Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Кардиоренальные взаимоотношения у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией: оптимизация фармакотерапии

I

На правах рукописи

ЗЕМЛЯНСКАЯ Мария Михайловна

КАРДИОРЕНАЛЬНЫЕ ВЗАИМООТНОШЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ: ОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации иа соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград - 2007

003061710

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социального развития

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Стаценко Михаил Евгеньевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Ляшша Надежда Павловна

доктор медицинских наук, профессор Недогода Сергей Владимирович

Ведущая организация: Ростовский государственный

медицинский университет

Защита состоится «02» октября 2007 г. в Ю00 часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградско го государственного медицинского университета.

Автореферат разослан августа 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н., профессор

А.Р. Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Актуальность изучения проблемы метаболического синдрома (МС) в современной медицине объясняется, прежде всего, большим медико-социальным значением. С одной стороны, это обусловлено высокой распространенностью МС в общей популяции (В.И.Маколкин, 2007; А.С. Аметов и др., 2006; J. Vidal et al., 2005; V.G. Athyros et al., 2004). С другой стороны, МС играет существенную роль в ускорении развития н прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом, и сахарного диабета (СД) 2 типа, а также повышает риск коронарных осложнений и смерти (И.Е. Чазова и др., 2006; Р.Г. Оганов и др., 2005; S. Malik et al., 2004; Р.Т. Katzmarzyk et al., 2005; К. Rahmouni et al., 2005).

Практически все компоненты, составляющие МС, являются клинически значимыми факторами риска развития кардиоваскулярных заболеваний, а сочетание нескольких компонентов существенно увеличивает опасность их развития (A.M. Мкртумян и др., 2006). Выделение МС имеет большое клиническое значение еще и потому, что это состояние является обратимым, и, при соответствующем лечении, можно добиться уменьшения или исчезновения основных его симптомов (В.Б. Мыч-ка, 2002).

В настоящее время хорошо известно о существовании не только сердечнососудистого, но и почечного континуума (C.B. Недогода, 2006). При этом часто наблюдается их одновременное и однонаправленное развитие, когда снижение функции почек повышает риск развития кардиоваскулярных осложнений (L.U. Mailloux, 2001).

Многие факторы, ассоциирующиеся с развитием дисфункции почек, одновременно являются и «традиционными» сердечно-сосудистыми факторами риска, среди них - артериальная гипертония (АГ), СД, дислипидемия, ожирение (А.В. Смирнов и др., 2006), которые являются компонентами МС.

Основная цель терапии больных с МС - максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений (A.M. Мкртумян и др., 2006). Начало лечения МС на ранних этапах его развития, когда клинически манифестированные нарушения углеводного обмена отсутствуют или наблюдается нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), позволит предотвратить развитие сахарного диабета 2 типа и кардиоваскулярных заболеваний и осложнений. Особая роль почек в прогнозе больных с МС обуславливает необходимость проведения терапии с акцентом на нефропротекцию.

В доступной медицинской литературе недостаточно освещены вопросы особенностей суточного профиля артериального давления (АД), морфофункциональных параметров сердца, вариабельности ритма сердца (ВРС), функционального состояния почек, степени коронарного риска и качества жизни (КЖ) у больных с МС, но без СД 2 типа. Нам не встретилось работ, посвященных сравнительной характеристике вышеперечисленных особенностей у больных с МС и АГ в зависимости от наличия или отсутствия клинически манифестированных нарушений углеводного обмена, практически нет данных и об изучении кардиоренальных взаимоотношений у этих категорий пациентов. Малоизученными являются и возможности медикаментозной коррекции указанных проявлений МС с учетом влияния проводимой терапии на функциональное состояние почек.

Цель исследования

Целью исследования является улучшение результатов лечения больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией с учетом особенностей суточного профиля АД, морфофункциональных параметров сердца, вариабельности ритма сердца, кардиоренальных взаимоотношений, степени коронарного риска и качества жизни.

Основные задачи исследования

1. Изучить особенности суточного профиля АД, морфофункциональных параметров сердца, вариабельности ритма сердца, степени коронарного риска и качества жизни у больных с разными вариантами клинических проявлений МС и АГ.

2. Комплексно изучить клубочковую и канальцевую функции почек, уровень микроальбуминурии (МАУ) во взаимосвязи с особенностями суточного профиля АД, морфофункциональных параметров сердца, ВРС, степени коронарного риска и ЮК у больных с разными вариантами клинических проявлений МС и АГ.

3. Оценить антигипертензивную эффективность и влияние на морфофункцио-нальные параметры сердца, липидный, углеводный и пуриновый обмены, ВРС, степень коронарного риска и КЖ у больных с МС и АГ 16-недельной монотерапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) цилазаприлом или антагонистом кальция (АК) амлодипином; комбинированной терапии цилазаприлом и амлодипином; иАПФ периндоприлом и диуретиком индапамидом; комбинированной антигипертензивной и гиполипидемической терапии цилазаприлом, амлодипином и ловастатином.

4. Изучить влияние 16-недельной монотерапии цилазаприлом или амлодипином; комбинированной терапии цилазаприлом и амлодипином; периндоприлом и индапамидом и комбинированной антигипертензивной и гиполипидемической терапии цилазаприлом, амлодипином и ловастатином на клубочковую и канальцевую функции почек, уровень МАУ у больных с МС и АГ.

5. Разработать оптимальный подход к терапии больных с МС и АГ с учетом кардиоренальных взаимоотношений, особенностей суточного профиля АД, морфофункциональных параметров сердца, функционального состояния почек, ВРС, степени коронарного риска и КЖ.

Научная новизна

1. Впервые проведено сравнительное изучение особенностей суточного профиля АД, морфофункциональных параметров сердца, вариабельности ритма сердца, степени коронарного риска и качества жизни у больных с МС, АГ, но без НТГ и у пациентов с МС, АГ и НТГ.

2. Впервые проведено комплексное исследование клубочковой и канальцевой функций почек и уровня МАУ у больных с МС, АГ, но без НТГ и у пациентов с МС, АГ и НТГ.

3. Впервые изучены кардиоренальные взаимоотношения у больных с МС, АГ, но без НТГ и у пациентов с МС, АГ и НТГ.

4. Впервые установлено, что у больных с МС и АГ монотерапия цилазаприлом или амлодипином не приводит к оптимальному снижению кардиоваскулярного риска.

5. Впервые показано, что у больных с МС и АГ комбинированная терапия цилазаприлом и амлодипином или периндоприлом и индапамидом оказывает положи-

тельное влияние на суточный профиль АД, морфофункциональные параметры сердца, функциональное состояние почек, ВРС, степень коронарного риска и КЖ

6. Впервые установлено дополнительное положительное влияние включения ло-вастатина в комбинированную антигипертензивную терапию цилазаприлом и амло-дипином на углеводный, липидный и пуриновый обмены, суточный профиль АД, морфофункциональные параметры сердца, функциональное состояние почек, ВРС, степень коронарного риска и КЖ у больных с МС и АГ.

7. Впервые разработан оптимальный подход к терапии больных с МС и АГ с учетом кардиоренальных взаимоотношений, особенностей суточного профиля АД, мор-фофункциональных параметров сердца, функционального состояния почек, ВРС, степени коронарного риска и КЖ.

Научно-практическая ценность работы и внедрение ее результатов

Исследование указывает на важность выявления у больных с МС и АГ ранних признаков поражения почек (снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), выявление МАУ или истощенного функционального почечного резерва (ФПР)) для своевременного назначения адекватной терапии. Проведенное исследование позволяет оптимизировать выбор терапии у больных с МС и АГ с учетом функционального состояния почек. Выявленный выраженный нефропротекторный эффект комбинированной антигипертензивной и гиполипидемической терапии позволяет позиционировать назначение цилазаприла, амлодипина и ловастатина у больных с МС и АГ для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. Установленный недостаточный органопротекторный эффект терапии цилазаприлом или амлодипином больных с МС и АГ позволяет признать монотерапию этой категории пациентов нецелесообразной.

Полученные результаты внедрены в клиническую практику лечения больных с МС и АГ в терапевтическом и кардиологическом отделениях МУЗ ГКБ №3 г. Волгограда, терапевтическом отделении ФГУ ЮОМЦ Росздрава КБ №3. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ВолГМУ для обучения студентов педиатрического, стоматологического и медико-биологического факультетов, а также врачей-интернов и клинических ординаторов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных с МС и АГ имеются существенные нарушения суточного профиля АД в виде отсутствия или недостаточного снижения АД ночью, быстрого и значительного подъема АД в утренние часы, чрезмерных колебаний в течение суток, высокого пульсового АД (ПАД). Наиболее выраженные изменения отмечаются при присоединении дополнительного фактора риска - НТГ.

2. Неблагоприятные типы ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) (эксцентрическая гипертрофия и концентрическая гипертрофия) выявляются у 40,3% больных с МС и АГ, но без НТГ и у 66% пациентов с МС, АГ и НТГ. Диастолическая дисфункция достоверно чаще диагностируется у больных с МС и АГ, чем у пациентов с АГ без МС. У больных с МС и АГ определяются нарушения автономной регуляции сердечной деятельности за счет уменьшения парасимпатической и повышения симпатической активности. Около 50% пациентов с МС имеют высокий коронарный риск и в 100% случаев наблюдается снижение КЖ.

3. Клинически значимое нарушение функции почек (снижение СКФ < 60 мл/мин/ 1,73 м2) обнаруживается у 53,2% больных с МС и АГ, но без НТГ и 66,7% пациентов

с МС, АГ и НТГ; в 96,1% случаев среди больных с МС без НТГ и у 100% пациентов с НТГ выявляется МАУ. При присоединении к компонентам МС НТГ значимо ухудшается и функциональное состояние канальцев почек. У больных с МС и АГ выявлены достоверные корреляционные взаимосвязи между показателями липидно-го и пуринового обменов, суточного профиля АД, морфофункциональных параметров сердца, ВРС и характеристиками клубочковой и канальцевой функций почек.

4. Комбинированная терапия цилазаприлом и амлодипином; периндоприлом и индапамидом, в отличие от монотерапии цилазаприлом или амлодипином, у больных с МС и АГ оказывает положительное влияние на суточный профиль АД, морфо-функциональные параметры сердца, функциональное состояние почек, ВРС, степень коронарного риска и КЖ.

5. Включение в терапию больных с МС и АГ ловастатина оказывает дополнительное положительное влияние на углеводный, липидный и пуриновый обмены, суточный профиль АД, морфофункциональные параметры сердца, функциональное состояние почек, ВРС, степень коронарного риска и КЖ.

Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр факультетской терапии, кардиологии с ФД ФУВ, терапии и семейной медицины ФУВ, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, госпитальной терапии, пропедевтики внутренних болезней, инфекционных болезней с эпидемиологией, неврологии, психиатрии, наркологии и медицинской психологии с курсом психиатрии ФУВ, дерматовенерологии, лучевой диагностики и лучевой терапии Волгоградского государственного медицинского университета 20 июня 2007 г. Основные положения диссертации опубликованы в 15 работах. Материалы диссертации были представлены и обсуждены: на ХШ и XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006, 2007), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2006), на V съезде кардиологов Южного федерального округа (Кисловодск, 2006), на конференции «Проблемы клинической фармакологии и моделирования в фармакологии и биомедицине» (Ростов, 2006), на ежегодных конференциях студентов и молодых ученых ВолГМУ (2006, 2007), на 11-й конференции молодых исследователей Волгоградской области (2006), на межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и наука: итоги и перспективы» (Саратов, 2006), на Первом приволжском кардиологическом форуме «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения как приоритетное направление национального проекта "Здоровье"» (Пенза, 2007).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 193 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, двух глав собственных результатов, обсуждения, выводов, научно-практических рекомендаций, указателя цитированной литературы, включающего 344 (152 отечественных и 192 зарубежных) источника, и приложения. Работа иллюстрирована 19 рисунками и 38 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включен 151 больной АГ I и II степени тяжести по классификации ВНОК 2004 года в возрасте от 45 до 65 лет, из них - 103 пациента с МС (критерии NCEP ATP III, 2001) и 48 больных с АГ, но без МС (группа сравнения). На I этапе работы для изучения взаимосвязей особенностей суточного профиля АД, мор-

фофункциональных параметров сердца, ВРС, КЖ и степени коронарного риска с функциональным состоянием почек у больных с разными вариантами клинических проявлений МС и АГ все больные с МС были распределены на 2 группы в зависимости от наличия НТГ. I группу составили 62 пациента (20 мужчин и 42 женщины; средний возраст 54,9 ± 0,9 лет, средняя длительность АГ 11,2±1,2 года) - с МС, АГ, но без НТГ. Во II группу вошел 41 больной (17 мужчин и 24 женщины; средний возраст 56,4± 0,9 лет, средняя длительность АГ 11,6±1,4 года) — с АГ, МС и НТГ. Группу сравнения (III группа) составили 48 пациентов (17 мужчин и 31 женщина; средний возраст 56,3 ± 1,2 года, средняя длительность АГ 12,3±1,3 года) с АГ, но без МС. Все группы сопоставимы по полу, возрасту, длительности и тяжести АГ.

На II этапе исследования для изучения влияния терапии на суточный профиль АД, морфофункциональные параметры сердца, ВРС, функциональное состояние почек, КЖ и степень коронарного риска у больных с МС и АГ было проведено открытое проспективное сравнительное исследование в параллельных группах общей продолжительностью 16 недель. Были включены 103 пациента с МС и АГ, составившие 5 групп больных:

Больные I группы (18 человек - 11 женщин и 7 мужчин; средний возраст 55,9 ± 1,7 лет; средняя длительность АГ 12,6±1,2 года) получали цилазаприл (Инхибейс, Ф.Хоффманн — Ля Рош Лтд., Швейцария) в дозе 2,5 -10 мг однократно в сутки.

Больные II группы (20 человек - 14 женщин и 6 мужчин; средний возраст 58±1,2 лет; средняя длительность АГ 13,35 ± 2,3 года) получали амлодипин (Амло-топ, Макиз-Фарма, Россия) в дозе 5-10 мг однократно в сутки.

Больные III группы (22 человека - 16 женщин и 6 мужчин; средний возраст 58,1± 1,3 лет; средняя длительность АГ 13,7±2,4 года) получали комбинированную антигипертензивную терапию цилазаприлом в дозе 2,5 - 10 мг 1 раз в день утром и амлодипином в дозе 5 - 10 мг однократно в сутки.

Больные IV группы (22 человека - 12 женщин и 10 мужчин; средний возраст 54,4±1,5 лет; средняя длительность АГ 11,6 ± 1,4 года) получали фиксированную комбинацию периндоприла 4 мг и индапамида 1,25 мг (Нолипрел - форте, Лаборатории Сервье, Франция) в дозе 1 таблетка в сутки.

Больные V группы (21 человек - 13 женщин и 8 мужчин; средний возраст 54,6± 1,5 лет; средняя длительность АГ 12,8±2,3 года) получали комбинированную антигипертензивную и гиполипидемическую терапию цилазаприлом в дозе 2,5 -10 мг 1 раз в день утром, амлодипином в дозе 5 - 10 мг однократно в сутки и ловастатином (Кар-диостатин, Макиз-Фарма, Россия) в дозе 20 - 40 мг в ужин.

Всем пациентам были даны рекомендации по немедикаментозному лечению МС (М.Н. Мамедов, 2005; И.Е. Чазова и др., 2004).

Для корректного подбора респондентов использовали следующие критерии исключения: симптоматическая АГ, сердечная недостаточность, стенокардия напряжения, наличие в анамнезе острого инфаркта миокарда или острого нарушения мозгового кровообращения, гемодинамически значимые нарушения сердечного ритма, патология клапанного аппарата, сахарный диабет, болезнь и синдром Ицен-ко-Кушинга, феохромоцитома, гипотиреоз, акромегалия, первичные заболевания почек и непереносимость в анамнезе цилазаприла, амлодипина, периндоприла, индапамида и ловастатина.

За 5-7 дней до включения в исследование пациентам отменялась антигипер-тензивная терапия, при необходимости больные принимали каптоприл или корот-

кодействующий нифедипин. Исходно и через 16 недель терапии всем больным проводили:

1. Физикальное обследование (антропометрия с определением индекса массы тела (ИМТ) и окружности талии для определения типа ожирения, оценка жалоб и общего состояния, клиническое измерение АД на обеих руках по стандартной методике с использованием специальной манжеты у лиц с избыточной массой тела и ожирением).

2. Изучение состояния углеводного (глюкоза крови натощак, тест толерантности к глюкозе), липндного (общий холестерин (ХС), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), индекс атерогенности (ИА), триглицериды), пуринового (мочевая кислота) и электролитного (калий, натрий крови) обменов.

3. Изучение суточного профиля АД методом суточного мониторирования АД (СМАД) аппаратом АВРМ «Meditech 04» (Венгрия) с расчетом основных параметров СМАД (Ж.Д. Кобалава и др., 2004).

4. Оценку морфофункциоиалыгого состояния миокарда и центральной гемодинамики с помощью эхокардиографии на аппарате «VOLUSON 530-D KRETZ TECHNIK» (США) по общепринятой методике (Н.Б. Шиллер и др., 2005; X. Фейген-баум, 1999).

5. Изучение функционального состояния почек включало определение:

1) креатинина крови методом Яффе;

2) СКФ по клиренсу эндогенного креатинина (метод Реберга);

3) экскреции альбумина с мочой (МАУ) методом иммуноферментного анализа на аппарате «Униплан» (Россия);

4) ФПР, т.е. степени увеличения базапьной СКФ после стимуляции мясным белком, выраженной в процентах (А.И. Гоженко и др., 2001; H.A. Мухин и др.; 1990);

5) канальцевой реабсорбции воды (KP воды) по формуле:

KP воды = (СКФ 1 -минутаый диурез / СКФ 1) х 100%, где СКФ1 - базальная клу-бочковая фильтрация (А.П. Пелещук и др., 1983);

6) суточной экскреции натрия с мочой (C3Na+) по формуле: C3Na+ = концентрация Na+ в моче х объем диуреза (О. Шюк, 1981).

6. Исследование ВРС проводили на приборе «ВАРИКАРД -1.41» (Россия) с расчетом основных показателей (P.M. Баевский и др., 2001).

7. Определение степени коронарного риска по таблице оценки 10-летнего риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в Европейских регионах с высоким риском ССЗ на основании пола, возраста, статуса курения, систолического АД и уровня общего холестерина («SCORE» - Systemic Coronary Risk Evaluation). Риск считали высоким, если при проекции данных пациента на карту SCORE он составлял более 5% (R.M. Conroy et al., 2003).

8. Оценку качества жизни с помощью опросника MOS SF-36 (С.Р.Гилеревский и др.; 2001, G. Apolone et al., 1998)

Обработку результатов исследования проводили методами параметрической и непараметрической статистики с использованием пакета статистических программ Microsoft Excel 2003, реализованных на PC IBM Pentium III. На проведение клинического исследования получено разрешение Регионального этического комитета № 30-2006 от 20 февраля 2006 года.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Суточный профиль АД, морфофункциональные параметры сердца, функциональное состояние почек, вариабельность ритма сердца, качество жизни и степень коронарного риска у больных с различными проявлениями МС и АГ в сравнении с больными АГ без МС (I этап исследования).

В I и II группах значимо больше было больных с ожирением, чем в III группе, соответственно 67,7%; 80,5% и 22,9% (р < 0,05). У больных с МС и АГ установлена обратная связь между ИМТ и СКФ (г=-0,44 и г=-0,71 для I и II групп соответственно, р<0,05), в группе пациентов с МС, АГ и НТГ наблюдалась также прямая корреляция средней силы между ИМТ и МАУ (i=0,53, р<0,05). Холестерин и его атерогениые фракции, ИА и триглицериды, характеризующие липидный обмен, были значимо выше у больных с МС и АГ (независимо от наличия НТГ) по сравнению с пациентами с АГ без МС (табл.).

У всех больных с МС и АГ наблюдалась гиперлипидемия (ГЛП): На типа ГЛП по классификации ВОЗ выявлена у 20,4% пациентов, Иб типа ГЛП - у 62,1%, IV тип ГЛП — у 17,5% больных. При этом в I и II группе соответственно частота встречаемости На типа ГЛП составила 17,7% и 24,4%, Иб типа ГЛП - 62,9% и 60,9%, IV типа ГЛП - 19,4% и 14,7%. В III группе ГЛП отмечена у 22,9% пациентов; На тип ГЛП выявлен у 10,4% больных, Иб тип ГЛП - у 4,2%, IV тип ГЛП - у 8,3% пациентов. Таким образом, у больных с МС и АГ чаще всего наблюдается высокоатерогенная комбинированная ГЛП с повышением уровня ХС, ХС ЛПНП и триглицеридов.

Нами впервые установлена взаимосвязь показателей жирового обмена и функционального состояния почек у больных с МС и АГ, которая, возможно, является причиной дополнительного нефропротекторного эффекта гиполипидемической терапии у этой категории пациентов. Между уровнем холестерина крови и СКФ обнаружена обратная связь (г=-0,59 и г=-0,64 для I и II групп соответственно, р<0,05), умеренная прямая зависимость выявлена между уровнем холестерина и МАУ у больных с МС, АГ, но без НТГ (г=0,44, р<0,05) и обратная связь - между C3Na+ и холестерином при наличии у пациента МС, АГ и НТГ (г=-0,58, р<0,05). ХС ЛПНП в обеих группах коррелировал с C3Na+ (г=-0,52 и г=-0,53 для I и II групп соответственно, р<0,05). У больных с МС, АГ и НТГ отмечена прямая связь средней силы ХС ЛПВП и СКФ (г=69, р<0,05) и выраженная обратная зависимость ХС ЛПВП и МАУ (г=-0,73, р<0,05). В I группе выявлена умеренная связь триглицеридов крови и СКФ (г=-0,45, р<0,05).

Таблица.

