Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Изучение влияния эндотелий-зависимой вазодилатации на перфузию миокарда у пациентов с болевым синдромом в грудной клетке, факторами риска развития атеросклероза и интактными или малоизмененными коронарными артериями

на правах рукописи

? сэ САЮТИНА ЕЛЕНА ВИТАЛЬЕВНА

ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ЭНДОТЕЛИЙ-ЗАВИСИМОЙ ВАЗОДИЛАТАЦИИ НА ПЕРФУЗИЮ МИОКАРДА У ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕВЫМ СИНДРОМОМ В ГРУДНОЙ КЛЕТКЕ, ФАКТОРАМИ РИСКА РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА И ИНТАКТНЫМИ ИЛИ МАЛОИЗМЕНЕННЫМИ КОРОНАРНЫМИ АРТЕРИЯМИ

14.00.06 - Кардиология 14.00.19 - Лучеван диагностика и лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 1998

Работа выполнена в НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова Российского Кардиологического Научно-производственного комплекса МЗ Российскор Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Карпов Юрий Александрович

доктор медицинских наук,

профессор Сергиенко Владимир Борисович

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки Российской Федерации доктор медицинских наук, профессор

Арабидзе Гурами Григорьевич

доктор медицинских наук,

профессор Касаткин Юрий Николаевич

Ведущая организация - Российский Университет дружбы народов

Защита диссертации состоится " /^-¿-^¿-е- 1998 г. в " ^ " на заседании диссертационного Совета (К 074.22.01) по присуждению ученой степени кандидата наук в Институте Кардиологии имени А Л.Мясникова РКНПК МЗ РФ (121552, Москва, ул.З-я Черепковская, 15А)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РКНПК МЗ РФ

Автореферат разослан 998 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета кандидат медицинских наук

Т.Ю.Полевая

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД, САД, ДАД - артериальное давление (систолическое,

диастолическое)

АЦХ - ацетилхолин

ГБ - гипертоническая болезнь

ДП(ПДП) - дефект перфузии (преходящий)

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИКА -интактные коронарные артерии

ИМ - инфаркт миокарда

ЛКА - левая коронарная артерия

МКА -малоизмененные коронарные артерии

N0 - окись азота

ОА - огибающая артерия

ОЭКТ - однофотонная эмиссионная

компьютерная томография

ПКА - правая коронарная артерия ПНА - передняя нисходящая артерия

РФП - радиофармакологический препарат

СЦМ - сцинтиграфия миокарда ФР - факторы риска ЭД - эндотелиальная дисфункция ЭЗВД - эндотелий-зависимая вазодилатация

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Ишемическая болезнь сердца и ее осложнения представляют собой одну из важнейших причин заболеваемости и смертности населения. Патофизиологические механизмы, лежащие в основе развития данной сердечно-сосудистой патологии, многофакторны. В этой связи, трудно переоценить роль эндотелиальной дисфункции (ЭД) (Vita J.А., 1990, Zeiher A.M., 1991), характеризующейся нарушенной эндотелий-зависимой релаксацией сосудов (нарушенной способностью расширяться и обеспечивать увеличение кровотока) и повышенной адгезивностью (способностью привлекать элементы крови) эндотелиальной выстилки сосуда. (Грацианский НА.,1998).

Генез ишемии миокарда в отсутствие стенозирующего атеросклероза в коронарных артериях до настоящего времени окончательно не ясен. Важную роль в ее развитии, помимо аномального гладко-мышечного тонуса сосудов и нарушений в нейро-гуморальной регуляции микроциркуляторного русла, вероятно, играет и дисфункция коронарного эндотелия (Egashira К., 1993, Reddy K.G.,1994, Di Marco С., 1994).

Нормальное функционирование эндотелия нарушается не только при выраженном атеросклеротическом поражении коронарного русла, но и на более ранних стадиях, при наличии факторов риска (ФР) развития атеросклероза (Seiler С., 1993, Celermajer D.S., 1994). Общеизвестные ФР, такие как, гиперхолестеринемия, артериальная гипертония (АГ), курение, приводят к нарушению эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) (Vogel R.A., 1997). В таких случаях снижается биологическая активность основного дилататора, выделемого клетками эндотелия, оксида азота (N0), что приводит к "парадоксальной" констрикции коронарных сосудов, повышенной агрегации тромбоцитов, вазоспазму и тромбозу (Rubanyi G.M., 1993, Gibbons G., 1994, Ванхутге П.М., 1996, Harrison D.G., 1997). При этом нарушение ЭЗВД затрагивает все уровни коронарной циркуляции, вовлекая в патологический процесс как крупные сосуды, так и сосуды системы микроциркуляции (Zieher A.M., 1991, Vogel R.A., 1993, Gilligan D.M., 1994) что, в свою очередь, может приводить к развитию ишемии миокарда.

На сегодняшний день имеются единичные работы, указывающие ш взаимосвязь между ЭД, аномальным сосудистым тонусом и миокардиально? ишемией (Zeiher A.M., 1995, Gould K.L.,1995, Uzui H.,1995, Hasdai D.,1997) Дисфункция эндотелия у пациентов с интактными (ИКА) i малоизмененными коронарными артериями (МКА) и ФР развитш

атеросклероза может приводить к развитию дефектов перфузии (ДП) миокарда. Таким образом, была определена роль эндотелия эпикардиальных и резистивных сосудов в регуляции миокардиальной перфузии, нарушение нормального функционирования которого может приводить к развитию ишемии миокарда.

Однако, насколько велика заинтересованность со стороны эндотелия в развитии дисциркуляции миокарда, возникающей при физической нагрузке? Ответ на данный вопрос позволит определить механизмы развития ишемии у пациентов с неизмененными коронарными артериями и повлиять на патогенетическую терапию не только больных ИБС, но и так называемых, "доклинических" форм болезни. Выявление пациентов с ФР развития атеросклероза и наличием миокардиальной ишемии в отсутствие выраженных изменений в крупных коронарных артериях представляется особенно важным, так как именно на этом этапе профилактические мероприятия могут принести максимальную пользу. Коррекция эндотелиальной функции, несомненно, поможет снизить риск развития тяжелой сердечно-сосудистой патологии. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Изучить механизмы развития ишемии миокарда у пациентов с болевым синдромом в грудной клетке, факторами риска развития атеросклероза и интактными и малоизмененными коронарными артериями. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить реакцию коронарных артерий на внутрикоронарное введение ацетилхолина (АЦХ) у пациентов с болевым синдромом в грудной клетке, факторами риска развития атеросклероза и интактными (ИКА) и малоизмененными (МКА) коронарными артериями.

