонной артерии (1 ребенок). У 2 пациентов выявлено наличие нескольких вариантов строения сосудов без каких-либо клинических проявлений, что свидетельствует о наличии хороших компенсаторных механизмов у этих детей.

Таким образом, отмечена высокая частота изменений магистральных сосудов головы у детей с дисплазией соединительной ткани, даже при отсутствии клинических нарушений церебральной гемодинамики, что следует учитывать в практической работе неврологов. В связи с этим наличие признаков дисплазии

соединительной ткани - является показанием к более широкому применению инструментальных методов диагностики.

Таблица 3

Частота встречаемости генотипов и аллелей генов А СЕ, еИОБ у детей с дисплазией соединительной ткани в зависимости от наличия или отсутствия __синдрома головной боли (ГБ)__

Генотипы Мальчики Мальчики Девочки Девочки

с ГБ без ГБ с ГБ без ГБ

АСЕ

II 5 (20,8%) 15(40,5%) 2 (25,0%) 7 (25,9%)

ID 14(58,4%) 8(21,7%) 3 (37,5%) 12(44,5%)

DD 5 (20,8%) 14 (37,8%) 3 (37,5%) 8 (29,6%)

Р 3f=8,51, р=0,014 Х2= 0,19, р=0,91

аллели

I 24 (50,0%) 38(51,3%) 7 (43,8%) 26 (46,4%)

D 24 (50,0%) 36 (48,7%) 9 (56,2%) 30 (53,6%)

Р у2= 0,07, р=0,79 t= 0,009, р=0,92

eNOS

4а4а 0 (0,0%) 1 (2,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

4а4Ь 5 (20,8%) 8(21,1%) 3 (37,5%) 23 (79,3%)

4Mb 19 (79,2%) 29 (76,3%) 5 (62,5%) 6 (20,7%)

Р •£= 0,65, р=0,72 0,035*

4а 5 (10,4%) 10 (13,2%) 3 (18,7%) 23 (39,7%)

4Ь 43 (89,6%) 66 (86,8%) 13 (81,3%) 35 (60,3%)

Р Х2=0,03,р=0,86 Х2=1,58, р=0,21

*Критерий Фишера

Синдром дорсопатий диагностирован у 47 из 119 (41,5%) детей с дисплазией соединительной ткани. Жалобы на боли в спине, в основном, отмечались у детей старше 13-14 лет. Обращает на себя внимание, что у мальчиков этого возраста, в отличие от девочек, жалобы на боли в спине появляются уже при легкой степени тяжести соединительнотканной дисплазии. Однако достоверные различия получены только в возрастной группе до 13-14 лет (р=0,046). При применении инструментальных методов исследования для уточнения генеза дорсопатий были выявлены: сколиоз позвоночника (48,9%), ювенильный остеохондроз (40,4%), нестабильность шейного или поясничного отделов позвоночника (39,8%), диспластическая spina bifida posterior (14,9%), спондилодисплазия (12,7%), грыжи Шморля в 4 случаях, остеопороз у 3 детей. В единичных случаях диагностированы: остеопороз (3 чел.); переходный люмбо-сакральный позвонок

(1 чел.), синостоз шейных позвонков (1 чел.), подвывих С1-С2 (1 чел.), протрузия дисков Ь2-Ь3, Ь3-Ь4 (1чел.).

Таблица 4

Частота встречаемости генотипов и аллелей С894Т гена еЫОБ у детей с дисплазией соединительной ткани с жалобами на головную боль (ГБ) и здоровых