Биохимические, кардиогемодинамические параметры н функциональное со-

стояние почек у обследованных больных

Показатель МС и АГ без НТГ (п=62) МС, АГ и НТГ (п=41) АГ без МС (п=48)

Биохимические показатели крови

Мочевая кислота, мкмоль/л 0,39±0,01* 0,41 ±0,01* 0,27±0,02

Глюкоза, ммоль/л 4,9±0,5 5,4±0,3 4,7±0,4

Холестерин, ммоль/л 5,8±0,1* 5,9±0,1* 4,4±0,2

Триглицериды, ммоль/л 1,74±0,08* 1,84±0,15* 1,32±0,03

Результаты СМАД

САД ср, мм рт.ст. 140,811,7 143,9±2,4 145,7±5,4

ДАД ср, мм рт.ст. 84,8+1,2 85,6+1,3 86,5±3,5

ПАД ср, мм рт.ст. 56,2+1,4* 61,4+1,9* 52,1±1,3

ВУП САД, мм рт.ст. 53,1±1,9 54,5+3,1 48,1±3,5

ВУП ДАД, мм рт.ст. 37,3+1,3 38,5+2,3 33,3±2,7

СУП САД, мм рт.ст./ч 33,9±6,4 39,2±2,4* 27,7±4,9

СУП ДАД, мм рт.ст./ч 23,6+4,2 25,5+2,1 20,2±3,8

Морфофункцнональные параметры сердца

ФВ, % 59,4±1,1 59,1 ±0,9 61,4±1,3

Е/А 0,93+0,04* 0,91+0,05* 1,08±0,03

ИММЛЖ, г/м2 108,3+5,6 119,7+4,2* 102,4+4,2

ОТС, % 44,5±1,4 46,9+0,9* 42,4±1,1

Вариабельность ритма сердца

SDNN, мс 34,2±2,1* 33±2,8* 47,2±3,2

LF/HF 2,5±0,2* 2,8±0,3* 1,9±0,2

ИН, у.е. 56,6±7,7* 61,4±13,6* 34,6+6,1

Функциональное состояние почек

СКФ, мл/мин/ 1,73 м2 67,3+5,4* 58,5±5,1* 95,9+6,9

Больные с истощенным ФПР, абс.числа (%) 24 (38,7)* 22 (52,4)* 7(14,6)

МАУ, мг/сут 177,4±16,3* 217,4+21,7* 75,2+18,3

КР воды, % 97,6±0,2* 96,7±0,4*# 98,6±0,3

СЭ Иа+, ммоль/сут 274,4±14,2 237,1±11,9*# 289,6±13,3

Примечание: * различия достоверны (р < 0,05) по сравнению с больными АГ без МС, # различия достоверны (р < 0,05) по сравнению с больными МС, АГ без НТГ.

Гиперурикемия, отражающая патологию пуринового обмена, значимо чаще встречалась при МС и АГ (37,1% и 48,8% в I и И группах соответственно против 12,5% в III группе, р<0,05), в I группе установлена обратная связь между уровнем мочевой кислоты и СКФ (г=-0,43, р<0,05), во II группе - сильная прямая связь МАУ и мочевой кислоты (г=0,71, р<0,05) и умеренно выраженная обратная корреляция мочевой кислоты и СЭШ+ (г=-0,54, р<0,05).

По результатам СМАД у больных с МС и АГ выявлены неблагоприятные изменения суточного профиля АД: отсутствие или недостаточное снижение АД ночью (рис.1, 2), быстрый и значительный подъем АД в утренние часы, чрезмерные колебания в течение суток, высокое ПАД, наиболее выраженные изменения отмечены в группе больных МС, АГ и НТГ (см табл.).

100% 80% 60% 40% 20% 0%

/

8,5

^40 ,ГУ

2ЯЖ

Ш

I группа

II группа

S Over-dipper В Night-piker □ Non-dipper В Dipper

III группа

Рис Л. СИ САД у обследованных больных. Примечание: * различия достоверны (р < 0,05) по сравнению с больными АГ без МС.

Irpynna II группа m группа

Рис. 2. СИ ДЛД у обследованных больных.

Примечание: * различия достоверны (р < 0,05} по сравнению с больными АГ без МС.

Выявлены многочисленные взаимосвязи параметров суточного ритма АД и функционального состояния почек, отражающие наличие у больных с МС и АГ кард корен ал ьного континуума. Установлена обратная корреляционная зависимость ПАД и СЭ Na+ (г=-0,43 и г--0,61 для lull групп соответственно, р<0,05). Кроме того, у пациентов с МС и АГ, ко без НТГ выявлена прямая связь ПАД и уровня МАУ <1=0,48, р<0,05), а также ПАД и индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) (г=0,53, р<0,05). У больных Ц группы вариабельность систолического АД (САД) s течение суток и в дневные часы коррелировала с уровнем МАУ (г=0,52 и t=0,61 соответственно, р<0,05), также установлена выраженная обратная связь между вариабельностью диастолического АД (ДАЛ) в течение суток и в дневные часы и КР воды у этой категории пациентов (г=-0,75 и 1^-0,55 соответственно, р<0,05). Средней силы обратная корреляция отмечена у больных с МС, АГ, но без НТГ между вариабельностью САД и ДАД в течение суток и СЭ Na+ (соответственно г=-0,45 и i=-0,58, р<0,05). Кроме того, в этой группе наблюдалась умеренная прямая связь вариабельности САД в течение суток с ИММЛЖ и относительной толщиной стенки (ОТС) (соответственно г=0,57 и г-0,61, р<0,05).

Установлена умеренная прямая связь между величиной утреннего подъема (ВУП) ДАД и уровнем МАУ (г = 0,56, р с 0,05) у пациентов с МС без НТГ; обратная корреляция ВУП САД и ДАД и СЭ Na+ в I группе (г—0,48 и г=-0,46 соответственно, р*Ф,05) и во !l группе (г—0,59 и г=-0,54 соответственно, р<0,05). КР воцы коррелировала с ВУП САД у больных с МС я At' без НТГ (г=-0,49, р<0,05) и со скоростью утреннего подъема (СУП) САД у пациентов с МС, АГ и НТГ (г=-0,68, р<0,05).

Результаты нашего исследования указывают на обратную связь средней силы между суточным индексом (СИ) САД и уровнем МАУ у больных с МС и АГ (г = -0,44 иг = -0,63 для 1 и II группы соответственно, р < 0,05), также в обеих группах больных с МС наблюдалась корреляция СИ САД и ИММЛЖ (г = -0,43 и г = -0,79 для I и II группы соответственно, р < 0,05). Кроме того, у пациентов с МС, АГ и НТГ отмечена обратная корреляция СИ ДАД и МАУ (г - -0,61, р < 0,05) и прямая связь СКФ и СИ САД и ДАД (г=0,57 и г~0,53 соответственно, р<0,05). В I и И группе СИ САД положительно коррелировал с КР воды (г=0,54 и гЮ,51 соответственно, р<0,05), а СИ ДАД - с СЭ NaT (соответственно г=0,53 и г=0,5б, р<0,05).

Повышение АД в ночные часы у нон-дипперов и найт-пике ров связано с более длительным воздействием АД на почки, чем у пациентов с нормальным суточным ритмом АД, что ведет к ухудшению функции почек. Вероятно, нарушение канальце-вой функции почек на фоне инсулинорезнстентности (ИР) у больных с МС и АГ приводит к нестабильности АД, которое, в свою очередь, может усиливать МАУ как

за счет влияния на клубочковый аппарат почек, так и за счет эндотелиальной дисфункции. Можно предположить, что одной из причин нарушений утренней динамики АД и канальцевой функции почек является характерная для больных с МС гипер-симпатикотония. Следовательно, препараты, снижающие тонус симпатического отдела вегетативной нервной системы и улучшающие функцию канальцев, будут оказывать положительное влияние и на ВУП и СУП АД. Таким образом, выявление у пациента с МС маркеров поражения клубочков или канальцев почек должно ориентировать практического врача на подробное изучение суточного ритма АД у этого больного с возможной, в дальнейшем, его медикаментозной коррекцией.

По величине фракции выброса (ФВ), характеризующей систолическую функцию сердца, достоверных различий между группами не установлено. Неблагоприятные типы ремоделирования ЛЖ (эксцентрическая гипертрофия (ЭГ) и концентрическая гипертрофия (КГ)) выявлены у 33,4% больных с МС и АГ, но без НТГ и 54,3% пациентов с МС, АГ и НТГ. Диастолическая дисфункция диагностируется у 64% больных с МС и АГ, но без НТГ и 68,9% пациентов с МС, АГ и НТГ(см табл.).

Существование кардиоренального континуума у пациентов с МС и АГ подтверждают многочисленные взаимосвязи морфофункциональных параметров сердца и функционального состояния почек. Так, у больных с МС без НТГ установлена прямая связь между временем замедления трансмитрального кровотока (DT) и уровнем МАУ (г = 0,43, р < 0,05) и обратная корреляция соотношения Е/А и МАУ (г=-0,51, р<0,05).

У пациентов с МС, АГ и НТГ отмечена прямая связь средней силы между отношением Е/А и СКФ (г=0,65, р<0,05) и обратная зависимость между СКФ и DT и СКФ и ИММЛЖ (г=-0,49 и г=-0,57 соответственно, р<0,05). КР воды коррелировала во II группе с отношением Е/А и DT (г=0,51 и г=-0,62 соответственно, р<0,05), а в I группе - с ОТС (г=-0,52, р<0,05). Кроме того, у больных с МС и АГ, но без НТГ установлена умеренная связь СЭ Na+ и отношения Е/А и СЭ Na+ и ИММЛЖ (г=0,48 и г=-0,46 соответственно, р<0,05). У пациентов с МС, АГ и НТГ наблюдалась корреляция между ИММЛЖ и САД ср. и ДАД ср. (г=0,57 и г=0,52 соответственно, р<0,05), а также между ИММЛЖ и САД н. (г=0,59, р<0,05). Обнаружена прямая связь умеренной силы между ОТС и индексом времени (ИВ) ДАД (г=0,51, р<0,05) у больных с МС, АГ и НТГ. Установленные нами взаимосвязи показателей суточного профиля АД, морфофункциональных параметров сердца и функционального состояния почек отражают параллельное ухудшение состояния органов-мишеней при АГ у больных с МС.

Выявленные взаимоотношения показывают, что задержка натрия и воды, а также увеличение удельного периферического сосудистого сопротивления (УПСС), характерные для пациентов с МС и АГ, приводят к нарушениям морфофункциональных параметров сердца, что, в свою очередь, может ухудшать функциональное состояние почек. Обнаружение изученных признаков поражения почек при наличии у пациента АГ, абдоминального ожирения и дислипидемии даже без НТГ должно нацеливать врача на тщательное исследование структурно - функционального состояния сердца.

Исследование ВРС показало, что нарушения автономной регуляции сердечной деятельности за счет уменьшения парасимпатической и повышения симпатической активности имелись во всех группах, SDNN был достоверно меньше в I и II группах, чем в III группе (-27,5% и -30,1% соответственно, р < 0,05), а индекс напряжения

(ИН) был значимо выше у пациентов с МС и АГ по сравнению с больными АГ без МС (63,6% и 77,5% в I и II группах соответственно, р < 0,05) (см табл.). У больных с МС и АГ, но без НТГ установлена прямая связь между SDNN и СЭ Na+ (г=0,45, р<0,05). То есть у пациентов с МС даже без клинически манифестированных нарушений углеводного обмена при нарушений канальцевой функции почек повышается активность высших вегетативных центров, растет напряжение адаптационных механизмов, а, следовательно, увеличивается риск внезапной смерти по сравнению с больными с сохранной функцией канальцев почек. Так как симпатикотония является одним из патогенетических механизмов МС, можно рекомендовать изучение ВРС всем больным с МС и АГ, при этом обнаружение признаков вегетативной дисфункции может свидетельствовать о нарушении функции почек и необходимости ее медикаментозной коррекции.

Коронарный риск по шкале SCORE был достоверно выше у пациентов с МС и АГ по сравнению с больными АГ без МС. В I и II группе 46,8% и 48,8% больных соответственно имели высокий риск смерти от ССЗ, в то время как лишь у 16,7% пациентов с АГ без МС при проекции данных на карту SCORE риск составлял более 5%. Это связано с повышением САД и уровня холестерина крови у пациентов с МС и АГ и обуславливает необходимость проведения не только ангигипертензивной, но и гиполипидемической терапии для максимального снижения коронарного риска.

