Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Изучение переносимости и эффективности химио-лучевой терапии пациентов с местно-распространенными неоперабельными формами немелкоклеточного рака легкого

Родиикова Екатерина Геннадьевна

Изучение переносимости и эффективности химио-лучевой терапии пациентов с местно-распространенными неоперабельными формами немелкоклеточного рака легкого

14.01.12 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 1 и ■* р 2012

Москва - 2012

005010972

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н Блохина» Российской академии медицинских наук.

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Вера Андреевна Горбунова

Доктор медицинских наук Зоя Петровна Михина

Официальные оппопепты:

Доктор медицинских наук Чуприк-Малиновская Татьяна Петровна

доктор медицинских наук, профессор Борисов Василий Иванович

Ведущая организация:

ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии»

Защита состоится 2012г. в_________часов на заседании

Диссертационного совета Д.001.017.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени

Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский онкологический научный центр имени Н.Н Блохина» Российской академии медицинских наук Автореферат разослан <гЧ» 2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

Доктор медицинских наук, профессор

Ю.А. Барсуков

Актуальность темы

Ежегодно раком легкого заболевает 1-1,2 млн. человек, и он остается лидирующей причиной смерти от онкологических заболеваний в мире. В Российской Федерации ежегодно регистрируются около 63 тыс. новых случаев рака легкого, составляя в структуре онкологической заболеваемости 22% у мужчин и 4% у женщин. На долю немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) приходится примерно 85% всех случаев рака легкого.

Неудовлетворительные результаты лечения НМРЛ связаны, прежде всего, с поздней выявляемостью, а также частыми рецидивами и отдаленными метастазами после радикальных операций даже на ранних стадиях процесса. Пятилетняя выживаемость для всех стадий не превышает 15%. В терапии таких больных ведущее значение приобретают консервативные методы.

Высокая заболеваемость и смертность от рака легкого, а также большой процент больных с диссеменированным опухолевым процессом диктует необходимость изучения и разработки новых схем и режимов лечения с применением противоопухолевых препаратов в различных комбинациях и сочетании различных методов лечения.

Проведено небольшое количество исследований, посвященных изучению токсичности и эффективности различных режимов химиотерапии в комбинации с лучевой терапией, однако четкая последовательность, дозы лучевой терапии и тактика выбора используемых препаратов не сформированы. В связи с этим является актуальным оценка эффективности и переносимости химио-лучевой терапии, проводимой в разной последовательности у больных с неоперабельными (местно-распространенными) формами НМРЛ, чему и посвящено настоящее исследование.

Цель работы и основные задачи исследования:

Целью исследования является оценка эффективности и переносимости схем химио-лучевой терапии, проводимой в разной последовательности у больных с неоперабельными (местно-распространёнными) формами НМРЛ.

Задачи исследования:

1. Изучить переносимость и эффективность (непосредственные и

ближайшие результаты), химиолучевой терапии немелкоклеточного рака лёгкого ША - ШБ стадий с использованием химиотерапевтических схем: Доцетаксел + Цисплатин, Паклитаксел + Цисплатин, Гемцитабин + Цисплатин - в сочетании с лучевой терапией в режиме классического (2Гр) и среднего (3-4Гр) фракционирования дозы, проводимой без перерыва (основная группа).

2. Провести сравнительный анализ полученных результатов с данными

исторического контроля - схемами последовательной химио- и

лучевой терапии (контрольная группа).

3. Изучить отдаленные результаты (общая выживаемость, 2-3-летняя продолжительность жизни) в основной и контрольной группах.

Научно-практическая значимость

Представлены современные возможности химиолучевого лечения больных местно-распространёнными, неоперабельными формами НМРЛ, определены показания и противопоказания к данному методу терапии.

Изучена эффективность двух схем химиолучевого лечения в

зависимости от размеров опухолевых узлов (первичных и регионарных) и суммарных доз ионизирующего излучения, подведенных к указанным узлам, определена целесообразность уменьшения объема облучения в процессе курса лечения. Изучена частота лучевых реакций пищевода, легкого при последовательном и одновременном хпмиолучевом лечении.

Все это позволяет нам рекомендовать данные методики для лечения больных с неоперабельными формами НМРЛ в специализированных учреждениях.

Научная новизна

Диссертация впервые в России является научным трудом, в котором на большом, для данной нозологии, клиническом материале и высоком

методическом уровне проведена оценка современных режимов лечения неоперабельного, немелкоклеточного рака легкого. По своему объему, методическому уровню и новизне исследование является актуальным и своевременным: выполнение данной работы позволило улучшить отбор больных на химиолучевое лечение, с учетом современных схем химиотерапии, проводимых без перерыва. Результаты исследования внедрены в практику работы лечебных учреждений (отделение химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН).

База проведения научного исследования

Отделения химиотерапии и лучевых методов лечения ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.

Апробация работы

Диссертация апробирована 18 марта 2011 года на совместной научной конференции отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения клинической фармакологии и .химиотерапии, отделения изучения новых противоопухолевых лекарств, отдела радиационной онкологии, НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН радиологического отделения, радиологического отделения НИИ детской онкологии и гематологии.

Опубликованные научные работы

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 работы, в журналах, рекомендованном ВАК РФ.

Объем н структура диссертации

Работа изложена на 114 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описание материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы, представленных 14 отечественными и 110 зарубежными публикациями.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ

Диссертационная работа выполнена на базе отделения химиотерапии и отделения лучевых методов лечения ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН. Для решения поставленных задач были проанализированы истории болезни 123 больного с локализованной формой немелкоклеточного рака легкого, находившихся на лечении в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН с 2000 по 2010 гг. В нашем исследовании ведущими методиками лечения были химиотерапия и облучение локо-регионального процесса. Выделены 2 группы пациентов: основная и контрольная. Основную группу составили 81 больной с одновременной химиолучевой терапией, лечение которых проводилось преимущественно с 2002 по 2009 годы. В контрольную группу включены 42 пациента, лечившихся в 1999-2004 гг. (35 человек) с использованием различных схем ХТ и ЛТ в последовательном режиме (с различными схемами ХТ, но с близкими суммарными дозами облучения локо-регионарного процесса). Общая характеристика больных представлена в таблице № 1.

