Кардио- и эндотелиопротективное действие макролидных антибиотиков

Черноморцева, Елена Станиславовна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Кардио- и эндотелиопротективное действие макролидных антибиотиков

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Черноморцева, Елена Станиславовна Старая Купавна 2010 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Кардио- и эндотелиопротективное действие макролидных антибиотиков

На правах рукописи

Черноморцева Елена Станиславовна

КАРДИО- И ЭНДОТЕЛИОПРОТЕКТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ МАКРОЛИДНЫХ АНТИБИОТИКОВ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

004604

Старая Купавна - 2010

004604739

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Покровский Михаил Владимирович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Утешев Даниил Борисович

доктор медицинских наук, профессор Козлов Иван Генрихович

заслуженный деятель науки, доктор медицинских наук, профессор Резников Константин Михайлович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» (РУДН)

Защита состоится « $ » ¿¿¿-4?¿С*? 2010 г. в ^ 0 часов на заседании диссертационного совета Д 217.004.01 при ОАО «Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ» (ОАО «ВНЦ БАВ») (142450, Московская область, г. Старая Купавна, ул. Кирова, 23).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОАО «ВНЦ БАВ» и на сайте Высшей аттестационной комиссии в сети Интернет.

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук,

профессор Корольченко Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сердечно-сосудистые заболевания (в том числе атеросклероз и его осложнения) являются основной причиной смертности и инвалидизации людей в развитых странах. По этим причинам любая новая информация о механизмах развития атеросклероза, а также разработка новых, более эффективных методов его лечения имеют огромное социальное значение. Несмотря на многочисленные исследования, проблема эффективной коррекции органных нарушений при ишеми-ческой болезни сердца далека от своего решения. Одной из возможных причин этого положения является традиционность подходов к разработке средств и способов лечения и профилактики атеросклероза как наиболее важной причины ИБС.

По современным представлениям, нарушение функции эндотелия является первым шагом в процессе атерогенеза, часто предшествующим появлению структурных изменений сосудистой стенки. Понятие эндотели-альной дисфункции (ЭД) включает наличие дисбаланса между релаксацией и констрикцией, между анти- и протромбогенезом, антипролиферацией и пролиферацией. Эндотелиальная дисфункция сопровождается снижением секреции оксида азота (N0), обладающего выраженными противовоспалительными, вазодилатирующими и антисклеротическими свойствами. N0, важнейший эндогенный вазодилататор, играет ключевую роль в эндотели-альной регуляции сосудистого тонуса. Нормально функционирующий эндотелий отличает непрерывная базальная выработка N0 с помощью эндо-телиальной NO-синтазы (eNOS) из L-аргинина. Это необходимо для поддержания нормального базального тонуса сосудов (Марков Х.М., 2001). В то же время N0 обладает ангиопротективными свойствами, подавляя пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и моноцитов (Бабак О.Я., 2004) и, предотвращая тем самым патологическую перестройку сосудистой стенки (ремоделирование), прогрессирование атеросклероза, кроме того, он опосредует сосудорасширяющие эффекты эндотелийзависимых вазодила-таторов (ацетилхолина, брадикинина, гистамина и др.), тормозит образование эндотелиального сосудосуживающего фактора эндотелина-1 и высвобождение норадреналина окончаниями симпатических нейронов, препятствует осуществлению чрезмерных эффектов других вазоконстрикторов (ан-гиотензина, тромбоксана А2), обладает противовоспалительным и анти-тромбогенным эффектами, оказывает антиоксидантное действие (Марков Х.М., 2005, Forstermann U.T., 2006).

Недостаточная продукция NO в сосудистом русле является ранним признаком ЭД. С одной стороны, это связано со снижением биодоступности NO, с другой - со сниженной активностью eNOS, в результате присутствия эндогенных или экзогенных ингибиторов её функционирования или снижения доступности его субстрата, L-аргинина. В основе снижения биодоступности N0 лежат изменения продукции синтезируемых сосудистыми эндотелиальными клетками биологически активных соединений, среди которых наибольшее значение имеют свободные радикалы кислорода, которые, соединяясь с N0, образуют избыточное количество такой реактивной формы кислорода (РФК), как пероксинитрит (ONOO") (Pacher

P., 2007). Пероксинитрит, являясь высокотоксичным соединением, повреждает мембраны и ДНК клетки, вызывает мутации и перекисное окисление липидов низкой плотности (Annuk М., 2001). При этом возникает ок-сидантный стресс, активирующий большое количество оксидантчувстви-тельных факторов транскрипции (таких как нуклеарный фактор каппа-В (NF-кВ), которые повышают экспрессию адгезивных молекул эндотелия (ICAM-1, VCAM-1), а также различного рода факторов роста и хемоки-нов, способствующих развитию воспалительных процессов, протекающих при атеросклерозе (Griendling К.К., 2003; Taniyama Y., 2003), что приводит к дисбалансу медиаторов, обеспечивающих в норме эндотелийзави-симые процессы (Марков Х.М., 2005; Heitzer Т., 2001; Deanfield J., 2005).

Изучение состояния сосудистой стенки и поиск возможностей целенаправленного лечения эндотелиальной дисфункции как предшественника атеросклероза являются важными клинико-экспериментальными задачами.

Несмотря на то что факторы риска атеросклероза на сегодняшний день хорошо известны (Харченко В.И., 2005), даже совокупность всех перечисленных факторов не объясняет более половины клинических случаев атеросклероза. Поэтому сегодня к списку факторов риска все с большей уверенностью причисляют и инфекционные болезни. Работами последних лет показана роль инфекционного и воспалительного фактора в развитии и волнообразном течении атеросклероза (цитомегаловирусы, Helicobacter pylori, Chlamydia Pneumoniae) (Dunne M.; 2004, Stacey L.K., 2004; Gold-schmidt-Clermont P.J., 2005; Mussa F.F., 2006), а также эффективность мак-ролидов в отношении снижении риска сердечно- сосудистой патологии (Gurfinkel Е., 1999; Pechere J.C., 2001; Gupta S., 2003; Melissano G., 2004).

Высказывается предположение о первичности антибактериального компонента в реализации кардио- и эндотелиопротективных эффектов макролидных антибиотиков (Rothstein N.M., 2001; Blessing Е., 2002; Kutlin А., 2002). В то же время, представляется вероятной и альтернативная точка зрения на механизм защитного действия макролидов при повреждении эндотелия и миокарда, основанная на известных противовоспалительных и антиоксидантных свойствах этих препаратов (John Р. et al. 2003; Andrews R. et al. 2005). Согласно литературным данным, противовоспалительное и антиоксидантное действие макролидов обнаруживается в диапазоне доз от 10 до 30 мг/кг и эти дозы макролидов проявляют эндотелио- и кардиотропные эффекты (Страчунский Л.С., 1998; Fong I.W., 1999; Ianaro А., 2000). При этом важное значение может иметь и направленный транспорт макролидов к очагу воспаления посредством лейкоцитов, концентрация в которых существенно выше, чем в плазме и миокарде (Parnham M.J., 2005), а также способность модулировать активность самих лейкоцитов (Карпов О.И., 2005).

Многочисленные экспериментальные исследования показали, что макролиды наряду с иммуномодулирующей, антиоксидантной, антиагре-гационной и противовоспалительной активностью, обладают также и эн-дотелиотропной активностью в опытах in vitro. Эндотелиотропная активность макролидов обусловлена усилением высвобождения NO, предупреждением деградации NO, активацией фермента eNOS, ингибированием

продукции вазоконстриктора эндотелина 1 (М^иуата Т., 1998; Вегтап М., 2005; БЬагта М., 2007).

В связи с вышеизложенным являлось актуальным изучение кардио-протективного и эндотелиопротективного действия макролидных антибиотиков при различном экспериментальном моделировании эндотели-альной дисфункции и коронароокклюзионном инфаркте миокарда.

Работа выполнена по инициативному плану, включена в программу «Разработка и совершенствование методов ранней диагностики, лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний с целью улучшения качества и увеличения продолжительности жизни больных» на 2007-2012 гг. Номер государственной регистрации диссертационной темы 01.2.007 05249.

Цель исследования: сравнительное изучение кардиопротективного и эндотелиопротективного действия в ряде макролидных антибиотиков.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработать методологию оценки кардио- и эндотелиопротективного действия в ряду макролидных антибиотиков, определить наиболее информативные показатели и направления разработки экспериментальных моделей развития эндотелиальной дисфункции.

2. Произвести качественную и количественную оценку развития Ь-НАМЕ-индуцированной, реактивной поствакцинально-васкулитной (РПВВ-индуцированной) и сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции по совокупности функциональных, биохимических и морфологических маркеров дисфункции нарушения функции эндотелия.

3. Исследовать кардиопротективную активность в ряде макролидных антибиотиков при моделировании острого коронароокклюзионного инфаркта

4. Изучить эндотелиопротективную активность азитромицина, рок-ситромицина, кларитромицина, джозамицина и мидекамицина при Ь-ЫАМЕ-индуцированной модели дефицита N0 с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и морфологических исследований.

5. По результатам исследования кардио- и эндотелиопротективных свойств макролидных антибиотиков провести анализ структура -действие и выбрать для дальнейшего исследования наиболее активный препарат.

6. Исследовать эндотелиопротективную активность азитромицина при моделировании РПВВ-индуцированной эндотелиальной дисфункции с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и морфологических исследований.

7. Исследовать эндотелиопротективную активность азитромицина при моделировании сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и морфологических исследований.

8. Предложить рабочую гипотезу и обосновать возможные патогенетические «мишени» для объяснения механизма кардио- и эндотелиопротективного действия макролидных антибиотиков.

Научная новизна исследования. В работе сформировано новое направление в доклинической оценке эндотелиотропной активности фармакологических препаратов с использованием коэффициента эндотелиаль-ной дисфункции (КЭД), проведением функциональных проб, определением биохимических маркеров и результатов морфологических исследований.

Разработаны новые модели эндотелиальной дисфункции воспалительного генеза: реактивной поствакцинально-васкулитной и сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

В работе впервые предложен способ фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции в эксперименте с использованием 14-, 15-, и 16-членных макролидных антибиотиков. Используя впервые объединённый комплекс методических подходов, выявлено, Ь-ЫАМЕ-индуцированная, реактивная поствакцинально-васкулитная и сепсис-индуцированная эндоте-лиальная дисфункции характеризуются изменениями соотношений сосудистых реакций на ацетилхолин (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитро-пруссид (эндотелийнезависимая вазодилатация) с увеличением коэффициента эндотелиальной дисфункции в 5; 3,5; 2 раза соответственно, резким нарушением продукции N0, отрицательной динамикой морфометрических показателей сердечно-сосудистой системы.

Впервые в сравнительном аспекте исследовано кардиопротективное действие макролидных антибиотиков в «малой» дозе - 10 мг/кг и «большой» дозе - 30 мг/кг при моделировании острого коронароокклюзионного инфаркта у крыс.

Впервые в сравнительном аспекте исследовано эндотелиопротектив-ное действие макролидных антибиотиков в «малой» дозе - 10 мг/кг и «большой» дозе - 30 мг/кг при моделировании Ь-ЫАМЕ индуцированной эндотелиальной дисфункции у крыс.

Впервые исследовано эндотелиопротективное действие антибиотика азитромицина на модели реактивной поствакцинально-васкулитной эндотелиальной дисфункции у кроликов.

Впервые исследовано эндотелиопротективное действие антибиотика азитромицина на модели сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции у крыс.

Научная новизна подтверждается получением 8 патентов РФ.

Практическая значимость.

1. Предложено теоретическое и экспериментальное обоснование возможности исследования макролидных антибиотиков как прототипа для создания бионаномашин на основе клеток, обеспечивающих клеточный иммунитет (макрофаги и лейкоциты), в качестве элементов направленного транспорта макролидов к участкам повреждённого эндотелия с целью реализации модулирующего влияния макролидов на активность эндотелиальной и индуцибельной ИОсинтазы, локального антиоксидантного статуса и выработки провоспапительных цитокинов.

2. Исследованы зависимости структура-действие и доза-эффект в ряде макролидных антибиотиков, что может служить теоретической предпосылкой для дальнейшего синтеза соединений с плейотропными б

противовоспалительными, иммуномодулирующими, антиагрегантными и эндотелиопротективными свойствами.

3. Сделан вклад в формирование системы доказательств неантибактериального (плейотропного) действия макролидных антибиотиков и других соединений, обладающих способностью модулировать выброс про-воспалительных цитокинов, в объяснении данных эпидемиологических исследований о профилактическом эффекте макролидов в отношении волнообразного течения заболеваний с атеросклеротическим поражением сосудов различной локализации.

Внедрение результатов научных исследований. Материалы диссертационного исследования включены в регистрационное досье, направленное в Фармакологический Комитет МЗ РФ и ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения Росздрава» для регистрации препаратов «Азитрокс» 250 мг производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства», получено регистрационное удостоверение № 001157/01 от 29.12.06, и «Азитрокс» 500 мг производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства», получено регистрационное удостоверение ЛСР-004203/08 от 30.05.08 г. Препараты промышленно выпускаются.

Материалы диссертационного исследования используются в экспериментально-фармакологических лабораториях Курского государственного медицинского университета, Воронежской и Кубанской государственных медицинских академиях.

Результаты исследований внедрены и используются в практике работы НИИ ЭМ КГМУ и в лекционных курсах кафедры фармакологии, клинической фармакологии КГМУ, кафедры фармакологии Орловского государственного университета и кафедры фармхимии и фармакогнозии Белгородского государственного университета.

Апробация работы. Материалы работы доложены на итоговых научных сессиях и международных конференциях молодых ученых КГМУ в 2002-2010гг.; VI Международной конференции «Биоантиоксидант»; VIII, XIV Национальных конгрессах «Человек и лекарство»; I, II Национальных конгрессах терапевтов; VII съезде аллерголов и иммунологов СНГ; VI Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств»; II Российской научно-практической конференции; Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследований к клинической практике»; Международной научной конференции по фармакологии «Fundamental pharmacology and pharmacy - clinical practice»; XIV, XIV Международных конгрессах по реабилитации в медицине и иммунореаби-литации. Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедр фармакологии, клинической фармакологии и фармакотерапии, инфекционных болезней, анатомии человека, ЛОР-болезней, микробиологии, вирусологии, иммунологии, биохимии и НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета. По материалам диссертации опубликовано 41 печатная работа, в том числе 14 работ в журналах, рекомендуемых ВАК.

Положения, выносимые на защиту

1. Впервые разработанные методики реактивной поствакцинально-васкулитной и сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции в сочетании с моделью Ь-ЫАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции, характеризующиеся изменением соотношений сосудистых реакций на ацетилхолин (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитропруссид (эн-дотелийнезависимая вазодилатация) с увеличением КЭД, нарушением продукции N0, повышением биохимического маркера воспаления ФНОо, а также отрицательной динамикой морфофункциональных показателей сердечно-сосудистой системы, являются адекватными и информативными моделями и полностью охватывают все возможные механизмы эндотелиальной дисфункции.

2. Эндотелио- и кардиопротективные эффекты исследованных макролидных антибиотиков на моделях коронароокклюзионного инфаркта миокарда, Ь-ЫАМЕ-индуцированной, реактивной поствакцинально-васкулитной и сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции свидетельствуют о перспективности дальнейшего доклинического и клинического изучения данных препаратов в качестве потенциальных эндотелио-протекторов.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и списка используемой литературы, включающего 710 источников, из них 98 отечественных и 612 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 322 страницах машинописного текста, содержит таблиц - 22, рисунков - 57, схем - 7.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Опыты проводились на белых-крысах самцах линии >У1$1аг массой 200-300 г и кроликах самцах породы шиншилла массой 3,0-3,5 кг.

В ходе экспериментального исследования животные подразделялись на следующие группы: группа интактных животных (п=10), группа с моделированием патологии (п=10), группа с коррекцией патологии макроли-дом в «малой» дозе 10 мг/кг (п=10), группа с коррекцией патологии мак-ролидом в «большой» дозе 30 мг/кг (п=10).

Коронароокклюзионный инфаркт миокарда моделировали на крысах путем наложения лигатуры на переднюю нисходящую ветвь левой коронарной артерии (Коган А.Х., 1979). На 2-е сутки гравиметрическим методом определяли массу некротизированной ткани в процентах от массы левого желудочка.

№ -нитро-Ь-аргинин метиловый эфир (Ь-ЫАМЕ) вводился крысам-самцам ежедневно один раз в сутки внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг. На 8-й день от начала эксперимента при моделировании Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота под наркозом вводили катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей. Болюсное введение фармакологических агентов осуществляли в правую бедренную вену. По-8

казатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряли непрерывно посредством датчика и компьютерной программы «Bioshell». Функциональные пробы: внутривенное введение ацетилхолина (40 мкг/кг) (J.B. Laursen, 1997) и нитропруссида натрия (30 мкг/кг) (Галаган М.Е., 1991).

Исследование сократимости миокарда после моделирования патологии проводили у наркотизированных крыс, находящихся на управляемом дыхании. Полость левого желудочка зондировали иглой через верхушку сердца и посредством датчика P23ID «Gould» (США), АЦП L-154 и компьютерной программы «Bioshell» регистрировали показатели кар-диогемодинамики (левожелудочковое давление (ЛЖД), максимальную скорость сокращения (+dp/dt max), максимальную скорость расслабления (-dp/dt max), частоту сердечных сокращений (ЧСС).

Для оценки функциональных возможностей миокарда у животных проводили нагрузочные пробы в представленной последовательности:

1. Проба на адренореактивность - внутривенное одномоментное введение раствора адреналина гидрохлорида 1' 10"5 моль/л, из расчёта 0,1 мл на 100 г (Меерсон Ф.З., 1980).

2. Нагрузка сопротивлением - пережатие восходящей аорты на 30 сек (Меерсон Ф.З., 1980).

3. 3-х минутная гипоксия (Пашин E.H., 1993).

Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции. Использована модификация метода определения стабильных метаболитов NO, позволяющая после депротеинизации сыворотки крови проводить одноэтапное количественное определение суммарных нитратов и нитритов (Метель-ская В.А., Туманова Н.Г., 2005). Принцип метода заключается в одновременном восстановлении нитратов в нитриты в присутствии хлористого ванадия и реакции диазотирования с последующим развитием окраски.

Определение ФНОск в сыворотке крови выполняли методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью многоканального фотометра «Multiskan МСС-340» («Labsystems», Espoo, Финляндия). Оценка их уровня проводилась с помощью коммерческих тест-систем «Rat TNF-alpha», ELISA производства Bender MedSystems GmbH (Австрия) и «TNF-alpha/TNFSFlA Recombinant Rabbit TNF-alpha» R&D Systems (USA) по инструкции производителя.

Моделирование реактивной постващинально-васкулитной ЭД (РПВВ ЭД) проводили на кроликах-самцах путем введения вакцины Salmonella Typhi («Тифивак» вакцина брюшнотифозная спиртовая сухая, Р№ 000661/01, Санкт-Петербургский НИИ вакцин и сывороток и предприятие по производству бактерийных препаратов) однократно подкожно в дозе 0,02 мл/кг. Температуру тела животного измеряли электронным термометром per rectum каждые 8 часов в течение 3 суток (Hingorani А., 2000). Через 8, 24, и 48 часов после вакцинации брались анализы крови из краевой вены уха. На вторые сутки от начала эксперимента под наркозом проводили функциональные пробы: внутривенное введение ацетилхолина (40 мкг/кг) (Laursen J. В., 1997) и нитропруссида натрия (30 мкг/кг) (Галаган М.Е., 1991).

Моделирование сепсис-индуцированной ЭД проводили на белых крысах-самцах линии Wistar массой 200-300 г. На спине фиксированных и наркотизированных животных выбривали шерсть и, соблюдая правила асептики и антисептики, подкожно вводили 0,1 мл стафилококкового анатоксина (анатоксин стафилококковый очищенный адсорбированный производства Научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи, Москва). Через 24 часа вводили подкожно свежую взвесь Staphylococcus aureus (штамм 603, взятую из музея кафедры микробиологии, вирусологии, иммунологии КГМУ) в концентрации 60 миллиардов микробных тел в 1 мл (в то же место, что и анатоксин). Проводили ежедневный компрессионный, пневматический массаж в течение 10 минут (Мержвинский И.А., 1998). Забор крови в количестве 5 мл с тщательным соблюдением асептики и антисептики производили из правого желудочка сердца на 3, 6, 9, 12 и 15-е сутки после проведения функциональных проб. Для подтверждения диагноза «сепсис», вызванного именно Staphylococcus aureus 603, проводился бактериологический посев крови, после чего культура идентифицировалась как исходная (Staphylococcus aureus 603) с помощью определения факторов патогенности и фаготипа. Кроме этого, подсчитывали количество колониеобразующих единиц стафилококка в ОД мл крови.

Для морфологического подтверждения развития моделируемых патологических процессов и комплексной оценки эффективности препаратов проведено гистологическое исследование сердца и почек. Для этого кусочки данных органов фиксировали в 10% нейтральном формалине на 0,1 М фосфатном буфере рН= 7,2 и заливали в парафин. Парафиновые срезы толщиной 7-10 мкм окрашивали гематоксилином Рего и эозином. При иммерсионном увеличении микроскопа в почках определяли количество ядросодержаших клеток в одном клубочке, а в сердце с помощью окуляр-микрометра измеряли толщину кардиомиоцитов среднего (циркулярного) слоя миокарда левого желудочка.

Интегральный векторный анализ гемодинамических, биохимических и морфологических показателей в комплексной оценке эндотелио- и кардиопротективных эффектов исследуемых препаратов.

Для комплексной оценки функциональных характеристик сосудистой реактивности, сократимости миокарда, нитроксидергической системы и морфологических характеристик миокарда на основе интегрального анализа всего спектра проводимых исследований мы представили значение каждого показателя в виде вектора. Все вектора, каждый из которых соответствовал определенной нагрузочной пробе, были построены на плоскости в прямоугольной декартовой системе координат Оху, полюсом для всех векторов было выбрано начало прямоугольной декартовой системы координат, полярной осью служило положительное направление оси Оу, длина вектора равнялась величине каждого показателя функциональ-но-морфометрической оценки эндотелио- и кардиопротективного эффекта нагрузочной пробы. Направление каждого вектора задавалось жестко, 1-й вектор - САД (систолическое артериальное давление) совпадал с осью Оу, последующие вектора располагались в порядке проведения нагрузочной пробы по часовой стрелке, угол между соседними векторами составлял 10

60°. Следующими векторами соответственно обозначены показатели -ДАД - диастолическое артериальное давление; КЭД - коэффициент эндо-телиальной дисфункции; КМЦ - диаметр кардиомиоцитов - нагрузка объемом; NOx - суммарное количество нитратов и нитритов (Total NO); ПА 525 - нагрузка сопротивлением (отношение прироста сократимости миокарда на 5-й сек пережатия аорты к 25-й сек пережатия). Площадь векторной диаграммы рассчитывали по формуле:

где S - площадь векторной диаграммы,

Xj и у, - прямоугольные координаты соответствующих векторов,

п - количество векторов.

Различия между соответствующими функциональными, биохимическими и морфологическими показателями при проведении исследований между изучаемыми группами интактных, контрольных и опытных групп животных отражаются площадью диаграмм, образованной соединением конечных точек векторов вышеуказанных показателей.

Обоснование доз и дизайн эксперимента. Исследована эндотелио-тропная и кардиотропная активность макролидных антибиотиков:

15-членного азалида азитромицина (азитромицин - субстанция азитроми-цина моногидрата, серия 0001/2 (Chem-East LTD)), 14-членных макроли-дов: рокситромицина (Рулид®таб. 150 мг, Aventis/ «Hoechst Marion Roussel», Индия), кларитромицина (Клабакс® таб. 250мг («Ranbaxi», Индия));

16-членных макролидов: джозамицина (Вильпрафен® таб. 500 мг («Yama-nouchi Pharma», Италия)) и мидекамицина (Макропен® таб. 400мг («KRKA», Словения)) в дозах 10 и 30 мг/кг.

В хронических экспериментах при моделировании L-NAME-опосредованного дефицита оксида азота макролиды вводились в соответствующих дозах один раз в сутки внутрижелудочно в течение 7 дней за 20 минут до введения L-NAME. При моделировании РПВВ ЭД азитромицин вводился один раз в сутки внутрижелудочно за 20 минут до введения вакцины. При моделировании сепсис-индуцированной ЭД азитромицин вводился один раз в сутки внутрижелудочно за 20 минут до проведения компрессионного массажа в течение 6 дней. При моделировании острой модели коронароокклюзионного инфаркта макролиды вводили внутрижелудочно однократно в дозах 10 и ЗОмг/кг.

Принятая схема соответствует основной массе экспериментальных исследований и данным доступной литературы (Ianaro А., 2000; Parchure N.. 2002; Stone A.F., 2002; Aktan В., 2003; Hillis G.S., 2004) и выявляет эффективное кардиопротективное действие препаратов в экспериментах, ранее проведённых в нашей лаборатории.

Достоверность наблюдавшихся при действии исследованных препаратов изменений параметров как абсолютных, так и в приростах от ис-

ходного уровня определяли разностным методом описательной статистики с нахождением средних значений сдвигов (М), средней ошибки средней арифметической (±т) и вероятности возможной ошибки (р), рассчитанной с использованием t-test для групп с различной дисперсией. Различия оценивали как достоверные, при р<0,05. Для расчётов использовали программу для статистического анализа Microsoft Excel 7.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Исследование влияния макролидов на летальность и зону некроза при моделировании острого коронароокклюзионного инфаркта миокарда (ИМ).

По результатам исследования влияния макролидов на летальность животных в первые сутки после коронароокклюзии обнаружено существенное улучшение выживаемости животных по сравнению с контрольной группой. Малые дозы препаратов оказались менее эффективными. По степени эффективности воздействия препараты в дозе 10 мг/кг можно расположить в следующей последовательности: рокситромицин >азитромицин >джозамицин >мидекамицин, кларитромицин. В большей дозе максимальный эффект в снижении летальности показали азитромицин и кларитромицин, затем следует рокситромицин, и далее мидекамицин. Дозо-зависимость проявили 14- и 15-членные макролиды (рис. 1).

Рисунок 1. Влияние макролидов в дозах 10 и 30 мг/кг на летальность крыс в первые сутки после моделирования коронароокклюзионного инфаркта миокарда.

Примечания. * - при р<0,05 в сравнении с контрольной группой ИМ;у" при р<0,05 в сравнении с дозой 10 мг/кг.

На вторые сутки коронароокклюзии гравиметрическим методом у выживших животных определяли величину зоны экспериментального некроза миокарда. Полученные данные свидетельствуют об отчетливом кардиопротективном эффекте препаратов в отношении ограничения нек-

ротизированного участка (рис. 2). Малые дозы макролидов оказались в целом менее эффективными. Наиболее успешными оказались азитроми-цин и рокситромицин, затем следовали кларитромицин и джозамицин. Мидекамицин же проявил себя минимально.

Дозозависимость обнаружена среди 14- и 15-членных макролидов. При этом наблюдалась определенная связь между степенью эффективности препаратов по параметрам летальности и снижения зоны некроза миокарда.

Важно отметить, что кардиопротективный эффект макролидов в отношении способности ограничивать зону некроза миокарда сопоставим с действием в эффективных дозировках /3-блокаторов, антагонистов кальция и нитратов, раннее исследованных в нашей лаборатории (Лебедев A.B., 1989; Пашина И.В., 1992; Конорев Е.А., 1985) (рис. 2).

О Азитромицин 30 мг/кг ■ Рокситромицин 30 мг/кг В Джозамицин 30 мг/кг 0 Мидекамицин 30 мг/кг В Мидекамицин 10 мг/кг □ Джозамицин 10 мг/кг □ Кларитромицин 10 мг/кг 0 Изоптин 20 мг/кг В Тринитролонг 2,5 мг/кг

-51,8%

□ Кларитромицин 30 мг/кг 0 Азитромицин 10 мг/кг 0 Рокситромицин 10 мг/кг Н Анаприлин 5 мг/кг

Рисунок 2. Снижение зоны некроза левого желудочка крыс при моделировании коронароокклюзионного инфаркта миокарда в % на фоне применения препаратов различных фармакологических групп.

Данная модель патологии характеризовалась значительным повышением уровня провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли альфа (ФНОа). Наиболее эффективный препарат азитромицин в дозе 30 мг/кг снизил концентрацию ФНОа с 63,0±2,0 до 45,3±1,4 пг/мл (рис. 3), что свидетельствует о противовоспалительном действии азитромицина уже ко вторым суткам острого инфаркта миокарда.

□ интактные ■ инфаркт миокарда в инсЬаркт + азитромииин 30 мг/кг

Рисунок 3. Концентрация ФНОа в сыворотке крови животных с моделированием коронароокклюзионного ИМ.

Примечание: * - р<0,05 - по сравнению с интактными животными;

**-р<0,05 - по сравнению с инфарцированными животными.

Развитие инфаркта миокарда происходило на фоне негативных изменений сосудистой стенки в виде пикноза, набухания, слущивания эндотелия и отека мышечного слоя (рис. 4 а). Коронароокклюзия на фоне предварительного введения макролидов сопровождалась менее выраженными поражениями стенок сосудов миокарда (рис. 4 б).

Рисунок 4. а - инфаркт миокарда: выраженные изменения эндотелия сосудов миокарда в виде пикноза, набухания и слущивания; отек стенки артерии; б - инфаркт миокарда на фоне введения азитромицина. Изменения стенки артерии менее выражены - имеется пикноз ядер со слущиванием единичных клеток; отека стенки сосуда нет. Окраска гематоксилином и эозином; а, б - х280._

Морфологические исследования миокарда обнаружили протектив-ное действие макролидов на эндотелий и кардиомиоциты ишемизирован-ного очага. Таким образом, применение 14-, 15- и 16-членных макролид-ных антибиотиков, независимо от химической структуры препарата, оказывает значительный позитивный эффект при ишемическом повреждении миокарда.

2. Исследование эндотелиопротективной активности азитроми-цина, рокситромицина, кларитромицина, джозамицина и мидеками-цина при Ь-КАМЕ-индуцированной модели дефицита N0.

Внутрибрюшинное введение крысам-самцам Ь-ЫАМЕ в дозе 25 мг /кг однократно в течение 7 суток привело к стойкому повышению артериального давления (АД) (рис. 5). Обнаружено, что изучаемые препараты в разной степени снижали АД. Однако целевой уровень АД не достигался, и значения давления были выше значений интактных животных во всех сериях экспериментов. Максимальное снижение САД и ДАД наблюдалось лишь в группе с введением кларитромицина (10 мг/кг) и миде-камицина (30 мг/кг).

Интякгныв \_-NAME Джоэамицин 10 мг/кг Рокситромифт 10 мг/нг Мидекамицин 10 мг/кг Кларитромицин 10 мг/кг Азктромицик 10 мг/кг Джозамицин 30 мг/кг Рокситромицин 30 мг/кг Медекамицин 30 мг/кг Кларитромицин 30 мг/кг Азитромицин 30 мг/кг

мм рт.ст.

Рисунок 5. Влияние макролидов в дозах 10 и 30 мг/кг на систолическое АД (САД) и диастолическое АД (ДАД) при моделировании Ь-КАМЕ (25 мг/кг внутрибрюшинно однократно в течение 7 дней) индуцированного дефицита N0. Примечание: * - р<0,05 - по сравнению с интактными животными; - при р<0,05 по сравнению с Ь-ИАМЕ.

ИДАД В САД

При проведении функциональных проб с оценкой реакции на эндотелий-зависимое и эндотелийнезависимое расслабление нами использован коэффициент эндотелиальной дисфункции (КЭД), являющийся отношением площади среднего артериального давления на нитропруссид к площади среднего артериального давления на ацетилхолин (Покровский М.В., 2006).

В наших экспериментах КЭД в группе интактных животных составил 1,1 ±0,1, при Ь-МАМЕ-индуцированном дефиците оксида азота - в 5 раз больше, его значение составило 5,4±0,6. Терапия макролидами различных групп в обеих дозах привела к достоверному снижению этого показателя до уровня интактных животных, что характеризует выраженное эндотели-опротективное действие исследуемых препаратов (рис. 6).

Н интактные В 1_-ЫАМЕ Ш 10мг/кг □ ЗОмг/кг

Рисунок 6. Влияние макролидов в дозах 10 и 30 мг/кг на коэффициент эндотелиальной дисфункции при моделировании Ь-1\1АМЕ-(25 мг/кг внутри-брюшинно однократно в течение 7 дней) индуцированного дефицита N0.

Примечание; * - р<0,05 - в сравнении с интактными, ** - р<0,05 - в сравнении с Ь-ЫАМЕ.