детей Санкт-Петербурга

Генотипы х2 Аллели *

Ой ОТ ТТ Р в Т Р

Мальчики с ГБ 4(16,6%) 13(54,2%) 7 (29,2%) 12,18 21 (43,8%) 27 (56,2%) 11,34

Здоровые 39 (51,3%) 31 (40,8%) 6 (7,9%) 0,002 102(71,7%) 43 (28,3%) 0,0001

мальчики

Девочки с ГБ 3 (37,5%) 2 (25,0%) 3 (37,5%) 5,89 8 (50,0%) 8 (50,0%) 2,59

Здоровые 38 (54,3%) 26 (37,1%) 6 (8,6%) 0,053 102 (72,9%) 38(27,1%) 0,1

девочки

Для формулировки диагноза использована международная классификация болезней 10-го пересмотра. Деформирующие дорсопатии (М 40 - М 43), вызванные деформацией позвоночника, дегенерациями межпозвоночных дисков без их протрузии, обнаружены у 40 обследованных. Сколиоз позвоночника -наиболее частая причина деформирующих дорсопатий у пациентов с ДСТ. Дегенерации межпозвоночных дисков с протрузиями, сопровождающиеся болевыми синдромами (М50 - М54 - другие дорсопатии), наблюдались у 5 пациентов. Спондилопатии, вызванные травматическим повреждением позвоночно столба, выявлены у 2 пациентов, в анамнезе у них выявлялся компрессионный перелом в грудном отделе позвоночника.

Отмечены достоверные различия в частоте встречаемости генотипов и носительства аллелей С894Т гена еМ>5 в группе больных с ДСТ, имеющих дорсопатии по сравнению со здоровыми детьми Санкт-Петербурга. Данные представлены в таблице 5.

Синкопальные и пресинкопальные состояния наблюдались у 11 человек (9,7%). Характерной особенностью явилось то, что данные жалобы предъявляли дети старше 13-14 лет. При обследовании были исключены кардиогенная природа синкопальных состояний при помощи электрокардиографии, суточного ЭКГ-мониторирования, Эхо-КГ; эпилептический генез синкопальных состояний, по данным электроэнцефалографии. Ультразвуковое допплеровское исследование сосудов шеи и головного мозга проведено 8 пациентам. У 4 пациентов выявлены анатомические изменения хода сосудов: разомкнутый Виллизиев круг, аномалия входа в канал позвоночной артерии, изгиб и удлинение левой внутренней сонной

артерии, аномалия выхода позвоночной артерии, дистопия устья левой позвоночной артерии. Нарушения гемодинамики дизрегуляторного характера отмечены у 5, венозная дизгемия - у 3, нарушения гемодинамики в позвоночных артериях - у 3 обследованных. В единичных наблюдениях встречались гипертонус сосудов и вертеброгенные влияния на церебральную гемодинамику. Таким образом, наиболее вероятной причиной развития синкопалкных состояний у данной группы больных являются сосудистые изменения.

По результатам обследования у 54 детей с дисплазией соединительной ткани (45,4%) выявлены изменения в неврологическом статусе (таблица 6). При анализе пациентов с различными степенями тяжести соединительнотканной патологии отмечено увеличение числа неврологических синдромов по мере нарастания степени тяжести дисплазии соединительной ткани. Наиболее частым симптомом у детей с дисплазией соединительной ткани была мышечная гипотония - 59,3%. Мальчики с нормальным мышечным тонусом, достоверно чаще имели легкую степень заболевания, в то время как мышечная гипотония преимущественно встречалась в группах пациентов со средней и тяжелой степенью соединительнотканной дисплазии (р=0,008).

При проведении молекулярно-генетического исследования выявлено достоверное увеличение доли носителей аллеля Т маркера 0894Т гена еИОБ у детей с дисплазией соединительной ткани и мышечной гипотонией по сравнению с группой детей без мышечной гипотонии (р=0,041). Аналогичные изменения выявлены среди мальчиков с дисплазией соединительной ткани с мышечной гипотонией и без неё (р=0,031). Другие исследуемые молекулярные маркеры не показали ассоциации с мышечной гипотонией.

Проведенный сравнительный анализ частоты носительства вариантов гена АСЕ среди пациентов с соединительнотканной дисплазией и здоровых детей Санкт-Петербурга, а так же представителей европейской популяции не выявил достоверных различий. Кроме того, нами не получено достоверных различий по этому показателю в зависимости от пола и степени тяжести дисплазии соединительной ткани. В то же время, имеются достоверные различия (таблица 7) при сравнении частоты встречаемости полиморфизма 4а/4Ь гена еИОБ в группе здоровых детей Санкт-Петербурга и пациентов с дисплазией соединительной ткани.