СКФ была значимо меньше у пациентов с МС и АГ, чем у больных III группы (67,3±5,4 мл/мин/ 1,73 м2; 58,5±5,1 мл/мин/ 1,73 м2 и 95,9±6,9 мл/мин/ 1,73 м2 в I, Н и III группах соответственно). Уровень креатинина крови во всех группах достоверно не различался, т.е. при очень близких значениях уровней сывороточного креатинина величины СКФ могут различаться почти в 2 раза. Поэтому СКФ рассматривают как гораздо более чувствительный показатель функционального состояния почек, особенно при наличии абдоминального ожирения (А.В. Смирнов и др., 2006; Ж.Д. Коба-лава и др., 2006). Количество больных с клинически значимым снижением СКФ в I группе составило 53,2%, во II — 66,7%, в то время как у пациентов с АГ без МС -12,5% (р < 0,05). Истощенный ФПР выявлялся у 14,6% пациентов с АГ без МС, 38,7% больных I группы и 52,4% пациентов с МС, АГ и НТГ (р < 0,05) (см табл.). Частота обнаружения МАУ возрастала по мере присоединения к АГ компонентов МС и достигала 100% у пациентов с НТГ; кроме того, достоверно увеличивался и уровень МАУ (177,4+16,3 мг/сут; 217,4±21,7 мг/сут и 75,2+18,3 мг/сут в I, II, III группах соответственно). Канальцевая реабсорбция воды была достоверно меньше у пациентов с МС и АГ по сравнению с больными АГ без МС (97,6+0,2%; 96,7+0,4% и 98,6±0,3 в I, II и III группах соответственно), причем различия между I и II группами также статистически значимы. Установлено уменьшение суточной экскреции натрия с мочой при присоединении к АГ компонентов МС, наиболее выраженные изменения отмечены у больных с МС, АГ и НТГ (-18% по сравнению с больными АГ без МС, р<0,05; -13,6% по сравнению с пациентами I группы, р<0,05), что связано, вероятно, с увеличением ИР.

При изучении особенностей качества жизни установлено, что общий показатель здоровья ниже у пациентов с МС и АГ по сравнению с больными АГ без МС (11,6% и -22,6% для I и II групп соответственно), причем различия между I и II, II и III группами статистически значимы. Наиболее выраженные изменения у больных МС и АГ отмечены по шкале физического здоровья, т.е. субъективной оценки респондентом объема своей повседневной физической нагрузки и по шкале общего здоровья.

Кроме того, у больных с МС, АГ и НТГ существенные изменения зарегистрированы по шкале боли, которая характеризует роль субъективных болевых ощущений респондента в ограничении его повседневной деятельности и по шкале социального функционирования, т.е. оценки респондентом уровня своих взаимоотношений с друзьями, родственниками, коллегами.

Таким образом, наше исследование показало, что при МС и АГ, независимо от наличия НТГ, имеются существенные нарушения липидного и пуринового обменов. Нами впервые установлены тесные взаимоотношения этих нарушений и функционального состояния почек, отражающие наличие кардиоренального континуума у пациентов с МС и АГ. Так как ухудшение функции почек повышает риск кардиова-скулярных осложнений, пациентам с МС и АГ требуется коррекция всех факторов риска, в том числе и влияние на показатели липидного и пуринового обменов, что обуславливает необходимость применения статинов у этой категории больных и тщательного контроля уровня мочевой кислоты при терапии диуретиками. Медикаментозная коррекция нарушений суточного профиля АД и морфофункциональных параметров сердца, снижение гиперсимпатикотонии могут приводить к улучшению функционального состояния почек. В свою очередь, положительная динамика со стороны функции почек на фоне проводимого лечения также может сопровождаться нормализацией суточного ритма АД и вегетативного гомеостаза, уменьшением гипертрофии левого желудочка и диастолической дисфункции. Таким образом, фармакологическая коррекция наибольшего количества компонентов МС и кардиоренального континуума позволит уменьшить риск сердечно-сосудистых осложнений, т.е. достичь основной цели терапии у этой категории пациентов.

Фармакотерапия у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией (II этап исследования).

Результаты лечения цилазаприлом больных с МС и АГ.

Исходное офисное САД составило 161,5±2,1 мм рт.ст., ДАД 98,9±2,3 мм рт.ст. К 4-му месяцу терапии цилазаприлом целевого уровня АД достигли 83,3% больных, при этом средняя доза цилазаприла составила 5,6±0,4 мг/сут, офисное САД снизилось до 127,3±2,5 мм рт.ст. (-21,3%, р<0,05), ДАД до 82,3±1,8 мм рт.ст. (-16,8%, р<0,05). Побочные эффекты терапии: отмечался один случай сухого кашля (5,5%), который купировался после уменьшения дозы цилазаприла и не потребовал в дальнейшем отмены препарата.

По результатам СМАД отмечено достоверное уменьшение среднесуточного, дневного и ночного САД (-8,3%, -5,7% и - 9,9% соответственно) и ДАД (-12,6%, -8,7% и -7,6% соответственно). ЧСС при этом значимо не изменялась. Также достоверно уменьшилась нагрузка давлением: ИВ САД и ДАД снизился соответственно на 29,1% и 15,8%. ПАД через 4 месяца терапии значимо уменьшилось с 56,5±2,3 мм рт.ст. до 49,3±1,8 мм рт.ст. (-12,7%, р<0,05). Вариабельность АД за сутки достоверно не изменилась. Наблюдалось уменьшение ВУП САД и ДАД на 9,5% и 1,7% соответственно; СУП САД снизилась на 37,9%, СУП ДАД увеличилась на 8,7%, однако различия были статистически недостоверны в отношении всех показателей утренней динамики АД. Отсутствие положительного влияния монотерапии цилазаприлом на вариабельность и утреннюю динамику АД связано, возможно, с недостаточным остаточным эффектом препарата. Через 16 недель терапии установлено отсутствие значимых изменений суточного профиля АД, однако выявлена положительная дина-

мика за счет уменьшения количества больных с неправильным суточным ритмом АД (Non-dipper и Night-peaker) и увеличения количества пациентов с нормальным ночным снижением АД (Dipper).

Проводимая терапия была нейтральна в отношении липидного, углеводного и электролитного обменов, отмечено положительное влияние применения цилазаприла на пуриновый обмен: наблюдалось снижение уровня мочевой кислоты с 0,42±0,01 мкмоль/л до 0,39±0,01 мкмоль/л (-7,1%, р>0,05) и значимое уменьшение количества пациентов с гиперурикемией (-39,3%, р<0,05). Коронарный риск по шкале SCORE достоверно снизился на 53,8%, число пациентов с высоким коронарным риском уменьшилось на 11,7% за счет снижения САД.

Терапия цилазаприлом способствовала уменьшению ИММЛЖ, толщины задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), межжелудочковой перегородки (МЖП), конечного систолического размера (КСР), конечного диастолического размера (КДР), ОТС и улучшению диастолической функции, но недостоверно. К 4-му месяцу терапии количество больных с нормальной геометрией (НГ) ЛЖ значимо увеличилось до 44,4%. УПСС снизилось на 21,3%, но статистически недостоверно.

Количество больных со сниженной СКФ незначимо уменьшилось на 22,2%, отмечен рост СКФ с 63,4±9,1 мл/мин/ 1,73 м2 до 67,8±5,7 мл/мин/ 1,73 м2 (Д6,9%, р>0,05). Монотерапия цилазаприлом практически не влияла на ФПР, значимо уменьшала МАУ с 211,5±33,9 мг/сут до 125,5±24,5 мг/сут (-40,7%, р<0,05). Отмечена тенденция к улучшению функции канальцевого аппарата почек: увеличение суточной экскреции натрия с мочой (Д31,5%, р>0,05).

Изменения ВРС в виде уменьшения симпатической и повышения парасимпатической активности также не достигли уровня статистической значимости. Через 16 недель терапии установлено недостоверное улучшение КЖ больных: на 14,7% улучшился общий показатель здоровья. Статистически значимые изменения произошли по шкале боли и социального функционирования (Д28,8% и Д30,4% соответственно, р<0,05).

Результаты лечения амлодипином больных с МС и АГ.

Исходное офисное САД составило 167,5±3,8 мм рт.ст., ДАД 98,7±1,7 мм рт.ст. К 4-му месяцу терапии целевого уровня АД достигли все пациенты, при этом средняя доза амлодипина составила 6,0±0,5 мг/сут, офисное САД снизилось до 128,5±2,1 мм рт.ст. (-23,3%, р<0,05), ДАД до 79,8±1,5 мм рт.ст. (-19,2%, р<0,05). Побочные эффекты терапии: отмечено два случая отека голеней (10%) и один случай гиперемии лица (5%), которые купировались после уменьшения дозы амлодипина и не потребовали в дальнейшем отмены препарата.

По результатам СМАД отмечено достоверное уменьшение среднесуточного, дневного и ночного САД соответственно на 11,6%, 11,1% и 15,9%; ДАД - на 7,5%, 7,5% и 9,2%. При этом ЧСС значимо не изменялась. Кроме того, в результате лечения достоверно уменьшилась нагрузка давлением. ИВ САД и ДАД снизился соответственно на 48,8% и 51% (р<0,05). ПАД статистически значимо уменьшилось с 60±2,7 мм рт.ст. до 50,3±1,9 мм рт.ст. (-16,2%, р<0,05). На фоне 16-недельной терапии амлодипином отмечена нормализация вариабельности САД у 15% пациентов, ДАД — у 6,6%. Лечение амлодипином оказало разнонаправленное влияние на утреннюю динамику АД. ВУП САД и ДАД увеличилась соответственно на 11,2% и 22,7%, причем в отношении ВУП ДАД различия статистически значимы. Через 16 недель терапии

зарегистрировано достоверное снижение СУП САД на 65,8%, также отмечено уменьшение СУП ДАД на 46,4% (недостоверно). Через 16 недель терапии выявлено модулирующее влияние препарата на суточный профиль АД. Для САД отмечено достоверное увеличение количества пациентов с суточным ритмом Dipper за счет уменьшения числа больных АГ с кривыми типа Non-dipper и исчезновения кривой типа Night-peaker. Для ДАД также выявлено увеличение количества пациентов с суточным ритмом Dipper, уменьшение числа больных с профилем Non-dipper и Over-dipper.

Через 4 месяца лечения установлена нейтральность монотерапии амлодипином у больных с МС и АГ в отношении углеводного, липидного, пуринового и электролитного обменов. За счет снижения САД и достижения целевого уровня АД на фоне монотерапии амлодипином коронарный риск по шкале SCORE достоверно снизился на 63,4%, число пациентов с высоким коронарным риском значимо уменьшилось на 40%.

Терапия амлодипином способствовала уменьшению КСР, КДР и ИММЛЖ и улучшению диастолической функции. ТЗСЛЖ, МЖП и ФВ значимо не изменились. УПСС недостоверно снизилось на 15,2%. К 4-му месяцу лечения амлодипином количество пациентов с НГ ЛЖ значимо возросло до 45%, с концентрическим ремодели-рованием (КР) ЛЖ - до 35%. Уменьшилось количество больных с КГ и ЭГ ЛЖ - соответственно на 5% и 30%, причем снижение частоты встречаемости ЭГ ЛЖ было статистически достоверным.

Количество больных со сниженной СКФ недостоверно уменьшилось на 25%, СКФ увеличилась с 70,8±9,2 мл/мин/ 1,73 м2 до 74,1±12,4 мл/мин/ 1,73 м2 (Д 4,7%, р>0,05). Отмечена тенденция к снижению креатинина крови (на 2,9%) и улучшению функции канальцевого аппарата почек (увеличение C3Na+ на 29%, р<0,05). Применение амлодипина оказало существенное влияние на внутриклубочковую гемодинамику, о чем свидетельствует значимое уменьшение количества больных с истощенным ФПР на 25%. К 4-му месяцу лечения наблюдалось достоверное снижение МАУ с 216,7±24 мг/сут до 148,3±26,7 мг/сут (-31,6%, р<0,05).