Развитие патологии привело к увеличению абсолютных значений ЛЖД при проведении пробы на адренореактивность. На фоне терапии макролидами обнаружено разной степени предотвращение повышения адренореактивности (рис. 7).

мм рт.ст.

□ Интактные И-ЫАМЕ (ЭДжозамицин Юмг/кг □ Рокситромицин 10 мг/кг

НМидекамицин 10 мг/кг ЕЗКларитромицин 10 мг/кг ИАзитромицин 10 мг/кг ЕЗДжозамицин 30 мг/кг В Рокситромицин 30 мг/кг ПМидекамицин 30 мг/кг □ Кларитромицин 30 мг/кг ШАзитромицин 30 мг/кг

Рисунок 7. Влияние макролидов в дозе 10 и 30 мг/кг на показатели сократимости левого желудочка сердца крыс при проведении пробы на адренореак-тивность при моделировании Ь-ЫАМЕ (25 мг/кг внутрибрюшинно однократно в течение 7 дней) индуцированного дефицита N0.

Примечание: * - р<0,05 - в сравнении с интактными, ** - р<0,05 - в сравнении с Ь-ЫАМЕ.

Блокада ЫО-синтазы привела к снижению миокардиального резерва в пробе на нагрузку сопротивлением. Сократимость на 25-й секунде к 5-й секунде, взятой за 100% нагрузки, соответственно составила у интактных самцов 83,6±2,1, у животных с Ь-КАМЕ-индуцированной патологией -66,0±2,3%.

Весь ряд исследуемых препаратов предотвращал падение сократимости с 5-й на 25-ю секунду пережатия аорты, и результаты у животных, получавших макролиды в обеих дозах, оказались приближенными к интактной группе (рис. 8 А, Б). Учитывая, что проба на нагрузку сопротивлением направлена на выявление скрытой сердечной недостаточности, полученные результаты свидетельствуют о выраженном улучшении функционирования миокарда при введении исследуемых препаратов.

"■О— Интактные -»-Ь-ЬАМЕ -й- Джозамицин 10 мг/кг -й—Рокситромнцин 10 мг/кг ■ О- Мидекамицин 10 мг/кг ~Кларитромицнн 10 мг/кг —О— Азитромицин 10 мг/кг

—О- Интактные

Ь^АМЕ -Л- Джозамицин 30 мг/кг —й—Рокситромнцин 30 мг/кг ■ О ■ Мидекамицин 30 мг/кг —Кларитромицнн 30 мг/кг —0— Азитромицин 30 мг/кг

91,67.» 91,2%»

86,2%» 83,6%»

79,2%

76,3%

66,0%*

Рисунок 8. Влияние макролидов в дозе 10 мг/кг (А) и 30 мг/кг (Б) на показатели сократимости левого желудочка сердца крыс при проведении пробы на нагрузку сопротивлением на фоне моделирования дефицита оксида азота введением Ь-нитро-аргинин-метилового эфира (Ь-ИАМЕ) в дозе 25 мг/кг внутрибрюшинно.

Примечание: * - р<0,05 - в сравнении с интактными;

* - в сравнении со значениями контрольной серии (Ы\'АМЕ).

Характерная динамика биохимических маркеров Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота представлена на рис. 9. Так, концентрация нитрит-ионов (1ЧОх) у животных, получивших Ь-МАМЕ, составила 61,2±3,6, тогда как у интактных животных этот показатель был на уровне 114,1 ±4,1 мкМоль.

Концентрация нитрит-ионов (>Юх) под влиянием макролидов в больших дозах увеличивалась и статистически достоверно не отличалась от показателей интактных животных. Обращает на себя внимание, что малые дозы препаратов также увеличивали концентрацию нитрит-ионов Ж)х. Последнее позволяет предполагать, что обе дозы препаратов оказывают влияние на продукцию оксида азота на данной модели патологии. При этом дозозависимые эффекты наблюдались в группах 14- и 15-членных макролидов.

Рисунок 9. Влияние макролидов в дозе 10 мг/кг (А) и 30 мг/кг (Б) на концентрацию нитрит-ионов (NOx) в сыворотке крови интактных животных и животных с моделированием дефицита оксида азота введением L-нитро-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг внутрибрюшинно (в мкМоль).

Примечание: * - р<0,05 - в сравнении с L-NAME;

** - р<0,05 - в сравнении с интактными.

Здесь и на следующем рисунке: I - Интактные самцы; II - L-NAME; III - L-NAME+азитромицин; IV - L-NAME+ рокситромицин; V - L-NAME+мидекамицин; VI - L-NAME+ кларитромицин; VII - L-NAME+ джозамицин.

Подтверждением функционально-биохимических показателей, отражающих развитие L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции, явились результаты морфологических исследований (рис. 10). На представленных гистологических препаратах а - интактные кардиомиоциты, б -кардиомиоциты животных с L-NAME-патологией. При этом очевидно резкое увеличение площади поперечного сечения кардиомиоцитов при сохраненном диаметре ядер в группе животных, получавших L-NAME. Морфо-метрические исследования показали, что у интактных животных поперечное сечение составило 9,1±1,2, а у животных с патологией 18,4±2,2 мкм (рис. 11). Данные морфометрических исследований продемонстрировали, что все изучаемые вещества в разной степени предотвращают развитие гипертрофии миокардиоцитов.

Рисунок 10. Морфология миокарда у интактных и опытных животных: а - гистологическая картина миокарда у интактных крыс. Цитоплазма и ядра имеют сходную величину, признаков гипертрофии нет; б - выраженная гипертрофия ядер и цитоплазмы кардиомиоцитов у крыс с артериальной гипертензией, индуцированной введением L-NAME. Окраска гематоксилином и эозином, а, б - х 280._

I И III IV V VI VII

I II III IV V VI VII

Рисунок 11. Влияние макролидов в дозе 10 мг/кг (А) и 30 мг/кг (Б) на диаметр кардиомиоцитов у животных с моделированием дефицита оксида азота введением Ь-нитро-аргинин-метилового эфира (Ь-ЫАМЕ) в дозе 25 мг/кг внут-рибрюшинно (в мкм).

Примечание: * - при р<0,05 - в сравнении с Ь-ЫАМЕ;

** - при р<0,05 - в сравнении с интактными

Морфометрия диаметра кардиомиоцитов показала преимущество больших доз азитромицина (11,3±1,6), рокситромицина (13,1±2,2) и кла-ритромицина (13,3±1,5) в отношении предотвращения гипертрофии. Минимальный эффект наблюдался у 16-членных макролидов.

Интегральный векторный анализ гемодинамических, биохимических и морфологических показателей в комплексной оценке эндотелио- и кардио-протективной активности макролидов определяет характеристику функции эндотелия и сократимости миокарда с использованием нескольких основных параметров. Следующие показатели были представлены в виде векторов: систолическое артериальное давление; диастолическое артериальное давление; коэффициент эндотелиальной дисфункции; концентрация нитрит-ионов (N0*) в сыворотке крови; диаметр кардиомиоцитов; нагрузка сопротивлением (отношение прироста сократимости миокарда на 5-й сек пережатия аорты к 25-й сек пережатия). Векторные значения выбранных показателей были представлены в процентном отношении от соответствующих значений группы интактных животных, принятых за 100%, площадь векторной диаграммы выражалась в условных единицах (усл. ед.).

Сравнение площадей векторных диаграмм выявило выраженные различия между группой интактных животных, животных с моделированием Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота и групп животных с фармакологической коррекцией вышеуказанными препаратами. В группе интактных животных расчётная площадь составляет 5,48±0,3 усл. ед., в группе с моделированием Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота - 10,12±1,2 усл. ед., что отличается в 2 раза и принимается за наибольшую степень выраженности сочетанных сосудистых, гемодинамических, биохимических и морфологических нарушений. Различие в площади векторных диаграмм визуализирует комплексную характеристику морфофункционального состояния сердечно-сосудистой системы, отражая отличия между группами в степени изменения показателей артериального давления, КЭД, диаметра кардиомиоцитов, исчерпании миокар-диального резерва и МО-продуктивной активности эндотелия (рис. 12).

Применение данного подхода к комплексной оценке позволило выявить степени активности в группе изучаемых препаратов в отношении коррекции нарушений метаболического пути Ь-аргинина/Ж) при моделировании ШАМЕ-индуцированного оксида азота. Наиболее выраженной активностью в дозе 10 мг/кг обладают рокситромицин (6,15±0,2 усл. ед.) и азитромицин (6,35±0,5 усл. ед.), наименьшей - мидекамицин (7,16±0,2 усл. ед.) и кларитромицин (7,07±0,4 усл. ед.), промежуточное положение занимает джозамицин (6,80±0,3 усл. ед.).

Макролиды всех пяти групп в дозе 30 мг/кг достоверно усиливают интегральную протективную активность в отношении Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота, что выражается в большом приближении значений площадей к группе интактных животных. Максимальное снижение площади происходило в группе с азитромицином и рокситромицином, далее следовал кларитромицин, мидекамицин и джозамицин, которые показали схожие цифры площадей, хотя и отличались несколько по форме (рис. 13).

Рисунок 12. Площади векторных диаграмм показателей при коррекции эндотелиальной дисфункции макролидами в дозе 10 мг/кг.

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с интактными; * - р<0,05 - в сравнении с L-NAME; САД - систолическое артериальное давление; ДАД - диасголическое артериальное давление; КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции; КМЦ - диаметр кардиомиоци-тов; N0 - суммарное количество нитратов и нитритов (Total NO); ПА 5-25 - нагрузка сопротивлением (отношение прироста сократимости миокарда на 5-й сек пережатия аорты к 25-й сек пережатия).

Рисунок 13. Площади векторных диаграмм показателей при коррекции эндотелиальной дисфункции макролидами в дозе 30 мг/кг.

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с интактными; * - р<0,05 - в сравнении с L-NAME; САД - систолическое артериальное давление; ДАД - диастолическое артериальное давление; КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции; КМЦ - диаметр кардиомиоци-тов; NO - суммарное количество нитратов и нитритов (Total NO); ПА 5-25 - нагрузка сопротивлением (отношение прироста сократимости миокарда на 5-й сек пережатия аорты к 25-й сек пережатия).

Из предложенных шести показателей - САД, ДАД, коэффициент эн-дотелиальной дисфункции (КЭД), диаметр кардиомиоцитов (КМЦ), суммарное количество нитратов и нитритов (NOx), показатели миокардиаль-ной пробы с нагрузкой сопротивлением (отношение прироста сократимости миокарда на 5-й сек пережатия аорты к 25-й сек пережатия, ПА 5-25), при L-NAME-индуцированном моделировании дефицита оксида азота, только КЭД имеет дельту (Д) по отношению к показателю интактных животных в 500%, остальные показатели соответственно: САД - 138%, ДАД - 142%, КМЦ - 203%, N0 - 54%, ПА 5-25 - 79%. Таким образом, сумма Дсад ддд кмц nox, па 5-25= 616% сопоставима с Дкэд. Отсюда, очевидно, что предложенный подход в своём интегральном виде преимущественно показывает эндотелиальную составляющую интегрального протективного эффекта при L-NAME-индуцированиом дефиците N0.

Анализ эффективности изученных путей фармакологических воздействий на патогенетические механизмы развития ишемических повреждений миокарда и эндотелиальную дисфункцию показал, что все группы макролидов проявляют выраженную кардио- и эндотелиопротективную активность и при интегральной оценке эффективности располагаются в следующем порядке: 15-членный азалид азитромицин в дозе 30 мг/кг>14-членные макролиды рокситромицин и кларитромицин в дозе 30 мг/кг>15-членный азитромицин в дозе 10 мг/кг>14-членные макролиды рокситромицин и кларитромицин в дозе 10 мг/кг>16-членные макролиды мидека-мицин и джозамицин в дозах 10 и 30 мг/кг.

Таким образом, для дальнейшего исследования выбран наиболее эффективный препарат азитромицин в дозе 30 мг/кг.

3. Исследование эндотелиопротективной активности азитроми-цина при реактивной поствакцинально-васкулитной эндотелиальной дисфункции с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и морфологических исследований.

Эпидемиологические и клинические исследования позволяют предположить связь между инфекцией или воспалением и риском сердечнососудистых заболеваний (Keaney J.J., 2002; Smeeth L., 2007). В нашем исследовании брюшнотифозная вакцина «Тифивак» была использована для индуцирования острой воспалительной реакции сосудистого русла интактных кроликов, что подтверждалось повышением температуры тела животного и ростом уровня провоспалительного цитокина ФНОа в крови. При адгезии Salmonella typhi на макрофагах кроликов происходит стимуляция экспрессии мРНК, кодирующих ИЛ-1/3, ИЛ-6, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМКСФ), что приводит впоследствии к системному повреждению эндотелиальных клеток (Никитин A.B., 2004).

Уровень в плазме важнейшего регулятора воспалительных и иммунных процессов - провоспалительного цитокина ФНОа составлял 12,8±0,5 пг/мл. Через 8 ч после назначения полисахаридной вакцины наблюдалось значительное увеличение уровня ФНОа до 61,0±6,3 пг/мл. Затем в иссле-

дованные промежутки времени этот показатель постепенно повышался и на вторые сутки эксперимента достигал значения 84,1±0,3 пг/мл. В дальнейшем его содержание снизилось до 50,1±1,3 пг/мл, что отражало интенсивность происходящих воспалительных реакций в организме.

Показатели гемодинамики были определены у интактных животных и у вакцинированных кроликов через 48 и 72 часа после введения вакцины. Вакцинация не оказала эффект на кровяное давление или частоту сердечных сокращений (ЧСС). Так, среднее АД у интактных кроликов составляло 104,7±3,2 мм рт. ст., у вакцинированных животных существенно не изменилось - 114,4±4,2 мм рт. ст. (48 часов) и 102,3±1,7 мм рт. ст. (72 часа). ЧСС составляла 292,1±33,0 уд./мин в контрольной группе, 302,4±20,1 уд./мин (48 часов) и 300,1±53,0 уд./мин (72 часа) соответственно при вакцинации.

В данном исследовании время сосудистой реакции на ацетилхолин через 48 ч после вакцинации было сокращено на 52,2% (с 72,8±5,0 до 38,0±3,5 сек). Следует отметить, что реакция на донор оксида азота (нитроглицерин) несколько увеличилась с 103,5±10,4 до 145,6±7,4 секунды. Эффект эндотелийзависимой вазодилатации вернулся к нормальному уровню через 72 часа.

Показатель, характеризующий степень эндотелиальной дисфункции, - КЭД составил 1,1±0,2 у интактной группы, 3,9±0,5 - через 48 часов у животных, получавших «Тифивак» (рис. 14 А). Через 72 часа КЭД снизился до нормальных значений. Полученная на 2-е сутки вакцинации достоверная разница КЭД в 3,5 раза может свидетельствовать о возможности использования модели реактивного васкулита в оценке фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции.

Животные на 2-е сутки вакцинации получали внутрижелудочно азитромицин в дозе 30 мг/кг, при этом КЭД достоверно снижался и соответствовал значению 0,9±0,1, что характеризует выраженное эндотелио-протективное действие азитромицина (рис. 14 А).

Противовоспалительная активность азитромицина подтверждалась данными о снижении содержания в крови ФНОа Данный макролид достоверно понизил концентрацию провоспалительного цитокина на 51,8% (рис. 14 Б). При этом азитромицин 30 мг/кг несколько снизил содержание нитрит-ионов в плазме лабораторных животных на данной модели дисфункции эндотелия (с 123,9±3,0 до 111,6±4,4 мкМоль).

Морфологические исследования почек на 2-е сутки РППВ ЭД показали развитие картины острого гломерулита в виде резкого увеличения количества в клубочках ядросодержаших клеток - лейкоцитов, мезанги-альных макрофагов, пролиферирующих эндотелиальных клеток (рис.15 а).

Введение азитромицина на фоне предварительного вакцинирования достоверно снижает степень иммуновоспалительной реакции в клубочках почек (рис 15 б, 16).

кэд

у-е.

Рисунок 14. Влияние азитромицина (30 мг/кг) на коэффициент эндотели-альной дисфункции (А) и на концентрацию ФНОа в сыворотке крови (Б) на вторые сутки при моделировании реактивной поствакцинально-васкулитной ЭД путем введения вакцины Salmonella Typhi («Тифивак») однократно подкожно в дозе 0,02 мл/кг.

Примечание: * - р<0,05 - в сравнении с интактными,

** - р<0,05 - в сравнении с вакцинированными животными.

Здесь и на следующем рисунке: I - интактные самцы; II - РПВВ ЭД; III - РПВВ ЭД+азитромицин.

Рисунок 15. Почка кролика с экспериментальной аллергией (а). Количество ядросодержащих клеток в клубочках заметно увеличено (гломеру-лит). Почка кролика с экспериментальной аллергией на фоне введения азитромицина (б). Количество ядросодержащих клеток в клубочках близко к нормальному. Окраска гематоксилином и эозином, а, б - х 280._

ФНОа пг/мл

90 f

Рисунок 16. Влияние азитромицина 30 мг/кг на среднее количество ядро-содержащих клеток в почечном клубочке у кроликов разных экспериментальных групп.

Примечание: * - р<0,05 - в сравнении с интактными,

** - р<0,05 - в сравнении с вакцинированными животными.

Таким образом, позитивные морфологические изменения в клубочках почек подтверждают протективный эффект азитромицина на модели РПВВ ЭД.

4. Исследование эндотелиопротективной активности азитромицина при моделировании сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и морфологических исследований.

Исследования показали, что септический процесс влияет на функции эндотелия, в частности на эндотелийзависимую вазодилатацию, вызванную ацетилхолином. При этом максимальное повышение КЭД в 2 раза обнаружено на 6-е сутки эксперимента, когда его значение составляло 2,1 ±0,3 усл. ед. по сравнению с контрольной группой - 1,1 ±0,1 усл. ед. Далее наблюдалось постепенное снижение коэффициента эндотелиальной дисфункции: 9-е сутки - 1,8±0,4, 12-е - 1,8±0,5, и, наконец, на 15-е сутки значение КЭД приближался к уровню животных без патологии - 1,3±0,0 усл. ед. Причем при посеве гемокультуры, взятой в указанные промежутки времени, рост колоний золотистого стафилококка наблюдался в каждой из исследованных проб, за исключением последней. То есть на 15-е сутки в крови не обнаруживалось бактерий и реактивность эндотелия сосудов приближалась к исходным значениям (рис. 17).

Температура тела крыс в течение исследуемого периода была выше интактной группы на 2-3°С, достигая максимального повышения к шестым суткам эксперимента (40,1±0,2°С) и снижаясь до исходных величин к 15-м суткам эксперимента (38,2±0,1°С), что демонстрируют динамику генерализованного вялотекущего воспалительного процесса, стихающего самостоятельно к данному сроку.

кэд

усл. ед.

/ /

с?

сР

Рисунок 17. Значения коэффициента эндотелиальной дисфункции при моделировании сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции на 3-й, 6-, 9-,12- и 15-е сутки.

Примечание: * - р<0,05 - в сравнении с интактными.

Использование азитромицина приводило к достоверному снижению коэффициента эндотелиальной дисфункции (1,3±0,0 усл. ед.) по сравнению с группой нелеченых животных (2,1±0,3 усл. ед.), и эти цифры оказались сопоставимыми с таковыми у интактной группы без патологии (1,1±0,1 усл. ед.) (рис. 18).

кэд

усл. ед.

□ интактные ■ сепсис Псепсис+ азитромицин 30 мг/кг

Рисунок 18. Влияние азитромицина в дозе 30 мг/кг на коэффициент эндотелиальной дисфункции при моделировании сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции. 6-е сутки эксперимента Примечание: * - р<0,05 - в сравнении с интактными;

** - р<0,05 - в сравнении с животными с сепсисом на 6-е сутки.

Температура тела животных под влиянием макролида снизилась с 40,1±0,2°С до 37,8±0,1°С, что свидетельствует о снижении выраженности воспалительных процессов в организме.

Результаты бактериологического исследования приведены на рисунке 19. Показано, что макролидный препарат достоверно снижал бактериемию в 2 раза, однако полной элиминации стафилококка из крови не наблюдалось.

сепсис сепсис+азитромицин

Рисунок 19. Влияние азитромицина в дозе 30 мг/кг на количество колониеобразующих единиц Staphylococcus aureus в крови животного при моделировании сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции. 6-е сутки эксперимента.

Примечание: * - р<0,05 - в сравнении с животными с сепсисом на 6-е сутки.

Уровень в плазме провоспалительного цитокина ФНОа в интактной группе составлял 16,7±0,5 пг/мл. Моделирование хрониосепсиса вызывало закономерное повышение ФНОа до 75,0±3,5 пг/мл. Введение азитромицина приводило к значительному снижению уровня данного цитокина и составило 35,7±4,0 пг/мл (рис. 20 А).

NO-продуцирующая функция эндотелия исследована на основании данных содержания нитрит-ионов NOx (рис. 20 Б). Обнаружено, что генерализованный воспалительный процесс приводит к повышению концентрации в сыворотке крови нитрит-ионов. Азитромицин достоверно предотвращал избыточное образование оксида азота, о чём свидетельствует снижение концентрации нитрит-ионов NOx.

Морфологическое исследование внутренних органов животных выявило признаки генерализованного инфекционного процесса в виде воспалительных поражений почек и миокарда с периваскулярными воспалительными инфильтратами из нейтрофилов, эозинофилов, макрофагов и лимфоцитов, что свидетельствует об адекватности использованной модели сепсиса. Изучение состояния сосудов показало, что у животных контрольной группы развиваются тяжелые повреждения эндотелия сосудов в виде их пикноза, набухания и слущивания, которые свидетельствовали о тяжелой эндотелиальной дисфункции (рис. 21 а). Положительные сдвиги

Рисунок 20. А - влияние азитромицина на концентрацию ФНОа; Б - влияние азитромицина на концентрацию нитрит-ионов (NOx) в сыворотке крови животных при моделировании сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции на 6-е сутки эксперимента.

Примечание: * - р<0,05 - в сравнении с интактными;

** - р<0,05 - в сравнении с животными с сепсисом на 6-е сутки.

I - интактные самцы;

II - сепсис-индуцированная ЭД;

III - сепсис-индуцированная ЭД+азитромицин 30 мг/кг.

под влиянием лечения зарегистрированы при морфологическом исследовании сосудов почек и сердца. В группе животных, получавших внутри-желудочно азитромицин, поражения сосудов были заметно менее выраженными (рис. 21 5).

Рисунок 21. а - гематогенный интерстициальный нефрит у крыс. Периваскулярные воспалительные инфильтраты, выраженные повреждения эндотелия сосудов в виде слущивания и пикноза; б - состояние сосудов почек с экспериментальным сепсисом на фоне введения азитромицина: пикноз и слущивание единичных эндотелиальных клеток, периваску-лярная воспалительная инфильтрация слабая. Окраска гематоксилином и эозином, а, б - х 280.__

Очевидно, положительное фармакодинамическое воздействие применяемых макролидов при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции связано с их разными точками приложения: ингибированием про-теинкиназы С (Mitsuyama Т., 1995); снижением ПОЛ (Aktan В., 2003); мем-браностабилизирующими эффектами (Klochkov V.A., 2005; Bakar О., 2007); повышением внутриклеточных уровней циклического АМФ и циклического гуанозинмонофосфата (Aoshiba К., 1995; Bouwman J.J., 2005), увеличением уровня глюкокортикоидов (Spahn J.D., 2001). Кроме того, макролиды обладают эндотелийзависимым вазодилатирующим эффектом, ингибируя продукцию вазоконстрикторов эндотелина 1 и тромбоксана В2 (Sharma, 2007), а также повышают эндотелиальную N0 продукцию за счет увеличения экспрессии эндотелиальной eNOS (Bouwman J.J., 2005), открывают митохонд-риальные К+-АТР каналы и воздействуют на кальциевые каналы, снижая уровень кальция в цитозоле (Berman М., 2005) (рис. 22).

протеинкиназаС

простацнклин

АД^азивныа молекулы.

VCAM-1, JCAM-1. МСР1

цитокины. квыо«ттракт*нт»

У^Ж L - цитр у лин

eNOS, У"

НАД* НАДФН

Кальмодулин Чвтрагидробиоптврин ГЕМ

ЦГМФ

цАМФ

РЕЛАКСАЦИЯ

Рисунок 22. Схема механизма возможных путей реализации эндотелио-протективных эффектов макролидных антибиотиков при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

Примечание: Здесь и на следующем рисунке: ЭК - эндотелиальные клетки сосудов, ГК - гладкомышечные клетки сосудов, ГКК - глюкокортикоиды, НАДФ - никотинамид-адениндинуклеотид-фосфат, НАДФН - восстановленная форма НАДФ, ГТФ - гуанозинтри-фосфат, ГЦ - гуанилатциклаза, ЦГМФ - циклический гуанозинмонофосфат, ЭТ1 - эндотелии 1, ЕТА - эндотелиновые рецепторы подтипа A, ONOO. - пероксинитрит, eNOS - эндоте-лиальная NO-сиитаза, ФАД - флавин-адениндинуклеотид, ФНОа -фактор некроза опухоли a, NF kappaB - ядерный фактор каппа В, VCAM-1 - васкулярная молекула клеточной адгезии 1, ICAM-1 - молекула межклеточной адгезии 1, ФЛ - фосфолипиды, ТФ - тканевый фактор, ФВ - фактор Виллебранда, цАМФ - циклический аденозинмонофосфат, МСР1 -моноцитарный хемотаксический белок 1, ММР - матричные металлопротеиназы, ПОЛ- пе-рекисное окисление липидов, ADMA - асимметричный диметиларгинин, СОД - супероксид-дисмутаза, iNOS - индуцибельная NO-синтаза, ЛПНП - липопротеиды низкой плотности, окЛПНП - окисленные липопротеиды низкой плотности.

Точки приложения макролидов при эндотелиальной дисфункции воспалительного генеза в основном связаны с модуляцией функций ней-трофилов, в которых они аккумулируются и направленно переносятся к воспалительному очагу (Ianaro А., 2000; Erakovic V, 2001). Так, макролиды снижают экспрессию адгезинов и селектинов; снижают избыточную экспрессию индуцибельной N0 синтазы, подавляют образование форм активированного кислорода в нейтрофилах, адгезированных на эндотелии сосудов при воспалении; повышают биодоступность N0, подавляют синтез провоспалительных цитокинов ФНОа, интерлейкина-1, 6, 8 на уровне матричной РНК; повышают уровень противовоспалительного цитокина - интерлейкина 10 (Culic О., 2001; Uñarte S.M., 2002; Hillis G.S., 2004; Yamasawa H., 2004; Yukiko I., 2008; Bosnar M., 2009). В настоящее время макрофаг можно рассматривать как бионаномашину, изменяющую процессы воспаления и репарации направленного действия. Существуют современные подтверждения того, что селективная модуляция функции макрофага как по отношению к индуцибельной NOS, так и внутриклеточной аргиназе будет приводить к переключению как метаболической, так и регуляторной функции макрофага (Wang D., 2009).

Поскольку макролиды вмешиваются на нескольких уровнях функционирования нейтрофилов при воспалении, уместно предположить, что они регулируют внутриклеточные сигнальные системы в целом, подавляя активацию факторов транскрипции: нуклеарного фактора-карраВ и активатор-протеина-1, ответственных за продукцию многих цитокинов, хемокинов, ферментов и адгезинов, вовлеченных в хронический воспалительный процесс (Desaki M., 2000; Kikuchi T., 2002; Xue-Mei О., 2008). Поэтому, вероятнее всего, противовоспалительное действие макролидов обусловлено именно ингибированием указанных факторов транскрипции. Макролиды, модифицируя воспалительные процессы, снижая содержание провоспалительных цитокинов, прерывают целый каскад реакций зависящего от эндотелия пути свертывания крови, положительно влияя на сосудистый гомеостаз, к тому же, значительное снижение уровня фактора Виллебранда и Е-селектина приводит к улучшению реологических свойств крови (Parchure N., 2002) (рис. 23).

Таким образом, представленные результаты оценки кардио- и эндо-телиопротективных эффектов макролидов на модели острого коронаро-окклюзионного инфаркта миокарда и трёх различных моделях эндотелиальной дисфункции указывают на то, что наши исследования раскрывают перспективу целенаправленного и патогенетически осмысленного

ТФ, ммп,

лрогро м9ин,ФВ

цитотоксичность

Рисунок 23. Схема механизма возможных путей реализации эндотелио-протективных эффектов макролидных антибиотиков при эндотелиальной дисфункции воспалительного генеза.

изучения возможностей использования макролидных антибиотиков как существенного дополнения к существующим парадигмам лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

ВЫВОДЫ

1. Для характеристики кардиопротективного действия макролидов выбрана модель коронароокклюзионного инфаркта миокарда с оценкой летальности и величины зоны некроза, как сочетающая в себе ишемиче-ский и аритмогенный компоненты с активацией перекисного окисления липидов, формированием лейкоцитарного вала с выбросом провоспали-тельных цитокинов и экспрессией индуцибельной NO-синтазы. Для интегральной оценки эндотелиопротективного действия макролидов на модели L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции использован коэффициент эндотелиальной дисфункции (КЭД) и Total NO. Разработаны оригинальные модели эндотелиальной дисфункции воспалительного генеза: реактивной поствакцинально-васкулитной и сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

2. Экспериментальная L-NAME-индуцированная модель эндотелиальной дисфункции характеризуется более выраженными в сравнении с реактивной поствакцинально-васкулитной и сепсис-индуцированной па-

тологией изменениями основных показателей, характеризующих степень эндотелиальной дисфункции: увеличением КЭД в 5 раз, снижением в 2 раза уровня стабильных метаболитов оксида азота ЫОх. КЭД в реактивной поствакцинально-васкулитной и сепсис-индуцированной моделях увеличивался соответственно в 3,5 и 2 раза, уровень стабильных метаболитов оксида азота >ЮХ незначительно изменялся во второй модели и возрастал в 1,5 раза в третьей модели патологии. При этом, модели реактивной поствакцинально-васкулитной и сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции характеризуются повышением уровня ФНО-а в 6,5 и 4,5 раза соответственно.

3. Применение азитромицина, рокситромицина, кларитромицина, джозамицина и мидекамицина в дозах 10 и 30 мг/кг в острый период инфаркта миокарда оказывает выраженное кардиопротективное действие, что выражается как в улучшении выживаемости, ограничении зоны некроза левого желудочка, так и в снижении уровня ФИО си Наиболее эффективными в отношении снижения летальности и зоны некротизированного миокарда оказался азитромицин, далее следовали рокситромицин и кла-ритромицин, и затем, джозамицин и мидекамицин. Дозозависимость проявилась в группах 14- и 15-членных макролидов. Морфологические исследования выявили положительную динамику.

4. Макролидные препараты в дозах 10 и 30 мг/кг оказывали эндоте-лиопротективное действие на модели Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита N0, что выражалось в снижении КЭД до уровня интактных животных и предупреждении снижения содержания уровня стабильных метаболитов оксида азота N0* при недостижении нормы значений артериального давления. Результаты исследования функционального состояния миокарда при проведении нагрузочных проб выявили предотвращение развития ги-перадренореактивности и уменьшение исчерпания миокардиального резерва. Морфометрические исследования обнаружили предотвращение развития гипертрофии миокарда.

5. Анализ эффективности изученных путей фармакологических воздействий на патогенетические механизмы развития ЭД показал, что все группы макролидов проявляют выраженную кардиопротективную и эн-дотелиопротективную активность на моделях коронароокклюзионного инфаркта миокарда и Ь-№АМЕ-индуцированного дефицита N0. Интегральный анализ результатов исследования кардио- и эндотелиопротек-тивных свойств макролидных антибиотиков, учитывающих комплекс функциональных, биохимических и морфометрических показателей, выявил наиболее эффективный препарат - 15-членный азалид азитромицин в дозе 30 мг/кг.

6. По совокупности функциональных, биохимических и морфологических показателей азитромицин 30 мг/кг проявил эндотелиопротектив-ные эффекты на модели реактивной поствакцинально-васкулитной эндотелиальной дисфункции, что выражалось в преобладании эндотелийзави-симого расслабления сосудов и снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции КЭД до уровня интактных животных, в предупреждении по-

вышения уровня ФНОа, а также положительной динамикой морфологических изменений в клубочках почек.

7. Азитромицин в дозе 30 мг/кг проявлял эндотелиопротективное действие на модели сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции, что выражается в преобладании эндотелийзависимого расслабления сосудов и снижении КЭД до уровня интактных животных, предотвращении избыточной продукции оксида азота, снижении уровня ФНОск. Положительная динамика выявлена при бактериологическом и морфологическом исследовании.