По нашим данным, не выявлено ассоциации между носительством аллелей 4а/4Ь гена еЫОБ и степенью тяжести дисплазии соединительной ткани, как среди мальчиков, так и среди девочек, а так же в общей группе (р>0,05).

При изучении распределения генотипов и аллелей Т-786-С гена еЫОБ получены достоверные различия: у девочек с дисплазией соединительной ткани достоверно чаще встречались генотипы, содержащие аллель С, по сравнению со здоровыми девочками Санкт-Петербурга (таблица 8).

Таблица 5

Частота встречаемости генотипов и аллелей С894Т гена. €N05 у больных с дисплазией соединительной ткани, имеющих дорсопатии и у здоровых детей Санкт-Петербурга

Генотипы ** Аллели х2

ТО ТТ Р О Т Р

Мальчики Здоровые мальчики 8 (28,6%) 39(51,3%) 14 (50,0%) 31 (40,8%) 6(21,4%) 6 (7,9%) 5,991 0,05 30 (53,6%) 109(71,7%) 26(46,4%) 43(28,3%) 5,283 0,022

Девочки Здоровые девочки 2 (20,0%) 38(54,3%) 4 (40,0%) 26 (37,1%) 4 (40,0%) 6 (8,6%) 8,99 0,011 8 (40,0%) 102(72,9%) 12(60,0%) 38(27,1%) 7,33 0,007

Дети с ДСТ Здоровые дети 10(26,3%) 77(52,7%) 18 (47,4%) 57 (39,1%) 10(26,3%) 12 (8,2%) 13,22 0,001 38 (50,0%) 211(72,3%) 38(50,0%) 81(27,7%) 12,66 0,0001

Таблица 6

Распространенность изменений со стороны нервной системы у детей с дисплазисй _соединительной ткани _

Изменения в Частота встречаемости Частота встречаемости

неврологическом статусе признака среди детей, признака в общей

с изменениями в группе детей с ДСТ

неврологическом статусе п=54 п=119

Поражение мимической

мускулатуры -по центральному типу -по периферическому типу 8 (14,8%) 1 (1,9%) 8 (6,7%) 1 (0,8%)

Поражение VI пары чмн 2 (3,8%) 2(1,6%)

Слабость конвергенции 2 (3,8) 2(1,6%)

Девиация языка 6(11,1%) 6 (5,0%)

Дизартрия 7(13,0%) 7(5,9%)

Дислалия 1 (1,9%) 1 (0,8%)

Анизорефлексия 6(11,1%) 6 (5,0%)

Повышение глубоких рефлексов 6(11,1%) 6 (5,0%)

Патологические стопные 1 (1,9%) 1 (0,8%)

знаки

Неустойчивость в позе Ромберга 4 (7,4%) 4 (3,4%)

Интенционный тремор при 1 (1,9%) 1 (0,8%)

проведении пальценосовои пробы

При проведении сравнительного анализа не выявлено ассоциации между степенями тяжести соединительнотканной дисплазией и частотой носительства аллелей Т-786-С гена еИОЗ в группах мальчиков и девочек, а так же в общей группе (р>0,05).

При исследовании полиморфизма в894Т гена еЫОБ получены достоверные различия среди мальчиков, девочек и общей группы детей с дисплазией соединительной ткани и здоровыми детьми Санкт-Петербурга. Во всех группах детей с соединительнотканной дисплазией достоверно чаще встречался генотип ТТ и аллель Т. Данные представлены в таблице 9. Нами не получено данных об

ассоциации степени тяжести дисплазии соединительной ткани и полиморфизмом 0894Т гена еИОБ (р>0,05).