Статистически значимых изменений показателей ВРС на фоне 16-недельной терапии амлодипином у больных с МС и АГ не выявлено. Через 4 месяца применения амлодипина достоверно улучшилось качество жизни больных МС и АГ - на 19,8%. Статистически значимые изменения отмечены по шкапе жизнелюбия, т.е. оценки респондентом своего жизненного тонуса - на 19,6%; психического здоровья, т.е. субъективной оценки респондентом своего настроения — на 19,7%. 31,7% пациентов через 4 месяца терапии отметили уменьшение роли субъективных болевых ощущений в ограничении своей повседневной деятельности.

Результаты лечения цилазаприлом и амлодипином больных с МС и АГ.

Исходное офисное САД составило 167,5±2,4 мм рт.ст., ДАД 102,3±1,9 мм рт.ст. К 4-му месяцу комбинированной терапии цилазаприлом и амлодипином целевого уровня АД достигли все пациенты, при этом средняя доза цилазаприла составила 3,1±0,3 мг/сут; средняя доза амлодипина - 5,5±0,4 мг/сут, офисное САД снизилось до 128,3±1,6 мм рт.ст. (-23,4%, р<0,05), ДАД до 78,1±1,5 мм рт.ст. (-23,7%, р<0,05). Побочные эффекты терапии: у одного пациента (4,5%) наблюдались отеки нижних конечностей, которые купировались после уменьшения дозы амлодипина и не потребовали в дальнейшем отмены препарата.

По результатам СМАД отмечено достоверное уменьшение среднесуточного, дневного и ночного САД соответственно на 15,9%, 15,2% и 14,5%; ДАД - на 10,6%, 8,4% и 12,2%. При этом ЧСС значимо не изменялась. Кроме того, в результате комбинированного лечения достоверно уменьшилась нагрузка давлением. ИВ САД и ДАД снизился соответственно на 64,7% и 62,5% (р<0,05). ПАД статистически значимо уменьшилось с 66Д±2,7 мм рт.ст. до 50,4±2,0 мм рт.ст. (-23,8%, р<0,05). На фоне 16-недельной терапии цилазаприлом и амлодипином отмечена нормализация вариабельности САД у 10% пациентов, ДАД - у 18,5%. Лечение цилазаприлом и амлодипином оказало положительное влияние на утреннюю динамику АД. Величина утреннего подъема САД и ДАД уменьшилась на 12% и 7,1%, но недостоверно. Отмечено статистически незначимое снижение СУП САД и ДАД на 23,5% и 39,7% соответственно. Через 16 недель терапии выявлено модулирующее влияние комбинации цила-заприла и амлодипина на суточный профиль АД. Для САД отмечено увеличение количества пациентов с суточным ритмом Dipper за счет уменьшения числа больных АГ с кривыми типа Over-dipper и исчезновения кривой типа Night-peaker. Для ДАД также выявлено достоверное увеличение количества пациентов с суточным ритмом Dipper с 32% до 63,6%, уменьшение числа больных с профилем Non-dipper и Over-dipper, исчезновение кривой типа Night-peaker.

Через 4 месяца лечения установлена нейтральность комбинированной терапии цилазаприлом и амлодипином у больных с МС и АГ в отношении углеводного, ли-пидного, пуринового и электролитного обменов. За счет уменьшения САД коронарный риск по шкале SCORE достоверно снизился на 57,8%, число пациентов с высоким коронарным риском значимо уменьшилось на 45,5%.

Терапия цилазаприлом и амлодипином способствовала уменьшению ИММЛЖ, ТЗСЛЖ, МЖП, КСР, КДР, ОТС, но недостоверно. Частота выявления диастоличе-ской дисфункции снизилась на 16,7% (р>0,05), Е/А значимо увеличилось от 0,83±0,06 до 1,04±0,07 (Д25,3%, р<0,05). Через 16 недель терапии наблюдалось достоверное уменьшение УПСС с 1476,1±119,4 динхсхсм"5/м2 до 1101,2±60,1 динхсхсм" 5/м2 (-25,4%, р>0,05), по-видимому, за счет сочетания вазодилатирующего эффекта иАПФ н действия АК. Снижением УПСС можно объяснить более выраженный анти-гипертензивный эффект комбинированной терапии цилазаприлом и амлодипином по сравнению с монотерапией каждым из этих препаратов. К 4-му месяцу комбинированной терапии цилазаприлом и амлодипином количество пациентов с НГ ЛЖ возросло до 50%, с КР ЛЖ - до 31,8%. Уменьшилось количество больных с КГ и ЭГ ЛЖ - соответственно на 13,6% и 22,7%, причем снижение частоты встречаемости ЭГ ЛЖ было статистически значимым.

Количество больных со сниженной СКФ достоверно уменьшилось на 27,4%; значимо увеличилась СКФ с 76,1±5,б мл/мин/ 1,73 м2 до 96,7±7,0 мл/мин/ 1,73 м2 (Д27,1%, р<0,05) за счет роста клиренса креатинина у больных с исходно сниженной СКФ; отмечена тенденция к снижению креатинина крови (на 8,7%). Кроме того, со-четанное применение цилазаприла и амлодипина оказало благотворное влияние на внутриклубочковую гемодинамику: количество больных с истощенным ФПР достоверное уменьшилось на 27,2%, что отражает снижение повышенного интрагломеру-лярного давления. К 4-му месяцу терапии отмечалось достоверное снижение средних значений МАУ с 224,9±30,3 мг/сут до 122,6±19,3 мг/суг (-45,5%, р<0,05). Положительное влияние терапии на функциональное состояние почек проявилось и во влия-

нии на канальцевый аппарат: суточная экскреция натрия увеличилась на 23,6%, но недостоверно.

Положительные изменения ВРС в виде уменьшения симпатической и повышения парасимпатической активности не достигли уровня статистической значимости. На фоне 4 месяцев применения цилазаприла и амлодипина достоверно улучшилось КЖ больных с МС и АГ - на 33%. Статистически значимые изменения отмечены по шкале жизнелюбия - на 29,9%; психического здоровья - на 22% и физического здоровья — на 17,8%. 52,7% пациентов через 4 месяца терапии отметили уменьшение роли субъективных болевых ощущений в ограничении своей повседневной деятельности (р<0,05). Также на фоне комбинированной терапии достоверно улучшился показатель общего здоровья — на 16,2%.

Результаты лечения фиксированной комбинацией периндоприла и индапа-мида (Нолипрелом - форте) больных с МС и АГ.

Исходное офисное САД составило 158,6±1,8 мм рт.сг., ДАД 100,3±1,7 мм рт.ст. К 4-му месяцу терапии целевого уровня АД достигли все пациенты, офисное САД снизилось до 124,3±1,9 мм рт.ст. (-21,6%, р<0,05), ДАД Д° 76,3±1,2 мм рт.ст. (23,9%, р<0,05). Все больные получали в сутки 1 таблетку Нолипрела - форте (пе-риндопрнл 4 мг/индапамид 1,25 мг). Побочных эффектов терапии выявлено не было.

По результатам СМАД отмечено достоверное уменьшение среднесуточного, дневного и ночного САД соответственно на 15,3%, 15,7% и 14,3%; ДАД - на 17,2%, 17,7% и 16,3%. При этом ЧСС значимо не изменялась. Кроме того, в результате лечения достоверно уменьшилась нагрузка давлением. ИВ САД и ДАД снизился соответственно на 66,8% и 70,2% (р<0,05). ПАД статистически значимо уменьшилось с 54,5±2,0 мм рт.ст. до 46,9±2,1 мм рт.ст. (-13,9%, р<0,05). На фоне 16-недельной терапии Нолипрелом - форте количество больных с повышенной вариабельностью САД достоверно уменьшилось на 27,3%, ДАД - на 22,2% (р<0,05). Лечение Нолипрелом -форте оказало разнонаправленное влияние на утреннюю динамику АД. ВУП и СУП САД уменьшились на 17,8% и 0,7% соответственно, причем в отношении ВУП САД различия статистически значимы. ВУП и СУП ДАД через 16 недель терапии имели тенденцию к увеличению: на 4% и 10,6% соответственно, р>0,05. Через 16 недель терапии выявлено модулирующее влияние Нолипрела - форте на суточный профиль АД. Для САД отмечено увеличение количества пациентов с суточным ритмом Dipper за счет уменьшения числа больных АГ с кривыми типа Night-peaker и Non-dipper. Для ДАД также выявлено увеличение количества пациентов с суточным ритмом Dipper, уменьшение числа больных с профилем Non-dipper и Over-dipper. Однако все эти изменения не достигали уровня статистической значимости.

Терапия Нолипрелом - форте не оказывала отрицательного влияния на углеводный и липидный обмен, при этом отмечено незначимое снижение уровня глюкозы крови, холестерина, триглицеридов, связанное, по-видимому, с соблюдением пациентами диетических рекомендаций и модификацией образа жизни. Статистически недостоверно увеличились уровень (с 0,39±0,01 мкмоль/л до 0,41±0,01 мкмоль/л) и частота выявления (на 9,1%) гиперуриксмии, что объясняется присутствием в комбинации диуретика индапамида. Показатели обмена электролитов значимо не изменились через 16 недель терапии. Коронарный риск по шкале SCORE достоверно снизился на 63,2%, число пациентов с высоким коронарным риском значимо уменьшилось на 50% за счет достижения целевых цифр САД.

Через 4 месяца терапии Нолипрелом - форте отмечено уменьшение ТЗСЛЖ, КСР ЛЖ, КДР ЛЖ и ИММЛЖ. ФВ достоверно не изменилась. УПСС значимо снизилось с 1533,9±101,6 динхсхсм"5/м2 до 1027,8±56,7 динхсхсм5/м2 (-32,9%, р<0,05), что, возможно, объясняет высокую антигипертензивную эффективность комбинации периндоприла и индапамида. Нолипрел - форте значимо улучшал диастолическую функцию ЛЖ у больных с МС и АГ: частота выявления диастолической дисфункции уменьшилась на 31,8% (р<0,05), Е/А увеличилось от 0,89±0,07 до 1,09±0,06 (Д22,5%, р<0,05). К 4-му месяцу терапии количество пациентов с НГ ЛЖ возросло до 68,3%, но недостоверно; количество больных с ЭГ ЛЖ незначимо уменьшилось на 13,8%. Число пациентов с КГ и КР не изменилось.

Количество больных со сниженной СКФ достоверно уменьшилось на 27,3%; значимо увеличилась СКФ с 55,6±5,2 мл/мин/ 1,73 м2 до 71,б±4,8 мл/мин/ 1,73 м2 (Д28,8%, р<0,05) за счет роста клиренса креатинина у больных с исходно сниженной СКФ. Кроме того, применение Нолипрела - форте оказало благотворное влияние на внутриклубочковую гемодинамику: количество больных с истощенным ФПР уменьшилось на 18,2%, но недостоверно. К 4-му месяцу терапии отмечалось значимое снижение средних значений МАУ с 223,6±21,4 мг/сут до 136,3±29,5 мг/сут (-39%, р<0,05). Положительное влияние терапии на функциональное состояние почек проявилось и во влиянии на канальцевый аппарат: канальцевая реабсорбция воды достоверно возросла с 97,2±0,4% до 98,2±0,2%, а суточная экскреция натрия значимо увеличились на 30,9%, что связано, вероятно, с патогенетической обоснованностью применения диуретика у больных с МС и АГ.