8. К механизмам реализации кардио- и эндотелиотропного действия макролидов следует отнести следующие неантибиотические (плейотроп-ные) свойства препаратов: повышение активности эндотелиальной N0-синтазы, угнетение индуцибельной >Ю-синтазы, повышение биодоступности оксида азота, снижение биохимических маркеров и морфологических признаков воспаления, антиоксидантные и антиагрегантные свойства.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. К вопросу о новых терапевтических возможностях применения макролидов / Е.С. Пасынкова, И.А. Куликов, Е.В. Губарева, A.B. Лебедев // 66-я науч. конф. студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы медицины и фармации». - Курск, 2001. - С. 267-268.

2. Возможность использования антиоксидантных и прооксидантных свойств макролидов и нитрофуранов для достижения кардиопротективных эффектов / Е.С. Пасынкова, A.B. Лебедев, М.В. Покровский и др. // VIII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2001. - С. 601.

3. Кардиопротективный эффект макролидов при моделировании ко-ронароокклюзионного инфаркта миокарда / Е.С. Пасынкова, A.B. Лебедев, М.В. Покровский и др. // II Рос. науч.-практ. конф. «Актуальные проблемы экологии, экспериментальной и клинической медицины». - Орел, 2001.-С. 100-101.

4. Черноморцева, Е.С. Противоишемическое свойство азитромицина и его влияние на функциональные возможности миокарда при моделировании коронароокклюзионного инфаркта миокарда / Е.С. Черноморцева, Е.И. Смирнова // Курский науч. - практ. вест. «Человек и его здоровье». -2001.-№3(9).-С.119-124.

5. Черноморцева, Е.С. Новые представления о возможности применения макролидов при ИБС / Е.С. Черноморцева, М.В. Покровский, Е.И. Смирнова // Курский науч.-практ. вест. «Человек и его здоровье». - 2001. -№3(9).-С. 125-129.

6. Черноморцева, Е.С. Клинические исследования противовоспалительного эффекта современных макролидов / Е.С. Черноморцева,

Ю.П. Клявс // Науч. тр. «Актуальные проблемы образования и медицины» / Курский гос. мед. ун-т, 2002. - С. 87-88.

7. Нетрадиционное использование азитромицина при ишемических повреждениях миокарда / Е.С. Черноморцева, И.С. Лоюкова, Т.Г. Покровская и др. // Сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов «От исследований к клинической практике». - СПБ, 2002. -С. 387.

8. Использование антиоксидантных свойств азитромицина для достижения кардиопротективных эффектов / Е.С. Черноморцева, Е.В. Губарева, И.А. Куликов, И.Н. Бикеева // VI Междунар. конф. «Биоантиокси-дант». - М., 2002. - С. 653.

9. Черноморцева, Е.С. Исследование влияния азитромицина на показатели сократимости миокарда при проведении нагрузочных проб у животных с моделированием коронароокклюзионного инфаркта миокарда / Е.С. Черноморцева // Сб. работ 68-й итог. науч. сес. КГМУ и отд. мед.-биол. наук Центрально-Чернозем. науч. центра РАМН. - Курск, 2002. -С. 383-384.

10. Черноморцева, Е.С. К вопросу о нетрадиционном использовании макролидов при ишемических повреждениях миокарда/ Е.С. Черноморцева // 67-я межвуз. науч. конф. студентов и молодых ученых. - Курск, 2002. - С. 289.

11. Черноморцева, Е.С. Экспериментальное изучение выживаемости изолированного кожного лоскута «на ножке» у животных при применении азитромицина / Е.С, Черноморцева, Т.о. Кокорева /'/ Науч. тр. «Современные вопросы медицинской науки и практики» / Курский гос. мед. ун-т, 2004.-С. 281-282.

12. Черноморцева, Е.С. Интегральная характеристика кардиопротек-тивного действия азитромицина / Е.С. Черноморцева, Т.Г. Покровская, И.В. Степина, М.П. Гладченко // Научн. тр. юбилейной науч. конф. КГМУ и сес. Центрально-Чернозем. науч. центра РАМН, посвящ. 70-летию КГМУ «Университетская наука: Взгляд в будущее». - Курск: Курский гос. мед. ун-т, 2005. - Т. 2. - С. 139-140.

13. Влияние азитромицина на летальность и зону некроза при моделировании острого коронароокклюзионного инфаркта миокарда / Е.С. Черноморцева, A.B. Лебедев, М.В. Покровский и др. // Russian journal of immunology.- 2006. - Vol. 9, supp. 3. - P. 64-68.

14. Влияние современных макролидов на смертность и зону некроза при моделировании острого коронароокклюзионного инфаркта миокарда / Е.С. Черноморцева, Т.Г. Покровская, М.В. Покровский и др. // Биомедицина. - 2006.-№ 4. - С. 119-121.

15. Черноморцева, Е.С. Исследование кардиопротективного влияния азитромицина и джозамицина при коронароокклюзии / Е.С. Черноморцева, Т.В. Чуева, М.Г. Шумакова //1 Нац. конгр. терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - М., 2006. - С. 234.

16. Эндотелиопротекгивные эффекты азитромицина при экспериментальном дефиците оксида азота / Е.С. Черноморцева, К.К. Муминова,

И.Ю. Коренькова и др. // XIV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». -М,2007. -С. 895.

17. Принципы фармакологической коррекции зндотелиальной дисфункции / Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, М.В. Покровский и др. И Кубанский науч. мед. вестн. - 2007. - № 1-2 (94-95). - С. 146-150.

18. Кардио- и эндотелиопротективные эффекты макролидных антибиотиков в эксперименте / Е.С. Черноморцева, Т.Г. Покровская, Е.И. Смирнова и др. // Кубанский науч. мед. вестн. - 2007. - № 1-2 (94-95).-С. 184-187.

19. Черноморцева, Е.С. Современные макролидные антибиотики в коррекции зндотелиальной дисфункции / Е.С. Черноморцева, Ю.А. Легко-ва, А.А. Курцева // 72-я итог, межвуз. конф. студентов и молодых ученых КГМУ «Молодежная наука и современность». - Курск, 2007. - С. 94-95.

20. Черноморцева, Е.С. Сравнительное исследование кардиопротек-тивной активности рокситромицина и кларитромицина в эксперименте / Е.С. Черноморцева, Ю.А. Легкова, А.И. Маяков, И.А. Антонова // II Нац. конгр. терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - М., 2007. - С. 236-237.

21. Морфофункциональные изменения миокарда при экспериментальном моделировании дефицита азота / Ю.П. Клявс, Е.С. Черноморцева, Т.Г. Покровская и др. // II Нац. конгр. терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - М., 2007. - С. 177.

22. Проявление эндотелиопротективной активности азитромицина в эксперименте / Е.С. Черноморцева, В.А. Малыхин, Е.Б. Артюшкова и др. // VI Междунар. конф. «Клинические исследования лекарственных средств». - М., 2007. - С. 128-129.

23. Черноморцева, Е.С. Интегральная характеристика кардио-протективного действия азитромицина при различном антиокси-дантном статусе / Е.С. Черноморцева // Системный анализ и управление в биомедицинских системах, - 2007. - Т. 6, № 3. - С. 662-665.

24. Обоснование использования рокситромицина и джозамицина в реабилитационном периоде коронароокклюзионного инфаркта в эксперименте / Е.С. Черноморцева, Т.Г. Покровская, М.В. Покровский и др. // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9, № 1. - С. 44.

25. Черноморцева, Е.С. Сравнительное исследование эндотелиопротективной активности азитромицина и джозамицина / Е.С. Черноморцева // II Междунар. конф. молодых ученых-медиков. - Курск, 2008. - Т. 1. -С.138-139.

26. Применение ряда макролидных антибиотиков для коррекции зндотелиальной дисфункции в эксперименте / Е.С. Черноморцева, Т.Г. Покровская, М.В. Покровский, Е.Б. Артюшкова // Научн. тр. 73-й науч. конф. КГМУ и сессии Центрально-Чернозем. науч. центра РАМН «Университетская наука: теория, практика, инновации». - Курск: Курский гос. мед. ун-т, 2008. - Т. 3. - С. 203-206.

27. Исследование дозозависимых кардиопротектйвных эффектов макролидов I Е.С. Черноморцева, Т.Г. Покровская, М.В. Покровский

и др.// Рос. мед.-биолог. вести, им. акад. И.П. Павлова. - 2009. - № 1. -С. 63-68.

28. Экспериментальное исследование эндотелиотропного действия индапамида в сочетании с резвератролом / Ю.П. Клявс, Б.С. Чер-номорцева, Е.Б. Артюшкова и др. // Аллергология и иммунология. -2009. - Т. 10, № 1. - С. 158.

29. Экспериментальное изучение кардиопротекторного и эндо-телиопротекторного действия макролидов н азалидов / Е.С. Черно-морцева, М.В. Покровский, Т.Г. Покровская и др. // Эксперим. и кли-нич. фармакология. - 2009. - Т. 72, № 2. - С. 29-31.

30. Черноморцева, Е.С. Экспериментальное исследование противовоспалительного эффекта азитромицина /Е.С. Черноморцева, Ю.П. Клявс // Научн. тр. 74-й науч. конф. КГМУ и сессии Центрально-Чернозем. науч. центра РАМН «Университетская наука: теория, практика, инновации». -Курск: Курский гос. мед. ун-т, 2009. - Т. 2. - С. 318-320.

31. Возможность фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции макролидами на модели реактивного васкулита / Е.С. Черноморцева, Ю.П. Клявс, A.B. Дёмин и др. // 74-я межвуз. итог. науч. конф. студентов и молодых ученых «Молодёжная наука и современность», посвященная Году молодёжи в России. - Курск, 2009. - Ч. 2. - С. 122-123.

32. Экспериментальное исследование эндотелиотропного действия мидекамицина / Е.С. Черноморцева, Ю.П. Клявс, Е.Б. Артюшкова и др. // Аллергология и иммунология. -2009. - Т. 10. № 1, - С. 15S.

33. Коррекции эндотелиальной дисфункции азитромицином на модели реактивного васкулита / Е.С. Черноморцева, Е.Б. Артюшкова, Т.Г. Покровская и др. // International Journal on Immunorehabilitation. -2009.-T. 11,№ l.-C. 66.

34. Черноморцева, Е.С. Использования рокситромицина и джозами-цина для достижения противоишемических эффектов в эксперименте / Е.С. Черноморцева, П.Я. Клявс // Науч.-практ. конф. с междунар. участием, посвящ. 85-летию со дня рождения д.м.н., проф. Степанова П.Ф. -Смоленск, 2009. - С. 121-122,

35. Роль антиагрегантных препаратов в коррекции эндотелиальной дисфункции / Е.С. Черноморцева, В.Ю. Цепелев, Т.Г. Покровская и др. // Кубанский науч. мед. всстн. - 2009. - № 4 (109). - С. 149153.

36. Применение макролидного антибиотика азитромицина для коррекции эндотелиальной дисфункции в эксперименте / Е.С. Черноморцева, В.Ю. Цепелев, Т.Г. Покровская и др. // Кубанский науч. мед. вестн. - 2009. - № 4 (109). - С. 155-159.

37. Черноморцева, Е.С. Изучение эндотелиопротективных эффектов азитромицина у крыс с хроническим грамположительным сепсисом / Е.С. Черноморцева, В.В. Гуреев, A.C. Белоус // Науч. тр. межвуз. науч. конф., посвящ. памяти проф. В.В. Пичугина и 75-летию КГМУ: «Актуальные вопросы фармакологии и фармации». - Курск: Курский гос. мед. ун-т, 2009. -С. 357-358.

38. Черноморцева, Е.С. Влияние макролндов на функциональные возможности эндотелия и миокарда при экспериментальном моделировании L-NAME-нндуцированной эндотелиалыюй дисфункции / Е.С. Черноморцева И Курский науч. - практ. вест. «Человек и его здоровье». - 2010. - № 1. - С. 30-34.

39. Черноморцева, Е.С. Исследование эндотелиопротективных эффектов 15-членного макролидного антибиотика азитромицина в эксперименте / Е.С. Черноморцева // IV Междунар. конф. молодых ученых-медиков. - Курск, 2010. - Т.1. - С.363-364..

40. Изучение эндотелиотропных эффектов 14- и 16-членных макролндов / Е.С. Черноморцева, Ш.С. Хидиров, М.К. Байрамов и др. // International Journal on Immunorehabilitation. - 2010. - Т. 12, № 2. -С. 236.

41. Application of josamycin with the modeling of the coronaroocclu-sional myocardial infarction / T.G. Pokrovskaya, M.V. Pokrovskiy, E.B. Ar-tyushkova et al. // Fundamental pharmacology and pharmacy: materials of the 2nd Russia-Chinese international scientific conference on pharmacology. -Perm, 2006.-P. 172-173.

Патенты

1. Пат. 2226101 Российская Федерация, МПК7 А61К 31/7048. Способ ограничения зоны некроза при моделировании коронароокклюзионно-го инфаркта миокарда у животных с пониженным антиоксидантным фоном / М.В. Покровский и др.; заявитель и патентообладатель: Е.С. Черноморцева. - № 2002104522/15, заявл. 19.02.2002; опубл. 27.03.04, Бюл. № 9. -4с.

2. Пат. 2283116 Российская Федерация МПК7 А61К 31/7048. Способ увеличения выживаемости изолированного кожного лоскута «на ножке» у животных с пониженным антиоксидантным фоном / Т.Г. Покровская и др.; заявитель и патентообладатель: КГМУ - № 2002113836/14, заявл. 27.05.2002; опубл. 10.09.06, Бюл. № 25. - 4 с.

3. Пат. 2306929 Российская Федерация, МПК7 А61К 31/4045. Способ коррекции эндотелиапьной дисфункции комбинацией индапамида и L-аргинина при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота / М.В. Покровский и др.; заявитель и патентообладатель: М.В. Покровский, Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, Е.Б. Артюшкова. - № 2005140970/14, заявл. 28.12.2005; опубл. 27.09.07, Бюл. № 27. - 4 с.

4. Пат. 2301670 Российская Федерация, МПК7 А61К 31/401. Способ коррекции эндотелиальной дисфункции комбинацией эналаприла и резве-ратрола при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота / М.В. Покровский и др.; заявитель и патентообладатель: М.В Покровский, Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, Е.Б. Артюшкова. - № 2005140966/14, заявл. 28.12.2005; опубл. 27.06.07, Бюл. № 18. - 5 с.

5. Пат. 2318507 Российская Федерация, МПК7 А61К 31/365. Способ ограничения зоны некроза кларитромицином при моделировании корона-роокклюзионного инфаркта миокарда у животных / М.В. Покровский и др.; заявитель и патентообладатель: Е.С. Черноморцева.

№ 2006125312/14, заявл. 14.07.2006; опубл. 10.03.08 Бюл. №7.-4 с.

6. Пат. 2318506 Российская Федерация, МПК А61К 31/365. Способ ограничения зоны некроза рокситромицином при моделировании корона-роокклюзионного инфаркта миокарда у животных / М.В. Покровский и др.; заявитель и патентообладатель: Е.С. Черноморцева.

№ 2006125311/14, заявл. 14.07.2006; опубл. 10.03.08, Бюл. №7.-3 с.

7. Пат. 2353369 Российская Федерация, МПК7 А61К 31/7048. Способ коррекции эндотелиальной дисфункции джозамицином при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота / М.В. Покровский и др.; заявитель и патентообладатель: Е.С. Черноморцева. - № 2007143343/14, заявл. 22.11.2007; опубл. 27.04.09, Бюл.№ 12.-4 с.

8. Пат. 2353370 Российская Федерация, МПК7 А61К 31/7048. Способ коррекции эндотелиальной дисфункции мидекамицином при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота / М.В. Покровский и др.; заявитель и патентообладатель: Е.С. Черноморцева. - № 2007143344/14, заявл. 22.11.2007; опубл. 27.04.09, Бюл. № 12. - 4 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление ИБС - ишемическая болезнь сердца ЛЖД - левожелудочковое давление NO - оксид азота

L-NAME - №-нитро-Ь-аргинин метиловый эфир

ЭД - эндотелиальная дисфункция

КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции

Total NO, NOx - суммарная концентрация нитратов и нитритов

САД - систолическое артериальное давление

ДАД - диастолическое артериальное давление

ЧСС - частота сердечных сокращений

Адр - адренореактивность

ДМ - диаметр кардиомиоцитов

КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции

eNOS - эндотелиальная синтаза оксида азота

¡NOS - индуцибельная синтаза оксида азота

ФНОа- фактор некроза опухоли альфа

Формат 60x84 1/16. Бумага для множительных аппаратов. Гарнитура Times New Roman. Печать на копировальном аппарате КГСХА. Усл. печ. л. 2,0. Уч.-изд. л. 2,0. Тираж 100 экз, Зак. 152.

Оглавление диссертации Черноморцева, Елена Станиславовна :: 2010 :: Старая Купавна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль инфекционного фактора в развитии атеросклероза

1.2. Роль эндотелия в сердечно-сосудистой патологии

1.3. Макролиды - перспективные эндотелио- и кардиопротективные средства

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Моделирование коронароокклюзионного инфаркта миокарда

2.2. Моделирование реактивной поствакцинально-васкулитой эндотелиальной дисфункции

2.3. Моделирование сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции

2.4. Иммуноферментный анализ

2.5. Моделирование Ь-МАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота и оценка эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых сосудистых реакций

2.6. Проведение функциональных проб в острых экспериментах на наркотизированных крысах

2.7. Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции

2.8. Морфологические методы оценки сердечно-сосудистых изменений при моделировании коронароокклюзионного инфаркта миокарда и дефицита оксида азота

2.9. Дизайн эксперимента

2.10. Интегральный векторный анализ гемодинамических, биохимических и морфологических показателей в комплексной оценке эндотелиои кардиопротективных эффектов исследуемых препаратов

2.11. Статистическая обработка результатов исследования

2.12. Исследуемые химические соединения

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Исследование кардиопротективной активности азитромицина, рокситромицина, кларитромицина, джозамицина и мидекамицина на летальность и зону некроза при моделировании острого коронароокклюзионного инфаркта миокарда

3.2. Разработка комплекса методических подходов для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при Ь^АМЕ-индуцированной модели дефицита N0 в эксперименте с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и результатов морфологических исследований

3.3 Разработка комплекса методических подходов для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции на модели реактивной поствакцинально-васкулитной патологии

3.4. Исследование эндотелиопротективной активности азитромицина, рокситромицина, кларитромицина, джозамицина и мидекамицина при Ь-КАМЕ- индуцированной модели дефицита N

3.5. Исследование эндотелиопротективной активности азитромицина при реактивной поствакцинально-васкулитной эндотелиальной дисфункции с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и морфологических исследований

3.6. Исследование эндотелиопротективной активности азитромицина при моделировании сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и морфологических исследований 193 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 206 ВЫВОДЫ 240 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 243 ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИМ - инфаркт миокарда

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ЭД - эндотелиальная дисфункция

АГ - артериальная гипертензия

AT - ангиотензин

АХ - ацетилхолин

АТФ - аденозинтрифосфат

ЛЖД - левожелудочковое давление dp/dt - максимальная скорость увеличения левожелудочкового давления -dp/dt - максимальная скорость снижения левожелудочкового давления NO - оксид азота

L-NAME - N -нитро-Ь-аргинин метиловый эфир

ЧСС - частота сердечных сокращений

КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции

АД - артериальное давление

ГМК - гладкомышечная клетка

ЭК - эндотелиальная клетка цГМФ - циклический гуанозин-монофосфат мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

НАДФ - никотинамидадениндинуклеотидфосфат

НИ - нитропруссид натрия

ЛИНИ - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

САД - систолическое артериальное давление

ДАД - диастолическое артериальное давление

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ФНОа - фактор некроза опухоли альфа

ИЛ - интерлейкин

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Черноморцева, Елена Станиславовна, автореферат

Сердечно-сосудистые заболевания (в том числе атеросклероз и его осложнения) являются основной причиной смертности и инвалидизации людей в развитых странах. По этим причинам любая новая информация о механизмах развития атеросклероза, а также разработка новых, более эффективных методов его лечения имеют огромное социальное значение. Несмотря на многочисленные исследования, проблема эффективной коррекции органных нарушений при ишемической болезни сердца далека от своего решения. Одной из возможных причин этого положения является традиционность подходов к разработке средств и способов лечения и профилактики атеросклероза как наиболее важной причины ИБС.

По современным представлениям, нарушение функции эндотелия является первым шагом в процессе атерогенеза, часто предшествующим появлению структурных изменений сосудистой стенки. Понятие эндотелиальной дисфункции включает наличие дисбаланса между релаксацией и констрикцией, между анти- и протромбогенезом, антипролиферацией и пролиферацией. Эндотелиальная дисфункция сопровождается снижением секреции оксида азота (N0), обладающего выраженными противовоспалительными, вазодилатирующими и антисклеротическими свойствами. N0, важнейший эндогенный вазодилататор, играет ключевую роль в эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса. Нормально функционирующий эндотелий отличает непрерывная базальная выработка N0 с помощью эндотелиальной N0-синтазы (еМЭБ) из Ь-аргинина. Это необходимо для поддержания нормального базального тонуса сосудов [47]. В то же время N0 обладает ангиопротективными свойствами, подавляя пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и моноцитов [7] и предотвращая тем самым патологическую перестройку сосудистой стенки (ремоделирование), прогрессирование атеросклероза, кроме того, он опосредует сосудорасширяющие эффекты эндотелийзависимых вазодилататоров ацетилхолина, брадикинина, гистамина и др.), тормозит образование эндотелиального сосудосуживающего фактора эндотелина-1 и высвобождение норадреналина окончаниями симпатических нейронов, препятствует осуществлению чрезмерных эффектов других вазоконстрикторов (ангиотензина, тромбоксана А2), обладает противовоспалительным и антитромбогенным эффектами, оказывает антиоксидантное действие [46, 339].

Недостаточная продукция N0 в сосудистом русле является ранним признаком ЭД. С одной стороны, это связано со снижением биодоступности N0, с другой - со сниженной активностью еЫОБ, в результате присутствия эндогенных или экзогенных ингибиторов её функционирования или снижения доступности его субстрата, Ь-аргинина. В основе снижения биодоступности N0 лежат изменения продукции синтезируемых сосудистыми эндотелиальными клетками биологически активных соединений, среди которых наибольшее значение имеют свободные радикалы кислорода, которые, соединяясь с N0, образуют избыточное количество такой реактивной формы кислорода (РФК), как пероксинитрит (ОМОСГ) [553]. Пероксинитрит, являясь высокотоксичным соединением повреждает мембраны и ДНК клетки, вызывает мутации и перекисное окисление липидов низкой плотности. При этом возникает оксидантный стресс, активирующий большое количество оксидантчувствительных факторов транскрипции (таких как нуклеарный фактор каппа-В (КБ-кВ), которые повышают экспрессию адгезивных молекул эндотелия (1САМ-1, УСАМ-1), а также различного рода факторов роста и хемокинов, способствующих развитию воспалительных процессов, протекающих при атеросклерозе [360, 665], что приводит к дисбалансу медиаторов, обеспечивающих в норме эндотелийзависимые процессы [53, 313, 315].

Несмотря на то что факторы риска атеросклероза на сегодняшний день хорошо известны [497], даже совокупность всех перечисленных факторов не объясняет более половины клинических случаев атеросклероза [322]. Потому сегодня к списку факторов риска все с большей уверенностью причисляют и инфекционные болезни. Работами последних лет показана роль инфекционного и воспалительного фактора в развитии и волнообразном течении атеросклероза (цитомегаловирусы, Helicobacter pylori, Chlamydia Pneumonia) [153, 213, 269, 672], а также эффективность макролидов в отношении снижении риска сердечно-сосудистой патологии [103, 124, 367, 564].

Высказывается предположение о первичности антибактериального компонента в реализации кардио- и эндотелиопротективных эффектов макролидных антибиотиков [414, 457]. В то же время представляется вероятной и альтернативная точка зрения на механизм защитного действия макролидов при повреждении эндотелия и миокарда, основанная на известных противовоспалительных и антиоксидантных свойствах этих препаратов [128, 437]. При этом важное значение может иметь и направленный транспорт макролидов к очагу воспаления посредством лейкоцитов, концентрация в которых существенно выше, чем в плазме и миокарде, а также способность модулировать провоспалительную активность самих лейкоцитов [28, 29].

Многочисленные экспериментальные исследования показали, что макролиды наряду с иммуномодулирующей, антиоксидантной, антиагрегационной и противовоспалительной активностью обладают также и эндотелиотропной активностью в опытах in vitro. Эндотелиотропная активность макролидов обусловлена усилением высвобождения NO, предупреждением деградации N0, активацией фермента eNOS, ингибированием продукции вазоконстриктора эндотелина 1 [171, 324, 604, 638].

В связи с вышеизложенным являлось актуальным изучение кардиопротективного и эндотелиопротективного действия макролидных антибиотиков при различном экспериментальном моделировании эндотелиальной дисфункции и коронароокклюзионном инфаркте миокарда.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработать методологию оценки кардио- и эндотелиопротективного действия в ряде макролидных антибиотиков, определить наиболее информативные показатели и направления разработки экспериментальных моделей развития эндотелиальной дисфункции.

2. Произвести качественную и количественную оценку развития Ь-МАМЕ-индуцированной, реактивной поствакцинально-васкулитной (РПВВ-индуцированной) и сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции по совокупности функциональных, биохимических и морфологических маркеров нарушения функции эндотелия.

3. Исследовать кардиопротективную активность в ряде макролидных антибиотиков при моделировании острого коронароокклюзионного инфаркта.

4. Изучить эндотелиопротективную активность азитромицина, рокситромицина, кларитромицина, джозамицина и мидекамицина при Ь-НАМЕ-индуцированной модели дефицита N0 с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и морфологических исследований.

5. По результатам исследования кардио- и эндотелиопротекторных свойств макролидных антибиотиков провести анализ структура-действие и выбрать для дальнейшего исследования наиболее активный препарат.

Научная новизна

В работе сформировано новое направление в доклинической оценке эндотелиотропной активности фармакологических препаратов с использованием коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД), проведением функциональных проб, определением биохимических маркеров и результатов морфологических исследований.

В работе впервые предложен способ фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции в эксперименте с использованием 14-, 15-, и 16-членных макролидных антибиотиков. Используя впервые объединённый комплекс методических подходов, выявлено, что Ь-ИАМЕ-индуцированная, реактивная поствакцинально-васкулитная и сепсис-индуцированная эндотелиальная дисфункция характеризуется изменениями соотношений сосудистых реакций на ацетилхолин (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитропруссид (эндотелийнезависимая вазодилатация) с увеличением коэффициента эндотелиальной дисфункции в 5, 3,5 и 2 раза соответственно, резким нарушением продукции N0, отрицательной динамикой морфометрических показателей сердечно-сосудистой системы.

Впервые в сравнительном аспекте исследовано кардиопротективное действие макролидных антибиотиков в «малой» дозе - 10 мг/кг и «большой» дозе — 30 мг/кг при моделировании острого коронароокклюзионного инфаркта у крыс.

Впервые в сравнительном аспекте исследовано эндотелиопротективное действие макролидных антибиотиков в «малой» дозе - 10 мг/кг и «большой» дозе - 30 мг/кг при моделировании Ь-ИАМЕ индуцированной эндотелиальной дисфункции у крыс.

Научная новизна подтверждается получением 8 патентов РФ.

Практическая значимость

1. Предложено теоретическое и экспериментальное обоснование возможности исследования макролидных антибиотиков как прототипа для создания бионаномашин на основе клеток, обеспечивающих клеточный иммунитет (макрофаги и лейкоциты), в качестве элементов направленного транспорта макролидов к участкам повреждённого эндотелия с целью реализации модулирующего влияния макролидов на активность эндотелиальной и индуцибельной ЫО-синтазы, локального антиоксидантного статуса и выработки провоспалительных цитокинов.

2. Исследована зависимость структура-действие и доза-эффект в ряде макролидных антибиотиков, что может служить теоретической предпосылкой для дальнейшего синтеза соединений с плейотропными противовоспалительными, иммуномодулирующими, антиагрегантными и эндотелиопротективными свойствами.

3. Сформирована система доказательств неантибактериального (плейотропного) действия макролидных антибиотиков и других соединений, обладающих способностью модулировать выброс провоспалительных цитокинов в объяснении данных эпидемиологических исследований о профилактическом эффекте макролидов в отношении волнообразного течения заболеваний с атеросклеротическим поражением сосудов различной локализации.

Внедрение результатов научных исследований

Материалы диссертационного исследования включены в регистрационное досье, направленное в Фармакологический Комитет МЗ РФ и ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения Росздрава» для регистрации препарата «Азитрокс» 250 мг производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства», получено регистрационное удостоверение № 001157/01 от 29.12.06, и препарата «Азитрокс» 500 мг производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства», получено регистрационное удостоверение ЛСР-004203/08 от 30.05.08 г. Препараты промышленно выпускаются.

Материалы диссертационного исследования используются в экспериментально-фармакологических лабораториях Курского медицинского университета, Воронежской и Кубанской медицинских академиях.

Апробация работы

Материалы работы доложены на итоговых научных сессиях и международных конференциях молодых ученых КГМУ в 2002-2010гг.; VI Международной конференции «Биоантиоксидант»; VIII, XIV Национальных конгрессах «Человек и лекарство»; I, II Национальных конгрессах терапевтов; VII съезде аллерголов и иммунологов СНГ; VI Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств»; II Российской научно-практической конференции; Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследований к клинической практике»; Международной научной конференции по фармакологии «Fundamental pharmacology and pharmacy - clinical practice»; XIV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации. Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедр фармакологии, клинической фармакологии и фармакотерапии, инфекционных болезней, анатомии человека, JIOP-болезней, микробиологии, вирусологии, иммунологии, биохимии и НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета. По материалам диссертации опубликовано 41 печатная работа, в том числе 14 работ в журналах, рекомендуемых ВАК.

Положения, выносимые на защиту

1. L-NAME-индуцированная, реактивная поствакцинально-васкулитная и сепсис-индуцированная эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся изменением соотношений сосудистых реакций на ацетилхолин (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитропруссид (эндотелийнезависимая вазодилатация) с увеличением КЭД, нарушением продукции N0, повышением биохимического маркера воспаления ФНОа, а также отрицательной динамикой морфофункциональных показателей сердечнососудистой системы, являются адекватными, объективными и информативными моделями эндотелиальной дисфункции.

Заключение диссертационного исследования на тему "Кардио- и эндотелиопротективное действие макролидных антибиотиков"

240 ВЫВОДЫ

1. Для характеристики кардиопротективного действия макролидов выбрана модель коронароокклюзионного инфаркта миокарда с оценкой летальности и величины зоны некроза, как сочетающая в себе ишемический и аритмогенный компоненты с активацией перекисного окисления липидов, формированием лейкоцитарного вала с выбросом провоспалительных цитокинов и экспрессией индуцибельной NO-синтазы. Для интегральной оценки эндотелиопротективного действия на модели L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции использован коэффициент эндотелиальной дисфункции (КЭД) и Total NO. Разработаны модели эндотелиальной дисфункции воспалительного генеза: реактивной поствакцинально-васкулитной и сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

2. Экспериментальная L-NAME-индуцированная модель эндотелиальной дисфункции характеризуется более выраженными, в сравнении с реактивной поствакцинально-васкулитной и сепсис-индуцированной патологией, изменениями основных показателей, характеризующих степень эндотелиальной дисфункции: увеличением КЭД в 5 раз, снижением в 2 раза уровня стабильных метаболитов оксида азота NOx. КЭД в реактивной поствакцинально-васкулитной и сепсис-индуцированной моделях увеличивался соответственно в 3,5 и 2 раза, уровень стабильных метаболитов оксида азота NOx незначительно изменялся во второй модели и возрастал в 1,5 раза в третьей модели патологии. При этом модели реактивной поствакцинально-васкулитной и сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции характеризуются повышением уровня ФНОа в 6,5 и 4,5 раза соответственно. В целом, количественные значения маркеров эндотелиальной дисфункции в реактивной поствакцинально-васкулитной и сепсис-индуцированной моделях оказались меньше соответствующих показателей при L-NAME-индуцированной патологии.

3. Применение азитромицина, рокситромицина, кларитромицина, джозамицина и мидекамицина в дозах 10 и 30 мг/кг в острый период инфаркта миокарда оказывает выраженное кардиопротективное действие, что выражается как в улучшении выживаемости, ограничении зоны некроза левого желудочка, так и в снижении уровня ФНОа. Наиболее эффективным в отношении снижения летальности и зоны некротизированного миокарда оказался азитромицин, далее следовали рокситромицин и кларитромицин, затем джозамицин и мидекамицин. Дозозависимость проявилась в группах 14- и 15-членных макролидов. Морфологические исследования выявили положительную динамику.