Таблица 7

Частота встречаемости генотипов и аллелей 4а/4Ь гена еМЛУ в группе детей с дисплазией соединительной ткани и у здоровых детей Санкт-Петербурга •

Генотипы х2 Аллели х2

4а4а 4а4Ь 4Ь4Ь Р 4а 4Ь Р

Мальчики Здоровые мальчики 1 (1,6%) 3(4,1%) 12(19,0%) 25 (34,3%) 50 (79,4%) 45(61,6%) 5,12 0,077 14(11,1%) 31 (21,2%) 112 (88,9%) 115 (78,8%) 4,31 0,038

Девочки Здоровые девочки 0 (0,0%) 5 (7,2%) 10(26,3%) 20 (29,0%) 28 (73,7%) 44 (63,8%) 3,17 0,21 10(13,2%) 30(21,7%) 66 (86,8%) 108 (78,3%) 1,84 0,18

Дети с ДСТ Здоровые дети 1 (1,0%) 8 (5,6%) 22(21,8%) 45 (31,7%) 78 (77,2%) 89 (62,7%) 7,36 0,025 24(11,9%) 61 (21,5%) 178 (88,1%) 223 (78,5%) 6,88 0,009

Таблица 8

Частота встречаемости генотипов и аллелей Т-786-С гена в группе детей с дисплазией соединительной ткани и у здоровых детей Санкт-Петербурга

Генотипы ** р Аллели х2 Р

ТТ ТС СС Т С

Мальчики 19 33 10 0,25 71 53 0,001

(30,6%) (53,2%) (16,2%) (57,3%) (42,7%)

Здоровые 24 37 14 85 65

мальчики (32,0%) (49,3%) (18,7%) 0,89 (56,7%) (43,3%) 0,98

Девочки 6 26 5 8,44 38 36 4,93

(16,2%) (70,3%) (13,5%) (51,4%) (48,6%)

Здоровые девочки 31 33 6 95 45

(44,3%) (47,1%) (8,6%) 0,015 (67,9%) (32,1%) 0,026

Дети с ДСТ 25 59 15 4,39 109 89 2,12

(25,3%) (59,6%) (15,1%) (55,1%) (44,9%)

Здоровые дети 55 70 20 180 110

(37,9%) (48,3%) (13,8%) 0,11 (62,1%) (37,9%) 0,15

Таблица 9

Частота встречаемости генотипов и аллелей С894Т гена еИОБ в группе детей с дисплазией соединительной ткани и у здоровых детей Санкт-Петербурга

Генотипы Аллели х2

СС Тй ТТ Р в Т Р

Мальчики 15 31 17 14,84 61 65 14,78

(23,8%) (49,2%) (27,0%) (48,4%) (51,6%)

Здоровые 39 31 6 0,0001 109 43

мальчики (51,3%) (40,8%) (7,9%) (71,7%) (28,3%) 0,0001

Девочки 11 14 13 12,69 36 40 12,79

(29,0%) (36,8%) (34,2%) (47,4%) (52,6%)

Здоровые 38 26 6 102 38

девочки (54,3%) (37,1%) (8,6%) 0,002 (72,9%) (27, Г/о) 0,0001

Дети с ДСТ 26 45 30 27,01 97 105 28,86

(25,7%) (44,6%) (29,7%) (48,0%) (52,0%)

Здоровые 77 57 12 211 81

Дети (52,7%) (39,1%) (8,2%) 0,0001 (72,3%) (27,7%) 0,0001

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с дисплазией соединительной ткани наряду с неврологическими проявлениями выявлена патология опорно-двигательного аппарата в 96,6%, сердечно-сосудистой системы - 93,2%, желудочно-кишечного тракта - 76,5%, мочевыделительной системы - 32,7%, дыхательной системы - 4,2% случаев, что следует учитывать при разработке индивидуальной программы лечения и диспансеризации.

2. Дети с дисплазией соединительной ткани имеют повышенный обобщенный генетический риск развития ишемической болезни сердца, нарушений мозгового кровообращения, гипертонической болезни и сахарного диабета.

3. Изменения со стороны нервной системы выявлены у 94,9% детей с дисплазией соединительной ткани. Основными неврологическими проявлениями являются: синдром головной боли (42,8%) и дорсопатии (41,5%). Отмечена взаимосвязь указанных неврологических синдромов со степенью тяжести дисплазии соединительной ткани.

4. У детей с дисплазией соединительной ткани достоверно чаще, чем в популяции встречаются генотип ЬЬ по маркеру 4а/4Ь, генотип ТТ по маркеру 0894Т и генотип СС по маркеру Т786-С гена еЖ)8.