Терапия Нолипрелом - форте у больных с МС и АГ улучшала показатели ВРС: зарегистрировано статистически значимое снижение индекса напряжения регулятор-ных систем с 59,2±7,5 у.е. до 36,7±6,7 у.е. (-38%, р<0,05). Кроме того, отмечено увеличение ЭОКЫ на 19,7% и уменьшение ЬР/НР на 13,5%, но недостоверно. На фоне 4 месяцев применения Нолипрела - форте достоверно улучшилось качество жизни больных с МС и АГ - на 24,1%. Статистически значимые изменения отмечены по шкале жизнелюбия — на 25,2%; психического здоровья — на 18,1%, ролевого физического функционирования - на 32,6% и социального функционирования - на 18,2%.

Результаты лечения цилазаприлом, амлодипином и ловастатином больных с МС и АГ.

Исходное офисное САД составило 165,1±2,7 мм рт.ст., ДАД 101,4±1,7 мм рт.ст. К 4-му месяцу терапии цилазаприлом, амлодипином и ловастатином целевого уровня АД достигли все пациенты, при этом средняя доза цилазаприла составила 3,1±0,2 мг/суг; средняя доза амлодипина - 5,3±0,3 мг/сут; средняя доза ловастатина -35,3±1,9 мг/сут. Офисное САД снизилось до 123,5±1,9 мм рт.ст. (-25,2%, р<0,05), ДАД до 76,9±1,4 мм рт.ст. (-24,2%, р<0,05). Побочные эффекты терапии: отмечался один случай сухого кашля (4,8%), который купировался после уменьшения дозы цилазаприла и не потребовал в дальнейшем отмены препарата. Нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта и повышения уровня трансаминаз на фоне терапии ловастатином не наблюдалось.

При анализе результатов СМАД установлена высокая гипотензивная эффективность комбинированной терапии цилазаприлом, амлодипином и ловастатином. Отмечено достоверное уменьшение среднесуточного, дневного и ночного САД соответственно на 18,8%, 18,5% и 20,7%; ДАД - на 20,9%, 19,7% и 15,9%. При этом ЧСС

значимо не изменялась. Кроме того, в результате комбинированного лечения достоверно уменьшилась нагрузка давлением. ИВ САД и ДАД снизился соответственно на 78,2% и 74,9% (р<0,05). ПАД статистически значимо уменьшилось с 58,7±2,1 мм рт.ст. до 4б,1±1,5 мм рт.ст. (-21,5%, р<0,05). На фоне 16-недельной терапии цилаза-прилом, амлодипином и ловастатином отмечена нормализация вариабельности САД у 33,3% пациентов, ДАД - у 11,9%. При этом вариабельность САД и ДАД за сутки значимо уменьшилась на 15,9% и 11,9% соответственно. Лечение цилазаприлом, амлодипином и ловастатином достоверно улучшало утреннюю динамику АД у больных с МС и АГ. ВУП САД и ДАД значимо уменьшилась на 31% и 25,3% соответственно, СУП САД и ДАД - на 57,9% и 48,4% соответственно (р<0,05).

При анализе типов суточного профиля АД в процессе 16-недельной терапии цилазаприлом, амлодипином и ловастатином выявлена положительная динамика. Так, для САД отмечено достоверное увеличение количества пациентов с суточной кривой Dipper до 76,2% за счет уменьшения числа больных с кривой типа Non-dipper и исчезновения суточного ритма Night-peaker. По суточному индексу ДАД также отмечено увеличение количества пациентов с нормальным ночным снижением АД до 81% (р<0,05) за счет уменьшения частоты встречаемости кривой Non-dipper и исчезновения суточного профиля АД с превышением ночного АД над дневным, который является прогностически наиболее неблагоприятным.

Через 4 месяца терапии отмечено положительное влияние цилазаприла, амло-дипина и ловастатина на липидный обмен: достоверное снижение общего холестерина с 5,78±0,13 ммоль/л до 5,04±0,1 ммоль/л (-12,8%, р<0,05); ХС ЛПНП с 3,58±0,09 ммоль/л до 3,1±0,1 ммоль/л (-13,4%, р<0,05); ХС ЛПОНП с 0,81±0,03 ммоль/л до 0,65±0,05 ммоль/л (-19,7%, р<0,05); увеличение ХС ЛПВП с 1,13±0,03 ммоль/л до 1,28±0,05 ммоль/л (Д13,3%, р<0,05); уменьшение гипертриглицеридемии с 1,78±0,09 ммоль/л до 1,43±0,1 ммоль/л (-19,7%, р<0,05) и ИА на 18,3%.

Кроме того, наблюдалось статистически значимое снижение гликемии натощак с 5,6±0,3 ммоль/л до 5,1±0,2 ммоль/л (-8,9%, р<0,05), отражающее нормализацию углеводного обмена. У пациентов с МС и АГ 16-недельная терапия цилазаприлом, амлодипином и ловастатином улучшала пуриновый обмен - отмечено снижение уровня мочевой кислоты с 0,41±0,01 мкмоль/л до 0,37±0,01 мкмоль/л (-9,8%, р<0,05). Калий крови достоверно не изменился. Коронарный риск по шкале SCORE достоверно снизился на 72,4%, число пациентов с высоким коронарным риском значимо уменьшилось на 42,8% за счет нормализации САД и положительного влияния проводимой терапии на липидный обмен.

Через 16 недель терапии отмечено достоверное уменьшение ТЗСЛЖ, МЖП, КСР ЛЖ и ИММЛЖ. Количество пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ достоверно снизилось на 28,6%, Е/А значимо увеличилось от 0,9±0,05 до 1,06±0,04 (Д17,8%, р<0,05). Отмечено статистически достоверное снижение времени изоволю-метрического расслабления и времени замедления трансмитрального кровотока на 21,8% и 13,9% соответственно. Наблюдалось значимое снижение УПСС с 1502,5±85,7 динхсхсм~5/м2 до 957,7±77,3 динхсхсм'5/м2 (-36,3%, р<0,05). Уменьшение УПСС и ПАД свидетельствуют о положительном влиянии ловастатина на эластичность сосудов. Исходно более половины пациентов имели КГ и ЭГ ЛЖ. К 4-му месяцу терапии количество больных с НГ ЛЖ значимо возросло до 61,9% (р<0,05), с КР ЛЖ- до 23,8% (р>0,05). Частота встречаемости КГ и ЭГ достоверно уменьшилась на 19% и 23,8% соответственно.

Количество больных со сниженной СКФ достоверно уменьшилось на 61,9%; значимо увеличилась СКФ с 61,8±7,2 мл/мин/ 1,73 м2 до 87,2±8,8 мл/мин/ 1,73 м2 (Д41,1%, р<0,05) за счет роста клиренса креатишша у больных с исходно сниженной СКФ. Число пациентов с истощенным ФПР статистически достоверно снизилось до 14,3%. Через 16 недель комбинированной терапии цилазаприлом, амлодипином и ловастатином отмечено значимое снижение средних значений МАУ с 227,6±27,9 мг/сут до 84,1±13,2 мг/суг (-63%, р<0,05). Обнаружено положительное влияние включения ловастатина в терапию больных с МС и АГ на функциональное состояние канальцев, о чем свидетельствует статистически достоверное увеличение КР воды и СЭЫа+ через 16 недель терапии на 3,3% и 39,9% соответственно.

Через 16 недель терапии цилазаприлом, амлодипином и ловастатином у больных с МС и АГ отмечено улучшение автономной регуляции сердечной деятельности за счет уменьшения симпатической и повышения парасимпатической активности: зарегистрировано достоверное увеличение БОМЫ с 35,1±2,3 мс до 42,7±2,9 мс (Д21,7%, р<0,05) и Мо с 781,4±15,2 мс до 851,3±19,4 мс (Д8,9%, р<0,05); значимое снижение ИН с 66,9±16,7 у.е. до 28,3±4,2 у.е. (-57,7%, р<0,05).

Через 4 месяца комбинированной терапии цилазаприлом, амлодипином и ловастатином у больных с МС и АГ отмечено достоверное улучшение КЖ больных на 37,5%. Статистически значимые изменения отмечены по шкале физического здоровья - улучшение на 34,5%; ролевого физического функционирования - на 34,6%; боли - на 30,9%; жизнелюбия - 25,4%; ролевого эмоционального функционирования -на 22,7% и психического здоровья - на 23,7% (р<0,05).

Таким образом, наше исследование показало, что монотерапия цилазаприлом не позволяет достичь целевых уровней АД у всех пациентов с МС и АГ и не улучшает суточный профиль АД. При монотерапии амлодипином наблюдается ухудшение утренней динамики АД и отсутствие положительных изменений со стороны СИ ДАД. Известно, что течение АГ у пациентов с МС отличается большой «рефрактер-ностыо» к проводимой антигипертензивной терапии и более ранним поражением органов-мишеней. Назначение только одного антигипертензивного препарата у таких больных редко позволяет достичь желаемого результата, поэтому пациентам с МС сразу после установления повышенного АД можно назначать комбинированную терапию (В.Б. Мычка и др., 2006). Наибольший антигипертензивный эффект, проявляющийся не только в достижении целевого АД, но и максимальном снижении нагрузки давлением, ВУП и СУП АД, значимом улучшении суточного ритма АД отмечен при лечении цилазаприлом, амлодипином и ловастатином.

Монотерапия цилазаприлом или амлодипином не оказала значимого влияния на диастолическую функцию левого желудочка и УПСС у больных с МС и АГ. Все режимы комбинированной терапии значимо улучшали морфофункциональные параметры миокарда. При лечении цилазаприлом, амлодипином и ловастатином отмечено достоверное уменьшение ИММЛЖ и наиболее выраженное снижение УПСС.

СКФ достоверно не изменялась при терапии цилазаприлом или амлодипином, кроме того, монотерапия цилазаприлом не влияла и на ФПР. Значимое улучшение функции почек наблюдалось во всех группах больных МС и АГ, получавших комбинированную терапию, при этом положительная динамика была более выражена при лечении цилазаприлом, амлодипином и ловастатином по сравнению с терапией цилазаприлом и амлодипином, что свидетельствует о наличии у ловастатина дополнительного органопротекторного эффекта.

Кроме того, только при комбинированной антигипертензивной и гиполипиде-мической терапии цилазаприлом, амлодипином и ловастатином отмечено достоверное улучшение параметров липидного, углеводного, пуринового обменов и ВРС. Также в этой группе наблюдалось наиболее выраженное улучшение КЖ и снижение коронарного риска.

Следовательно, у пациентов с МС и АГ назначение комбинированной антигипертензивной терапии на старте лечения является оправданным, так как монотерапия у больных с высоким риском кардиоваскулярных осложнений не позволяет достичь цели лечения, т.е. оптимального снижения риска осложнений. Включение в терапию больных с МС и АГ ловастатина оказывает дополнительное органопротекгивное действие, улучшает показатели липидного, углеводного и пуринового обменов, снижает УПСС и, за счет коррекции не только АД, но и уровня холестерина, позволяет достичь максимального снижения риска сердечно-сосудистых осложнений.

ВЫВОДЫ

1. У больных МС и АГ выявляются значительные нарушения суточного профиля АД в виде отсутствия или недостаточного снижения АД ночью: количество пациентов с суточным ритмом Non-dipper и Night-peaker для САД и ДАД соответственно в группе больных с МС и АГ, но без НТГ составило 49,2% и 23,8%; а среди пациентов с МС, АГ и НТГ - 58,6% и 34,2%.

2. У 40,3% больных с МС и АГ, но без НТГ и 66% пациентов с МС, АГ и НТГ выявляются неблагоприятные типы ремоделирования ЛЖ (ЭГ ЛЖ и КГ ЛЖ). Диа-столическая дисфункция диагностируется у 64,5% больных с МС и АГ, но без НТГ и 68,3% пациентов с МС, АГ и НТГ. У больных с МС и АГ определяются нарушения автономной регуляции сердечной деятельности за счет уменьшения парасимпатической и повышения симпатической активности, наиболее выраженные изменения отмечаются при наличии НТГ.