4. Макролидные препараты в дозах 10 и 30 мг/кг оказывали эндотелиопротективное действие на модели Ь-МАМЕ-индуцированиого дефицита N0, что выражалось в снижении КЭД до уровня интактных животных и предупреждении снижения содержания уровня стабильных метаболитов оксида азота 1\Юх при недостижении нормы значений артериального давления. Результаты исследования функционального состояния миокарда при проведении нагрузочных проб выявили предотвращение развития гиперадренореактивности и уменьшение исчерпания миокардиального резерва. Морфометрические исследования обнаружили предотвращение развития гипертрофии миокарда.

5. Анализ эффективности изученных путей фармакологических воздействий на патогенетические механизмы развития ЭД показал, что все группы макролидов проявляют выраженную кардиопротективную и эндотелиопротективную активность на моделях коронароокклюзионного инфаркта миокарда и Ь-£\тАМЕ-индуцированного дефицита N0. Интегральный анализ результатов исследования кардио- и эндотелиопротективных свойств макролидных антибиотиков, учитывающий комплекс функциональных, биохимических и морфометрических показателей, выявил наиболее эффективный препарат - 15-членный азалид азитромицин в дозе 30 мг/кг.

6. По совокупности функциональных, биохимических и морфологических показателей, азитромицин 30 мг/кг проявил эндотелиопротективные эффекты на модели реактивной поствакцинально-васкулитной эндотелиальной дисфункции, что выражалось в преобладании эндотелийзависимого расслабления сосудов и снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции КЭД до уровня интактных животных, а также в предупреждении повышения уровня ФНОа и положительной динамикой морфологических изменений в клубочках почек.

7. Азитромицин в дозе 30 мг/кг проявлял эндотелиопротективное действие на модели сепсис - индуцированной эндотелиальной дисфункции, что выражается в преобладании эндотелийзависимого расслабления сосудов и снижении КЭД до уровня интактных животных, предотвращении избыточной продукции оксида азота, снижении уровня ФНОа. Положительная динамика выявлена при бактериологическом и морфологическом исследовании.

8. К механизмам реализации кардио- и эндотелиотропного действия макролидов следует отнести следующие неантибиотические (плейотропные) -ч'., свойства препаратов: повышение активности эндотелиальной МО-синтазы, угнетение индуцибельной ЫО-синтазы, повышение биодоступности оксида ¡г? - • азота, снижение биохимических маркеров и морфологических признаков воспаления, антиоксидантные и антиагрегантные свойства.

243

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нарушение кровотока в миокарде, вызванное коронароокклюзией, приводит к формированию зоны некроза, пограничной (переходной) и интактной зон в сердечной мышце.

Переходная зона формируется популяциями повреждённых и интактных клеток, количественные взаимоотношения между которыми и их топография различны и распределяются неравномерно на границе ишемии и интактного миокарда. В пограничной зоне, граничащей с интактным миокардом в латеральном или трансмуральном плане, нарушение кровотока, метаболизма, сократимости и биопотенциалов сердца выражены в меньшей степени. В динамике развития ИМ в переходной области клетки погибают или выживают. В гибнущих клетках содержание макроэргических соединений убывает, разрушаются структуры. Не менее важно содержание оксида азота в миокарде. Монооксид азота увеличивает диастолическую растяжимость левого желудочка, что наиболее важно при формировании гипертрофии сердца.

Также оксид азота участвует в поддержании инотропного и хронотропного (Згадренергических эффектов. Дисфункция эндотелия в очаге ишемического повреждения является «эпицентром» системных нарушений микроциркуляции. В клетках миокарда и эндотелии коронарных сосудов при ишемии происходит активация свободнорадикальных процессов и снижение активности антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы и др.). Это приводит к оксидативному стрессу, повреждению клеток и их дисфункции, что, в свою очередь, ведет к истощению синтеза N0 и ослаблению >ГО-зависимых процессов в эндотелии. Сниженный уровень N0 и простациклина приводит к увеличению тромбогенности, степени прокоагулянтной активности [695], образованию эндотелина-1. Другим патологическим процессом, который инициируется при ишемии и развитии недостаточности кровообращения, является апоптоз. В данных условиях апоптоз формирует одно из звеньев патогенеза сердечной недостаточности, снижая сократительную функцию миокарда [21]. Индукторы апоптоза (фактор некроза опухолиа, активные формы кислорода и др.) также способствуют гибели эндотелиальных клеток, утрате антикоагулянтных свойств эндотелия и разрежению капиллярной сети. В выживших клетках идёт процесс восстановления. Область ишемии по кровотоку, биохимическим и биоэлектрическим параметрам и сократимости гетерогенна. Более того, и в интактной области можно обнаружить менее выраженные нарушения метаболизма и структур, характерные для зоны ишемии [13].

Пограничную зону нельзя рассматривать как стационарную пространственную полосу на границе ишемии, где нарушения метаболизма, в том числе и дефицит N0, представляют постепенный переход к здоровому миокарду. Это динамичная пространственная область, перемещающаяся в течение формирования ИМ. Здесь находятся клетки с различной степенью повреждения: способные к выживанию, обречённые и погибшие. Если зона ишемии теряет способность сокращаться, то судьба больного инфарктом миокарда в большинстве случаев зависит от состояния переходной и интактной зон. На них в основном и направлены лекарственные воздействия при ишемии, куда в большом количестве устремляются макролидные антибиотики, накапливающиеся внутри мигрирующих макрофагов.

Учитывая защитное, вазодилатационное, антиагрегантное и противовоспалительное действие оксида азота, продуцируемого эндотелиальными клетками при помощи фермента ЫО-синтазы, перспективным представляется применение препаратов, нормализующих содержание N0 и улучшающих биодоступность оксида азота в терапии ишемических повреждений миокарда.

Возможность ограничения размеров инфаркта миокарда выглядит достаточно привлекательно. Противовоспалительные, антиоксидантные, антиагрегантные и эндотелиопротективные воздействия на ишемический очаг является исключительно важным условием уменьшения некротических изменений в миокарде и максимального восстановления его сократительной способности.

В связи с этим нами предпринята попытка обозначить возможные точки приложения патогенетической коррекции ишемических повреждений миокарда при использовании ряда макролидных антибиотиков, которые могут транспортироваться непосредственно в ишемизированный очаг внутри нейтрофилов [156].

На данном этапе мы, основываясь на сведениях о благоприятных для кардиопротекции плейотропных (противовоспалительных, антиагрегантных и антиоксидантных) эффектах макролидов, исследовали их влияние на способность ограничивать размеры инфарцированного миокарда и, следовательно, на выживаемость организма.

Наше исследование показало, что применение 14-, 15- и 16-членных макролидных антибиотиков, независимо от химической структуры препарата, оказывает значительный позитивный эффект при ишемическом повреждении миокарда, снижая величину инфарцированного участка миокарда, а следовательно, и смертность лабораторных животных. Максимальный позитивный эффект на изучаемые параметры оказал 15-членный азалид азитромицин, а также представители класса 14-членных макролидов - рокситромицин и кларитромицин. В этих же двух классах антибиотиков наблюдалась дозозависимость эффектов. Представители 16-членных макролидов - джозамицин и мидекамицин показали менее выраженный кардиопротективный эффект, при этом дозозависимости не наблюдалось, что согласуется в литературными данными зарубежных источников [127, 136, 453,465, 467, 469, 498].

При сравнении данных по действию препаратов в отношении смертности и снижению зоны некроза миокарда наблюдается определенная связь между степенью эффективности препаратов по обоим параметрам. Наиболее эффективный в отношении снижения зоны некротизированного миокарда и улучшения выживаемости животных препарат азитромицин в дозе 30 мг/кг заметно снизил концентрацию ФНОа с 63,0±2,0 до 45,3±1,4 пг/мл. Таким образом, выявленное нами снижение уровня ФНОа в крови свидетельствует о противовоспалительном действии азитромицина уже к 2-м суткам острого инфаркта миокарда.

Средний уровень NOx в плазме крови у крыс, перенесших коронароокклюзию, был почти в 2 раза выше, чем суммарное содержание NOx У интактных животных. Повышенную NO-синтазную активность, можно трактовать в свете избыточной активации макрофагов у животных, перенесших инфаркт, в том числе, непосредственно в зонах ишемии и реперфузии.

Азитромицин 30 мг/кг предотвращал избыточную продукцию NO до 120,1 ±2,5 мкмоль/л, приближая этот показатель к уровню интактных животных, что свидетельствует о подавлении воспалительного ответа в целом, и, в частности, генерацию избытка собственно оксида азота индуцибельной NOS.

Морфологические исследования миокарда обнаружили протективное действие макролида на эндотелий и кардиомиоциты ишемизированного очага как на 2-е сутки, так и на 10-е сутки экспериментальной ишемии.

Кардиопротективные эффекты макролидов, продемонстрированные нашими исследованиями, объясняются, помимо непосредственного позитивного воздействия на ишемизированный участок миокарда, модификацией функций нейтрофилов, оказываются опосредованно связаны, очевидно, и с предотвращением нарушений синтеза оксида азота, возникающего в результате острой коронароокклюзии. В механизме реализации этого явления имеет значение предотвращение инактивации NO супероксидным радикалом. Таким образом, введение веществ, обладающих антиоксидантными свойствами [704], позволяет существенно повысить биодоступность NO и сохранить гомеостатическую функцию эндотелия коронарных сосудов. В свою очередь, сохранность эндотелиальной функции создает оптимальные условия как для мобилизации коллатерального кровотока при ишемии, так и повышения резистентности эндотелия сосудов и миокарда в целом к окислительному стрессу, и, следовательно, устранение дефицита NO является перспективным подходом к профилактике синдрома «no reflow», постишемического отека и нейтрофильного повреждения миокарда. Вероятно, антиоксидантная способность макролидов способствовала повышению антиокислительного барьера тканей, уменьшало риск свободнорадикального повреждения клеточных структур миокарда и тем самым стабилизировало пограничную и интактные зоны инфаркта. Таким образом, ограничивая зону некроза и сохраняя переходную и интактную зоны сердечной мышцы, макролиды способствовали выживанию животных. Кардиопротекция, обеспечиваемая макролидами, связана также с благотворным влиянием на энергетику миокарда и позволяет ускорить функциональное восстановление ишемизированного миокарда.

Таким образом, в результате комплексного морфофункционального исследования кардиопротективного действия макролидов обнаружено их выраженное защитное действие, сопоставимое с эффектом антиангинальных препаратов основных групп. Можно полагать, что важными механизмами реализации кардиопротективного действия макролидов являются их неантибиотические свойства: противовоспалительные, антиоксидантные, антиагрегантные, иммуномодулирующие, а также тесно связанные с этим эндотелиопротективные эффекты.

Изучение роли эндотелия в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний привело к пониманию концепции о нем как о мишени для профилактики и лечения данных патологий. Изучение эндотелиальной дисфункции, вызванной моделированием дефицита оксида азота, системного васкулита, грамположительного септического процесса в эксперименте, требует выбора патофизиологической модели с созданием наиболее приближенных условий к клинической ситуации. Принимая этот факт во внимание, установление взаимосвязи фармакологических изысканий с формированием объективной методологии оценки, явилось начальным этапом наших исследований, который был посвящен разработке методологических подходов к экспериментальному моделированию эндотелиальной дисфункции.

Так, в ходе наших исследований, проведенных в эксперименте на экспериментальных животных, был разработан комплекс методических подходов, включающий моделирование патологии и последующую оценку ее физиологическими, биохимическими и морфологическими методами.

Эндотелиальную дисфункцию, вызванную дефицитом оксида азота моделировали ежедневным в/б введением в течение 7 дней крысам-самцам ингибитора фермента еЫОБ Ы-нитро-Ь-аргинин метилового эфира (Ь-ЫАМЕ-индуцированная ЭД).

Механизм ингибирования выработки N0 в случае, использования Ь-ЫАМЕ заключается в конкурентном ингибировании фермента еЖ)8 аналогом Ь-аргинина — Ь->ША. Ь-ЫАМЕ фактически является пролекарством: в организме этот эфир гидролизуется с участием специальных ферментов — эстераз, давая активный ингибитор — Ь-М№А. В свою очередь, дефицит сосудистого N0 вызывает существенные изменения функций системы кровообращения в целом. Эти нарушения включают: снижение эффектов эндотелийзависимых вазодилататоров и повышение вазоконстрикторных влияний, рост АД, нарушение системной и региональной гемодинамики, функций сердца, увеличение экспрессии адгезивных молекул эндотелия, агрегации тромбоцитов; прилипание их и лейкоцитов к сосудистой стенке; пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток с образованием неоинтимы, синтез внеклеточного матрикса и др. [9, 61, 70, 132].

Данные результаты подтверждают и наши исследования. В/б введение в течение 7 дней крысам-самцам ингибитора фермента еИ08 Ь-ЫАМЕ приводит к выраженной АГ и эндотелиальной дисфункции. Соответственно АД у животных с патологией составило САД - 190,3 ± 6,7, ДАД -145,0 ± 3,9 мм рт. ст., тогда как у интактных животных САД - 137,7 ±3,7, ДАД - 101,9 ± 4,3 мм рт. ст.

Для оценки степени развития эндотелиальной дисфункции в ходе проведенных исследований был выявлен показатель, названный нами КЭД® (коэффициент эндотелиальной дисфункции), являющийся отношением площади эндотелийнезависимой вазодилатации (ЭНВД) восстановления АД в ответ на введение нитропруссида (НП) к площади эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) восстановления АД в ответ на введение ацетилхолина (АХ). На наш взгляд, именно КЭД® является объективным показателем ЭД так как, с одной стороны, учитывает снижение вазодилатационного ответа на ацетилхолин, а с другой - учитывает увеличение ответа вазодилатации на нитропруссид, который связан с гиперреактивностью точек приложения эндогенного NO в результате его дефицита.

Степень развития эндотелиальной дисфункции, выявленная с помощью КЭД®, демонстрировала увеличение данного показателя у животных с блокадой NO-синтазы - 5,4, по сравнению с интактными животными - 1,1. Описанный симптомокомплекс клинически можно экстраполировать как выраженное нарушение эндотелиальной дисфункции, наблюдаемое при злокачественной гипертензии.

L-NAME-индуцированная модель патологии приводит к повышению показателей сократимости миокарда. ЛЖД, +dp/dt, -dp/dt. Значения были достоверно выше соответствующих значений интактных животных, что, вероятно, обусловлено гипертрофией левого желудочка. Кроме того, проба на адренореактивность, нагрузка сопротивлением на 25-й секунде пережатия аорты и постгипоксическая реактивность миокарда сопровождались достоверно более высокими значениями ЛЖД и скоростных показателей, что также согласуется с данными по эндотелиальной дисфункции [433, 554, 591]. Результаты определения биохимических маркеров ЭД подтвердили результаты физиологических методов. Так, NO-продуцирующая функция эндотелия, исследованная на основании данных содержания нитрит-ионов NOx, обнаружила, что моделирование L-NAME-индуцированного дефицита N0 приводит к резкому уменьшению содержания нитрит-ионов (N0X).

Также результаты гистологических исследований показали гипертрофию миокардиоцитов, утолщение мышечного слоя сосудистой стенки и спазм артериол, наиболее выраженный в почечных артериях, а также появление пикноморфных эндотелиальных клеток, дезориентирование эндотелиоцитов и их слущивание.

Данный комплекс методических подходов, использованный нами с применением функциональных, биохимических и морфологических методов, связанный с развитием дефицита NO вследствие экзогенной блокады NO-синтазы, позволил нам в достаточной степени объективно оценивать состояние функции эндотелия при моделировании ЭД и последующей ее фармакологической коррекции.

По данным литературы, умеренно пролонгированный среднедозовый режим введения L-NAME приводит к провоспалительным (увеличение адгезивных и инфильтративных эффектов моноцитов) и пролиферативным (появление пролиферирующих антигенпозитивных ядерных клеток) изменениям сосудистого русла, характерных для патофизиологических проявлений при развитии раннего первичного атеросклеротического процесса [195, 225, 272]. При этом повышается активность АПФ и AT I рецепторов, приводящая к повышению активности AT II [407], повышается экспрессия хемокинов, хемотаксических пептидов моноцитов [425], адгезивных молекул эндотелия, трансформирующего фактора роста [488, 580]. Кроме того, повышается продукция супероксид-анионов и активность факторов транскрипции (нуклеарный фактор каппа В, активатор плазминогена 1) [224, 225, 562]. Кроме того, вышеперечисленные факторы являются взаимообусловленными, запускающими целый каскад механизмов, приводящий к снижению продукции оксида азота.

Известно, что хемотаксические пептиды моноцитов (MCP - 1) способствуют увеличению адгезии моноцитов к эндотелию сосудов, особенно коронарных сосудов, активируя провоспалительный механизм развития эндотелиальной дисфункции. Увеличение экспрессии MCP - 1, вопервых, может быть обусловлена активацией локальной ренин-ангиотензиновой системы, что доказано в исследованиях in vitro и in vivo в условиях введения L-NAME, в которых ангиотензин II (AT II) вызывает повышение экспрессии MCP - 1 [131, 220, 225].

Во-вторых, известно, что ингибирование NO-синтазы в опытах с использованием культуры эндотелиальных человеческих клеток, приводит к развитию оксидантного стресса, независимо от цГМФ, вследствие избыточной продукции реактивных форм кислорода [544], что также увеличивает экспрессию МСР-1. С другой стороны, увеличение количества реактивных форм кислорода приводит к повышению активности нуклеарного фактора транскрипции NF-кВ, запускающего каскад образования цитокинов, что также приводит к увеличению экспрессии MCP - 1 [535]. Кроме того, активация AT II приводит к изменениям в регуляции сигнальной системы гладкомышечных клеток, приводящих к вазоконстрикции [668]. Введение L-NAME снижало продукцию NOx (общее количество нитратов и нитритов), а введение исследуемых макролидов как в малых, так и в больших дозах с L-NAME восстанавливало содержание NOx до уровня интактных животных. Кроме того, макролиды препятствуют адгезии моноцитов, одним из механизмов данного эффекта является непосредственное снижение хемотаксической активности эндотелиального слоя [181, 282].

В литературе имеются данные о снижении под влиянием макролидов образования провоспалительных цитокинов - интерлейкина-1 ß, интерлейкина-6, -8 и фактора некроза опухоли (ФНОа) и металлопротеаз, активированных NF-кВ на модели культуры мышечных клеток мышей [181, 244, 296, 298, 343, 397, 467, 549, 705].

Следовательно, учитывая возможные патогенетические механизмы воздействия макролидов при ЭД, представляется перспективным их использование для коррекции нарушенных функций эндотелия. Наши исследования согласуются с вышеуказанными утверждениями.

Результаты проведённых экспериментов при моделировании L-NAME -индуцированной эндотелиальной дисфункции подтверждают наличие эндотелиопротективного компонента фармакотерапевтического воздействия представителей макролидов различных групп: 14-членных (рокситромицин, кларитромицин), 15-членных (азитромицин), 16-членных (мидекамицин, джозамицин), снизивших показатель КЭД до уровня такового у интактных животных в обеих дозах.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Черноморцева, Елена Станиславовна

1. A.C. RU 2143749, МКИЗ С1 6 G09B23/28. Способ изучения хронического септического процесса на лабораторных животных / Р.В. Басанов, И.В. Ярема; Московский мед. стом. ин-т. -№98114175/14, Бюл. № 4. -14 с.

2. Автандилов, Г.Г. Основы патологоанатомической практики / Г.Г. Автандилов. М.: РМАПО, 1994. - 512 с.

3. Антибактериальная терапия: практ. рук. / под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М.: Фармединфо, 2002.

4. Ариошкова, Е.Б. Влияние антиоксидантов pQ510 и резвератрола на регуляторную функцию эндотелия у крыс с моделированной артериальной гипертонией / Е.Б. Ариошкова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -2007. Т. 143, № 6. - С. 619-622.

5. Архипова, М.М. Изучение роли оксида азота в патогенезе сосудистых заболеваний глаз: автореф. дис. . канд. мед. наук / М.М. Архипова. -М., 2000.

6. Бабак, О.Я. Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца -эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса / О.Я. Бабак, Ю.Н. Шапошников, В.Д. Немцова // Укр. терапевт, журн. 2004, № 1. - С. 14-21.

7. Бакер, Д. Патофизиология гемодинамических нарушений при септическом шоке / Д. Бакер // Morbus. 2008. - № 2. - С. 19-42.

8. Белоусов, Ю.Б. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальнойгипертензии: методы коррекции / Ю.Б. Белоусов, Ж.Н. Намсараев // Фарматека. 2000. - № 6. - С. 62-72.

9. Биленко, М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов / М.В. Биленко. М.: Медицина, 1989. - С. 242-295.

10. Булгак, А. А. Вовлечение дисфункции сосудистого эндотелия в патогенез необратимых реперфузионных повреждений миокарда / A.A. Булгак, А.Г. Мрочек, A.B. Гурин // Новости мед.-биол. наук. -2004. № 3. - С. 40-45.

11. Ватутин, Н.Т. Инфекция как фактор развития атеросклероза и егоосложнений /Н.Т. Ватутин, В.А. Чупина // Кардиология. 2000. - Vol. 2. 1. Р. 67-71.

12. Вихерт, A.M. Ранние ишемические повреждений миокарда при внезапной сердечной смерти / A.M. Вихерт, Н.М. Черпанченко, И.Е. Галахов // Архив патологии.- 1981. Т. 3, № 8. - С. 38-43.

13. Власов, Т.Д. Системные нарушения микроциркуляции как следствие органной постишемической реперфузии / Т.Д. Власов // Сб. науч. работ «Патофизиология микроциркуляции» / под ред. H.H. Петрищева. -СПб., 1998.-С. 90-106.

14. Галаган, М.Е. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзо- и эндогенных источников / М.Е. Галаган, A.B. Широколова, А.Ф. Ванин // Вопр. мед. химии. 1991. - Т. 37, № 1. - С. 67-70.

15. Гомазков, O.A. Молекулярные и физиологические аспекты эндотелиальной дисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов / O.A. Гомазков // Успехи физиол. наук. 2000. - Т. 31, № 4. - С. 48-62.

16. Граник, В.Г. Оксид азота (NO). Новый путь к поиску лекарств: монография / В.Г. Граник, Н.Б. Григорьев. М.: Вуз. кн., 2004. - 360 е.:ил.

17. Гурбанов, К.К. Сравнительная оценка антиишемического действия верапамила на разных моделях ишемии миокарда / К.К. Гурбанов, Г.В. Ковалев, A.A. Паперно //Фармакол. и токсикол. 1991. - Т.54, № 4. -С. 21-23.

18. Драпкина, О.М. Апоптоз кардиомиоцитов и роль ингибиторов АПФ / О.М. Драпкина, A.B. Клименков, В.Т. Ивашкин // Рос. кардиол. журн. -2003.-№ 1.-С. 81-86.

19. Задионченко, B.C. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности / B.C. Зодионченко, Т.В. Адашег.а, А.П. Сандомирская // Рус. мед. журн. 2002. - № 1. - С. 11-15.

20. Зайцев, A.A. Оптимизация антибиотикотерапии пневмонии / A.A. Зайцев, Ю.Д. Игнатов, О.И. Карпов // Медицина будущего: тез. докл. 1-й науч. конф. — Краснодар, 2002. — С. 47.

21. Зотова, И.В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / И.В. Зотова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2000. - № 4. - С. 58-67.

22. Инфекции и острый инфаркт миокарда: есть ли между ними связь / О.В. Решетников, Ю.П. Никитин, С.К. Малютина и др. // Новости "Вектор-Бест". 2005. - Т. 3. - Р. 37.

23. Карпов, О.И. Комплаенс антибиотикотерапии инфекций дыхательных путей у детей / О.И. Карпов // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения / под ред. Ю.Л. Мизерницкого, А.Д. Царегородцева М., 2004. - С. 101-107.

24. Карпов, О.И. Макролиды: новая парадигма: фармакодинамика/иммуномодуляция / О.И. Карпов // Клинич. фармакология и терапия. 2005. - Т. 14, № 5. - С. 20-23.

25. Карпов, О.И. Перспективы применения современных макролидов / О.И. Карпов // Кремлевская медицина. Клинич. вестн. 2005. - № 1. - С. 2328.

26. Карпов, О.И. Фармакоэкономика и фармакоэпидемиология средств антибактериальной терапии распространенных инфекций / О.И. Карпов // Фармакоэкономика и фармакоэпидемиология — практика приемлемых решений / под ред. В.Б. Герасимова,

27. A.Л. Хохлова, О.И. Карпова. — М.: Медицина, 2005. С. 166-211.

28. Киров, М.Ю. Механизмы легочного воспаления при сеспис-индуцированном повреждении легких / М.Ю. Киров, В.В. Кузьков, Э.В. Недашковский // Интенсив, терапия. 2006. - № 1. - С. 22-30.

29. Клиническая эффективность лозартана калия и его комбинации с гидрохлортиазидом при гипертонической болезни. Влияние на состояние микроциркуляторного русла / В.И. Подзолков, Е.А. Сон,

30. B.А. Булатов, В.И. Маколкин // Кардиология. 2003. - Т. 43, №11.1. C. 18-22.

31. Коган, А.Х. Моделирование инфаркта миокарда: учеб.-метод. пособие для студентов / А.Х. Коган //. М.: МИИ, 1979. - С. 30.

32. Коган, А.К. Свободнорадикальные перекисные механизмы патогенеза ишемии и инфаркта миокарда и их фармакологическая регуляция / А.К. Коган, А.Н. Кудрин. М.: Медицина, 1989. - 230 с.

33. Короткие курсы азитромицина (су маме да) в лечении осложненных форм острых респираторных заболеваний у детей:пособие для врачей / Ф.С. Харламова и др. — М.: МЗ РФ, 2004. -20 с.

34. Красникова, T.JI. Лозартан блокатор ангиотензин II - рецеторов: новое направление в сердечно-сосудистой фармакотерапии / Т.Л. Красникова // Клинич. медицина. - 1996. - № 3. - С. 17-21.

35. Кушаковский, М.С. Эссенциальная гипертензия (гипертоническая болезнь). Причины, механизмы, клиника, лечение / М.С. Кушаковский. 5-е изд, доп. и перераб .- СПб.: Фолиант, 2002. - 415 с.

36. Лабро, М. Противовоспалительная активность макролидов: новые терапевтические возможности / М. Лабро // Клинич. фармакология и терапия. 1998. - том 7, № 4. - С. 1-14.

37. Ланкин, В.З. Антиоксид анты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra / В.З Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков. М.: Медпрактика, 2003. - 200 с.

38. Ланкин, В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2000. - № 7. - С. 48—61.

39. Мазуров, В.И. Эндотелиальная дисфункция при метаболическом синдроме / В.И. Мазуров, В.А. Якушева // Эфферентная терапия. -2006.-Т. 12,№3. С. 19-24.

40. Маколкин, В.И. Артериальная гипертония фактор риска сердечнососудистых заболеваний / В.Г. Граник, Н.Б. Григорьев // Рус. мед. журн. - 2002. - Т. 10, № 19. - С. 862-864.

41. Маколкин, В.И. Возможности комбинированной терапии артериальной гипертензии / В.И. Маколкин // ТОП Медицина. - 1998. - № 4. -С. 6-7.

42. Малышев, И.Ю. Стресс, адаптация и оксид азота / И.Ю. Малышев, Е.Б. Манухина // Биохимия. 1998. - Т. 63, Вып. 7. - С. 992 - 1006.

43. Малышев, И.Ю. Апоптоз и его особенности в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов / И.Ю. Малышев,

44. Е.А. Монастырская // Дисфункция эндотелия: экспериментальные и клинические исследования. Витебск, 2000. - С. 4-11.

45. Марков, Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / Х.М. Марков // Кардиология. 2005. - Т. 45, № 12. - С. 6268.

46. Марков, Х.М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система / Х.М. Марков // Успехи физиолог, наук. 2001. - Т. 32, № 3. - С. 49— 65.

47. Марков, X. М. Простаноиды и атеросклероз / Х.М. Марков // Патолог, физиология и эксперим. терапия. 2004. - № 1. - С. 2-8.

48. Марков, Х.М. Сосудистые эффекты липопротеинов и оксид азота: клеточные и молекулярные механизмы / Х.М. Марков // Патолог, физиология и эксперим. терапия. 2006. - № 3.- С. 2-7.

49. Марков, Х.М. Роль оксида азота в патогенезе болезней детского возраста / Х.М. Марков // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. -2000. Т. 45, № 4. - С. 43—47.

50. Марков, Х.М. О регуляции деятельности сердца системой Ь-аргинин— оксид азота / Х.М. Марков, С.А. Надирашвили // Патолог, физиология и эксперим. терапия. 2003. - № 4. - С. 9—11.

51. Марков, Х.М. Возрастные особенности коронарных эффектов оксида азота / Х.М. Марков, С.А. Надирашвили // Рос. педиатр, журн. 2004. -№4.-С. 17—21.

52. Марков, Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия / Х.М. Марков // Патолог, физиология и эксперим. терапия. 2005. -№ 4. - С. 5-9.

53. Марков, Х.М. N0 и СО — новый класс сигнальных молекул / Х.М. Марков // Успехи физиолог, наук. 1996. - Т. 27, № 4. - с. 30-43.

54. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. / М.Д. Машковский.- М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2000. -540 с.

55. Меерсон, Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца / Ф.З. Меерсон. М.: Медицина, 1984. - 272 с.

56. Меерсон, Ф.З. Предупреждение активации ПОЛ и повреждения антиоксидантных систем миокарда при стрессе и инфаркте / Ф.З. Меерсон, В.Е. Коган, Ю.В. Архипенко // Кардиология. 1981. - № 12. - С. 55-60.

57. Меркулов, Г.А. Курс патологогистологической техники / Г.А. Меркулов. Л.: Медицина, 1969. - С. 422.

58. Метельская, В.А. Возможности лабораторной оценки NO-продуцирующей функции эндотелия / В.А. Метельская // Клинич. и лаб. диагностика. 2004. - № 9. - С. 86.

59. Микроциркуляция в кардиологии / под ред. В.И. Маколкина. -М.: Визарт, 2004. 136 с.

60. Моисеев, В.В. Роль воспаления в процессах атерогенеза и в развитии сердечно-сосудистых осложнений / В.В. Моисеев // Врач. 2003. - № 3. - С. 3-6.

61. Моисеев, C.B. Антагонисты рецепторов ангиотензина 2: новый подход к лечению гипертонии / C.B. Моисеев // Клинич. фармакология и терапия. 1995. - Т. 4, № 4. - С. 62-64.

62. Нарушение продукции NO у мужчин молодого возраста с артериальной гипертензией и немедикаментозный метод ее коррекции / Н.П. Лямина, В.П. Сенгихин, Д.А. Подкидышев, Е.Б. Манухина // Кардиология. 2001. - № 9. - С. 17-21.

63. Небиеридзе, Д.В. Микроциркуляторные расстройства при артериальной гипертонии и перспективы их коррекции / Д.В. Небиеридзе, Е.В. Шилова, С.Н. Толпыгина // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2004. - №4. - С. 28-32.

64. Некрутенко, Л.А. Дисфункция эндотелия и возможности её коррекции индапамидом-ретард у больных артериальной гипертензией пожилого возраста / JI.A. Некрутенко, А.В. Агафонов, Д.А. Лыкова // Артериальная гипертензия. 2004. - Т. 10, № 1. - С. 21-24.

65. Никитин, А.В. Направления адьювантной патогенетической терапии инфекционных и аутоиммунных заболеваний / А.В. Никитин // Антибиотики и химиотерапия. 2004. - № 8. - С. 4956.

66. Оганов, Р.Г. Метаболические эффекты блокаторов рецепторов ангиотензина II / Р.Г. Оганов, А.В. Небиеридзе // Кардиология. 2002. -Т. 42, №3.-С. 35-39.

67. Ольбинская, Л.И. Блокаторы рецепторов ангиотензина II при лечении артериальной гипертонии / Л.И. Ольбинская // CONSILIUM MEDICUM (прил.). 2005. - № 2. - С. 27-28.

68. Ольбинская, Л.И. Эндотелиновая агрессия в патогенезе хронической сердечной недостаточности и подходы к её терапевтической коррекции / Л.И. Ольбинская, Ю.И. Найманн // Терапевт, арх. 2005. - № 9. - С. 88-93.

69. Пашин, Е.Н. Кардиопротективное действие эмоксипина на модели гипоксия-реоксигенация / Е.Н. Пашин // Актуальные вопросыэкспериментальной и клинической медицины и фармации: материалы конф. / КГМУ. Курск, 1993. - С. 171.

70. Перспективы медикаментозного лечения эндотелиальной дисфункции / Г.А. Романовская, Е.В. Акатова, Г.Н. Гороховская и др. // Фарматека. -2006. № 9. - С. 50-56.