5. У мальчиков с синдромом головной боли, достоверно чаще встречается аллель Б гена АСЕ и генотип ТТ по маркеру в894Т гена еЫОв, а у девочек' с цефалгиями - генотип ЬЬ по маркеру 4а/4Ь е№)8. У мальчиков и девочек с дорсопатиями достоверно чаще встречается генотип ТТ по маркеру 0894Т гена сЫОБ.

6. Ранняя диагностика и прогнозирование течения дисплазии соединительной ткани базируется на проведении комплексного обследования с использованием клинико-генеалогических, анамнестических, клинико-инструментальных, биохимических и молекулярно-генетических методов, включающих исследование полиморфизма генов АСЕ и еЫОБ, ассоциированных с сосудистым тонусом и эндотелиальной функцией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наличие множественного поражения органов и систем у пациентов с неврологическими проявлениями дисплазии соединительной ткани диктует проведение комплексного обследования с использованием клинико-генеалогических, анамнестических, клинико-инструментальных и биохимических методов исследования с последующей их балльной оценкой и определением степени тяжести соединительнотканной дисплазии.

2. Учитывая, большую распространенность неврологической патологии у детей с дисплазией соединительной ткани в план обследования данной группы детей необходимо включать консультацию невролога. Наличие признаков дисплазии соединительной ткани должно служить основанием для более углубленного клинико-инструментального обследования нервной системы.

3. Для выявления генетической предрасположенности к сосудистой патологии и проведения своевременных профилактических и лечебных мероприятий детям с дисплазией соединительной ткани рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования, включающих определение полиморфизма генов АСЕ и еЖ«.

4. Обнаруженные генетические факторы риска развития сосудистой патологии следует принимать во внимание при появлении у данной группы пациентов сосудистых жалоб для проведения своевременных диагностических манипуляций и назначения соответствующего лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Костик И.А. Особенности головных болей у пациентов с дисплазией соединительной ткани // Материалы студенческой научной конференции, СПбГПМА. «Студенческая наука-2002». ГПМА СПб.- 2002.- С.56.

2. Костик И.А. Неврологические аспекты дисплазии соединительной ткани в детском возрасте / И.А. Костик, Т.И. Кадурина, М.Л. Чухловина // Вопросы современной педиатрии.- 2006.- Т.5., №1.- С.283.

3. Костик И.А. Ассоциация I/D полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента с изменениями со стороны нервной системы у детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / И.А. Костик, М.Л. Чухловина, В.И. Ларионова, Т.И. Кадурина // Материалы II Междисциплинарного конгресса «Ребенок, врач, лекарство», посвященного памяти выдающегося детского врача, профессора Воронцова Игоря Михайловича. Санкт-Петербург.-2007.- С.82-83.

4. Kostik I.A. Insertion/deletion polymorphism of Angiotensin Converting Enzyme (ACE) gene in children with connective tissue dysplasia / I.A. Kostik, M.L.Chukhlovina, V.I. Larionova, T.I. Kadurina // European Journal of Human Genetics.- 2007.-Vol.15,- Supplementl.- P.242.

5. Костик И.А. Особенности патологии нервной системы у детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / И.А. Костик, М.Л. Чухловина, В.И. Ларионова, Т.И. Кадурина // Казанский медицинский журнал. -2007,- №5 (приложение) - Т. LXXXVI1I - С.113-114.

6. Костик И.А. Сосудистая патология в семьях с дисплазией соединительной ткани / И.А. Костик, Т.И. Кадурина, М.Л. Чухловина // Сборник материалов XII Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».- Москва. - 2008. -С.163.

7. Костик И.А. Генетический полиморфизм генов ангиотензинпревращающего фермента и эндотелиальной NO-синтетазы у детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / И.А. Костик, М.Л. Чухловина, В.И. Ларионова, Т.И. Кадурина //Сборник материалов XII Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».- Москва. - 2008. - С.164.