2. Исследовать перфузию миокарда после интракоронарного введения АЦХ у пациентов с болевым синдромом в грудной клетке, факторами риска развития атеросклероза и интактными и малоизмененными коронарными артериями.

3. Изучить перфузию миокарда у этих же пациентов на фоне ВЭМ- теста.

4. Сопоставить по локализации области ишемии миокарда, спровоцированной физической нагрузкой и внутрикоронарным введением АЦХ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

У 83% пациентов с болевым синдромом в грудной клетке, факторами риска развития атеросклероза выявлено нарушение ЭЗВД коронарных артерий при наличии у них интактных, либо малоизмененных сосудов.

Показано, что эндотелиальная дисфункция эпикардиальных коронарных артерий сопровождается нарушением перфузии миокарда у этой группы больных.

Впервые проведена оценка состояния перфузии миокарда на фоне ишемии, спровоцированной двумя провокационными тестами, а именно внутрикоронарным введением АЦХ и физической нагрузкой у пациентов с болевым синдромом в грудной клетке, факторами риска развития атеросклероза и ИКА и МКА.

Показано, что механизмом развития ишемии у данных пациентов может быть наличие дисфункции эндотелия эпикардиальных коронарных артерий, поскольку у них отмечено совпадение дефектов перфузии (ДП), выявленных на постнагрузочных сцинтиграммах и изображениях, полученных на пике ацетилхолинового теста. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

1) Показано, что при нагрузочной сцинтиграфии (СЦ) и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОЭКТ) миокарда у части больных с наличием болевого синдрома в грудной клетке, факторами риска развития атеросклероза и ИКА или МКА выявляются преходящие дефекты перфузии. Эти изменения на сцинтиграммах, следовательно, отражают не выраженность стенозирующего процесса в коронарных артериях, а могуп быть следствием нарушения ЭЗВД сосудов микроциркуляторного русла.

2) В результате проведенного исследования установлено, что метод СЦ I ОЭКТ миокарда с "тТс-МИБИ может использоваться для оценю дисфункции эндотелия коронарных сосудов на ранних стадиях развита: атеросклероза.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Полученные результаты внедрены практику научной деятельности отделов ангиологии, радионуклидны исследований сердечно-сосудистой системы и отдела ангиографии НИ1 Кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК МЗ РФ.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась 24 сентября 1998 года н межотделенческой конференции НИИ Кардиологии имени А.Л.Мясников РКНПК МЗ РФ. Диссертация рекомендована к защите.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 8 работ и одна принята в печать.

Основные положения работы были доложены на сессии "Новое в диагностике сердечно-сосудистых заболеваний" РК НПК МЗ РФ, Москва 1998.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на .П..Г:* страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, который включает источника. Работа содержит ..?.'... таблиц и ...С. рисунков.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Исследование проводилось лицам в возрасте от 25 до 65 лет с болевым синдромом в грудной клетке и ФР развития атеросклероза в виде артериальной гипертонии (АГ) (140/90 мм рг.ст. >АД< 170/105 мм рт.ст.), гиперхолестеринемии, курения, направленным в институт клинической кардиологии для уточнения диагноза ИБС .

Первичными критериями исключения из исследования являлись: наличие инфаркта миокарда в анамнезе, нестабильной стенокардии, уровня САД > 170 мм рт.ст. и ДАД > 105 мм рт.ст., гипертрофии миокарда левого желудочка по данным ЭхоКГ, сахарного диабета, тяжелой эндокринной патологии, синдрома почечной и печеночной недостаточности. В исследование не входили женщины, находившиеся в репродуктивном периоде.

Вторичные критерии исключения: по результатам коронароангио-графии (КАГ), из дальнейшего исследования исключались лица с наличием стеноза > 50% в левой коронарной артерии (ЛКА). Наличие любого поражения в правой коронарной артерии (ПКА), включая гемодинамически значимое стенозирование, не являлось противопоказанием для проведения исследования.

Скринингу было подвергнуто 35 человек, из них на разных этапах в исследование не вошло 12 человек. Основными причинами исключения были: наличие гемодинамически значимого поражения ЛКА (11 человек) и в одном случае отказ больного от дальнейшего исследования.

В исследование вошло 23 человека в возрасте от 25 до 65 года, средний возраст 44,7±2,1 лет. Мужчин было 17 (74%), женщин - 6 (26%)

человек, их средний возраст составил, соответственно, 43,6±17,2 и 51,8±8,3 лет. В клинической картине заболевания преобладали жалобы на болевые ощущения в грудной клетке, расцененные как типичная стенокардия в 61% случаев (14 человек). У 4 (17%) пациентов болевой синдром имел черты атипичной стенокардии напряжения, возникающей нерегулярно, чаще на фоне подъема АД, а в 5 (21%) случаях носил характер кардиалгии. Повышение АД отмечалось у 13 (57%) человек, гиперхолестеринемия выявлена у 14 (61%) больных (средний уровень холестерина составил 7,3 ммоль/л). 10 (43%) человек курильщики (выкуривали в среднем по 1,5 пачки сигарет в день), у 15 (65%) отмечалась отягощенная наследственность по линии ИБС.

Все больные давали письменное информированное согласие для участия в исследовании, которое включало полное . клиническое обследование, ВЭМ-тест, ЭхоКГ, КАГ с интракоронарным введением АЦХ и СЦ и ОЭКТ миокарда в покое и в сочетании с нагрузочными тестами (на фоне пробы с физической нагрузкой на велоэргометре и интракоронарного введения АЦХ во время КАГ).