Таблица № 1

Характеристика больных в основной и контрольной группах

Основная Контрольная Общее

Характеристики группа группа количество

Число больных абс. и в (%)

1 2 3 4

Общее количество 81 42 123

Пол мужской 73 (90,1) 37 (88,3) 110(89,5)

женский 8 (9,9) 5(11,6) 13(10,4)

Возраст: колебания 33-77 40-72 33-77

медиана (в годах) 61 60 60

Возрастные группы

41-50 И (9,9) 10(23,2) 21 (14,5)

51-60 29 (37) 14(33,3) 43 (36,2)

61-70 30 (37) 16(37,2) 46 (37)

71 н более 11(13,6) 2 (4,6) 13 (10,4)

1 2 3 4

Морфология: ПРЛ аденокарцинома прочие НМРЛ 58(71,6) 16(19,7) 7 (8,6) 26 (61,9) 13(30,9) 3(7,1) 84 (68,3) 29 (23,6) 10(8,1)

Стадия НВ ША ШВ 8 (9,8) 20 (24,8) 53 (65,4) 17(40,5) 25 (59,5) В (6,5) 37 (30,1) 78 (63,4)

Статус по КИ: 70% и выше менее 70%> 76 (93,8) 5 (6,2) 37 (88,1) 5(11,6) 113(91,9) 10(8)

ПРЛ - плоскоклеточный рак легкого

КИ - состояние больного по индексу Карновского.

Наиболее существенным фактором прогноза НМРЛ служит исходная локо-региональная распространенность опухоли.

У большинства пациентов в обеих группах была установлена ША и ШВ клиническая стадия. Чаще встречалась ШВ как в основной группе -65,4%, так и в контрольной ~ 59,5%. Восемь больных с НВ стадией были в возрасте от 51 до 74 лет, медиана 61 год, 1 больной был взят на лечение с местным рецидивом после оперативного лечения, 2 отказались от оперативного лечения, остальным по сопутствующим заболеваниям хирургическое лечение было не показано. Больные с ПВ стадией анализировались вместе с больными IIIА стадии.

По распространенности процесса все пациенты были с опухолями, локализующимися в одной половине грудной клетки с вовлечением корневых, медиастинальных лумфоузлов. При наличии небольшого количества жидкости в плевральной полости на стороне поражения и отсутствии морфологического подтверждения специфического плеврита, больные относились к локализованным формам.

Причинами обращения к врачу у большинства больных были наличие следующих жалоб - кашель, одышка, повышение температуры, иногда кровохарканье, боли в грудной клетке.

Диагноз был верифицирован морфологически в 100% случаев.

Оценка распространенности процесса перед началом лечения осуществлялась по данным клинического обследования и специальных методов исследования.

Осложнения, обусловленные опухолевым процессом, такие как пневмония, экссудативный плеврит, гиповентиляция доли/легкого, ателектаз доли/легкого, распад в легком или опухоли наблюдались в обеих группах больных и представлены в таблице №2.

Таблица № 2

Сопутствующие легочные осложнения в основной и контрольной группах

Вторичные изменения Группы и число больных

Опытная 81 Контрольная 42 Всего больных 123

Ателектаз сегмента или доли 24 (29,6) 8(19,0) 32 (26,0)

Гиповентиляция сегмента или доли 25 (30,9) 6(14,3) 31 (25,24)

Экссудативный плеврит 7 (8,6) 7(16,7) 14(11,4)

Воспаление 6 (7,4) 1 (2,4) 7 (5,7)

Распад в опухоли 6 (7,4) 2 (4,2) 8 (6,5)

Для оценки эффекта лечения HMPJT использовались RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) критерии. Оценка токсичности химиотерапии проводилась согласно общим критериям токсичности (Common of Toxicity Criteria) предложенным National Cancer Institute (CTC-NCI) (версия 2). Токсичность, связанная с лучевой терапией (эзофагиты, пульмониты) оценивалась по классификации RTOG/EORTC.

Методики химиотерапии в основной группе (81 пациент)

У 24 (29,6%) пациентов из 81 лечение было начато с проведения 2-4 курсов индукционной химиотерапии (ПХТ), которая назначалась в связи с наличием больших новообразований, локализующихся в паренхиме легкого,

наличием ателектазов, затрудняющих определение границ опухоли при JIT,

8

деструкцией костных структур, подрастанием к крупным сосудам, пищеводу. Индукционная химиотерапия проводилась с использованием платиносодержащих схем в сочетании с гемзаром в 9 (37,5%) случаях, таксотером - в 4 (16,6%), таксолом - в 6 (25%), вепезидом - в 4 (16,6%), и один пациент получил схему САР.

После оценки эффекта 24 пациента и 57 первично нелеченных были

включены в группу ХЛТ.