8. Kostik I.A. Endothelial nitric oxide synthase polymorphism in children with connective tissue dysplasia in Saint-Petersburg / I.A. Kostik, M.L.Chukhlovina, V.I. Larionova, T.I. Kadurina // European Journal of Human Genetics.- 2008. - Vol. 16.-Supplementl. - P.302.

9. Костик И.А. Ассоциация генетических маркеров и неврологических синдромов у детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / И.А. Костик, М.Л. Чухловина, В.И. Ларионова, Т.И. Кадурина // Актуальные вопросы

клинической и экспериментальной медицины. - Санкт- Петербург.- 2008.- С.235-236.

10. Kostik I.A. Insertion/deletion polymorphism of angiotensine converting enzyme gene in children with connective tissue dysplasia / I.A. Kostik, T.I. Kadurina, V.I. Larionova, V.I. Kozakov // International Congress of Genetics, Berlin, Germany, July 12-17, 2008.-P.161.

11. Костик И.А. Неврологические проявления дисплазии соединительной ткани / И.А. Костик, Т.И. Кадурина, M.JI. Чухловина // Неврологический вестник. Журнал имени В.М. Бехтерева. - 2008.- Т. XL. - Вып. 2. - С.82-86.

12. Костик И.А. Ассоциация генетических маркеров и неврологических синдромов у детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / И.А. Костик, M.JI. Чухловина, В.И. Ларионова, Т.И. Кадурина // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2008,- № 2 (10). - С. 21-26.

Лицензия N2 020383 от 14 апреля 1998 г.

Подписано в печать 06.02.2009. Ф-т 60x84'/,Бумага офсетная. Гарнитура Тайме. Объем 1,0 п. л. Тираж 100 экз. Зак. № 6.

Отпечатано в ЦМТ СПбГПМА. 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2.

Актуальность темы.

Одной из актуальных проблем неврологии и педиатрии является изучение этиопатогенеза, совершенствование диагностики дисплазии соединительной ткани и неврологических проявлений этой патологии. Данная группа заболеваний характеризуется полиорганностью поражения, прогредиентностью течения, нарушением социальной адаптации, ранней инвалидизацией, а в ряде случаев и смертью больного в молодом возрасте [Милковска- Димитрова Т., 1983; Мартынов А.И. и соавт., 1998; Кадурина Т.И., 2000; Нечаева Г.И. и соавт., 2004; Клеменов А В., 2005]. Распространённость дисплазии соединительной ткани в популяции по данным различных авторов, составляет от 26 до 80 % [Нечаева Г.И. и соавт., 2004; Викторова И.А., 2004], что связано с отсутствием единого подхода к диагностике данной патологии. В педиатрии исследования, посвященные комплексному изучению соединительнотканной дисплазии, немногочисленны и противоречивы. Отсутствуют единые критерии оценки степени тяжести у детей с дисплазией соединительной ткани и данные об её ассоциации с неврологическими синдромами, что может иметь определенное значение для решения вопросов ранней диагностики и разработки индивидуальной программы реабилитации каждого конкретного больного.

Дисплазии соединительной ткани уделяется значимое место в патогенезе кардиоваскулярной и цереброваскулярной патологии, однако изменения со стороны нервной системы у данных пациентов остаются малоизученными. В доступной литературе имеются единичные исследования, которые носят разрозненный и противоречивый характер и в основном посвящены наследственным заболеваниям соединительной ткани. Показано, что наличие сосудистых аномалий ассоциируется с повышенным риском развития раннего атеросклероза и развития сосудистых катастроф в молодом возрасте [Шилова