3. 46,8% больных с МС и АГ, но без НТГ и 48,8% пациентов с МС, АГ и НТГ имеют высокий коронарный риск. У 20,4% пациентов с МС и АГ наблюдалась ги-перлипидемия На типа, у 62,1% - ГЛП 116 типа, IV тип ГЛП выявлен у 17,5% больных.

4. Клинически значимое нарушение функции почек (снижение СКФ < 60 мл/мин/ 1,73 м2) обнаруживается у 53,2% больных с МС и АГ, но без НТГ и 66,7% пациентов с МС, АГ и НТГ. Уровень МАУ был достоверно выше у больных с МС и АГ, но без НТГ, чем у пациентов с АГ без МС и достигал максимума при наличии НТГ. При присоединении к компонентам МС НТГ также значимо ухудшается функциональное состояние канальцев почек. У больных с МС и АГ выявлены достоверные корреляционные взаимосвязи между показателями липидного и пуринового обменов, суточного профиля АД, морфофункциональных параметров сердца, ВРС и характеристиками клубочковой и канальцевой функций почек.

5. У больных с МС и АГ монотерапия цилазаприлом или амлодипином не приводит к оптимальному снижению кардиоваскулярного риска.

6. У пациентов с МС и АГ комбинированная терапия цилазаприлом и амлодипином или периндоприлом и индапамидом является метаболически нейтральной, положительно влияет на суточный профиль АД, морфофункциональные параметры сердца, функциональное состояние почек, ВРС, степень коронарного риска и КЖ.

7. Включение в комбинированную терапию цилазаприлом и амлодипином больных с МС и АГ ловастатина оказывает дополнительное положительное влияние на

углеводный, липидный и пуриновый обмены, суточный профиль АД, морфофунк-циональные параметры сердца, УПСС, функциональное состояние почек, ВРС, КЖ, максимально снижает степень коронарного риска.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для ранней диагностики поражения почек у больных с МС и АГ рекомендуется изучение ФПР, определение СКФ и МАУ.

2. При выявлении маркеров поражения клубочков или канальцев почек у пациентов с МС и АГ необходимо проводить подробное изучение суточного ритма АД, морфофункциональных параметров сердца и ВРС.

3. У больных с МС и АГ в качестве стартовой терапии рекомендуется комбинация цилазаприла и амлодипина или периндоприла и индапамида.

4. При наличии у пациента с МС и АГ высокого коронарного риска оптимальным режимом фармакотерапии является комбинированная антигипертензивная и гиполи-пидемическая терапия цилазаприлом, амлодипнном и ловастатином.

5. Мониторинг функционального состояния почек в процессе лечения больных с МС и АГ рекомендуется использовать для оценки эффективности проводимой терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Землянская М.М. Влияние амлодипина на вариабельность сердечного ритма у женщин с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом / М.М.Землянская, В.А.Суворов, Е.М.Стаценко // Диспансеризация, качественная диагностика, лечение и реабилитация — залог успеха кардиологической службы: Материалы V съезда кардиологов Южного федерального округа, Ростов - на-Дону, 25-27 мая 2006 г. -Ростов-н/Д, 2006. - С. 136-137.

2. Землянская М.М. Влияние амлодипина на уровень артериального давления и функциональное состояние почек у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией / М.М.Землянская, Е.М.Стаценко, В.А.Суворов, М.Е.Стаценко // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - Т.5, №6. - С. 152-153.

3. Землянская М.М. Влияние комбинированной терапии инхибейсом и амлото-пом на суточный профиль артериального давления и функциональное состояние почек у больных с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом / М.Е.Стаценко, М.М.Землянская, Н.А.Корнеева // Биомедицина. - 2006. - №3. - С. 7072.

4. Землянская М.М. Возможности органопротекции и улучшения качества жизни у больных метаболическим синдромом и артериальной гипертензией при терапии препаратом амлотоп (амлодипин) / М.Е.Стаценко, М.М.Землянская // Фарматека. -2006.-№13(128).-С. 70-75.

5. Землянская М.М. Кардиоренапьные взаимоотношения у больных с различными вариантами метаболического синдрома и артериальной гипертензией / М.Е.Стаценко, М.М.Землянская II Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН и Администрации Волгоградской области. - 2006. - №4. - С. 25-30.

6. Землянская М.М. Особенности суточного профиля артериального давления и функционального состояния почек у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертензией / М.М.Землянская, В.А.Суворов, Е.М.Стаценко // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: Материалы 64-й итоговой открытой научной конференции молодых ученых и студентов Волгоградского госу-

дарственного медицинского университета, Волгоград, 25-28 апреля 2006 г. - Волгоград, 2006. - С. 104-105.

7. Землянская М.М. Особенности суточного ритма артериального давления у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертензией / М.М.Землянская // Молодежь и наука: итоги и перспективы: Материалы межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием, Саратов, 22-24 ноября 2006 г. - Саратов, 2006. - С. 194.

8. Землянская М.М. Функциональное состояние почек у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом / В.А.Суворов, Е.М.Стаценко, М.М.Землянская // Вестник Российского государственного медицинского университета - 2006. - №2(49). - С. 64.

9. Землянская М.М. Функциональное состояние почек у пожилых больных с гипертонической болезнью / М.Е.Стаценко, Т.Г.Щербакова, М.М.Землянская, А.О.Осипова // Диспансеризация, качественная диагностика, лечение и реабилитация — залог успеха кардиологической службы: материалы V съезда кардиологов Южного федерального округа, Ростов - на-Дону, 25-27 мая 2006 г. - Ростов-н/Д, 2006. - С. 136-137.

10. Землянская М.М. Эффективность комбинированной терапии артериальной гипертонии Инхибейсом и Амлотопом у больных с метаболическим синдромом / М.Е.Стаценко, М.М.Землянская // Русский медицинский журнал. - 2006. - Т. 14, №15 (267). - С. 1085-1089.

11. Землянская М.М. Морфофункциональные параметры сердца у больных с различными вариантами метаболического синдрома и артериальной гипертензией / М.В.Деревянченко, Е.М.Стаценко, М.М.Землянская // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2007. - №2(55). - С. 21-22.

12. Землянская М.М. Возможности профилактики сердечно-сосудистого риска у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией при включении в терапию кардиостатина / М.Е.Стаценко, М.М.Землянская // Профилактика сердечнососудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения как приоритетное направление национального проекта «Здоровье»: Материалы Первого приволжского кардиологического форума, Пенза, 16-18 марта 2007 г. — Пенза, 2007. — С. 119.

13. Землянская М.М. Усиление нефропротекции при включении в терапию кардиостатина у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией / М.М.Землянская // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: Материалы 65-й юбилейной открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием Волгоградского государственного медицинского университета, Волгоград, 25-27 апреля 2007 г. — Волгоград, 2007.-С. 111.

14. Землянская М.М. Суточный профиль артериального давления, морфофункциональные параметры сердца и функциональное состояние почек у больных метаболическим синдромом и артериальной гипертонией / М.Е.Стаценко, М.М.Землянская, Т.Г.Щербакова, О.В.Пилясова // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2007. - №3. - С. 21-24.

15. Землянская М.М. Преимущества включения в терапию больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертензией статинов: дополнительные возможности органопротекции / М.Е.Стаценко, М.М.Землянская // Сахарный диабет. - 2007. -№2.-С. 39-45.

ЗЕМЛЯНСКАЯ Мария Михайловна

КАРДИОРЕНАЛЬНЫЕ ВЗАИМООТНОШЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ: ОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 15.08.07. Формат 60x84/16. Ризография. Объем 1 п.л. Бумага «БуйоСору». Тираж 120 экз. Заказ 352.

Отпечатано в ООО «Эстамп» г. Волгоград, ул. Островского, 3

Актуальность изучения проблемы метаболического синдрома (МС) в современной медицине объясняется, прежде всего, большим медико-социальным значением. С одной стороны, это обусловлено высокой распространенностью МС в общей популяции [3, 64, 235, 287]. С другой стороны, МС играет существенную роль в ускорении развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом, и сахарного диабета (СД) 2 типа, а также повышает риск коронарных осложнений и смерти [112, 188, 233, 256, 265, 269, 275, 290, 310].

МС представляет собой кластер гормональных и метаболических нарушений, объединенных общим патофизиологическим механизмом -инсулинорезистентностью (ИР) [274]. Давно доказано, что ИР сопровождается повышенным риском кардиоваскулярных осложнений и нарушения функции сосудов [175, 274].

Практически все компоненты, составляющие МС, являются клинически значимыми факторами риска (ФР) развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а сочетание нескольких компонентов существенно увеличивает опасность их развития [84]. Выделение МС имеет большое клиническое значение еще и потому, что это состояние является обратимым, и, при соответствующем лечении, можно добиться уменьшения или исчезновения основных его симптомов [87].

В настоящее время хорошо известно о существовании не только сердечно-сосудистого, но и почечного континуума [92]. При этом часто наблюдается их одновременное и однонаправленное развитие, когда снижение функции почек повышает риск развития кардиоваскулярных осложнений [254].

Результаты многочисленных исследований и анализ существующих регистров пациентов с патологией почек четко свидетельствуют о том, что частота сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и летальность от них у таких больных намного выше, чем в общей популяции [179, 251]. Вместе с тем и ухудшение функционального состояния почек у гипертензивных больных связано с ухудшением сердечно-сосудистого прогноза [255].

Многие факторы, ассоциирующиеся с развитием дисфункции почек, одновременно являются и «традиционными» сердечно-сосудистыми факторами риска, среди них - артериальная гипертония (АГ), СД, дислипидемия, ожирение [121], которые являются компонентами МС.

Основная цель терапии больных с МС - максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений [84].

Пациентам с МС необходимо проведение медикаментозной коррекции имеющихся компонентов. Только достижение целевого уровня основных компонентов МС может привести к эффективному снижению риска сердечнососудистых осложнений [114].

Начало лечения МС на ранних этапах его развития, когда клинически манифестированные нарушения углеводного обмена отсутствуют или наблюдается нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), позволит предотвратить развитие сахарного диабета 2 типа и кардиоваскулярных заболеваний и осложнений. Особая роль почек в прогнозе больных с МС обуславливает необходимость проведения терапии с акцентом на нефропротекцию.

В доступной медицинской литературе недостаточно освещены вопросы особенностей суточного профиля артериального давления (АД), морфофункциональных параметров сердца, вариабельности ритма сердца (ВРС), функционального состояния почек, степени коронарного риска и качества жизни (КЖ) у больных с МС, но без СД 2 типа. Нам не встретилось работ, посвященных сравнительной характеристике вышеперечисленных особенностей у больных с МС и АГ в зависимости от наличия или отсутствия клинически манифестированных нарушений углеводного обмена, нет данных и об изучении кардиоренальных взаимоотношений у этих категорий пациентов. Малоизученными являются и возможности медикаментозной коррекции указанных проявлений МС с учетом влияния проводимой терапии на функциональное состояние почек.

Цель исследования.

Целью исследования является улучшение результатов лечения больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией с учетом особенностей суточного профиля АД, морфофункциональных параметров сердца, вариабельности ритма сердца, кардиоренальных взаимоотношений, степени коронарного риска и качества жизни.

Основные задачи исследования.