У данных больных химиотерапия проводилась одновременно с лучевой терапией. Химиотерапия в количестве 4-6 введений проводилась в еженедельном режиме у 69 (85,2%) в 1,8,15,22 дни, у 12 (14,8%) пациентов -1,8,29,36-й дни, по 3 схемам:

Таблица № 3

Схемы ПХТ, используемые в основной группе

Схемы ПХТ Число б-ных Дозы химиопрепаратов

гем+цис И гемзар - в/в капельно, 800 мг/м2 цисплатин - в/в капельно, 25 мг/м

гем+цис 16 гемзар - в/в капельно, 300 мг/м2 цисплатин — в/в капельно, 25 мг/м2

таксотер+ цис/карбо 26 таксотер - в/в капельно, 25 мг/м1 цисплатин - 25 мг/м2 в/в капельно

таксол+карбо 28 паклитаксел — 50 мг/м2 в/в капельно карбоплатин - АЮ

ПХТ вводили на фоне гипергидратации физиологическим раствором хлорида натрия и раствором Рингера, всего 1500 мл под прикрытием антиэметиков, включая блокаторы 5НТЗ-рецепторов гистамина (зофран, латран, навобан). Премедикация перед введением паклитаксела и таксотера начиналась за 12 и 6 часов дексаметазоном 20 мг внутримышечно, а за 30 минут до введения хлорфенирамином 10 мг внутривенно, ранитидином 50 мг или циметидином 300 мг внутривенно.

Через 4-6 недель после окончания курса ХЛТ проводилась оценка эффекта и определялись больные для проведения консолидирующей ХТ.

Консолидирующая ПХТ применена у 42 больных теми же схемами, что при ХЛТ, с изменением режимов введения в зависимости от схемы, от 2 до 4 курсов, 23 оцененных пациента были оставлены под наблюдением.

Все получали платиносодержащие схемы: в сочетании с гемзаром - 10 (25,6%) больных, 17 (40,4%) с таксотером и 13 (30,9%) с паклитакселом, один пациент получал алимту в монорежиме и один - Ирессу. Значимой токсичности при проведении консолидирующих курсов ХТ не отмечалось. Оценку эффекта проводили после каждого второго курса химиотерапи.

Методика ХТ в контрольной группе (42 больных)

У 42 больных контрольной группы индукционная химиотерапия проводилась с первого дня лечения от 2 до 8 курсов, в среднем 6 курсов.

ХТ 1 линии с использованием платиносодержащих схем в сочетании с вепезидом была у 14 больных (33,3%), с гемзаром у - 14 (32,5%), таксанами 9(21,4%) (таксотером - 6, таксолом — 3). Шесть больных были отнесены в подгруппу «прочие», из них 3 получали Навельбин, по одному - Митотакс и Вумон. У 42 больных эффект оценивали каждые 2-4 курса, приемущественно по рентгенологическим данным и в случае неэффективности 10 больных были переведены на 2 линию.

Методика лучевой терапии в основной и контрольной группах

Методики лучевой терапии в основной и контрольной группах были однотипные по дозам и объемам облучения. Лучевая терапия планировалась в основной группе в виде непрерывного курса у всех больных, а в контрольной группе у 17 больных планировался перерыв от 2 до 4 недель после 1 этапа ЛТ.

При планировании курса лучевой терапии исходили из необходимости подводить к первичной опухоли дозу в пределах 60-70 Гр, на узлы средостения не более 46-48 иГр. В начале исследования использовали профилактическое облучение над- и подключичных узлов при отсутствии данных за их поражение, с 2003 года профилактическое облучение указанных областей не проводили.

Так, из 56 больных без поражения надключичных лимфатических узлов не облучали данные области у 40, у 16 - ЛТ проводилась профилактически (у 13 лечение в 2000-03 гг., у 3 больных - в 2007-08 гг.).

Из 25 больных с метастазами в надключичных лимфатических узлах облучение проведено 21 пациенту. У 4-х ЛТ не проводилась, так как метастазы определялись только по УЗИ, размером до 0,4-0,5 см, и были морфологически не верифицированы. СОД на надключичные области составляли при профилактических курсах 30-50 иГр, медиана 40 иГр, при лечебных курсах 3068, медиана 42 иГр, у 7 больных дозы составили 50-68 иГр.

У всех больных основной и контрольной группы первая часть курса проводилась с 2-х или 3-х статических полей с учетом данных рентгеновского исследования, бронхоскопии, с использованием разметочного КТ, особенно в основной группе. Планирование объема облучения осуществлялось по методике 20, с использованием защитных свинцовых блоков областей, не пораженных опухолевым процессом. Вторая часть курса (локально первичная опухоль и остаточные метастатические узлы в средостении) облучали с 2-3-х уменьшенных полей, с изменением их направления для исключения критических органов из зоны ионизирующего излучения (спиннои мозг, большую часть сердца, паренхимы легкого, при возможности - пищевода).

В основной группе, у 27 из 81 пациентов при локальном облучении первичной опухоли проводили предлучевую подготовку с 30 планированием и облучение осуществляли с использованием многолепесткового коллиматора (МЬС), который позволял формировать индивидуальные фигурные поля. Данная методика использовалась у 6 пациентов в группе с дозами 2-2,5 Гр, у 6 - 1,5х2р, и у 15 с динамическим фракционированием.

При ЗВ планировании оконтуривание первичной опухоли проводилось в легочном режиме окна КТ снимков, узлы в средостении - в режиме мягких тканей. Определенные трудности отмечались при определении границ опухоли при наличии ателектазов. По литературным

данным, в таких случаях, рекомендуется проводить дополнительно МРТ или ПЭТ диагностику, начинать лечение с ПХТ или внутрибронхиального облучения. Оконтуривание пораженных узлов средостения проводили по 4 уровням, пользуясь картон расположения узлов.

Первичные опухоли, корневые конгломераты, крупные средостенные узлы обозначались как GTV (растущие узлы); мелкие узлы в средостении до 1 см, край легочной ткани вокруг первичного узла, как возможное субклиническое распространение и весь объем как С TV (субклинический). К планируемому объему (PTV) добавлялся край размером не более 0,3-0,5 см.

При окончательном планировании условий облучения особое внимание уделяли дозам в органах риска. В области сердца не превышали СОД 50-56 Гр, спинного мозга - 48 Гр, в контралатеральном легком - не более 20-24 Гр, в легком на стороне поражения 33-40 Гр в 1/3 объема.

