Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Капотен: клиническая эффективность и клеточные аспекты действия у больных с сочетанием гипертонической болезни и ишемической болезни сердца. Проспективное наблюдение

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РФ НОВОСИБИРСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

г:\ од

2 о ^п

На правах рукописи

ГУЛЬТЯЕВА ЕЛЕНА ПАВЛОВНА

КАПОТЕН: КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И КЛЕТОЧНЫЕ АСПЕКТЫ ДЕЙСТВИЯ У БОЛЬНЫХ С СОЧЕТАНИЕМ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ И-ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА. ПРОСПЕКТИВНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

14.00.Об - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 1997

Работа выполнена в Тюменском научно-исследовательском институте клинической и профилактической кардиологии СО РАМН

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Людмила Ивановна Гапон Научный консультант: кандидат медицинских наук

Марина Жозефовна Шафер

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Яхонтов Давид Александрович доктор медицинских наук, профессор Николаева Алевтина Андреевна

Ведущая организация: НИИ клинической кардиологии

им. А. Л. Мясникова Российского КНПК МЗ РФ

Защита состоится <<.<?.?>> 1997 г. в .... часов

на заседании диссертационного совета Д 084.52.01 ' при Новосибирском медицинском институте по адресу: 630091, г. Новосибирск. Красный проспект. 52.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского медициского института. Автореферат разослан <<•$"» 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Шпагина Л. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы: Гипертоническая болезнь и ишемическая болезнь сердца, являясь наиболее широко распространенными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, занимают одно из ведущих мест среди причин заболеваемости, инвалидизации и смертности у людей наиболее трудоспособного возраста (Жуковский Г. С. с соавт., 1996; Оганов Р. Г., 1996). Кроме того. ГБ. согласно многочисленным эпидемиологическим исследованиям, относится -к числу известных факторов риска развития и прогрес-сирования ИБС и часто с ней сочетается (Константинов В. В. с соавт., 1996; Бритов А.Н., 1996; Collins R. et al.. 1990). В связи с этим, актуальным является совершенствование медикаментозной терапии больных, страдающих ГБ в сочетании с ИБС. ее наиболее распространенной формой - стенокардией напряжения. Таким пациентам необходимо длительное и непрерывное назначение препаратов, которые, наряду . со стойкой коррекцией АД. должны обладать и благоприятным действием в отношении ИБС и ее факторов риска (Метелица В.И. с соавт., 1996).

^В настоящее время в терапии ГБ широко используются ингибиторы АПФ. Обладая стабильным гипотензивным эффектом при долговременной терапии, ИАПФ имеют мало побочных действий и не вызывают нарушений углеводного и липидного обмена (Метелица В. И., 1995; Messerli F.H., 1994), способны снижать периферическое сосудистое сопротивление, не вызывая рефлекторной тахикардии (Daily Р., 1985), уменьшать ГМЛЖ и гиперплазию сосудистой стенки, улучшать диастолическую функцию левого желудочка (Бахшалиев А.Б.. 1992; Баструков А.И.. 1993; Лерман 0. В. с соавт., 1997; Lievre М. et al. . 1995). Данные эффекты, а также экспериментальные и клинические свидетельства способности ИАПФ снижать риск развития аритмий и ишемии миокарда, улучшать коронарный кровоток и перфузию сердечной мышцы, влиять на повышенную нейрогуморальную активность во время ишемии (Карпов Р.С. с соавт., 1995; StrauerB.E., 1993; DzauV.J.. 1995), позволяют предположить возможность назначения ИАПФ в виде монотерапии больным с сочетанием ГБ и ИБС, стабильной стенокардией. Однако, в немногочисленных иследованиях, изучавших клиническую эффективность ИАПФ у данной категории пациентов, получены противоречивые результаты, а продолжительность лечения в большинстве из них не превышала 6-8 недель (Вакуловская М.К., 1996; Akhras F., 1991; Cleland J.. 1991; Cross D. В. , 1993).

Одним из возможных механизмов эффективности препаратов, назначаемых больным с сочетанием ГБ и ИБС, может быть коррекция структурно-функциональных нарушений, развивающихся нг мембранно-клеточном уровне и играющих существенную роль в патогенезе данных заболеваний (Постнов Ю.В.. Орлов С.Н., 1987; Кокарев А.Н., 1990; Шафер М.Ж., 1990; Чернов Ю.М., 1992). Сведения же о влиянии ИАПФ на уровне клеточных мембран малочисленны (Falkner В. et al. , 1993; Lasaridis A.V. et al.,

1995), особенно у больных с сочетанием ГБ и ИБС, стабильное стенокардией напряжения (Киршенбаум И.Р. 1996; Мусихина Н.А.,

1996).

Цель работы:

Изучить клиническую эффективность и мембранно-клеточные аспекты действия монотерапии капотеном у больных с сочетание!» ГБ II ст. и ИБС, стенокардией напряжения.

Задачи исследования:

1. В условиях простого слепого плацебо-контролируемогс исследования изучить клиническую эффективность (гипотензивный и возможный антиангинальный эффект) капотена при краткосрочной (2 недели) монотерапии больных с сочетанием ГБ II ст. и ИБС, стенокардией напряжения.

2. Изучить изменения активности ферментов трансмембранного транспорта ионов и содержания внутриклеточных электролитов, липидного спектра и активности процессов ПОЛ в мембранах эритроцитов и тромбоцитов, а также агрегационную активность тромбоцитов под влиянием капотена. в сравнении с плацебо, у больных ГБ II ст. в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения.

3. Сравнить клиническую эффективность и мембранно-клеточные аспекты действия капотена и клофелина у больных ГБ II ст. в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения при курсовом (2 месяца) назначении препаратов.

4. Изучить клиническую эффективность и изменения мемб-ранно-клеточных параметров в эритроцитах и тромбоцитах при длительной (12 месяцев) монотерапии капотеном у пациентов с ГБ II ст. в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения.

Научная новизна:

В настоящей работе впервые у больных с сочетанием ГБ II ст. и ИБС, стенокардией напряжения, проведено изучение клинической эффективности капотена в сравнении с плацебо и клофе-лином при курсовом (2 недели и 2 месяца) назначении препаратов, в результате которого только на фоне монотерапии капоте-ном показано значительное улучшение течения стенокардии (уре-жение ангинозных приступов и уменьшение процента положительных результатов повторных ВЭМП и ЧПЭС), несмотря на эффективное гипотензивное действие капотена и клофелина.

Продемонстрировано выраженное влияние капотена на мемб-ранно-клеточном уровне у больных с сочетанной патологией, в сравнении с плацебо, как в эритроцитах (уменьшение содержания натрия и кальция, повышение уровня калия и активности Ма+,К+-, Са++- АТФ-аз и каталазы). так и в тромбоцитах (повышение активности Са++- АТФ-азы и каталазы, уменьшение уровня МДА, кальция и ХС), а также выявлено снижение АДФ-индуциро-ванной агрегации тромбоцитов, в отличие от клофелина, действие которого ограничивалось повышением активности Са++-АТФ-азы мембран эритроцитов и снижением уровня кальция в обеих клетках.

Комплексное изучение клинической эффективности и мемб-ранно-клеточных аспектов действия капотена при длительной (12 месяцев) монотерапии у данной категории пациентов показало стабильный гипотензивный эффект препарата, повышение физической работоспособности и долговременный характер действия капотена на субклеточном уровне (оптимизация электролитного балланса и повышение активности ион-транспортных АТФ-аз в эритроцитах и тромбоцитах, угнетение процессов ПОЛ). В то же время при проспективном наблюдении выявлено заметное ослабление благоприятного воздействия капотена на клиническое течение стенокардии и возвращение показателей АДФ-индуцированной агрегации кровяных пластинок и уровня ХС в мембранах тромбоцитов к исходным (до начала терапии) значениям.

Получены корреляционные взаимосвязи между динамикой в течение года приема капотена уровня среднего АД, числа приступов стенокардии и изменениями ряда показателей структурной организации клеточных мембран: содержания натрия, кальция в эритроцитах, уровнем ХС и АДФ-индуцированной агрегацией тромбоцитов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных с сочетанием ГБ II ст. и ИБС, стенокардие! напряжения ФК II, монотерапия капотеном в дозе 75-100 мг/су оказывает эффективное гипотензивное действие и повышает физическую работоспособность (мощность и длительность нагрузки по данным повторных ВЭМП как при кратковременном (2 недели i 2 месяца), так и длительном (12 месяцев) назначении препарат,

2. Благоприятное влияние капотена на клиническое течени стенокардии у больных с сочетанной патологией (урежение прис тупов стенокардии и уменьшение процента положительных резуль татов повторных ВЭМП) проявляется уже в первые месяцы моноте рапии. сохраняется в течение полугода и заметно ослабевав через 12 месяцев приема препарата.

3. У больных с сочетанием ГБ и ИБС капотен только в пер вые месяцы монотерапии снижает АДФ-индуцированную агрегацию уровень ХС тромбоцитов, в то же время, оказывает положитель ное долговременное влияние на такие показатели структурно организации клеточных мембран, как активность каталазы и фер ментов трансмембранного транспорта ионов, электролитный сос тав в обеих клетках, уровень МДА в тромбоцитах.

4. Имеются взаимосвязи между динамикой на фоне длитель ной (12 месяцев) монотерапии капотеном уровня среднего АД числа приступов стенокардии, а также данных показателей АДФ-индуцированной агрегацией тромбоцитов, содержанием на' рия, кальция в эритроцитах, уровнем ХС в тромбоцитах.

Практическая значимость работы:

Ингибитор АПФ - капотен в дозе 75-100 мг/сут при двух трехкратном приеме может быть рекомендован для назначения виде монотерапии у больных с сочетанием ГБ II ст. и ИБС, ст нокардией напряжения, при этом необходимо учитывать ослабл ние благоприятного влияния препарата на клиническое течен стенокардии при его длительном (через 12 месяцев) приеме.

Принимая во внимание долговременное (12 месяцев) дей твие капотена на мембранно-клеточном уровне (положительн влияние на электролитный состав и повышение активности фе ментов трансмембранного транспорта ионов в эритроцита? тромбоцитах, антиоксидантное действие), можно рекомендова применение препарата для длительной терапии пациентов с cot танной патологией с целью воздействия на важные патогене! ческие механизмы развития и прогрессирования ГБ и ИБС.

Апробация работы:

Материалы работы доложены на Научно-практической конференции "Актуальные проблемы кардиологии в Сибири и на Крайнем Севере" (Тюмень, 1994); Юбилейной конференции, посвященной 10-летию Тюменского НИИ КиПК "Новое - в практику кардиологии" (Тюмень, 1995); Всероссийском симпозиуме "Современное состояние и перспективы реабилитации больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в России" (Москва, 1995); II Конгрессе Кардиологов Центральной Азии (Алматы, 1995); Международном симпозиуме "Фармакологическая коррекция кальциевого гомеостаза" (Флоренция, 1994); 4 Международном - 2 Азиатско-Тихоокеанском симпозиуме по ингибиторам АПФ и другим ингибиторам ренина (Пекин, 1995); III Международном Конгрессе по сердечной недостаточности (Женева, 1995); 6 Международном Конгрессе по сердечно-сосудистой фармакотерапии (Сидней, 1996); XVIII Конгрессе Европейского Кардиологического общества (Бирмингем, 1996); опубликована статья в журнале Perfusion (1996, N 5).

Результаты работы используются на практических занятиях со студентами V-VI курсов на кафедре кардиологии Тюменской медицинской академии.

По теме диссертации опубликовано 14 работ.

Структура и объем диссертации: Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 2 глав с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 94 отечественных и 188 иностранных источников. Диссертация изложена на 137 страницах машинописи, содержит 32 таблицы и 7 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В исследование было включено 78 больных мужского пола, в возрасте от 35 до 58 лет (средний возраст - 49.5±1.2 лет), страдающих ГБ II ст. в сочетании с ИБС, стабильной стенокардией напряжения, преимущественно II ФК (71 чел., 91.0%).

Диагноз ГБ II ст. верифицировали на основании критериев ВОЗ. Клиническое обследование на уровне I этапа двухэтапной схемы дифференциальной диагностики АГ исключало наличие у больных признаков симптоматической гипертензии (Арабидзе Г.Г. и соавт., 1989). Диагноз ИБС верифицировали по критериям классификации ИБС, принятой Координационным Советом ВКНЦ в

1984 году, с определением четырех функциональных классов стенокардии по Канадской классификации и с учетом результатов ВЭМП (Аронов Д.М. с соавт., 1980).

В исследование не включали лиц с недостаточностью кровообращения, давностью перенесенного ИМ менее 6 месяцев, сахарным диабетом, алиментарным ожирением и другими эндокринными заболеваниями, заболеваниями печени, почек, суставов, крови.

Всем больным в первые 7-10 дней пребывания в стационаре не назначали коронароактивные и гипотензивные препараты, солевой режим соответствовал диете N 10 по Певзнеру, на фоне мягкой седативной терапии проводили контроль АД каждые 3 часа в течение суток. Допускался прием нитроглицерина (сублинг-вально) для купирования приступов стенокардии, и клофелина -при подъеме АД выше 200/120 мм рт.ст. (Филатова Е.В. с соавт., 1995).

В соответствии с протоколом проводилось простое слепое плацебо-контролируемое параллельное исследование. Все обследованные больные случайным методом были разделены на 3 группы: в 1 группу вошли 53 пациента, которым был назначен в качестве монотерапии капотен (каптоприл. производства фирмы Bristol-Myers Squibb); во вторую группу вошли 15 чел., получавшие плацебо (таблетки, специально изготовленные фирмой Bristol-Myers Squibb и полностью идентичные по внешним признакам основному препарату в дозе 50 мг); третью группу составили 10 чел. принимавших клофелин в дозе 0.075 мг 3 раза в сутки. Пациенты во всех группах были сопоставимы по возрасту, длительности ГВ и ИБС, уровню САД, ДАД и среднего АД, частоте факторов риска, таких как: отягощенная наследственность по ГБ и/или ИБС., курение, уровень ХС плазмы.

Подбор дозы капотена проводился индивидуально в течение 7-10 дней, начиная с первоначальной - 25 мг 2 раза в сутки, при необходимости увеличивали дозу препарата (до максимальной 150 мг/сут) и/или кратность приема до 3 раз в сутки.

Гипотензивный эффект расценивали как хороший, если достигалось стойкое снижение АД до 140/90 мм рт.ст и ниже, как удовлетворительный - если ДАД снижалось более, чем на 10 мм рт.ст. по сравнению с исходным, но оставалось выше 90 мм рт.ст. Отсутствие эффекта регистрировали, если в течении 7-10 дневного приема максимальной дозы капотена адекватная коррекция АД не достигалась. Антиангинальный эффект оценивали по

следующим критериям: полный эффект - исчезновение приступов стенокардии или их появление не чаще 1-2 раз в месяц при чрезвычайно высокой нагрузке, частичный эффект - урежение приступов стенокардии на 50% и более, отсутствие эффекта -урежение приступов стенокардии менее чем на 50% (Карпов P.C. и соавт., 1995).

Контрольными сроками исследования были: до лечения (до назначения капотена. плацебо или клофелина), 12-14 дней монотерапии в соответствующих группах, 2 месяца терапии капотеном и клофелином. 6 месяцев и 12 месяцев монотерапии капотеном. В эти сроки во всех группах в условиях стационара оценивали клиническую эффективность препаратов (по динамике САД, ДАД и среднего АД, ЧСС, наличию и тяжести побочных эффектов, количеству приступов стенокардии в сутки, контролированных пациентами по дневнику самонаблюдения), проводили ВЭМП (по ступенчатой непрерывно возрастающей методике с оценкой длительности и мощности нагрузки, САД, ДАД и ЧСС в покое и на высоте нагрузки). Кроме того, проводили общие анализы крови и мочи, исследовали биохимические показатели крови (электролиты, ХС, сахар крови, креатинин, мочевина, билирубин), ЭКГ, ЭхоКГ, проводили специальные биохимические исследования для оценки клеточных аспектов действия препаратов.

У части больных через 2 месяца терапии капотеном провели повторные ЧПЭС по расширенному протоколу, который включал в себя непрерывно-возрастающую ступенчатую стимуляцию с частотой 100-120-140-160 импульсов в минуту с оценкой глубины депрессии сегмента ST, количества отведений в которых она регистрировалась на 1-ой и 2-ой минуте каждой ступени и в первых постстимуляционных комплексах.

Критериями досрочного прекращения терапии были отсутствие клинического эффекта, плохая переносимость, возникновение побочных эффектов, требующих отмены препарата.

В группу сравнения вошли 25 практически здоровых доноров - мужчин, без отягощенной наследственности по ГБ и ИБС, сравнимых по возрасту.

Проведены следующие специальные методы исследования:

1. Изучение активности ферментов трансмембранного транспорта ионов - Са++-АТФ-азы в мембранах тромбоцитов, Na+,K+-, и Са++-АТФ-аз в мембранах эритроцитов (Казеннов A.M. и соавт., 1984; Reinila et al. 1982).

2. Определение содержания натрия и калия в эритроцитах методом пламенной фотометрии.

3. Определение концентрации кальция в тромбоцитах и эритроцитах с использованием стандартных наборов "Лахема".

4. Исследование содержания ХС в мембранах тромбоцитов и эритроцитов методом тонкослойной хроматографии на силуфоле (Шталь Э. , 1965; Крылов В. И. и соавт.. 1975).

5. Исследование содержания основных фракций ФЛ (ЛФХ, ФС. СМ, ФХ, ФЭА). в мембранах тромбоцитов и эритроцитов методом тонкослойной хроматографии на силуфоле (Шталь Э., 1965; в модификации Крылова В. И. , Кондинской Л.Д., 1979).

6. Определение общего ХС в сыворотке крови ферментативным методом с использованием стандартных наборов "Лахема".

7. Определение содержания продуктов ПОЛ в мембранах тромбоцитов и эритроцитов: ДК (Стальная И.Д., Гаврилов В.Б., 1988), МДА (Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г., 1977), ШО (по Bid-lack в модификации Меерсона Ф.З. и др., 1984).

8. Определение активности каталазы в мембранах тромбоцитов и эритроцитов по методу Karen М. et al. . 1986.

9. Определение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в обогащенной тромбоцитами плазме в серии конечных концентраций 0.5х10"6 М; l.OxlO"6 М; 2.0Х10'6 М (Born G.V., 1962).

Для исследования использовали кровь, взятую из локтевой вены. Забор крови у больных проводили натощак. При исследовании тромбоцитов в качестве антикоагулянта применяли 3.8 % раствор цитрата натрия, смешивая его с кровью в пластиковой пробирке в отношении 1:9, для эритроцитов использовали гепарин из расчета 300-500 ME на 1 мл крови. Для определения содержания натрия и калия антикоагулянт не применяли.

Полученные результаты подвергали статистической обработке с использованием пакета программ "Statgrafics". Достоверными считались различия показателей при р<0.05, где минимальная достоверность различий составила 95%. Для оценки достоверности различий показателей между группами использовали непарный t-критерий Стьюдента, а в динамике после терапии -парный t-критерий Стъюдента и однофакторный дисперсионный анализ (AN0VA). Степень связи между изменениями показателей на фоне терапии оценивали по ранговому коэффициенту корреляции Спирмана.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Капотен, назначаемый в виде монотерапии больным ГБ II ст. в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения, существенно снижал через 2 недели САД (на 22%) и ДАД (на 17%) (рис. 1). При этом, хороший гипотензивный эффект был достигнут у 74% пациентов, удовлетворительный - у 11%, отсутствие эффекта мы наблюдали у 15% больных, которые после контрольного обследования были переведены на комбинированную терапию. Двухмесячный курс монотерапии капотеном закончили 35 пациентов, причем. у большинства из них сохранялся хороший гипотензивный эффект - 92% и лишь у 8% - удовлетворительный.

В группе больных, получавших плацебо, также наблюдалось снижение САД (на 10%), что, возможно, связано с проведением курса плацебо-терапии в условиях стационара (рис. 1).

Клофелин в первые 2 недели монотерапии оказывал равноценное капотену антигипертензивное действие (хороший эффект был достигнут у 70% пациентов, удовлетворительный - у 30%), однако' к концу второго месяца лечения уровень ДАД вновь повышался (рис. 1).

Средняя величина ЧСС' во всех группах достоверно не менялась (рис. 1).

о

Артериальное давление

дол*ч 2 нвд 2 к

-капотен -клофелин - плацебо

удУмии. 80 -

долеч 2нед 2 и ее Число приступов стенокардии

- р < .05 -р<.01

3 1

2,5 2 " 1,5 1

до леч 2 над 2 &

Рис. 1 Динамика АД, ЧСС и количества приступов стенокардии у больных с сочетанием ГБ II ст. н ИБС на фоне монотерапии капотеном, плацебо и клофелином

На фоне выраженного гипотензивного действия капотена мы выявили улучшение клинического течения стенокардии у значительной части больных, что проявилось достоверным урежением приступов стенокардии уже через 2 недели (на 21%) и еще более .значительным (на 42%) - через 2 месяца терапии (рис. 1).

В то же время, шести пациентам (11.3%) через 2 недели и еще двум (6%) - к концу второго месяца приема капотена препарат был отменен в связи с учащением приступов стенокардии. Такой эффект капотена у этих пациентов может быть связан, с одной стороны, с индивидуальной чувствительностью к препарату (ТЬигшапп Р. е1 а1.. 1991; Марцевич С.Ю., 1993; Вакуловс-кая М.К.. 1996), с другой стороны, причиной этого может быть снижение перфузионного давления в коронарных артериях вследствие их избыточной вазодилятации (С1е1апс1 3. С. Г., 1991).

Статистически значимо уменьшился под влиянием капотена процент положительных результатов ВЗМП: с 57.5% (до лечения) до 32.4% и 20.0% (через 2 недели и 2 месяца, соответственно) (рис. 2). Кроме того, по результатам повторных ВЭМП. достоверно возросли мощность и длительность выполняемой физической нагрузки (рис. 3), при этом, значения пороговых САД, ДАД и ЧСС на фоне терапии достоверно не менялись.

По данным проведенного через 2 месяца терапии 13 пациентам с исходно положительным результатом ЧПЭС повторного теста, у 7 человек не было выявлено ишемической депрессии сегмента БТ на всех ступенях стимуляции, а из 6 больных (с положительным результатом) у 4 - уменьшилась глубина депрессии сегмента ЭТ с 1.42+0.02 мм до 1.11+0.02 мм (р<0.05), У 3 - снизилось количество отведений, где она регистрировалась с 3.6±0.16 до 2.5±0.18 (р<0.05), и у двух - возросла пороговая частота стимуляции, на которой регистрировалась депрессия сегмента БТ со 140 имп/мин до 160 имп/мин (р<0.05). Лишь у 2 пациентов данные показатели не изменились.

У большинства больных (53%), получавших плацебо, приступы стенокардии сохранялись в пределах прежнего ФК (рис. 1), а у одного пациента на седьмой день плацебо-терапии появились клинические и ЭКГ - признаки нестабильной стенокардии.

до лечения рящ

Клофелин

до лечения

- положительные пробы

- отрицательные пробы • неинфориатиены* пробы

Рис. 2 Динамика велоэргометрических тестов у больных с сочетанием ГБ II ст. и ИБС на фоне монотерапии капотеком и клофелнном

Пороговая мощность

Продолжительность нагрузки

2 н«д«ли 2 и*сящ

гн СП] - клофелин

до л»ч«нкя 2 н«д«ли 2 ы»свц|

•• -р< .01 * - р< .05

Рис. 3 Пороговая мощность и продолжительность нагрузки по данным ВЭМП у больных с сочетанием ГБ II ст. и ИБС на фоне монотерапин капотеном, плацебо и клофелином

• плацебо

Несмотря на равноценное капотену гипотензивное действие, клофелин не влиял на число приступов стенокардии (рис. 1) и результаты повторных ВЭМП (рис. 2), в то же время, достоверно повышая длительность физической нагрузки на (11%), однако, только в первые 2 недели"лечения (рис. 3).

Побочные эффекты капотена составили 7.5%, проявились в виде першения в горле и сухого кашля (у 2 пациентов), фотосенсибилизация (у 1 пациента) и тахикардии (у 1 пациента), возникли уже в первые две недели монотерапии и, в большинстве своем, оказались дозозаиисимыми. Лишь в одном случае потребовалась отмена препарата

Наряду с оценкой клинической эффективности препаратов мы исследовали их влияние на мембранно-клеточном уровне.

Капотен достоверно повышал активность На*.К+- АТФ-азы эритроцитов при параллельном снижении исходно повышенного уровня натрия и повышении концентрации калия (табл. 1 и 2). Данные эффекты, проявившись уже к концу 2 недели лечения, сохранялись и через 2 месяца. Плацебо и клофелин не влияли на динамику исследуемых показателей (табл. 1 и 2).

Активность Са++- АТФ-азы под влиянием терапии капотеном возрастала в обеих клетках (табл.1), хотя в тромбоцитах статистически значимое повышение данного показателя проявилось уже через 2 недели, а в эритроцитах - только через 2 месяца лечения. Исходно значительно повышенное содержание внутриклеточного кальция в тромбовдтах достоверно снижалось через 2 недели терапии, вновь повышаясь через 2 месяца, в то время как концентрация этого электролита в эритроцитах достоверно уменьшилась лишь к концу 2 месяца лечения (табл. 2).

Динамики исследуемых показателей в группе пациентов, получавших плацебо, мы не наблюдали. Клофелин, аналогично капотену, снижал уровень кальция в обеих клетках и повышал активность Са*+-АТФ-азы в эритроцитах (табл. 1 и 2).

Исходно содержание ХС в мембранах обеих клеток у больных с сочетанием ГБ и ИБС было значимо выше, чем в группе контроля. Однако, только капотен оказывал влияние на уровень ХС в мембранах тромбоцитов: мы выявили его достоверное постепенное снижение в течение 2 месяцев монотерапии (табл. 3). Уровень ХС в мембранах эритроцитов во всех группах не менялся

На процессы ПОЛ в мембранах эритроцитов оба активных препарата,- как и плацебо, не оказывали существенного влияния. А в тромбоцитах только капотен уже через 2 недели достоверно снижал содержание МДА, а к концу 2 месяца терапии повышал уровень ШО и активность каталазы (табл. 3).

Влияние препаратов на функциональную активность тромбоцитов мы оценивали по динамике АДФ-индуцированной агрегации. На фоне лечения капотеном мы наблюдали достоверное ее снижение при концентрациях АДФ 1.0x10"6 М и 2.0x10"6 М в течение всего периода наблюдения, а плацебо и клофелин в целом не оказывали влияния на данный показатель (Рис. 4).

Таблица 1

Влияние терапии капотеном. плацебо и клофелином на активность ферментов трансмембранного транспорта ионов у больных ГБ II ст. в сочетании с ИБС (М±ш)

Показатели доноры плацебо капотен клофелин

(мкМ Рн/час/мл)

Na*, К+-АТФ-аза (1) 8.8±0.8 9 7±0. 8 9 4+0. 6 9.3+1 1

эритроцитов (2) 9 8±1. 1 И 6+0. 9** 11.1+1 Ь

(3) 13 8+1.2** 11.9+0 9

Са++- АТФ-аза (1) 24.2±2.5 27. 2±2. 4 26 5+1.2 21.5+2 8

эритроцитов (2) 25. 4+3.4 28 2+2.0 28.2+2. 7*

(3) 31 8+1.7* 31.9±4. 2*

Са++- АТФ-аза (1) 3.9+0.4 3. 3±0.3# 2 9+0.9# 2.9+0. 4

тромбоцитов (2) 3. 5+0.3 3 6+0.2* 2.9+0. 2

(3) 3. 5+0.2* 3.6+0. 4

Примечание: в этой и следующих таблицах:

(1) - показатели до лечения;

(2) - показатели через 2 недели монотерапии;

(3) - показатели через 2 месяца монотерапии;

*,- ** - показатели достоверно отличающиеся от исходных: к - р<0.05 и ** - р<0.001 по критерию Стьюдента; #, ## - достоверность различий по сравнению с показателями контрольной группы: # - р<0.05 и ## - р<0.001 по критерию Стьюдента.

Таблица 2

Влияние терапии капотеном, плацебо и клофелином на содержание внутриклеточных электролитов у больных ГБ II ст. • в сочетании с ИБС (М±ш)

Показатели доноры плацебо капотен клофелин

Эритроциты ммоль/л):

Натрий (1) 17.0+1.0 19.8+1 3# 22Л±1. 1# 19.8+1.4

(2) 17.6±1 1 17.0±0.9** 17.1±2. 0

(3) 17. 5+1. 2** 16. 7±1.7

Калий (1) 84.8+2.4 83.2+1 1 78.3±1.5# 79.8+2.3

(2) 83.5+1 9 88.2+1.6** 90.2+3.7

(3) 85. 9±1. 9** 91.0+4.3

Кальций (1)0.126+0.02 0.109+0 01 0.119+0.01 0.099+0.04

(2) 0. 091+0 17 0.09510.01 0.075+0.01

(3) 0.085+0.02* 0.051+0. 01*

Тромбоциты (нмоль):

Кальций (1) 99.7+14.4 215.7+19 2## 213.7+11. 2## 205.1+27.4

(2) 193.0+21 4 173.6+26.9* 193. 9+18. 2

(3) 210.9+16.7 110. 5+12.5*

Таблица 3

Влияние монотерапии капотеном, плацебо и клофелином на липидный спектр и активность ПОЛ в клеточных мембранах у больных ГБ II ст. в сочетании с ИБС (М±т)

Показатели доноры плацебо капотен клофелин

ХС (1) тромбоциты, (2) нм/Ю6кл. (3) 3.65+0.66 4.7910.4 4.93+0.5 5.28+0.4# 4.33+0.4* 4. 13+0. 3* 4.46+0.8 4. 0510. 5 3.81+0.6

МДА (1)735.4+43.1 тромбоциты, (2) нМ/106 кл. (3) 828. 8+52.7 847.8+67.4 825.7+46. 9 734.7+69. 1* 874.9+69.8 281.3+27.2 214.1129. 9 253.8+44.8

ШО (1) тромбоциты, (2) у. е. /106кл (3) 11.7+0.8 8.6+0. 9 10. 1+0. 8 9.4+0.6 10.5+1.0 И. 411.1* 9.2+0.7 9.5+0.7 7.7+0.9

Каталаза: (1) эритроциты (2) (мкМ/мин/мл)(3) 1.5+0.2 3.7+0.2# 3.6+0.4 3. 2Ю. 2# 3.5+0.4 4. 2+0.4* 3.8+0.3 4.3+0.4 4. 5+0. 6

Каталаза: (1) тромбоциты (2) (мкМ/мин/мл)(3) 9. 5+1.6 13.6+1.3 15. 3+2.2 10. 111. 2 13. 2+1. 8 15. 2+3. 1* И. 7+2. 3 9. 5+2. 9 11.6+2. 8

Рис. 4 АДФ-индуцироваиная агрегация тромбоцитов у больных ГБ Ц ст. в сочетании с ИБС на фоне монотерапии капотеном, плацебо и клофелниом

Учитывая, что лечение больных, страдающих сочетанием ГБ и ИБС, стенокардией напряжения, требует непрерывного продолжительного назначения препаратов, при этом различные аспекты их действия в начале курса терапии и при его длительном проведении могут отличаться, мы посчитали целесообразным проследить эффекты проспективного действия капотена при монотерапии данной категории пациентов в течение года. Кроме того, в литературе обсуждается возможность антиатеросклеротическо-го эффекта и улучшение прогноза больных ИБС именно при длительной (не менее 6-12 месяцев) терапии ИАПФ (Юпп Е.М. е1 а!.. 1995).

После проведения контрольного обследования в конце 2-го месяца монотерапии капотеном 26 больных, отмечавших наличие стойкой клинической эффективности препарата, были включены в группу проспективного наблюдения на фоне постоянного в течение года приема капотена в индивидуально подобранных дозах. Контрольное обследование через 6 месяцев лечения прошли все 26 пациентов, однако, трое из них выбыли из дальнейшего наблюдения и полностью курс лечения закончили 23 человека.

Капотен эффективно и стабильно снижал АД. При этом максимальное снижение уровня САД (на 22% по сравнению с исходным) было достигнуто уже к концу 2-го месяца терапии и сохранялось в дальнейшем, а ДАД максимально снизилось через полгода (на 19%) (рис.5). Постепенно уменьшалась и средняя доза капотейа с 79.3 мг/сут (2 недели) до 70 мг/сут и 69.2 мг/сут (2 и 6 месяцев, соответственно), однако, к концу года монотерапии потребовалось незначительное ее увеличение до 73.9 мг/сут. При индивидуальном анализе гипотензивный эффект. достигнутый уже в первые 2 недели лечения у 85% пациентов, стабильно сохранялся в течение года практически у всех больных (96%), включенных в группу проспективного наблюдения. что согласуется с литературными данными о выраженности антигипертензивного эффекта ИАПФ (Кушаковский М.С., 1995; Метелица В.И., 1995). Лишь у одного пациента к концу 6 месяца приема капотена вновь повысилось АД.

Средняя величина ЧСС при лечении капотеном в течение года достоверно не изменялась (рис. 5).

д»л«ч 2 мд 2ы*с <н*с 12 Число приступов стенокардии

31

® йоям Iмл 2нас <м«с. 12им

Рис. 5 Динамика АД, ЯСС и количества приступав стенокардии у больных с сочетанием ГБ П и ИБС на фоне длительной монотерапии капотеном

Число приступов стенокардии максимально снизилось к концу 2-го месяца монотерапии (на 42%) и сохранялось таковым в течение полугода (рис. 5). Однако, несмотря на то, что большинство пациентов (89%) перед включением в группу проспективного наблюдения, т. е. через 2 месяца монотерапии, отмечали значительное урежение ангинозных болей (полный эффект наблюдался у 9 человек (35%). частичный - у 14 (54%) и только у 3 пациентов (11%) эффект отсутствовал), к концу года лечения мы наблюдали вновь учащение приступов стенокардии по групповым данным. А достигнутый в первые 2 месяца у 9 пациентов полный' эффект (приступы стенокардии у них возникали очень редко. 1-2 раза в месяц при значительной нагрузке) сохранился лишь у 3 человек через полгода и у двух - через год лечения. При этом мы выявили положительные корреляционные связи (по ранговому коэффициенту Спирмана) между снижением числа приступов стенокардии и динамикой таких показателей, как: среднее АД (г=0.48, р<0.001), уровни ХС в тромбоцитах (г=0.29, р=0.02), натрия (г=0.46. р<0.001) и кальция (г=0.20, р=0.02) в эритроцитах и агрегации тромбоцитов, индуцированной 2. ОхЮ"6 М АДФ (Г=0.29, р=0.02).

В течение полугода монотерапии капотеном достоверно уменьшался процент положительных результатов ВЭМП, однако, к концу курса наблюдения данный показатель (так же как и число приступов стенокардии) вновь повысился, хотя'и оставался ни-

же исходного (до назначения терапии) значения (рис.6).

В целом капотен достоверно повышал при проспективном назначении пороговую мощность и продолжительность выполняемой нагрузки, за исключением контрольного обследования через полгода приема препарата, когда пороговая мощность несколько снижалась (рис. 7). При этом мы выявили значимые отрицательные корреляционные связи между динамикой в течение года терапии капотеном среднего АД и пороговой мощности (г=-0.27. р=0.002), а также длительности физической нагрузки (г=-0.25, р=0. 003).

2 недели

• положительны* пробы

• отрицательны» пробы

• »««информативны* Провы

Рис. 6 Динамика велоэргометрическнх тестов у больных с сочетанием ГБ II ст. и ИБС на фоне длительной ионотерапии капотеном

Рис. 7 Пороговая мощность и продолжительность нагрузки поданным ВЭМП у больных с сочетанием ГБ II ст. и ИБС на фоне длительной монотерапии капотеном

Ожидаемого уменьшения степени ГМЛЖ (оцениваемой по данным ЭхоКГ) при длительной монотерапии капотеном мы не выявили. хотя этот эффект ИАПФ описывается многими исследователями и рассматривается в качестве одного из механизмов карди-опротекторного, а. следовательно, и потенциального антианги-нального эффекта ИАПФ (Lonn Е.М., 1995). В нашем исследовании только в первые 2 месяца монотерапии капотен достоверно уменьшал КСР и увеличивал ФВ (что, вероятно, связано с благоприятным гемодинамическим эффектом препарата вследствие блокады циркулирующей РАС), не оказывая значимого влияния на ММЛЖ. Лишь ОПСС значительно (в среднем на 21%) и устойчиво понижалось в течение всего года лечения, при этом на ее динамику достоверно влияла длительность терапии (F=5.5, pCO.OOl).

Капотен достоверно повышал активность всех изучаемых нами транспортных ферментов, что согласуется с рядом работ (Falkner В. etal., 1993; Bartosz М. et al. , 1995): в течение года монотерапии статистически значимо возрастала активность Na+,K+- АТФ-азы эритроцитов (F=5.9, р<0.001), Са+ + -АТФ-азы эритроцитов (F=2.8. р=0.03) и тромбоцитов (F=4.5, р=0.002), при этом активность последней достигла уровня здоровых доноров (табл. 4). А при оценке степени связи (по ранговому коэффициенту Спирмана) между изменениями показателей в течение года наблюдения выявлены положительные корреляционные связи между динамикой активности Na+,К+- АТФ-азы эритроцитов и Ca+t- АТФ-азы эритроцитов (г=0.33, р=0.008) и тромбоцитов (г=0. 30, р=0.01).

Капотен оказывал существенное влияние и на содержание внутриклеточных электролитов (табл. 4). Достоверно снижались (исходно значительно повышенные) уровни натрия в эритроцитах (F=7.8, р<0. 001) и кальция в обеих клетках (F=3.9, р=0.005 -в эритроцитов и F=4.7, р=0.001 - в тромбоцитах) и статистически значимо повышалась концентрация калия в эритроцитах (F=8.2, pCO.OOl) в течение всего периода наблюдения. Функционирование РАС тесным образом связано с уровнем внутриклеточного кальция. Возможно, именно с этими механизмами связано наблюдаемое нами кальций блокирующее действие капотена. Однако, нельзя исключить и определенной роли повышения ак-

тивности соответствующих транспортных ферментов, что подтверждается выявленными нами достоверными корреляционными связями между изменениями уровня кальция и активности Са++-АТФ-аз (г=-0.31, р=0.002 для эритроцитов и г=-0.29, р=0.03 - для тромбоцитов).

В течение всего курса лечения капотен не оказывал достоверного. влияния на спектр ФЛ в мембранах обеих клеток. Уровень ХС кратковременно (в первые 2 месяца терапии) статистически значимо снижался только в тромбоцитах.

В настоящем исследовании мы выявили активное влияние капотена на процессы ПОЛ в мембранах тромбоцитов (табл. 4), что согласуется с работами ряда авторов (Chobanian A.V. et al., 1990; Olblnskaya L.I. et al., 1994; Bartosz M. et al., 1995): статистически значимо снижался уровень промежуточных продуктов ПОЛ - МДА на протяжении года (F=3.9, р=0.005) и достоверно повышалась активность каталазы к 6 месяцу монотерапии (F=2.6, р=0.04). Значимые изменения содержания начальных и конечных продуктов ПОЛ мы наблюдали только в начале исследования: снижение уровня ДК через 2 недели и повышение уровня ШО - через 2 месяца лечения. Антиоксидантные свойства капотена, возможно, связаны с высвобождением ЗЗРФ, способного элиминировать свободные радикалы (Plane F. et al., 1993), а также с наличием в структуре каптоприла SH-группы, хотя исследования Chopra М. et al., (1992) доказали, что данный эффект SH-независим.

Менее значительно капотен влиял на процессы ПОЛ в мембранах эритроцитов: только активность каталазы существенно повышалась через 2 месяца, а уровень ШО при длительном (6 и 12 месяцев) приеме капотена (табл. 4), при этом на его динамику влияла продолжительность терапии (F=5.4, р=0.001).

Достоверное снижение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов при концентрации индуктора 1.0x10"6 М мы наблюдали только в первые 2 месяца, а для разведения АДФ 2.0х10~6 М -в течение 6 месяцев монотерапии капотеном (табл. 4). При этом, длительность терапии (по данным дисперсионного анализа) значимо влияла на ее динамику: F=3.6, р=0.009 (для l.OxlO'6 М АДФ) и F=8.1, р<0. 001 (для 2.0х10~6 М АДФ). Выявленное нами снижение исходно повышенной у больных ГБ II ст.

в сочетании с ИБС АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов при назначении капотена, вероятнее всего, связано с прямой блокадой АН рецепторов тромбоцитов или с высвобождением ЭЗРФ и простациклина (Rubanyi G.M., 1993), хотя, возможно, определенное значение имеет и коррекция капотеном мембран-но-клеточных нарушений, а также устранение гемодинамической травмы эндотелия вследствие гипотензивного действия препара-. та, что подтверждают положительные корреляционные связи между динамикой в течение 12 месяцев монотерапии капотеном уровня среднего АД и агрегации кровяных пластинок при разведениях АДФ 1.0хЮ~6М (г=0.31, р=0. 02) и 2. 0х10~6М (г=0. 45, pCO.OOl).

Таблица 4

Влияние длительной терапии капотеном на мембранно-клеточные параметры и АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов у больных ГБ II ст. в сочетании с ИБС (М±гп)

Показатели до лечения 6 месяцев 12 месяцев

Na*, К+ -АТФ-аза (мкМ Рн/час/мл) Са+ + - АТФ-аза, (мкМ Рн/час/мл) ЭР ЭР TP 9.4Ю.6 26.511.2 2.910.2 14.9+1.2** 32.612.3* 3.7Ю.2* 12.8+1.0* 33.2+2.4* 3.9+0.3*

Натрий (мМ/л) Калий (мМ/л) Кальций (мМ/л) (НМ) ЭР ЭР ЭР TP 22. 411. 1 78.311.5 0.11910.01 213.7+11.2 18. 5+1.1* 89. 1+1. 9** 0. 071+0. 01* 154.9+12:4* 15. 3+0. 8** 88.411.8** 0.06110.01* 149.6+13.4*

ХС (мМ/л) ХС (нМ/106кл. ) ЭР TP 0.94+0.07 5.28Ю.4 0. 88±0. 08 4.63+0.2 0.89+0.09 4.1610.3

МДА (мМ/л) МДА (нМ/106кл.) ЭР TP 24.6+2.5 348.8+28.6 32.9+5.6 260.2+45.9* 31.415.9 194.4125.5*

ШО (усл. ед.) ШО (у. е./10гкл. ) ЭР TP 14.3+0.9 9.4+0.6 25.5+2.4* 9.4+0.7 21.112. 0 12.6+1. 8

Каталаза (мкМ/мин/мл) ЭР TP 3. 1+0. 2 10. 1 + 1.2 4. 1+0. 5 19. 1+2. 9* 3.5+0. 3 13.4+1.5

Агрегация тромбоцитов (%) АДФ 0.5X10'6 М 49.413.1 1.0Х10"6 М 56.312. 9 2.0Х10"6 М 59.712.8 39. 2+3. 1 40.4+2.6 41.9+2.1* 40.6+4.8 41.2+3.5 41.9+3.0

Примечание: достоверность различий по сравнению с исходными по критерию Стьюдента: * - р<0.05 и ** - р<0.01

ВЫВОДЫ

1. Монотерапия капотеном в дозе 75-100 мг/сут в течение 2 месяцев у больных с сочетанием ГБ II ст. и ИБС, стабильной стенокардией напряжения, наряду со стойким гипотензивным действием, урежает приступы стенокардии и снижает количество положительных результатов повторных ВЭМП и ЧПЭС, а также повышает физическую работоспособность (мощность и длительность нагрузки) по данным контрольных ВЭМП.

2. Монотерапия капотеном в течение 2 месяцев оказывает существенное влияние на комплекс мембранно-клеточных параметров у больных с сочетанием ГБ II ст. и ИБС, стабильной стенокардией, как в эритроцитах (уменьшение содержания натрия и кальция, повышение уровня калия и активности Ма+,К+-, Са++- АТФ-аз и каталазы), так и в тромбоцитах (повышение активности Са++- АТФ-азы, снижение содержания кальция и ХС, угнетение процессов ПОЛ путем уменьшения уровня МДА и повышения активности каталазы), а также снижает АДФ-индуцирован-ную агрегацию кровяных пластинок, что, возможно, является одним из механизмов действия капотена у этих пациентов.

3. У больных с сочетанием ГБ II ст. и ИБС. стабильной стенокардией, в отличие от капотена, клофелин при курсовой (2 месяца) монотерапии, оказывая равноценный капотену гипотензивный эффект, не влияет на клиническое течение стенокардии, хотя и повышает длительность физической нагрузки по результатам повторных ВЭМП, а действие на мембранно-клеточном уровне ограничивается повышением активности Са++- АТФ-азы мембран эритроцитов и снижением уровня кальция в обеих клетках.

4. Гипотензивный эффект капотена, достигнутый в первые месяцы монотерапии у больных ГБ II ст. в сочетании с ИБС, стабильно сохраняется при длительном (12 месяцев) приеме препарата, тогда как влияние капотена на клиническое течение стенокардии при проспективном наблюдении носит волнообразный характер: существенное уменьшение числа приступов стенокардии и процента положительных ВЭМП у больных с ГБ и ИБС на протяжении 6 месяцев вновь повышается к концу года терапии.

5. При длительной (12 месяцев) монотерапии капотеном у больных с сочетанием ГБ II ст. и ИБС. стенокардией напряжения, сохраняется повышение активности ферментов трансмембранного транспорта ионов, оптимальный электролитный состав в

эритроцитах и тромбоцитах и угнетение процессов ПОЛ в мембранах тромбоцитов, а также достоверно повышается уровень ШС в мембранах эритроцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с сочетанием ГБ II ст. и ИБС, стенокардие напряжения, ингибитор АПФ - капотен в дозе 75-100 мг/сут пр двух-трехкратном приеме оказывает долговременное эффективно гипотензивное действие, имеет мало побочных эффектов, повыша ет физическую работоспособность и в течение 6 месяцев лечени оказывает благоприятное влияние на клиническое течение стено кардии, что позволяет рекомендовать его назначение для моно терапии, преимущественно краткосрочной, этой категории паци ентов.

2. Коррекция на фоне капотена мембранно-клеточных нарушений (положительное влияние на электролитный состав эритроцитов и тромбоцитов и повышение активности ион-транспортных ферментов мембран обеих клеток, антиоксидантное действие), а также снижение агрегационной активности кровяных пластинок у больных с сочетанием ГБ II ст. и ИБС. стенокардией напряжения, дает основание для применения препарата при длительной терапии пациентов с сочетанной патологией с целью воздействия на важные патогенетические механизмы развития и прог-рессирования ГБ и ИБС.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мусихина Н.А., Шафер М.Ж., Гультяева Е.П., Гапон Л.И. Клеточные механизмы антиангинального эффекта капотена у пациентов с сочетанием гипертонической болезни и ишемической болезни сердца // Сборник научно - практической конференции "Актуальные проблемы кардиологии в Сибири и на Крайнем Севере": Тез. док. - Тюмень, 1994. - С. 92.

2. Гультяева Е.П., Гапон Л.И., Шафер М.Ж.. Киршенбаум И.Р., Мусихина H.A., Алфимова Т.В. Влияние каптоприла на физическую работоспособность и агрегацию тромбоцитов у больных гипертонической болезнью в сочетании с ишемической болезнью сердца // Юбилейная конференция, посвященная 10 - летию Тюменского НИИ КиП кардиологии "Новое - в практику кардиологии": Тез. док. - Тюмень. 1995. - С. 65.

3. Киршенбаум И.P., ГапонЛ.И., Шафер М.Ж., Гультяева Е.П., Мусихина Н.А. Эналаприл и каптоприл: сравнение эффективности и клеточные аспекты действия у больных гипертонической болезнью в сочетании с ишемической болезнью сердца // Юбилейная конференция, посвященная 10 - летию Тюменского НИИ КиП кардиологии "Новое - в практику кардиологии": Тез. док. - Тюмень, 1995. - С. 80.'

4. Шафер М.Ж., Киршенбаум И.Р., Гультяева Е.П., Мусихина Н.А., Гапон Л.И. Влияние ингибиторов ангиотензинпревраща-ющего фермента на физическую работоспособность (по результатам парных велоэргометрических проб) у больных гипертонической болезнью в сочетании с ИБС // Всероссийский симпозиум и рабочее совещание "Современное состояние и перспективы реабилитации больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в России": Тез. док. - Москва, 1995. - С. 74.

5. Харац В. Е., Гультяева Е.П., Шурин М. С., Киршенбаум И.Р., Шафер М.Ж., Шахов Г.Г., Бажухин Д.В., Ярцева И.А. Возможности чреспищеводной электрокардиостимуляции левого предсердия у больных гипертонической болезнью в диагностике ишемической болезни сердца //II Конгресс Кардиологов Центральной Азии: Тез. док. - Алматы. 1995. - С. 129.

6. Shafer М. J., Musihina N. A., Bazhenova Т. I., Gultyae-va E.P.. Kirshenbaum I.R., Gapon L.I. Pharmacological correction of erythrocytes and platelets Ca and lipid disturbances by Capoten in patients with both essential hypertension and coronary heart disease // 6-th International Symposium on Pharmacological Control of Calcium and Potassium Homeostasis. - Florence, Italy. - 1994. - P. 55.

7. ShaferM.J., Bazhenova Т.I., Musihina N. A., Kirshen-baum I.R., Gultyaeva E.P., Gapon L.I. Relationship between essential hypertension and coronary heart disease: platelet Ca alterations and cell lipid mechanisms // 6-th International Symposium on Pharmacological Control of Calcium and Potassium Homeostasis. - Florence, Italy. - 1994. - P. 55.

8. Shafer M.J., Kirshenbaum I.R., Musihina N. A., Bazhenova Т. I., Gapon L. I., Gultyaeva E. P. Enalapril and captop-ril: comparison of efficacy and effect on cell membrane alterations in both essential hypertension and coronary heart disease // 4th International - 2nd Asian - Pacific Symposium on ACE inhibition and other inhibitors of the renin - angio-

tensín system. - Beijing, China. - 1995. - P 050.

9. Shafer M.J.. Kirshenbaum I.R., Musihina N. A., Bazhe-nova T.I., GaponL. I., Gultyaeva E.P. Relationship between essential hypertension and coronary heart disease: cell mechanisms and ACE inhibitors correction // J. Heart Failure: Abstracts of the 3rd International Congress of Heart Failure

- Mechanisms and Management. - Geneva, Switzerland. - 1995.

- Vol. 2, N 1. - P. 742.

10. Shafer M.J., Kuznetsov V.A., Kirshenbaum I.R.. Gultyaeva E.P., Gapon L.I. Relationship between left ventricular performance and cell parameters in patients with both essential hypertension and coronary artery disease // J. Mol. and Cell Cardiol.: Abstracts of the XYI World Congress of the International Society for Heart Research. - Prague, Czech Republic. - 1995. - Vol. 27, N6. - P. A221.

11. Shafer M.J., Kirshenbaum I.R., Gultyaeva E. P., Ani-kina N. A., Anohina M.S., Gapon L.I. Exercise capacity (by bycicle exercise test) and cell membrane lipid alterations under captopril treatment in patients with both essential hypertension and coronary heart disease // Perfusion. -1996. - N 5. - P. 222-224.

12. Shafer M.J., Kirshenbaum I.R.. Musihina N. A., Gultyaeva E.P., Gapon L.I. Effect of different ACE inhibitors on plasma and cell membranes cholesterol in patients with both essential hypertension and coronary heart disease // 6-th International Congress on Cardiovascular Pharmacotherapy. - Sydney. Australia. - 1996. - A 42.

13. Shafer M.J.. Kirshenbaum I.R., Gultyaeva E.P., Gapon L.I., Glazunova M.A.. Alfimova T.V. Effect of captopril on exercise capacity and platelet aggregation in patients with both essential hypertension and coronary heart disease // 6-th International Congress on Cardiovascular Pharmacotherapy. - Sydney, Australia, - 1996. - A 43.

14. Shafer M. J.. Musihina N. A., Kirshenbaum I.R., Gultyaeva E.P., Gapon L.I., Bazhenova T.I. Platelet lipid peroxidation and aggregation effect of different ACE inhibitors in essential hypertension with coronary heart disease: comparative study // European Heart J.: XVIII-th Congress of the European Society of Cardiology. - 1996. - Vol. 17 (Abstract Suppl.). - P. 19 (A 194).

АД

ВЭМП ГБ

ГМЛЖ

ДАД

ДК -

ИАПФ

ИБС

ИМ

КДР

КСР

МДА

ммлж

ОПСС ПОЛ ,САД ТР

ФВ ФК ФЛ

хс

чпэс чсс

ШО

ЭЗРФ ЭР

ЭхоКГ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

артериальное давление велоэргометрическая проба гипертоническая болезнь гипертрофия миокарда левого желудочка диастолическое артериальное давление диеновые конъюгаты

ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ишемическая болезнь сердца

инфаркт миокарда

конечный диастолический размер

конечный систолический размер

малоновый диальдегид

масса миокарда левого желудочка

общее периферическое сосудистое сопротивление

перекисное окисление липидов

систолическое артериальное давление

тромбоциты

фракция выброса

функциональный класс

фосфолипиды

холестерин

чреспицеводная электрокардиостимуляция частота сердечных сокращений шиффовые основания

эндотелий-зависимый релаксирующий фактор

эритроциты

эхокардиография

Подписано в печать 22.04.97 г. Заказ N . Тираж 100 экз

ГипроТНГротопринт, ул. Республики 62.