1. Изучить особенности суточного профиля АД, морфофункциональных параметров сердца, вариабельности ритма сердца, степени коронарного риска и качества жизни у больных с разными вариантами клинических проявлений МС иАГ.

2. Комплексно изучить клубочковую и канальцевую функции почек, уровень микроальбуминурии (МАУ) во взаимосвязи с особенностями суточного профиля АД, морфофункциональных параметров сердца, ВРС, степени коронарного риска и КЖ у больных с разными вариантами клинических проявлений МС и АГ.

3. Оценить антигипертензивную эффективность и влияние на морфофункциональные параметры сердца, липидный, углеводный и пуриновый обмены, ВРС, степень коронарного риска и ЮК у больных с МС и АГ 16-недельной монотерапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) цилазаприлом или антагонистом кальция (АК) амлодипином; комбинированной терапии цилазаприлом и амлодипином; иАПФ периндоприлом и диуретиком индапамидом; комбинированной антигипертензивной и гиполипидемической терапии цилазаприлом, амлодипином и ловастатином.

4. Изучить влияние 16-недельной монотерапии цилазаприлом или амлодипином; комбинированной терапии цилазаприлом и амлодипином; периндоприлом и индапамидом и комбинированной антигипертензивной и гиполипидемической терапии цилазаприлом, амлодипином и ловастатином на клубочковую и канальцевую функции почек, уровень МАУ у больных с МС и АГ.

5. Разработать оптимальный подход к терапии больных с МС и АГ с учетом кардиоренальных взаимоотношений, особенностей суточного профиля АД, морфофункциональных параметров сердца, функционального состояния почек, ВРС, степени коронарного риска и КЖ.

Научная новизна.

1. Впервые проведено сравнительное изучение особенностей суточного профиля АД, морфофункциональных параметров сердца, вариабельности ритма сердца, степени коронарного риска и качества жизни у больных с МС, АГ, но без НТГ и у пациентов с МС, АГ и НТГ.

2. Впервые проведено комплексное исследование клубочковой и канальцевой функций почек и уровня МАУ у больных с МС, АГ, но без НТГ и у пациентов с МС, АГ и НТГ.

3. Впервые изучены кардиоренальные взаимоотношения у больных с МС, АГ, но без НТГ и у пациентов с МС, АГ и НТГ.

4. Впервые установлено, что у больных с МС и АГ монотерапия цилазаприлом или амлодипином не приводит к оптимальному снижению кардиоваскулярного риска.

5. Впервые показано, что у больных с МС и АГ комбинированная терапия цилазаприлом и амлодипином или периндоприлом и индапамидом оказывает положительное влияние на суточный профиль АД, морфофункциональные параметры сердца, функциональное состояние почек, ВРС, степень коронарного риска и КЖ.

6. Впервые установлено дополнительное положительное влияние включения ловастатина в комбинированную антигипертензивную терапию цилазаприлом и амлодипином на углеводный, липидный и пуриновый обмены, суточный профиль АД, морфофункциональные параметры сердца, функциональное состояние почек, ВРС, степень коронарного риска и КЖ у больных с МС и АГ.

7. Впервые разработан оптимальный подход к терапии больных с МС и АГ с учетом кардиоренальных взаимоотношений, особенностей суточного профиля АД, морфофункциональных параметров сердца, функционального состояния почек, ВРС, степени коронарного риска и КЖ.

Научно-практическая ценность работы и внедрение се результатов.

Исследование указывает на важность выявления у больных с МС и АГ ранних признаков поражения почек (снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), выявление МАУ или истощенного функционального почечного резерва (ФПР)) для своевременного назначения адекватной терапии. Проведенное исследование позволяет оптимизировать выбор терапии у больных с МС и АГ с учетом функционального состояния почек. Выявленный выраженный нефропротекторный эффект комбинированной антигипертензивной и гиполипидемической терапии позволяет позиционировать назначение цилазаприла, амлодипина и ловастатина у больных с МС и АГ для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. Установленный недостаточный органопротекторный эффект терапии цилазаприлом или амлодипином больных с МС и АГ позволяет признать монотерапию этой категории пациентов нецелесообразной.

Полученные результаты внедрены в клиническую практику лечения больных с МС и АГ в терапевтическом и кардиологическом отделениях МУЗ

ГКБ №3 г. Волгограда, терапевтическом отделении ФГУ ЮОМЦ Росздрава КБ №3. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ВолГМУ для обучения студентов педиатрического, стоматологического и медико-биологического факультетов, а также врачей-интернов и клинических ординаторов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных с МС и АГ имеются существенные нарушения суточного профиля АД в виде отсутствия или недостаточного снижения АД ночыо, быстрого и значительного подъема АД в утренние часы, чрезмерных колебаний в течение суток, высокого пульсового АД (ПАД). Наиболее выраженные изменения отмечаются при присоединении дополнительного фактора риска — НТГ.

2. Неблагоприятные типы ремоделирования левого желудочка (эксцентрическая гипертрофия и концентрическая гипертрофия) выявляются у 40,3% больных с МС и АГ, но без НТГ и у 66% пациентов с МС, АГ и НТГ. Диастолическая дисфункция достоверно чаще диагностируется у больных с МС и АГ, чем у пациентов с АГ без МС. У больных с МС и АГ определяются нарушения автономной регуляции сердечной деятельности за счет уменьшения парасимпатической и повышения симпатической активности. Около 50% пациентов с МС имеют высокий коронарный риск и в 100% случаев наблюдается снижение ЮК.

3. Клинически значимое нарушение функции почек (снижение СКФ < 60 мл/мин/ 1,73 м ) обнаруживается у 53,2% больных с МС и АГ, но без НТГ и 66,7% пациентов с МС, АГ и НТГ; в 96,1% случаев среди больных с МС без НТГ и у 100% пациентов с НТГ выявляется МАУ. При присоединении к компонентам МС НТГ значимо ухудшается и функциональное состояние канальцев почек. У больных с МС и АГ выявлены достоверные J корреляционные взаимосвязи между показателями липидного и пуринового обменов, суточного профиля АД, морфофункциональных параметров сердца, ВРС и характеристиками клубочковой и канальцевой функций почек.

4. Комбинированная терапия цилазаприлом и амлодипином; периндоприлом и индапамидом, в отличие от монотерапии цилазаприлом или амлодипином, у больных с МС и АГ оказывает положительное влияние на суточный профиль АД, морфофункциональные параметры сердца, функциональное состояние почек, ВРС, степень коронарного риска и КЖ.

5. Включение в терапию больных с МС и АГ ловастатина оказывает дополнительное положительное влияние на углеводный, липидный и пуриновый обмены, суточный профиль АД, морфофункциональные параметры сердца, функциональное состояние почек, ВРС, степень коронарного риска и КЖ.

Апробация работы.

Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр факультетской терапии, кардиологии с ФД ФУВ, терапии и семейной медицины ФУВ, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, госпитальной терапии, пропедевтики внутренних болезней, инфекционных болезней с эпидемиологией, неврологии, психиатрии, наркологии и медицинской психологии с курсом психиатрии ФУВ, дерматовенерологии, лучевой диагностики и лучевой терапии Волгоградского государственного медицинского университета 20 июня 2007 г. Основные положения диссертации опубликованы в 15 работах. Материалы диссертации были представлены и обсуждены: на XIII и XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006, 2007), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2006), на V съезде кардиологов Южного федерального округа (Кисловодск, 2006), на конференции «Проблемы клинической фармакологии и моделирования в фармакологии и биомедицине» (Ростов, 2006), на ежегодных конференциях студентов и молодых ученых ВолГМУ (2006, 2007), на 11-й конференции молодых исследователей Волгоградской области (2006), на межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и наука: итоги и перспективы» (Саратов, 2006), на Первом приволжском кардиологическом форуме «Профилактика сердечнососудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения как приоритетное направление национального проекта "Здоровье"» (Пенза, 2007).

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 193 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, двух глав собственных результатов, обсуждения, выводов, научно-практических рекомендаций, указателя цитированной литературы, включающего 344 (152 отечественных и 192 зарубежных) источника, и приложения. Работа иллюстрирована 19 рисунками и 38 таблицами.

147 ВЫВОДЫ

1. У больных МС и АГ выявляются значительные нарушения суточного профиля АД в виде отсутствия или недостаточного снижения АД ночью: количество пациентов с суточным ритмом non-dipper и night-peaker для САД и ДАД соответственно в группе больных с МС и АГ, но без НТГ составило 49,2% и 23,8%; а среди пациентов с МС, АГ и НТГ - 58,6% и 34,2%.

2. У 40,3% больных с МС и АГ, но без НТГ и 66% пациентов с МС, АГ и НТГ выявляются неблагоприятные типы ремоделирования JDK (ЭГ ЛЖ и КГ ЛЖ). Диастолическая дисфункция диагностируется у 64,5% больных с МС и АГ, но без НТГ и 68,3% пациентов с МС, АГ и НТГ. У больных с МС и АГ определяются нарушения автономной регуляции сердечной деятельности за счет уменьшения парасимпатической и повышения симпатической активности, наиболее выраженные изменения отмечаются при наличии НТГ.

3. 46,8% больных с МС и АГ, но без НТГ и 48,8% пациентов с МС, АГ и НТГ имеют высокий коронарный риск. У 20,4% пациентов с МС и АГ наблюдалась гиперлипидемия На типа, у 62,1% - ГЛП Иб типа, IV тип ГЛП выявлен у 17,5% больных.

4. Клинически значимое нарушение функции почек (снижение СКФ < 60 мл/мин/ 1,73 м ) обнаруживается у 53,2% больных с МС и АГ, но без НТГ и 66,7% пациентов с МС, АГ и НТГ. Уровень МАУ был достоверно выше у больных с МС и АГ, но без НТГ, чем у пациентов с АГ без МС и достигал максимума при наличии НТГ. При присоединении к компонентам МС НТГ также значимо ухудшается функциональное состояние канальцев почек. У больных с МС и АГ выявлены достоверные корреляционные взаимосвязи между показателями липидного и пуринового обменов, суточного профиля АД, морфофункциональных параметров сердца, ВРС и характеристиками клубочковой и канальцевой функций почек.

5. У больных с МС и АГ монотерапия цилазаприлом или амлодипином не приводит к оптимальному снижению кардиоваскулярного риска.

6. У пациентов с МС и АГ комбинированная терапия цилазаприлом и амлодипином или периндоприлом и индапамидом является метаболически нейтральной, положительно влияет на суточный профиль АД, морфофункциональные параметры сердца, функциональное состояние почек, ВРС, степень коронарного риска и КЖ.

7. Включение в комбинированную терапию цилазаприлом и амлодипином больных с МС и АГ ловастатина оказывает дополнительное положительное влияние на углеводный, липидный и пуриновый обмены, суточный профиль АД, морфофункциональные параметры сердца, УПСС, функциональное состояние почек, ВРС, КЖ, максимально снижает степень коронарного риска.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для ранней диагностики поражения почек у больных с МС и АГ рекомендуется изучение ФПР, определение СКФ и МАУ.

2. При выявлении маркеров поражения клубочков или канальцев почек у пациентов с МС и АГ необходимо проводить подробное изучение суточного ритма АД, морфофункциональных параметров сердца и ВРС.

3. У больных с МС и АГ в качестве стартовой терапии рекомендуется комбинация цилазаприла и амлодипина или периндоприла и индапамида.

4. При наличии у пациента с МС и АГ высокого коронарного риска оптимальным режимом фармакотерапии является комбинированная антигипертензивная и гиполипидемическая терапия цилазаприлом, амлодипином и ловастатином.

5. Мониторинг функционального состояния почек в процессе лечения больных с МС и АГ рекомендуется использовать для оценки эффективности проводимой терапии.