Лучевая терапия в основной группе

Всем больным в основной группе проводилась ЛТ на ускорителях с использованием фотонного излучения. За период исследования были апробированы 3 схемы фракционирования дозы ЛТ. В таблице №4 представлены разовые очаговые дозы, продолжительность лечения, суммарные очаговые дозы на средостение и на первичную опухоль.

Таблица № 4

Схемы лучевой терапии (ЛТ), используемые в основной группе.

Разовые очаговые дозы ЛТ (Гр) * число фракций в день Число больных абс. (%) Общее время ЛТ медиана (дни) СОД на средостение, медиана (иГ р) СОД на ПО**, медиана (иГр)

2-2,5 28 (34,6) 43 40 60

1,5*2 17(21,0) 27 40 64

1,35*3+1,2*2 36 (44,4) 31 44 65

** ПО - первичная опухоль, с облучением в два приема: одновременно с регионарными узлами корня и средостения и далее локальное облучение рентгенпозптивной первичной опухоли.

Оценка эффекта лучевой терапии в основной группе производилась в среднем через 4 недели после завершения ХЛТ.

В контрольной группе все 42 пациента после окончания ХТ и оценки эффекта были переведены на ЛТ. В таблице № 5 представлены разовые и суммарные очаговые дозы, число больных, продолжительность лучевой терапии.

Таблица № 5

Схемы лучевой терапии (ЛТ), используемые в контрольной группе

Разовые очаговые дозы ЛТ Число больных: абс. (%) Общее время ЛТ (дни) СОД на средостение, медиана иГр СОД на ПО*, медиана иГр

2-2,5 22 (52,4) 48 44 65

3 20 (47,6) 35 40 64

* ПО - первичная опухоль, с облучением в два приема: одновременно с регионарными узлами корня и средостения и далее локального облучения рентген позитивной первичной опухоли.

Медиана времени оценки эффекта лучевой терапии в контрольной группе составила 1,3 мес., после ее завершения.

Непосредственная эффективность ХЛТ

Проведен сравнительный анализ двух групп больных - основной и контрольной в зависимости от непосредственного эффекта после проведения первичного лечения. Данные представлены в таблице № б.

Таблица № 6

Непосредственные результаты лечения в исследуемых группах больных

Г руппы ПЭ ЧЭ СЗ Общий (ПЭ +ЧЭ) Контроль роста ПО

Основная группа (72)

1.Непосредствен 5 (6,9) 28 (38,9) 39(54,1) 33(45,8) 72(100)

2. Максимальн. 12(16,6) 26 (36,1) 34 (47,2) 38 (52,8) 72(100)

Контрольная группа (33)

1.Непосредствен 7 (22,6) 17(51,5) 8 (24,2) 24 (72,7) 32(96,9)

Как видно из таблицы при сравнении непосредственного ответа на химиолучевое и лучевое лечение, был достоверно выше по полному эффекту в контрольной группе (22,6% против 7,0%, соответственно, р=0,0266). В процессе наблюдения у части больных отмечался отсроченный эффект (максимальный), в виде увеличения частоты полных эффектов до 12 случаев (15,5%) из 72, частичных до 26 (36,6%), стабилизации до 34 (47,9%).

Возможной причиной отсроченного эффекта могло быть проведение консолидирующих курсов ПХТ после окончания и оценки химиолучевой терапии в основной группе. Консолидирующие курсы ПХТ проводились 42 пациентам из основной группы, и 34 больным не проводились. Улучшение эффекта отмечено у шести больных после проведения консолидирующих курсов, и только в двух случаях без дополнительной ХТ.

Однако, убедительных данных о влиянии консолидирующих курсов на улучшение эффекта не получено.

Проведен сравнительный анализ эффективности ХЛТ в основной группе в зависимости от схем ХТ (табл. № 7).

Таблица № 7

Непосредственная эффективность ХЛТ в зависимости от схем химиотерапии в основной группе

Схема ПХТ (кол-во оцененных) ПЭ ЧЭ СЗ ОЭ

гем/цис + ЛТ (п = 22) 3 (13,6) 9 (40,9) 10(45,4) 12(54,5)

таксотер+цис/карб+ ЛТ (п = 24) 2 (4,3) 10(43,4) 12(52,1) 11(47,8)

таксол+карбо +ЛТ (п = 26) - 9 (34,6) 17(65,3) 9 (34,6)

Как видно из таблицы № 7 частота общего ответа (ПР+ЧР), была несколько выше при использовании схемы Гемзар+Цисплатин, однако различия не достигли значимости.

Проведен анализ эффективности лечения в зависимости от схем фракционирования ЛТ в основной и контрольной группах (табл. №8).

Таблица №8

Непосредственная эффективность в зависимости от схем фракционирования ЛТ в основной группе.

ЛТ (кол-во оцененных) Число б-х в абс. и в (%)

ПЭ ЧЭ СЗ ОЭ

2-2,5 (п =26) 2 (7,7) 12(46,1) 12 (46,1) 14(53,8)

1,5х2р (п = 12) - 5 (41,6) 7 (58,3) 5(41,6)

1,35x3+1,2x2 (п = 34) 3 (8,8) 11 (32,3) 20 (58,8) 14(41,2)

Из таблицы № 6 следует, что в основной группе частота полных ремиссий была выше при динамическом пшерфракционировании ЛТ и стандартном фракционировании 2,0-2,5 Гр х 1 раз в день (7,7-8%, соответственно), по сравнению со 2-ои группой, где полные эффекты не наблюдались. Наибольшее число частичных ремиссий отмечалось в группе стандартного фракционирования.

В контрольной группе были использованы две схемы фракционирования ЛТ (табл. 9).