71. Петрищев, Н. Н. Функциональное состояние эндотелия при ишемии-реперфузии (обзор литературы) / H.H. Петрищев, Т.Д. Власов // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. — 2000. — № 2 — С. 148—163.

72. Петрищев, H.H. Физиология и патофизиология эндотелия / H.H. Петрищев, Т.Д. Власов // Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы. Фармакологическая коррекция. СПб.: СПб ГМУ, 2003. -С. 4-38.

73. Петухов, В.А. Дисбиоз, эндотоксиновая агрессия, нарушение функций печени и дисфункция эндотелия в хирургии. Современный взгляд на проблему / В.А. Петухов // Трудный пациент. 2006. - № 4. - С. 20-29.

74. Петухов, В.А. Современный взгляд на проблему эндотоксиновой агрессии и дисфункции эндотелия в хирургии / В.А. Петухов // Хирургия. 2008. - № 2. - С. 37-49.

75. Пичугин, В.В. Биохимические и функциональные аспекты экспериментальной терапии расстройств кровоснабжения и биоэнергетики миокарда в острой стадии регионарной ишемии сердца : автореф. дис. д-ра мед. наук / В.В. Пичугин. М., 1979. - 25 с.

76. Покровский, В.И. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства / В.И. Покровский, H.A. Виноградов // Терапевт, арх. 2005. - № 1. - С. 82-87.

77. Поливода, С.Н. Фактор Виллебранда как маркер эндотелиальной дисфункции у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы / С.Н. Поливода, A.A. Черепок // Укр. ревмат. журн. 2000. -№ 1.-С. 13-17.

78. Применение дибунола для стимуляции репаративных процессов в сердечной мышце при инфаркте миокарда у крыс / В.В. Пичугин, JI.A. Конорев, В.Ю. Полумисков, В.А. Карев // Фармакология и токсикология. 1989. - Т. 52, № 6. - С. 52-56.

79. Продукция и депонирование оксида азота при адаптации к гипоксии / Е.Б. Манухина, И.Ю. Малышев, Б.В. Смирин и др. // Изв. АН. Сер. Биология. 1999. - № 2. - С. 211-215.

80. Противоишемический и кардиопротективный эффект мексидола / В.В. Гацура, В.В. Пичугин, JI.H. Сернов, Л.Д. Смирнов // Кардиология. 1996.-№ 1.-С. 59-62.

81. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца с неизменёнными и малоизменёнными коронарными артериями / В.Б. Сергиенко, Е.В. Саютина, Л.Е. Самойленко и др. // Кардиология. 1999. - Т. 39, № 1. - С. 25-30.

82. Руднов, В.А. Сепсис: современный взгляд на проблему / В.А. Руднов // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - № 7. - С. 3-7.

83. Рудык, Ю.С. К вопросу о связи инфекции с атеросклерозом / Ю.С. Рудык // Здоров"я Украши. 2004. - № 94-96.

84. Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патолога анатомическая диагностика: практ. рук. / под ред. B.C. Савельева. - М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2004. - С. 634.

85. Страчунский, Л.С. Макролиды в современной клинической практике / Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов.- Смоленск: Русич', 1998.243 с.

86. Страчунский, Л.С. Современная антимикробная химиотерапия: рук. для врачей / Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов. -М.: Боргес, 2002.

87. Терещенко, С.Н. Бета-блокаторы у больных с относительными противопоказаниями к их применению / С.Н. Терещенко // Сердечная недостаточность. 2003. - Т. 4, № 1(17). - С. 55-56.

88. Тишкин, С.М. Функциональное состояние адренореактивности миокарда при экспериментальном кардиосклерозе / С.М. Тишкин, В.М Тараненко, Н.В. Талаева // Патолог, физиология и эксперим. терапия. 1990. - Т. 25, № 5. - С. 15-17.

89. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца / Д.А. Затейщиков, JI.O. Минушкина, О.Н. Кудряшова и др. // Кардиология. 2000. - Т.40, №6. -С. 14-17.

90. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Р.У. Хабриев. М.: Медицина, 2005. - 832 с.

91. Характеристика биохимических маркеров функции сосудистого эндотелия: разработка модельной системы с применением клеточных культур / В.А. Метельская, Н.Г. Туманова, O.A. Литинская и др. // Вопр. биол. медицины и фарм. химии. 2004. - № 2. - С. 34-39.

92. Ходосовский, М.Н. К механизму протекторного влияния L-аргинина на печень при ишемии-реперфузии / М.Н. Ходосовский // Эксперим. и клинич. фармакология. 2006. - Т. 69, № 3.- С. 40-42.

93. Шестакова, М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома / М.В. Шестакова // РМЖ. - 2001. - Т. 9, № 2. - С. 88.

94. Шляхто, Е.В. Клеточные аспекты ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии / Е.В. Шляхто, О.М. Моисеева // Артериальная гипертензия. 2002. - Т. 8, № 2. - С. 45-49.

95. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of macrolide in the treatment of chronic rhinosinusitis/ B.Wallwork,W. Coman, A.Mackay-Sim et al. / /Laryngoscope. 2006. - Vol. 116 (2),-P. 189-93.

96. A macrolide antibiotic, roxythromycin, inhibits the growth of human myeloid leukemia HL60 cells by producing multinucleate cells/ M.Nagai,H. Yamada, S. Nakada et al. // Molecular Cell. Biochem. 1995. - Vol. 144, -P. 191-195.

97. A mechanism of erythromycin treatment in patients with diffuse panbronchiolitis / T. Kadota, O. Sakito, S. Kohno et al. //Am. Rev. Respir. Dis. 1993. - Vol. 147. - P. 153-159.

98. A review of guidelines and a multidisciplinary consensus statement from the National Stroke Assotiation / P.B. Gorelick, R.L. Sacco, D.B. Smith et al.//JAMA.- 1999. Vol. 31. - P. 1112-1120.

99. A review of macrolide treatment of atherosclerosis and abdominal aortic aneurysms / J.S. Lindholt, J. Stovring, P.L. Andersen et al. // Curr. Drug. Targets Infect. Disord. 2003. - Vol. 3, N 1. - P. 55-63.

100. Abnormal tissue oxygenation and cardiovascular changes in endotoxemia / P.B. Anning, M. Sair, C. Peter Winlove et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1999.-Vol. 159.-P. 1710-1715.

101. Acute brain cytokine responses after global birth hypoxia in the rat / H. Ashdown, S. Joita, G.N. Luheshi, P. Boksa // J. Neurosci. Res. 2008. -Jul 14. - P. 345-349.

102. Acute respiratory-tract infections and risk of first-time acute myocardial infarction / C.R. Meier, S.S. Jick, L.E. Derby et al. // Lancet. -1998.-Vol. 351.-P. 1467-1471.

103. Acute systemic inflammation impairs endothelium dependent dilatation in humans // Circulation. - 2000. - № 102. - P. 994 - 999.

104. Adak, S. Arginine conversion to nitroxide by tetrahydrobiopterin-free neuronal nitric-oxide synthase / S. Adak, Q. Wang, D.J. Stuehr // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. - P. 33554-33561.

105. Adhikari, S. Catalase activity of oxygenase domain of rat neuronal nitric oxide synthase. Evidence for product formation from L-arginine / S. Adhikari, S. Ray, R. Gachhui // FEBS Lett. 2000. - Vol. 475. - P. 35-38.

106. Ageing-associated endothelial dysfunction in humans / A. Chauhan, S. More, P.A. Mullins et al. // J. Am. Col. Cardiol. -1996. Vol. 28. - P. 1796 -1804.

107. Agen, C.R. Macrolide antibiotics as anti-inflammatory agents: roxithromycin in an unexpected role / C. Agen, R. Danesi, C. Blandizzi et al. // Agents Action. 1993. - № 38. - P. 85-90.

108. Akerman, K.K. Scanning Electron Microscopy of Nanobacteria -Novel Biofilm Producing Organisms in Blood / K.K. Akerman, I. Kuronen, E.O. Kajander // Scan. El. Microscopy. 1993. - Vol. 15, Suppl. III. -P. 90-91.

109. Alctan, B. Effect of macrolide antibiotics on nitric oxide synthase and xanthine oxidase activities, and malondialdehyde level in erythrocyte of the guinea pigs with experimental otitis media with effusion / B. Aktan,

110. S. Taysi, K. Gumu§tekin // Pol. J. Pharmacol. 2003. - Vol. 55, № 6. -P. 1105-1110.

111. Alain, T. Anti-Inflammatory Mechanisms in the Vascular Wall / T. Alain, M. Ziad // Circulation Research. 2001. - Vol. 88. - P. 877.

112. Alderton, W. K. Nitric oxide synthases : structure, function and inhibition / W. K. Alderton, C. E. Cooper, R. G. Knowles // Biochem. J. -2001.-Vol. 357.-P. 593-615.

113. Alison, B. Nitric oxide regulation of free radical and enzymemediated lipid and lipoprotein oxidation / B. Alison // Ateriosclerosis, Thrombosis and Vase. Biol. 2000. - Vol. 20, № 7. -P. 1707-1715.

114. Alterations of host response by long-term treatment of roxithromycin / E. Kita, M. Sawaki, K. Mikasa et al. // J. Antimicrob. Chemother. 1993. - Vol. 32. - P. 285-294.

115. Alternative hypothesis for efficacy of macrolides in acute coronary syndromes / D. Martin, J. Bursill, M.R. Qui et al. // Lancet. 1998. - Vol. 351.-P. 1858-1859.

116. An experimental study on the effect of azithromycin treatment in bleomycin-induced pulmonary fibrosis of rats / J. Chen, B. He, Y. Li et al. // ZhonghuaNei Ke Za Zhi. 1999. - Oct. 38(10). - P. 677-680.

117. Anderson, H.D. Tumor necrosis factor-alpha inhibits endothelial nitric-oxide synthase gene promoter activity in bovine aortic endothelial cells / H.D. Anderson, D. Rahmutula, D.G. Gardner // J. Biol. Chem. 2004. - Vol. 279. - P. 963-969.

118. Anderson, J.L. Antibiotic trials for coronary heart disease / J.L. Anderson, J.B. Muhlestein // Tex. Heart. Inst. J. 2004. - Vol. 31, №1.-P. 33-38.

119. Anderson, J.L. Azithromycin in patients with coronary artery disease / J.L. Anderson // Circulation. 1998. - Vol. 31, № 39(11). - P. 1240-1248.

120. Anderson, R. Membrane-stabilizing, anti-inflammatory interactions of macrolides with human neutrophils / R. Anderson, A.J. Theron, C. Feldman // Inflammation. 1996. - Vol. 20, № 6. - P. 693-705.

121. Andraws, R. Effects of Antibiotic Therapy on Outcomes of Patients With Coronary Artery Disease: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials / R. Andraws, J.S. Berger, D.L. Brown // JAMA. 2005. - Vol. 293, №21.-P. 2641-2647.

122. Angiotensin converting enzyme-2 confers endothelial protection and attenuates atherosclerosis / F. Lovren, Y. Pan, A. Quan et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2008. - Vol. 295, № 4. - P. H1377 - H1384.

123. Angiotensin II stimulates NADH and NADH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells / K.K. Griendling, C.A. Minieri, J.D. Ollerenshaw, R.W. Alexander // Circ. Res. 1994. - Vol. 74. -P. 1141-1148.

124. Ankle-brachial pressure index: a simple tool for assessing cardiovascular risk in patients with systemic vasculitis / S.R. Sangle, R.J. Davies, M. Mora et al. // Rheumatology. 2008. - Vol. 47, № 7. -P. 1058-1060.

125. Anti-allergic activity of roxithromycin: inhibition of interleukin-5 production from mouse T lymphocytes / S.Konno et al. // Life Sciences. 1993. - Vol. 52. - P. 25-30.

126. Antiangiogenetic and antitumor effects of 14-membered ring macrolides on mouse B16 melanoma cells / J. Yatsunami, Y. Fukuno, M. Nagata et al. // Clin. Exp. Metastasis. 1999. - Vol. 17. - P. 361367.

127. Antiasthmatic activity of a macrolide antibiotic roxythromycin: analysis of possible mechanisms in vitro and in vivo / S. Konno, K. Asano, M. Kurukawa et al. // Int. Arch. All. Immunol. 1994. - Vol. 105.-P. 308-316.

128. Antibiotic treatment of Chlamydia pneumoniae after acute coronary syndrome / C. Cannon, E. Braunwald, C. McCabe et al. // N. Engl. J. Med. -2005.-Vol. 352.-P. 1646-1654.

129. Antibiotic-induced apoptosis in human activated peripheral lymphocytes / J. Kadota, S. Mizunoe, K. Kishi et al. // Int. J. Antimicrob. Agents. -2005. Vol. 25, № 3. - P. 216-220.

130. Antibiotics and risk of subsequent first-time acute myocardial infarction / C. Meier, L. Derby, S. Jick et al. // JAMA. 1999. - Vol. 281. -P. 427-431.

131. Anti-inflammatory actions of macrolides: potential for preventing lung damage in cystic fibrosis. 3rd Int. Conf. on the Macrolides, Azalides and Streptogramins / S.Brennan, P. Isly, M. Everard et al. // Lisbon. 1996. -P. 75.

132. Anti-inflammatory activity of macrolide antibiotics / A. Ianaro, A. Ialenti, P. Maffia et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - Vol. 292. -P. 156-163.

133. Anti-inflammatory and immunomodulating effects of clarithromycin in patients with cystic fibrosis lung disease / A.L. Pukhalsky, G.V. Shmarina, N.I. Kapranov et al. // Med. Inflamm. 2004. - Vol. 13. -P. 111-117.

134. Antineutrophil cytoplasm antibody-induced neutrophil nitric oxide production is nitric oxide synthase-independent / W.Y. Tse, J. Williams, A. Pall et al. // Kidney Int. 2001. - Vol. 59. - P. 593-600.

135. Aoshiba, K. Erythromycin shortens neutrophil survival by accelerating apoptosis / K. Aoshiba, A. Nagai, K. Konno // Antimicrob. Ag. Chemother. 1995. - Vol. 39. - P. 872-877.

136. Apoptosis, oxidative metabolism and interleukin-8 production in human neutrophils exposed to azithromycin: effects of Streptococcus pneumoniae / C.C. Koch, D.J. Esteban, A.C. Chin et al. // J. Antimicrob. Chemother. 2000. - Vol. 46, № 1. - P. 19-26.

137. Armitage, G.C. Basic features of biofilms why are they difficult therapeutic targets? / G.C. Armitage // Ann. R. Australas. Coll. Dent. Surg. -2004.-Vol. 17.-P. 30-34.

138. Arterial Intima-Media Thickness in 13-Year-Old Adolescents and Previous Antichlamydial Antimicrobial Use: A Retrospective Follow-up Study / I. Volanen, K. Kallio, M. Saarinen et al. // Pediatrics. 2008. - Vol. 122.-P. e675-e681.

139. Association between periodontal disease and acute myocardial infarction / G. Emingil, E. Buduneli, A. Aliyev et al. // J. Periodontol. -2000.-Vol. 71,N 12.-P. 1882-1886.

140. Association between prior cytomegalovirus infection and the risk of restenosis after coronary atherectomy / Y.F. Zhou, B.L. Martin, A.W. Myron et al. // New Engl. J. Med. 1996. - Vol. 335. - P. 624-630.

141. Associatiort analysis of CA repeat polymorphism of the endothelial nitric synthase gene to essential hypertension in Japanese / T. Nakayma, J. Soma, J. Takahashi el al. // Clin. Genet. 1997. - Vol. 51. - P. 26-30.

142. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a novel risk factor for endothelial dysfunction: its role in hypercholesterolemia / R.N. Boger, S.M. Bode-Boger, A. Szuba et al. // Circulation. 1998. - Vol. 98. - P. 1842— 1847.

143. Atherosclerosis 2005: Recent Discoveries and Novel Hypotheses / P.J. Goldschmidt-Clermont, M.A. Creager, D.W. Lorsordo et al. // Circulation. 2005. - Vol. 112, N 21. - P. 3348-3353.

144. Attenuation of endotoxin-induced multiple organ dysfunction by l-amino-2-hydroxy-guanidine, a potent inhibitor of inducible nitric oxide synthase / H. Ruetten, G.J. Southan, A. Abate et al. // Br. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 118.-P. 261-270.

145. Azithromycin causes an accumulation of lipids in lysosomes of cultured cells: biochemical mechanism and potential relationship with its long time retention in cell / J.P. Montenez, F.Van Bambeke,iL

146. M.P. Mingeot-Leclercg et al. // The 36 Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, abstr. New Orleans, 1996. - P. 85.

147. Azithromycin for the secondary prevention of coronary artery disease events. The WIZARD study: a randomized controlled trial / M.C. O'Connor, M.W. Dunne, M.A. Pfeffer et al. // JAMA. 2003. - Vol. 290. - P. 14591466.

148. Azithromycin for the secondary prevention of coronary events / J.Grayston, R. Kronmal, L. Jackson et al. // N. Engl. J. Med. 2005. -Vol. 352.-P. 1637-1645.

149. Azithromycin modulates neutrophil function and circulating inflammatory mediators in healthy human subjects / O. Culic, V. Erakovic, I. Cepelak et al. // Eur. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 450. - P. 277-289.

150. Bakar, O. The effect of azithromycin on reactive oxygen species in rosacea / O. Bakar, Z. Demirsay, M. Yuksel // Clin. Exp. Dermatol. 2007. -Vol. 32, №2.-P. 197-200.

151. Baker, W.L. Azithromycin for the secondary prevention of coronary artery disease: A meta-analysis / W.L. Baker, K.A. Couch // Am. J. Health. Syst. Pharm. 2007. - Vol. 64. - P. 830-836.

152. Barbato, J.E. Nitric oxide and arterial disease / J.E. Barbato, E. Tzeng // J. Vase. Surg. 2004. - Vol. 40. - P. 187-193.

153. Barron, J.T. Energetic effects of adenosine on vascular smooth muscle / J.T. Barron, L. Gu // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2000. - Vol. 278, № l.-P. 26-32.

154. Basyigit, I. The effect of clarithromycin on inflammatory markers in chronic obstructive pulmonary disease: preliminary data / I. Basyigit, F. Yildiz, S.K. Ozkara // Ann. Pharmacother. 2004. -Vol. 38. - P. 1400-1405.

155. Bates, E. Eicosanoids, fatty acids and neutrophils: their relevance to the pathophysiology of disease / E.Bates //Prostaglandins, Leukotriens and Essential Fatty Acids. 1995. - Vol. 53. - P. 75-86.

156. Baumann , H. The acute phase response / H. Baumann, J. Gauldie // Immunology Today. 1994. - Vol. 15. - P. 74-80.

157. Bautista, L.E. Inflammation, endothelial dysfunction, and the risk of high blood pressure: epidemiologic and biological evidence / L.E. Bautista // J. Hum. Hypertens. 2003. - Vol. 17(4). - P. 223-230.

158. Benditt, E.P. Viruses in the citology of atherosclerosis / E.P. Benditt, T. Barret, J.K. McDougall // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1983. - Vol. 80. -P. 6386-6389.

159. Beneficial effect of antioxidants and L-arginine on oxidant-sensitive gene expression and endothelial NO synthase activity at sites of disturbed shear stress / F. Nigris, L.O. Lerman, S.W. Ignarro et al. // PNAS. 2003. -Vol. 100.-P. 1420-1425.

160. Beneficial effect of tetrahydrobiopterin on ischemia-reperfusion injury in isolated perfused rat hearts / S. Yamashiro, K. Noguchi, T. Matsusaki et al. // J. Thorac. Cardiovascular. Surg. 2002. - Vol. 124, № 4. p. 775— 784.

161. Berk, B.C. Atheroprotective signaling mechanisms activated by steady laminar flow in endothelial cells / B.C. Berk // Circulation. 2008. -Vol. 117, №8.-P. 1082-1089.

162. Berman, M. Ex-vivo effect of roxithromycin on human and rat arterial vasoactivity / M. Berman, D. Hasdai, E. Raanani // Interactive Cardio Vascular and Thoracic Surgery. 2005. - Vol. 4, № 3. - P. 232-237.

163. Bhagat, K. Endothelial "stunning" following a brief exposure to endotoxin: a mechanism to link infection and infarction? / K. Bhagat, R. Moss, J. Collier // Cardiovasc Res. 1996. - Vol. 32. - P. 822-829.

164. Bhagat, K. Inflammatory cytokines impair endothelium-dependent dilatation in human veins in vivo / K. Bhagat, P. Vallance // Circulation. 1997. -Vol. 96. - P. 3042-3047.

165. Bian, K. Vascular system: role of nitric oxide in cardiovascular diseases / K. Bian // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2008. - Vol. 10, № 4. -P. 304-310.

166. Binet, R. Fitness Cost Due to Mutations in the 16S rRNA Associated with Spectinomycin Resistance in Chlamydia psittaci 6BC / R. Binet, A.T. Maurelli // Antimicrob. Agents Chemother. 2005. - Vol. 49. -P. 4455-4464.

167. Biyskier. A. New medical targets for macrolides. Expert Opinion Invest / A.Biyskier, C. Agouridas, J. Chantot //Drags. 1994. - Vol. 3. - P. 405-410.

168. Blake, G.J. C-Reactive protein and other inflammatory risk markers in acute coronary syndromes / G.J. Blake, P.M. Ridker // J. Am. Coll. Cardiol. -2003.-Vol. 41.-P. 37-42.

169. Blood flow regulates the development of vascular hypertrophy, smooth muscle cell proliferation, and endothelial cell nitric oxide synthase in hypertension / H. Ueno, P. Kanellakis, A. Agrotis, A. Bobik // Hypertension. 2000.-Vol. 36 - P. 89.

170. Bonetti, P.O. Endothelial dysfunction. A marker of atherosclerotic risk / P.O. Bonetti, L.O. Lerman, A. Lerman // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2003.-Vol. 23.-P. 168-175.

171. Bosnar, M. Azithromycin and clarithromycin inhibit lipopolysaccharide-induced murine pulmonary neutrophilia mainly through effects on macrophage-derived GM-CSF and IL-lß / M. Bosnar // JPET Fast Forward. 2009. - July DOI, № 10. - P.l 124.

172. Bouwman, J.J. Azithromycin reduces Chlamydia pneumoniae-induced attenuation of eNOS and cGMP production by endothelial cells / J.J. Bouwman, F.L. Visseren, L.M. Bevers // Eur. J. Clin. Invest. 2005. - Vol. 35, № 9. - P. 573-582.

173. Bozovich, G.E. Chlamydia pneumoniae: more than a bystander in acute coronary syndromes / G.E. Bozovich, E.P. Gurfinkel // Br. J. Cardiol. -1998.-Vol. 5.-P. 84-90.

174. Bradley, J.S. Pharmacodynamics and the prediction of efficacy in short-course antibiotic therapy: pediatric studies to validate the model / J.S. Bradley // Pharmacotherapy. — 2005. — Vol. 12, Pt 2. — P. 159S-164S.

175. Brandes, R.P. And what about the endothelium? On the predominance of cerebral superoxide formation for angiotensin II-induced systemic hypertension / R.P. Brandes // Circ. Res. 2004. - Vol. 95, № 2. - P. 122124.

176. Braunwald, E. Cardiovascular Medicine at the Turn of the Millennium: Triumphs, Concerns, and Opportunities / E. Braunwald // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337, № 19. - P. 1360-1369.

177. Bryskier, A. Newer macrolides and their potential target organisms / A. Bryskier// Curr. Opinion Inf. Dis. 1992. - Vol. 5.-P. 764-772.

178. Bryskier, A. New insights into the structure-activity relationship of macrolides and azalides. In: New Macrolides, Azalides, and Streptogramins in Clinical Practice / A.Bryskier, C. Agouridas, J.F. Chantot. New York, etc., 1995.-P. 3-30.

179. Bryskier, A. Macrolides. New therapeutic prospects / A.Bryskier, M.T. Labro // Prese Med .- 1994.- Vol. 23, № 38.- P. 1762-1766.

180. Bryskier, A.C. Macrolide antibiotics and the heart / A.C. Bryskier, V. Agouridas // Expert. Opinion Invest Drugs. -1994.-Vol. 3.-P. 1213 1219.

181. Burgner, D. Nitric oxide and infectious diseases / D. Burgner, K. Rockett, D. Kwiatkowski //Arch. Dis. Child. 1999. - Vol. 8, N 2. - P. 185-189.

182. Byrne, G.I. Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis: Links to the disease process / G.I. Byrne, M.V. Kalayoglu // Am. Heart J. 1999. - Nov. 138(5 Pt 2). - P. 488-490.

183. Carbon, C. Clinical relevance of intracellular and extracellular concentrations of macrolides / C. Carbon // Infection. 1995. - Vol. 23 (suppl. 1).-P. 10-14.

184. Cardiac angiotensin II receptors are upregulated by long-term inhibition of nitric oxide synthesis in rats / M. Katoh, K. Egashira, M. Usui et al. // Circ. Res. 1998. - Vol. 83. - P. 743-751.

185. Cardiovascular lipid accumulation with Coxsackie B virus infection in mice / N.G. Ilback, A. Mohammed, J. Fohlman, G. Friman // Am. J. Pathol. 1990.-Vol. 136, N 1.-P. 159-167.

186. Carevic, O. Comparative studies on the effects of erymromycin A and azithromycin upon extracellular release of lysosomal enzymes in inflammatory processes / O. Carevic, S. Djokic // Agents Actions. 1998. -Vol. 25, № 1-2.-P. 124-131.

187. Carlisle, S.S. Chlamydia pneumoniae and coronary heart disease / S.S. Carlisle // Ann. Pharmacother. 1999. - Vol. 33, № 5. - P.615-622.

188. Caspase activation and mitochondrial cytochrome C release during hypoxia-mediated apoptosis of adult ventricular myocytes / D. De Moissac, R. Guervich, H. Zheng et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. - Vol. 32. -P. 53-63.

189. Cavelin, caveolae and endothelium cell function / P.O. Frank, S.E. Woodman, D.S. Park, M.P. Lisanii // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2003.-Vol. 23.-P. 1161-1168.

190. Cazzola, M. Matera, Macrolide and occult infection in asthma / M. Cazzola//Medicine. 2004. - Vol. 10, Issue 1. - P. 7-14.

191. Cellular uptake and efflux of azithromycin, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, and cethromycin / M. Bosnar, Z. Kelneric, V. Munic et al. // Antimicrob. Agents. Chemother. 2005. - Vol. 49, № 6. -P. 2372-2377.

192. Cervin, A. Effects of long-term clarithromycin treatment on lavage-fluid markers of inflammation in chronic rhinosinusitis / A. Cervin // Clinical Physiology & Functional Imaging. 2009. - Vol. 29, № 2. - P. 136142.

193. Chan, N.N. Cardiovascular risk factors as determinants of endothelium-dependent and endothelium-independent vascular reactivity in the general population / N.N. Chan, H.M. Colhoun, P. Vallance // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. - Vol. 38. - P. 1814-1820.

194. Channon, K.M. Nitric oxide synthase in atherosclerosis and vascular injury. Insights from experimental gene therapy / K.M. Channon, U.S. Qian, S.E. George // Arterioscler. Tromb. Vase. Biol. 2000. - Vol. 20. -P. 1873—1891.

195. Chen, X. Antioxidant effects of vitamins C and E are associated with altered activation of vascular NADPH oxidase and superoxide dismutase in stroke-prone SHR / X. Chen, R.M. Touyz, J.B. Park // Hypertension. 2001. -Vol. 38.-P. 606-611.

196. Chiu, J.J. Vascular endothelial responses to altered shear stress: Pathologic implications for atherosclerosis / J.J. Chiu, S. Usami, S. Chien // Ann. Med. 2008. - Vol. 18. - P. 1-10.

197. Chiu, B. Multiple infections in carotid atherosclerotic plaques / B. Chiu//Am. Heart J. 1999. -Nov. 138 (5 Pt 2). - P. 534-536.

198. Chlamydia Infections and Heart Disease Linked Through Antigenic Mimicry / K. Bachmaier, N. Neu, L.M. de la Maza et al. // Science. 1999. -Feb. 26, Vol. 283 (5406). - P. 1335-1339.

199. Chlamydia pneumoniae (TWAR) / C.C. Kuo, L.A. Jackson, L.A. Campbell et al. // Clin. Microbiol. Rev. 1995. - Vol. 8. - P. 451-461.

200. Chlamydia pneumoniae (TWAR) and atherosclerosis (abstract) / J.T. Grayston, D.H. Thom, C.C. Kuo et al. // Chlamydial infections / eds. J. Orfila, G. Byrne, M.A. Chernesky. Bologna: Societa Editrice Esculapio, 1994.

201. Chlamydia pneumoniae (TWAR) in atherosclerosis of the carotid artery / J.T. Grayston, C.C. Kuo, A.S. Coulson et al. // Circulation. 1995. -Vol. 92.-P. 3397-3400.

202. Chlamydia pneumoniae and vascular disease: an update / F.F. Mussa, H. Chai, X. Wang et al. // J. Vase. Surg. 2006. - Vol. 43, N 6. - P. 13011307.

203. Chlamydia pneumoniae antibodies are associated with an atherogenic lipid profile / L.J. Murray, D.P. 0"Reilly, G.M. Ong et al. // Heart. J. -1999. Vol. 81, № 3. - P. 239-244.

204. Chlamydia pneumoniae infection in human monocytes / S. Airenne, H.M. Surcel, H. Alakarppa et al. // Infect. Immun. 2000. - Mar 67, № 3. -P. 1445-1449.

205. Chlamydia pneumoniae infection significantly exacerbates aortic atherosclerosis in an LDLR-/- mouse model within six months / L. Liu, H. Hu et al. // Mol. Cell. Biochem. 2000. - Vol. 215, №> 1-2. - P. 123-128.

206. Chlamydia pneumoniae infections in mouse models: relevance for atherosclerosis research / M.D. de Kruif, E.C. van Gorp, T.T Keller et al. // Cardiovasc. Res. 2005. - Vol. 65, N 2. - P. 317-327.

207. Chlamydia pneumoniae: risk factors for seropositivity and association with coronary heart disease (abstract) / M.A. Mendall, D. Carrington, D. Strachan et al. // J. Infect. Dis. 1995. - Vol. 30. - P. 121-128.

208. Chronic Chlamydia pneumoniae infection as a risk factor for coronary heart disease in the Helsinki Heart Study / P. Saikku, M. Leinonen, L. Tenkanen et al. // Ann. Intern. Med. 1992. - Vol. 116. - P. 273-278.

209. Chronic Chlamydia pneumoniae infection is associated a serum lipid profile known to be a risk factor for atherosclerosis / A. Laurila, A. Bloigu, S. Nayha et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol. 17. -P 2910-2913.

210. Chronic exercise in dogs increases coronary vascular NO production and endothelial NOS-gene expression / W.S. Sessa, K. Prichard, N. Seyedi et al. // J. Clin. Investig. 1992. - Vol. 90. - P. 278—281.

211. Chronic inhibition of nitric oxide synthesis in rats increases aortic superoxide anion production via the action of angiotensin II / S. Kitamoto, K. Egashira, C. Kataoka et al. // J. Hypertens. 2000. -Vol. 18. - P. 1795 - 1800.

212. Chronic L-arginine administration attenuates cardiac hypertrophy in spontaneously hypertensive rats / H. Matsuoka, M. Nakata, K. Kohno et al. // Hypertension. 1996. - Vol. 27. - P. 14-18.

213. Chronic NOS inhibition actuates endothelial-mesenchymal transformation / E. O'Riordan, N. Mendelev, S. Patschan et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2007. - Vol. 292, № 1. - P. H285 - H294.

214. Churchill, E.N. The roles of PKCdelta and epsilon isoenzymes in the regulation of myocardial ischaemia/reperfusion injury / E.N. Churchill, D. Mochly-Rosen // Biochem. Soc. Trans. 2007. - Vol. 35, Pt. 5. - P. 10401042.

215. Circulating endothelial nitric oxide synthase inhibitory factor in some patients with chronic renal disease / S. Xiao, L. Wagner, R.J. Schmidt, C. Baylis // Kidney. Int. 2001. - Vol. 59. - P. 1466-1472.

216. Clarithromycin potentiates glucocorticoid responsiveness in patients with asthma: results of a pilot study / J.D. Spahn, D.A. Fost, R. Covar et al. // Ann. Allergy. Asthma. Immunol. 2001. - Vol. 87. - P. 501-505.

217. Clarithromycin supresses bronchial hyperresponivennes associated with eosinophilic inflammation in patient with asthma / H. Amayasu, S. Yoshida, S. Ebana et al. // Annals Allergy Asthma Immunol. 2000. -Vol. 84. - P. 594-598.