М.А. и соавт. 2007; Robertson W.C., 2006; Одинак М.М., Вознюк И.А., 2007]. В экономически развитых странах смертность от инсульта занимает 2-3 место в структуре общей смертности [Гусев Е.И., 2007; Суслина З.А., 2007; Суслина З.А., 2007; Скворцова В.И., 2008; Скоромец А.А., 2008]. С возрастом степень выраженности патологических изменений у больных дисплазией соединительной ткани усугубляется. Кроме того, как правило, эти изменения возникают в более молодом возрасте, чем в общей популяции. Представляется актуальным комплексное изучение изменений со стороны нервной системы у больных с дисплазией соединительной ткани в детском возрасте до развития значимых патологических состояний. Широкое внедрение методов молекулярной диагностики позволяет прогнозировать развитие сосудистой патологии. Однако литературные данные о распространенности генотипов и аллелей, частот полиморфных вариантов генов, ответственных за регуляцию сосудистого тонуса и эндотелиальную дисфункцию, носят противоречивый характер, исследования выполнены только у взрослых больных с цереброваскулярной патологией. Работ, посвященных выявлению данных ассоциаций при ведущих неврологических синдромах у детей, нами не встречено. В то же время, изучение генетической предрасположенности к развитию сосудистой патологии позволит выделять группы риска среди пациентов с дисплазией соединительной ткани, не дожидаясь, её развития, что имеет важное практическое значение.

Цель исследования.

Комплексное изучение особенностей неврологических проявлений и факторов генетической предрасположенности к развитию сосудистой патологии у детей с дисплазией соединительной ткани для совершенствования ранней диагностики поражения нервной системы.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности клинического течения дисплазии соединительной ткани в группе детей с неврологическими проявлениями дисплазии соединительной ткани

2. Проанализировать родословные семей больных детей с дисплазией соединительной ткани и определить обобщенный генетический риск развития у них сосудистых заболеваний

3. Определить частоту и нозологическую структуру неврологических проявлений дисплазии соединительной ткани в детском возрасте

4. Исследовать распределение генотипов и аллелей генов, ассоциированных с сосудистым тонусом и эндотелиальной функцией, у детей с дисплазией соединительной ткани и провести сравнительный анализ с популяционными данными

5. Изучить ассоциацию анализируемых молекулярных маркеров с неврологическими проявлениями дисплазии соединительной ткани

Научная новизна исследования.

В настоящем исследовании впервые проведено комплексное клинико-инструментальное исследование состояния нервной системы у пациентов с дисплазией соединительной ткани, определена частота и исследована нозологическая структура основных неврологических синдромов дисплазии соединительной ткани у детей. Выявлен повышенный обобщенный генетический риск развития сосудистых заболеваний у детей с дисплазией соединительной ткани. Изучено распределение генотипов и аллелей генов, связанных с сосудистым тонусом и эндотелиальной функцией, у пациентов с дисплазией соединительной ткани, проведен ассоциативный анализ молекулярных маркеров и неврологических проявлений при данной патологии.

Практическая значимость

Показана необходимость проведения углубленного неврологического обследования при обнаружении признаков дисплазии соединительной ткани. Выявлены особенности течения синдромов головной боли и дорсопатий у пациентов с дисплазией соединительной ткани, что имеет важное практическое значение для подбора адекватной терапии. Выявленные ассоциации молекулярно-генетических маркеров с риском развития сосудистой патологии создают основу для внедрения в практику новых лабораторных методик исследования, что может способствовать дальнейшему совершенствованию методов диагностики, оценке степени тяжести и прогнозирования развития сосудистых осложнений у пациентов с дисплазией соединительной ткани.

Апробация и внедрение результатов

По теме диссертационного исследования опубликовано 12 печатных работ, в числе которых 3 статьи, в журналах, рекомендованных ВАК, и работы в зарубежных изданиях.

Основные положения диссертации доложены на Конгрессах педиатров России (Москва, 2006 г.; 2008 г.), II Междисциплинарном конгресса «Ребенок, врач, лекарство», посвященного памяти выдающегося детского врача, профессора Воронцова Игоря Михайловича (Санкт-Петербург, 2007 г.), Европейских конгрессах по генетике человека (Франция, Ницца 2007 г.; Испания, Барселона 2008 г.), Международном конгрессе по генетике (Германия, Берлин, 2008 г.). Результаты исследования внедрены в учебный и лечебный процесс на кафедре медицинской генетики ГОУ ДПО СПбМАПО и кафедре неврологии ГОУ ВПО СПбГПМА, в работу СПб ГУЗ Диагностического центра (медико-генетический),

СПб ГУЗ консультативно- диагностического центра для детей,

СПб ГУЗ «детского санатория - реабилитационного центра «Детские Дюны»

Положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов с дисплазией соединительной ткани наряду с неврологическими проявлениями выявляется широкий спектр органной патологии, требующий проведения ранней диагностики и рациональной терапии

2. Дети с дисплазией соединительной ткани имеют повышенный обобщенный генетический риск развития сосудистых заболеваний: ишемической болезни сердца, нарушения мозгового кровообращения, гипертонической болезни. В ряде случаев отягощающим фактором сосудистых осложнений выступает сахарный диабет

3. Основными неврологическими проявлениями у детей с соединительнотканной дисплазией являются: синдром головных болей и дорсопатии, степень выраженности которых коррелирует с тяжестью течения заболевания

4. У детей с дисплазией соединительной ткани выявлена взаимосвязь основных неврологических синдромов с молекулярно-генетическими маркерами, ассоциированными с состоянием сосудистого тонуса и эндотелиальной функцией

5. Ранняя диагностика развития неврологических проявлений и риска сосудистых осложнений у детей с дисплазией соединительной ткани основывается на комплексной оценке данных семейного анамнеза, клинико-инструментального обследования и молекулярно-генетического тестирования

ВЫВОДЫ.

1. У пациентов с дисплазией соединительной ткани наряду с неврологическими проявлениями выявлена патология опорно-двигательного аппарата в 96,6%, сердечно-сосудистой системы — 93,2%, желудочно-кишечного тракта — 76,5%, мочевыделительной системы -32,7%, дыхательной системы - 4,2% случаев, что следует учитывать при разработке индивидуальной программы лечения и диспансеризации.

2. Дети с дисплазией соединительной ткани имеют повышенный обобщенный генетический риск развития ишемической болезни сердца, нарушений мозгового кровообращения, гипертонической болезни и сахарного диабета.

3. Изменения со стороны нервной системы выявлены у 94,9% детей с дисплазией соединительной ткани. Основными неврологическими проявлениями являются: синдром головной боли (42,8%) и дорсопатии (41,5%). Отмечена связь указанных неврологических синдромов со степенью тяжести дисплазии соединительной ткани.

4. У детей с дисплазией соединительной ткани достоверно чаще, чем в популяции встречаются генотип bb по маркеру 4а/4Ь, генотип ТТ по маркеру G894T и генотип СС по маркеру Т786-С гена eNOS.

5. У мальчиков с синдромом головной боли, достоверно чаще встречается аллель D гена АСЕ и генотип ТТ по маркеру G894T гена eNOS, а у девочек с цефалгиями - генотип bb по маркеру 4a/4b eNOS. У мальчиков и девочек с дорсопатиями достоверно чаще встречается генотип ТТ по маркеру G894T гена eNOS.

6. Ранняя диагностика и прогнозирование течения ДСТ требует проведения комплексного обследования с использованием клинико-генеалогических, анамнестических, клинико-инструментальных, биохимических и молекулярно-генетических методов, включающих исследование полиморфизма генов АСЕ и eNOS, ассоциированных с сосудистым тонусом и эндотелиальной функцией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наличие множественного поражения органов и систем у пациентов с неврологическими проявлениями ДСТ диктует целесообразность проведения комплексного обследования с использованием клинико-генеалогических, анамнестических, клинико-инструментальных и биохимических методов исследования с последующей их балльной оценкой и определением степени тяжести соединительнотканной дисплазии.

2. Учитывая, большую распространенность неврологической патологии у детей с дисплазией соединительной ткани в план обследования данной группы детей необходимо включать консультацию невролога. Наличие признаков дисплазии соединительной ткани должно служить основанием для более углубленного клинико-инструментального обследования нервной системы.

3. Для выявления генетической предрасположенности к сосудистой патологии и проведения своевременных профилактический и лечебных мероприятий детям с дисплазией соединительной ткани рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования, включающих определение полиморфизма генов АСЕ и eNOS.

4. Обнаруженные генетические факторы риска развития сосудистой патологии следует принимать во внимание при появлении у данной группы пациентов сосудистых жалоб для проведения своевременных диагностических мероприятий и назначения соответствующего лечения.