Таблица № 9

Непосредственный эффект в зависимости от фракционирования ЛТ в контрольной группе

Разовые дозы ЛТ (число больных) Число б-х в абс. и в (%)

ПЭ ЧЭ СЗ ОЭ ПП*

2-2,5 (19) 7 (36,8) 8(42,1) 3(15,8) 15(78,9) 1 (5,3)

3(14) - 9 (64,3) 5 (35,7) 9 (64,3) -

Всего 33 7(21,2) 17(51,5) 8 (24,2) 24 (72,7) -

* ПИ - прогрессирование

В контрольной группе по частоте полных ответов более эффективными оказались схемы стандартного фракционирования (р=0,0157).

Непосредственный эффект не зависел от суммарных доз лучевой терапии в средостении и в области первичной опухоли.

Также был изучен результат лечения в основной группе по показателям максимального ответа опухоли, которые окончательно определились при наблюдении за больными, и после проведения консолидирующей химиотерапии.

Побочные явления и осложнения ХЛТ

Одной из поставленных задач было выявление побочных реакций при одновременно проводимой химиотерапии и лучевой терапии или в схемах последовательного их применения.

Гематологическая токсичность в основной группе во время ХЛТ оценена у 81 больного и отмечалась у 29 (35,8%) больных различной степени выраженности. В таблице 8 в первом столбце представлен вид токсичности, количество больных с данным признаком и в скобках показатель в % по отношению к общему числу больных (например 15/81) в основной группе. В столбцах с характеристикой степени токсичности представлены частота степени относительно определенного вида токсичности (например 5/15).

Таблица № 10

Гематологическая токсичность в основной группе

Вид токсичности, кол-во больных абс. и % из 81 Степень токсичности абс. и (%)

I II III IV

Лейкопения п=15 (18,5) 5 (33,3) 7 (46,6) 2 (13,3) 1 (6,6)

Нейтропения п=14(17,3) 3(21,4) 4 (28,6) 5 (35,7) 2 (14,3)

Анемия п=4 (4,9) 2 (50,0) 1 (25,0) 1 (25,0) -

Тромбоцитопения п=16 (19,8) 6 (37,5) 6 (37,5) 2 (12,5) 2 (12,5)

Из таблицы видно что лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения одинаково часто встречались в 17-19,7% случаев, при анализе степени

токсичности выявлено, что нейтропения ПМУ степени встречалась наиболее часто (50%).

Анемии наблюдались достаточно редко - 4 случая (4,9%), 3 из них получали схему гемзар+цисплатин, у одного из больных была отмечена III ст., данному больному одно введение ПХТ отложили на 2 недели и назначили гемостимулирующую терапию с применением эритропоэтпна (рекормон).

Мы изучили токсичность в зависимости от схем химиотерапии при одновременной лучевой терапии. Схема гемзар+цисплатин использована у 27 больных, гематологическая токсичность 1-1V степени выявлена у 15 пациентов с наличием 31 признака.

В таблице № 11 представлена степень различных видов

гематологической токсичности у больных, получавших схему гемзар + цисплатин.

Таблица № 11

Степени гематологической токсичности при схеме гемзар+цисплатин у 15 больных

Вид токсичности, Степень токсичности абс. и (%)

Число б-х (п) и % I II III IV

Лейкопения п=9 (11,1) 2 (22,2) 5 (55,5) 2 (22,2) '

Нейтропения п=12 (14,8) 2(16,6) 3 (25,0) 5(41,6) 2(16,6)

Анемия п=3 (3,7) 1 (33,3) 1 (33,3) 1 (33,3) "

Тромбоцитопения п=7 (8,6) 2 (28,6) 1 (14,3) 2 (28,6) 2 (28,6)

Всего 31 признак 7 (22,6) 10 (32,2) 10(32,2) 4(12,9)

Из таблицы видно что при использовании схемы гемзар+цисплатин нейтропения встречалась наиболее часто, в 14,8% случаев. Нейтропения,

тромбоцитопения Ш-1У степени встречалась в 57-58% среди больных с наличием токсичности.

Раздельный анализ гематологической токсичности в зависимости от доз гемзара показал, что нейтропения и тромбоцитопения Ш-1У степени

встречались чаще при дозах 800 мг/м2, по сравнению с 300 мг/м\ но из-за

малого числа больных в подгруппах статистическое различие определить было невозможно.

У пациентов получавших химиотерапию по схеме таксотер + цисплатин/карбоплатин токсичность отмечалась в 8 (27,6%) из 29 случаев, из них Ш-1У степени у трех больных, один из которых с IV степенью лейкопении, фебрильной нейтропенией, III степенью тромбоцитопении,

получивший 4 введения химиотерапии и облучения в дозе 44Гр, умер во

время лечения, непосредственной причиной смерти явилось легочное кровотечение.

При использовании схемы таксол+карбоплатин гематологическая токсичность 1-П степени отмечена у шести больных, Ш-ГУ степень не выявлялась.

Так же проведен анализ зависимости гематологической токсичности от возраста (табл. №12).

Таблица № 12

Гематологическая токсичность в зависимости от возраста

Возраст и кол-во больных Степень токсичности абс. и (%)

III IV Ш+ГУ

До 60 (п=40) 2 (5%) - 2 (5%)

61 и старше (п=41) 4 (9,7) р=0,42 5(12,2) р=0,025 9(21,9) р=0,029

Из таблицы № 12 видно, что токсичность Ш-1У степени чаще отмечалась у больных в возрасте старше 61 года, различие было статистически значимым (р=0,029).

Гематологическая токсичность послужила причиной изменения проведения химиотерапии у 25 пациентов, из них у 12 уменьшено количество еженедельных введений, у 13 пациентов увеличены интервалы между введениями препаратов на 2-7 дней.