218. Clinical aspects of reactive oxygen and nitrogen species / A. Warnholtz, M. Wendt, M. August, T. Miinzel // Biochem. Soc. Symp. -2004.-Vol. 71.-P. 121-133.

219. Conformed previous infection with Chlamydia pneumoniae (TWAR) and its presence in early coronary atherosclerosis / M. Davidson, C.C. Kuo, J.P. Middaugh et al. // Circulation. 1998. - Vol. 98. - P. 628-633.

220. Cooke, J.P. Flow, NO and atherogenesis / J.P. Cooke // PNAS. 2003. -Vol. 100, №3.-P. 768—770.

221. Cooke, J.P. Nitric oxide and angiogenesis / J.P. Cooke, D.W. Losordo // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 2133-2138.

222. Coombes, B.K. cDNA array analysis of altered gene expression in human endothelial cells in response to Chlamydia pneumoniae infection / B.K. Coombes, J.B. Mahony // Infect. Immun. 2001. - Vol. 69, № 3. -P. 1420-1427.

223. Coronary endothelial dysfunction after ischemia and reperfusion and its prevention by ischemic preconditioning / P. Pagliaro, A. Chiribiri, D. Mancardi et. al. // Ital. Heart J.- 2003.- Vol. 4, № 6.- P. 383-394.

224. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease / J. Danesh, J.G. Wheeler, G.M. Hirschfield et al. // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 350. - P. 13871397.

225. C-reactive protein induces human peripheral blood monocytes to synthesize tissue factor / J. Cermak, N.S. Key, R.R. Bach et al. // Blood. -1993.-Vol. 82.-P. 513-520.

226. Culic, O. Anti-inflammatory effects of macrolide antibiotics / O. Culic, V. Erakovic, M.J. Parnham // Eur. J. Pharmacol. 2001. - Vol. 429.-P. 209-229.

227. Cutaneously applied erythromycin base reduces various types of inflammatory reaction in mouse ear / J.P. Tarayre, M. Aliaga, M. Barbara et al. // Int. J. Tissue React. 1987. - Vol. 9. - P. 77-85.

228. Dalziel, K. The effect of tetracycline and erythromycin in a model of acne-type inflammation/ K. Dalziel, P. Dykes, R. Marks // Br. J. Exp. Pathol. 1987. - Vol. 68. - P. 67-70.

229. Danesh, J. Chronic infections and coronary heart disease: is there a link? / J. Danesh, R. Collins, R. Peto // Lancet. 1997. - Vol. 350. - P. 430436.

230. Danesh, J. Persistent infection and vascular disease: A systemic rewiew (abstract) / J. Danesh, P. Appleby // Expert Opinion on Investigational Drugs. 1998. - Vol. 7. - P. 691-713.

231. Das, M. Molecular mechanism of preconditioning / M. Das, D.K. Das // IUBMB Life. 2008. - Vol. 60, № 4. p. 199-203.

232. Davies, D. Understanding biofilm resistance to antibacterial agents / D. Davies //Nat. Rev. Drug. Discov. 2003. - Vol. 2, N 2. - P. 114-122.

233. Davignon, J. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis / J. Davignon, P. Ganz // Circulation. 2004. - Vol. 109. - P. III-27-III-32.

234. De Keuleaner, D.C. Macrolides / D.C. De Keuleaner, N. Chappell, R. Ishikawa // Circ. Res. 1998. - Vol. 82. - P. 10941101.

235. De novo induction of atherosclerosis by chlamydia pneumoniae in a rabbit model / I.W. Fong, B. Chiu, E. Viira et al. // Infect. Immun. 1999. -Vol. 67, № 11. - P. 6048-6055.

236. Dean, D. Molecular and biological characterization of a unique isolate of chlamydia pneumonia from a coronary atheroma / D. Dean, R. Molestina // Abstracts of Proceedings of the 3rd Meeting of the European Society for Chlamydial Research. P. 43.

237. Demmer, R.T. Periodontal infections and cardiovascular disease: The heart of the matter / R.T. Demmer, M. Desvarieux // J. Am. Dent. Assoc. -2006.-Vol. 137.-P. 14S-20S.

238. Demonstration that C-reactive protein decreases eNOS expression and bioactivity in human aortic endothelial cells / S.K. Venugopal, S. Devaraj, I. Yuhanna et al. // Circulation. 2002. - Vol. 106. - P. 1439-1441.

239. Deng, L.Y. Effect of hypertension induced by nitric oxide synthase inhibition on structure and function of resistance arteries in the rat / L.Y. Deng // Clin. Exp. Hypertens. -1993. Vol. 15. - P. 527-537.

240. Detection of Chlamydia pneumoniae (TWAR) in human coronary atherectomy tissue / L.A. Campbell, F.R. O'Brien, A.L. Cappuccio et al. // J. Infect. Dis. 1996. - Vol. 172. - P. 585-588.

241. Detection of enterovirus, cytomegalovirus, and Chlamydia pneumoniae in atheromas / T.W. Kwon, D.K. Kim, J.S. Ye et al. // J. Microbiol. 2004. - Vol. 42, N 4. - P. 299-304.

242. Detection of nanobacteria-like particles in human atherosclerotic plaques / L.G. Puskas, L. Tiszlavicz, Z. Razga et al. // Acta Biol. Hung. -2005. Vol. 56, N 3-4. - P. 233-245.

243. Devasenapathy, N. Remote ischaemic preconditioning / N. Devasenapathy, G. Karthikeyan // Lancet. 2007. - Vol.370. - P. 9604

244. Development of 'no-reflow' phenomenon in ischemia/reperfusion injury: failure of active vasomotility and not simply passive vasoconstriction / J. Nanobashvili, C. Neumayer, A. Fuegl et al. // Eur. Surg. Res. 2003. -Vol. 35, №5.-P. 417-424.

245. Dietary L-arginine reduces the progression of atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits—comparison with lovastatin / R.H. Boger, S.M. Bode-Boger, R.P. Brandes et al. // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 1282-1290.

246. Differential Aspects of Endothelial Function of the Coronary Microcirculation Considering Myocardial Virus Persistence,

247. Endothelial Activation, and Myocardial Leukocyte Infiltrates / K.B. Vallbracht, P.L. Schwimmbeck, U. Kuhl et al. // Circulation. -2005. Vol. 111, № 14. - P. 1784 - 1791.

248. Diminished NO release in chronic hypoxic human endothelial cells / L. Ostergaard, E. Stankevicius, M. R. Andersen et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2007. - Vol. 293, № 5. - P. 2894-2903.

249. Domenico, R. Pharmacology of nitric oxide: molecular mechanisms and therapeutic strategies / R. Domenico // Curr. Pharm. Des. 2004. - Vol. 10, № 14.-P. 1667-1676.

250. Downregulation of eNOS mRNA expression by TNF alpha: identification and functional characterization of RNA-protein interactions in the 3'UTR / P.F. Lai, F. Mohamed, J.C. Monge et al. // Cardiovasc. Res. 2003. - Vol. 59. - P. 160-168.

251. Drew, B. Ageing and the role of reactive nitrogen species / B. Drew, C. Leeuwenburch // Ann. N. J. Acad. Sci. 2002. - Vol. 959, № 1. - P. 6681.

252. Dunne, M. Infectious Agents and Cardiovascular Disease / M. Dunne // The Infectious Etiology of Chronic Diseases: Defining the Relationship, Enhancing the Research, and Mitigating the Effects Washington, D.C.: The National Academic Press, 2004.

253. Dunne, M. WIZARD and the design of trials for secondary prevention of atherosclerosis with antibiotics / M. Dunne // Am. Heart J. 1999. -Vol. 138, № 5, Pt. 2. - P. 542-544.

254. Eady, E. The use of antibiotics in acne therapy: oral or topical administration/ E.Eady,K. Holland, W.Cunliffe // J. Antimicrob. Chemother. 1982. - Vol. 10. - P. 89-115.

255. Early induction of transforming growth factor-beta via angiotensin II type 1 receptors contributes to cardiac fibrosis induced by long-term blockade of nitric oxide synthesis in rats / H. Tomita,

256. K. Egashira, Y. Ohara et al. // Hypertension. 1998. - Vol. 32. -P. 273 -279.

257. Effect of Azithromycin on Murine Arteriosclerosis Exacerbated by Chlamydia pneumoniae / N.M. Rothstein, T.C. Quinn, G. Madico et. al. // J. Infect. Dis. -2001. Vol. 183, № 2. - P. 232-238.

258. Effect of clarithromycin and azithromycin on production of cytokines by human, monocytes/ A.A.Khan, T.R.Slifer, F.G. Araujo,J.S. Remington //Int J Antimicrob Agents. 1999. - Febl 1(2). - P. 121-32.

259. Effect of clarithromycin on sputum production and its rheological properties in chronic respiratory tract infections / J. Tamaoki, K. Takeyama, E. Tagaya et al. // Antimicrob. Ag. Chemother. 1995. - Vol. 39. -P. 1688-1690.

260. Effect of dietary antioxidants on endothelial dysfunction induced by high-fat meel / K. Esposito, F. Nappo, G. Giugliano et al. // Am. J. Clin. Nutrition. 2003. - Vol. 77, № 1. - P. 139-143.

261. Effect of eiythrormycin on Haemophilus influenza endotoxin-induced release of IL-6, IL-8 and ICAM-1 by cultured human bronchial epithelial cells / O. Khair, J. Devalia, M. Abdelaziz et al. // Europ. Respir. I. 1995. -Vol. 8.-P. 1451-1457.

262. Effect of erythromycin on homocysteine-induced extracellular matrix metalloproteinase-2 production in cultured rat vascular smooth muscle cells Indian / H. Guo, J.D. Lee, H. Yue et al. // J Med Res. 2005. - Vol. 121. -P.764-770.

263. Effect of erythromycin on matrix metalloproteinase-9 and cell migration / N.Hashimoto, T. Kawabe, T. Hara et al. // J Lab Clin Med. -2001.- Vol. 137. -P.176-183.

264. Effect of L-arginine infusion on systemic and renal hemodynamics in hypertensive patients / Y. Higashi, T. Oshitna, R. Orono et al. // Am. J. Hypertens. 1999. - Vol. 12. - P. 8-12.

265. Effect of macrolide antibiotics on human endothelial cells activated by Chlamydia pneumoniae infection and tumor necrosis factor-alpha / S.M. Uriarte, R.E. Molestina, R.D. Miller et al. // J. Infect. Dis. 2002. -Vol. 185.-P. 1631-1636.

266. Effect of shear stress on asymmetric dimethylarginine release from vascular endothelial cells / T. Osanai, M. Saitoh, S. Sasaki et al. // Hypertension. 2003. - Vol. 42. - P. 985-990.

267. Effect of Treatment on Flow Dependent Vasodilation of the Brachial Artery in Essential Hypertension / M.L. Muiesan, M. Salvetti, C. Monteduro et al. // Hypertension. 1999. - Vol. 33. - P. 575-580.

268. Effects of azithromycin on fecal flora of healthy adult volunteers / U. Uchino et al. // Jpn. J. Antibiot. 1995. - Vol. 48, № 9. — P. 1119—1130.

269. Effects of clarithromycin on inflammatory cell mediator release and survival / P.D.Borszcz,D. Befiis,R. Moqbel et al. // Chemotherapy. 2005. -Vol.51 (4).-P. 206-10.

270. Effects of L-arginine on fibroblast growth factor 2-induced angiogenesis in a model of endothelial dysfunction / P. Voisine, J. Li, C. Bianchi et al. // Circulation. 2005. - Vol. 112. - P. 1202-1207.

271. Effects of low-dose L-arginine on insulin-mediated vasodilatation and insulin sensitivity / T.C. Wascher, W.F. Grauier, P. Dittrich et al. // Eur. J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 27. - P. 690—695.

272. Effects of macrolide antibiotics on neurally mediated contraction of human bronchus / J. Tamaoki, E. Tagaya, A. Sakai, K. Konno // J. Allergy Clin. Immunol. 1995. - Vol. 95. - P.853-859.

273. Effects of macrolides on interleukin-8 secretion from human nasal epithelial cells / K. Fujita, T. Shimizu, Y. Majima, Y. Sakakura // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2000. - Vol. 257, № 4. - P. 199-204.

274. Effects of roxithromycin and eiythromycin on interleukin 8-induced neutrophil recruitment and goblet cell secretion in guinea pig tracheas / J.Tamaoli, J.Nakata, E.Tagaya et al. // Antimicrob. Ag. Chemother. 1996. -Vol. 40.-P. 1726-1728.

275. Effects of roxithromycin on proliferation of peripheral blood mononuclear cells and production of lipopolysaccharide-induced cytokines / T. Yoshimura, C. Kurita, K. Yamazaki et al. // Biol. Pharm. Bull. 1995. - Vol. 18. - P. 876-881.

276. Effects of total pathogen burden on coronary artery disease risk and C-reactive protein levels / J. Zhu, A.A. Quyyumi, J.E. Norman et al. // Am. J. Cardiol. 2000. - Vol. 85, N 2. - P. 140-146.

277. Eiythromycin inhibition of lipopolysaccharide-stimulated tumour necrosis factor alpha production by human monocytes in vitro / Y. Lino, M. Toriyama, K. Kudo et al // Ann. Otology, Rhin. Laryngol. 1992. -Suppl. 157.-P. 16-20.

278. Eiythromycin promotes monocyte to macrophage differentiation / N. Keicho, S. Kudoh, H. Yotsumoto, K. Akagawa // J. Antibiotics. 1994. -Vol. 47. - P.80-89.

279. Eiythromycin reduces neutrophils and neutrophil-derived elastolytic-like activity in the lower respiratory tract of bronchiolitis patients / Y. Ichikawa, H. Ninomiya, H. Koga et al / /Am. Rev. Respir. Dis. 1992. -Vol. 146.-P. 196-203.

280. Eiythromycin reduces the severity of bronchial hyperresponsiveness in asthma / H.Miyatake, F. Taki, H. Taniguchi et al. // Chest. 1991.1 Vol. 99. -P.670-673.

281. Eiythromycin suppresses interleukin-6 expression by human bronchial epithelial cells: a potential mechanism of its anti-inflammatory action / H. Takizawa, M. Desaki, T. Ohtoshi et al. // Biochem. Biophys. Res. Com. -1995.-Vol.210.-P.781-786.

282. Ekici, A. Effect of azithromycin on the severity of bronchial hyperresponsiveness in patients with mild asthma / A. Ekici, M. Ekici // J. Asthma. 2002. - Vol. 39, № 2. - P. 181-185.

283. Elevated Chlamydia pneumoniae antibodies, cardiovascular events and azithromycin in male survivors of myocardial infarction / S. Gupta, E.W. Leatham, D. Carrington et al. // Circulation. 1997. - Vol. 96. -P. 404-407.

284. Elevation of tumor necrosis factor and increased risk of recurrent coronary events after myocardial infarction / P. Ridker, N. Rifai, M. Pfeffer et al. // Circulation. 2000. - Vol. 101. - P. 2149.

285. Endemann, D.H. Endothelial Dysfunction / D.H. Endemann, E.L. Schiffrin // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. - Vol. 15. - P. 19831992.

286. Endogenous nitric oxide synthase inhibitor: a novel marker of atherosclerosis / H. Miyazaki, H. Matsuoka, J.P. Cooke et al. // Circulation. -1999.-Vol. 99.-P. 1141-1146.

287. Endothelial actin cytoskeleton remodeling during mechanostimulation with fluid shear stress / E.A. Osborn, A. Rabodzey, C.F. Dewey Jr., J.H. Hartwig // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2006. - Vol. 290, № 2. - P. C444-C4552.

288. Endothelial dysfunction and circadian blood pressure rhythmicity in young heart transplant recipients / D.A. Parra, D.S. Lim, C.L. Buller, J.R. Charpie // Pediatr. Cardiol. 2007. - Vol. 28, № 1. - P. 1-7.

289. Endothelial dysfunction and hypertension in 5/6 nephrectomized rats are mediated by vascular superoxide / G. Hasdan, S. Benchetrit, G. Rashid et al. //Kidney. Int. 2002. - Vol. 61. - P. 586-590.

290. Endothelial dysfunction and subendothelial monocyte macrophages in hypertension. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition / M. Clozel, H. Kuhn, F. Hefti et al. // Hypertension. 1991. - Vol. 18. -P.132-141.

291. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease / T. Heitzer, T. Schlinzig, IC. Krohn et al. // Circulation. 2001. - Vol. 104. - P. 2673-2678.

292. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal / R.J. Esper, R.A. Nordaby, J.O. Vilarino et al. // Cardiovasc. Diabetol. 2006. - Vol. 23.- P. 47-57.

293. Endothelin-1 induces NAD (P) H oxidase in human endothelial cells / N. Duerrschmidt, N. Wippich, W. Goettsch et al. // Biochem. Biophys. Res. Comm. 2000. - Vol. 269. - P. 713-717.

294. Endothelium, aging, and hypertension / S. Taddei, A. Virdis, L. Ghiadoni et. al. // Curr. Hypertens. Rep. 2006. - Vol. 8, № 1. - P. 84-89.

295. Enhanced interleukin production after long-term administration of eiythomycin stearate/E. Kita,M. Sawaki,F. Nishikawa et al. // Pharmacology. 1990. - Vol. 47. - P. 177-183.

296. Enhanced nitric oxide inactivation and protein nitration by reactive oxygen species in renal insufficiency / N.D. Vaziri, Z. Ni, F. Oveisi et al. // Hypertension. 2002. - Vol. 39. - P. 135-141.

297. Epstein Insights Into the Role of Infection in Atherogenesis and in Plaque Rupture // Circulation. 2009. - Vol. 119. - P. 3133-3141.

298. Epstein, S.E. Infection and Atherosclerosis : Emerging Mechanistic Paradigms / S.E.Epstein ,Y.F. Zhou, J. Zhu // Circulation. 1999. -Vol. 100,N4.-P. 20-28.

299. Ernst, E. Fibrinogen and cardiovascular risk / E. Ernst, W. Koenig 11 Vascular Med. 1997. - Vol. 2. - P. 115-125.

300. Erythromycin and clarithromycin attenuate cytokine-induced endothelin-1 expression in human bronchial epithelial cells / H.Takizawa, M. Desaki, T. Ohtoshi et al. // Eur Respir J. 1998. - Vol. 12 -P. 57-63.

301. Erythromycin suppresses nuclear factor-kappa B and activator protein-1 activation in human bronchial epithelial cells / M. Desaki, H. Takizawa, T. Ohtoshi et al. // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2000. -Vol. 267.-P. 124-128.

302. Erythromycin-induced suppression of pulmonary antibacterial defenses/ S.Nelson, W.Summer, P.Terry et al. // Am. Rev. Respir. Dis. -1987.-Vol. 136.-P.1207-1212.

303. Esterly, N.The effect of antimicrobial agents on leukocyte Chemotaxis / N. Esterly, N. Furey, L. Flanagan // J. Invest. Dermatol. 1978. - Vol. 70. - P.51-55.

304. Evidence of nanobacterial-like structures in calcified human arteries and cardiac valves / V.M. Miller, G. Rodgers, J.A. Charlesworth et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004. - Vol. 287, N 3. - P. Hl 115-1124.

305. Expression of adgesion molecules on endothelial cells stimulated by Chlamydia pneumoniae /S.S. Kaukoranta-Tolvanen, T. Ronni, M. Leinonen et al. // Microb. Pathog. 1996. - Vol. 21. - P. 407-411.

306. Fan, J. Transcriptional mechanisms of acute lung injuiy / J. Fan, R.D. Ye, A.B. Malik // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2001. - Vol. 281. -P.L1037-L1050.

307. Fayad, V. Fuster Clinical Imaging of the High-Risk or Vulnerable Atherosclerotic Plaque / V. Fayad // Circulation. Research. -2001. Vol. 89. - P. 305.

308. Feletou, M. Endothelial dysfunction: a multifaceted disorder (The Wiggers Award Lecture) / M. Feletou, P.M. Vanhoutte // Am. J. Physiol.

309. Heart. Circ. Physiol. 2006. - Vol. 291, № 3. - P. H985-1002. Epub 2006 Apr 21.

310. Femandes, P. The macrolide revival: 35 years after eiythromycin. / P. Femandes // Antimicrobic Newsletter. 1987. - Vol. 4. - P. 25-34.

311. Ferdinandy, P. Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite in myocardial ischaemia-reperfusion injury and preconditioning / P. Ferdinandy, R. Schulz // Br. J. Pharmacol. 2003. - Vol. 138, № 4. -P. 532-543.

312. Fibrinolytic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris / I. Juhan-Vague, S.D.M. Pyke, M.C. Alessi et al. // Circulation. 1996. - Vol. 94. - P. 2057-2063.

313. Folsom, A. Antibiotics for prevention of myocardial infarction? Not yet! / A. Folsom // JAMA. 1999. - Vol. 281. - P. 461-462.

314. Fong, I.W. Infections and their role in atherosclerotic vascular disease /I.W. Fong//J. Am. Dent. Assoc. 2002. - Vol. 133, Suppl. l.-P. 7-13.

315. Fong, I.W. Sumamed in the treatment of the heart / I.W. Fong, // Clin. Diagn. Laboratory immunol. -1999.- № 6. P.891-894.

316. Forstermann, U.T. Munzel Endothelial Nitric Oxide Synthase in Vascular Disease: From Marvel to Menace / U.T. Forstermann // Circulation.-2006.-Vol. 113(13).-P. 1708-1714.

317. Gabriel, A.S. The prevalence of chronic Chlamydia pneumoniae infection as detected by polymerase chain reaction in pharyngeal samples from patients with ischaemic heart disease /A.S. Gabriel // Europ. Heart J. -1998. Vol. 19.-P. 1321-1327.

318. Gabrielli, M. Azithromycin on soluble cell adhesion molecules and markers of inflammation in survivors of an acute coronary syndrome / M. Gabrielli, M. Candelli, L. Santarelli // Am. H. J. -2005. Vol. 150, Issue 1. - P. 9.

319. Ganz, P. Testing endothelial vasomotor function: nitric oxide, a multipotent molecule / P. Ganz, J.A. Vita // Circulation. 2003. - Vol. 108, № 17.-P. 2049-2053.

320. Gao, X. Inhibition of sulfur mustard-induced cytotoxicity and inflammation by the macrolide antibiotic roxithromycin in human respiratory epithelial cells / X. Gao, R. Ray, Y. Xiao // BMC Cell Biol. -2007.-Vol. 24, №8.-P. 17.

321. Girard, A.E. Correlation of increased azithromycin concentrations with phagocyte infiltration into sites of localized infection / A.E. Girard, C.R. Cimochowski, J.A. Faiella // J. Antimicrob. Chemother. 1996. -Vol. 37.-P. 9-19.

322. Glader, C.A. Chlamydia pneumoniae Antibodies and High Lipoprotein(a) Levels Do Not Predict Ischemic Cerebral Infarctions: Results From a Nested Case-Control Study in Northern Sweden / C.A. Glader // Stroke. 1999. - Vol. 30, № 10. - P. 2013-2018.

323. Glembotski, C.C. Endoplasmic Reticulum Stress in the Heart /

324. C.C. Glembotski // Circ. Res. 2007. - Vol. 101, № 10. - P. 975-984.

325. Glucocorticoidls regulate inducible nitric oxide synthase by inhibiting tetrahydrobiopterin synthesis and L-arginine transport / W.W. Simmons,

326. D. Ungureanu-Longrois, G. K. Smith et al. // J. Biol. Chem. 1996. -Vol. 271.-P. 23928-23937.

327. Glucocorticoids mediate the enhanced expression of intestinal type II arginase and argininosuccinate lyase in postweaning pigs / N.E. Flynn, C.J. Meininger, K. Kelly et al. // J. Nutr. 1999. - Vol. 129. - P. 799-803.

328. Goldstein, L.B. Primary Prevention of Ischemic Stroke: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association Stroke

329. Gordon, E.M. Rationale for single and high dose treatment regimens with azithromycin / E.M. Gordon, J.L. Blumer // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2004. — Vol. 23, № 2. — P. 102—107.

330. Goswami, S. Eiythromycin inhibits respiratory glycoconjugate secretion from human airways in vitro / S. Goswami, S. Kivity, Z. Marom // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. - Vol. 141. - P.72-78.

331. Gratton, M.T. CMV infection is associated with cardiac allograft rejection and atherosclerosis / M.T. Gratton // JAMA. 1989. - Vol. 26. -P. 3561-3566.

332. Grayston, J.T. Chlamydia pneumoniae (TWAR) and coronary heart disease: from hypothesis to treatment / J.T. Grayston // Abstracts of Proceedings of the IV Meeting of the European Society for Chlamydial Research. P. 380-381.

333. Grayston, J.T. Chlamydia pneumoniae, strain TWAR pneumoniae / J.T. Grayston // Annu. Rev. Med. 1992. - Vol. 43. - P. 317-323.

334. Grayston, J.T. Epidemiology of Chlamydia pneumonia (TWAR) / J.T. Grayston // Abstracts of Proceedings of the 3rd Meeting of the European Society for Chlamydial Research. P. 2111-212.

335. Grayston, J.T. Infections caused by Chlamydia pneumoniae strain TWAR / J.T. Grayston // Clin. Infect. Dis. 1992. - Vol. 15. - P. 757-763.

336. Green, D.R. Gone but not forgotten / D.R. Green, H.M. Beere // Nature. -2000.-Vol. 405.-P. 28-29.

337. Griendling, K.K. Oxidative stress and cardiovascular disease / K.K. Griendling, R.W. Alexander // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 3264-3265.

338. Griendling, K.K. Oxidative stress and cardiovascular injury: Part I: Basic mechanisms and in vivo monitoring of ROS / K.K. Griendling, G.A. FitzGerald // Circulation. 2003. - Vol. 108. - P. 1912-1916.

339. Griffits, P.W. Nitric oxide synthases: properties and catalytic mechanism / P.W. Griffits , D. J. Stuehr // Ann. Rev. Physiol. 1995. - Vol. 57. - P. 707—736.

340. Guoyao, W.U., Arginine metabolism: nitric oxide and beyond / W.U. Guoyao, S. M. Morris // Biochem. J. 1998. - Vol. 336. - P. 1-17.

341. Gupta, S. Azithromycin and myocardial infarction / S. Gupta, E.W. Leatham // Circulation. 1998. - Vol. 96, № 1. - P. 454-467.

342. Gupta, S. Azithromycin and Rulid in post-myocardial infarction patients with elevated Chlamydia pneumoniae antibody titres / S. Gupta // J. Am Coll. Cardiol. 1998.-Vol. 17.-P.200-211.

343. Gupta, S. Elevated Chlamydia pneumoniae antibodies, cardiovascular events and azithromycin in male survivors of myocardial infarction / S. Gupta, E.W Leatham // Circulation. 1997. - Vol. 96, № 2. - P. 404-407.

344. Gurfinkel, E. Inflammation, infection, or both in atherosclerosis: the ROXIS trial in perspective / E. Gurfinkel // J. Infect. Dis.- 2000. Vol. 181, (suppl3j. - P. S566-S568.

345. Gurfinkel, E.P. Emerging role of antibiotics in atherosclerosis / E.P. Gurfinkel, G. Bozovich // Am. Heart J. 1999. - Vol. 138, № 5, Pt. 2. -P. 537-538.

346. Guven, M. Bacterial etiology of acute otitis media and clinical efficacy of amoxicillin-clavulanate versus azithromycin / M. Guven // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. — 2006. — Vol. 70, № 5. P. 915923.

347. Hajjar,. D.F. Viral pathogenesis of atherosclerosis / D.F. Hajjar // J. Pathol. 1991.-Vol. 139.-P. 1993-1211.

348. Hamada, K. Antitumor effect of erythromycin in mice / K. Hamada // Chemotherapy. 1995. - Vol. 41. - P. 59-69.

349. Hammerschlag, M.R. Advances in the management of Chlamydia pneumoniae infections / M.R. Hammerschlag // Expert. Rev. Anti Infect. Ther. 2003. - Vol. 1, N 3. - P. 493-503.

350. Hammerschlag, M.R. The intracellular life of chlamydiae / M.R. Hammerschlag // Semin. Pediatr. Infect. Dis. 2002. - Vol. 13, N 4. -P. 239-248.

351. Hamson, D.G. Endothelial function and oxidant stress / D.G. Hamson // Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 20 (Sil). - P. II-11-11-17.

352. Hand, W. Antibiotic inhibition of the respiratory Durst response in human polymorphonuclear leukocytes / W. Hand, D. Dand, N. King-Thompson // Antimicrob. Ag. Chemother. 1990. - Vol. 34. -P. 863-870.

353. Hand, W.L. Increased poly-morphonuclear leukocyte respiratory burst function in type 2 diabetes / W.L. Hand, D.L. Hand, Y. Vasquez // Diabet Res Clin Pract, 2006, - Sep 5.

354. Hankey, G.J. Potential New Risk Factors for Ischemic Stroke: What Is Their Potential? / G.J. Hankey // Stroke. 2006. - Vol. 37. - P. 2181-2188.

355. Harrison, D.C. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction / D.C. Harrison // J. Clin. Invest. — 1997. — Vol. 100. — P. 2153—2157.

356. Harrison, D.G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction / D.G. Harrison // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 2. - P. 21532157.

357. Hellewell, P. Immunopharmacology of neutrophils / P. Hellewell, P. Williams London: Acad. Press, 1994.

358. Helmersson, J. Prostaglandin F (2alpha) metabolite and F2-isoprostane excretion in migraine / J. Helmersson, P. Mattsson, S. Basu // Clin. Sei. 2002. - Vol. 102. - P. 39-43.

359. Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris / S.G. Thompson, J. Kienast, S.D.M. Pyke et al. //N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332. - P. 635-641.

360. Hepatic steatosis is associated with an increased risk of carotid atherosclerosis / H. Volzke, D.M. Robinson, V. Kleine et al. // World J. Gastroenterol.-2005.-Vol. 11,N 12.-P. 1848-1853.

361. Hepatitis A IgG seropositivity and coronary atherosclerosis assessed by angiography / J. Auer, M. Leitinger, R. Berent et al. // Int. J. Cardiol. -2003. Vol. 90, N 2-3. - P. 175-179.

362. Hepatitis B and C virus infection and the risk of atherosclerosis in a general population / H. Volzke, C. Schwahn, B. Wolff et al. // Atherosclerosis. 2004. - Vol. 174, N 1. - P. 99-103.

363. Hepatitis B virus seropositivity is not associated with increased risk of carotid atherosclerosis in Taiwanese / K.C. Yang, M.F. Chen, T.C. Su et al. // Atherosclerosis. 2006. - electronic publication ahead of print.

364. Hepatitis C virus and atherosclerosis in patients with type 2 diabetes / M. Fukui, Y. Kitagawa, N. Nakamura, T. Yoshikawa // JAMA. 2003. -Vol. 289, N 10. - P. 1245-1246.

365. Herpesvirus DNA (Epstein-Barr virus, herpes simplex virus, cytomegalovirus) in circulating monocytes of patients with coronary artery disease / A. Schlitt, S. Blankenberg, K. Weise et al. // Acta Cardiol. 2005. -Vol. 60, N6.-P. 605-610.

366. Higgins, J.P. Chlamydia pneumoniae and coronary artery disease: the antibiotics trials / J.P. Higgins // May. Clin. Proc. 2003. - Vol. 78. - P. 321332.

367. High levels of CMV antibody in patients requiring vascular surgery for atherosclerosis / E. Adam, J.L. Melnick, B.L. Pelrie et al. // Lancet. -1987.-Vol. 2.-P. 291-293.

368. High-glucose-altered endothelial cell function involves both disruption of cell-to-cell connection and enhancement of force development / K. Nobe, M. Miyatake, T. Sone, K.J. Honda // Pharmacol. Exp. Ther. -2006. Vol. 318, № 2. - P. 530-539. Epub 2006.

369. Homma, H. Definition of diffuse panbronchiolitis / H.Homma // Jap. Int. Med. 1976. - Vol. 65. - P. 649-659.

370. Hori, S. Macrolides increase endogenous glucocrticoid levels. In: The 36th Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy / S.Hori, J. Sato, M. Kawamura. New Orleans, 1996, - abstr. P.83.

371. Hornstein,C. Stress, anxiety and cardiovascular disease: an interdisciplinary approach / C. Hornstein // Vertex. 2004. - Vol. 15. - P. 2131.

372. Huang, Y. Ischemia-reperfusion and immediate T cell responses / Y. Huang, H. Rabb, K.L. Womer // Cell. Immunol. 2007. - Vol. 248, № 1. - P. 4-11. Epub 2007 Oct 17. Review.

373. Ialenti, A. Role of nuclear factor-kappaB in a rat model of vascular injury Naunyn Schmiedebergs / A. Ialenti, A. Ianaro, P. Maffia // Arch. Pharmacol. 2001. - Vol. 364, № 4. - P. 343-350.