Общеклиническое врачебное обследование включало сбор анамнеза, определение наличия ФР развития атеросклероза (АГ, курение, отягощенный семейный анамнез, повышение уровня липидов), опрос пациента с выяснением субъективной оценки состояния на предмет наличия клиники ИБС, повышенного АД в прошлом, осмотр пациента с аускультацией легких, сердца и магистральных сосудов, с исследованием периферической пульсации и измерением АД на обеих руках по методу Короткова, измерение роста, веса.

Регистрации) ЭКГ в 12 общепринятых отведениях и ультразвуковое исследование сердца проведено у всех пациентов. Помимо оценки общей и локальной сократимости миокарда, измеряли толщину межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка для исключения гипертрофии миокарда.

Для оценки толерантности к физической нагрузке использовался велоэргометрический тест. Исследование проводилось после отмены препаратов методом непрерывной, ступенеобразно возрастающей физической нагрузки (Аронов Д.М., 1995г.). Проба осуществлялась под непрерывным контролем ЭКГ и АД. Важным условием при проведении

ВЭМ-пробы являлось достижение определенной частоты сердечных сокращений не менее 120-135 в 1 мин.

Диагностическая оценка результатов теста с физической нагрузкой основывалась на общепринятых критериях (Аронов Д.М., 1995г.). Пробу считали положительной при достижении объективных критериев ишемии миокарда: при наличии ПДП на постнагрузочных сцинтиграммах в сочетании, либо без изменений ЭКГ по "ишемическому" типу (горизонтальное или направленное косо вниз смещение сегмента БТ на 1,0 мм и более от изолинии в нескольких отведениях и длительностью не менее 0,08 сек и косовосходящее снижение сегмента БТ более 2,0 мм с одновременным появлением приступа стенокардии или без него. Пробу считали отрицательной, если при выполнении нагрузки достигалась должная ЧСС соответственно возрасту пациента и при этом не развивался приступ грудной жабы и отсутствовали изменения на ЭКГ , а также не регистрировались ПДП на постнагрузочных сцинтиграммах. В случаях, когда не достигались достоверные объективные критерии ишемии миокарда (по данным ЭКГ), результаты ВЭМ- теста расценивались, как сомнительные.

Коронароангиография по стандартной методике .ГисБапз М проводилась утром натощак. Ангиографическое исследование выполняли на установке "В1С(Ж" фирмы '^¡етепБ-Екта" (ФРГ-Швеция). При контрастировании коронарных артерий выбирали оптимальные проекции: для левой коронарной артерии - минимум 5 проекций, для правой КА минимум 3 проекции (правая косая, левая косая и прямая). Манометр то производили в аорте во время рутинной КАГ и при проведении функциональных лекарственных проб с помощью жидкостного датчика давления "81аШат". В течение всего исследования регистрировали ЭКГ в 12 стандартных отведениях на аппарате "САТНССЖ" фирмы '^¡етепБ-Екта" (ФРГ-Швеция).

При анализе коронарограмм оценивали основные коронарных артерий и их ветви, определялся тип кровоснабжения, калибр, положение, характер контуров КА. Степень поражения сосудистого русла определяли визуально и количественно. Гемодинамически значимым считалось сужение просвета коронарной артерии на 50% и более. Коронарные артерии считали малоизмененными в случае наличия стенозирования их просвета до 50% , с одной стороны, и неровности контуров, с другой. И, наконец, при

отсутствии минимальных изменений в сосудах, их расценивали как интактные.

Исследование Функции эндотелия коронарных сосудов (проба с АЦХУ

В качестве одного из методов выявления ЭД предложен тест с внутри-коронарным введением АЦХ, верифицирующего ЭЗВД посредством стимуляции высвобождения из эндотелия NO (Furchgott R.F., 1980). АЦХ признан наиболее удобным индуктором еще и потому, что имеет короткий период активности и хороший профиль безопасности. После внутрикоронарного введения АЦХ могут развиваться кратковременные брадикардия, гипотония, не требующие специальных вмешательств. Других осложнений практически не наблюдается ни у лиц без видимых сужений коронарных артерий, ни у больных ИБС с гемодинамически значимыми (более 70% просвета) стенозами (Fish R.D., 1988, Werns S.W., 1989, Hodgson J.M., 1989, Грацианский H.A., 1993,1994 гг.) .

Поэтому, уже с 1986 года (Ludmer P.L., 1986) инфузия АЦХ применяется для оценки реактивности коронарых артерий по количественному изменению диаметра сосуда при КАТ (расширение или сужение просвета) и/или прямым определением коронарного кровотока допплеровским методом.

Интракоронарное введение АЦХ осуществлялось больным с неизмененными коронарными артериями или при выявлении стеноза до 50% в передней нисходящей (ПНА) и огибающей (OA) артериях. За 24 часа до исследования отменялись нитраты и антагонисты Ca, за 48 часов - бета-адреноблокаторы.

После проведения диагностической КАТ в ствол JIKA через коронарный катетер вводился АЦХ в последовательно возрастающих концентрациях (5 х 10"7 моль/л, 5 x1o-6 моль/л, 5 х 10"5 моль/л) в течение 2 минут. Таким образом, при средней скорости коронарного кровотока 150 мл/мин достигалась конечная концентрация АЦХ 5 х10"9 моль/л, 5 х 10"8 моль/л, 5 х 10'7 моль/л. Повторное контрастирование сосуда проводилось при появлении клинических, либо ЭКГ-признаков вазоспазма или после завершения введения всей планируемой дозы АЦХ. Во время теста велась постоянная запись ЭКГ в 12 отведениях, контролировалось самочувствие больного, после введения каждой дозы АЦХ регистрировалось АД.

Реакции коронарных артерий на АЦХ оценивались количественно с помощью программы "ANCOR" фирмы "81ешепз-Е1ета"(ФРГ-Швеция) на

персональном компьютере "Siemens-Nixdorf' (ФРГ). Ангиограммы в одной и той же проекции, положении электронно-оптического преобразователя и пациента просматривались на аппарате "HICOR" фирмы "Siemens" (ФРГ-Швеция), на каждой выбирался кадр в конечной диастоле сердца и с наиболее полным заполнением коронарной артерии контрастным веществом. Для оценки реакции коронарных артерий на АЦХ проводились измерения в ПНА и OA в двух ее различных сегментах. Диаметр каждого сегмента на исходной коронарограмме принимался за 100%. При сравнении с исходным диаметра того же сегмента после введения каждой дозы АЦХ рассчитывался процент изменения диаметра по следующей формуле:

[диаметр Ацх 10~5 — диаметр исходный]/[диаметр исходный] х 100% (Hess 0., 1989, Kashi J., 1991). Учитывались только изменения диаметра > 0,2 мм.

Результаты пробы с АЦХ оценивались как:

1) положительные: при наличии признаков нарушенной ЭЗВД (сужение просвета исследуемых сосудов, либо отсутствие реакции со стороны коронарных артерий на введение АЦХ) с одновременным появлением приступа стенокардии или без него, а также ишемических изменений со стороны ЭКГ (горизонтальное или направленное косо вниз смещение сегмента ST на 1,0 мм и более от изолинии в нескольких отведениях и длительностью не менее 0,08 сек и косовосходящее снижение сегмента ST более 2,0 мм или без них;

2) отрицательные: при наличии методических (введение расчетной дозы АЦХ) причин окончания теста без наличия признаков нарушенной ЭЗВД, а также ЭКГ- критериев ишемии миокарда.

Сцннтигра фия миокарда.

Визуализация перфузии миокарда проводилась на гамма-камере Gammatome-2 (CGR, Франция), для которой применялся хлорид 201-TI отечественного производства и 99ш"Тс-МИБИ (4,2-metoxy-isobutyl isonitrile, "Технетрил" отечественного производства, МИБИ). Результаты исследования обрабатывались на компьютере Sophy (Sopha Medical, Франция).

Для визуализации перфузии применялась плоскостная СЦ и ОЭКТ миокарда на гамма-камере Gamatome-2 (CGR, Франция) с детектором с большим полем видения и параллельно применяемым низкоэнергетическим коллиматором высокого разрешения (тип HR BE 6-165 GC).

Регистрация изображения при СЦМ проводилась в трех стандартных проекциях (19): передней, левой передней косой под углом 45° и левой боковой 90°. При проведении СЦМ в режиме увеличения проводилась запись каждой проекции в течение 10 мин. в матрицу 128x128 компьютера Sopha Medical, что составляло примерно 600-800 имп. и обеспечивало достаточную статистическую достоверность.

ОЭКТ миокарда проводилась сразу же после СЦМ, не изменяя положения больного. ОЭКТ проводилась по обычному протоколу, который подразумевает начало сбора информации от 45° правой передней косой проекции до 45° левой задней косой проекции, т.е. вращение детектора гамма-камеры вокруг левой половины грудной клетки пациента на 180°. Регистрация изображения проводилась в 32 проекциях, время регистрации каждой составляло 30 сек, угол вращения между проекциями -5,6°. В течение этого времени набиралось не менее 50-60 тыс. импульсов на проекцию, или не менее 2 млн импульсов (оптимальная величина 5-10 млн импульсов), что было достаточным для получения статистически достоверных результатов. Общее время исследования не превышало 60 минут.

СЦМ и ОЭКТ в покое проводилаяь с хлоридом 201 Т1. Визуализация перфузии миокарда на гамма-камере начиналась через 10 минут после внутривенного болюсного ведения 74 мБк 201 Т1 хлорида. Первоначально регистрировались исходные сцинтиграммы, а через 4 часа после введения проводилась повторная запись изображения сердца в тех же проекциях, что и при исходном исследовании. Отсроченные сцинтиграммы регистрировались с целью получения информации о перераспределении и вымывании 201Т1 хлорида.

Большинству включенным в исследование больным (83%) на первом этапе обследования проводилась нагрузочные СЦ и ОЭКТ миокарда, а на втором - КАГ с последующей оценкой перфузии миокарда на фоне интракоронарного введения АЦХ. В 4 случаях (17%) порядок обследования был изменен: вначале проводилась КАГ с введением АЦХ (порядок см. выше) с последующей оценкой перфузии миокарда на высоте пробы, а затем - нагрузочные СЦ и ОЭКТ миокарда.

СЦМ и ОЭКТ в сочетании с провоцирующими тестами проводились с использованием "тТс-МИБИ. Визуализация перфузии миокарда на гамма-камере при СЦМ с "тТс-МИБИ в сочетании с провоцирующими тестами,

согласно инструкции, начиналась через 1 час после внутривенного введения 185-370 мБк 99ш"Тс-МИБИ в зависимости от веса пациента. Введение радиофармакологического препарата (РФП) осуществлялось внутривенно болюсно с обязательным последующим быстрым введением 10,0 мл физраствора. При пробе с АЦХ 99шТс-МИБИ вводился одномоментно с последней дозой АЦХ, либо при клинических, или ЭКГ-признаках ишемии. При ВЭМ-тесте РФП вводился по достижению критериев преращения нагрузочной пробы, после чего больной продолжал выполнять нагрузку еще в течение 1-2 мин.

Изображения анализировались визуально и количественным методом, используя стандартную программу СО CSMC Sopha Medical. Для выявления области нарушенного кровоснабжения миокарда (ишемии) проводилось сопоставление сцинтиграмм покоя с постнагрузочными сцинтиграммами. Визуально оценивались равномерность распределения РФП, наличие, локализацию и распространенность областей сниженной аккумуляции РФП, соответствующих зонам нарушенного кровоснабжения миокарда.

Локализация области нарушенного кровоснабжения в миокарде определялась соответственно бассейну кровоснабжаемой артерии и 6 областям ЛЖ: передняя стенка, перегородка, верхушка, задняя, нижняя и боковая стенки.

Распределение "Тс-МИБИ в каждом сегменте левого желудочка оценивалось по 5-и бальной шкале от 0 до 4 (0 - нормальное распределение, 1 - слабо выраженное снижение накопления РФП (< 20% от максимума), 2 -умеренно сниженное накопление РФП ( 20% > максимум < 50%), 3 -выраженное снижение накопления РФП (> 50% от максимума), 4 -практически отсутствующее включение РФП в миокард (> 80% от максимума)). Достоверным для нарушения перфузии считалось снижение аккумуляции РФП > 2 при ОЭКТ не менее, чем на 4 срезах в двух проекциях, при СМЦ - не менее,чем в двух проекциях.

Дефекты перфузии классифицировались как стабильные и преходящие. Характеристика ДП, выявляемых при ОЭКТ, не отличалась от таковой при плоскостной сцинтиграфии.

Стабильные ДП, или дефекты без перераспределения, регистрировались на постнагрузочных изображениях и на сцинтиграммах покоя.

Преходящие дефекты перфузии (ПДП) регистрировались на постнагрузочных сцинтиграммах и полностью отсутствовали или

уменьшались на сцинтиграммах покоя. Такие ДП характерны для преходящей ишемии миокарда, в том числе вызванной провоцирующими тестами.

Статистическая обработка результатов.

Результаты обработаны при помощи пакета прикладных программ

и 51аиз11са 4.5. Так как группы состояли из небольшого количества больных, для оценки различия между ними применялись непараметрические методы (критерии Манн-Уитни и "хи-квадрат").

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ.

По результатам исходной КАТ все пациенты были разделены на две группы: больные с интакгной ЛКА - 1 группа (12 человек) и 2 группа -больные с наличием стеноза не превышающим 50% в ПНА, либо в О А (11 человек).

В таблице 1 приведен сравнительный анализ между этими группами больных. Группы достоверно не различались по полу, возрасту, курению, наличию АГ в анамнезе. Имеются достоверные различия (р<0,05) между группами по уровню общего холестерина плазмы.

При проведении ВЭМ-теста большинство обследованных больных (60,9%) не предъявляли жалоб. У 6 больных на пике нагрузки развился приступ стенокардии, а в 3 случаях - слабость.

У 9 (53%) больных во время или после окончания теста отмечались изменения сегмента БТ-Т по ишемическому типу, причем у 3 (33%) больных эти изменения возникли при субмаксимальной ЧСС, а в 6 (67%) случаях они сопровождались одновременным появлением приступа стенокардии. Во всех 9 случаях на постнагрузочных сцинтиграммах регистрировались ПДП миокарда. Еще 5 (29%) пациентов с наличием ПДП достигли субмаксимальной ЧСС в 2 случаях при среднем уровне нагрузки и в 3 - при высоком. И, наконец, у 3 (18%) больных с наличием ПДП на сцинтиграммах тест с физической нагрузкой не был доведен до диагностических критериев из-за усталости (средний уровень пороговой мощности составил 83,3±15,8 Вт).

Таким образом, достоверные признаки ишемии миокарда, подтвержденные как с помощью перфузионной сцинтиграфии, так и электрокардиографически, были выявлены у 39% (9) больных; ПДП на постнагрузочных сцинтиграммах без сопутствующей динамики на ЭКГ

отмечались в 35% (8) случаев от общего числа обследованных больных. У 6 (26%) больных проба с физической нагрузкой расценена как отрицательная.

Клиническая характеристика обследованных больных

таблица 1

N показатель группа 1 (п=12) группа 2 (п=11)

1 возраст, лет 42.9±3.59 48.9+1.52

2 пол, м/ж 9/3 8/3

факторы риска атеросклероза

а) артериальная гипертензия 8 (67%) 5 (45%)

б) курение 4 (33%) 6 (55%)

в) общий холестерин, ммоль/л 5.9+0.22 7.29±0.33*

г) холестерин ЛПВП, ммоль/л 1.2+0.45 1.3+0.12

3 отягощенная наследственность по ИБС 6 (50%) 9 (82%)

4 продолжительность заболевания, лет 5.04±1.2 2.72+0.4

5 стенокардия 6 (50%) 8 (73%)

6 кардиалгия 6(50%) 3(27%)

результаты ВЭМ-теста

1 ишемические изменения на ЭКГ (4) 33.3% (5) 45.5%

2 наличие ПДП (7) 58% (10) 91%

Примечания к таблице: ЛПВП-липопротеиды высокой плотности, ПДП-преходящий дефект перфузии, *р < 0,05

Результаты пробы с АЦХ. Клинические. электрокардиографические и гемодинамические показатели на пробе с АЦХ: исходные гемодинамические показатели перед началом исследования не различались в группах с ИКА и МКА /см. таблицу 2/. Всем обследованным пациентам были введены запланированные дозы АЦХ (см. выше). На высоте АЦХ- пробы отмечено урежение ритма в 39% (9) случаев, в среднем на 17 уд/мин. В 1 группе брадикардия (ЧСС менее 60 уд/мин) была зарегистрирована у 4 (33%) человек, при этом ЧСС снизилась, в среднем, до 58.1±3.9 (от 80 до 38) ударов в минуту, а во 2

группе - у 5 (45,5%) больных (средний показатель ЧСС составил 53.4±5.8 (от 80 до 42) ударов в минуту).

В двух группах в момент проведения пробы было также зарегистрировано снижение АД, как систолического (САД), так и диастолического (ДАД). В среднем, их значения на высоте теста составили: в 1 группе уровень САД = 105±4.64 (от 80 до 130), уровень ДАД = 70.41±3.28 (от 50 до 80) мм рт.ст., во 2 группе - 96.36±4.21 (от 75 до 120) и 60.9±2.21 (от 50 до 80) мм рт.ст., соответственно.

У 7 (30%) больных (женщины - 6 человек) при введении максимальной дозы АЦХ (5 х 10 -5 ммоль/л) развился болевой синдром в грудной клетке, расцененный как типичная стенокардия. При этом у всех больных была отмечена нарушенная реакция со стороны эндотелия, проявившаяся констрикторной реакцией со стороны ЛКА в 6 случаях и отсутствием изменений диаметра сосудов на АЦХ у одного пациента. По результатам КАГ у 3 из них выявлены интакгаые сосуды, а в 4 случаях -малоизмененные. У 5 женщин и 1 мужчины приступ стенокардии сопровождался ишемической динамикой на ЭКГ , которая возвращалась к исходной немедленно после прекращения инфузии АЦХ. У одной из этих пациенток при введении АЦХ в дозе 5 х 10 -6 моль/л развился бессимптомный эпизод асистолии длительностью 7 секунд, купировавщийся самостоятельно также после прекращения введения препарата. Спустя 10 секунд после этого на ЭКГ была зарегистрирована косонисходацая депрессия сегмента БТ до 1,5 мм в левых грудных отведениях. ЭКГ вернулось к исходной через 3 минуты после ингракоронарного введения нитроглицерина. Еще у одного больного на введение АЦХ отмечалась выраженная слабость, сопровождавшаяся брадикардией до 44 ударов в минуту, что потребовало внутривенного введения 1 мл 0,1% раствора атропина. Спустя 1-2 мин. после прекращения инфузии АЦХ и введения атропина было зарегистрировано: ЧСС=56 уд/мин, АД=120/80 мм рт.ст., самочувствие больного улучшилось.

Клинико-инструментальные показатели и результаты пробы с АЦХ

таблица 2

N показатель все больные (п=23) группа 1 (п=12) группа 2 (п=11)

клинические

1 N самочувствие 65.2% (15) 75% (9) 55% (6)

2 стенокардия 30.4% (7) 25% (3) 36% (4)

3 слабость 4.4% (1) - 9%(1)

ЭКГ-характеристика

1 сегмента ST 26.1% (6) 16.7% (2) 36% (4)

2 брадикардия 39.1% (9) 33.3% (4) 46% (5)

3 нет изменений 34.8% (8) 50% (6) 18% (2)

гемодинамические

1 ЧСС покой 72.4+2.7 70.5±3.7 74.5+4.0

2 ЧСС (АЦХ) 55.8+3.4 58.1±3.9 53.4±.5.8

3 САД покой 122.2+3.6 124.6±5.5 119.5±4.7

4 САД (АЦХ) 100.9±3.2 105+4.6 96.414.2

5 ДАД покой 84.3±2.4 85.8±3.7 82.7+3.1

6 ДАД (АЦХ) 65.9+2.2 70.4+3.3 60.9+2.2

реакция сосуда на АЦХ

1 вазодилатация 4(17%) 4(33%) -

2 вазоконстрикция 15 (65%) 7 (58%) 8 (72%)

3 отсутствие реакции 4 (17%) 1(8%) 3 (27%)

Примечания к таблице: АЦХ-ацетилхолин, САД, ДАД-систолическое, диастолическое артериальное давление, ЧСС-частота сердечных сокращений.

Реакция ЛКА в ответ на введение АЦХ. По данным визуальной оценки коронарограмм у 4 (17%) больных реакции на введение АЦХ не было, у 15 (65%) отмечалась диффузная суживающая реакция на всем протяжении артерий и у 4 (17%) отмечалось диффузное расширение сосудов. При количественном методе оценки реакции на ацетилхолин % сужения, в

ПДП в бассейне ПКА было 4 человека с нарушенной функцией эндотелия и 4 с нормальной ЭЗВД.

Сводные результаты ацетилхолиновой пробы и сцинтиграфии миокарда

таблица 3

)уппы данные СЦМ состояние ЭЗВД

ппа 1 нарушение (8) норма (4)

=12) норм, распределение РФП - -

ПДП по бассейну ЛКА 5 -

ПДП по бассейну ПКА 1 4

распространенный ПДП 1 -

стабильный очаговый ДН 1 -

ппа 2 нарушение (11) норма (0)

=11) норм .распределение РФП 1 -

ПДП по бассейну ЛКА 7 -

ПДП по бассейну ПКА 3 -

распространенный ПДП - -

стабильный очаговый ДН - -

Примечания к таблице: СЦМ-сцинтиграфия миокарда, ЭЗВД-эндотелий-зависимая вазодилатация, РФП-радиофармакологический препарат, ПДП-преходящий дефект перфузии, ДН-дефект накокления, ЛКА-левая коронарная артерия. ПКА-правая коронарная артерия.

Таким образом, по данным томосцинтиграфии миокарда в сочетании с интракоронарным введением АЦХ, признаки преходящей ишемии по бассейну ЛКА выявлялись у 5 (42%) больных из 1 группы и у 7 (64%) из 2 группы.

Сравнительные результаты перфузиониой сцинтиграфии миокарда в сочетании с интракоронарным введением АЦХ и нагрузочной сцинти-графией миокарда: признаки ишемии миокарда в виде ПДП совпали на высоте тестов у 13 человек (57%), из них ПДП по бассейну ЛКА были зарегистрированы в 77% (10) случаев, а по бассейну ПКА - у 23% (3) больных. Учитывая методические особенности нашего исследования (введение АЦХ в ствол ЛКА), было проведено сопоставление нарушенных

зон перфузии миокарда на высоте провоцирующих тестов по бассейну этого сосуда. Процент совпадения зон миокардиальной ишемии, выявленных на постнагрузочных сцинтиграммах и изображениях, полученных на пике АЦХ- пробы, по передней стенке левого желудочка составил 73%, по перегородке - 67%, по боковой стенке - 61%,по задней - 50% и, наконец, по верхушке -75%.

Совпадение (+) результатов на провоцирующих тестах было зарегистрировано в 43% случаев, совпадение (-) результатов - 35%, ишемия на ВЭМ-тесте была выявлена в 56% случаев, а на пике пробы с Ацх - 52% (см. таблицу 4).

Сопоставление результатов сцинтиграмм по бассейну ЛКА

таблица 4

Ацх ВЭМ нет ишемии ишемия

нет ишемии 8 (35%) 2(9%)

ишемия 3(13%) 10(43%)

Наше исследование, как и результаты ряда зарубежных работ (геШег А.М.,1995, НаясЫ Б.,1997), показало, что нарушение ЭЗВД эпи-кардиальных артерий, выявленное с помощью интракоронарного введения АЦХ, сопровождалось преходящей ишемией миокарда в бассейне ЛКА не только на фоне незначительного атеросклеротического поражения, но и при интакгаых коронарных сосудах. Наличие ФР развития атеросклероза у этих пациентов, несомненно, указывает на их повреждающую эндотелий роль и еще раз свидетельствует в пользу ранних стадий атеросклеротического процесса, при которых уже может развиваться ишемия миокарда.

Кроме того, на основании полученных результатов можно говорить о достаточно высокой чувствительности метода нагрузочной сцинтиграфии миокарда в оценке эндотелиальной дисфункции у пациентов с болевым синдромом и ФР атеросклероза особенно на ранних стадиях развития этого процесса, хотя на основании небольшого количества исследований трудно делать однозначное заключение.

Клиническая оценка результатов исследования.

У 14 (61%) обследованных больных установлен диагноз ИБС. В этой группе у всех пациентов болевой синдром в грудной клетке носил черты типичной стенокардии напряжения. По данным нагрузочной СЦМ, у всех были выявлены ПДП. Среди этой группы больных, по данным КАГ, 5 человек имели интакгную ЛКА и 9 -малоизмененную.

Нарушение ЭЗВД было выявлено у абсолютного большинства (93%) больных из данной группы. У 9 пациентов ЭД проявила себя спазмом ЛКА на введение АЦХ (рис.1) и отсутствием реакции со стороны . исследуемого сосуда в 4 случаях. При этом, у всех больных с нарушенной ЭЗВД на сцинтиграфических изображениях, полученых на высоте АЦХ-теста, регистрировались ПДП миокарда (рис.2). В подавляющем большинстве случаев (у 10 человек данной группы) это были нарушения миокардиальной перфузии по бассейну исследуемого сосуда.

При сопоставлении результатов сцинтиграфии в сочетании с провоцирующими тестами, совпадение ПДП, полученных на постнагрузочных сцинтиграммах и изображениях, зарегистрированных на высоте АЦХ- теста по бассейну ЛКА, было выявлено в 10 (43%) случаях (рис.2). Получение результаты, несомненно, доказывают важную роль ЭД "малых" коронарных сосудов в возникновении миокардиальной ишемии у пациентов с болевым синдромом в грудной клетке и ИКА и МКА.

В 4 (17%) случаях была диагносцирована артериальная гипертония. Характер болевого синдрома в грудной клетке носил у этих больных черты атипичной стенокардии напряжения, возникающей нерегулярно, чаще на фоне подъема АД, и не всегда купирующейся после приема нитратов. ВЭМ-тест по всем критериям был признан отрицательным у одного больного. У троих были зарегистрированы ПДП на постнагрузочных сцинти граммах. По данным КАГ, 3 человека из зтой группы имели интакгную ЛКА, а в одном случае отмечалась неровность контуров в ПН А.

Дисфункция эндотелия, выявленная в ходе пробы с АЦХ, отмечалась у всех больных данной группы. Причем, всегда это была констрикторная реакция со стороны ЛКА. У троих пациентов она сопровождалась наличием областей достоверного снижения аккумуляции РФП в миокард, в одном случае - по бассейну ЛКА, в двух - по ПКА. В итоге, при сопоставлении данных сцшггаграфии на высоте провоцирующих тестов по бассейну ЛКА совпадения у больных данной группы зарегистрировано не было.

Рис. 1 Коронароангиограммы больного К. исходно (а) и после введения 5*10 5моль/л

ацетилхолина (б)

а) б)

Рнс. 2 Томосцинтиграммы больного К. в покое (а), после ннтракоронарного введения Ацх (б)

и на ВЭМ-тесте (в)

По сравнению с исследованием в покое (а), на высоте ацетилхолинового (б) и ВЭМ (в) тестов отмечаются идентичные изменения - расширение области сниженной аккумуляции РФП по передне-перегородочной стенке левого желудочка (бассейн ЛКА).

Таким образом, у больных с АГ, болевым синдромом в грудной клетке и ИКА, либо МКА, выявляется нарушение ЭЗВД, котрое может приводить и к появлению областей миокардиальной ишемии. Однако до сих пор вопрос о первичности или вторичности ЭД по отношению к АГ остается открытым.

Еще у 4 (17%) пациентов в ходе проведенного обследования был исключен диагноз ИБС. Все они имели "коронарные" факторы риска, трое -по 2 ФР и один - 3 ФР. Болевой синдром в грудной клетке у них был расценен как кардиалгия. ВЭМ-тест был отрицательный и, по данным КАТ, они имели интактные коронарные артерии.

В ходе пробы с АЦХ трое из них продемонстрировали нормальную реакцию сосуда, проявившуюся расширением его диаметра в ответ на введение медиатора. Вазодилатирующая реакция сопровождалась, по данным СЦМ и ОЭКТ, увеличением накопления РФП по передне-перегородочной области по сравнению с исходными томограммами на фоне снижения накопления РФП по задне-боковой стенке ЛЖ. Это, вероятно, связано с тем фактом, что при увеличении коронарного кровотока в ответ на введение АЦХ, ПДП могут регистрироваться в бассейне других артерий, что, возможно, является следствием относительной недостаточности кровоснабжения на фоне повышения коронарного кровотока в бассейне той эпикардиальной артерии, где произошла вазодилатация. Все это свидетельствует о достаточном коронарном резерве и определяет благоприятный прогноз в отношении развития ИБС. Еще у одного больного при введении АЦХ была отмечена диффузная констрикция ЛКА, сопровождавшаяся ПДП в бассейне этого сосуда. Данный факт свидетельствует о том, что дисфункция эндотелия, затрагивающая все уровни коронарной циркуляции, является ранним маркером атеросклеротического процесса и выявляется у пациентов с кардиалгией, "коронарными" факторами риска и интакгными сосудами.

В ходе работы был выявлен один пациент, который, по результатам проведенного обследования, не мог быть отнесен ни в одну из вышеуказанных клинических групп. Им оказался больной с кардиалгией и ФР развития атеросклероза (повышенный уровень ОХ-8,12ммоль/л, сниженный уровень ЛПВП-0,87 ммоль/л) и отягощенной

наследственностью по ИБС. Результаты нагрузочного теста у данного пациента были расценены как отрицательные. В ходе КАГ были выявлены начальные атеросклеротические изменения в коронарных сосудах. При введении АЦХ в ствол ЛКА была зафиксирована констрикторная реакция со

стороны сосуда, при этом ПДП в миокарде у этого больного зарегистрировано не было. Сцинтиграммы на пике АЦХ-пробы не изменились по сравнению с изображениями, полученными в покое.

ВЫВОДЫ.

1.У пациентов с болевым синдромом в грудной клетке, факторами риска развития атеросклероза (гиперхолестеринемия, гипоа-холестеринемия, курение, артериальная гипертензия) имеется нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации коронарных артерий, документированное при интракоронарном введении ацетилхолина по изменению просвета сосуда. Эти изменения могут быть ранним проявлением атеросклеротического процесса.

2. Нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации, выявленное с помощью пробы с ацетилхолином, затрагивает все уровни коронарного русла, что проявляется, по данным КАГ, спазмом сосуда, либо отсутствием его реакции на введение медиатора, и наличием преходящих дефектов перфузии на сцинтиграммах, зарегистрированных на пике ацетилхолинового теста, по данным перфузионной томосцинтиграфии миокарда.

3. Физическая нагрузка у пациентов с болевым синдромом в грудной клетке, факторами риска развития атеросклероза и интактными (малоизменен-ными) коронарными артериями может вызывать ишемию миокарда, что проявлется наличием преходящих дефектов перфузии на постнагрузочных сцинтиграммах.

4. Наличие идентичных изменений, а именно преходящих дефектов перфузии, на сцинтиграммах, полученных на пике пробы с ацетилхолином и ВЭМ- теста, позволяет предположить, что одним из механизмов развития ишемии миокарда у пациентов с болевым синдромом в грудной клетке, факторами риска развития атеросклероза и интактными (малоизмененными) коронарными артериями является нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации коронарных сосудов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1.) Преходящие дефекты перфузии, выявляемые у части больных с наличием болевого синдрома в грудной клетке, факторами риска развития атеросклероза и интактными (малоизмененными) коронарными артериями с помощью перфузионной томосцинтиграфии миокарда, отражают не

выраженность стенозирующего процесса в коронарных артериях, а могут быть следствием нарушения эндотелий-зависимой вазодилатации сосудов микроциркуляторного русла. В связи с этим, методы нагрузочной сцинтиграфии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда с 99тТс-МИБИ могут быть использованы в клинической практике для оценки дисфункции эндотелия коронарных сосудов на ранних стадиях развития атеросклероза. /

2.) Тест с интракоронарным введением ацетилхолина во время коронароангиографии как диагностическая процедура может найти ограниченное применение в специализированных кардиологических отделениях у больных, проходящих обследование в связи болевым синдромом в грудной клетке после обнаружения у них интактных или малоизмененных коронарных артерий.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Сцинтиграфия миокарда с 99тТс-М1В1 - визуализация преходящей ишемии у больных с интактными коронарными артериями и болевым синдромом в грудной клетке вследствие эндотелиальной дисфункцииУ/Сборнж тезисов 1-го Конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ, Москва, 1997. (Соавт. Л.Е.Самойленко, А.Н.Самко, Ю.Г.Матчин, Г.Н.Соболева, Ю.А.Карпов, В.Б.Сергиенко).

2. Сцинтиграфия миокарда с 99тТс-М1В1 в диагностике ишемии миокарда вследствие эндотелиальной дисфункции, индуцированной интракоронарным введением ацетилхолина у больных с сердечно-болевым синдромом и интактными коронарными артериями.//Сборник тезисов 1-го съезда межрегионального общества ядерной медицины, Дубна, 1997. (Соавт. Л.Е.Самойленко, А.Н.Самко, И.В.Першуков, Ю.А.Карпов, В.Б.Сергиенко).

3. Сцинтиграфия миокарда с 99тТс - М1В1 в диагностике ишемии миокарда вследствие эндотелиальной дисфункции у больных с интактными и малоизмененными коронарными артериями.//Сборник тезисов Юбилейной сессии Центрального научно-исследовательского рентгено-радиологического института МЗ и МП РФ, Санкт-Петербург, 1998. (Соавт. Л.Е.Самойленко, А.Н.Самко, И.В.Першуков, Ю.А.Карпов, В.Б.Сергиенко).

4. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных с неизмененными и малоизмененными коронарными артериями./УСборник тезисов 1-ой Всероссийской Национальной Ассамблеи Кардиологов, Саратов, 1998. (Соавт. Л.Е.Самойленко, В.Б.Сергиенко, А.Н.Самко, И.В.Першуков, Г.Н.Соболева, Ю.А.Карпов).

5. Изменение эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой функции коронарных артерий у пациентов с болевым синдромом в грудной клетке и неизмененными или малоизмененными коронарными артериями./УСборник тезисов 1-ой Всероссийской Национальной Ассамблеи Кардиологов, Саратов, 1998. (Соавт. И.В.Першуков, А.Н.Самко, Н.А.Павлов, И.В.Левицкий, Г.Н.Соболева, Ю.А.Карпов).

6. Сцинтиграфия миокарда с 99mTc - MIBI в диагностике ишемии миокарда вследствие эндотелиальной дисфункции, у больных с факторами риска атеросклероза, сердечио-болевым синдромом и интактными и малоизмененными коронарными артериями./УДоклад на сессии "Новое в диагностике сердечно-сосудистых заболеваний" PK НПК МЗ РФ, Москва, 1998 (Соавт. Л.Е.Самойленко, В.Б.Сергиенко, А.Н.Самко, И.В.Першуков, Ю.А.Карпов),

7. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ИБС с неизмененными и малоизмененными коронарными артериями.//Кардиология, 1998, N (в печати). (Соавт. В.Б.Сергиенко, Л.Е.Самойленко, А.Н.Самко, И.В.Першуков, И.В.Левицкий, Г.Н.Соболева, Ю.А.Карпов).

8. 99шТс-М1В1 myocardial perfusion imaging: non-invasive detection of endothelial dysfunction. //3rd International Conference of Nuclear Cardiology, 1997, Apr. 6-9, Fh'orence, Italy. (Соавт. L.Samoilenko, A.Samko, Y.Matchin, G.Soboleva, Y.Karpov, V.Sergienko).

9. Acetylcholine (Ach) - Exersise WmTc-MIBI test in detection of myocardial ischaemia due to endothelial dysfimction.//Eur.J.Nucl.Med., 1997, 24/8 p.294, 1016. (Glazgo).(CoaBT. L.Samoilenko, A.Samko, I.Perstukov, G.Soboleva, Y.Karpov, V.Sergienko).