Негематологическая токсичность в основной группе

Проявления нефротоксичности I степени в виде повышения уровня креатинина, нейротоксичности в виде парестезий конечностей I степени, изменения биохимических параметров плазмы крови были минимальные (у двоих пациентов наблюдалось повышение уровня креатинина 1-2 ст.) Подъемы биохимических показателей крови были кратковременными, не требовали редукции доз вводимых препаратов и препятствием для продолжения лечения не являлись.

У всех больных получавших таксаны наблюдалась алопеция и во всех случаях она была обратимой.

Гастроинтестинальная токсичность в виде тошноты предупреждалась посредством премедикации и, в дальнейшем, приемом антиэметиков.

Основным видом негематологической токсичности при ХЛТ был эзофагит, степень эзофагита определялась по классификации лучевых повреждений. Острые лучевые реакции пищевода были выявлены у 76 (93,8%) из 81 пациента, которым проводилась химиолучевая терапия: у 5 человек (6,2%) не отмечались, 1 степени у 45 (55,5%), 2 - у 21 (26,0%), 3 - у 10 (12,3%), соответственно.

Изучение токсичности индукционной и консолидирующеи химиотерапии у данных больных не выявило реакции со стороны пищевода только при проведени химиотерапии, однако отмечено влияние схемы химиотерапии на выраженность эзофагита при одновременном облучении области пищевода у больных раком легкого. Степень лучевого эзофагита в зависимости от схемы химиотерапии представлена в таблице №13.

Таблица № 13

Степень эзофагита в зависимости от схемы XT у 76 больных при XJIT

Схема XT Степень эзофагита абс. и (%)

I II III

І.гем/цис (n=25) 10(40,0) 8 (32,0) 7 (28,0)

2.таксотер+цнс/карбо (n=25) 20 (80,0) 3(12,0) 2 (8,0) р=0,033

З.таксол+карбо (n=26) 16(61,5) 9 (34,6) 1 (3,8) р=0,025

Как видно из таблицы у пациентов получавших Гемзар с цисплатином эзофагит III степени был отмечен в 28,0% случаев, этот показатель статистически значимо отличался при сравнении с другими группами.

Также оценена зависимость развития эзофагита от схемы фракционирования. В таблице № 14 представлена частота и степень эзофагита в зависимости от фракционирования JIT у 76 больных.

Таблица № 14

Степень эзофагита в зависимости от схемы фракционирования ЛТ у 76 больных

Разовые дозы ЛТ (кол-во больных с эзофагитами) Степень эзофагита абс. и (%)

I II III

2-2,5 (27) 15 (55,6) 9 (33,3) 3(11,1)

1,5х2р (14) 8 (57,1) 5 (35,7) 1 (7,1)

1,35x3+1,2x2 (35) 22 (62,9) 7 (20,0) 6(17,1)

Из таблицы № 14 следует, что степень эзофагита не отличалась в зависимости от схем лучевой терапии, однако эзофагит 3 степени в группе с динамическим гиперфракционированием встречался несколько чаще.

Далее проведена оценка зависимости степени выраженности эзофагита в зависимости от возраста, где возрастные группы были объединены в две подгруппы до 60 и старше 61, достоверных различий в частоте не выявлено. 20

Причины нарушения плана ЛТ в основной группе

Был проведен тщательный анализ причин нарушения планов химиолучевой терапии, которые имели место у 28 больных из 81 (34,6%) в виде перерывов в лечении у 22 и снижения суммарных доз у 6 пациентов. Хотя, более 90% больных в процессе ХЛТ имели эзофагит, только у 9 пациентов из 76 (11,8%) был сделан перерыв в лечении на 6-10 дней по причине эзофагита, ляринго-фарингита (у 7 из 9 одновременно облучались надключичные области, у 3-х из 9 эзофагит был в сочетании с гематологической токсичностью.) Еще у двух больных перерыв в лечении был обусловлен обострением сахарного диабета и организационными причинами. У оставшихся 17 из 28 случаев (60,7%) причинами нарушения планов лечения были жалобы на повышение температуры, усиление кашля, одышки, появления или возобновления кровохарканья. Данные симптомы появлялись после подведения СОД 13-42 Гр, которые не отражают постлучевые изменения в легких. Анализ частоты вторичных изменений в легких, связанных с опухолью, показал, что у 11 из 28 (39,3%) пациентов указанных изменений не было, а у остальных 17 (60,7%) имелись в виде ателектаза, гиповентиляции, пневмонии. В основной группе у 6 пациентов в связи с выраженным кровохарканьем лечение прекращено на суммарных дозах 13,8-3 8-40-40-43,4-44Гр.

Токсичность ЛТ в контрольной группе

В контрольной группе индукционная ХТ проведена 42 больным с 1 дня лечения от 2 до 8 курсов. ХТ 1 линии с использованием платиносодержащих схем в сочетании с вепезидом была у 14 человек (33,3%), с гемзаром у — 13 (32,5%), таксотером - 6 (14,3%), таксолом — 3 (7,1%), (таксаны - 9), прочие -6 больных, из них 3 получили Навельбин, по одному получали митотакс и вумон, и один прессу в монорежиме. У 42 больных ХТ оценивалась каждые 2-4 курса, преимущественно по рентгенологическим данным и в случае неэффективности — 10 больных были переведены на 2 линию.

Гематологическая токсичность во время ЛТ не отмечалась.

Проявлениями негематологической токсичности являлись эзофагит и эпидермит.

К концу ЛТ эзофагит был выявлен у 19 (45,2%) из 42 больных: 1 степени у 9 (47,4%) пациентов, 2-й - у 10 (52,6%), 3-4 степени не отмечались. Из 17 больных с запланированным перерывом эзофагит выявлен У 5 (29,4%), а из 25 больных с ЛТ без перерыва эзофагит выявлен у 14 (56,0%), р=0,0969.

Для предотвращения возникновения эзофагита, пациенты с самого начала лечения придерживались диеты, а также получали облепиховое и оливковое масло, блокаторы протонной помпы, Н2-блокаторы. По поводу эзофагита II и III степени больным проводилась глубокая лазеротерапия от 8 до 10 сеансов, с выраженным симптоматическим эффектом.

Частота и степень выраженности дерматита определялась видом ионизирующего излучения, и была чаще при облучении на гаммааппаратах.

В основной и контрольной группах облучение проводилось фотонами у 106 больных, дерматиты выявлены у 21 пациента (19,8%). Гамматерапия с использованием источников СобО проводилась у 18 больных, дерматиты выявлены - у 9 пациентов (52,9%), различия достоверны (р=0,0047).

В контрольной группе курс лучевой терапии планировался без перерыва у 25 больных, у 17 был запланирован перерыв от 2 до 4 недель. В группе с запланированным перерывом план лечения не нарушался. Из 25 больных без перерыва в лечении у 9 были вынужденные перерывы продолжительностью от 5 до 99 дней, медиана 8 дней. У 6 пациентов перерывы были сделаны по семейным и техническим обстоятельствам, и у 3 в связи с появлением симптоматики со стороны легких (кровохарканье, повышение температуры).

При появлении жалоб на появление или усиление кашля, одышки, кровохарканья, проводилось рентгенологическое исследование грудной клетки для исключения распада опухоли, пневмонии в зоне гиповентиляции

или ателектаза. Для уменьшения легочных симптомов проводилась противовоспалительная, противогрибковая терапия, гемостатическая при усилении кровохарканья, при необходимости делался перерыв в лечении.

В контрольной группе все больные получили запланированные СОД.

Постлучевые изменения легочной ткани при химиолучевом н лучевом лечении

В обеих группах после окончания ЛТ у 50 из 105 пациентов оценен эффект и лучевые реакции по данным КТ грудной клетки. Учитывая тот факт, что реакции в легочной ткани возникают не сразу, необходимо было иметь несколько исследований после окончания ЛТ. Кроме объективных данных учтены и клинические жалобы на день проведения РКТ грудной клетки.

Определены сроки исследования по КТ от даты окончания ХЛТ у 42 из 72 человек основной группы и у 8 из 33 больных после ЛТ в контрольной группе.

Сроки КТ исследований распределены по временным интервалам: 1 -реакции легких в сроки до 2 мес; 2 — реакции легких от 2.1 до 4 мес.; 3 — реакции в сроки от 4,1 до 6 мес.; 4 - реакции от 6,1 до 9 мес.; 5 - реакции легких в сроки более 9 месяцев.

При каждом сроке учитывались показатели: нет реакций, есть пульмониты, без жалоб, есть пульмониты с жалобами.

Результаты представлены в таблице №15.

Таблица № 15

Лучевые реакции легких в зависимости от временных интервалов

Временной интервал в мес. Число обсл. б-х Нет реакций Есть р- ции без жалоб Есть р-ции с жалобами Всего р-ций

До 2 40 29 (72,5) 5 (12,5) 6(15,0) 11(27,5)

2,1-4,0 23 10(47,6) 8 (34,8) 5(21,7) 13 (56,5)

4,1-6,0 21 11(52,4) 6 (28,6) 4(19,0) 10 (47,6)

6,1-9,0 15 6 (40,0) 6 (40,0) 3 (20,0) 9 (60,0)

9,1 и более 20 7 (35,0) 9 (45,0) 4 (20,0) 13 (65,0)

Как видно из представленных данных наибольший рост лучевых реакций легких происходит после 2 месяцев наблюдения за больными (27,5% до 2 месяцев против 56,5% в сроки - 2,1-4 мес., р=0,0260, соответственно). В более поздние сроки заметного увеличения частоты лучевых реакций не наблюдалось. В сроки проведения КТ грудной клетки жалобы предъявляли 14,6-21,7%) больных, в основном на усиление кашля, одышки.

В дальнейших исследованиях планируется изучить вид и частоту лучевых реакций легких в зависимости от сочетания химио- и лучевой терапии, от объема облучения, от разовых и суммарных доз.

Отдаленные результаты

Выживаемость является одним из важных прогностических показателей, которая определяет эффективность новых схем лечения по сравнению с уже апробированными методиками.

В нашем исследовании изучена общая выживаемость (ОВ) с целью определить эффективность в двух группах: при одновременной

химиолучевой терапии (основная группа) и последовательной (контрольная группа), которая представлена на рисунке №1.

Г-.угв,| ц «ч» Рт.х'-гг .>1

?• Гл и (1г* и С нгл ^Р-Н

Рис. № 1 Сравнение ОВ основной и контрольной групп (р=. 0392)

Однако в основной группе у 42 пациентов была проведена консолидирующая химиотерапия после окончания химиолучевой терапии, медиана ОВ 17,0 месяцев. У 30 консолидирующая химиотерапия не проводилась, медиана ОВ составила 10,0 месяцев.

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete Censored

Рис. № 2. Выживаемость в основной группе в зависимости от проведения консолидирующих курсов химиотерапии (р = ,0197).

В контрольной группе после окончания JIT больные оставлялись под наблюдением, химиотерапия проводилась по показаниям, при рецидивах и метастазах.

А в таблице № 16 представлена выживаемость по годам в зависимости от консолидирующих курсов химиотерапии.

Таблица № 16

Выживаемость в зависимости от консолидирующей химиотерапии в основной группе

Характеристика абс (%)

1 год 2 года 3 года 5 лет

С консолид XT - 42 30(71,4) 12 (28,6) 5(11,9) 4(9,5)

Без консолид XT - 30 13 (40,6) 3 (9,3) 2 (6,2) 1 (3,1)

Из таблицы видно, что имеется значительное увеличение одно- и двухлетней продолжительности жизни у больных с проведением консолидирующих курсов химиотерапии. Один год прожили 71,4% пациентов с консолидирующими курсами против 40,6%, без дополнительной ПХТ, р=0,0096; два года 28,6% против 9,3%, соответственно. р=0,0444.

При оценки выживаемости в зависимости от выполненеия плана лечения (рис. № 3 а и 36) в основной группе выявлено, что медиана ОВ была 10,0 мес. у больных с нарушением и 15,7 мес. без нарушения плана. В контрольной группе выживаемость не зависела от выполнения плана лечения (19,6 мес., с нарушением плана, 21,1 мес. без нарушения).

Основная группа

Контрольная группа

'іПкіІМ «ЧЛЛЯ ЯЫЪг Чгг I

— Без перерыва

- - Имели перерыв

Рис. № За и 36 Общая выживаемость в основной (р = ,07068) и контрольной группах (р= ,105) в зависимости от выполнения плана лечения.

При сравнительной оценке выживаемости от непосредственного эффекта в основной группе (рис. 4а) выявлено статистическизначимое увеличение ОВ у больных с выраженным непосредственным эффектом по сравнению с больными со стабилизацией или прогрессированием (р=0,0079). Однако в контрольной группе (рис. 46) такой зависимости не наблюдалось.

віі^е Ргорог1іог\ Зиплуіпа (Кяріап-Меіег о Сотріеіе СенБогегі

Л^Гца ыкй и**»»;

Рис. № 4а и 46. Общая выживаемость в зависимости от непосредственного эффекта в основной и контрольной группах.

Наше исследование показало, что обе тактики химиолучевой терапии имеют право на использование у больных НМРЛ ША-ШВ стадией и должна определятся с учетом индивидуальных особенностей больного, опухолевого процесса и сопутствующей патологией, опухоль ассоциированных процессов.

ВЫВОДЫ

1. Гематологическая токсичность одновременной химиолучевой терапии значительно выше (35,8%), в сравнении с последовательной химио- и лучевой терапией (9,5%).

2. Частота эзофагитов 1-Ш ст. при одновременной химиолучевой терапии была достоверно выше (р=0,0001), по сравнению с контрольной группой.

3. Отмечена статистически значимо меньшая (р=0,0045) частота эзофагитов и гематологической токсичности при использовании таксан-содержащих режимов в сочетании с ЛТ, по сравнению с использованием режима гемзар+цисплатин.

4. Непосредственная эффективность была достоверно выше по частоте полных эффектов в контрольной группе в сравнении с основной (22,6%

против 7,0%, соответственно, р=0,0266), однако после консолидирующих курсов различия в показателях эффективности стали статистически не значимы.

5. Включение в режим консолидирующей химиотерапии, привело к достоверному увеличению 1- и 2-летней выживаемости (1-летняя - 71,4% против 38,2% без консолидирующих курсов, р=0,049; 2-летняя - 28,6% против 8,8%, р=0,0343, соответственно)

6. Нарушение плана лечения в основной группе ассоциировалось со снижением 2-летней выживаемости (6.9% против 30,7%, у больных без перерыва в лечении, соответственно р=0,0156,).

7. Общая выживаемость в основной группе 13,5 мес., в контрольной 19,7 мес. В обеих группах выявлено статистически значимое увеличение ОВ у больных с выраженным непосредственным эффектом по сравнению с больными со стабилизацией или прогрессированием (р=0,0079).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Разнообразие режимов комбинированной химиотерапии в лечении НМРЛ / А.Ф.Маренич, В.А. Горбунова, А.А. Феденко, А.А. Колесник // Трудный пациент. -2007. -№11. - С. 31-34.

2. Применение Таксола в комплексном лечении НМРЛ / А.Ф.Маренич, В.А.Горбунова, А.А. Феденко, А.А. Колесник // Фаркотерапия. - 2006. -№5.-С. 26-31.

3. Алимта в лечении НМРЛ Ш-1У стадии / А.Ф. Маренич, В.А. Горбунова, А.А.Феденко, А.А. Колесник// Фаркотерапия. - 2007. -№1. - С.12-14

4. Промежуточные результаты неоадъювантной химиотерапии у больных с операбельным НМРЛ / А.Ф. Маренич, В.А. Горбунова, В.В. Бредер,

А.А.Колесник, Э.Н. Дгебуадзе //Онкология сегодня. Успехи и перспективы. - 2006. - Т.9. - С.85-85.

5. Химиолучевая терапия НМРЛ / В.А. Горбунова, З.П. Михина // VI сьезд онкологов и радиологов стран СНГ. - Душанбе, 2010.

6. Современная химиолучевая лучевая терапия у больных с НМРЛ/

З.П.Михина, Т.В. Юрьева, С.И. Ткачев, В.А. Горбунова, Е.Г.Родникова, А.А.Коломейцева, Д.С. Рзаев // Медицинская радиология, радиационная безопасность. - 2012. - Т. 57, №2. - С. 35-40.

7. Влияние молекулярно-биологических маркеров на эффективность ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (БОРЯ) у больных распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ)/

A.А.Коломейцева, Е.В. Степанова, И.М. Гагарин, Е.Г. Родникова, Д.С.Рзаев У/ Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 11, №4. -С.9-16.

8. Преимущества и недостатки последовательной и одновременной химиолучевой терапии НМРЛ ШВ стадии / Е.Г.Родникова, З.П. Михина,

B.А.Горбунова, С.А. Ткачев, А.Ф. Маренич // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина. - 2011. - Т.22, №4. - С. 28-31.

Подписано в печать 06.02.12 . Формат60x84/16

Бумага офисная «БуекзСору». Тираж 100 экз. Заказ № Отпечатано на участке множительной техиники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478, г. Москва, Каширское ш., 24