374. Ianaro, A. Anti-inflammatory activity of macrolide antibiotics / A. Ianaro, A. Ialenti, P. Maffia // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - Vol. 292, № l.-P. 156-163.

375. Identification of nitric oxide synthase as a protective locus against tuberculosis / J.D. MacMicking, R.J. North, R. LaCourse et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1997. - Vol. 94. - P. 5243-5248.

376. Identification of protein disulfide isomerase as an endothelial hypoxic stress protein / K.K. Graven, C. Molvar, J.S. Roncarati et al. // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2002. - Vol. 282, № 5. -P. 996-1003.

377. IgG subclass-specific antibodies in Chlamydia pneumoniae infections / T. Anttila, M. Leinonen, H.M. Surcel et al. // Scand. J. Infect. Dis. 1998. -Vol. 30, №4.-P. 381-386.

378. Ignarro, L.J. Nitric oxide donors and cardiovascular agents modulating the bioactivity of nitric oxide: an overview / L.J. Ignarro, C. Napoli, J. Loscalzp // Circulat. Res. 2002. - Vol. 90, № 1. - P. 21—28.

379. Immunological and anti-inflammatory effects of clarithromycin: inhibition of interleukin 1 production of murine peritoneal macrophages / K. Takeshita, I. Yamagishi, M. Harada et al. // Drugs Exp. Clin. Res. -1989. Vol.15.-P.527-533.

380. Immunomodulatory effects of three macrolides, midecamycin acetate, josamycin, and clarithromycin, on human T-lymphocyte function in vitro / K.Morikawa, F.Oseko,S. Morikawa,K. Iwamoto // Antimicrob Agents Chemother. 1994. - Nov 38(11). - P.2643-2647.

381. Immunopathogenesis of Atherosclerosis * Response / J.W. Auer, R. Berent, T. Weber et al. // Circulation. 2002. - Vol. 105, N 10. - P. 64.

382. Impact of Infectious Burden on Extent and Long-Term Prognosis of Atherosclerosis / C. Espinola-Klein, H.J. Rupprecht, S. Blankenberg et al. // Circulation. 2002. - Vol. 105, N 1. - P. 15-21.

383. In vitro and ex vivo effects of recent and new macrolide antibiotics onchemotaxis of human polymorphonuclear leukocytes / D. Torre, M. Broggini,V. Botta et al. // J. Chemother. 1991. - Vol. 3. - P.236-239.

384. In vitro susceptibility of human vascular wall cells to infection with Chlamy-dia pneumoniae / K. Godzik, E. O'Brien, S.K. Wang, C.C. Kuo // J. Clin. Microb. 1995. - Vol. 33. - P. 2411-2414.

385. In vivo and in vitro effects of macrolide antibiotics on mucus secretion in airway epithelial cells / T. Shimuzu, S. Shimuzu, R. Hattori et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med.-2003.-Vol. 168.-P. 581-587.

386. Ince, C. The microcirculation is the motor of sepsis / C. Ince // Critical Care. 2005. - Vol. 9, N. 4. - P. s.13 - s.19.

387. Inducible nitric-oxide synthase generates superoxide from the reductase domain / Y. Xia, L.J. Roman, B.S.S. Masters, J.L. Zweier // J. Biol. Chem. -1998. Vol. 273. - P. 22635-22639.

388. Infection with Chlamydia pneumoniae accelerates the development of atherosclerosis and treatment with azithromycin prevents it in a rabbit model / J.B. Muhlestein, J.L. Anderson, E.H. Hammond et al. // Circulation. -1998. Vol. 97, N 7. - P. 633-636.

389. Infection with chlamydia pneumoniae accelerates the induction and progression of atherosclerosis in diet induced hypercholesteremic C 57

390. BL/6S mice / E. Blessing, L.A. Campbell, M. Rosenfeld, C.C. Kuo // J. Infect. Dis. 2002. - Vol. 186, № 2. - P. 247.

391. Inflammatory and hemodynamic changes in the cerebral microcirculation of aged rats after global cerebral ischemia and reperfiision / L. Ritter, J. Funk, L. Schenkel et al. // Microcirculation. 2008. - Vol. 15, №4.-P. 297-310.

392. Inflammatory cytokines stimulate vascular smooth muscle cells locomotion and growth by enhancing alpha-5 beta-1 integrin expression and function / G. Barillari, L. Albonici, S. Incerpi et al. // Atherosclerosis. -2001.-Vol. 154.-P. 377.

393. Infliximab Improves Endothelial Dysfunction in Systemic Vasculitis: A Model of Vascular Inflammation / A.D. Booth, D.R.W. Jayne, R.K. Kharbanda et al. // Circulation. -2004. -Vol. 109, № 14. P. 1718-1723.

394. Influence of peroxynitrite on energy metabolism and cardiac function in a rat ischemia-reperfusion model / W.H. Lee, J.S. Gounarides, E.S. Roos, M.S. Wolin // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2003. - Vol. 285, № 4. -P. 1385-1395.

395. Influence of roxithromycin on cell-mediated immune responses / S. Konno, M. Adachi, K. Asano et al. //Life Sciences. 1992. - Vol. 51. -P.107-112.

396. Influenza and cardiovascular disease: is there a causal relationship? / M. Madjid, I. Aboshady, I. Awan et al. // Tex. Heart Inst. J. 2004. - Vol. 31,N 1. -P. 4-13.

397. Influenza Virus Infection, Infectious Burden, and Atherosclerosis / J. Auer, R. Berent, T. Weber, B. Eber // Stroke. 2002. - Vol. 33, N 6. -P. 1454-1455.

398. Inhibition by erythromycin of superoxide anion production by human polymorphonuclear leukocyte through the action of cyclic AMP-dependent protein kinase / T. Mitsuyama, T. Tanaka, K. Hidaka et al. // Respiration. -1995.-Vol. 62.-P. 269-273.

399. Inhibition of NO synthesis induces inflammatory changes and monocyte chemoattractant protein-1 expression in rat hearts and vessels / H. Tomita, K. Egashira, M. Kubo-Inoue et al. // Arterioscle. Thromb. Vase. Biol. 1998. - Vol. 18. - P. 1456 - 1464.

400. Inhibitory effect of eiythromycin on interleukin 8 production by 1 alpha, 25-dihydroxyvitaminD3-stimualted THP-1 cells / T. Fujii, J. Kadota, T. Morikawa et al // Antimcirob. Ag. Chemother. 1996. - Vol. 40. -P. 1548-1551.

401. Interaction de la roxithromycin avec le polynucleare neutrophile humain in-vitro et ex vivo / M. Labro, A. Bryskier, C. Babin-Chevaye, J. Hakim //Pathologie Biol. 1988. - Vol. 36. - P. 711-714.

402. Interleukin-6 gene transcripts are expressed in human atherosclerotic lesions / Y. Seino, U. Ikeda, M. Ikeda et al. // Cytokine. 1994. - Vol. 6. -P. 87-91.

403. Interleukin-6 stimulates coagulation, not fibrinolysis, in humans / J.M.L. Stouthard, M. Levi, C.E. Hack et al. // Thromb. Haemost. 1996. -Vol. 76.-P. 738-742.

404. Inverse association of Chlamydia pneumoniae infection with high blood pressure in Japanese adults / M. Nishimura, M. Ushiyama, A. Nanbu et al. // Am. J. Hypertens. 2001. - Vol. 14, № 1. - P. 20-26.

405. Involvement of human PECAM-1 in angiogenesis and in vitro endothelial cell migration / G. Cao, C. D. O'Brien, Z. Zhou et al. // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2002. - Vol. 282, № 5. - P. 1181 - 1190.

406. Itkin, I. The use of macrolide antibiotic substances in the treatment of asthma /1. Itkin, M. Menzel //J. Allergy. 1970. - Vol. 45. - P. 146-162.

407. Jacobs, R.F. Pharmacokinetics of intravenously administered azithromycin in pediatric patients / R.F. Jacobs // Pediatr. Infect. Dis. J. 2005. - Vol. 24, № 1. — P. 34-39.

408. Jespersen, C.M. Randomised placebo controlled multicentre trial to assess short term clarithromycin for patients with stable coronary heart disease: CLARICOR trial / C.M. Jespersen, B. Als-Nielsen // BMJ. 2006. -Vol. 332.-P. 22-27.

409. John, P. Chlamydia pneumoniae and Coronary Artery Disease: The Antibiotic Trials / P. John, M.D. Higgins, M. Phil // Mayo Clinic Proc. -2003.-Vol. 78.-P. 323-32.

410. Jordan, J.E. The role of neutrophils in myocardial ischemia-reperfusion injury / J.E. Jordan, Z.Q. Zhao, J.Vinten-Johansen // Cardiovasc. Res. 1999. - Vol. 43. - P. 860-878.

411. Kadota, J. Non-antibiotic effect of antibiotics / J. Kadota // Clin. Microbiol. Inf. 1996. - № 1 (suppl. 2). - P.20-22.

412. Kajander, E.O. Nanobacteria-propagating calcifying nanoparticles / E.O. Kajander // Lett. Appl. Microbiol. 2006. - Vol. 42, N 6. - P. 549-552.

413. Kalayoglu, M.V. Induction of macrophage foam cell formation by Chlamydia pneumoniae / M.V. Kalayoglu, G.I. Byrne // J. Infect. Dis. -1998.-Vol. 177.-P. 725-729.

414. Kanai, Ken-Ichi. Suppression of matrix metalloproteinase-9 production from neutrophils by a macrolide antibiotic, roxithromycin, in vitro / Ken-ichi Kanai // Research Communication. Mediators of Inflammation. 2005. - January 1.

415. Kardas, P. A blinded comparison of payability of 13 common pediatric antibiotic suspensions / P. Kardas, M. Muras // Wiad. Lek. -2005. Vol. 58, №. 1-2. - P. 15-20.

416. Karpov, O. Single oral 1,5 g azithromycin dose in the treatment of uncomplicated tonsillitis in adults — a pilot study / O. Karpov, A. Zaytsev, S. Karpischenko // 5-th Intern. Conf. of ICMAS. — Seville, 2000. — № 4.13. — P. 38.

417. Kauser, K. Role of endogenous nitric oxide production of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice / K. Kauser, V. Cunha, R. Fitch // Am. J. Physiol. Heart. Circulât. Physiol. 2003. - Vol. 278. -P. H1679-H1685.

418. Keaney, J.F. Jr. The value of inflammation for predicting unstable angina / J.F. Keaney Jr., J.A. Vita // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 347. -P. 55-57.

419. Kirst, H. New macrolides: expanded horizons for an old class of. antibiotics / H.Kirst / /J. Antimicrobial Chemotherapy. 1991. - Vol. 28. -P. 787-790.

420. Klochkov, V.A. Effect of therapy with antibiotics on lipid metabolism and antioxidant reserve of patients with ischemic heart disease during

421. Chlamydia pneumoniae infection / V.A. Klochkov, Pla. Dovgalevskii, K.S. Umetskii // Kardiologiia. 2005. - Vol. 45, № 12. - P. 58-61.

422. Kobayashi, H. Biofilm disease: its clinical manifestation and therapeutic possibilities of macrolides/ H.Kobayashi // Am. J. Med. -995. -Vol. 99 (suppl. 6A). P. 26-30.

423. Kobayashi, H. Airway biofilm disease: its clinical manifestation and therapeutic possibilities of macrolides / H.Kobayashi // J. Inf. Chemotherapy. 1995. - Vol. 1. - P. 1-15.

424. Kobayashi, H. Biofilm disease: its clinical manifestation and therapeutic possibilities of macrolides / H. Kobayashi // Am. J. Med. 1995. - Vol. 99 (suppl. 6A). - P 26-30.

425. Konno, S. Anti-allergic activity of roxithromycin: inhibition of interleukin-5 production from mouse T lymphocytes / S. Konno // Life Sciences. 1993. - Vol. 52. - P. 25-30.

426. Kuo, C.C. Chlamydia pneumoniae (TWAR) in coronary arteries of young adults (15-35 years) / C.C. Kuo // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. -Vol. 92.-P. 6911-6914.

427. Kuppuswamy, V.C. Antibiotic therapy for coronary heart disease: the myth and the reality / V.C. Kuppuswamy, S. Gupta // Timely Top. Med. Cardiovasc. Dis. 2006. - Vol. 10. - P. E2.

428. Kuvin, J.T. Effect of short-term antibiotic treatment on Chlamydia pneumoniae and peripheral endothelial function /

429. J.T. Kuvin, N. Gokce, M. Holbrook // American Journal of Cardiology. 2003. - Vol. 15. - P. 732-735.

430. Labor, M. Investigation of the mechanism undelying the stimulation of neutrophil exocytosis by macrolides. 35th Interscience Conf. on Antimicrob / M. Labor, H. Abdelghaffar, A. Bryskier // Ag. Chemother. San Francisco. 1995. - P. 165.

431. Labro, M. Comparison of various macrolides for stimulation of human neutrophil degranulation in vitro, / M.Labro // J. Antimicrob. Chemother. -1996.-Vol.38.-P. 81-93.

432. Labro, M. Effects of roxithromycin and eiythromycin on human neutrophil functions ex-vivo. 1st Int. Conf. on the Macrolides, Azalides and Streptogramins / M. Labro, J. El Benna, J. Barre Lisbon. 1992. - P. 175.

433. Labro, M. Interactions between antimicrobial drugs and phagocytes: an overview/ M. Labro // Int. J. Antimicrob. Agents. 1993. - Vol. 3. -P.73-87.

434. Labro, M. Effects of macrolides on host natural defenses / M. Labro// Macrolides: Chemistry, Pharmacology and Clinical Uses /eds. A. Bryskier et al. Paris: Amette-Blackwell. - 1993. - P. 389-408.

435. Labro, M. Immnunomodulation by antibacterial agents. Is it clinically relevant / M. Labro // Drugs. 1993. - Vol. 45. - P. 319-328.

436. Labro, M. Comparison of the in-vitro effects of several macrolides on the oxidative burst of human neutrophils / M. Labro, J. Benna, C. Babin-Chevaye // J. Antimicrob. Chemother. 1989. -Vol. 24.-P. 561-572.

437. Labro, M. Interaction of macrolides with human neutrophils in vitro / M. Labro, H. Abdelghaffar, E. Mtaira // New Macrolides, Azalides and Streptogramins in Clinical Practice / H. Neu et al. -Marcel-Dekker. New York. 1995. P. 306-314.

438. Labro, M.T. Anti-inflammatory activity of macrolides: a new therapeutic potential? / M.T. Labro // J. Antimicrob. Chemother. 1998. -Vol. 41. (suppl B). - P. 37-46.

439. Labro, M.T. Interference of antibacterial agents with phagocytic functions: immunomodulation or «immuno-fairy tales» / M.T. Labro // Clin. Microbiol. Rev. 2000. - Vol. 13. - P. 615-660.

440. Labro, M.T. Modulation of human polymorphonuclear neutrophil function by macrolides: preliminary data concerning dirithromycin / M.T. Labro, J.E1 Benna, H. Abdelghaffar // J. Antimicrob. Chemother. 1993. - Vol. 31. (suppl. C). - P. 51-64.

441. Labro. M. Intraphagocytic penetration of macrolide antibiotics / M. Labro // Macrolides: Chemistry, Pharmacology and Clinical Uses / eds. A. Bryskier et al. Paris: Amette-Blackwell. - 1993. - P. 379-388.

442. Lack of association between seropositivity to Chlamydia pneumoniae and carotid atherosclerosis / K.A. Coles, A.J. Plant, T.V. Riley et al. // Am. J. Cardiol. 1999. - Vol. 84, № 7. - P. 825-828.

443. Laitinen, K. Chlamydia pneumoniae infection induces inflammatory changes in the aortas of rabbits / K. Laitinen // Infect. Immun. 1997. - Vol. 65. № 11.- P. 4832-4835.

444. Lam, C.F. Genetic modification of vascular endothelial function as therapeutic strategy in heart failure / C.F. Lam, Z.S. Katusic // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2005. - Vol. 289, №> 2. - P. 518 - 519.

445. Landmesser, U. Endothelial function: a critical determinant in atherosclerosis? / U. Landmesser, B. Hornig, H. Drexler // Circulation. 2004. - Vol. 109. - P. 1127-33.

446. Lasky, L. Selectin-carbohydrate interactions and the initiation of the inflammatory response / L. Lasky // Ann. Rev. Biochem. 1995. - Vol. 64. -P. 113-139.

447. Lassegue, B. R. E. Clempus Vascular NAD (P) H oxidases: specific features, expression, and regulation / B.R.E. Lassegue // Am. J. Physiol. Regulatory. Integrative. Comp. Physiol. -2003. Vol. 285, № 2. -P. R277 - R297.

448. Laursen, J.B. Anti-inflammatory activity of macrolide antibiotics / J.B. Laursen // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 588-593.

449. Le Normand, Y. An example of simulation for a better understanding of PK/PD relationship of antibiotics / Y. le Normand, C Ganiere-Monteil, H. Drugeon // Pathol. Biol. 2004. - Vol. 52, № 10. — P. 597—601.

450. Leclercq, B. Nitric oxide synthase and hypertension / B. Leclercq, E.A. Jaimes, L. Raij // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002. - Vol. 11. -P. 185-189.

451. Leinonen, M. Interaction of Chlamydia pneumoniae infection with other risk factors of atherosclerosis / M. Leinonen, P. Saikku // Am. Heart J. 1999. - Vol. 138, № 5, Pt. 2. - P. 504-506.

452. Leucocyte response and anti-inflammatory cytokines in community acquired pneumonia / U.K. Kollinga, F. Hansena, J. Brauna et al. // Thorax. -2001.-Vol. 56.-P. 121-125.

453. Levert, H. Azithromycin impact on neutrophil oxidativemetabolism depends on exposure time / H. Levert // Inflammation.-1998. Vol. 22, № 2. - P. 191-201.

454. Liauder, L. Biology of nitric oxide signaling / L. Liauder, F.G. Soriano, C. Szabo // Crit. Care. Med. 2000. - Vol. 28. - P. 37-52.

455. Liles, W. Review: nomenclature and biologic significance of cytokines involved in inflammation and the host immune response /

456. W. Liles, W. Van Voorkis // J. Infect Dis. 1995. - Vol. 172. -P.1573-1580.

457. Lip, G.Y.H. Can we treat coronary artery disease with antibiotics? / G.Y.H. Lip, D.G. Beevers // Lancet. 1997. - Vol. 350. - P. 378-379.

458. Long-term therapeutic effects of erythromycin and new quinolone antibacterial agents on diffuse panbronchiolitis / M. Yamamoto, A. Kondo, M. Tamura et al.//Jap. J. Thoracic Dis. 1990. - Vol. 28. - P. 1305-1313.

459. Loscalzo, J. L Arginine in Atherosclerosis / J. Loscalzo // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23, № 1. - P. 3-5.

460. Lotter, K. In vivo efficacy of telithromycin on cytokine and nitric oxide formation in lipopolysaccharide-induced acute systemic inflammation in mice / K. Lotter, K. Hocherl, M. Bucher // J. Antimicrob. Chemother. -2006. Vol. 58, № 3. - P. 615-621.

461. Lovmar, M. Kinetics of macrolide action: the josamycin and erythromycin cases / M. Lovmar, T. Tenson, M. Ehrenberg // J. Biol. Chem. 2004. - Vol. 279, № 51. - P. 53506-53515.

462. Lucchesi, B.R. The role of the neutrophil and free radicals in ischemic myocardial injury / B.R. Lucchesi, S.W. Weras, J.C. Fantone // J. Mol. Cell. Cardiology. 1989.-Vol. 21.-P. 1241-1251.

463. Luscher, T.F. Endothelial control of vascular tone and growth / T.F. Luscher // Clin. Exp. Hypertens. 1990. - № 12. - P. 897-902.

464. Luscher, T.F. Endothelium derived vasoactive factors and regulation of vascular tone in human blood vessels / T.F. Luscher // Lung. - 1990. - Vol.168. -P. 27-34.

465. Lusher, T.F. Vascular protection: current possibilities and future perspectives / T.F. Lusher // Clin. Pract. 2001. - Vol. 17. - P. 3-6.

466. Lusis, AJ. Atherosclerosis/A.J. Lussis // Nature. 2000. - Vol. 407, №6801.-P. 233-241.

467. Macrolide antibiotics as anti-inflammatory agents: roxythromycin in an unexpected role / C. Agen, R. Danesi, C. Blandizzi et al. // Ag. Actions. 1993.-Vol. 30.-P. 85-90.

468. Macrolide antibiotics inhibit nitric oxide generation by rat pulmonary alveolar macrophages / K. Kohri, J. Tamaoki, M. Kondo et al. // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 15, № 1. - P. 62-67.

469. Macrolide antibiotics protect against endotoxin-induced vascular leakage and neutrophil accumulation in rat trachea / J. Tamaoki, N. Sakai, E. Tagaya et al. // Antimicrob. Ag. Chemother. 1994. - Vol. 38. -P.1641-1643.

470. Macrolides and azalides attenuate the effects of bioactive phospholipids on human ciliated epithelium in vitro. 3rd Int. Conf. on the Macrolides / C.Feldman,A.Theron,G. Ramafi et al. //Azalides and Streptogramins. -Lisbon, 1996.-P.75.

471. Macrolides inhibit epithelial cell-mediated neutrophil survival by modulating granulocyte macrophage colony-stimulating factor release / H. Yamasawa, K. Oshikawa, S. Ohno, Y. Sugiyama // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2004. -Vol. 30, №4.-P. 569-575.

472. Magnitude and duration of the effect of sepsis on survival / A.A. Quartin, R.M. Schein, D.H. Kett, P.N. Peduzzi // JAMA. 1997. -Vol. 277.-P. 1058-1063.

473. Mamod, N. Infarcts after surgery / N. Mamod, S. Cobbe, J.G. Pollock //BMJ.- 1995.-Vol. 310.-P. 1215-1216.

474. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease / B. Lindahl, H. Toss, A. Siegbahn et al. // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343. - P. 1139-1147.

475. Martin, D. Alternative hypothesis for efficacy of macrolides in acute coronary syndromes / D. Martin // Lancet.- 1998. Vol. 351. -P. 1858-1859.

476. Masahito, O. Clarithromycin Attenuates Acute and Chronic Rejection Via Matrix Metalloproteinase Suppression in Murine Cardiac Transplantation / O. Masahito // J Am Coll Cardiol. 2008. - Vol. 51. -P. 1977-1985.

477. May, Michel J. Characterization of the IB-kinase NEMO Binding Domain / J. Michael May, B. Ralf Marienfeld, Sankar Ghosh // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277, Issue 48. - P. 45992-46000.

478. Mechanisms of disease: L-arginine in coronary atherosclerosis—a clinical perspective / D. Tousoulis, R.H. Boger, C. Antoniades et al. // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. 2007. - Vol. 4, № 5. - P. 274-83.

479. Meier, C.R. Acute respiratory tract infections and risk of first-time acute myocardial infarction / C.R. Meier, S.S. Jick, L.E. Derby // Lancet. -1998.— Vol. 351. P. 1467-1471.

480. Meldrum, D.R. Tumor necrosis factor in the heart / D.R. Meldrum // Amer. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 1998. - Vol. 274. -P. 577-595.

481. Melhus, A. Expression of cytokine genes during pneumococcal and nontypeable H. influenzae acute otitis media in the rat / A. Melhus, A.F. Ryan // Infect. Immun. — 2000. — Vol. 68. -P. 4024-4031.

482. Membrane stabilization in harvested vein graft storage: effects on adhesion molecule expression and nitric oxide synthesis / K.M. Vural, M.C. Oz, H. Liao et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1999. - Vol. 16, № 2. -P. 150-155.

483. Meniconi, A. Is arteriosclerosis an infectious disease? / A. Meniconi, G. Noll, T.F. Luscher // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. 1998. - Vol. 87. -P. 64-74.

484. Meurman, J.H. Oral health, atherosclerosis, and cardiovascular disease / J.H. Meurman, M. Sanz, S.J. Janket // Crit. Rev. Oral Biol. Med. ~ 2004. -Vol. 15,N6.-P. 403-413.

485. Meyer, M. Azithromycin Reduces Exaggerated Cytokine Production by Ml Alveolar Macrophages in Cystic Fibrosis / M. Meyer // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.-2009.-P. 825-838.

486. Mice lacking inducible nitric-oxide synthase are more susceptible to herpes simplex virus infection despite enhanced Thl cell responses / A. MacLean, X.Q. Wei, F.P. Huang et al. // J. Gen. Virol. 1998. - Vol. 79. - P. 825-830.

487. Michel, T. Nitric oxide synthases: which, where, how and why / T. Michel, O. Feron // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 100. - P. 2146-2152.

488. Microorganisms in the aetiology of atherosclerosis / S.A. Morre, W. Stooker, W.K. Lagrand et al. // J. Clin. Pathol. 2000. - Vol. 53, N 9. -P. 647-654.

489. Mitochondrial arginase II modulates nitric-oxide synthesis through nonfreely exchangeable L-arginine pools in human endothelial cells / G. Topal, A. Brunei, L. Walch et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006. -Vol. 318, №3.-P. 1368-1374.

490. Miyazaki, H. Endogenous nitric oxide synthase inhibitor: a novel marker of atherosclerosis / H. Miyazaki, H. Matsuoka, J.P. Cooke // Circulation. 1999. - Vol. 99. - P. 1141-1146.

491. Modification of phagocitosis and cytokine production in peritoneal and splenic murine cells by azithromycin and josamycin / E. Ortega, M.A. Escobar, J.J. Gorio et al. // J. Antimicrob. Chemother. 2004. -Vol. 53.-P. 367-370.

492. Modulatory effect of antibiotics on cytokine production by human monocytes in vitro / H. Watabe, K. Morikawa, M. Araake et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 1996. - Vol. 40, № 6. - P. 1366-1370.

493. Molecular mechanisms of aortic wall remodeling in response to hypertension / C. Xu, S. Lee, T.M. Singh et al. // J.Vase. Surg. — 2001.— Vol. 33.—P. 570—578.

494. Mombouli, J.V. Endothelial function from physiology to therapy / J.V. Mombouli, P.M. Vanhoutte // J. Mol. Cell. Cardiol. 1999. - Vol. 31, № 1.-P. 61-74.

495. Muhlestein, J.B. Antibiotic treatment of atherosclerosis / J.B. Muhlestein // Curr. Opin. Lipidol. 2003. - Vol. 14, N 6. - P. 605-614.

496. Murphy, M.P. Nitric oxide and cell death / M.P. Murhy // Biochim. Biophys. Acta. 1999. - Vol. 404. - P. 249-252.

497. NAD(P)H oxidase inhibition improves endothelial function in rat and human blood vessels / C.A. Hamilton, M.J. Brosnan, S. Al-Benna et al. // Hypertension. 2002. - Vol. 40. - P. 755-762.

498. NAD(P)H oxidase-derived reactive oxygen species as mediators of angiotensin II signaling / I.R. Hanna, Y. Taniyama, K. Szocs et al. // Antioxid Redox Signal. 2002. - Vol. 4, № 6. - P. 899-914.

499. Napoli, C. Rethinking Primary Prevention of Atherosclerosis-Related Diseases / C. Napoli, L.O. Lerman, F. de Nigris // Circulation. 2006. - Vol. 114.-P. 2517-2527.

500. Negative inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitric oxide / M.S. Finkel, C.V. Oddis, T.D. Jacob et al. // Science. 1992. - Vol. 257.-P. 387-389.

501. Nicolau, D.P. Predicting antibacterial response from pharmacodynamic and pharmacokinetic profiles / D.P. Nicolau // Infection. — 2001. Vol. 29, Suppl. 2. - P. 11-15.

502. Niebauer, J. NOS inhibitor accelerated atherogenesis: reversal by exersise / J. Niebauer, A.J. Maxwell, P.S. Lin // Am. J. Physiol. Heart. Circulat. Physiol. 2003. - Vol. 285. - P. H535-H540.

503. Nilsen, O. Pharmacokinetics of macrolides / O.Nilsen // Infection, 1995. - Vol. 23, suppl. 1, - P. 5-9.

504. Nilsson, I. Differential activation of vascular genes by hypoxia in primary endothelial cells / I. Nilsson, M. Shibuya, S. Wennström // Exp. Cell. Res. 2004. - Vol. 1, № 299. - P. 476-485.

505. Nitric oxide and host defense against Pneumocystis carinii infection in a mouse model / J.E. Shellito, J.K. Kolls, R. Olariu et al. // J. Infect. Dis. 1996. -Vol. 173.-P. 432-439.

506. Nitric oxide as a signaling molecule in the vascular system: an overview / L.J. Jgnarro, G. Clrino, A. Casino et al. // J. Cardiolvasc. Pharmacol. 1999. - Vol. 34. - P. 879-886.

507. Nitric oxide/cGMP protects endothelial cells from hypoxia-mediated leakiness / G.K. Kolluru, K.P. Tamilarasan, A.S. Rajkumar et al. // Eur. J. Cell. Biol. 2008. - Vol. 87, № 3. - P. 147-161. Epub. 2007, Nov 26.

508. Niu, X.F. Intracellular oxidative stress induced by nitric oxide synthesis inhibition increases endothelial cell adhesion to neutrophils / X.F. Niu, C.W. Smith, P. Kubes // Circ Res. 1994. - Vol. 74. - P. 1133— 1140.

509. No association between hepatitis C virus seropositivity and acute myocardial infarction / C.M. Arcari, K.E. Nelson, D.M. Netski et al. // Clin. Infect. Dis. 2006. - Vol. 43, N 6. - P. 53-56.

510. NO synthase inhibition increases aldosterone in humans / J.A. Muldowney 3rd, S.N. Davis, D.E. Vaughan, N.J. Brown // Hypertension. 2004. - Vol. 44, № 5. - P. 739-745.

511. Nussler, A.K. Inflamation, immunoregulation and inducible nitric oxide synthase / A.K. Nussler, T.R. Billiar // J. Biol. Chem. 1993. - Vol. 54.-P. 171-178.

512. Okuda, K. Involvement of periodontopathic biofilm in vascular diseases / K. Okuda, K. Kato T. Ishihara // Oral Dis. 2004. - Vol. 10, N 1. -P. 5-12.

513. Oral L-arginine improves endothelial dysfunction in patients with essential hypertension / J.P. Lekakis, S. Papathanassiou, T.G. Papaioannou et al. // Int. J. Cardiol. 2002. - Vol. 86. - P. 317-323.

514. Ostergaard, L. Risk of cardio-vascular events in patients aged 50-70 years treated with macrolides versus períicillins / L. Ostergaard, H.T. Sorensen // Ibid. P. 421.

515. Ou, Xue-Mei. Macrolides attenuate mucus hypersecretion in rat airways through inactivation of NF-kappa B / Xue-Mei Ou // Respirology. -2008.-Vol. 13, № 1. P. 63-72.

516. Oupla, S. Chlamydia pneumoniae and coronary heart disease / S. Oupla, A. Camm//J. Br. Med. J. 1997.-Vol. 514.-P. 1778-1779.

517. Oxidation of tetrahydrobiopterin leads to uncoupling of endothelial cell nitric oxide synthase in hypertension / U. Landmesser, S. Dikalov, S.R. Price et al. // J. Clin. Invest. 2003. - Vol. 111. - P. 1201-1209.

518. Pacher, P. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease / P. Pacher, J.S. Beckman, L. Liaudet // Physiol. Rev. 2007. - Vol 87. -P. 315-424.

519. Palmer, R.M.J. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor / R.M.J. Palmer, A.G. Ferringe, S. Moncada // Nature. 1987. - Vol. 327. - P. 524— 526.

520. Pamham, M.J. Modulation of neutrophil and inflammation markers in chronic obstructive pulmonary disease by short-term azithromycin treatment / M.J. Pamham // Eur. J. Pharmacol. 2005. — Vol. 517, № 1—2. — P. 132—143.

521. Parchure, N. Effect of azithromycin treatment on endothelial function in patients with coronary artery disease and evidence of Chlamydia pneumoniae infection / N. Parchure, E.G. Zouridakis, J.C. Kaski // Circulation.-2002.-Vol. 105, № n.p. 1298-1303.

522. Parnham, M.J. Antibiotics, inflammation and its resolution: an overview / M.J. Parnaham // Antibiotics as anti-inflammatory and immunomodulatory agents / eds. B.K. Rubin, J. Tamaoki. Basel: Birk Verlag, 2004.-P. 27-48.

523. Parnham, M.J. Immunomodulatory effects of antimicrobials in the therapy of respiratory tract infections / M.J. Parnham // Curr. Opin. Infect. Dis. 2005. - Vol. 18.-P. 125-131.

524. Pasceri, V. Direct proinflammatoiy effect of C-reactive protein on human endothelial cells / V. Pasceri, J.T. Willerson, E.T. Yeh // Circulation. — 2000.-Vol. 102.-P. 2165—2168.

525. Patel, P. Association of Helicobacter pylori and Chlamydia pneumoniae infections with coronary heart disease and cardiovascular risk factors / P. Patel, M.A. Mendall // Br. Med. J. 1995. - Vol. 311. - P. 711714.

526. Pathogenesis of influenza virus-induced pneumonia: involvement of both nitric oxide and oxygen radicals / T. Akaike, Y. Noguchi, S. Ijiri et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1996. Vol. 93. - P. 2448-2453.

527. Pathophysiology of ischaemia-reperfusion injury / M. Sirotkovic-Skerlev, S. Plestina, I. Bilic, Z. Kovac // Lijec Vjesn. -2006. Vol. 128, № 3-4. - P. 87-95.

528. Pathophysiology of pneumonia / S. Nelson, C.M. Mason, J. Kolls et al. // Clin. Chest. Med. 1995. - Vol. 16. - P. 1-12.

529. Pechere, J.C. New perspectives on macrolide antibiotics / J.C. Pechere // Int. J. Antimicrob. Agents. 2001. - Vol. 18, Suppl 1. - P. S93-97.

530. Pechere-Bertschi, A. Female sex hormones, salt, and blood pressure regulation / A. Pechere-Bertschi, M. Burnier // Am. J. Hypertens. 2004. -Vol. 17.-P. 994-1001.

531. Peeling, R.W. Chlamydia as pathogens: new species and new issues / R.W. Peeling, R.C. Brunham // Emerging Infectious Diseases. 1996. -Vol. 2.-P. 307-319.

532. Pepys, M.B. C-reactive protein: binding to lipids and lipoproteins / M.B. Pepys, I.F. Rowe, M.L. Baltz // Int. Rev. Exp. Pathol. 1985. - Vol. 27.-P. 83-111.

533. Periodontal disease as a risk factor for ischemic stroke / AJ. Grau, H. Becher, C.M. Ziegler et al. // Stroke. 2004. - Vol. 35, № 2. -P. 496-501.

534. Periodontal microbiota and carotid intima-media thickness: the Oral Infections and Vascular Disease Epidemiology Study (INVEST) / M. Desvarieux, R.T. Demmer, T. Rundek et al. // Circulation. 2005. -Vol. Ill,N5.-P. 576-582.

535. Persistent Chlamydia pneumoniae Infection of Cardiomyocytes Is Correlated with Fatal Myocardial Infarction / L.G. Spagnoli, S. Pucci, E. Bonanno et al. // Am. J. Pathol. 2007. - Vol. 170. - P. 33-42.

536. Persistent elevation of inflammatory cytokines predicts a poor outcome in ARDS / G.U. Meduri, S. Headley, G. Kohler et al. // Chest. 1995. - Vol. 107. -P. 1062-1073.

537. Pharmacokinetic drug interactions of macrolides / P. Periti, T. Mazzei, E. Mini, A. Novell // Clin. Pharmacokinet. 1992. - Vol. 23, № 2. -P. 106-131.

538. Physiology and biochemistry of endothelial function in children with chronic renal failure / J.A. Kan, A.T. Donald, D.T. Vallance el al. // Kidney. Intern. 1997. - Vol. 52. - P. 468—472.

539. Plasma antioxidant potential in severe sepsis: A comparison of survival and nonsurvival / H.C. Cowley, P.J. Bacon, H.F. Good et al. // Crit. Care. Med. 1996. - Vol. 24. - P. 1179-1183.

540. Plewig, G. Anti-inflammatory effects of antimicrobial agents: an in vivo study/ G.Plewig,E. Schopf // J. Invest. Dermatology. -1975. Vol. 65. - P. 532-536.

541. Popovic, M. Molecules. Antioxidant effects of some drugs on ethanol-induced ulcers / M. Popovic, S. Janicijevic-Hudomal, B. Kaurinovic // Clin. Pharmacokinet. 2009. - Vol. 14, № 2. - P. 816-826.

542. Potential effects of eiythromycin on host defense systems and virulence of P. aeruginosa. Antimicrob / Y. Hirakata, M. Kaku, R. Mizukane et al. // Ag. Chemother. 1992. - Vol. 36. - P. 1922-1927.

543. Potential infectious etiologies of atherosclerosis: a multifactorial perspective / S. O'Connor, C. Taylor, L.A. Campbell et al. // Emerg. Infect. Dis. 2001. - Vol. 7, N 5. - P. 780-788.

544. Preconditioning ischemia attenuates molecular indices of platelet activation-aggregation / M.D. Linden, P. Whittaker, A.L. Frelinger 3rd et al. // J. Thromb. Haemost. 2006. - Vol. 4, № 12.- P. 2670-2678.

545. Predisposition to atherosclerosis by infections: role of endothelial dysfunction / A. Prasad, J. Zhu, J.P. Halcox et al. // Circulation. 2002. -Vol. 106,N 2.-P. 184-190.

546. Prospective study of Chlamydia pneumoniae IgG seropositivity and risks offuture myocardial infarction / P.M. Ridker, R.B. Kundsin, M.J. Stampfer et al. // Circulation. 1999. - Vol. 99. - P. 1161-1164.

547. Prospective survey of antibiotic utilization in pediatric hospitalized patients to identify targets for improvement of prescription / M. Potocki, J. Goette, T.D. Szucs, D. Nadal // Infection.- 2003. Vol. 31, № 6. - P. 398-403.

548. Protection of azithromycin against pulmonary II epithelial cell injuries induced by cigarette smoke extract and relevant mechanisms / X.R. Zhang, L.K. Duo, P.R. Xu et al. // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2007. -Vol. 9, № 1. - P. 63-66.

549. Protective role of nitric oxide in Staphylococcus aureus infection in mice / S. Sasaki, T. Miura, S. Nishikawa et al. // Infect. Immun. 1998. - Vol. 66. - P. 1017-1022.

550. Quach, C. Acute otitis media in children: a retrospective analysis of physician prescribing patterns / C. Quach, J.P. Collet, J. LeLorier // Br. J. Clin. Pharmacol. 2004. - Vol. 57, № 4. - P. 500505.

551. Quinn, T.C. In vitro infection and pathogenesis of Chlamydia pneumoniae in endovascular cells / T.C. Quinn, C.A. Gaydos // Am. Heart J. 1999.-Vol. 138. - P. 507-511.

552. Rabbit model for Chlamydia pneumoniae infection / I.W. Fong, B. Chiu, E. Viira et al. // J. Clin. Microb. 1997. - Vol. 35. - P. 48-52.

553. Rabelink, T.J. Endothelial Nitric Oxide Synthase Host Defense Enzyme of the Endothelium? / T.J. Rabelink, T.F. Luscher // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2006. - Vol. 26. - P. 267-271.

554. Rader, D.J. Inflammatory markers of coronary risk / D.J. Rader // New Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343. - P. 1179.

555. Ramirez, J. Atherosclerosis Study Group. Isolation of Chlamydia pneumoniae from the coronary artery of a patient with coronary atherosclerosis / J. Ramirez // Ann. Intern. Med. 1996. - Vol. 125. -P. 979-982.

556. J. Anderson, J.B. Muhlestein, J. Carlquist et al. I I Circulation. 1999. -Vol. 99.-P. 1540-1547.

557. Randomized secondary prevention trial of azithromycin in patients with coronary artery disease: primary clinical results of the ACADEMIC study / J.B. Muhlestein, J.L. Anderson, J.F. Carlquist et al. // Circulation. -2000. Vol. 102. - P. 1755-1760.

558. Randomized trial of roxythromycin in non-Q-wave coronary syndromes: ROXIS pilot study / E. Gurfinkel, G. Bozovich, A. Daroca et al. // Lancet. 1997. - Vol. 350. - P. 404-407.

559. Rapid reactive oxygen species production by mitochondria in endothelial cells exposed to tumor necrosis factor-alpha is mediated by ceramide / S. Corda, C. Laplace, E. Vicaut et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2001. - Vol. 24. - P. 762-768.

560. Ras, G. An in-vitro study of oral therapeutic doses of co-trimoxazole and eiythromycin stearate on abnormal polymorphonuclear leucocyte migration/G. Ras, R. Anderson // J. Antimicrob. Chemother. 1996. -Vol.17.-P. 185-193.

561. Rasmussen, S.J. PCR detection and differentiation of Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci and Chlamydia trachomatis (abstract) /

562. J. Rasmussen, F.P. Douglas, P. Timms // Mol. Cell. Probos. 1992. - Vol.6.-P. 389-394.

563. Recio-Mayoral, A. Chronic inflammation and coronary microvascular dysfunction in patients without risk factors for coronary artery disease / A. Recio-Mayoral, J.C. Mason, J.C. Kaski // Eur. Heart J. 2009. - Vol. 30, № 15. - P. 1837 - 1843.

564. Regression of atherosclerosis: role of nitric oxide and apoptosis / B.Y. Wang, H.K. Ho, P. Lin et al. // Circulation. 1999. - Vol. 99. - P. 1236—1241.

565. Regulatory role of arginase I and II in nitric oxide, polyatnine and proline synthesis in endothelial cells / F.F. Li, C.J. Meininger, J.R. Hawkerel al. // Am. J. Physiol. Endocrmol. Metab. 2001. - Vol. 280. - P. E75— E82.

566. Relationship between circulating endothelial cells and the predicted risk of cardiovascular events in acute coronary syndromes / C.J. Boos, S.K. Soor, D. Kang, G.Y. Lip // Eur. Heart. J. 2007. - Vol. 28, № 9. - P. 1092-1101. Epub 2007 Apr 21.

567. Release of nitric oxide and expression of constitutive nitric oxide synthetase of human endothelial cells: enhancement by a 14-membered ring macrolide / T. Mitsuyama, K. Hidaka, T. Furuno, N. Hara // Mol. Cell. Biochem.-1998.-Vol. 181.-P. 157-161.

568. Renin-Angiotensin System Modulates Oxidative Stress-Induced Endothelial Cell Apoptosis in Rats Hypertension / M. Akishita, K. Nagai,

569. H. Xi et al. // Hypertension. 2005. - Vol. 45, № 6. - P. 1188 - 1193.

570. Requirement for transcription factor IRF-1 in NO synthase induction in macrophages / R. Kamijo, H. Harada, T. Matsuyama et al. // Science. 1994. - Vol. 263.-P. 1612-1615.

571. Resident cardiac mast cells degranulate and release preformed TNF, initiating the cytokine cascade in experimental canine myocardial ischemia/reperfusion / N. Frangogiannis, M. Lindsey, L. Michael et al. // Circulation. 1998. - Vol. 97. - P. 699-710

572. Resistance to endotoxin shock in transgenic mice overexpressing endothelial nitric oxide synthase / T. Yamashita, S. Kawashima, Y. Ohashi et al. // J. Circulation. 2000. - Vol.101, N8. - P. 931-937.

573. Retsema, J. Macrolides: structures and microbial targets / J. Retsema, W. Fu // Int. J. Antimicrob. Agents. 2001. - Vol. 18, Suppl.1. P. S3-S10.

574. Ridker, P.M. Inflammation, aspirin and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men / P.M. Ridker, P. Cushman, MJ. Stampfer // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 336. - P. 973-979.

575. Risk of Myocardial Infarction and Stroke after Acute Infection or Vaccination / L. Smeeth, S. L. Thomas, A. J. Hall et al. // N. Engl. J. Med. -2004. Vol. 351, № 25. - P. 2611 - 2618.

576. Roivainen, M. Enteroviruses and myocardial infarction / M. Roivainen // Am. Heart. J. 1999. - Vol. 138, № 5, Pt 2. - P. S479-483.

577. Role of endothelin in the stimulation of NAD(P)H oxydase and superoxyde production in vascular smooth muscle cells following a treatment with angiotensin II / M. Laplante., R. Wu, P. Moreau et al. // J. Hypertension. 2003. - Vol. 2, № 4. - P. 200.

578. Role of innate and adaptive immunity in the outcome of primaiy infection with Chlamydia pneumoniae, as analyzed in genetically modified mice / M.E. Rottenberg, A.C. Gigliotti Rothfuchs, D. Gigliotti et al. // J. Immunol. 1999. -Vol. 162.-P. 2829-2836.

579. Role of interleukin-8 (IL-8) and an inhibitory effect of eiythromycin on IL-8 release in the airways of patients with chronic airway diseases / K.Oishi,F. Sonoda,S. Kobayashi et al. // Infection Immunity. 1994. -Vol. 62.-P. 4145-4152.

580. Role of phospholipase D-derived diradylglycerol in the activation of the muan neutrophil respiratory burst oxidase / D. Perry, W. Hand, D. Edmondson et al. // J. Immunol. 1992. - Vol. 149. -P. 2749-2758.

581. Rota, S. Mycobacterium tuberculosis complex in atherosclerosis / S. Rota // Acta Med. Okayama. 2005. - Vol. 59, N 6. - P. 247-251.

582. Roxithromycin supresses mucin gene expression in epithelial cells / D.Y. Kim, K. Takeuchi, H. Ishinaga et al. // Pharmacology. 2004. -Vol. 72.-P. 6-11.

583. Rueckschloss, U. NADPH oxidase in endothelial cells: impact on atherosclerosis / U. Rueckschloss, N. Duerrschmidt, H. Morawietz // Antioxid. Redox. Signal. 2003. - Vol. 5, № 2. - P. 171-180.

584. Rus, H.G. Interleukin-6 and interleukin-8 protein and gene expression in human arterial atherosclerotic wall / H.G. Rus, R. Vlaicu, F. Niculescu // Atherosclerosis. 1996. - Vol. 127. - P. 263-271.

585. Rush, J.W. Vascular biology of angiotensin and the impact of physical activity / J.W. Rush, C.D. Aultman // Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2008. -Vol. 33, № l.-P. 162-172. AT2.

586. Ruuskanen, O. Safety and tolerability of azithromycin in pediatric infectious diseases: 2003 update O. Ruuskanen // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2004. — Vol. 23, 2 Suppl. — P. 135—139.

587. Saikku, P. Chlamidia pneumoniae and cardiovascular disease / P. Saikku // Clin. Microbiol. Infect. 1996. - Vol. 1 (suppl. 1). - P. 19-22.

588. Saikku, P. Chlamydia pneumoniae and artherosclerosis an update / P. Saikku // Scan J. Infect Dis. 1997. - Vol. 104 (Suppl.). - P. 53-56.

589. Saikku, P. Chlamydia pneumoniae infection as a risk factor in acute myocardial infarction / P. Saikku // Eur. Heart. J. 1993. - Vol. 14. - P. 6265.

590. Saikku, P. Chronic Chlamydia pneumoniae infections / P. Saikku // Abstracts of Proceedings of the 3rd Meeting of the European Society for Chlamydial Research. P.215-218.

591. Sander, D. Reduced Progression of Early Carotid Atherosclerosis After Antibiotic Treatment and Chlamydia pneumoniae Seropositivity / D. Sander, K. Winbeck, J. Klingelhöfer // Circulation. 2002. - Vol. 106. -P. 2428 -2433.

592. Sanz, M.J. Erythromycin exerts in vivo anti-inflammatory activity downregulating cell adhesion molecule expression / M.J. Sanz, Y.N. Nabah, M. Cerda-Nicolas // Br. J. Pharmacol. 2005. -Vol. 144.-P. 190-201.

593. Scaglione, F. Comparative anti-inflammatory effect of roxithromycin, azithromycin and clarithromycin. 3rd Int. Conf. on the Macrolides, Azalides and Streptogramins / F.Scaglione, G.Rossini. Lisbon. - 1996. - P.73.

594. Scaglione, F. Comparative anti-inflammatory effects of roxithromycin, azithromycin and clarithromycin / F. Scaglione // J. Antimicrob Chemother.-1998. Vol. 41. - Suppl B. - P.47-50.

595. Schini, V.B. Indapamide potentiates the endothelium-depend relaxation in isolated canine femoral arteries / V.B. Schini, J. Dewey, P.M. Vanhoutte // Am. J. Card. 1990. - Vol. 65, № 17. - P. 6H-10H.

596. Schmieder, R.E. Endothelial dysfunction: how can one intervene at the beginning of the cardiovascular continuum / R.E. Schmieder // J. Hypertens. 2006. - Vol. 24(2). - P. 31-35.

597. Scholtz, J. Management of acne vulgaris/ J.Scholtz // Rational Drug Therapy. 1977. - Vol. 11. - P. 1-6.

598. Schroeder, R.A. CD14-dependent mechanism for endotoxin-mediated nitric oxide synthesis in murine macrophages / R.A. Schroeder, A. delaTorre, P.C. Kuo // American Journal Of Physiology Cell Physiology. 1997. - Vol. 42, № 3. - P. C1030-C1039.

599. Serial studies of leukocyte chemiluminescence: lack of effect of macrolide antibiotic therapy/ R.Martin, M.Putman,S. Greenberg et al. // J. Med. 1980. - Vol. 11. - P. 39-48.

600. Serological evidence of an association of a novel Chlamydia, TWAR, with chronic coronary heart disease and acute myocardial infarction / P. Saikku, M. Leinonen, K. Mattila et al. // Lancet. 1988. - Vol. 2, №8618.-P. 983-986.

601. Sharma, S. Immunomodulatory effects of macrolide antibiotics in respiratory disease: therapeutic implications for asthma and cystic fibrosis / S. Sharma // Paediatr Drugs.-2007.-Vol.9,№2.-P. 107-118.

602. Shecher, I. The metabolism of native and malondialdehyde-altered low density lipoprotens by humen monocyte-macrophages / I. Shecher,

603. A.M. Fogelman, M.E.Hoberland // J. Lipid. Res. 1981. - Vol. 22, № 1. -P. 63-71.

604. Shirai, T. Effect of 14-membered ring macrolide therapy on chronic respiratory tract infections and polymorphonuclear leukocyte activity / T. Shirai, A. Sato, K. Chida / Int. Med. 1995. - Vol. 34. - P. 469-474.

605. Significant survival benefit to patients with advanced non-small-cell lung cancer from treatment with clarithromycin / K. Mikasa, M. Sawaki, E. Kita et al. // Chemotherapy. 1997. - Vol. 43. -P. 288-296.

606. Smeeth, L. Risk of myocardial infarction and stroke after acute infection or vaccination / L. Smeeth, S.L. Thomas, A.J. Hall // N Engl J Med. 2004. - Vol. 351. - P. 2611-2618.

607. Smeeth, L. The role of infection in cardiovascular disease: more support but many questions remain / L. Smeeth, J.P. Casas, A.D. Hingorani // Eur. Heart J. 2007. - Vol. 28, № 10. - P. 1178-1179.

608. Smith, A.W. Biofilms and antibiotic therapy: is there a role for combating bacterial resistance by the use of novel drug delivery systems? / A.W. Smith // Adv. Drug Deliv. Rev. 2005. - Vol. 57, N 10. - P. 15391550.

609. Song, J. Androgens augment renal vascular responses to ANG II in New Zealand genetically hypertensive rats / J. Song, C.K. Kost Jr, D.S. Martin // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2006. - Vol. 290, № 6. - P. 1608-1615. Epub 2006 Feb 9.

610. Song, Z. A meta-analysis of antibiotic use for the secondary prevention of cardiovascular diseases / Z. Song, P. Brassard, J.M. Brophy // Can. J. Cardiol. 2008. - Vol. 24, № 5. - P. 391-395.

611. Specificity of detection of Chlamydia pneumoniae in cardiovascular ather-oma: Evaluation of the innocent bystander hypothesis / L.A. Jackson, L.A. Campbell, R.A. Schmidt et al. // Am. J. Pathol. 1997. - Vol. 150. -P.1785-1790.

612. Spector, S. Troleandomycin: effectiveness in steroid-dependent asthma and bronchitis/ S.Spector,F. Katz,R. Fan // J. Allergy Clin. Immunol.- 1974.-Vol. 54.-P. 367-379.

613. Spillmann, F. Cardioprotective mechanisms of the kallikrein-kinin system in diabetic cardiopathy / F. Spillmann, S. Van Linthout, H.P. Schultheisshope // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2006. - Vol. 15, № 1.- P. 22-29.

614. Spink, J. Binding of the transcription factor interferon regulatoiy factor-1 to the inducible nitric-oxide synthase promoter / J. Spink, T.J. Evans // Biol. Chem. -1997.- Vol.272.-P. 24417-24425.

615. Sponk, P.E. Bench-to-bedside review: sepsis is a disease of the microcirculation / P.E. Sponk, D.F. Zandstra, C. Ince // Critical Care.-2004.-Vol. 8. P. 462-468.

616. Stimulation of interleukin-1 and tumor necrosis factor produciton by oral eiythromycin / J. Katahira, K. Haruki, Y. Shibata et al. // Chemotherapy (Tokyo). 1991. - Vol. 39. - P. 320-328.

617. Study on azithromycin in treatment of diffuse panbronchiolitis. 3rd Int. Conf. on the Macrolides, Azalides and Streptogramins /

618. H. Kobayashi, K. Shimada, K. Nakata, H. Ootami. Lisbon, 1996. - P. 75.

619. Suez, D. Excessive accumulation of mucus in children with asthma: a potential role for erythromycin A case discussion / D. Suez, S.Szefler // J. Allergy Clin. Immunol. 1986. - Vol. 77. - P. 330-334.

620. Sugiyama, Y. Cytokines production from alveolar macrophages of rats fed by long term, low dose erythromycin. In: European Respiratory Society / Y. Sugiyama, S. Kitamura, T. Kasahara // Annual Congress. Berlin. 1997. -abstr. P. 432.

621. Suppression of matrix metalloproteinase production from nasal fibroblasts by macrolide antibiotics in vitro / K. Kanai, K. Asano, T. Hisamitsu, H. Suzaki // Eur Respir J. 2004. - Vol. 23.-P. 671-678.

622. Sutter, M.C. Lessons for atherosclerosis research from tuberculosis and peptic ulcer / M.C. Sutter // CMAJ. 1995. - Vol. 152, № 5. - P. 667670.

623. Sutton, J.A. prediction rule for left ventricular dilatation post-MI? / J. Sutton, C.N. Scott // Eur. Heart J. 2002. - Vol. 23. - P. 509-511.

624. Taha, M.K. Neisseria meningitidis induces the expression of the TNF-alpha gene in endothelial cells / M.K. Taha // J. Cytokine. 2000. - Vol.12, N1.-P. 21-25.

625. Takashi, I. Clarithromycin Inhibits NF-kB Activation in Human Peripheral Blood Mononuclear Cells and Pulmonary Epithelial Cells /

626. Takashi // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2001. - Vol. 45, № 1. - P. 44-47.

627. Tamaoki, J. Clinical implications of the immunomodulatoiy effects of macrolides / J. Tamaoki, J. Kadota, H. Takizawa // Am. J. Med. 2004. - Vol. 117 (Suppl. 9A). - P.5S-11S.

628. Taniyama, Y. Reactive oxygen species in the vasculature: molecular and cellular mechanisms / Y. Taniyama, K.K. Griendling // Hypertension. — 2003.—Vol. 42,N6.-P. 1075—1081.

629. Taylor-Robinson, D. The failure of antibiotics to prevent heart attacks / D. Taylor-Robinson, J. Boman // BMJ. 2005. - Vol. 331. - P. 361-362.

630. Tentolouris, C. L-arginine «paradox» in coronary atherosclerosis / C. Tentolouris, D. Tousoulis, C. Stefanadis // Circulation. 2004. -Vol. 110, № 7. - P. 71.

631. The anti-inflammatory effect of eiythromycin in zymosan-induced peritonitis of mice / K. Mikasa, E. Kita, M. Sawaki et al. // J. Antimicrob. Chemother. 1992. - Vol. 30. - P. 339-348.

632. The effect of clarithromycin on inflammatory markers in chronic obstructive pulmonary disease: preliminary data / I. Basyigit, R. Yildiz, S. Ozkara et al. // Ann. Pharmacother. -2004.-Vol. 38,№9.-P. 1400-1405.

633. The effect of short-term treatment with azithromycin on recurrent ischemic events in patients with acute coronary syndromes / B. Cercek, P.K. Shah, M. Noc et al. //Lancet. -2001. Vol. 361. - P. 809-813.

634. The Infectious Etiology of Chronic Diseases: Defining the Relationship, Enhancing the Research, and Mitigating the Effects / eds. L.K. Stacey, S.M. Lemon, M. Najafi. -Washington, D.C.: The National Academic Press, 2004. 215 p.

635. The role of infection in cardiovascular disease: more support but many questions remain / L. Smeeth, J.P. Casas, A.D. Hingorani et al. // Eur. Heart J. -2007.- Vol.28,№ 10.-P. 1178-1179.

636. Tissue factor antigen and activity in human coronary atherosclerotic plaques / D. Ardissino, P.A. Merlini, R. Ariens et al. // Lancet. 1997. -Vol. 349.-P. 769-771.

637. Tissue factor modulates the thrombogenecity of human atherosclerotic plaques / V. Toschi, R. Gallo, M. Lettino et al. // Circulation. 1997. - Vol. 95.-P. 594-599.

638. Tohru, Kikuchi. Clarithromycin suppresses lipopolysaccharide-induced interleukin-8 production by human monocytes through AP-1 and NF-kB transcription factors / Kikuchi Tohru // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. -2002. Vol. 49. - P. 745-755.

639. Touyz, R.M. Oxidative stress and vascular damage in hypertension / R.M. Touyz // Curr. Hypertens. Rep. 2000. - Vol. 2, № 1. - P. 98-105.

640. Treatment of periodontal disease results in improvements in endothelial dysfunction and reduction of the carotid intima-media thickness / S. Piconi, D. Trabattoni, C. Luraghi et al. // FASEB J. 2009. - Vol. 23, №4. p. 1196- 1204.

641. Treatment with the antibiotic roxithromycin in patients with acute non-Q-wave coronary syndromes: The final report of the ROXIS study / E. Gurfinkel, G. Bozovich, E. Beck et al. // Europ. Heart J. 1999. - Vol. 20. -P. 121-127.

642. Tschudi, M.R. Nitric oxide: the endogenous nitrate in the cardiovascular system/M.R. Tschudi, T.F. Luscher//Herz.- 1996. Vol. 21.-P.50-60.

643. Ulevitch, R.J. Receptor-dependent mechanisms of cell stimulation by bacterial endotoxin / R.J. Ulevitch, P.S. Tobias // Annu. Rev. Immunol. 1995. -Vol. 13.-P. 437-457.

644. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors / U. Laufs, F. La, J. Plutzky, J.K. Liao // Circulation. -1998.-Vol. 97.-P. 1129-1135.

645. Vallance, P. Infection, inflammation and infarction: does acute endothelial dysfunction provide a link? / P. Vallance, J. Collier, K. Bhagat // Lancet. 1997. - Vol. 349. - P. 1391-1392.

646. Vascular effects of nitric oxide are opposed by increased production of free radicals in diabetic rats / D. Diederich, J. Skopec, A. Diederich et al. // Ophthalmic. Researches. EVER-1999 Abstacts. 1999. Vol.31. - P.228-231.

647. Vascular NADH oxidase is involved in impaired endothelium-dependent vasodilation in OLETF rats, a model of type 2 diabetes / Y.K. Kim, M.S. Lee, S.M. Son et al. // Diabetes. -2002. Vol. 51. -P. 522-527.

648. Vaudaux, B.P. Tonsillar adenoid tissue concentracions of azitromycin / B.P. Vaudaux // The 3rd International Conferens on the macrolides, Azalides, and Streptogramins. 1996. - abstr. 4. - P. 12.

649. Vermeersch, P. L-arginine administration reduces neointima formation after stent injury in rats by a nitric oxide-mediated mechanism / P. Vermeersch, Z. Nong, E. Stabile // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2001.-Vol. 21.-P. 1604-1615.

650. Vincent, J.-L. Microvascular dysfunction as a cause of organ dysfunction in severe sepsis / J.-L. Vincent, D. De Backer // Critical Care. -2005. Vol. 9. -No. 4. - P. s.9-s.l2.

651. Virchow, R. Der atheromatose prozess der arterien / R. Virchow // Wien. Med. Wochenschr. 1856. - Vol. 6. - P. 809-812, 825-827.

652. Viruses induced atherosclerosis / C.G. Fabricant, J. Fabricant, M.M. Litrenta et al. // J. Exp. Med. 1978. - Vol. 148. - P. 335-340.

653. Vladimirova-Kitova, LG. Asymmetric dimethylarginine—mechanisms and targets for therapeutic management / L.G. Vladimirova-Kitova // Folia. Med. (Plovdiv). 2008. - Vol. 50, № 1. - P. 12-21.

654. Volanakis, J.E. Complement activation by C-reactive protein complexes / J.E. Volanakis // Ann. N Y Acad. Sci. 1982. - Vol. 389. -P. 235-250.

655. Wallwork, B. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of macrolide in the treatment of chronic rhinosinusitis / B. Wallwork // Laryngoscope. 2006. - Vol. 116, №2.-P. 189-193.

656. Walsh, M.P. Marshall The early effects of chronic hypoxia on the cardiovascular system in the rat: role of nitric oxide / M.P. Walsh, J. M. Marshall // J. Physiol. 2006. - Vol. 575, № 1. - P. 263-275.

657. Walter, R. L-arginine influences human whole blood viscosity independent of nitric oxide synthase activity in vitro / R. Walter, M. Mark, W.H. Reinhart // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. - Vol. 269. -P. 687- 691.

658. Wang, D. Macrolide Antibiotics Aggravate Experimental Autoimmune Encephalomyelitis and Inhibit Inducible Nitric Oxide Synthase / D. Wahg // Immunological Investigations. 2009. - Vol. 38, № 7. - P. 602-612.

659. Webber, M.A. The importance of efflux pumps in bacterial antibiotic resistance / M.A. Webber, L.J.V. Piddock // J. Antimicrob. Chemother. -2003.-Vol. 51, N 1.-P. 9-11.

660. Weib, B. Chlamydia pneumonia infection alters gene expression in endotelial cells / B. Weib, F.N. Wuppermann // Ibid. 2004. - P. 297.

661. Weis, M. Cardiac Allograft Vasculopathy and Dysregulation of the NO Synthase Pathway / M. Weis, J.P. Cooke // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23, № 4. - P. 567-575.

662. Wong, B. The ACES Investigators, the PROVE IT-TIMI 22 Investigators. Chlamydia pneumoniae and Acute Coronary Syndrome / B. Wong, Y.L. Gnarpe, J. Mitchell //NEJM-2005.-Vol. 353.-P. 525-528.

663. Wyatt, A.W. Modulation of the L-arginine/nitric oxide signalling pathway in vascular endothelial cells / A.W. Wyatt // Biochem. Soc. Symp. 2004. - Vol. 71. -P. 143-156.

664. Xia, Y. Superoxide generation from endothelial nitric-oxide synthase / Y. Xia, A. L. Tsai, V. Berka//J. Biol. Chem -1998. Vol. 273. -P. 25804-25808.

665. Xue-Mei, O.U. Macrolides attenuate mucus hypersecretion in rat airways through inactivation of NF-Kb / O.U. Xue-Mei // Respirology. -2008.- Vol. 11, Issue 1.-P. 63-72.

666. Yoshiyuki, Kyo. Suppressive activity of macrolide antibiotics on nitric oxide production by lipopolysaccharide stimulation in mice / Kyo Yoshiyuki // Mediators of Inflammation. -2003. Vol. 12,N. 4. -P. 195-202.

667. Yukiko, lino. Effect of macrolides on the expression of human leukocyte antigen-DR and costimulatory molecules on cultured human mononuclear cells / lino Yukiko // Allergology International. 2008. -Vol. 50, Issue 1. -P.73-80.

668. Zamora, R. Inducible nitric oxide synthase and inflammatory diseases / R. Zamora, V. Vodovotz, T.R. Billiar // Molec. Med. 2000. - Vol. 6, N 5. - P. 347-373.

669. Zewde, T. Influence of dietary NaCl on L-arginine transport in the renal medulla / T. Zewde, F. Wu, D.L. Mattson // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2004. - Vol. 286, № 1. - P. R89-93.

670. Zhang, H. Role of TNF-alpha in vascular dysfunction / H. Zhang, Y. Park, J. Wu // Clin. Sei. 2009. - Vol. 116, № 3. - P. 219-230.

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Кардио- и эндотелиопротективное действие макролидных антибиотиков

Автореферат диссертации по медицине на тему Кардио- и эндотелиопротективное действие макролидных антибиотиков

Оглавление диссертации Черноморцева, Елена Станиславовна :: 2010 :: Старая Купавна

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Черноморцева, Елена Станиславовна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Кардио- и эндотелиопротективное действие макролидных антибиотиков"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Черноморцева, Елена Станиславовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций