Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Эндотелий-зависимая и независимая регуляция тонуса эпикардиальных коронарных артерий у больных ИБС и взаимосвязь эндотелий-независимой регуляции с результатами коронарной ангиопластики

РГБ ОД 3 О НОЛ 1395

на п(ю£ах /цкониси

ПЕРШУКОВ ИГОРЬ ВИКТОРОВИЧ

ЭНДОТЕЛИЙ-ЗАВИСИМАЯ И НЕЗАВИСИМАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ТОНУСА ЭШ1КАРДИАЛЫ1ЫХ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ У БОЛЬНЫХ ИБС И ВЗАИМОСВЯЗЬ ЭНДОТЕЛИЙ-НЕЗАВИСИМОЙ РЕГУЛЯЦИИ С РЕЗУЛЬТАТАМИ КОРОНАРНОЙ АНГИОПЛАСТИКИ

14.00.06 - Кардиология

14.00.19 - Лучевая диагностика и лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 1999

Работа выполнена в НИИ кардиологии им.А.Л.Мясникова Российского Кардиологического Научно-производственного комплекса МЗ РФ

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Карпов Юрий Александрович

доктор медицинских наук, профессор

Самко Анатолий Николаевич

Официальные оппоненты:

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Моисеев Валентин Сергеевич

доктор медицинских наук

Кондрашин Сергей Алексеевич

Ведущая организация:

Учебно-научный центр Медицинского Центра Управления Делами при Правительстве РФ

Защита диссертации состоится 16 декабря 1999 г.

в 13зс на заседании диссертационного совета (К 074.22.01) по присуждению ученой степени кандидата наук в РКНПК МЗ РФ (121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, 15-А)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РКНПК МЗ РФ

Автореферат разослан 15 ноября 1999 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук Т.Ю.Полевая

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ: АГ - артериальная гипертония

АД (ДАД, САД) - артериальное давление (диастолическое, систолическое) АС - атеросклероз АЦХ - ацетилхолин

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ВЭМ - велоэргометрия

ГБ - гипертоническая болезнь

ГМК - гладкомышечные клетки (сосудов)

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИД - изменение диаметра

КА (ИКА, МКА) - коронарные артерии (интактные, малоизмененные) КАГ - коронарная ангиография КШ - коронарное шунтирование ЛКА - левая коронарная артерия

МНК (ОМНК) - метод наименьших квадратов (обобщенный)

НТГ - нитроглицерин

ОА - огибающая артерия

ОХс - общий холестерин

ПКА - правая коронарная артерия

ПНА - передняя нисходящая (межжелудочковая) артерия Пр - проксимальный (сегмент артерии) Ср - средний (сегмент артерии)

ТБКА - транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика Тг - триглицериды ФА - факторный анализ ФР - фактор риска

Хс ЛПВП - холестерин липопротеннов высокой плотности

ЧСС - частота сокращений сердца

ЭЗВД - эндотелий-зависимая вазодилатация

ЭКГ - электрокардиография

ЭНВД - эндотелий-независимая вазодилатация

ЭРФ - эндотелиальный релаксирующий фактор

- десятичный логарифм N0 - окись азота

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) в настоящее время является одной и ведущих причин заболеваемости и смертности населения. Ежегодна) летальность от ИБС колеблется от 5 до 11% (Е.И.Чазов, 1992).

Основными патогенетическими факторами ИБС являютс: атеросклеротическое поражение коронарных артерий (КА), нарушения тонусг КА и преходящее образование внутрисосудистых тромбоцитарных агрегатм (Р.Горлин, 1980, У.Р^ег, 1985, А.Мазеп, 1987). Морфологические 1 патофизиологические наблюдения показали, что все три патогенетически) фактора (атеросклеротическая бляшка, спазм КА и тромбоз) неразрывнс связаны между собой (Б.КЫау, 1997; 11.Ра1тег, 1991). Их участие в патогенез! ИБС неодинаково не только у разных больных, но даже у одного и того же больного на разных этапах развития заболевания (А.М.Вихерт, 1971; М.Вог) 1996; Н.Е1-Тапипи, 1995).

Из трех основных патогенетических факторов ИБС наименее изучено дс настоящего времени влияние тонуса КА на развитие и течение заболевания Анализ различных механизмов регуляции сосудистого тонуса и их нарушений при ИБС оказывается достаточно актуальным, поскольку до настоящей времени еще не выработано единого подхода в оценке тонуса КА. В последние годы проводятся исследования нарушений функции эндотелия КА, поскольку известно, что он первым поражается при атеросклерозе (АС) (Л.КаБЫ, 1992) Противоречивые данные представлены в мировой литературе с вазорегулирующей функции эндотелия при наличии факторов риска развитш атеросклероза (артериальная гипертония, гиперхолестеринемия, курение), однк авторы находят ее нарушенной (Я.Саппоп, 1995; К.Е£азЫга, 1996; РХивсЬе! 1990), другие нет (Е.ВазБе^е, 1996; С.ВовваИег, 1989; С.Кеитаап, 1990] Высказываются предположения как о первичности, так и вторичное™ эндотелиалыюй дисфункции по отношению к морфологическим изменениям при атеросклерозе (Н.МсСШ, 1994).

Также до сих пор недостаточно изучены взаимосвязи эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации КА и их нарушений Данные разных авторов противоречивы: одни находят снижение эндотелий-независимой вазодилатации только при наличии в коронарном русл> гемодинамически-значимых атеросклеротических поражений (А.ВиГ1х>п, 1998: Н.А.Грацианский, 1985), другие исследователи выявляют снижение эндотелий-независимой дилатации КА вместе с эндотелий-зависимой дилатацией } отдельных больных с начальными (неровности контуров' рентгеноморфологическими признаками атеросклероза КА (М.Вогу, 1996: 11.МасА1рт, 1986). При этом в отечественной научно-исследовательской ^ клинической практике не выработаны рекомендации по применении:

2

фармакологических агентов (ацетилхолин (АЦХ), нитроглицерин (НТГ), папаверин, нифедипин и др.) в оценке тонуса КА при ИБС во время инвазивных исследований сердца.

Кроме того, тонус КА может играть существенную роль в ближайших и отдаленных результатах ТБКА (С.А.Абугов, 1998; И.Х.Рабкин, 1983; R. van Liebergen, 1998). Однако до настоящего времени его роль в непосредственных и отдаленных результатах эндоваскулярного лечения ИБС изучена недостаточно (A.Colombo, 1998). В литературе нет указаний на клинические работы, изучающие прогноз ближайших и отдаленных результатов й осложнений транслюминальной баллонной коронарной ангиопластики в зависимости от изменений тонуса КА.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить изменения эндотелий-зависимой и независимой регуляции тонуса коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца при развитии атеросклероза и оценить роль эндотелий-независимой регуляции тонуса коронарных артерий в непосредственных и отдаленных результатах коронарной ангиопластики.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Отработать методику оценки количественным коронарным анализом эндотелий-зависимой (вызванной АЦХ) и эндотелий независимой (вызванной НТГ) вазодилатации коронарных артерий во время коронарной ангиографии.

2. Изучить изменения ЭЗВД и ЭНВД у больных с ангиографически-неизмененными артериями и при различной степени поражения КА, а также выявить их взаимосвязи с факторами риска развития атеросклероза и данными неинвазивного обследования.

3. Изучить взаимосвязь эндотелий-независимой регуляции тонуса КА с ближайшими и отдаленными результатами коронарной ангиопластики.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Показано на исследуемой выборке больных, что от 33% до 50% пациентов с факторами риска атеросклероза и неизмененными КА по результатам пробы с АЦХ при коронарографии имеют нарушения ЭЗВД коронарных артерий. Выявлены достоверные связи нарушений ЭЗВД КА с полом пациентов, возрастом, курением, высокими уровнями ОХс и Тг, низким уровнем Хс ЛПВП, большей суммой ФР АС, меньшей нагрузкой, выполненной при велоэргометрии. Нарушения эндотелий-независимой вазодилатации у больных с интактными КА не имеют прямой связи с ФР АС. Они начинают достоверно проявляться при выявлении атеросклеротических изменений в КА.

При появлении рентгеноморфологических признаков атеросклероза увеличивается доля лиц с нарушениями ЭЗВД (70%) и ЭНВД (30%) КА, и достоверно возрастает степень нарушений тонуса (меньшие концентрации АЦХ вызывают нарушения ЭЗВД, снижается дилатация на НТГ).

з

Длительное наблюдение (до 6 месяцев) за больными с успешной ангиопластикой по данным ангиографического контроля показало, что меньшие абсолютные и относительные значения дилатации стенозированной КА на нитроглицерин перед ТБКА коррелируют с большей степенью ее рестеноза.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Показано, что при интракоронарном введении НТГ в стенозированную артерию и определении ее дилатации в абсолютных значениях перед проведением коронарной ангиопластики можно прогнозировать развитие острых осложнений во время ТБКА. Отсутствие дилатации КА на НТГ или ее резкое снижение (менее 0,2 мм) является предиктором выраженных диссекций КА. Значительная дилатация КА на НТГ (более 0,4 мм) ассоциируется с увеличением числа острых окклюзий КА.

Таким образом, фармакологические пробы с иитракоронарным введением нитроглицерина перед проведением коронарной ангиопластики позволяют оценить тонус пораженных артерий и более точно подбирать диаметр баллонных катетеров, снижая риск развития острых осложнений при эндоваскулярных вмешательствах.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Полученные результаты внедрены в практику научной деятельности отдела ангиологии и лаборатории рентгеноэндоваскулярных методов лечения НИИ кардиологии им. A.JI. Мясникова РКНПК МЗ РФ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации представлены на I Съезде кардиологов СНГ в Москве, 1997; на 11th European Congress of Radiology, Vienna, 1999; на 1 Всероссийской конференции по проблемам атеросклероза в Москве, 1999. Апробация диссертации состоялась 19 октября 1999 года на межотделенческой конференции НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ. Диссертация рекомендована к защите.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 15 работ и 1 принята в печать.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на страницах машинописного текста и

состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 215 источников, и приложений. Работа содержит 11 таблиц и 17 рисунков.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Данная работа состояла из двух частей. В первой части выполнялся анализ нарушений эндотелий-зависимой и независимой регуляции тонуса КА у 32 больных с ангиографически неизмененными КА или с гемодинамически-

4

незначимыми (менее 50% по диаметру) стенозами в КА. Во второй части оценивалась связь нарушений эндотелий-независимой регуляции тонуса КА с непосредственными и отдаленными результатами ТБКА у 48 больных ИБС, имеющих гемодинамически-значимое поражение в КА. Общее количество больных в двух частях исследования составило 80 человек (средний возраст 50±9 лет).

Больные давали письменное информированное согласие на участие в исследовании, которое включало полное клиническое обследование, тест с физической нагрузкой на велоэргометре (ВЭМ), эхокардиографию, КАГ с интракоронарным введением АЦХ и НТГ, ТБКА и наблюдение в течение 6 месяцев после ТБКА. Протоколы проведения КАГ и ТБКА были одобрены Этическим комитетом НИИ кардиологии им. АЛ.Мясникова РКНПК МЗ РФ.

Характеристика материала исследования

Первая часть выполнялась полностью проспективно. В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 25 до 65 лет. Причиной поступления больных в клинику для уточнения диагноза ИБС служили болевой синдром в грудной клетке и наличие как минимум одного из факторов риска (ФР) развития АС, таких как: возраст старше 40 лет у мужчин; наступление менопаузы у женщин; артериальная гипертония (АГ) (140/80 мм.рт.ст. < АД < 170/105 мм.рт.ст.); курение на момент обследования или в анамнезе; гиперхолестеринемия.

Критериями исключения из исследования являлись: наличие инфаркта миокарда в анамнезе, нестабильной стенокардии, гипертрофии миокарда левого желудочка по данным эхокардиографии, сахарного диабета, тяжелой эндокринной патологии, синдрома почечной и печеночной недостаточности. По результатам КАГ из дальнейшего исследования исключались лица с наличием стеноза более 50% по диаметру в левой КА (JIKA). Наличие любого поражения в правой КА (ПКА), включая гемодинамически-значимые стенозы, не являлось противопоказанием для проведения исследования.

Скрининг проводился у 52 пациентов в период с марта 1996 года по июль 1999 года, из них в исследование не вошло 20 больных. Основными причинами исключения были: наличие гемодинамически-значимого поражения J1KA (18 больных) и в двух случаях отказ больных от дальнейшего исследования.

Характер болевого синдрома в грудной клетке оценивался в соответствии с критериями ВОЗ (1979) (с выделением признаков, типичных для стенокардии).

Факторами риска развития АС считали уровень общего холестерина (ОХс) г 5,2 ммоль/л., уровень холестерина ЛПВП (Хс ЛПВП) < 0,9 ммоль/л. и уровень триглицеридов (Тг) г 2,3 ммоль/л.

Учитывался также отягощенный семейный анамнез: инфаркт миокарда или внезапная смерть одного из родителей или других прямых родственников в возрасте до 55 лет (мужчины) или до 65 лет (женщины).

Неинвазивное и инвазивное обследование проходило в отделах ангиологии, ангиографии и лаборатории рентгеноэндоваскулярных методов лечения НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова.

Вторая часть исследования выполнялась ретроспективно (27%) и проспективно (73%). В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 28 до 65 лет. Критериями включения в исследование были: возраст не старше 65 лет; наличие стабильной стенокардии 3-4 ф.кл. по Канадской классификации кардиологов или нестабильной стенокардии (впервые возникшей, прогрессирующей); отсутствие анамнестических указаний и клинических данных о перенесенном крупноочаговом инфаркте миокарда (0-зубец на ЭКГ, зоны гипокинеза стенки левого желудочка по данным эхокардиографии и/или рентгеноконтрастной левой вентрикулографии); наличие неосложненного гемодинамически-значимого атеросклеротического поражения в одной из трех основных КА (передняя нисходящая К А (ПН А), огибающая артерия (ОА), ПКА).

Критериями исключения из данного исследования являлись: наличие сахарного диабета, васкулитов; предшествующая ТБКА или стентирование в той же КА; предшествующая операция КШ; ТБКА при нестабильной стенокардии или остром инфаркте миокарда с применением во время процедуры внутривенной инфузии нитроглицерина и/или вазопрессоров; ТБКА со стентированием (не проводился анализ отдаленных результатов).

Таким образом, в анализ непосредственных результатов было включено 48 больных, которым выполнялась ТБКА в НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова в период с сентября 1995 года по февраль 1999 года.

Отдаленные результаты анализировались после проведения ТБКА без острых ангиографических осложнений (выраженная диссекция КА, окклюзия КА или их сочетание) вне зависимости от исхода осложнений. Из 36 больных (75% из 48 ТБКА), включенных в группу без острых осложнений при ТБКА, 27 человек (71%) в течение 6-ти месяцев наблюдались (с проведением контрольных ВЭМ-пробы и КАГ) в НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова. Они и вошли в анализ отдаленных результатов ТБКА.

Методы обследования и лечения

Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование, включавшее сбор анамнеза, определение наличия факторов риска АС, осмотр пациента с аускультацией легких, сердца и магистральных сосудов, с исследованием периферической пульсации и измерением АД на обеих руках по методу Короткова, измерение роста, веса, биохимическое и общеклиническое

исследование крови и мочи, регистрацию ЭКГ, ультразвуковое исследование сердца.

Тест с физической нагрузкой на велоэргометре

Нагрузке на велоэргометре были подвергнуты все пациенты в первой части исследования. Во второй части исследования ВЭМ-тест выполнялся больными до ТБКА; после проведения ТБКА - перед выпиской больного из НИИ кардиологии и при повторной госпитализации пациентов во время или по истечении 6 месяцев наблюдения.

Проба в первой части проводилась спустя 24-48 часов после отмены препаратов. Во второй части исследования в случае невозможности отмены препаратов ВЭМ-тест проводился на антиангиналыюй терапии. Тест с дозированной физической нагрузкой выполнялся по стандартной методике (Д.М.Аронов, 1995). Диагностическая оценка результатов теста основывалась на общепринятых критериях. Пробу считали положительной при достижении объективных критериев ишемии миокарда, т.е. при наличии изменений ЭКГ по "ишемическому" типу с одновременным появлением приступа стенокардии или без него.

Пробу с дозированной физической нагрузкой считали отрицательной, если при выполнении нагрузки достигалась должная ЧСС (соответственно возрасту пациента) и при этом не развивался приступ стенокардии, и отсутствовали изменения на ЭКГ.

В случаях, когда не достигались достоверные критерии ишемии миокарда (по данным ЭКГ), результаты ВЭМ-теста расценивались как сомнительные.

Коронарография

Диагностические КАГ в первой и второй частях исследования и контрольные КАГ во второй части проводились в отделе ангиографии на аппарате "BICOR" ("Siemens", Германия) и в лаборатории рентгеноэндоваскулярных методов лечения на аппарате "COROSCOP 33" ("Siemens", Германия).

Исследование проводилось натощак и после стандартной премедикации. КАГ проводилась по методике M.Judkins диагностическими катетерами 7F (USCI, Cordis, Medtronic). Контрастное вещество (Ультравист-370; Омнипак-350) вводили от руки в количестве от 5-ти до 7-ми мл на каждую инъекцию в КА. Для каждого пациента выбирались оптимальные проекции для визуализации коронарного русла (минимум 5 проекций для JIKA и 3 - для ПКА). Съемка КА производилась с частотой 25 кадров в секунду на дигитальную установку "HICOR" ("Siemens", Германия).

Манометрию производили в аорте во время рутинной КАГ и при проведении функциональных лекарственных проб с помощью жидкостного датчика давления "Statham". В течение всего исследования регистрировали ЭКГ в 12 общепринятых отведениях на аппарате "Cathcor" ("Siemens", Германия).

7

В случае выявления гемодинамически-значимых поражений КА выполняли вентрикулографию левого желудочка. Она производилась в правой косой проекции под углом 30° с частотой 25 кадров в секунду. До проведения вентрикулографии производили манометрию АД в полости левого желудочка.

При визуальном анализе коронарограмм оценивали основные КА и их ветви, определяли тип кровоснабжения, калибр, положение, характер контуров КА. Степень поражения сосудистого русла определяли визуально и количественно программами коронарного анализа "HICOR" и "ANCOR" ("Siemens", Германия).

Изменения в сосудистом русле анализировались по 11 сегментам: проксимальный, средний и дистальный отделы правой КА; ствол ЛКА; проксимальный, средний и дистальный отделы передней нисходящей артерии; проксимальный, средний (при левом типе кровоснабжения сердца) и дистальный отделы огибающей артерии; ветви 2-ого порядка.

КА считались гемодинамически-незначимо стенозированными в случае сужения их просвета менее 50% по диаметру и значимо - при стенозах более 50%. Неровностями контуров считали изменения просвета КА до 30% по диаметру. При отсутствии видимых изменений КА расценивались как интактные (ангиографически-неизмененные). Качественный анализ стенозов КА проводили согласно классификации .J.Ambrose (1988) с выделением "осложненных" и "неосложненных" стенозов.

Все ангиограммы анализировались тремя опытными специалистами независимо друг от друга.

Исследование тонуса коронарных артерий (проба с АЦХ, НТГ)

В первой части исследования после выполнения стандартной КАГ при отсутствии противопоказаний выполнялся тест с АЦХ и НТГ. Перед тестом в полость правого желудочка устанавливался электрод-катетер для эндокардиальной стимуляции в случае необходимости. АЦХ в дозе 0,25 мкг/мин в 10 мл физиологического раствора вводился в течение 2 мин через диагностический катетер Judkins Left 7F, установленный в устье ствола ЛКА. Таким образом, при средней скорости коронарного кровотока 150 мл/мин достигалась конечная концентрация АЦХ ~ 5* 107 моль/л. Сразу после окончания инфузии АЦХ, т.е. на максимуме его действия, выполнялась съемка КА. Введение АЦХ повторялось в дозах 2,5 и 25 мкг/мин, при этом, соответственно, в ЛКА достигались концентрации - 5*10"6 моль/л и ■= 5*10"5 моль/л. Каждая инфузия сопровождалась последующей съемкой ЛКА. Ангиография при фармакологических пробах производилась в одной и той же проекции, положении электронно-оптического преобразователя и пациента. Во время теста регистрировалась ЭКГ в 12-ти общепринятых отведениях на аппарате "Cathcor", контролировалось самочувствие больного и АД в аорте до и после каждой инфузии препарата. При появлении ишемических изменений на

8

ЭКГ, снижении АД, брадикардии менее 50 ударов в мин, или при возникновении у пациента дискомфорта за грудиной, либо развитии типичного болевого приступа инфузия прекращалась и выполнялась съемка КА.

После проведения пробы с АЦХ через тот же коронарный катетер в ствол ЛКА вводился НТГ в дозе 250 мкг в 5 мл физиологического раствора в течение 10 с и через 40 с производилась съемка КА.

Количественный коронарный анализ

Реакции КА на АЦХ и НТГ оценивались с помощью программы количественного коронарного анализа "А1ЧСОЯ". Ангиограммы анализировались на аппарате "Н1С(Ж", на каждой ангиограмме выбирался кадр в конечной диастоле сердца и с наиболее полным заполнением КА контрастным веществом. С аппарата "Н1СОИ" дигитальное изображение переносилось в программу '\ANCOR". При анализе коронарограмм производилась калибровка по диаметру диагностического катетера .1и(1кт5 IV (2,33 мм), служившего эталоном для измерений. После калибровки проводились автоматические измерения диаметра в проксимальном и среднем сегментах ПНА и в проксимальном сегменте ОА (шаг изменения диаметра был 0,1 мм). По ним рассчитывался процент изменения диаметра (ИД) по следующей формуле:

щ _ диаметр КА после препарата - диаметр КА исходный ^ ^^ диаметр КА исходный

Результаты проб с АЦХ и НТГ оценивались как:

1) нормальные ЭЗВД и ЭНВД при наличии методических (введение АЦХ в дозах 0,25 мкг/мин и 2,5 мкг/мин и НТГ) причин окончания теста с дилатацией КА, а также без ЭКГ-критериев ишемии миокарда.

2) нарушение ЭЗВД при сужении просвета исследуемых сосудов, либо отсутствии дилатации со стороны КА на введение АЦХ в дозах 0,25 мкг/мин или 2,5 мкг/мин с одновременным появлением приступа стенокардии или без него, а также - с появлением "ишемических" изменений со стороны ЭКГ (горизонтальное или направленное косо вниз смещение сегмента БТ от 1,0 мм ниже изолинии в нескольких отведениях длительностью не менее 0,08 сек, или косовосходящее снижение сегмента БТ более 2,0 мм) или без них. Также ЭНВД считалась нарушенной при отсутствии дилатации КА на введение НТГ.

Транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика

Сначала трансфеморальным доступом выполнялась КАГ бассейна стенозированной КА. Затем интракоронарно вводился НТГ в дозе 250 мкг с последующей съемкой КА. Далее проводилась ТБКА по методу A.Gгuentzig (1977). Баллонный катетер доставлялся в место стеноза КА по предварительно проведенному коронарному проводнику диаметром 0,014 дюйма. Баллонный сегмент дилатационного катетера подбирался по данным диагностической КАГ в соответствии с протяженностью стеноза и средним диаметром непораженного

9

артериального сегмента, прилегающего к месту стеноза в соотношении 1:1 (Р.Мэзден, 1996; A.Colombo, 1998). Середина баллона устанавливалась в место максимального сужения, дилатация проводилась давлением от 4 до 12 атмосфер (B.Meier, 1984), продолжительность раздуваний от 30 до 120 с, количество раздуваний от 1 до 8. После каждого раздувания баллон выводился в проводниковый катетер. Затем производилась контрольная КАГ в двух ортогональных проекциях. При достижении оптимального результата интракоронарно вводился НТГ в дозе 250 мкг и ТБКА завершалась. После окончания ТБКА больного переводили в блок интенсивного наблюдения.

Анализ ангиограмм ТБКА производился аналогично КАГ (J.Ambrose, 1988; D.Waters, 1993). Учитывали выраженность резидуального стеноза в месте проведенной дилатации, наличие и тип диссекции.

Критерием успеха процедуры были устранение гемодинамически значимого стеноза с достижением стспсни остаточного стеноза менее 50% диаметра просвета сосуда без возникновения осложнений (обширной диссекции КА, окклюзии КА, инфаркта миокарда, экстренного коронарного шунтирования, смерти) в течение периода госпитализации. Под обширными диссекциями подразумевали продольные разрывы интимы и медии сосуда протяженностью более 1 см, и/или поперечные разрывы интимы и медии сосуда более 50% от диаметра КА. Ангиографическим признаком острой окклюзии КА считали возникновение в течение первых 48 часов после окончания ТБКА полного нарушения проходимости КА.

При последующей госпитализации в течение 6 месяцев 27 больным была выполнена повторная КАГ. Критерием рестеноза было появление значимого стеноза (а 50% по диаметру) в месте проведения ТБКА.

Методы математического и сстатистического анализа

На первом этапе определялся характер распределения выборок. При нормальном распределении для первичного сравнения данных между группами использовался однофакторный дисперсионный анализ с применением методов множественного сравнения (критерий Ньюмена-Кейлса) в случае выявления достоверных различий. При ненормальном распределении применялись порядковые критерии Крускала-Уоллиса или Петунина-Тимошенко, учитывающие малочисленность выборок. При оценке качественных признаков использовали критерий "хг" или точный критерий Фишера. Доли сравнивались z-критерием с поправкой Йейтса или точным критерием Фишера. У всех статистически-значимых эффектов определялись доверительные интервалы, необходимые для суждения об их клинической значимости.

Далее с применением корреляционного анализа по Пирсону и различных регрессионных моделей в первой части изучалась связь реакции КА на АЦХ и НТГ между собой и с клиническими показателями. Динамика реакций КА на АЦХ оценивалась логарифмической регрессионной моделью, рассчитанной по

ю

обобщенному методу наименьших квадратов (ОМНК). Во второй части корреляционным анализом и построением регрессионных моделей сопоставлялись ЭНВД КА и показатели непосредственных и отдаленных результатов ТБКА. Точки экстремумов полученных функций находились применением дифференциального анализа.

На следующем этапе в первой части для анализа зависимостей были выявлены показатели, связанные с нарушениями ЭЗВД и ЭНВД. Во второй части анализировались связи ЭНВД с непосредственными и отдаленными результатами первично-успешных ТБКА. С этой целью проводился факторный анализ (ФА), являющийся одним из основных методов многомерного анализа. Использовался метод главных компонент с последующим варимаксным вращением матрицы.

В заключении был проведен анализ репрезентативности полученных результатов. Для всех видов анализа статистически значимыми считались значения /><0,05. В таблицах и рисунках значения по группам представлены как среднее ± стандартное отклонение.

Результаты обработаны при помощи пакетов прикладных программ BioStat (S.Glanz ©, США), Statistica for Windows 5.0 (StatSoft, США), а также -пакета статистического анализа программы Excel 2000 (Microsoft, США). Для расчетов регрессионных моделей по ОМНК и для расчета порядкового критерия Петунина-Тимошенко автором были написаны оригинальные программы на С++ для компилятора Borland С++ в среде Windows.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Всего было обследовано 80 больных (32 - в первой части и 48 - во второй части) в возрасте от 25 до 65 лет (средний возраст 50,3±9,1 лет). Мужчин было 59 (74%), женщин - 21 (26%).

Первая часть исследования

Клиническая и аигиографическая характеристика больных

Было обследовано 32 пациента в возрасте от 25 до 65 лет, средний возраст 47,8±9,4 лет. Мужчин было 18 (56%), женщин - 14 (44%) человек.

В клинической картине заболевания преобладали жалобы на болевые ощущения в грудной клетке, расцененные как типичная стенокардия в 59% случаев (19 человек). У 4 (13%) пациентов болевой синдром имел черты атипичной стенокардии напряжения, возникающей нерегулярно, чаще на фоне подъема АД, а в 9 (28%) случаях носил характер кардиалгии.

Продолжительность заболевания у большинства больных (89%) была более года, составив в среднем 4,1±2,6 лет (от полугода до 10 лет).

Больные были обследованы в отношении ФР развития АС. Для каждого пациента рассчитывалась сумма ФР АС.

и

Результаты ВЭМ-теста

У 16 (50%) больных во время или после окончания теста отмечались изменения сегмента БТ и зубца Т по ишемическому типу, причем у 9 (28%) больных эти изменения возникли при субмаксимальной ЧСС. В 12 (38%) случаях они сопровождались одновременным появлением приступа стенокардии. 13 (41%) пациентов достигли субмаксимальной ЧСС: в 2 (6%) случаях - при среднем уровне нагрузки и в 11 (35%) - при высоком. И, наконец, у 3 (9%) больных тест с физической нагрузкой из-за усталости не был доведен до диагностических критериев. При этом средний уровень пороговой мощности составил 83,3±14,3 Вт.

Таким образом, достоверные признаки ишемии миокарда, подтвержденные электрокардиографически, были выявлены у 50% (16) больных. У 50% (16) больных проба с физической нагрузкой расценена как отрицательная.

Результаты коронарографии

На КАГ у 22 (69%) больных были выявлены ангиографически-неизмененные (интактные) ПНА, ОА и ПКА.

В 4 (9%) случаях у больных выявлены неровности контуров в ПНА, которые у 1 (3%) пациента сочетались с гемодинамически-незначимыми стенозами в ПКА. У 4 (12,5%) больных в ПНА были выявлены незначимые стенозы, сочетающиеся в 2 (6%) случаях - с незначимыми стенозами в ПКА, в 1 (3%) случае - с незначимыми стенозами в ПКА и неровностями контуров ОА, и у 1 (3%) больного кроме стенозов в ПНА были незначимый стеноз в ОА и 90% стеноз в ПКА. 2 (6%) больных имели неизмененную ПНА: у 1 (3%) больного при незначимых стенозах в О А и ПКА, и только в ПКА - в I (3%) случае.

По результатам КАГ пациенты были разделены на две группы:

Группа 1-е ангиографически-неизмененными (интактными) КА (ИКА), в которую было включено 22 (69%) пациента (м/ж = 12/10);

Группа II - с малоизмененными КА (МКА), т.е. КА с неровностями контуров (стенозы £ 30% по диаметру) и гемодинамически-незначимыми стенозами (< 50% по диаметру). В эту группу было включено 10 (31%) больных с малоизмененной ЛКА.

По результатам выполнения ВЭМ-пробы группа I была разделена на: Группу 1а-с отрицательным результатом ВЭМ-теста - 12 (38%) больных; Группу 1Ь -с положительным результатом ВЭМ-теста - 10 (31%) больных.

При анализе групп достоверных различий по полу, возрасту, росту, весу, наличию АГ, наследственности выявлено не было. Группы достоверно различались по % курильщиков (*). Имелись достоверные различия между группами 1а и II по общему количеству ФР АС (**).

Сравнение групп по выполнению ВЭМ-пробы выявило различие в уровне пороговой мощности, который был достоверно ниже в группе 1Ь по сравнению

12

с группой 1а. Также достоверно меньшей была выполненная работа в группе 1Ь по сравнению с группой 1а.

Клиническая характеристика групп представлена в таблице 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика групп.

Группа II Группа 1Ь Группа 1а

Критерии МКА ИКА

разделения групп ВЭМ (+). ВЭМ (-).

Показатели

Количество больных 10 10 12

Возраст, лет 49,8±6,0 49,1+11,9 45,0+9,6

Мужчин/Женщин 6/4 4/6 8/4

Рост, см 168,4+11,3 165,5+10,8 168,4+7,5

Вес, кг 75,3±11,2 67,0± 11,0 72,8±7,9

Наличие АГ 5 (50%) 7 (70%) 3 (25%)

Курение 6 (60%)* 1 (10%)* 3 (25%)*.

ИБС у родных 7 (70%) 5 (50%) 6 (50%)

ОХс, ммоль/л 6,93±1,11 6,42+1,37 6,65+1,33

Тг, ммоль/л 2,05±1,23 1,96±1,22 1,69±0,91

Хс ЛПВП, ммоль/л 1,20+0,45 1,30+0,36 1,37+0,32

Количество ФР АС 4,30±1,34** 3,60+1,07 2,75+1,22**

Порог.мощн., Вт 107,5±40,9 90,0±24,2** 129,2+38,2**

н и Работа, кДж 51,2+36,2 34,4±17,9** 71,5±39,2**

и н ■ п САД макс., торр 178,5+25,8 166,6±18,0 165,0+16,2

ЧСС макс., мин'1 134,3+23,7 130,3±21,0 148,9±12,0

со 2-произведение макс., торр/мин 12096+3200 10850+2112 12313±1745

Результаты пробы с интракоронарным введением АЦХ и НТГ

Введение АЦХ и НТГ в ствол левой коронарной артерии во время коронарографии осуществлялось всем 32 включенным в первую часть исследования больным.

Исходные гемодинамические показатели перед началом исследования между группами достоверно не различались.

При проведении пробы с АЦХ у 15 (47%) пациентов было отмечено урежение ритма в среднем на 33±10 уд/мин. При введении НТГ ЧСС достоверно возросла от исходной на 13±5 уд/мин у 24 (75%) пациентов.

У большинства больных (27 человек - 84%) во время фармакологических тестов отмечалось достоверное снижение как систолического, так и диастолического АД.

У 50% больных (16 человек) в момент исследования изменений самочувствия не было. У 12 (38%) больных при введении АЦХ в дозе 2,5 мкг/мин и у 3 (9%) больных при введении АЦХ в дозе 0,25 мкг/мин возникла боль в грудной клетке, расцененная как типичная стенокардия. Приступ болей был во всех случаях кратковременным (длился менее 2 минут) и купировался во всех случаях самостоятельно, спустя 30-40 секунд после прекращения инфузии АЦХ. При этом у всех больных была отмечена нарушенная реакция со стороны эндотелия, проявившаяся констрикторной реакцией со стороны ЛКА в 13 случаях и отсутствием изменений диаметра сосудов на АЦХ у двух пациентов.

Подавляющее большинство пациентов (12 из 15 или 80%), у которых развился болевой синдром в грудной клетке на высоте пробы с АЦХ, были женщины. По результатам КАГ у 8 из них выявлены интактные КА, а в 4 случаях - малоизмененные. У 9 женщин и 2 мужчин приступ стенокардии сопровождался динамикой на ЭКГ в виде косонисходящей депрессии сегмента БТ на 0,5-1 мм и появлением "-" зубцов Т в 3 случаях в отведениях с У2 по У6, в 6 - в отведениях I, ауЦ У5-6 и у 2 пациентов - с У4 по У6. ЭКГ возвращалось к исходной сразу после прекращения инфузии АЦХ.

Анализ тонуса коронарных артерий при фармакологических тестах

ЭЗВД оценивалась по ангиограммам после, инфузии АЦХ. Нарушением ЭЗВД считали отсутствие дилатации КА на инфузию АЦХ в дозах 0,25 мкг/мин и 2,5 мкг/мин. Инфузия АЦХ в дозе 25 мкг/мин была контрольной для двух предыдущих доз.

Визуальные нарушения ЭЗВД были выявлены у 4 пациентов в группе 1а, у 5 пациентов в группе 1Ь и у 7 пациентов в группе II.

Количественный коронарный анализ проводился в сегментах максимальных визуальных изменений диаметра КА. При этом были выявлены нарушения ЭЗВД, групповое распределение которых по сегментам артерий и дозам АЦХ представлено в таблице 2.

Реакции на введение АЦХ были разделены на два типа: нормальная ЭЗВД и нарушенная ЭЗВД. Дальнейшее изучение ЭЗВД проводилось с учетом данного деления реакций.

Разброс значений в проксимальном сегменте ПНА в подгруппе нормальной ЭЗВД составил (по всем группам) при инфузии 0,25 мкг/мин АЦХ от +19,2% до +40,9%; при инфузии 2,5 мкг/мин АЦХ - от +6,9% до +27,3%; при инфузии 25 мкг/мин АЦХ - от -12,1% до +17,4%. В подгруппе нарушенной ЭЗВД изменения диаметра были, соответственно, при 0,25 мкг/мин АЦХ от -23,7% до +4,4%; при 2,5 мкг/мин АЦХ - от -38,2% до -34,2% и при 25 мкг/мин АЦХ- от -70% до-50%.

Таблица 2. Эндотелий-зависимая вазодилатация в ЛКА.

ЭЗВД Группа II Группа lb Группа 1а

< Нормальная 30% (3) 50% (5) 66,6% (8)

с Нарушена при 0,25 мкг АЦХ 40% (4) 30% (3) 16,7% (2)

с при 2,5 мкг АЦХ 30% (3) 20% (2) 16,7% (2)

< Нормальная 30% (3) 60% (6) 66,6% (8)

ц Нарушена при 0,25 мкг АЦХ 30% (3) 20% (2) 16,7% (2)

и при 2,5 мкг АЦХ 40% (4) 20% (2) 16,7% (2)

<f Нормальная 40% (4) 50% (5) 75,0% (9)

о п. Нарушена при 0,25 мкг АЦХ 30% (3) 30% (3) 8,3% (1)

при 2,5 мкг АЦХ 30% (3) 20% (2) 16,7% (2)

Аналогичные изменения наблюдались в среднем сегменте ПНА и в проксимальном сегменте OA. Однако реакция в данных сегментах была меньшей по силе (разброс значений составил от 43% до 100% по сравнению с реакцией проксимального сегмента ПНА).

Так как реакция была максимальной в проксимальном сегменте ПНА, то регрессионные модели строились по реакциям КА в этом сегменте. Исходя из гипотезы логарифмически-нормального распределения данных, использовались логарифмические модели вида: у(х) = а + b х Ig(jc).

Графики уравнений, распределенные по нарушениям ЭЗВД, приведены на рисунках 1 и 2. Достоверными оказались различия между уравнениями регрессии нормальной и нарушенной ЭЗВД в каждой группе: la, lb, II (различались коэффициенты наклона и сдвига). Также различались коэффициенты наклона и сдвига в уравнении регрессии нормальной ЭЗВД в группе II по сравнению с нормальной ЭЗВД в группах 1а и lb. В подгруппе нарушенной ЭЗВД разнились коэффициенты наклона и сдвига группы 1а по сравнению с группами lb и II. Не было выявлено достоверных различий в коэффициентах наклона и сдвига между нормальной ЭЗВД в группах 1а и lb, а также между нарушенной ЭЗВД в группах /Ь и II. Коэффициенты детерминации для регрессионных моделей оказались достаточно большими (от 0,58 до 0,81) для всех групп и подгрупп.

Анализ ЭНВД проводился по ангиограммам после интракоронарного введения 250 мкг НТГ. Нарушения ЭНВД (отсутствие дилатации КА) при визуальной оценке были выявлены у 16,7% (2) пациентов в группе 1а, у 20% (2) пациентов в группе lb к у 30% (3) пациентов в группе //.

Количественный коронарный анализ выполнялся в сегментах максимальной визуальной реакции КА. Различия между группами в долях нарушений ЭНВД были не достоверны.

1.

2.

■— группа 1а у(х)= 23.3 21.8 Ш*)

—•— группа 1Ь У(*)= 20,4 19,8 >9(')

—группа 11 У(х)= 13,8 15.9 >9<х)

—*-■ группа 1а ¥(х)= -24.1 31.5

—«—группа 1Ь -6.37 23,1 й(')

—труппа Н 24.9

логарифм дом (• мв-) ацвтилхолина

логарифм дозы (в миг) аметмлхолина

Рисунки 1-2. Нормальная (1) и нарушенная (2) ЭЗВД по группам в проксимальном сегменте ПНА.

При вычислении изменений диаметра (ИД) на НТГ оказалось, что максимальные значения ИД как показателя ЭНВД наблюдались в проксимальном сегменте ПНА. Наибольшее по всем группам ИД в данном сегменте было +37,3%, в то время как максимум ИД в среднем сегменте ПНА был +34,2%, а в проксимальном сегменте ОА - составил +35,4%.

% дилатации на нитроглицерин

<п

В

группа 1а группа 1Ь группа II

Рисунок 3. Нормальная ЭНВД в проксимальном сегменте ПНА.

Разброс значений нормальной дилатации на НТГ в проксимальном сегменте ПНА составил в группе 1а от + 8,8% до +37,3%; в группе 1Ь - от +7,5% до +33,4%; в группе II - от +8,2% до +30,0%. График значений нормальной дилатации представлен на рисунке 3. При двустороннем сравнении критерием Петунина-Тимошенко была выявлена разница в группах по показателю ненарушенной ЭНВД. Размах дилатации при гемодинамически-незначимых стенозах в группе II оказался достоверно уже размаха дилатации интактных КА

16

в группе 1а. Различия ненарушенной ЭНВД между группами 1а и 1Ь, а также -группами 1Ь и II были недостоверны.

Нарушения ЭНВД сопоставлялись с нарушениями ЭЗВД. Оказалось, что все больные с нормальной ЭЗВД имели нормальную ЭНВД во всех группах. У 100% больных с нарушениями ЭНВД во всех группах была нарушена и ЭЗВД. Кроме того, в каждой группе были больные с нарушениями ЭЗВД и сохранной ЭНВД. Таких больных оказалось 2 (16,7%) в группе 1а, 3 (30%) - в группе 1Ь, и 4 (40%)-в группе//.

Сила связи нарушений ЭЗВД и нарушений ЭНВД оценивалась корреляционным анализом по Пирсону. При сравнении значений ЭЗВД и ЭНВД по 32 пациентам в проксимальном сегменте ПНА г = 0,648.

Роль факторов риска развития атеросклероза в нарушении ЭЗВД и

ЭНВД коронарных артерий

Взаимосвязь ФР развития АС, данных неинвазивного обследования и результатов фармакологических тестов при коронарографии рассматривалась в качестве математической модели. Для выявления возможных взаимосвязей ФР АС и данных неинвазивного обследования с реакциями КА при инфузии АЦХ и НТГ был использован метод факторного анализа (ФА), материалом для которого служила корреляционная матрица. Из корреляционного анализа следует, что для ЭНВД в проксимальном сегменте ПНА имеется только одна статистически достоверная положительная связь с ЭЗВД. В свою очередь ЭЗВД оказалась достоверно связанной корреляцией только с показателем суммы ФР АС, между значением ЭЗВД и суммой ФР АС имеется умеренная отрицательная связь.

Указанная матрица затем была использована для ФА; после ее перестройки были получены главные компоненты, отражающие все взаимосвязи в системе переменных. Оказалось, что наибольшая факторная нагрузка характеризует следующие показатели: сумму ФР АС, уровень Хс ЛПВП, уровень Тг, максимальную ЧСС при ВЭМ, максимальное двойное произведение при ВЭМ. Относительно меньшей факторной нагрузкой характеризуются показатели: возраст, уровень ОХс, пороговая мощность при ВЭМ, выполненная при ВЭМ работа и максимальное САД при ВЭМ. С нормальными значениями ЭЗВД и ЭНВД в одном из факторов из всех анализируемых переменных оказались связаны пороговая мощность при ВЭМ и работа, выполненная при ВЭМ. С нарушением ЭЗВД в другом факторе кроме суммы ФР АС были связаны показатели уровня Тг и Хс ЛПВП, и в меньшей степени - уровень ОХс.

Из проведенного анализа следует, что при высоких показателях ВЭМ-теста (пороговая мощность и выполненная работа) ЭЗВД и ЭНВД вероятнее всего не нарушены. В свою очередь при высоких уровнях ОХс, Тг, низком

17

уровне ХС ЛПВП, а также при большей сумме ФР АС у больных вероятны нарушения ЭНВД КА.

Подтверждает отсутствие достоверных прямых связей всех изученных показателей с ЭНВД КА множественный регрессионный анализ. При построении модели зависимости ЭНВД КА от ЭЗВД, возраста, уровней ОХс, Тг, Хс ЛПВП, суммы ФР АС, показателей ВЭМ-теста получено следующее уравнение:

ЭНВД - 0,423 X ЭЗВД + 0,413 х возраст -1,023 х ОХс -1,052 х Тг +

+ ЗД 55 х А'сЛПВП - 1Д39 х ФРАС + 0,283 х пороговая _мощность +

+ 0,204 х работа + 0,182х макс _САД - 0,002 х двойное ^произведение для которого коэффициент детерминации г2=0.566, Р<0,025. Однако, несмотря на большие коэффициенты у переменных в данном уравнении, уровень Р<0,05 был только у значения ЭЗВД. Все остальные переменные имели уровни Р от 0,189 до 0,718.

Таким образом, была обнаружена дисфункция сосудистого эндотелия коронарных артерий у больных с ангиографически-неизмененными КА и ФР АС. Наша работа выявила достоверные различия в реакциях КА на интракоронарные инфузии АЦХ между группами кардиалгий (/а), синдрома X (¡Ь) и АС КА (//). Прежде всего, различия проявились в % больных в каждой группе, у которых была выявлена нарушенная ЭЗВД. Минимальная доля больных с нарушениями ЭЗВД (33,3%) была в группе кардиалгий, а максимальная - в группе АС КА (70%). Внутригрупповая разница между подгруппами нормальной и нарушенной ЭЗВД была достоверна при инфузии АЦХ во всех дозах. Эти результаты показывают, что и ЭЗВД уже снижается при наличии у пациентов ФР АС, а в большей степени извращается при любом гемодинамически-незначимом поражении КА.

Сходные изменения диаметров артерий при введении различных доз АЦХ описаны в исследованиях С.ВоБяаНег и соавт., K.Egashira и соавт., А.СЬаиЬап и соавт. В отличие от исследования А.СЬаиЬап, где прослеживалась тенденция увеличения дилатации КА на инфузию АЦХ от дозы 1 мкг/мин до дозы 10 мкг/мин, результаты нашего исследования оказались аналогичными результатам К^азЫга и С.ВояБаИег. Несмотря на различие вводимых доз АЦХ (0,25 мкг/мин, 2,5 мкг/мин, 25 мкг/мин в нашем исследовании уб. 1, 3, 10, 30 мкг/мин в исследованиях К.ЕцазЫга, и уб. 0,1 и 1 мкмоль/мин в исследовании С.ВоБзаНег) увеличение дозы вводимого АЦХ вызывало меньшую дилатацию КА. Различия в результатах объясняются, вероятнее всего, критериями включения и исключения больных. Исследование А.СЬаиЬап выполнялось у больных только с интактными КА (группы контроля и синдрома X). В настоящем исследовании и работе К^аБЫга сравнивались результаты ЭЗВД и ЭНВД больных с пораженными и непораженными АС КА. А в исследовании С.ВозваПег были только больные со стенозами до 50% в КА.

18

Н.Уаэие с соавт. и Д.МсЬепасЬап с соавт. при изучении реакции на АЦХ различных участков интактных КА отметили, что артериальные сегменты с большей предрасположенностью к развитию АС, такие как проксимальные сегменты и места отхождения ветвей, имеют тенденцию к сужению на АЦХ раньше других участков артерий. Настоящее исследование подтвердило предыдущие наблюдения. Максимальные реакции (как дилатация, так и констрикция) КА на фармакологические тесты были в проксимальных сегментах КА.

Результаты ФА по данным Н.А.Грацианского и соавт. свидетельствуют о связи общего числа ФР АС с нарушенной вазомоторной регуляцией КА. В настоящем исследовании факторный анализ выявил существенные связи между нарушениями ЭЗВД и ЭНВД и уровнями общего холестерина, триглицеридов в сыворотке крови, результатами ВЭМ-пробы, общим количеством ФР АС. Скорее всего, такие отличия связаны с разным подбором больных (пол, результаты неинвазивного обследования) и большим количеством пациентов в настоящем исследовании.

Стоит отдельно отметить сильную связь реакций на инфузию АЦХ с полом пациентов: 12 из 14 женщин в нашем исследовании имели выраженные нарушения ЭЗВД при пробе с АЦХ. При этом у 11 из 12 была менопауза, 8 женщин имели интактные КА. Следовательно, гормональная перестройка организма в менопаузе стала значимым фактором нарушения ЭЗВД, сопровождающегося сильными кардиалгиями и положительными результатами ВЭМ-пробы у 6 больных. В группе пораженных КА ВЭМ-проба была положительна только у 2 из 4 женщин. Таким образом, наше исследование подтвердило данные М.ВгосЫег (1998) и др. исследователей, что у женщин в менопаузе ослабляется синтез N0 и развивается эндотелиальная дисфункция.

Вторая часть исследования

Связь ЭНВД КА с непосредственными результатами ТБКА

Было обследовано 48 больных в возрасте от 28 до 65 лет, средний возраст 51,9±8,7 лет. Мужчин было 41 (85%), женщин - 7 (15%) человек. В клинической картине заболевания преобладали жалобы на болевые ощущения в грудной клетке, расцененные как типичная стенокардия малых напряжений. Реже наблюдались приступы стенокардии больших напряжений. Продолжительность заболевания составила в среднем 4,9±3,5 лет (от 3 месяцев до 12 лет).

Значения ОХс плазмы были в пределах от 4,33 до 9,30 ммоль/л, средний уровень был равен 6,83±1,48 ммоль/л. ОХс менее 5,20 ммоль/л был у 9 (19%) больных, от 5,20 до 6,19 ммоль/л - у 8 (17%) больных и более 6,19 ммоль/л - у 31 (64%) больного.

Исходная ВЭМ по стандартной методике проводилась 28 (58%) больным после отмены терапии и 20 (42%) больным на фоне приема антиангианальных средств. У 43 (90%) больных во время или после окончания теста отмечались изменения сегмента БТ и зубца Т по ишемическому типу, причем у 4 (8%) больных эти изменения возникли при субмаксимальной ЧСС. В 35 (73%) случаях они сопровождались одновременным появлением приступа стенокардии. Проба была прекращена в 14 (29%) случаях при низком уровне нагрузки, в 24 (50%) - при среднем уровне нагрузки и в 5 (10%) - при высоком. И, наконец, у 5 (10%) больных тест с физической нагрузкой из-за усталости не был доведен до диагностических критериев. При этом средний уровень пороговой мощности составил 75,0±17,7 Вт.

Таким образом, достоверные признаки ишемии миокарда, подтвержденные электрокардиографически, были выявлены у 90% (43) больных. У 10% (5) больных проба с физической нагрузкой расценена как отрицательная.

На КАГ у 100% больных были выявлены гемодинамически-значимо измененные КА. Признаков окклюзии КА не было. Все стенозы КА были неосложненными (тип А или В). Протяженность стенозов была от 2 до 14 мм, составив в среднем 6,4±2,9 мм. По своим рентгеноморфологическим признакам все сужения КА были доступны для лечения ТБКА без стентирования. В 29 случаях (60%) поражения КА, подлежащие оперативному лечению находились в ПН А, в 9 случаях (19%) - в ОА и в 10 случаях (21%) - в ПКА.

Всем больным была выполнена транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика. У каждого больного лечение предполагалось выполнять только в одном сегменте одной КА.

По непосредственным результатам ТБКА больные были разделены на две группы:

Группа А - с первично-успешной ТБКА, в которую было включено 36 (75%) больных (м/ж = 31/5);

Группа В - с ТБКА, при выполнении которой развивались острые ангиографические осложнения (выраженная диссекция, окклюзия). В эту группу было включено 12 (25%) больных (м/ж = 10/2). При анализе групп достоверных различий по полу, возрасту, результатам неинвазивного обследования (уровень ОХс, уровень Тг, пороговая мощность, выполненная работа, максимальное двойное произведение при ВЭМ-пробе, антиангинальная терапия при ВЭМ) выявлено не было. Ангиографическая характеристика больных по группам представлена в таблице 3. Сравнение рентгеноморфологических признаков стенозов не выявило достоверных различий между группами ни по одному показателю. Кроме того, % дилатации пораженного сегмента КА на НТГ как показателя тонуса КА в двух группах был идентичен.

Таблица 3. Ангиографическая характеристика групп.

Стенозы Группа А (п=36) Группа В (п=12)

ПНА 21 (58,3%) 8 (66,6%)

< ОА 7 (19,5%) 2 (16,7%)

ПК А 8 (22,2%) 2 (16,7%)

н X Проксимальный 23 (64%) 8 (67%)

2 и Средний 10 (28%) 3 (25%)

и Дистальный 3 (8%) 1 (8%)

Протяженность, мм 6,1±3,0 7,1±2,5

Должный диаметр КА, мм 2,8±0,5 3,0+0,4

Диаметр стеноза, мм 0,6±0,2 0,5±0,2

% стеноза по диаметру 80,3±6,8 84,5+5,9

% стеноза по площади 95,7±2,6 97,3+1,9

Стеноз по до 90% 31 (86%) 10 (83%)

диаметру 90-99% 5 (14%) 2 (17%)

% дилатации КА на НТГ 8,7+4,3 8,7±7,3

Тогда было проанализировано распределение абсолютных значений дилатации КА на НТГ в обеих группах и по соотношению количества осложнений к общему количеству больных было построено % распределение осложнений по абсолютным значениям дилатации КА на НТГ (рисунок 4).

После этого была построена параболическая регрессионная модель вида У{Х) = ахХ2+ЬхХ + с по % осложнений. Было получено уравнение:

У(Х) = 848 х X2 - 454 х X + 69, где X - значение дилатации КА на НТГ в мм, а У - это % осложнений. При дифференцировании данного уравнения было получено значение дилатации КА на НТГ при минимуме % острых осложнений: У(Х)-$тт, X—0,268 мм. Значение 0,268 мм интересно тем, что приближенно равно разнице между ближайшими диаметрами баллонных катетеров 0,25 мм (2,0 мм; 2,25 мм; 2,5 мм; 2,75 мм; 3,0 мм;...).

Таким образом, выяснилось, что для анализа реакций КА при ТБКА большее значение имеют абсолютные показатели, в отличие от относительных величин, используемых при изучении тонуса КА без гемодинамически-значимых стенозов.

После нахождения точки минимума % осложнений оказалось возможным указать диапазон реакций с минимальным потенциальным уровнем осложнений. Стандартное отклонение составило 0,115 мм. Учитывая исходно заданный для данного исследования % ТБКА без осложнений (36/48, т.е. 75%), можно было определить только 68% уровень (меньший 75%) распределения реакций КА на НТГ. По правилу т+я для 68% уровня была взята точка

минимума осложнений 0,268 мм в качестве т и выборочное стандартное отклонение 0,115 мм - в качестве 5. Таким образом, получился диапазон от 0,153 мм (0,268-0,115) до 0,383 мм (0,268+0,115). Следовательно, абсолютные значения дилатации КА на НТГ от 0,15 мм до 0,38 мм (т.е. 0,2 мм и 0,3 мм) характеризуются минимальным риском острых осложнений при ТБКА.

Рассмотрение острых ангиографических осложнений ТБКА выявило еще несколько интересных реакций. Считается, что выраженная диссекция, как правило, является предиктором острой окклюзии при ТБКА. Однако в данном наблюдении оказались выраженные диссекции, которые не усугублялись окклюзией КА. В то же время у других больных окклюзия КА развивалась молниеносно без предшествующей обширной диссекции КА.

Рисунок 4. Распределение % осложнений по абсолютным значениям дилатации пораженного сегмента КА на НТГ.

Этот факт обратил на себя внимание, и оказалось, что в группе острых осложнений ТБКА было 7 случаев диссекции без окклюзии, 3 случая выраженной диссекции, осложнившейся окклюзией КА и 2 случая окклюзии КА без предшествующей диссекции. Тогда было выполнено сопоставление острых осложнений с абсолютными значениями дилатации изучаемых сегментов КА на НТГ. Сравнивались выборка диссекции без окклюзий с выборкой окклюзий (с диссекциями и без них). При анализе критерием Крускала-Уоллиса получено Н=6,083 при Р=0,014. Следовательно, ЭНВД КА (в абсолютных значениях) выборки с выраженными диссекциями, не осложнившимися окклюзиями КА, достоверно меньше ЭНВД КА выборки с окклюзиями.

Связь ЭНВД КА с отдаленными результатами ТБКА

Второй частью изучения роли ЭНВД КА в ТБКА был анализ отдаленных результатов ТБКА. Все больные, наблюдавшиеся в течение до полугода после ТБКА, были из группы ТБКА без острых ангиографических осложнений. Из больных, составлявших эту группу, в данном наблюдении оказалось 27 человек.

По результатам контрольной КАГ они были разделены на две подгруппы:

Группа А1 — с успешным отдаленным результатом ТБКА (остаточный стеноз КА менее 50% по диаметру) - 14 (52%) больных;

Группа А2 — с рестенозом после ТБКА (остаточный стеноз КА более 50% просвета) -13 (48%) больных.

Группы достоверно не различались по полу, возрасту, результатам неинвазивного и инвазивного обследования до ТБКА. После ТБКА перед выпиской из НИИ кардиологии больными выполнялась ВЭМ-проба, сравнение показателей которой между группами не выявило достоверных различий.

При наблюдении в течение 6 месяцев после ТБКА оказалось, что средний срок повторной госпитализации в группе А2 в связи с возобновлением приступов стенокардии составил 13,3±6,2 недель, достоверно отличаясь от срока контрольной госпитализации в группе А1 28,1±5,9 недель. Контрольная ВЭМ в группе А2 достоверно не отличалась по показателям от ВЭМ до ТБКА, отличаясь по показателям ВЭМ после успешной ТБКА и от контрольной ВЭМ в группе А1.

Результаты контрольной КАГ по условию выделения групп были различны. Стенозы КА в группе А1 при контрольной КАГ были в от 0 до 48,5% от просвета КА. В группе А2 % стенозов был при контроле от 53,3% до 100% от просвета КА.

Сравнение групп А1 и А2 по дилатации КА на НТГ во время ангиопластики не выявило достоверных различий ни в абсолютных значениях, ни в % дилатации. Абсолютные значения дилатации КА на НТГ были от 0,1 до 0,5 мм в группе А1 (в среднем 0,26±0,12 мм), в группе А2 дилатация КА была от 0 до 0,4 мм (в среднем 0,21 ±0,10 мм). Средние значения ИД на НТГ составили в группе А 2 9,8+4,2%, а в группе А2 7,5±3,9%.

Для выяснения возможных связей ЭНВД КА с отдаленными результатами ТБКА, а также для уточнения роли ЭНВД КА в непосредственных результатах успешной ангиопластики была построена математическая модель для факторного анализа. В качестве независимых переменных в модель были включены срок возобновления стенокардии (или срок контрольной госпитализации при отсутствии стенокардии), диаметр стеноза КА при контрольной КАГ, и % стеноза по диаметру КА при контрольной КАГ. Зависимыми переменными в модели были должный диаметр

КА, диаметр исходного стеноза, % исходного стеноза от просвета КА, протяженность исходного стеноза, диаметр остаточного (после ТБКА) стеноза, % остаточного стеноза по диаметру КА, % увеличения стеноза со времени выполнения ТБКА до контрольной КАГ, дилатация КА на НТГ (в мм) и ИД КА на НТГ (в %).

Материалом для ФА служила корреляционная матрица перечисленных показателей. Из более чем 90 связей между переменными отметим лишь наиболее интересные нам умеренные отрицательные связи между увеличением % стеноза от ТБКА до контрольной КАГ и ИД на НТГ (г= -0,336), а также с абсолютным значением дилатации КА на НТГ (г= -0,378). Они означали, что меньшие значения ЭНВД на НТГ связаны с большим уровнем рестеноза после ТБКА.

Указанная матрица затем была использована для ФА; после ее перестройки были получены главные компоненты, отражающие все взаимосвязи в системе переменных. Факторное решение показало, что наибольшая факторная нагрузка характеризует следующие зависимые показатели: должный диаметр КА, % исходного стеноза от просвета КА, протяженность исходного стеноза, диаметр остаточного (после ТБКА) стеноза, % увеличения стеноза со времени выполнения ТБКА до контрольной КАГ. Относительно меньшей факторной нагрузкой характеризуются показатели: дилатация КА на НТГ в мм и ИД КА на НТГ в %.

Первый фактор получился интегральным признаком нормального восстановительного процесса после ТБКА (без рестеноза). Кроме сильной отрицательной связи с % стеноза при контрольной КАГ и с увеличением % стеноза от ТБКА до КАГ он оказался сильно положительно связан со сроком возобновления стенокардии (повторной госпитализации), что вполне логично. Также он был умеренно положительно связан с абсолютными значениями дилатации КА на НТГ. Второй фактор оказался комплексной оценкой непосредственных результатов успешной ТБКА. Он был сильно положительно связан с исходным должным диаметром КА, что является подтверждением хорошо известной закономерности: процент первичного успеха ТБКА выше при большем должном просвете КА. Третий фактор стал комплексной морфо-функциональной оценкой исходного стеноза. В нем подтвердились умеренные связи с тонусом КА (абсолютные и относительные значения дилатации на НТГ).

Из проведенного анализа следует, что ЭНВД как механизм регуляции тонуса КА играет определенную роль и в непосредственных, и в отдаленных результатах эндоваскулярного лечения. При этом более значимыми являются абсолютные значения ЭНВД.

Динамика нарушений эндотелий-независимой дилатации КА у различных групп больных не изучалась в проведенных ранее исследованиях. Настоящее

24

исследование не выявило достоверного увеличения % нарушеннй ЭНВД (от 16,7% в группе кардиалгии до 30% в группе с незначимым АС КА) между группами. Было выявлено достоверное снижение максимальной дилатации ненарушенной ЭНВД на НТГ от группы кардиалгий к группе АС КА. А при двустороннем сравнении критерием Петунина-Тимошенко была выявлена групповая разница ненарушенной ЭНВД между гемодинамически-незначимо стенозированными КА (группа //) в первой части исследования и гемодинамически-значимо стенозированными КА во второй части исследования (рисунок 5). Дилатация на НТГ при гемодинамически-незначимых стенозах оказалась достоверно больше дилатации значимо-стенозированных КА.

При анализе тонуса КА у больных после коронарной ангиопластики были обнаружены различия абсолютных значений ЭНВД КА между группой без острых ангиографических осложнений и группой с диссекциями и окклюзиями КА при ТБКА. Оказалось, что % изменений диаметра не являются показательными для подобных сравнений. Зависимость % острых осложнений по абсолютным значениям дилатации КА на НТГ (рисунок 4) оказалась параболической. По полученному уравнению регрессии было найдено значение дилатации КА на НТГ при минимальном % осложнений. Следовательно, при дилатации КА на НТГ до 0,15 мм и от 0,38 мм риск развития осложнений во время ТБКА в изученной выборке больных достоверно возрастает. Можно предполагать, что данная тенденция значительно не меняется и в совокупности всех ТБКА, где не проводился или был невозможен анализ ЭНВД пораженных КА. Для ипвазивного кардиолога это означает, что при отсутствии дилатации КА на НТГ коронарный резерв минимален и при малейшем перераздувании КА возникает осложнение (чаще всего выраженная диссекцня). Недооценка коронарного резерва при выраженной (более 0,4 мм) дилатации КА на НТГ приводит к выбору баллонного катетера, диаметр которого значительно меньше должного просвета КА. После дилатации давлением 8-10 и более атмосфер недораскрытый стеноз дает мощную ответную реакцию, зачастую заканчивающуюся окклюзией артерии. Полученные данные согласуются с результатами других исследователей (P.De Feyter, 1994; V.Misra, 1997; Н.Schmitz, 1984; Н. El-Tamimi, 1991). Анализ осложнений postfactum нередко указывает на неточную оценку диаметра при подборе инструментов. Контроль за правильностью проведения ТБКА внутрикоронарным ультразвуком (A.Colombo, 1998; F.Pinto, 1999) подтверждает полученные в настоящем исследовании данные.

Наблюдение за больными, перенесшими ТБКА без острых осложнений, показало, что наибольшее значение в прогнозе рестеноза имеет степень остаточного стеноза и срок возврата клиники стенокардии. Проведенный в данном исследовании факторный анализ помог обнаружить, кроме известных

25

ранее связей рестеноза с клинико-морфологическими аспектами (A.Gruentzíg, 1979; М-Воигавва, 1987; О.ЯоиЫп, 1990; Я-БаИап, 1988), зависимость увеличения % стеноза за период наблюдения после ТБКА от значения ЭНВД КА. При меньших абсолютных и относительных значениях дилатации КА на НТГ % увеличения стеноза оказался достоверно больше.

о 15

I ■ ■ ■ 1:|

кардиалгии синдром X стенозы <50% стенозы > 50% группы больных

Рисунок 5. Изменение ЭНВД ПНА на НТГ при прогрессировании атеросклероза.

Примененный комплекс обследования и анализа данных впервые позволил получить представление о взаимоотношениях компонентов регуляции тонуса коронарных артерий (эндотелий-зависимая и эндотелий независимая вазодилатации) у больных при развитии атеросклероза. Впервые был выполнен анализ взаимосвязи эндотелий-независимой регуляции тонуса КА с осложнениями коронарной ангиопластики.

Анализ роли эндотелия в рентгеноэндоваскулярном лечении ИБС по этическим причинам не был включен в настоящую работу. Единичные исследования по данной проблеме вызывают большой интерес, так как эндотелий-опосредованные реакции КА оказывают мощное влияние на эндоваскулярное ремоделирование КА. Мероприятия, направленные на восстановление ЭЗВД и ЭНВД КА могут дать снижение % острых осложнений при ТБКА и уменьшение количества рестенозов. Это означает, что изучение роли тонуса КА будет продолжаться далее.

ВЫВОДЫ

1. Нарушение эндотелий-зависимой регуляции тонуса эпикардиальных коронарных артерий выявлено у 34% больных с факторами риска развития атеросклероза и интактными коронарными артериями. При положительных результатах велоэргометрии подобные изменения отмечаются у 50% больных.

В то же время эндотелий-независимая регуляция тонуса в этой группе остается сохранной у 83% больных с отрицательным результатом велоэргометрии и у 80% больных с положительным результатом велоэргометрии.

2. Эндотелий-независимая вазодилатация начинает снижаться у больных с начальными проявлениями атеросклероза коронарных артерий по сравнению с больными, имеющими интактные коронарные артерии. Ее снижение коррелирует с выраженностью рентгеноморфологических изменений в коронарных артериях.

3. В прогнозировании результатов коронарной ангиопластики у отдельного больного играет роль определение абсолютных значений эндотелий-независимой дилатации стенозированной артерии на нитроглицерин.

4. Снижение менее 0,2 мм эндотелий-независимой дилатации стенозированной артерии на нитроглицерин коррелирует с увеличением количества выраженных диссекций во время ангиопластики и с большей степенью рестеноза после ангиопластики, а увеличение более 0,4 мм эндотелий-независимой дилатации ассоциируется с ростом количества острых окклюзий коронарных артерий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Фармакологические пробы с интракоронарным введением нитроглицерина перед проведением коронарной ангиопластики позволяют оценить тонус пораженной артерии и более точно подбирать диаметр баллонных катетеров, снижая риск развития острых осложнений при эндоваскулярных вмешательствах.

2. Для прогноза острых и отдаленных осложнений ангиопластики у каждого больного эндотелий-независимая дилатация стенозированной артерии должна оцениваться в абсолютных значениях, в то время как расчет относительного изменения диаметра в процентах менее информативен.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сцинтиграфия миокарда с WmTc-MIBI в диагностике ишемии миокарда вследствие эндотелиальной дисфункции, индуцированной интракоронарным введением ацетилхолина у больных с сердечно-болевым синдромом и интактными коронарными артериями. // В сб. Первый съезд межрегионального общества ядерной медицины, Дубна, 1997. (Соавт. Е.В.Саютина, Л.Е.Самойленко, В.Б.Сергиенко, А.Н.Самко, Ю.А.Карпов).

2. Эндотелий-зависимая и независимая дилатация коронарных артерий у пациентов с болевым синдромом в грудной клетке и неизмененными или малоизмененными коронарными артериями. // Georgian Journal of Radiology, Abstracts of the Iм Congress of Radiologists of Georgia, Tbilisi, 1997. (Соавт. А.Н.Самко, И.В.Левицкий, Н.Г.Бакашвили, Н.А.Павлов, Е.В.Саютина, Ю.А.Карпов).

3. Endothelium-dependent and independent vasodilatation in patients with chest pain and normal or near normal coronary arteries. // Is1 International Congress On Coronary Artery Disease - From Prevention To Intervention, Prague, 1997. (Соавт. Yu.Karpov, A.Samko, I.Levitsky, E.Sayutina, G.Soboleva, L.Samoylenko, V.Sergienko).

4. Acethylcholine-exercise "Tc-MIBI test in detection of myocardial ischaemia due to endothelial dysfunction. // European Journal of Nuclear Medicine, Glasgow, 1997, vol.24, №8. (Соавт. E.Sayutina, L.Samoylenko, A.Samko, G.Soboleva, Yu.Karpov, V.Sergienko).

5. 99mTc-MIBI myocardial perfusion imaging: noninvasive detection of endothelial dysfunction. // 3" International Conference of nuclear Cardiology, Florence, 1997. (Соавт. E.Sayutina, L.Samoilenko, A.Samko, Yu.Karpov, G.Soboleva, V.Sergienko).

6. Изменение эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой функции коронарных артерий у пациентов с болевым синдромом в грудной клетке и неизмененными или малоизмененными коронарными артериями. И В сб.: Первая Всероссийская национальная ассамблея кардиологов, Саратов, 1998. (Соавт. А.Н.Самко, Н.А.Павлов, И.ВЛевицкий, Е.В.Саютина, Г.Н.Соболева, Ю.А.Карпов).

7. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных с неизмененными и малоизмененными коронарными артериями. // В сб.: Первая Всероссийская национальная ассамблея кардиологов, Саратов, 1998. (Соавт. Е.В.Саютина, Л.Е.Самойленко, В.Б.Сергиенко, Г.Н.Соболева, А.Н.Самко, Ю.А.Карпов).

8. Сцинтиграфия миокарда с ''Tc-MIBI в диагностике ишемии миокарда вследствие эндотелиалыюй дисфункции у больных с интактными и малоизмененными коронарными артериями. // В сб.: Юбилейная сессия Центрального научно-исследовательского рснтгенорадиологического института МЗ и МП РФ, Санкт-Петербург, 1998. (Соавт. Е.В.Саютина, Л.Е.Самойленко, В.Б.Сергиенко,

A.Н.Самко, Ю.А.Карпов).

9. Coronary and peripheral vascular endothelial dysfunction in ischemic heart disease and cardiovascular risk factor patients. // Karger, Haemostasis, International Journal on Haemostasis and Thrombosis Research, 15111 International Congress on Thrombosis, Antalya, 1998. (Соавт. G.Soboleva, Yu.Karpov, T.Balakhonova, A.Samko, V.Masenko, M.Tvorogova).

10. Coronary artery tone in patients with chest pain and normal or near normal coronary arteries. // 70,h EAS Congress, Geneva, 1998. (Соавт. A.Samko, N.Pavlov, I.Levitsky, E.Sayutina, Yu.Karpov, G.Soboleva, L.Samoylenko).

11. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца с неизмененными и малоизмененными коронарными артериями. // Кардиология, том 39, 1999, №1. (Соавт. Е.В.Саютина, Л.Е.Самойленко,

B.Б.Сергиенко, И.В.Левицкий, Г.Н.Соболева, А.Н.Самко, Ю.А.Карпов).

12. Quantitative coronarography in estimation of endothelium dependent vasodilation in patients with syndrome X. // European Radiology, Supplement 1 to Vol.9, European Congress of Radiology, Vienna, 1999. (Соавт. A.Samko, N.Pavlov, I.Levitsky, E.Sayutina, G.Soboleva, Yu.Karpov).

13. Non-invasive approach in assessment of endothelial dysfunction in myocardial ischaemia: myocardial perfusion imaging combined with acetylcholine and stress testing. //

European. Journal of Nuclear Medicine, Barcelona, 1999, vol.26, №9. (Соавт. L.Samoylenko, A.Samko, E.Sayutina, G.Soboleva, Yu Matchin, N. Pavlov, I. Levitsky, Yu.Karpov, V.Sergienko).

14. Анализ роли факторов риска атеросклероза в развитии дисфункции эндотелия коронарных артерий и возникновении ишемии миокарда у больных с болевым синдромом в грудной клетке и неизмененными коронарными артериями. // Практикующий врач, №15, 1999. (Соавт. А.Н.Самко, И.ВЛевицкий, Е.В.Саютина, Г.Н.Соболева, Ю.А.Карпов).

15. Роль тонуса коронарных артерий в анализе непосредственных и отдаленных результатов транслюминальной баллонной коронарной ангиопластики. // В сб.: Материалы 1-й Всероссийской конференции по проблемам атеросклероза, Москва, 1999. (Соавт. И.В.Левицкий, АН.Самко, Ю.АКарпов).

16. Состояние эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой функции неизмененных и малоизмененных коронарных артерий у больных с болевым синдромом в грудной клетке. // Кардиология, том 40, 2000. (Соавт. А.Н.Самко, Н.А.Павлов, И.В.Левицкий, Е.В.Саютина, Г.Н.Соболева, Ю.А.Карпов).

Изд.лицензия ТО20456 от 04.03.S7 Подписано в печать II.11.99. Формат 60x84 I/I6. Ьумага офсетная. Печать офсетная. Усл.печ.л. 1,86. Усл.кр.-отт. 7,44. Уч.-изд.л. 2,0. Тираж 100 экз. С 1528.

Московский государственный институт радиотехники, электроники и автоматики (технический университет) II7451 Москва, просп.Вернадского, 78