КАЧЕСТВО ЖИЗНИ И КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ

Джевага, Алексей Викторович

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:КАЧЕСТВО ЖИЗНИ И КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Джевага, Алексей Викторович Владивосток 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.06

Автореферат диссертации по медицине на тему КАЧЕСТВО ЖИЗНИ И КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ

ДЖЕВАГА Алексей Викторович

КАЧЕСТВО ЖИЗНИ И КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

" 3 НОЯ 2011

Владивосток - 2011

4858783

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель

Доктор медицинских наук, профессор Кривенко Людмила Евгеньевна Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук Дубиков Александр Иванович, заведующий кафедрой факультетской терапии ГБОУ ВПО ВГМУ Минздравсоцразвития России, г. Владивосток;

Доктор медицинских наук, профессор Антонюк Марина Владимировна, руководитель научно-клинической лаборатории восстановительного лечения Владивостокского филиала Учреждения РАМН Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания СО РАМН - НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения, г. Владивосток

Ведущая организация

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Чита

Защита состоится « 24 » ноября 2011 года в _14_ часов на заседании

диссертационного совета Д.208.007,03 при Владивостокском государственном медицинском университете по адресу: 690002, г. Владивосток, проспект Острякова, 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Владивостокского государственного медицинского университета

Автореферат разослан « > октября 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Е.В. Просекова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

В течение последнего десятилетия возрос интерес к изучению качества жизни (КЖ) как нового интегрального показателя, описывающего наиболее важные функции человека и позволяющего дать глубокий многоплановый анализ изменения этих функций при развитии болезни и их восстановления на фоне лечения. Подходы к изучению КЖ при различных заболеваниях имеют различные временные оценочные интервалы: ближайшие и долгосрочные показатели КЖ. Исследования КЖ в пульмонологии касались в основном больных с хроническими нарушениями бронхиальной проходимости - хроническая обструктивная болезнь легких и бронхиальная астма. При этом вопрос о состоянии КЖ у больных внебольничной пневмонией (ВП) изучен недостаточно полно (Е.И. Шмелев, М.В. Беда, WHaul, 2000; A.A. Новик, Т.И. Ионова, 2004; С.А. Рачина, P.C. Козлов, Е.П. Шаль, 2009).

ВП относится к числу наиболее распространённых острых инфекционных заболеваний. Заболеваемость ВП в России достигает 3,44-4,14%о в зависимости от возраста, а общее число больных ежегодно превышает 1,5 млн. человек. В Приморском крае заболеваемость ВП в 2007-2010 г.г. составила 4,2%о-4,3%о соответственно, смертность от пневмонии занимала 81,1-77,2% в структуре смертности от заболеваний органов дыхания, а летальность - 9,6 %.

По данным зарубежных эпидемиологических исследований заболеваемость ВП у взрослых составляет от 1 до 11,6 %о, а в старших возрастных группах - 25-44 %о, то есть возрастает в 2-3 раза (А.И. Синопальников, 2008; А.Г. Чучалин, A.A. Зайцев, 2010). Высокая заболеваемость ВП определяет значительные экономические потери, которые несет государство. Подсчитано, что ежегодно ВП переносит 1,5% населения развитых стран. Из числа пациентов с ВП госпитализируется от 18 до 50%. Однако стоимость обследования и лечения этого «меньшинства» в условиях стационара составляет до 96% всех прямых затрат, которые вынуждено нести общество (В.А. Козлов, 2008; О.В. Молчанова, А.Б. Островский, Э.Л. Щенников и др., 2010).

У 20-70% госпитализированных больных ВП возбудители заболевания не устанавливаются, а стартовая антибактериальная терапия назначается эмпирически в половине случаев, поэтому остро стоит вопрос о снижении стоимости лечения пациентов с одновременным повышением его качества и эффективности (М.Б. Богданов, Т.В. Черненькая, 2008; Е.К. Бельтюков, H.H. Жаров, Л.И. Дворецкий, М.А. Александрова, 2010).

Исследование КЖ как критерия эффективности и экономической оценки лечения дает большие возможности в оценке лечения ВП. Однако только в единичных исследованиях отражены вопросы клинико-экономической оценки терапии госпитализированных больных ВП с использованием критериев КЖ, что и явилось целью данного исследования.

Цель исследования: установить зависимость между уровнем качества жизни и тяжестью заболевания у госпитализированных больных внебольничной пневмонией, оценить клинико-экономические аспекты эмпирической антибактериальной терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить физические, психологические и социальные показатели качества жизни госпитализированных больных внебольничной пневмонией в зависимости от возраста, степени тяжести заболевания.

2. Определить особенности интегрированных показателей качества жизни больных внебольничной пневмонией при лечении в условиях стационара в зависимости от их возраста, степени тяжести заболевания.

3. Оценить оптимальную фармакоэкономическую эффективность лечения внебольничной пневмонии в условиях стационара с учетом прямых, непрямых и нематериальных затрат при использовании монетарных методов анализа стоимости болезни, затратной эффективности «стоимость-эффективность», полезности затрат «стоимость-полезность», минимизации издержек «затраты-прибыль/выгода».

4. Провести сравнительный клинико-экономический анализ антибактериального лечения госпитализированных больных внебольничной пневмонией с учетом степени тяжести заболевания, показателей качества жизни в различных возрастных группах.

5. Разработать рациональные программы эмпирической стартовой антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у госпитализированных больных с учетом их возраста, степени тяжести заболевания, параметров качества жизни.

Научная новизна работы. У пациентов с внебольничной пневмонией выявлена зависимость интегративных физических и психологических показателей качества жизни от возраста, степени тяжести заболевания; установлен дисбаланс между физическим и психологическим компонентами качества жизни.

Разработан алгоритм фармакоэкономического обоснования антибактериальной терапии внебольничной пневмонии, включающий анализ прямых, непрямых и нематериальных затрат, применение монетарных методов анализа стоимости болезни, затратной эффективности «стоимость-эффективность», полезности затрат «стоимость-полезность», минимизации издержек «затраты-прибыль/выгода».

Разработаны рациональные программы эмпирической антибактериальной терапии внебольничной пневмонии в зависимости от степени тяжести заболевания, основанные на интегрированной фармакоэкономической оценке лечения с учетом среднего показателя рациональности, коэффициента «стоимость-эффективность», средней стоимости программы лечения и средних показателей ее эффективности.

Практическая значимость работы. Для углубленной оценки качества жизни больных внебольничной пневмонией на основе общего опросника БР-Зб рекомендовано определение интегрированных физических и психологических показателей качества жизни, а также параметров, отражающих динамику болезненных ощущений и страданий пациентов по 10-балльной шкале измерения.

Для практического применения в условиях стационара рекомендуются рациональные эмпирические схемы антибактериальной терапии в зависимости от степени тяжести внебольничной пневмонии, обеспечивающие оптимальную фармакоэкономическую эффективность с учетом средней стоимости курса антибактериальной терапии, среднего показателя эффективности и коэффициента «стоимость-эффективность», затратной эффективности «стоимость-эффективность», полезности затрат «стоимость-полезность», минимизации издержек «затраты-прибыль/выгода», нематериальных затрат.

Интегративные коэффициенты клеточно-фагоцитарной защиты, специфического иммунного лимфоцитарно-моноцитарного потенциала, определяемые на основе лейкоцитограммы, могут служить дополнительными маркерами активности воспаления при внебольничной пневмонии для уточнения тактики антибактериальной терапии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Показатели качества жизни, в том числе физическое функционирование, интенсивность боли и жизненная активность у госпитализированных больных с внебольничной пневмонией зависят от их возраста, степени тяжести заболевания. В периоде реконвалесценции параметры качества жизни не нормализуются. Отмечается дисбаланс физических и психологических компонентов, который находится в прямой корреляционной зависимости от продолжительности пребывания больных в стационаре.

2. Эффективность рациональных программ антибактериальной терапии внебольничной пневмонии в условиях стационара подтверждается ростом шкалированных и интегрированных показателей качества жизни, устранением их дисбаланса, нормализацией «затраты-прибыль» при наибольшей разнице выгод, снижением нематериальных затрат, сведением к минимуму издержек по положительным оценкам количества применяемых антибактериальных препаратов, средней продолжительности и стоимости курса антибактериальной терапии, среднему показателю эффективности.

3. Рациональность антибактериальной терапии внебольничной пневмонии в условиях стационара основана на учете степени тяжести заболевания, применении широкого спектра антибактериальных препаратов, рациональном их выборе, использовании ступенчатого принципа лечения, оптимальной продолжительности курса лечения и расчёте стоимости лечения по прямым расходам. Рациональные программы антибактериальной терапии приводят к сокращению числа антибиотиков, средней продолжительности и средней стоимости курса антибактериальной терапии, увеличению среднего показателя эффективности и коэффициента «стоимость-эффективность».

4. Фармакоэкономическая оценка антибактериальной терапии госпитализированных больных внебольничной пневмонией должна включать затратную эффективность «стоимость-эффективность», анализ материальных и нематериальных затрат, полезность затрат «стоимость-полезность», средний показатель рациональности с учетом стандартных и интегрированных показателей качества жизни.

Апробация материалов исследования. Основные положения диссертации были представлены на Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Владивосток 2008, 2009, 2010, 2011), Международной научно-практической конференции «Проблемы демографии, медицины и здоровья населения России: история и современность» (Пенза, 2009), Международной научно-практической конференции «Окружающая среда и здоровье» (Пенза, 2009), Международной научно-практической конференции «Человек в Российской повседневности» (Пенза, 2010), Дальневосточном региональном конгрессе с международным участием «Человек и лекарство» (Владивосток 2010, 2011), совместной конференции врачей ГУЗ Госпиталя для ветеранов войн и сотрудников кафедры поликлиники и общей врачебной практики ГБОУ ВПО ВГМУ Минздравсоцразвития России (Владивосток, 2011).

Внедрение результатов исследования в медицинскую науку и практику. Результаты проведённого исследования используются врачами ГУЗ Госпиталя для ветеранов войн, в учебном процессе ВГМУ в виде методических рекомендаций и 4 рационализаторских предложений («Способ диагностики дисбалансов интегративных компонентов здоровья», «Способ диагностики активности инфекционно-воспалительного процесса у пациентов с внебольничной пневмонией», «Способ фармакоэкономической оценки эффективности антибактериальной терапии пациентов с внебольничной пневмонией», «Способ оценки нематериальных затрат на лечение пациентов с внебольничной пневмонией»), утвержденных патентным отделом ВГМУ. Результаты подтверждены 10 актами внедрения научной работы в практическое здравоохранение и учебный процесс.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 научных работ в центральной, международной и региональной печати, из них 7 статей, 7 тезисов, 2 главы в коллективных монографиях, в том числе 3 статьи в журналах, предусмотренных списком ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 180 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения и науку, списка литературы, приложений. Диссертация иллюстрирована 54 таблицами, 24 рисунками и 4 клиническими примерами. Список литературы состоит из 116 отечественных и 71 иностранных источников.

Диссертация выполнена на кафедре поликлиники и общей врачебной практики (семейной медицины) в соответствии с планом научных исследований ГБОУ ВПО ВГМУ Минздравсоцразвития России 2008-2011 г.г. Номер государственной регистрации 081111081323. Этическим комитетом тематика одобрена (протокол № 3 от 15.12.2008г.). Личное участие автора состояло в клиническом обследовании 216 пациентов с внебольничной пневмонией, оценке лабораторных данных, определении у них показателей качества жизни, проведении анализа антибактериальной терапии, статистическом анализе результатов исследования.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования. В исследовании участвовало 216 пациентов с ВП в возрасте от 21 года до 86 лет. При постановке диагноза использовались современные критерии диагностики ВП.

Все пациенты были разделены на 3 группы. В 1 группу вошло 109 больных от 21 до 49 лет, во 2 группу - 71 больной от 50 до 69 лет, в 3 группу - 36 больных от 70 лет и старше. Указанное распределение по возрасту было обусловлено тем, что у лиц молодого и среднего возраста (18-49 лет) были единичные сопутствующие заболевания в стадии компенсации, что в целом не отражалось на прогнозе и лечении больных с ВП. У больных 50-69 лет выявлялось несколько сопутствующих заболеваний, которые могли влиять на прогноз и лечение. У пациентов старческого возраста (70 лет и старше) сопутствующие заболевания были, как правило, в стадии умеренной декомпенсации, что могло влиять как на прогноз ВП, так и на лечение. Среди больных было 107 мужчин и 109 женщин. Больные лечились в пульмонологических отделениях Госпиталя для ветеранов войн и МУЗ Краевая клиническая больница №2 г. Владивостока, являющихся клиническими базами ВГМУ.

Для достижения поставленной цели и решения задач исследования были использованы различные методы диагностики и дифференциальной диагностики ВП, лабораторного определения активности воспалительного процесса, длительности пребывания пациентов в стационаре, исследования качества жизни пациентов, фармакоэкономической оценки антибактериальной терапии, биометрического анализа информации (таблица 1).

Таблица 1.

Методы и объем исследований

№ Направле- Методы и показатели исследования Объем

п/ ние исследо- единиц

п ваний информации

1. Диагности- Общепринятые клинические методы диагностики 216

ческие (расспрос, осмотр, пальпация, перкуссия, аускультация); пациентов в

исследова- лучевая диагностика (рентгенография, компьютерная динамике,

ния томография органов грудной полости, ультразвуковое карты

исследование); клиническог

исследование функции внешнего дыхания (ФВД), ЭКГ, о

ЭХОКГ; обследовани

бактериологическое исследование мокроты, консультации я больного

специалистов. (216 шт.)

1 2 3 4

2. Диагностика активности воспалительного процесса Клинический анализ крови, интегративные коэффициенты: клеточно-фагоцитарной защиты (КФЗ), специфический иммунный лимфоцитарно-моноцнгарный потенциал (СИЛМП); биохимические показатели (мочевина, креатинин, глюкоза, AJ1T, ACT, холестерин, триглицериды), выполнение на анализаторе «Кобас Мира плюс», Швейцария. Собственный способ определения активности инфекционно-воспалителыюго процесса у пациентов с внебольничной пневмонией (A.B. Джевага, Л.Е. Кривенко, 2011). 216 пациентов в динамике, лабораторные анализы (3026)

3. Исследования качества жизни Опросник «Medical Outcomes Study 36-ltem Short Form health survey»(SF-36). Перевод на русский язык и апробация методики проведена Институтом клшшко-фармакологических исследований (Санкт-Петербург, 1993) Собственный способ диагностики дисбаланса в состоянии здоровья на основе интегративных коэффициентов качества жизни (A.B. Джевага, Л.Е. Кривенко, 2011). 216 пациентов в динамике, 30 здоровых лиц (490 опросников)

4. Фармако-экономические исследования 1.Немонетарный метод оценки рациональности антибиотикотерапии (АБТ). 2.Монетарные методы: - анализ стоимости болезни (COI), -сведение к минимуму издержек - СМА, эффективности затрат - CEA, полезности затрат - СИА, затрат и результатов - СВА (Б.И. Гельцер, 2002). Собственный способ фармакоэкономической оценки эффективности антибактериальной терапии пациентов с внебольничной пневмонией и способ оценки нематериальных затрат на лечение пациентов с внебольничной пневмонией (A.B. Джевага, JI.E. Кривенко, 2011). 216 пациентов в динамике, листы назначений больного (216 шт.)

5. Биометрический анализ информации 1.Методы вариационной статистики с определением Х±тх,, Р±тр и их доверительные интервалы. 2.Статистический анализ достоверности независимых групп с использованием t-критерия Стьюдента при нормальном распределении выборок и при получении U-критерия Манна-Уитни, Спирмена при получении непараметрических показателей с ненормальным распределением значений. 3.Метод корреляционного анализа с установлением силы и направленности связи. Обработка данных проводилась на компьютере в операционных средах Windows 2007 с помощью программы «STATISTICA 7.0». Изучаемые показатели

Клиническая характеристика обследованных пациентов.

Распределение обследованных пациентов по возрасту и полу представлено на рис. 1. Число госпитализированных больных мужчин ВП с возрастом уменьшалось по сравнению с женщинами. Средняя степень тяжести ВП наблюдалась у 170 человек или 79% от всех обследованных.

Рис. 1. Распределение пациентов в зависимости от возраста и пола.

Среди них было 102 женщины и 68 мужчин (47,2% и 31,8% соответственно от всех обследованных). 46 больных было с тяжелой степенью тяжести ВП (21,2% от всех обследованных). Во всех группах обследованных у мужчин преобладало тяжелое течение заболевания, а у женщин - ВП средней степени тяжести (рис. 2).

■Ко

внебольничной пневмонии.

Большинство пациентов имели 2-3 фактора неблагоприятного прогноза ВП (чаще всего дыхательная недостаточность 2 степени, сопутствующие заболевания - ИБС и/или гипертоническая болезнь, цереброваскулярные заболевания), что и послужило причиной их госпитализации. Пациенты, у которых был выявлен один ключевой неблагоприятный прогностический фактор (дыхательная недостаточность 2 степени) и хотя бы один дополнительный госпитализировались в стационар как пациенты с тяжелой пневмонией. Это определяло объем антибактериальной терапии (назначались 2 антибиотика парэнтерально).

Длительность пребывания в стационаре зависела от степени тяжести заболевания и возраста больных ВП. Длительность койко/дня в 1 группе при

средней степени тяжести заболевания составляла 12-19 дней, при тяжёлой степени тяжести - 12-28 дней; во 2 группе при средней степени тяжести - 1319 дней, а при тяжёлой степени тяжести - 10-28 дней; в 3 группе при средней степени тяжести - 13-21 день, при тяжёлой степени тяжести - 16-28 дней. По мере увеличения возраста увеличивалось время пребывания в стационаре больных ВП. Удлинение сроков пребывания пациентов в стационаре и затяжное течение пневмонии влияло на фармакоэкономические показатели лечения.

Почти все больные с ВП поступали в стационар с симптомами интоксикации (общая слабость, астенизация, субфебрильная и реже фебрильная температура). Субфебрильная температура тела регистрировалась в 1,4 раза чаще в старших возрастных группах. У больных 3 группы отмечалась более выраженная клиническая симптоматика (боль в области грудной клетки, продуктивный кашель, отделение мокроты слизистой или реже гнойной). Одышка определялась практически у всех пациентов, причем у больных с тяжёлой степенью тяжести ВП определялся и цианоз, что было расценено как проявление дыхательной недостаточности (ДН) 2 степени. ДН 3 степени определялась во 2 и 3 группах у 2,5-5% больных со средней степенью тяжести и у 10-75% пациентов с тяжёлой степенью тяжести ВП соответственно.

Среди обследованных преобладала правосторонняя локализация ВП (48-62%). Левосторонняя локализация ВП отмечена реже (13,9-39,4%), а двусторонняя наблюдалась у 12-28% больных в разных возрастных группах.

Сопутствующие заболевания у пациентов со средней степенью тяжести ВП диагностировали в 0,6-17% случаев, а у больных с тяжёлой степенью тяжести ВП - до 19,6% случаев, причем в их структуре наибольший удельный вес приходился на хронические заболевания органов пищеварения, ГБ, ХСН, ИБС и ХОБЛ.

Экзогенные факторы риска (курение, вредные условия труда) выявлялись у подавляющего большинства пациентов с ВП - 92,9-100%, эндогенные факторы (частые респираторные заболевания, хронические заболевания ЛОР-органов) определялись реже - у 50-97% больных.

К критериям активности воспаления относят повышение температуры тела, интоксикацию, объём поражения лёгких, выраженность физикальных изменений, степень ДН, интенсивность кашля, лейкоцитарную реакцию периферической крови, величину СОЭ и другие признаки и симптомы (Л.И. Дворецкий, 2008; A.A. Зайцев, А.И. Синопальников, 2010). Однако данные способы имеют ряд недостатков: низкая точность диагностики активности воспаления по совокупности ряда клинических признаков, отсутствие интегративного и системного подхода к оценке активности воспаления, отсутствие достоверных критериев, определяющих выбор объёма и продолжительности курса лечения, недостаточное использование информативной ценности лейкоцитограммы, являющейся универсальной внутренней средой организма пациента.

Для более точной количественной оценки активности инфекционно-воспалительного процесса были использованы показатели КФЗ и СИЛМП (A.B. Джевага, Л.Е. Кривенко, 2011). Снижение КФЗ связывают с нарушением

защитного клеточного барьера, повышение КФЗ - с его восстановлением, а повышение СИЛМП с активной выработкой антител. На активный инфекционно-воспалительный процесс указывают снижение КФЗ и повышение СИЛМП. Причём степень активности инфекционно-воспалительного процесса тем выше, чем ниже величины КФЗ и выше значения СИЛМП. В динамике течения ВП частота сниженных показателей КФЗ снижалась в 2,9 раза, а частота повышенных показателей СИЛМП уменьшалась в 2,7 раза, подтверждая снижение активности воспаления у больных ВП. Период реконвалесценции сопровождался нормализацией величин КФЗ и СИЛМП у большинства больных. На сохранение активности воспаления у 1/4 больных ВП указывало снижение КФЗ и повышение СИЛМП.

Результаты исследования и их обсуждение

Характеристика качества жизни у пациентов с внебольничной

пневмонией в условиях стационара.

Показатели КЖ были изучены в зависимости от возраста, степени тяжести заболевания до и после лечения в стационаре.

У больных ВП 1 группы со средней степенью тяжести заболевания достоверно снижались величины ФФ (23%), ИБ (18%) и ЖА (11,8-15,8%), при этом ОСЗ после лечения увеличился в 1,9 раза (р<0,001). У пациентов с тяжёлой степенью тяжести ВП были снижены ИБ, ФФ, ЖА на 25-20% без достоверных отличий до и после лечения (рисунок 3).

А) Б)

Рис. 3. Показатели качества жизни больных внебольничной пневмонией

1 группы А) средней степени тяжести, Б) тяжелой степени тяжести до лечения (1 ряд) и после лечения (2 ряд).

У больных 2 группы со средней степенью тяжести показатели КЖ изменялись в большей степени, чем в 1 группе. Отмечалось достоверное снижение уровня ФФ (24,0-29,7%), ИБ (17,0-28,8%), ЖА (17-18%) и ПЗ - (10,812,8%). После лечения достоверных различий не было установлено. У больных

2 группы с тяжёлой степенью тяжести ВП отмечено достоверное ((р<0,001) снижение ФФ (19,9-22,0%), ИБ (16,8 - 26,9%). ЖА достоверно снижалась после лечения на 17,8% (р<0,002), СФ - на 18,0% (р<0,001) (рисунок 4). У больных ВП

3 группы со средней степенью тяжести заболевания наиболее значимо

снижались величины ФФ (29,6-33,7%), ЖА (20,6-21,7%), ИБ (17,6-18,7%) и ПЗ (14,7-17,9%). Достоверных различий в показателях КЖ до и после лечения не установлено.

А) Б)

Рис. 4. Показатели качества жизни у больных 2 группы со средней степенью тяжести внебольничной пневмонии А) при поступлении (1 ряд) и Б) при выписке из стационара (2 ряд).

У больных 3 группы ВП с тяжёлой степенью тяжести наблюдалось значительное снижение показателей ФФ (31,8-39,5%), ИБ (32,0-47,8%), ЖА (14,8-42,0%). Величина РФФ после лечения нормализовалась, ОСЗ снижалась до 34,7%, а показатели СФ, РФЭ, ПЗ уменьшились на 11,8-17,8% (рисунок 5).

А) Б)

Рис. 5. Показатели качества жизни больных 3 группы А) со средней степенью тяжести Б) с тяжелой степенью тяжести внебольничной пневмонии при поступлении (1 ряд) и при выписке (2 ряд).

Показатели КЖ зависели от возраста пациентов, особенно при тяжёлой степени тяжести заболевания. Восстановления показателей КЖ при выписке пациентов из стационара не наблюдалось. В большей степени изменялись величины ФФ, ИБ, ЖА, а в меньшей - РФФ, ОСЗ, РФЭ.

Корреляционный анализ выявил слабую корреляционную связь показателей КЖ и продолжительности пребывания больных в стационаре при средней степени тяжести ВП (68,7%) и у 31,3% пациентов - средней силы корреляционную связь различной направленности. Большая часть (7 из 8) критериев КЖ (ФФ, РФФ, ОСЗ, ЖА, РФЭ, ПЗ) были в прямой зависимости и один из 8 критериев (ИБ) был в

обратной зависимости средней силы от продолжительности пребывания пациентов в стационаре (к/д). При тяжелой степени тяжести ВП у большинства больных (85,4%) установлена слабая корреляционная связь и у 14, 6% - средней силы корреляционная связь положительной и отрицательной направленности. Критерии КЖ (ИБ, ОСЗ, ЖА, ПЗ) имели отрицательную связь средней силы, а РФФ был в прямой корреляционной зависимости средней силы от продолжительности пребывания пациентов в стационаре.

С помощью интегрированных показателей КЖ, рассчитанных как для физического (ФКЗ), так и для психологического компонентов здоровья (ПКЗ), установлено, что у больных со средней и тяжелой степенью тяжести ВП величины ПКЗ при выписке из стационара повышались незначительно (рисунок 6).

А) средняя степень тяжести ВП Б) тяжелая степень тяжести ВП Рис. 6. Показатели психологического компонента качества жизни больных со средней и тяжелой степенью тяжести внебольничной пневмонии до и после

лечения (в баллах).

При ВП средней степени тяжести параметры ФКЗ в разных возрастных группах отмечались от 50,0±1,2 до 53,0±0,9 при поступлении пациентов в стационар и от 44,0±5,1 до 53,0±0,8 при выписке их из стационара без статистически достоверных различий. При ВП тяжелой степени тяжести показатели ФКЗ в разных возрастных группах изменялись от 44,0±5,1 до 52,0±0,9 при поступлении пациентов в стационар и от 49,2±0,4 до 52,0±0,8 при выписке их из стационара без статистически достоверных различий (рисунок 7).

| .«О

| 45 40

: 35

: 50

: 25

• 20

А) средняя степень тяжести ВП Б) тяжелая степень тяжести ВП

Рис. 7. Динамика показателей физического компонента здоровья у больных со средней и тяжелой степенью тяжести внебольничной пневмонии до и после

лечения (в баллах).

Для повышения информативности интегративных показателей ФКЗ и ПКЗ были рассчитаны индексы их соотношения - ФКЗ/ПКЗ.

У лиц контрольной группы средние величины ФКЗ равнялись 99,77±0,05 и ПКЗ - 99,76±0,05. Таким образом, индексы ФКЗ/ПКЗ, близкие к 1 расценивались как нормальные. Величины ФКЗ/ПКЗ более 1 указывали на преобладание ФКЗ, менее 1 - на доминирование ПКЗ, то есть свидетельствовали о дисбалансе интегративных компонентов здоровья.

Была установлена зависимость индексов соотношения ФКЗ/ПКЗ от степени тяжести ВП и возраста больных, а также их динамика до и после лечения. У больных со средней степенью тяжести ВП индексы ФКЗ/ПКЗ составляли от 1,01±0,04 до 0,84±0,02 до лечения и от 0,87±0,01 до 0,92±0,03 после лечения при наличии достоверных различий между группами обследованных (р<0,001) до лечения.

У больных ВП с тяжёлой степенью тяжести индексы ФКЗ/ПКЗ колебались от 0,91 ±0,04 до 0,69±0,02 (р<0,001) до лечения и от 0,81±0,01 до 0,94±0,11 после лечения при наличии достоверных различий между группами (р<0,001) до лечения. Таким образом, у больных со средней степенью тяжести ВП соотношение ФКЗ/ПКЗ достоверно снижалось с возрастом. В противоположность этому при тяжёлой степени тяжести ВП соотношение ФКЗ/ПКЗ имело тенденцию к повышению без достоверных различий в возрастных группах. Таким образом, у большинства пациентов с ВП был выявлен дисбаланс компонентов здоровья, что важно для организации адекватных восстановительных мероприятий.

Фармакоэкономическая характеристика антибактериальной терапии

при внебольничной пневмонии в условиях стационара.

Был проанализирован алгоритм лечебных мероприятий, проводимых у пациентов ВП: диагностический минимум обследования, определение критериев тяжести ВП и показаний для лечения в отделении общего профиля или ОРИТ, выбор стартовой АБТ, ступенчатая АБТ, продолжительность АБТ, определение критериев достаточности и эффективности АБТ.

Выбор стартовой эмпирической АБТ был основан на тяжести течения ВП. При тяжелом течении АБТ начинали с парентерального введения антибиотиков, способных перекрыть практически весь спектр потенциальных возбудителей тяжелой ВП: цефалоспорины III поколения, ингибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат) или карбапенемы без антисинегнойной активности (эрталенем) в комбинации с макролидами для внутривенного введения (эритромицин, кларитромицин, спирамицин, азитромицин).

Пациентам со среднетяжелой ВП назначали парэнтерально бензилпенициллин, ампициллин, ингибиторозащищенные аминопеницил-лины (амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам), цефалоспо-рины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон) или эрталенем. Наличие в стартовом режиме терапии антибиотика, активного в отношении «атипичных» микроорганизмов, улучшало прогноз и сокращало продолжительность

пребывания больного в стационаре, например, применение Р-лактама в комбинации с макролидом или монотерапия респираторным фторхинолоном (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин).

Фармакоэкономическая оценка АБТ включала как входы (затрачиваемые ресурсы), так и выходы (улучшение здоровья). Входы или затраты включала прямые и косвенные издержки, нематериальные или неизмеримые затраты.

На основании полученных результатов были разработаны оптимальные программы АБТ в зависимости от степени тяжести ВП. При этом учитывался спектр антибактериальных средств, их рациональный выбор, использование ступенчатого принципа АБТ, продолжительность курса лечения и расчёт его стоимости, что позволило оценить стоимость лечения ВП в целом (таблица 2).

Таблица 2.

Сравнительная оценка «стоимости-эффективности» программ антибактериальной терапии с учетом основных клинических симптомов у пациентов с внебольничной пневмонией (X ±т7)

Показатели эффективности АБТ Группы обследованных ВП

средняя степени тяжести тяжелая степень тяжести

Основная группа п=32 Группа сравнения п=30 Основная группа п=33 Группа сравнения п=32

Количество применяемых антибиотиков, шт. 1,12±0,04 1,63±0,09** 1,51±0,08 2,12±0,13*

Средняя продолжительность курса АБТ, дни 6,50±0,31 8,48±0,40** 9,12±0,39 12,81±0,48*

Средняя стоимость курса АБТ, тыс. руб. 1,85±0,09 2,21±0,10* 2,34±0,11 2,85±0,14*

Средний показатель эффективности, баллы 3,85±0,19 3,20±0,15* 3,25±0,16 2,75±0,13*

Примечание: * - Р<0,01, **- Р<0,001 - достоверность различий между

показателями в основной группе и группе сравнения.

Фармакоэкономические исследования по изучению эффективности АБТ были выполнены на основе немонетарных и монетарных методов. Для оценки прямых расходов на лечение у больных ВП были изучены прямые затраты на процедуры и манипуляции у больных ВП, спектр использованных антибиотиков и их стоимость, определение используемых средних терапевтических доз антибиотиков, стартового режима эмпирической АБТ.

Нематериальные или неизмеримые затраты представляют собой человеческие факторы, которые нельзя точно количественно измерить. Например, боль и страдания, испытываемые пациентом вследствие самой болезни и проводимого лечения. Для оценки нематериальных затрат были

использованы параметры КЖ - шкала измерения болезненных ощущений и страданий. Измеритель имеет 10 шкал от 0 до 10 баллов, 4 градации их оценки: 0 баллов - отсутствие, 1-3 балла - лёгкие, 4-7 баллов - умеренные и 8-10 баллов -тяжёлые болезненные ощущения и страдания. Каждый пациент субъективно оценивал свои болезненные ощущения и страдания и отмечал их на измерителе. Таким образом, количественная оценка параметров КЖ давала возможность объективизировать нематериальные затраты на лечение (рисунок 8).

Рис. 8. Уровни нематериальных затрат по оценкам параметров КЖ до и после антибиотикотерапии при средней и тяжелой степени тяжести внебольничной

пневмонии в баллах.

При средней степени тяжести ВП исходные показатели КЖ до АБТ были почти равными и составляли 7,2±0,7 и 7,3±0,7 балла в основной группе и группе сравнения без достоверных различий (р>0,5). После окончания курса лечения эти показатели достоверно снизились в основной группе до 2,8±0,3 балла или в 2,6 раза (р<0,001), а в группе сравнения до 4,8±0,6 балла или в 1,5 раза (р<0,001). При тяжёлой степени тяжести ВП исходные показатели до АБТ были близкими в пределах 8,8±0,8 балла и 9,0±0,9 балла без достоверных различий (р>0,5). По окончании курса АБТ эти величины достоверно снизились до 3,0±0,3 балла или в 2,9 раза (р<0,001) в основной группе и до 6,0 баллов или в 1,5 раза (р<0,01) в группе сравнения. Более позитивное влияние на нематериальные затраты оказала 1 -я программа АБТ.

Важнейшим направлением фармакоэкономических исследований АБТ при ВП является изучение её рациональности. Ориентировочное представление о рациональности АБТ может быть получено на основании изучения способов назначения антибиотиков (рисунок 9).

При этом наиболее важными параметрами являлись пути введения антибиотиков (парэнтеральный и энтеральный) и количество получаемых антибиотиков, включая моно- и комбинированную АБТ с применением 2-3 антибиотиков одновременно или последовательно.

Рис. 9. Частота moho- и комбинированной антибиотикотерапии при внебольничной пневмонии.

Установлено, что для 1-й программы АБТ у больных ВП со средней степенью тяжести было характерно соотношение парэнтерального и энтерального путей введения антибиотиков как 2:1, абсолютное преобладание монотерапии (90,6%) и редкое применение комбинаций из 2-3 антибиотиков, назначаемых одновременно или последовательно (3,1-6,3%). Для 1-й программы АБТ у больных ВП с тяжёлой степенью тяжести было свойственно соотношение парэнтерального и энтерального путей введения антибиотиков как 9:1, преобладание комбинаций из 2-3 антибиотиков, используемых одновременно или последовательно (84,6%) и редкое назначение монотерапии (6,1%).

Оценка рациональности АБТ в случаях эмпирического лечения ВП проводилась по следующим критериям: путь введения препарата (парентерально или энтерально), целесообразность назначения антибиотика с учётом клинико-лабораторных данных, правильность выбора дозировки, кратность введения препарата, токсичность антибиотика.

Предложенный нами средний показатель рациональности (СПР) определялся числом положительных оценок из общего максимально возможного числа (или суммы) оцениваемых критериев в каждой группе обследованных и выражался в баллах.

Средний показатель рациональности, отражающий интегрированную оценку рациональности, характеризовался высокими его значениями в основных группах и составлял 85,4-86,2%, и более низкими величинами, равными 35,636,6% в группах сравнения, с достоверными различиями в 2,3-2,4 раза. Установлено, что 1 -я программа АБТ лечения ВП в основных группах оказалась более рациональной, чем 2-я программа АБТ в группах сравнения в 1,8-3,1 раза у пациентов со средней степенью тяжести и в 1,9-3 раза у больных с тяжёлой степенью тяжести (таблица 4).

Таблица 4.

Оценка рациональности антибиотикотерапии внебольничной пневмонии с учетом различных критериев (абс, р±тр, %)

Критерии рациональности ВП средней степени тяжести ВП тяжелой степени тяжести

основная группа п=32 группа сравнения п=30 основная группа п=33 группа сравнения п=32

абс % абс % абс % абс %

Путь введения 29 90,6 10 33,3 30 90,9 32 31,2

Целесообразность 30 93,7 9 30 31 93,9 - 31,2

Дозировка 28 87,5 12 40,0 28 84,8 16 34,4

Кратность введения 26 81,2 11 36,6 27 81,8 9 43,7

Токсичность 25 78,1 13 43,3 25 75,7 7 37,5

Средний показатель рациональности (из 150 баллов) 138 86,2 55 36,6 141 85,4 57 35,6

Примечание: % от общего числа больных в группе.

Фармакоэкономический анализ эффективности АБТ у больных ВП включал два вида:

1. анализ затратной эффективности или эффективности затрат «стоимость - эффективность» (СБА - cost effectiveness analysis);

2. анализ полезности затрат «стоимость - полезность» (СИА - cost utility analysis).

Целесообразность выбора указанных критериев была продиктована необходимостью оценки активности инфекционно-воспалительного процесса у больных ВП. Маркёрами активности воспаления (MAB) при ВП служили основные клинические признаки и физикальные изменения в лёгких, из лабораторных показателей были выбраны СОЭ, число лейкоцитов и лейкоцитарная формула, а также интегративные показатели клеточного иммунологического потенциала (КФЗ и СИЛМП).

В результате сравнительной характеристики клинических MAB в основных группах и группах сравнения были установлены достоверные их различия, отражающие преимущества 1-й программы АБТ. При этом средняя продолжительность основных клинических симптомов в основных группах сокращалась в 1,3-1,8 раза или на 30,8 - 77,3% при средней степени тяжести и в 1,3-1,6 раза или на 26,7-57,1% при тяжёлой степени тяжести ВП по сравнению с аналогичными группами сравнения.

Анализ затратной эффективности «стоимость - эффективность» (СБА) был проведён на основании комплекса клинических и лабораторных критериев, включавших основные клинические симптомы и физикальные изменения в лёгких, иммуногематологические показатели, которые использовались в качестве MAB у больных ВП.

Анализ полезности затрат «стоимость - полезность» (СЕА) был проведен на основании комплекса шкалированных критериев (ФФ, РФФ, ИБ, ОСЗ, ЖА, СФ, РФЭ, ПЗ) и интегрированных показателей ФКЗ и ПКЗ и индексов их соотношения (ФКЗ/ПКЗ).

По окончании курса АБТ шкалированные показатели КЖ в основных группах ВП средней и тяжелой степени тяжести достоверно превышали значения показателей в группах сравнения. В результате применения 1-й программы АБТ у пациентов с ВП в основной группе шкалированные показатели составляли 79,6 - 98,9 балла (против 66,7 - 85,4 балла в группе сравнения) при средней степени тяжести ВП и 74,5 - 92,6 балла (против 62,4 -80,4 балла в группе сравнения) при тяжелой степени тяжести.

Наибольших значений в основных группах достигали РФФ, ОСЗ, СФ, РФЭ, ПЗ (92,4 - 98,8 балла) и несколько меньших величин - ФФ, ИБ, ЖА (79,6 -88,6 балла) у пациентов со средней степенью тяжести ВП, более высоких величин РФФ, ОСЗ, СФ, РФЭ, ПЗ (89,8 - 92,6 балла), меньших значений ФФ, ИБ и ЖА (74,5 - 81,2 балла) при тяжелой ВП.

По окончании курса АБТ интегрированные показатели КЖ (ФКЗ и ПКЗ) были достоверно более высокими в основных группах, чем в группах сравнения: на 19,6% у пациентов со средней степенью тяжести и на 20,7% у больных с тяжелой степенью тяжести ВП. Соотношение ФКЗ/ПКЗ в группах сравнения было выше на 20,4% и на 22,3% у больных со средней и тяжелой степенью тяжести ВП, что свидетельствовало о наличии дисбаланса компонентов КЖ с преобладанием ФКЗ. При этом в основной группе больных ВП коэффициенты ФКЗ/ПКЗ приближались к 1, отражая состояние баланса различных компонентов КЖ.

Выводы

1. Показатели качества жизни у больных внебольничной пневмонией, в большей степени физического функционирования, интенсивности боли, жизненной активности, изменялись в зависимости от возраста, степени тяжести заболевания. При выписке пациентов из стационара параметры качества жизни у большинства больных не достигали нормальных величин.

2. Показатели интегрированных физического и психологического компонентов качества жизни, индексы их соотношения зависели от степени тяжести пневмонии и возраста. При поступлении в стационар значения физического компонента здоровья у 2/3 больных статистически достоверно (р<0,001) превышали величины психологического компонента здоровья. При выписке соотношение компонентов здоровья не достигало нормы и отражало их дисбаланс.

антибактериальной терапии шкалированные показатели достоверно повышались на 20,4% и на 22,3% и составляли 79,6-98,8 балла при средней степени и 74,592,6 балла при тяжёлой степени тяжести внебольничной пневмонии и приближались к 1,0, отражая устранение дисбаланса компонентов качества жизни.

4. В соответствии с разработанными рациональными программами эмпирической антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у 30% больных со средней степенью тяжести заболевания использовались преимущественно респираторные фторхинолоны, ингибиторозащищённые пенициллины (25%), цефалоспорины III и IV поколения и ингибиторозащищённые цефалоспорины (20%), макролиды (16%), а также ступенчатый принцип антибактериальной терапии (более 30%). У больных с тяжёлой степенью тяжести пневмонии использовали респираторные фторхинолоны (40%), аминопенициллины и ингибиторозащищённые пенициллины (30%), цефалоспорины III и IV поколения, ингибиторозащищённые цефалоспорины (30%), макролиды (30%), в том числе в сочетаниях, без применения ступенчатой программы.

5. В результате применения рациональных программ антибактериальной терапии у пациентов со средней и тяжелой степенью тяжести пневмонии в 1,4 раза уменьшилось число назначаемых антибиотиков, средняя продолжительность курса антибактериальной терапии сократилась в 1,3-1,4 раза по сравнению с традиционными программами лечения, средняя стоимость курса антибактериальной терапии уменьшилась в 1,2 раза, средний показатель эффективности увеличился в 1,2 раза. Коэффициент «стоимость-эффективность» у больных средней степени тяжести составил 0,55 и у пациентов с тяжёлой степенью пневмонии 1,02, что подтверждало преимущества разработанных программ лечения.

6. Сведение к минимуму издержек у больных со средней степенью тяжести снизило количество применяемых антибиотиков до 0,51 шт., среднюю продолжительность курса лечения на 1,98 дня, среднюю стоимость курса лечения на 0,36 тыс. руб. и средний показатель эффективности до 0,65 балла. У пациентов с тяжёлой степенью тяжести количество применяемых антибиотиков снизилось до 0,61 шт., снизились средняя продолжительность курса терапии до 3,69 дня, средняя стоимость курса лечения до 0,51 тыс. руб., а средний показатель эффективности составил 0,5 балла. По показателю «затраты-прибыль» разница выгод увеличилась в 1,2 раза, а нематериальные затраты сократились в 2,6-2,9 раза в зависимости от степени тяжести пневмонии.

комбинаций из 2-3 препаратов одновременно или последовательно (3,1-6,3%). При тяжёлой степени тяжести пневмонии рациональным было соотношение парентерального и энтерального путей введения антибиотиков как 9:1, преобладание комбинаций из 2-3 препаратов одновременно или последовательно (84,6%) и редкое назначение монотерапии (6,1%).

Рекомендации для внедрения в практику здравоохранения и науку

1. Для диагностики активности инфекционно-воспалительного процесса целесообразно использовать патогенетически обоснованные и информативные маркёры - интегративные коэффициенты клеточно-фагоцитарной защиты (КФЗ) и специфического иммунного лимфоцитарно-моноцитарного потенциала (СИЛМП).

2. У госпитализированных больных внебольничной пневмонией рекомендована оценка параметров качества жизни по комплексу показателей, включающих фактические шкалированные величины, выраженные в баллах, и величины в процентах, недостающих до нормальных значений, а также расчет индексов соотношений физического и психического компонентов качества жизни для диагностики их дисбаланса.

3. Рекомендовано применение разработанных рациональных программ антибактериальной пневмонии при различной степени тяжести ВП с учётом путей введения, целесообразности, дозировки, кратности введения, токсичности, интегративного среднего показателя рациональности. У госпитализированных больных внебольничной пневмонией наиболее эффективны респираторные фторхинолоны, аминопенициллины и ингибиторозащищённые пенициллины, цефалоспорины III и IV поколения, ингибиторозащищённые цефалоспорины и макролиды, назначаемые парентерально. При пневмонии средней степени тяжести рекомендован ступенчатый принцип лечения, монотерапия.

4. Для фармакоэкономической оценки антибактериальной терапии рекомендован анализ затратной эффективности «стоимость-эффективность» с учетом клинических и иммуногематологических маркеров, полезности затрат «стоимость-эффективность» по показателям качества жизни, минимизации издержек по количеству применяемых препаратов, средней продолжительности и стоимости курса, расчета среднего показателя эффективности на основе 5-6 балльной шкалы и показателя «затраты-прибыль» по наибольшей разнице выгод, исследования нематериальных затрат по 10-балльной шкале измерения болезненных ощущений и страданий пациентов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Апанасевич Е.В., Соловьева Е.Ф., Москалева Л.Ю., Джевага A.B. Компьютерная томография в дифференциальной диагностике пневмоний. -Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: тезисы докладов IX Тихоокеанской научно - практической

конференции студентов и молодых ученых с международным участием,-Медицина ДВ. - Владивосток, 2008. - С. 77.

2. Джевага A.B. Клинические особенности внебольничных пневмоний в разных возрастных группах.- Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: тезисы докладов X Тихоокеанской научно - практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием. - Медицина ДВ. - Владивосток, 2009. - С. 80-81.

3. Джевага A.B. Индивидуальный мониторинг качества жизни у больных внебольничной пневмонией,- Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: тезисы докладов X Тихоокеанской научно - практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием. - Медицина ДВ. - Владивосток, 2009. - С. 81-82.

4. Джевага A.B., Глущенко А.Н. Показатели качества жизни в оценке состояния здоровья населения,- Окружающая среда и здоровье: сборник статей

VI Международной научно - практической конференции. - Пенза, 2009.-С. 101-104.

5. Джевага A.B., Методические особенности исследования качества жизни в пульмонологии в молодом возрасте. - Тихоокеанский медицинский журнал. -2009. - № 4. - Прил. - С. 56-58.

6. Джевага A.B., Зайко A.A. Исследование качества жизни у больных с острыми заболеваниями органов дыхания. - Тихоокеанский медицинский журнал. - 2009. - № 4. - Прил. - С. 86-89.

7. Джевага A.B., Зайко A.A., Глущенко А.Н. Влияние качества жизни на состояние системы дыхания жителей г. Владивостока,- Города России: сборник статей XI Международной научно - практической конференции. - Пенза, 2009. -С. 47-50.

8. Джевага A.B., Глущенко А.Н. Концепция и стратегия исследования качества жизни в пульмонологии,- Проблемы демографии, медицины и здоровья населения России: сборник статей VII Международной научно - практической конференции. - Пенза, 2009. - С. 66-68.

9. Джевага A.B., Глущенко А.Н. Методология исследования качества жизни в пульмонологии.- Человек в Российской повседневности: история и современность: сб. статей III Международной научно - практической конференции. - Пенза, 2010. - С. 70-73.

10. Джевага A.B. Значение показателей качества жизни при внебольничной пневмонии. - Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: тезисы докладов XI Тихоокеанской научно -практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием,- Владивосток: Медицина ДВ, 2010. - С. 64.

11. Джевага A.B. Стартовые режимы антибактериальной терапии внебольничной пневмонии.- Человек и лекарство: материалы

VII Дальневосточного регионального конгресса с международным участием. -Тихоокеанский медицинский журнал. - 2010. - № 3. - Прил. - С.27.

12. Джевага A.B., Зайко A.A. Антропогенное загрязнение окружающей природной среды и состояние здоровья населения. - Государство, право, общество. - Пенза: РИО ПГСХА, 2010. - С.200 - 207.

13. Джевага A.B. Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии,-Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: тезисы докладов XII Тихоокеанской научно - практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием. -Владивосток: Медицина ДВ, 2011. - С.83.

14. Рассказова В.Н., Джевага A.B., Рассказова М.Е. О показателях качества жизни у больных внебольничной пневмонией. - Человек и лекарство: материалы VIII Дальневосточного регионального конгресса с международным участием. -Тихоокеанский медицинский журнал. - 2011. - № 3. - Прил. - С.83-84.

15. Кривенко Л.Е., Джевага A.B., Васькова H.A. Оценка качества жизни населения. - Качество жизни населения и экология. - Пенза: РИО ПГСХА, 2011. - С. 16-23.

16. Рассказова В.Н., Джевага A.B., Рассказова М.Е. Особенности показателей качества жизни у больных внебольничной пневмонией. - Фундаментальные исследования. - 2011. - №9. - С.505-508.

Список рационализаторских предложений

1. Джевага A.B., Кривенко Л.Е. Способ диагностики дисбалансов интегративных компонентов здоровья. - Удостоверение на рационализаторское предложение № 2777. - ВГМУ, 2011.

2. Джевага A.B., Кривенко Л.Е. Способ диагностики активности инфекционно -воспалительного процесса у пациентов с внебольничной пневмонией. -Удостоверение на рационализаторское предложение № 2778. - ВГМУ, 2011.

3. Джевага A.B., Кривенко Л.Е. Способ фармакоэкономической оценки эффективности антибактериальной терапии пациентов с внебольничной пневмонией. - Удостоверение на рационализаторское предложение № 2790. -ВГМУ, 2011.

4. Джевага A.B., Кривенко Л.Е. Способ оценки нематериальных затрат на лечение пациентов с внебольничной пневмонией. - Удостоверение на рационализаторское предложение № 2791. - ВГМУ, 2011.

Перечень употребляемых сокращений

АБТ антибактериальная терапия,

АГ артериальная гипертензия,

БА бронхиальная астма,

ВП внебольничная пневмония,

ГБ гипертоническая болезнь,

ЖА жизненная активность,

ИБ интенсивность боли,

ИБС ишемическая болезнь сердца,

КФЗ клеточно-фагоцитарная защита,

ОСЗ общее состояние здоровья,

ПЗ психическое здоровье,

ПКЗ психологический компонент здоровья,

РФФ ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием,

РФЭ ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием,

СИЛМП специфический иммунный лимфоцитарно-моноцитарный потенциал,

СФ социальное функционирование,

ФКЗ физический компонент здоровья,

фф физическое функционирование,

ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь легких,

хен хроническая сердечная недостаточность,

ЧД частота дыхания,

чсс частота сердечных сокращений

ДЖЕВАГА Алексей Викторович

КАЧЕСТВО ЖИЗНИ И КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 10.10.2011. Формат 60x84/16. Бумага писчая. Печать офсетная. Уч. изд. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 687 Отпечатано в типографии ИПК МГУ им. адм. Г.И. Невельского 690059, г. Владивосток, ул. Верхнепортовая, 50а

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Джевага, Алексей Викторович, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Внебольничная пневмония (ВП) относится к числу наиболее распространённых острых инфекционных заболеваний. Заболеваемость ВП в Европе составляет 2-15 случаев [112], в России — 3,9 случая на 1000 человек в год среди лиц старше 18 лет [80].

Заболеваемость ВП в России достигает 4,14%о, а общее число больных ежегодно превышает 1,5 млн. человек. При этом в России среди лиц в возрасте 18 лет и старше в 2007 году от пневмонии умерло 38970 человек, что составило 27,3 на 100 тыс. населения [31, 80, 98].

Имеются региональные особенности в частоте выявления пневмонии, отличия в клиническом течении ВП в различных социальных и возрастных группах населения [4, 22, 28, 36, 37, 47, 75, 112].

В Приморском крае заболеваемость ВП колебалась от 351,0 на 100 тыс. взрослого населения в 2007 г. до 463,9 в 2010 г., что составило 4,2%о - 4,3%о соответственно. В структуре госпитализированной заболеваемости пневмония составила 31,4 % в 2007 г. и 32,2% в 2010 г. В Приморском крае смертность от пневмонии в 2007-2010 г.г. занимала 81,1-77,2% в структуре смертности от заболеваний органов дыхания, а летальность при ВП - 9,6 % [55, 56].

По данным зарубежных эпидемиологических исследований, заболеваемость ВП у взрослых 18 лет и старше составляет от 1 до 11,6 %о, а в старших возрастных группах возрастает в 2-3 раза (25-44 %о). Летальность при ВП оказывается наименьшей у лиц молодого и среднего возраста без сопутствующих заболеваний (1-3%). У пациентов старше 60 лет при наличии сопутствующей сердечно-сосудистой патологии этот показатель достигает 15-30% [80, 90,92].

Исследования КЖ в пульмонологии касались в основном больных с хроническими нарушениями бронхиальной проходимости - хроническая обструктивная болезнь легких и бронхиальная астма [69]. Известно, что ВП, особенно на фоне сопутствующих заболеваний, приводит к существенным ограничениям различных показателей качества жизни (КЖ). Однако вопрос о состоянии КЖ у больных ВП изучен недостаточно, в частности, зависимость показателей КЖ от тяжести заболевания.

Использование различных параметров КЖ (социальных, физических, психологических) в качестве мониторинга результатов лечения ВП, как прогностического фактора при составлении реабилитационных программ позволяет определить степень дезадаптации больного, разработать адекватные лечебные мероприятия [5, 69, 86, 91].

Исследование КЖ как критерия эффективности и экономической оценки лечения может дать большие возможности при лечении ВП. Однако только в единичных исследованиях отражены вопросы клинико-экономической оценки лечения госпитализированных больных ВП с использованием критериев КЖ [74].

Распространенность ВП определяет значительные экономические потери, которые несет государство. Подсчитано, что ежегодно ВП переносит 1,5% населения развитых стран [80]. В США ВП ежегодно заболевают 5-6 млн. человек, из которых более 1 млн. нуждаются в госпитализации [80].

Пневмонии приводят к значительным прямым и непрямым затратам. Расходы, связанные с ВП, достигают в США 24 млрд. долл. в год [16]. Для стран Европы ежегодные экономические потери, связанные с ВП, оцениваются в 10,1 млрд. евро [11]. В связи с этим на первый план выдвигается рациональное использование средств, основанное на фармакоэкономическом анализе [80, 109].

В соответствии с современными подходами к ведению взрослых пациентов с ВП, из их числа госпитализируется относительное меньшинство - 18-50%; однако при этом стоимость обследования и лечения этого «меньшинства» в условиях стационара составляет до 96% всех прямых затрат, которые вынуждено нести общество в связи с данным заболеванием [11,95, 109].

Проблема лечения больных ВП в стационаре остается весьма актуальной. У госпитализированных больных ВП в 20-70% случаев возбудители заболевания не устанавливаются, стартовая антибактериальная терапия назначается эмпирически в половине случаев, поэтому остро стоит вопрос о снижении стоимости лечения пациентов с одновременным повышением его качества и эффективности [35, 57, 73, 80].

Основные цели современных клинических рекомендаций по ведению больных ВП включают достижение прогнозируемого улучшения результатов лечения и снижение затрат. Применительно к больным ВП это означает выбор антибиотика с оптимальными фармакодинамическими и фармакокинетическими характеристиками в соответствии с актуальной картиной заболевания («right drug for right patient»), с одной стороны, и экономическую целесообразность проводимой терапии, с другой [80, 83, 92, 95].

Таким образом, актуальным является изучение связи особенностей клинического течения ВП и показателей КЖ для фармако-экономической оценки антибактериального лечения у госпитализированных больных ВП и разработки оптимальных схем эмпирической терапии, что и явилось целью данного исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Установить зависимость между уровнем качества жизни и тяжестью заболевания у госпитализированных больных внебольничной пневмонией, оценить клинико-экономические аспекты эмпирической антибактериальной терапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Изучить физические, психологические и социальные показатели качества жизни госпитализированных больных внебольничной пневмонией в зависимости от возраста, степени тяжести заболевания.

2. Определить особенности интегрированных показателей качества жизни больных внебольничной пневмонией при лечении в условиях стационара в зависимости от возраста, степени тяжести заболевания.

5. Разработать рациональные программы эмпирической стартовой антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у госпитализированных больных с учетом возраста, степени тяжести заболевания, параметров качества жизни.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

У пациентов с внебольничной пневмонией выявлена зависимость интегративных физических и психологических показателей качества жизни от возраста, степени тяжести заболевания; установлено наличие дисбаланса между физическим и психическим компонентами качества жизни.

Разработан алгоритм фармакоэкономического обоснования антибактериальной терапии внебольничной пневмонии с учетом категории лечебно-профилактического учреждения, включающий анализ прямых, непрямых и нематериальных затрат, применение монетарных методов анализа стоимости болезни, затратной эффективности «стоимость-эффективность», полезности затрат «стоимость-полезность», минимизации издержек, «затраты-прибыль/выгода».

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Для углубленной оценки качества жизни больных внебольничной пневмонией на основе общего опросника БР-Зб рекомендовано определение интегрированных физических и психологических показателей качества жизни, а также параметров, отражающих динамику болезненных ощущений и страданий пациентов по 10-балльной шкале измерения.

Интегративные коэффициенты клеточно-фагоцитарной защиты, специфического иммунного лимфоцитарно-моноцитарного потенциала, определяемые на основе лейкоцитограммы, могут служить дополнительными критериями функционального состояния при внебольничной пневмонии для уточнения тактики антибактериальной терапии.

Для практического применения в условиях стационара рекомендуются рациональные эмпирические схемы антибактериальной терапии в зависимости от степени тяжести внебольничной пневмонии, обеспечивающие оптимальную фармакоэкономическую эффективность с учетом средней стоимости курса антибактериальной терапии, среднего показателя эффективности и коэффициента «стоимость-эффективность», затратной эффективности «стоимость-эффективность», полезности затрат стоимость-полезность», минимизации издержек, «затраты-прибыль/выгода», нематериальных затрат.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Показатели качества жизни, в том числе физическое функционирование, интенсивность боли и жизненная активность у госпитализированных больных с внебольничной пневмонией зависят от возраста, степени тяжести заболевания. В периоде реконвалесценции параметры качества жизни не нормализуются, отмечается дисбаланс физических и психологических компонентов, который находится в прямой корреляционной зависимости от продолжительности пребывания больных в стационаре.

2. Эффективность рациональных программ антибактериальной терапии внебольничной пневмонии в условиях стационара подтверждается ростом шкалированных и интегрированных показателей качества жизни, устранением их дисбаланса, нормализацией «затраты-прибыль» при наибольшей разнице выгод, снижением нематериальных затрат, сведением к минимуму издержек по положительным оценкам количества применяемых антибактериальный препаратов, средней продолжительности и стоимости курса антибактериальной терапии, среднему показателю эффективности.

3. Рациональность антибактериальной терапии внебольничной пневмонии в условиях стационара основана на учете степени тяжести заболевания, применении широкого спектра антибактериальных препаратов, рациональном их выборе, использовании ступенчатого принципа лечения, оптимальной продолжительности курса лечения и расчёте стоимости лечения по прямым расходам. Применение рациональных программ антибактериальной терапии приводит к сокращению числа антибиотиков, средней продолжительности и средней стоимости курса антибактериальной терапии, увеличению среднего показателя эффективности и коэффициента «стоимость-эффективность».

ОЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена на 180 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения и науку, списка литературы, приложений 1, 2. Диссертация иллюстрирована 58 таблицами, 22 рисунками и 4 клиническими примерами. Список литературы состоит из 116 отечественных и 71 иностранных источников.

Заключение диссертационного исследования на тему "КАЧЕСТВО ЖИЗНИ И КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ"

ВЫВОДЫ

3. Для анализа полезности затрат «стоимость-полезность» использовались шкалированные (ФФ, РФФ, ИБ, ОСЗ, ЖА, СФ, РФЭ, ПЗ) и интегрированные показатели (ФКЗ и ПКЗ) качества жизни и индексы их соотношения (ФКЗ/ПКЗ). В результате использования рациональных программ антибактериальной терапии шкалированные показатели качества жизни достоверно повышались и составляли 79,6-98,8 балла при средней степени и 74,5-92,6 балла при тяжёлой степени тяжести ВП, а возрастание интегрированных показателей на 20,4% и на 22,3% соответственно и приближение их к 1 отражало устранение дисбаланса компонентов качества жизни.

4. В соответствии с разработанными рациональными программами эмпирической антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у 30% больных со средней степенью тяжести заболевания использовались преимущественно респираторные фторхинолоны, ингибиторозащищённые пенициллины (25%), цефалоспорины III и IV поколения и ингибиторозащищённые (20%), макролиды (16%), а также ступенчатый принцип антибактериальной терапии (более 30%). У больных с тяжёлой степенью тяжести пневмонии использовали респираторные фторхинолоны (40%), аминопенициллины и ингибиторозащищённые пенициллины (30%), цефалоспорины III и IV поколения, ингибиторозащищённые цефалоспорины (30%), макролиды (30%), в том числе в сочетаниях, без применения ступенчатой программы.

5. В результате применения рациональных программ антибактериальной терапии у пациентов со средней и тяжелой степенью тяжести пневмонии в 1,45 раза уменьшилось число назначаемых антибиотиков, средняя продолжительность курса антибактериальной терапии сократилась в 1,3-1,4 раза по сравнению с традиционными программами лечения, средняя стоимость курса антибактериальной терапии уменьшилась в 1,2 раза, средний показатель эффективности увеличился в 1,2 раза. Коэффициент «стоимость-эффективность» у больных средней степени тяжести составил -0,55 и у пациентов с тяжёлой степенью пневмонии -1,02, что подтверждало преимущества разработанных программ лечения.

6. Сведение к минимуму издержек у больных со средней степенью тяжести снизило количество применяемых антибиотиков до 0,51 шт., среднюю продолжительность курса лечения на 1,98 дня, среднюю стоимость курса лечения на 0,36 тыс. руб. и средний показатель эффективности - до 0,65 балла. У пациентов с тяжёлой степенью тяжести снизилось количество применяемых антибиотиков до 0,61 шт., средняя продолжительность курса терапии до 3,69 дня, средняя стоимость курса лечения до 0,51 тыс. руб., а средний показатель эффективности составил 0,5 балла. По показателю «затраты-прибыль» разница выгод увеличилась в 1,2 раза, а нематериальные затраты снизились в 2,6-2,9 раза в зависимости от степени тяжести пневмонии.

7. Средний показатель рациональности составлял 85,4-86,2% при использовании программ рациональной антибактериальной терапии, превышая в 2,3-2,4 раза показатель в группах сравнения. Рациональность антибактериальной терапии при пневмонии средней степени тяжести характеризовалась соотношением парентерального и энтерального путей введения антибиотиков как 2:1, преобладанием монотерапии (90,6%) и редким применением комбинаций из 2-3 препаратов одновременно или последовательно (3,1-6,3%). При тяжёлой степени тяжести пневмонии рациональным было соотношение парентерального и энтерального путей путей введения антибиотиков как 9:1, преобладание комбинаций из 2-3 препаратов одновременно или последовательно (84,6%) и редкое назначение монотерапии (6,1%).

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И НАУКУ

3. У госпитализированных больных внебольничной пневмонией рекомендована оценка параметров качества жизни по комплексу показателей, включающих фактические величины, выраженные в баллах, а также расчет индексов соотношений физического и психического компонентов качества жизни для диагностики их дисбаланса.

4. Рекомендовано применение разработанных рациональных программ антибактериальной пневмонии при различной степени тяжести ВП, с учётом путей введения, целесообразности, дозировки, кратности введения, токсичности, интегративного среднего показателя рациональности. У госпитализированных больных внебольничной пневмонией наиболее эффективны респираторные фторхинолоны, аминопенициллины и ингибиторозащищённые пенициллины, цефалоспорины III и IV поколения, ингибиторозащищённые цефалоспорины и макролиды, назначаемые парентерально. При пневмонии средней степени тяжести рекомендован ступенчатый принцип лечения, монотерапия.

5. Для фармакоэкономической оценки антибактериальной терапии рекомендован анализ затратной эффективности «стоимость-эффективность» с учетом клинических и иммуногематологических маркеров, полезности затрат «стоимость-эффективность» по показателям качества жизни, минимизация издержек по количеству применяемых препаратов, средней продолжительности и стоимости курса, расчет среднего показателя эффективности на основе 5-6 балльной шкалы и показателя «затраты-прибыль» по наибольшей разнице выгод, исследование нематериальных затрат с помощью 10-балльной шкалы измерения болезненных ощущений и страданий пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В течение последнего десятилетия возрос интерес к изучению качества жизни как нового интегрального показателя, описывающего наиболее важные функции человека и позволяющего дать глубокий многоплановый анализ изменения этих функций при развитии болезни и их восстановления на фоне лечения. Подходы к изучению КЖ при различных заболеваниях имеют различные временные оценочные интервалы: ближайшие и долгосрочные показатели КЖ. Исследования КЖ в пульмонологии касались в основном больных с хроническими нарушениями бронхиальной проходимости - хроническая обструктивная болезнь легких и бронхиальная астма. При этом вопрос о состоянии КЖ у больных внебольничной пневмонией (ВП) изучен недостаточно полно (Е.И. Шмелев, М.В. Беда, W. Haul, 2000; A.A. Новик, Т.Н. Ионова, 2004; С.А. Рачина, P.C. Козлов, Е.П. Шаль, 2009).

Высокая заболеваемость ВП определяет значительные экономические потери, которые несет государство. Из числа пациентов с ВП госпитализируется от 18 до 50%. Однако стоимость обследования и лечения этого «меньшинства» в условиях стационара составляет до 96% всех прямых затрат, которые вынуждено нести общество (В.А. Козлов, 2008; О.В. Молчанова, А.Б. Островский, Э.Л. Щенников и др., 2010).

Общая характеристика обследованных групп пациентов с ВП предполагала их деление по возрасту, полу, степени тяжести ВП. При этом учитывались современные критерии диагностики заболевания, сроки госпитализации, длительность пребывания пациентов в стационаре (койко/день), оценка физического состояния пациентов. В основу был положен параллельный, открытый, стратифицированный принцип формирования групп обследованных пациентов.

Для достижения поставленной цели и решения задач исследования был использованы современные методы диагностики и дифференциальной диагностики ВП, лабораторного определения активности воспалительного процесса, исследования качества жизни пациентов, фармакоэкономической оценки антибактериальной терапии, биометрического анализа информации.

Исследование качества жизни пациентов с ВП проводилось в соответствии с опросником SF-36 и инструкцией по обработке полученных данных. 36 пунктов опросника были сгруппированы в восемь шкал: физическое функционирование, ролевая деятельность, телесная боль, общее здоровье, жизнеспособность, социальное функционирование, эмоциональное состояние и психическое здоровье. Шкалы группировались в два показателя «физический компонент здоровья» и «психологический компонент здоровья».

Фармакоэкономическая оценка включала как входы (затрачиваемые ресурсы), так и выходы (улучшение здоровья). Входы или затраты включают прямые и косвенные издержки и нематериальные или неизмеримые затраты.

Следовательно, выбор методов и объёма исследований определялся поставленными целью и задачами. Наряду с общепринятыми диагностическими методами, определяющими диагноз внебольничной пневмонии, использовались специальные научные исследования.

Диагностика активности воспалительного процесса проводилась на основании гематологических (лейкоцитарные реакции), иммуно-гематологических по интегративным коэффициентам (КФЗ и СИЛМП) и метаболических параметров.

Фармакоэкономические исследования по изучению эффективности АБТ были выполнены на основе ряда немонетарных и монетарных методов. Биометрический анализ информации осуществлялся по программе «STATISTICA 7.0» для Windows.

Известно, что пневмония у пациентов сопровождается различной степенью активности инфекционно-воспалительного процесса, диагностика которого необходима как для организации лечебных мероприятий, так и для прогнозирования характера течения заболевания, его осложнений и исходов. К критериям активности воспаления многие авторы относят повышение температуры тела, интоксикацию, объём поражения лёгких, выраженность физикальных изменений, степень дыхательной недостаточности, интенсивность кашля, лейкоцитарную реакцию . периферической крови, величину СОЭ и другие признаки и симптомы (Л.И. Дворецкий, 2008; A.A. Зайцев, А.И. Синопальников, 2010).

Однако данные способы имеют ряд недостатков. К их числу следует отнести низкую точность диагностики активности воспаления по совокупности ряда клинических признаков, отсутствие интегративного и системного подхода к оценке активности воспаления, отсутствие достоверных критериев, определяющих выбор объёма и продолжительности курса лечения, недостаточное использование информативной ценности лейкоцитограммы периферической крови, являющейся универсальной внутренней средой организма пациента.

С целью повышения точности диагностики активности инфекционно-воспалительного процесса у пациентов с ВП в качестве маркёров активности инфекционно-воспалительного процесса были использованы показатели клеточно-фагоцитарной защиты (КФЗ) и специфического иммунного лимфоцитарно - моноцитарного потенциала (СИЛМП) (A.B. Джевага, Л.Е. Кривенко, 2011).

Сниженные величины КФЗ указывают на нарушение защитного клеточного барьера, а повышенные значения КФЗ - на восстановление защитного клеточного барьера. Противоположным образом оценивается СИЛМП: повышенные величины свидетельствуют об активной выработке антител, а сниженные значения — о снижении активности патологического процесса.

Следовательно, на активный инфекционно-воспалительный процесс указывают сниженные показатели КФЗ и повышенные показатели СИЛМП. Причём степень активности инфекционно-воспалительного процесса тем выше, чем ниже величины КФЗ и выше значения СИЛМП.

В динамике течения ВП частота снижения показателей КФЗ уменьшалась в 2,9 раза, а частота повышенных показателей СИЛМП снижалась в 2,7 раза, подтверждая понижение активности воспаления у больных ВП.

Было установлено, что период реконвалесценции сопровождался преимущественно нормальными величинами КФЗ и СИЛМП, отражая отсутствие активности инфекционно-воспалительного процесса. На сохранение активности воспаления указывали сниженные КФЗ у 1/4 и повышенные СИЛМП у 1/4 больных ВП.

Полученные данные свидетельствуют об изменениях в иммунной системе, проявляющихся в уменьшении клеточно - фагоцитарной защиты и в неспособности вырабатывать антитела в ответ на воздействие чужеродного антигена. Они могут служить маркёрами активности воспалительного процесса при ВП. Расчёт интегративных коэффициентов можно применять в качестве дополнительного метода исследования при ВП. Этот метод не требует дополнительных затрат и манипуляций. Для расчёта интегративных коэффициентов достаточен клинический анализ крови.

Анализ показателей КЖ у больных ВП проведен в двух направлениях: по фактическим величинам показателей КЖ, выраженным в баллах, и по величине процента, недостающего до нормальных значений.

При обоих подходах к оценке показателей КЖ были получены аналогичные зависимости от возраста пациентов, степени тяжести ВП и сроков ее течения (при поступлении или в периоде разгара заболевания и при выписке больных из стационара в период реконвалесценции). В большей степени показатели КЖ изменялись с возрастом пациентов и нарастанием степени тяжести заболевания. В наибольшей мере изменялись показатели физического функционирования, жизненной активности, индекса боли, менее значительно изменялись показатели ролевого функционирования и общего состояния здоровья.

При выписке больных из стационара с наступлением реконвалесценции восстановления показателей КЖ не происходило и их значения чаще не достигали нормальных величин.

Корреляционный анализ показателей КЖ и продолжительности пребывания больных в стационаре позволил выявить их зависимость средней силы положительной и отрицательной направленности.

Большая часть (7 из 8) критериев КЖ (ФФ, РФФ, ОСЗ, ЖА, РФЭ, ПЗ) были в прямой зависимости и один из 8 критериев (ИБ) был в обратной зависимости средней силы от продолжительности пребывания пациентов в стационаре (к/д). При тяжелой степени тяжести была установлена слабая корреляционная связь между показателями КЖ и длительностью лечения в стационаре.

Показатели интегрированных физического и психологического компонентов качества жизни зависели от степени тяжести пневмонии и возраста пациентов. При поступлении в стационар значения физического компонента здоровья у 2/3 больных превышали величины психологического компонента здоровья. При выписке соотношение компонентов здоровья не достигало нормы и отражало их дисбаланс.

Для повышения информативной ценности показателей интегрированных компонентов здоровья (ФКЗ - физический компонент здоровья и ПКЗ - психологический компонент здоровья) у пациентов с внебольничной пневмонией был использован принципиально новый подход, основанный на расчёте индекса соотношения ФКЗ/ПКЗ.

При средней степени тяжести больных ВП при поступлении в стационар соотношение ФКЗ/ПКЗ достоверно снижалось в разных возрастных группах. В противоположность этому при тяжёлой степени тяжести пациентов ВП соотношение ФКЗ/ПКЗ имело тенденцию к повышению без достоверных различий в возрастных группах.

В подавляющем большинстве случаев определялись индексы,. свидетельствовавшие о дисбалансе компонентов здоровья. При этом повышенные индексы соотношения ФКЗ/ПКЗ указывают на преобладание физического компонента здоровья, а сниженные индексы - на преобладание психологического компонента здоровья. Полученные данные могут служить ориентиром для организации адекватных лечебно - восстановительных мероприятий. Способ отличается простотой и доступностью выполнения на практике, не требует дополнительных затрат материальных средств и времени.

Для оценки прямых расходов на лечение ВП у пациентов был изучен спектр используемых антибиотиков и их стоимости, прямых затрат на процедуры и манипуляции у больных ВП, определены средние терапевтические дозы антибиотиков, стартовый режим эмпирической АБТ у госпитализированных пациентов.

На основании полученных результатов исследования были разработаны дифференцированные программы АБТ в зависимости от степени тяжести ВП. При этом построение программ основывалось на широком спектре антибактериальных средств и рациональном их выборе, использовании ступенчатого принципа АБТ, определении продолжительности и стоимости курса, что позволило оценить стоимость АБТ внебольничной пневмонии.

Непрямые (косвенные) расходы, понесенные в результате заболевания обществом в целом и пациентом в частности, не входят в затраты здравоохранения. Наиболее полное понятие непрямых расходов включает в себя как расходы общества (потери производства), так и социальные расходы (выплаты пенсий по инвалидности, выплаты по больничным листам, неуплата налогов по болезни). Проведение точной количественной оценки непрямых расходов для каждого пациента, не имея для этого всех данных, представляло определённые трудности и не являлось поставленной задачей. Имеющиеся в литературе данные по примерному распределению прямых и косвенных затрат в процентах от общих затрат позволило допустить аналогичное распределение их применительно к ВП. В настоящем исследовании исходили из того, что косвенные затраты при ВП составляли 30% от общих затрат (Б.И. Гельцер, 2003; О.И. Карпов, 2005; П.А. Воробьев, 2008).

Нематериальные или неизмеримые затраты представляют собой также человеческие факторы, которые нельзя точно количественно измерить. Например, боль и страдания, испытываемые пациентом вследствие самой болезни и проводимого ему курса лечения. Для их оценки нами была использована шкала измерения болезненных ощущений и страданий. Каждый пациент субъективно оценивал свои болезненные ощущения и страдания и отмечал их на измерителе. Самооценка пациентом этих затрат давала возможность объективизировать результаты исследования.

Были выявлены различные уровни нематериальных (или неизмеримых) затрат в основных группах и группах сравнения пациентов со средней и с тяжёлой степенью тяжести ВП

Важнейшим направлением фармакоэкономических исследований антибиотикотерапии при ВП является изучение её рациональности. Ориентировочное представление о рациональности АБТ может быть получено на основании изучения способов назначения антибиотиков. При этом наиболее важными параметрами являлись пути введения антибиотиков (парэнтеральный и энтеральный), количество получаемых антибиотиков, включая монотерапию и комбинированную АБТ с применением 2-3 антибиотиков одновременно или последовательно.

Было установлено, что для 1 -й программы АБТ у больных ВП средней степени тяжести характерно соотношение парэнтерального и энтерального путей введения антибиотиков как 2:1, преобладание монотерапии (90,6%) и редкое применение комбинаций из 2-3 антибиотиков, назначаемых одновременно или последовательно (3,1-6,3%). Для 1-й программы АБТ у больных ВП тяжёлой степени тяжести было свойственно соотношение парэнтерального и энтерального путей введения антибиотиков как 9:1, преобладание комбинаций из 2-3 антибиотиков, используемых одновременно или последовательно (84,6%) и редкое назначение монотерапии (6,1%).

Оценка рациональности АБТ у больных ВП в случаях эмпирического подхода проводилась по следующим критериям:

-путь введения препарата (парентерально и энтерально), -целесообразность назначения антибиотика с учётом клинико-лабораторных данных,

-правильность выбора дозировки, -кратность введения препарата, -токсичность антибиотика.

Было показано, что 1-я программа АБТ у больных ВП в основных группах характеризовалась наиболее высокими оценками рациональности парэнтерального пути введения антибиотиков при средней и тяжелой степени тяжести, высокой оценкой энтерального способа при средней степени и более низкой оценкой в 1,4 раза при тяжелой степени тяжести ВП. Фармакоэкономический анализ эффективности АБТ у больных ВП включал два вида:

1. анализ затратной эффективности или эффективности затрат стоимость - эффективность» (СБА - cost effectiveness analysis);

2. анализ полезности затрат «стоимость - полезность» (СИА cost utility analysis).

В настоящем исследовании целесообразность выбора критериев была продиктована активностью инфекционно-воспалительного процесса при ВП. Маркёрами активности воспаления при ВП в качестве клинических показателей служили основные клинические признаки и физикальные изменения в лёгких, а в качестве лабораторных показателей были выбраны СОЭ, число лейкоцитов и лейкоцитарная формула, а также интегративные показатели клеточного иммунологического потенциала (КФЗ и СИЛМП), составив спектр иммуногематологических маркеров активности воспаления (МАВ).

Было исследовано влияние различных программ АБТ на иммуногематологические показатели МАВ у пациентов с ВП. Величины этих маркёров достоверно отличались в основной группе и группе сравнения у больных ВП средней и тяжёлой степени тяжести. По окончании курса лечения МАВ в основных группах ВП средней и тяжёлой степени тяжести были достоверно ниже значений МАВ в аналогичных группах сравнения.

Показано, что на фоне применяемых программ АБТ физикальные изменения в легких определялись с различной продолжительностью в основной группе и группе сравнения у больных ВП средней и тяжелой степени тяжести. У больных ВП средней степени тяжести продолжительность физикальных симптомов в легких в основной группе достоверно сокращалась в 1,3-1,5 раза или на 28,3-50% при сопоставлении с группой сравнения. У пациентов с ВП тяжелой степени тяжести физикальные изменения в легких в основной группе были в 1,3 - 1,5 раза или на 25,5 -57,1% меньше, чем в группе сравнения.

Анализ затратной эффективности «стоимость - эффективность» (СЕА) был проведён на основании комплекса клинических и лабораторных критериев, включавших основные клинические симптомы и физикальные изменения в лёгких, а также иммуногематологические показатели, которые использовались в качестве МАВ у больных ВП.

В результате сравнительной характеристики клинических МАВ в основных группах и группах сравнения были установлены достоверные их различия, отражающие преимущества 1-й программы АБТ. При этом средняя продолжительность основных клинических симптомов в основных группах сокращалась в 1,3-1,8 раза или на 30,8 - 77,3% при средней степени тяжести и в 1,3 - 1,6 раза или на 26,7 - 57,1% при тяжёлой степени тяжести ВП по сравнению с аналогичными группами сравнения.

Анализ полезности затрат «стоимость - полезность» (СЕА) был проведен на основании комплекса критериев КЖ (ФФ, РФФ, ИБ, ОСЗ, ЖА,' СФ, РФЭ, ПЗ), интегрированных показателей КЖ (ФКЗ и ПКЗ) и индексов их соотношения (ФКЗ/ПКЗ).

По окончании курса АБТ показатели КЖ в основных группах ВП средней и тяжелой степени тяжести достоверно превышали значения показателей в группах сравнения. В результате применения 1-й программы АБТ у больных ВП в основной группе показатели КЖ составляли 79,6 - 98,9 балла (66,7 - 85,4 балла в группе сравнения) при средней степени тяжести ВП и 74,5 - 92,6 балла (62,4 - 80,4 балла в группе сравнения) при тяжелой степени тяжести.

Наибольших значений в основных группах достигали РФФ, ОСЗ, СФ, РФЭ, ПЗ (92,4 - 98,8 балла), меньших величин - ФФ, ИБ, ЖА (79,6 - 88,6 балла) у пациентов средней степени тяжести ВП. Более высоких величин достигали РФФ, ОСЗ, СФ, РФЭ, ПЗ (89,8 - 92,6 балла) и несколько меньших значений - ФФ, ИБ и ЖА (74,5 - 81,2 балла) при тяжелой степени тяжести ВП.

По окончании курса АБТ интегрированные показатели КЖ (ФКЗ и ПКЗ) были достоверно более высокими в основных группах, чем в группах сравнения. Величины ПКЗ в основных группах были достоверно больше на 19,6% у пациентов со средней степенью тяжести и на 20,7% у больных с тяжелой степенью тяжести ВП по сравнению с группами сравнения. Коэффициенты соотношения ФКЗ/ПКЗ в группах сравнения были выше на 20,4% и на 22,3% у больных со средней и тяжелой степенью тяжести ВП, что свидетельствовало о наличии дисбаланса в соотношении ФКЗ/ПКЗ с преобладанием ФКЗ над ПКЗ. В то время как в основной группе коэффициенты ФКЗ/ПКЗ в средних величинах приближались к 1,0, отражая-состояние баланса ФКЗ и ПКЗ.

Таким образом, для фармакоэкономической оценки антибактериальной терапии в работе проведен анализ затратной эффективности «стоимость-эффективность» с учетом клинических и иммуногематологических маркеров, полезности затрат «стоимость-эффективность» по показателям качества жизни, минимизации издержек по количеству применяемых препаратов, средней продолжительности и стоимости курса, расчета среднего показателя эффективности и показателя «затраты-прибыль» по наибольшей разнице выгод, исследования нематериальных , затрат по 10-балльной шкале измерения болезненных ощущений и страданий пациентов.

Алгоритм обоснования рациональных эмпирических схем антибактериальной терапии в условиях стационара, обеспечивающих оптимальную фармакоэкономическую эффективность, строится в зависимости от степени тяжести внебольничной пневмонии, с учетом средней стоимости курса антибактериальной терапии, среднего показателя эффективности и коэффициента «стоимость-эффективность», затратной эффективности «стоимость-эффективность», полезности затрат «стоимость-полезность», минимизации издержек «затраты-прибыль/выгода», нематериальных затрат.

Основными направлениями современной медицины, где может применяться оценка КЖ, являются:

• во-первых, качественный индивидуальный мониторинг состояния пациента;

• во-вторых, разработка прогностических моделей течения и исхода заболевания;

• в-третьих, разработка фундаментальных принципов паллиативной медицины;

• в-четвертых, разработка реабилитационных программ;

• в-пятых, экспертиза новых методов лечения;

• в-шестых, проведение социально-медицинских популяционных исследований с выделением групп риска и обеспечением динамического наблюдения за группами риска и оценка эффективности профилактических программ;

• в-седьмых, экономическое обоснование методов лечения с учетом показателей «цена — качество», «стоимость — эффективность».

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Джевага, Алексей Викторович

1. Агаджанян В.В., Устьянцева И.М., Скопинцев М.А., Петухова О.В. Влияние факторов воспаления на течение внебольничной пневмонии // Цитокины и воспаление. 2006. - Т.5, №3. - С.16-20.

2. Алексанян Л.А. Тяжелая внебольничная пневмония в многопрофильном стационаре: клинико-морфологические сопоставления // Терапевт, архив. 2006. - №9. - С. 8-14.

3. Аргунова А.Н. Клиника и течение внебольничных пневмоний в условиях Якутии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2002.-22 с.

4. Байдурин С.А. Опыт диагностики и лечения внебольничной пневмонии у лиц пожилого и старческого возраста // Клиническая геронтология. 2006. - Том 12, № 8. - С. 59-61.

5. Белобородова Н.В. ИВЛ-ассоциированные пневмонии после кардиохирургических операций: диагностика и этиотропная терапия // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2005. - №2. - С. 55-63.

6. Бельтюков Е.К., Жаров H.H. Фармакоэкономический анализ эффективности кларитромицина медленного высвобождения в экстренной стартовой терапии внебольничной пневмонии // Лечащий врач.- 2010. №3. -С.39-43.

7. Бережная Н.М. Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные вопросы // Цитокины и воспаление. -2007. Т.6.- №> 2. - С.26-34.

8. Богданов М.Б., Черненькая Т.В. Микробиологические основы экономичной антибактериальной терапии внебольничных пневмоний в амбулаторных условиях //Пульмонология. 2008. - №4 .- С. 73-78.

9. Бондарь Г.Н. Клинические и иммунологические особенности острой пневмонии у детей в зависимости от фаз 28-суточного индивидуального биоритма: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Владивосток, 1997.-31с.

10. Боровская Т.Ф. Характеристика степени воспаления слизистой крупных бронхов у больных внебольничной пневмонией: Материалы XVI Национального конгресса по болезням органов дыхания. -2006. С. 244.

11. П.Варавина Е.А. Фармакоэкономический анализ антибактериальной терапии внутрибольничной пневмонии: Дис. . канд. мед. наук. -Владивосток, 2004. 142 с.

12. Венгеров Ю.Я. Платонов А.Е. Атипичная пневмония. Мифы и реальность. М.: Миклош, 2004.-32 с.

13. Веселов A.B. Пневмонии у пожилых: особенности этиологии, клиники и лечения // Фарматека. 2007. - № 17. - С. 10-15.

14. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике / Под ред. А.Г. Чучалина. М.: ООО «Издательский дом «М-Вести», 2006. - 76 с.

15. Воробьев П. А., Авксентьева М.В. Сравнительная фармакоэкономическая оценка применения цефепима (максипима) и имипенема/циластина (тиенама) // Инфекции и антимикробная терапия. -2005.- Т. 2, №5.- С.139-143.

16. Вялков А.И. Управление и экономика здравоохранения: учебное пособие.- М.: ГЭОТАР Мед., 2005. - 328 с.

17. Вудхед М. Клиническое руководство по ведению больных с инфекциями нижних отделов дыхательных путей / М. Вудхед // Пульмонология. 2006. - №3. - С. 14-61.

18. Гельцер Б.И. Клиническая оценка эффективности применения прогностических правил у пациентов с внебольничной пневмонией // Клиническая медицина. 2003. - № 11. - С. 62-66.

19. Герасимов Б.Н. Фармакоэкономика и фармакоэпидемиология -практика приемлемых решений: учебное пособие. М.: Медицина, 2005. -351 с.

20. Гиссенс И.К. Оценка качества антимикробной химиотерапии: Материалы Медицинского центра университета Эразма. Роттердам, 2002. — С. 9-19.

21. Головин А. В. Неотложные состояния при тяжелой пневмонии // Здравоохранение Чувашии. 2005. - № 2. - С. 81-87.

22. Губанова И.И. Медицинская статистика Иркутска: Материалы Департамента здравоохранения и социальной помощи населению администрации г. Иркутска. Иркутск, 2007. - 68 с.

23. Гусев Ю.Н., Юрченко Л.Н., Черешнев В.А. и др. Варианты развития острого системного воспаления // Цитокины и воспаление. 2008. - Т.7, №2. -С. 9-17.

24. Дворецкий Л.И. Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии: место респираторных фторхинолонов // Фарматека. 2005. -№19.-С. 38-44.

25. Дворецкий Л.И, Александрова М.А. Критический анализ консенсусных практических рекомендаций IDSA и ATS по лечению внебольничной пневмонии //Consilium Medicum, 2008.- ТомЮ, №1. С.26-32.

26. Дворецкий Л.И., Александрова М.А. Клинические рекомендации по диагностике и лечению внебольничной пневмонии // Русский медицинский журнал. 2010. - Т 18,№ 9. - с. 522-529.

27. Иванчик Н.В., Козлов С.Н., Рачина С.А. и др. Этиология фатальных внебольничных пневмоний у взрослых // Пульмонология, 2008. №6. - С. 5358.

28. Егорова Н.Е. Социальный портрет больного тяжелой внебольничной пневмонией в условиях Севера // Бюллетень Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук. 2006. - №4. - С. 143-145.

29. Ефременкова О.В., Шматт С.С., Селевина Т.Г. Фармакоэкономи-ческая оценка антибактериальной терапии инфекции нижних дыхательных путей в амбулаторных условиях // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2005. - №4. - С. 98-100.

30. Зайратьянц O.B. Медико-демографические показатели: Россия. -Москва, СпБ. М., 2006. - 124 с.

31. Зайцев A.A., Синопальников А.И. Трудная пневмония. М.,2010.56 с.

32. Золотухин К.Н. Факторы риска возникновения вентиляторно ассоциированной пневмонии и летального исхода у пациентов с синдромом острого легочного повреждения // Здравоохранение Башкортостана. 2005. -№ 9. - С. 14-19.

33. Зубков М.Н. Современные аспекты этиологической диагностики и антимикробной терапии внебольничных пневмоний // Фарматека.- 2005. № 19.-С. 31-37.

34. Зубков М.Н. Этиология и патогенез внебольничных пневмоний у взрослых // Пульмонология. 2006. - № 4. - С. 53-60.

35. Игонин A.A. Системная воспалительная реакция у больных тяжелой пневмонией: молекулярно-генетические механизмы патогенеза и их прогностическая роль в оценке эффективности антибактериальной терапии: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук.- Москва, 2004. 47с.

36. Кадыров Ф.Н. Экономические методы оценки эффективности деятельности медицинских учреждений.- М, 2007. 458 с.

37. Карапетян Т., Доршакова Н., Ларина Н. Этиология внебольничной пневмонии в Карелии // Врач. 2008.- № 2. - С. 39-41.

38. Карапетян Т. Мониторирование стартовых режимов внебольничной пневмонии в Карелии // Врач. 2008. - №4. - С. 71-73.

39. Карпов О.И. Фармакоэпидемиология лечения пневмоний в амбулаторных условиях // Пульмонология. 2004. - №2. - С.50 -56.

40. Карпов О.И. Внебольничная пневмония // Фармакоэкономика и фармакоэпидемиология практика приемлемых решений. - М.: Медицина, 2005.-С. 212-251.

41. Клинико-экономический анализ / под ред.П.А. Воробьева. М. Ньюдиамед, 2008 - 707 с.

42. Ковалевич С.Н. Роль торакального отделения противотуберкулезного диспансера в диагностике и лечении больных с патологией органов дыхания // Здравоохранение Башкортостана. 2006. - №4. - С. 97-100.

43. Козлов С.Н. Фармакоэпидемиологический анализ лечения внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2006. - Том 2, № 3. - С. 74-81.

44. Козлов P.C. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999-2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-1 и ПеГАС-И // Клин, микробиол. и антимикроб, химиотер. 2006. - Т. 8, № 1. - С. 33-17.

45. Козлов Р.С.,Фокин A.A. Роль цефалоспоринов в терапии внеболь-ничных инфекцийнижних и верхних отделов дыхательных путей // Клин, микробиол. и антимикроб, химиотер. 2010. - Т. 12, № 2. - С. 1-8.

46. Кондратьев С.А. Этиопатогенетические и клинические особенности течения пневмонии в условиях муссонного климата: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Благовещенск, 2003. - 21 с.

47. Кречиков В.А. Левофлоксацин при внебольничиой пневмонии: настоящее и перспективы // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. -2006. -№1.- С. 30-33.

48. Кулаков Ю. В. Возможности комбинированной бронхографии в диагностике пневмоний // Пульмонология. -2002. №5. - С. 29-32.

49. Курбетьева Т.Н. Клинико-диагностические особенности тяжелой внебольничной пневмонии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Барнаул, 2006. -24 с.

50. Лищенюк O.A. Клинико-лабораторные критерии оценки эффективности эмпирической антибактериальной терапии больных внебольничной пневмонией: Автореф. дис. канд. мед. Саратов, 2004. - 22 с.

51. Лутай A.B. Лазеротерапия при пневмонии у пожилых людей // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. -2004.-№3.-С.15-18.

52. Лучанинов Э. В. Внебольничная пневмония и дезадаптационный синдром (патофизиологические взаимосвязи и клиническое значение). -Владивосток: Дальнаука, 2007. 199 с.

53. Мартыненко И.М. Этиологические особенности и рациональная антибиотикотерапия внебольничной пневмонии у лиц разных возрастных групп: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Владивосток, 2006. - 22 с.

54. Мартынова A.B. Микробиологические аспекты внебольничных пневмоний пневмококковой этиологии у лиц молодого возраста в закрытых коллективах: Автореф. дис. канд. мед. наук. Владивосток, 2003. - 22 с.

55. Маркин А. В. Респираторная поддержка при острой дыхательной недостаточности у больных тяжелой пневмонией и обострением хронической обструктивной болезни легких // Проблемы клинической медицины. 2005. -№2. - С. 68-72.

56. Маянский А.Н. Патогенетическая микробиология. Руководство. Н.Новгород, 2008. - 126 с.

57. Милый М.Н., Сачек М.М., Луговой В Е. Антибактериальная терапия пневмоний: фармакоэпидемиологическое исследование // Рецепт: научно-практический журнал для фармацевтов и врачей. Минск, 2005. - №6. - С. 7790.

58. Молчанова О.В., Островский А.Б., Щенников Э.Л., Хамидулина А. И. К вопросу об эмпирической антибиотикотерапии внебольничной пневмонии у разных категорий пациентов // Тихоокеанский медицинский журнал. -2010. -№1.- С. 58-59.

59. Моисеев C.B. Азитромицин в лечении внебольничной пневмонии // Клиническая фармакология и терапия, 2006. -Том 15, № 2. С. 32-36.

60. Мороз В.В. Антибактериальная терапия нозокомиальных пневмоний, вызванных полирезистентной флорой у больных в критических состояниях // Общая реаниматология. 2007. - Том 3, № 3. - С. 90-94.

61. Мусалимова Г. Г. Внебольничные пневмонии микоплазменной и хламидийной этиологии в практике семейного врача // Здравоохранение Чувашии. 2005. - № 2. - С. 66-77.

62. Мухина М. А. Принципы антибиотикотерапии внебольничной пневмонии // Фарматека. 2006. - № 16. - С. 60-65.

63. Назаренко Г.И., Антипин Ф.Н., Новиков Ю.К. Антибактериальная терапия внебольничных пневмоний (анализ литературы и собственных данных, клиническая эффективность рекомендаций) // Пульмонология. -2006.-№ 4.- С. 60-66.

64. Невзорова В.А., Боровская Т.Ф., Дмитриева Т.Б. и др. Состояние местного и системного иммунного ответа при внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста // ТМЖ. 2009. - № 3. - С. 106 -109.

65. Новик А.А., Ионова Т.И., Кайнд П. Концепция исследования качества жизни в медицине,- СПб: ОЛМА-ПРЕСС, 2004. 140 с.

66. Новиков Ю.К., Головня Л. Д., Климова НЛО. и др. Эффективность и переносимость препарата Хемомицин (азитромицин) у взрослых пациентов с внебольничной пневмонией // Русский медицинский журнал. 2003. - Том 11,№4.-С. 177-179.

67. Ноников В. Е. Пневмонии у лиц старше 60 лет // Клиническая геронтология. 2005. -Том 11. - №12. - С. 40-43.

68. Петров В.И., Фесенко В.И., Герасимов В.Б. Фармакоэкономический аспект затрат на лечение при использовании различных генерических препаратов // Проблемы стандартизации в здравоохранении.- 2006. №1. - С. 134-136.

69. Петрова А.И. Острые пневмонии у пожилых пациентов и уход за ними в домашних условиях // Медицинская сестра. 2006. - №4. - С. 16-21.

70. Петрова А.И. Внебольничная пневмония у пожилых пациентов // Клиническая геронтология. 2007. - Том 12, № 8. - С. 45-50.

71. Поникаровская Л.А. Особенности этиологии, клиники и связь генетических факторов с течением амбулаторных внебольничных пневмоний: Автореф. дис. канд. мед. наук. Барнаул, 2007. - 19 с.

72. Попова Ю.Н., Омельяновский B.B. Опыт применения фармакоэкономической модели для оценки затратной эффективности применения антибактериальных препаратов // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2002.- №4. - С. 108.

73. Просекова Е.В. Иммунотропная терапия при бронхиальной астме у детей и ее фармакоэкономическая оценка: Автореф. дис. . докт. мед. наук. -Владивосток, 2000. 399 с.

74. Пульмонология, 2005-2006: клинические рекомендации / Под ред. А.Г. Чучалина. М., 2007. - 240 с.

75. Раков A.JL, Синопальников А.И., Сиротко И.И. Фармако-экономические аспекты лечения пневмоний в условиях госпиталя //Военно-медицинский журнал.-2006.-№12.- С.22-25.

76. Рачина С. А., Страчунский JI.C. Ограничение использования фармакоэпидемиологических данных для оценки стоимости/эффективности на примере обострения хронического бронхита // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2004. - №1. - С. 107-109.

77. Рачина С.А., Козлов P.C., Шаль Е.П. и др. Оценка адекватности медицинской помощи внебольничной пневмонии в стационарах различных регионов РФ: опыт использования индикаторов качества // Пульмонология, -2009.-№3.-С. 5-13.

78. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA М., 2007. 305 с.

79. Романова Н.Е. Внебольничная пневмония у больных с хронической сердечной недостаточностью: частота и факторы риска // Клиническая геронтология.- 2006. -Том 12, № 8. С. 30-35.

80. Рубаник Т.В, Крошкина И.Ю., Шапорова H.JI. и др. Анализ эффективности антибактериальной терапии у больных с заболеваниями органов дыхания в амбулаторной терапевтической практике // Пульмонология. 2006. - № 2. - С. 73-77.

81. Свистунов В. В., Цинзерлинг В.А., Комарова Д.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика летальных исходов крупозной (лобарной) пневмонии // Российский семейный врач. 2009 Том 13, №1. -С. 20-25.

82. Сенкевич Н.Ю., Белевский A.C. Качество жизни предмет научных исследований в пульмонологии // Терапевт, архив. - 2006. - № 3. - С. 36-41.

83. Синопальников А.И. Результаты многоцентрового нерандомизированного несравнительного исследования эффективности и безопасности левофлоксацина при внебольничной пневмонии среднетяжелого течения // Пульмонология. 2005. - № 4. - С. 83-89.

84. Синопальников А.И. Клиническая эффективность и безопасность ступенчатой монотерапии азитромицином у пациентов с внебольничной пневмонией в условиях стационара // Фарматека. 2006. - № 16. - С. 66-72.

85. Синопальников А.И. Внебольничные инфекции нижних дыхательных путей: диагностика, дифференциальная диагностика, антибактериальная терапия // Российские медицинские вести. 2008. - Том 9, №4. - С. 29-44.

86. Синопальников А.И. Пневмония в домах престарелых: современный взгляд на проблему // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.- 2008. №1. - С. 4-19.

87. Соколова В.И. Современные возможности и перспективы комплексного лечения больных с тяжелыми бронхолегочными заболеваниями // Антибиотики и химиотерапия. 2006. -Том 47, № 8. - С. 16-19.

88. Статистические материалы «Заболеваемость населения России в 2006 году». М.: ИИЦ Статистика России, 2007 - С. 21-46.

89. Страчунский JI.C., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии// Смоленск: МАКМАХ, 2007. 464 с.

90. Стуке И.Ю. Этиологический диагноз и этиотропная терапия острых инфекций. Томск, 2006. - 120 с,

91. Сулаберидзе Е.В. Проблемы реабилитации и качество жизни в современной медицине // Русский медицинский журнал. 1996. - № 6. - С. 911.

92. Суховская O.A. Качество жизни в пульмонологии // Пульмонология. 2003. - №1. - С. 96-99.

93. Терещенко И.В. О рациональной антибиотикотерапии пневмоний //Клиническая медицина. 2006. - №9. - С. 65-68.

94. Терещенко Ю.А. Идиопатическая интерстициальная пневмония у взрослых и детей (обзор литературы) // Пульмонология. 2008. - №2. - С. 119-125.

95. Туркутгаков В.Б., Невзорова В.А., Мартыненко И.М. и др. Антибиотикорезистентность штаммов пневмококка, выделенных у пациентоввнебольничной пневмонией // Тихоокеанский медицинский журнал. 2006. -№ 2. - С. 25-28.

96. Утешев Д.Б, Чуганова А.К., Иванов Д.В. и др. Клиническая оценка критериев госпитализации и лечения больных пожилого возраста с внебольничной пневмонией // Русский медицинский журнал. 2009.-Т. 17, №4. - С. 1-8.

97. Утешев Д.Б., Чуганова А.К., Иванов Д.В. и др. Трудности диагностики микоплазменной пневмонии в общей врачебной практике // Российский семейный врач. 2009.-Т. 13, № 1. - С.36-38.

98. Фармакологические исследования в здравоохранении / Под ред. Б.И. Гельцера. Владивосток: Дальнаука, 2002. - С. 113-179.

99. Христолюбова Е.И. Анализ смертельных исходов внебольничных пневмоний // Пульмонология. 2006. - №3. - С. 68-70.

100. Чучалин А.Г., Цой А.Н., Архипов В.В. Диагностика и лечение пневмоний с позиций медицины доказательств. Часть I. //Consilium medicum. 2005. - Т.4, № 12.- С.12-21.

101. Чучалин А.Г., Синопальников А. И., Страчунский JI.C. И др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2006. - № 8 (1). - С. 54-86.

102. Чучалин А. Г. Эффективность коротких курсов азитромицина при нетяжелой внебольничной пневмонии // Пульмонология, 2008. -N 3. С. 93-98.

103. Шепеленко' А., Дмитриев Ю., Долмашкина М. и др. Клинико-диагностическая картина внебольничной пневмонии у пожилых больных// Врач. 2006. - №4. - С. 43-46.

104. Шмелев Е.И., Беда М.В., Haul W. Jones и др. Качество жизни больных хроническими обструктивными болезнями лёгких // Пульмонология. 1998. - №2. - С. 79-81.

105. Яковлев С.В. Позиции левофлоксацина в антибактериальной терапии тяжелой внебольничной пневмонии // Русский медицинский журнал. -2010.-№7.-С. 405.

106. Almirall J., Bolibar I., Vidal J. et. al. Epidemiology of community-acquired pneumonia in adults: a population-based study // Eur. Respir. J. 2000. -Vol. 15.-P. 757-763.

107. American Thoracic Society. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. -Vol.163.-P. 1730-1754.

108. Ammenwerth E., Hiibner-Bloder G., Brigl B. et al. Specification of a reference model for the domain layer of a hospital information system // Stud. Health Technol. Inform. 2005. - Vol. 116. - P. 497-502.

109. Apolone G., Mosconi P. The Italian SF-36 Health Survey: translation, validation and norming olone // J. Clin. Epidemiol. 1998. - Vol. 51,№11.-P. 1025-1036.

110. Bartolome M., Almirall J., Morera J. et. al. A population-based study of the costs of care for community-acquired pneumonia // Eur. Respir. J. 2004. -Vol.23.-P. 610-616.

111. Bent S., Saint S., Vittinghoff E. et al. Antibiotics in acute bronchitis: a meta-analysis//Am. J. Med. 1999. - Vol. 107. - P. 7-18.

112. Birnbaum H. G., Morley M., Greenberg P. E. Economic Burden of Pneumonia in an Employed Population // Arch. Intern. Med. 2001. - Vol. 161. -P. 2725 -2731.

113. BjornerJ.B., Thunedborg K., Kristensen T.S. et al. The Danish SF-36 Health Survey: translation and preliminary validity studies // J. Clin. Epidemiol. -1998.-Vol. 51.-P. 991-999.

114. Boer J.B., Dam F.S., Sprangers M.A. Health-ralated quality of life evaluation in HIV-infected patients // Pharmacoeconomics. 1995. - Vol. 8, №4. -P.291-304.

115. Boucher M., Vaillancourt R,, McCarthy A. Drug use evaluation of oral antibiotics prescribed in the ambulatory care settings in the Canadian armed forces // Can. J. Clin. Pharmacol. 2003. - Vol. 10. - P. 35.

116. Bowling A. Measuring Health: a review of quality of life measurement scales // Philadelphia: Open University Press, 1997. 160 p.

117. Bullinger M., Power M.J., Aaronson N.K. et al. Creating and evaluating cross-cultural Instruments. Quality of Life and Pharmacoeconomics in Clinical Trials // Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1996. P. 659-668.

118. Burgess D. Ni H., Toy W. et al. Comparative responsiveness of Short-Form 12 and Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire in patients with heart failure // J. Card. Fail. 2000. - Vol. 6, №2. - P. 83-91.

119. Coons S.J., Rao S., Keininger D.L. et al. A comparative revive of generic quality-of-life instruments // Pharmacoeconomics. 2000. - Vol. 17, №1. -P.13-35.

120. Cotran R., Kumar V., Collins T. et al. Pathologic Basis of Disease. / Philadelphia: W. B. Saunders Company, 1999. 46 p.

121. Cummings P., Del Beccaro M. Antibiotics to prevent infection of simple wounds: a meta-analysis of randomized studies // Am. J. Emerg. Med. -1995.-Vol. 13.-P. 396-400.

122. Dixon T., Lim L.L., Oldridge N. The MacNcw heart disease health-related quality of life instrument: reference data for users // Qual. Life Res. 2002. -Vol. 11, №. 2.-P. 173-183.

123. Doward L., Spoorenberg A., Cook S. et al. Development of the ASQOL: a quality of life instrument specific to ankylosing spondylitis // Ann. Rheum. Dis. 2003. - Vol. 62. - P. 20-26.

124. Evans R.S., Pestotnik S.L., Classen D.C. et al. A computer-assisted management program for antibiotics and other anti-infective agents// New Engl. J. Med. 1998.-Vol. 338.-P. 8-16.

125. Eypasch E., Williams J., Wood-Dauphinee S. el al. Gastrointestinal Quality of Life Index: development, validation and application of a new instrument //Br. J. Surg. 1995. - Vol. 82, № 2. - P. 216-222,

126. Farr B.M., Johnston B.L., Cobb D.K. el al. Preventing pneumococcal bacteremia at patients at risk. Results of a matched case-control study // Arch Intern Med. 1998. - Vol. 55 (2336). - P. 40.

127. Ferrara A.M., Fietta A.M. New developments in antibacterial choice for lower respiratory tract infections in elderly patients. // Drugs Aging. 2005. -Vol. 21, №3.- P. 86-167.

128. Fried T.R., van Doom C., Tinetti M.E. et al. Older persons' preferences for site of treatment in acute illness // J. Gen. Intern. Med. 2000. -Vol. 13, №8. - P.7- 522.

129. Fine M.J., Auble T.E., Yealy D.M. et al. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia // N. Engl. J. Med. 1997; Vol. 336.-P. 243-250.

130. Jantos C.A., Roggendorf R., Wupperman T.N. et al. Rapid detection of Chlamydia pneumoniae by PCR// J. Clin. Microbiol. 2003. - Vol. 36 (1890). -P. 94.

131. Jaulhac B., Reyrolle M., Sodahlou Y.K. et al. Comparison of sample preparation methods for detection of L. pneumophila in culture positive bronchoalveolar lavage fluids by PCR // J Clin Microbiol. 2004. - Vol. 36 (2120). - P. 2.

132. John J.F.J. Antibiotic cycling: is it ready for prime time? Infect Control // Hosp. Epidemiol. 2000. - Vol. 9. - P. 11.

133. Jones P.W. Quality of life measurement; the value of standartization // Eur. Respir. Rev. 1997. - Vol.7, № 42. - P. 46-49.

134. Jones P.W., Quirk F.H., Baveystock C.M., Liitlejohns P. A self-complete measure of health status for chronic airflow limitation. The St. George's Respiratory Questionnaire // Am. Rev. Respir. Dis. 1998. -Vol. 145, №.6. - P. 1321-1327.

135. Gandek B., Ware J. Methods for validating and norming translations of health status questionnaires: The IQOLA Project approach // J. Clin. Epidemiol. 1998. - Vol. 51, № 11. - P. 953-959.

136. Gensler G., Robbins J., Hind J. et al. Comparison of 2 interventionsfor liquid aspiration on pneumonia incidence: a randomized trial. // Annals of1.ternal. -2008. Vol. 148, № 7. - P. 18-36.

137. Gibson S.J. I ASP global year against pain in older persons: highlighting the current status and future perspectives in geriatric pain //Expert. Rev. Neurother. 2007. - Vol. 7, №6. - P. 35-627.

138. Go E.S., Ballas Z.K. Anti-pneumococcal antibody response in normal subjects: a metaanalysis // J. Allergy. Clin. Immunol. 1998. - Vol. 98. - P. 15.

139. Grondahl B., Papper W., Hoppe A. et al. Rapid identification of nine microorganisms causing acute respiratory tract infections by single-tube multiplex reverse transcription PCR feasibility study // J. Clin. Microbiol. 2001. - Vol. 37, №1. - P. 7.

140. Hallert C., Granno C., Grant C. et al. Quality of life patients treated for 10 years // Ibid.- 1998. Vol. 33. - P. 933-938.

141. Heininger A., Niemetz A.H., Keim M. et al. Implementation of an interactive computer-assisted infection monitoring program at the bedside // Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 2002. - Vol. 20 (440). - P. 7.

142. Hyland M.E., Crocker G.R. Validation of an asthma quality of life dairy in a clinical trials // Thorax. 1997. - Vol. 50. - P. 724-730.

143. Ionova T., Gandek B., Novik A. el al. A comparative study of physical and mental health in Russia and the United States // Qual. Life Res. -2001. Vol. 10,-P. 286.

144. Karlstrom A., Boyd K.L., English B.K. et al. Treatment with protein synthesis inhibitors improves outcomes of secondary bacterial pneumonia after influenza //J. Infect. Dis.- 2009 Vol.199, №3. -P. 311-319.

145. Leplege A., Ecosse E., Verdier A., Perneger T. The French SF-36 Health Survey: Translation, Cultural Adaptation and Preliminary Psychometric Evaluation // J. Clin. Epidemiol. 2001. - Vol. 51, №11. - P. 1013-1023.

146. Likourezos A., Cohen V., Jellinek S.P. et al. Variation in medication information for elderly patients during initial interventions by emergency department physicians (eng; includes abstract) // Am. J. Health Syst. Pharm. 2008 .-Vol. 65, № l.-p. 4-60.

147. Limbos MM., Joyse D.P., Chan C.K.N., et al. Psychological functioning and quality of life in lung transplant candidates and recipients // Chest. 2000. - Vol. 118, № 2. - P. 142-155.

148. Lipsitch M., Levin B. The population dynamics of antimicrobial chemotherapy // Antimicrob Agents Chemothe.- 2000. Vol. 41 (363). - P. 73.

149. Leidy N.K., Cou.ghl.in C. Psychometric performance of the Asthma Quality of Life Questionnaire in a US sample // Qual. Life Res. 1998. - Vol. 7, № 2.-P. 127-134.

150. Lorenz K., Lynn J., Dy S. et al. Evidence for improving palliative care at the end of life: a systematic review // Annals. Of Internal. Medicine. 2008. -Vol. 148, №2.-P. 59-147.

151. Luh K. T. Hsueh P. R. Antimicrobial Resistance in Streptococcus pneumoniae, Taiwan // Emerging Infectious Diseases. 2002. - Vol. 8. - P. 1487 -1491.

152. McKenna S.P., Doward L.C., Alonso J. et al. The QoL-AGMDA: an instrument for the assessment of quality of life in adults with growth hormone deficiency // Ibid. 1999. - Vol. 8, № 4. - P. 373-383.

153. Menendez R., Cremades M. J., Martinez-Moragon E. et al. Duration of length of stay in pneumonia: influence of clinical factors and hospital type // Eur. Respir. J. 2005. - Vol. 22. - P. 643 - 648.

154. Nuorti J.P., Butler J.C., Crutcher J.M. et al. An outbreak of pneumonia and bacteremia due to multidrug-resistant Streprococcus pneumoniae among unvaccinated nursing home residents //N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 338(1861). -P. 8.

155. Patrick D.L., Drossman D.A., Frederick J.O. et al. Quality of life in persons with irritable bowel syndrome: development and validation of a new measure // Dig. Dis. Sci. 1998. - Vol .43, № 2. - P. 400-411.

156. Perneger T., Leplege A., Ecosse E., Verdier A. The French SF-36 Health Survey: translation, cultural adaptation and preliminary psychometric evaluation // J. Clin. Epidemiol. 1998. - Vol. 51, №11. - P. 1013-1023.

157. Plesiat P., Mesaros N., Nordmann P. et al. Pseudomonas aeruginosa: resistance and therapeutic options at the turn of the new millennium // Clin. Microbiol. Infect. 2007. - Vol. 13. №6. - P. 78-560.

158. Quagliarello V.J., Juthani-Mehta M. Prognostic scoring systems for infectious diseases: their applicability to the care of older adults // Clin. Infect. Dis. 2006 - Vol. 38, №5. - P. 6-692.

159. Rayner A.V., Furman C.D., Tobin E.P. et al. Pneumonia in older residents of long-term care facilities // Am. Fam. Physician. 2004. - Vol. 70, № 8. -P. 500-1495.

160. Ruhe J.J., Monson T., Bradsher R.W. et al. Use of long-acting tetracyclines for methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: case series and review of the literature // Clin Infect Dis. 2006. - Vol. 40, № 10. - pp. 142934.

161. Seppala H., Klaukka T., Vuopio-Varkila J. et al. The effect of changes in the consumption of macrolide antibiotics on erythromycin resistance in group A streptococci in Finland // New Engl. J. Med. 2000. - Vol. 337. - P.-6.

162. Shlenk E.A., Erlen J.A., Dunbar-Jacob J. et al. Health-related quality of life in chronic disorders: a comparison across studies using the MOS SF-36 // Qual. Life Res. 1998. - Vol. 7. - P. 57-65.

163. Spiker B. Quality of life and pharmacoeconomics in clinical Philadelphia / New York: Lippincotl Raven; 2002. - P.24.

164. Summaries for patients. Treatment of seriously ill patients who are near the end of life: recommendations from the American College of Physicians //Ann. Intern. Med. 2008. - Vol. 148, № 2. -142 p.

165. Sullivan M., Karlsson J. The Swedish SF-36 Health Survey III. Evaluation of criterion-based validity: results from normative population // J. Clin. Epidemiol. 1998.-Vol. 51, № 11.-P. 1105-1113.

166. Takahashi P.Y., Okhravi H.R., Lim L.S. et al. Preventive health care in the elderly population: a guide for practicing physicians // Mayo Clin. Proc. -2005. Vol. 79, №3. - p. 27-416.

167. Tzepkova A.A., lonova T.I., Novik A.A. et al. Quality of life of the healthy population of St. Petersburg // Qual. Life Res. 2005. - Vol. 9, № 3. - P 308.

168. Terpenning M. Geriatric oral health and pneumonia risk // Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of The Infectious Diseases Society of America. 2007. - Vol. 40, № 12. - P. 10-28.

169. Wagner A.K. Cross-cultural comparisons of the content of SF-36 translations across 10 countries: Results from the International Quality of Life Assessment Project // J. Clin. Epidemiol. 1998. - Vol. 51, № 2.-P. 925-932.

170. Walsh E.E., Falsey A.R. Viral pneumonia in older adults // Clin. Infect. Dis. 2006. - Vol. 42, № 4. - P. 24-518.

171. Ware J.E., Gandek B. Overview of the SF-36 Health Survey and the International Quality of Life Assessment (IQOLA) Project // J. Clin. Epidemiol. 1998. - Vol. 51, № 11. - P.903-912.

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:КАЧЕСТВО ЖИЗНИ И КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ

Автореферат диссертации по медицине на тему КАЧЕСТВО ЖИЗНИ И КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Джевага, Алексей Викторович, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "КАЧЕСТВО ЖИЗНИ И КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Джевага, Алексей Викторович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций