Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Ускоренное гиперфракционирование с эскалацией дозы в лучевом лечении немелкоклеточного рака легкого

На правах рукописи

ДУБИНИН Константин Николаевич

УСКОРЕННОЕ ГИПЕРФРАКЦИОНИРОВАНИЕ С ЭСКАЛАЦИЕЙ ДОЗЫ В ЛУЧЕВОМ ЛЕЧЕНИИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЁГКОГО

14 00 19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Обнинск 2008

003166509

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет (г Архангельск) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и ГУЗ «Архангельский областной клинический онкологический диспансер»

Ведущая организация - ГУ - Российскии онкологический научный центр

им Н Н Блохина РАМН

Защита состоится 27 мая 2008 года в 11 00 ч на заседании диссертационного совета Д 001 011 01 при ГУ — Медицинский радиологический научный центр Российской академии медицинских наук по адресу 249036, гор Обнинск Калужской обл , ул Королева, 4

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГУ-МРНЦ РАМН

Научный руководитель

доктор медицинских наук Вальков Михаил Юрьевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Гулидов Игорь Александрович

доктор медицинских наук, профессор Паньшин Георгий Александрович

Автореферат разослан

2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета

Палыга Г Ф

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Рак легкого (РЛ) - ведущая причина смерти от онкологических заболеваний, как среди мужчин, так и среди женщин В 2004 году в мире от РЛ погибло 1,2 миллиона человек В США РЛ ежегодно заболевают примерно 100000 мужчин и 80000 женщин, а в Великобритании - 40000 мужчин и женщин (Landis SH, Murray Т, Bolden S, 1999)

Абсолютное число больных с впервые установленным диагнозом РЛ в РФ в 2005 году составило 53826 Заболеваемость на 100000 населения (оба пола) составила в 2004 году 41,4, соответственно на 100 тыс мужского и женского населения 73,9 (первое место) и 13,2 Летальность на первом году с момента установления диагноза в 2005 году составила 56,1% Смертность на 100000 населения (оба пола) в 2004 вышла на первое место и составила 37,6 (Чиссов В И , Старинский В В , Петрова Г В , 2006) Только около 10% больных живут более 5 лет (Давыдов М И , Волков С М , Полоцкий Б Е , 1989) Это указывает на острейшую проблему повышения эффективности лечения РЛ

Архангельская область входит в зону повышенной заболеваемости РЛ Заболеваемость на 100 тыс населения (оба пола) выше общероссийских показателей 42,6 (соответственно 77,0 у мужчин и 12,0 у женщин) Смертность на 100000 населения (оба пола) составляет 34,4 У каждого третьего больного выявляется местно-распространенная форма, что ассоциируется с относительно неблагоприятным прогнозом Причиной смерти 58-86% больных является локальное прогрессирование опухоли (Ярмоненко С П , Вайнсон А А , Календо Г С , 1976, Харченко В П , Чхиквадзе В Д , Галил-Оглы Г А , 1994)

Радикальное хирургическое лечение возможно только у не более 12% вновь выявленных больных РЛ (Давыдов М И с соавт , 2004) Лучевая терапия (ЛТ) является основным методом лечения в 50-60% случаев немелкоклеточного РЛ Этот метод относительно прост и доступен По сравнению с хирургическим методом имеет более широкие показания и сопровождается меньшим количеством осложнений и летальности

Согласно данным официальной статистики в России 8,7% больных, взятых на учет в 2005 г, получили только лучевой метод лечения и 8,7% - химиолуче-вое лечение В Архангельской области эти показатели значительно выше соответственно 21,7 и 27,7%

Тем не менее, традиционная ЛТ в режиме традиционного фракционирования (ТФ) в радикальной дозе при местно-распространенном РЛ приносит неудовлетворительные результаты 5-летняя выживаемость составляет 0-8% (Ми-хина 3 П, 2003, Сох JD, et al, 1993) Одним из способов усиления локально-регионарного контроля над опухолью при немелкоклеточном РЛ может стать ускоренное гиперфракционирование с эскалацией дозы (УГФЭД), то есть неоднократное облучение в день разовой дозой за фракцию меньше конвенциальной с увеличением дозы во второй половине курса

/

/

Цель исследования - улучшение непосредственных и ближайших результатов ЛТ больных с местно-распространенным неоперабельным немелкокле-точным РЛ при приемлемом уровне побочных эффектов путем применения режима УГФЭД

Задачи исследования в соответствии с целью заключались в следующем

1 Провести сравнительную оценку непосредственных и ближайших результатов ЛТ больных РЛ при использовании режима УГФЭД и конвенциального фракционирования

2 Оценить степень влияния на показатели выживаемости больных РЛ установленных факторов прогноза при использовании схем ТФ и УГФЭД

3 Изучить степень влияния длительности курса ЛТ на продолжительность жизни больных РЛ

4 Провести сравнительный анализ частоты и степени выраженности лучевых реакций и повреждений в зависимости от использованного режима фракционирования

5 Определить экономический эффект от применения нетрадиционного режима УГФЭД

Положения, выносимые на защиту:

1 Клиническая целесообразность применения методики УГФЭД обусловлена достоверным улучшением выживаемости больных немелкоклеточным РЛ по критериям средней продолжительности жизни и кумулятивной выживаемости

2 Использование режима УГФЭД в лечении местно-распространенного не-мелкоклеточного РЛ не увеличивает частоту тяжелых побочных эффектов ЛТ сравнительно с традиционным облучением, что доказывает ее безопасность

3 Экономическая эффективность методики УГФЭД при ЛТ местно-рас-пространенного неоперабельного РЛ достигается за счет сокращения времени пребывания больных в стационаре

Научная новизна. На основе современных данных клинико-экспериментальных и радиобиологических исследований разработан и апробирован клинически новый метод фракционирования ЛТ немелкоклеточного ме-стно-распространенного неоперабельного РЛ - УГФЭД Проведен сравнительный анализ непосредственных и ближайших результатов ЛТ немелкоклеточного РЛ при применении ТФ и УГФЭД Показана клиническая целесообразность и экономическая эффективность применения нетрадиционного режима фракционирования дозы

Практическая ценность. Применение УГФЭД приводит к улучшению показателей ближайшей и отдаленной выживаемости больных местно-распространенным неоперабельным немелкоклеточным РЛ Повышение локального противоопухолевого эффекта достигается без значительного усиления выраженности лучевых реакций и повреждений Применение нетрадиционной методики фракционирования позволяет сократить продолжительность курса облучения и приносит значительный экономический эффект

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на

• научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в развитии орга-носохраняющих методов лечения злокачественных новообразований» (Москва, 22-23 октября 2003 г ),

• III съезде онкологов и радиологов СНГ (Минск, 25-28 мая 2004 г ),

• Всероссийском научном форуме «Радиология 2005» (Москва, 31 мая-3 июня 2005 г),

• XXXIV Ломоносовских чтениях (Архангельск, 17 ноября 2005 г ),

• научной сессии молодых ученых СГМУ (Архангельск, 14 апреля 2006 г ),

• международной российско-норвежской конференции «Пульмонология на Севере реалии и перспективы» (Архангельск, 6-7 мая 2006 г ),

• международной научной конференции «Оптимизация лечебно-диагностической тактики в онкологии» (Архангельск, 7-8 июня 2006 г ),

• научном симпозиуме по клинической онкологии, лучевой диагностике, лучевой терапии «Актуальные вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей» (Архангельск, 17 ноября 2006 г)

Диссертация апробирована на расширенном заседании проблемной комиссии по лучевой терапии и лучевой диагностике ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет ФА по здравоохранению и социальному развитию» 31 октября 2007 г (протокол № 7)

Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ 3 из них опубликованы в журнале, рецензируемом ВАК, 5 - в материалах всероссийских конгрессов и съездов

Реализация результатов работы Результаты исследования внедрены в практику работы Архангельского областного клинического онкологического диспансера Данные, полученные в результате научной работы, применяются в педагогическом процессе на кафедре лучевой диагностики и лучевой терапии Северного государственного медицинского университета

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа изложена на 138 страницах текста компьютерной верстки (Times new roman Cyrillic, 14 pt, межстрочный интервал 1,5), включает 17 таблиц и 23 иллюстрации Библиографический указатель содержит ссылки на 44 отечественных и 106 зарубежных работ

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В обзоре литературы (глава 1) проанализировано современное состояние лечения местно-распространенного неоперабельного рака легкого, основным методом лечения которого остается ЛТ Предпршшмаются попытки усиления противоопухолевого воздействия Сделан вывод об отсутствии унифицированного подхода к лечению опухолей легкого в настоящее время и об обоснованности цели настоящего исследования

Материалы и методы.

В работе представлен анализ результатов ЛТ 174 больных местно-рас-пространенным неоперабельным немелкоклеточным РЛ, пролеченных на базе радиологического отделения № 1 Архангельского областного клинического онкологического диспансера в период с февраля 1998 г по июнь 2005 г с применением двух режимов фракционирования дозы ионизирующего излучения

1 Традиционное (конвенциальное) фракционирование - ТФ

2 Ускоренное гиперфракционирование с эскалацией дозы - УГФЭД

ЛТ больным группы ТФ проводилась методикой конвенциального фракционирования дозы в период с апреля 1998 г по декабрь 2003 г Облучали разовой дозой 2 Гр, ежедневно, 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы (СОД) 56-72 Гр (в среднем 62,1+0,5 Гр), что соответствует 92-119 единицам ВДФ В первичный объем облучения обязательно включали бронхопульмо-нальные лимфоузлы, корень легкого на стороне поражения, верхние и нижние трахеобронхиальные и паратрахеальные лимфоузлы с обеих сторон, надключичные лимфоузлы По достижении суммарной очаговой дозы 46-50 Гр объемы облучения уменьшались до исходных размеров опухоли с учетом дыхательных движений и инфильтративного распространения, что соответствовало размеру поля 8x8-10x10 см

Облучение больных группы УГФЭД проводилось по методике ускоренного гиперфракционирования с эскалацией дозы в период с февраля 1998 г по июнь 2005 г Суть методики заключается в облучении опухоли 2 раза в день разовой дозой 1,3 Гр с интервалом между фракциями 5 ч до суммарной очаговой дозы 39 Гр с последующей эскалацией разовой очаговой дозы до 1,6 Гр и облучением 2 раза в день через 5 ч до суммарной очаговой дозы 58,2-64,6 Гр (в среднем 61,6±0,2 Гр) ВДФ составляет 105—117 единиц, что изоэффективно 6471 Гр, подведенным в режиме ТФ

Улучшения противоопухолевого эффекта при использовании нетрадиционной методики облучения мы ожидали на основании следующих радиобиологических предпосылок

1 Сберегающий эффект для поздно реагирующих здоровых тканей, обусловленный снижением разовой дозы облучения

2 Снижение риска ускоренной репопуляции клоногенов опухоли, которая является основной причиной опухолевой радиорезистентности

3 Повышение вероятности воздействия на злокачественные клетки в наиболее чувствительных фазах в и МРеоксигенация опухоли в перерывах между отдельными фракциями

Критерии включения больных в исследование:

1 Возраст 30-76 лет

2 Неоперабельный (по местному распространению, сопутствующим заболеваниям), морфологически подтвержденный немелкоклеточный, местно (локально-регионарно) распространенный РЛ (стадия Т1-4 N1-3 МО), исключена IV стадия

3 Индекс Карновского не менее 70

4 Показатели крови в пределах не ниже 25% от рекомендованной нормы

5 Отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний в стадии декомпенсации (инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца ФК III, сахарный диабет и другие), способных оказать самостоятельное влияние на прогноз

6 Больные ранее не получали специального лечения по поводу рака

Учитывая параллельный набор больных в группы, который проходил без рандомизации, особое внимание уделено анализу равномерности распределения больных по основным прогностическим критериям Существенных различий по возрастно-половому составу групп не обнаружено

В обеих группах преобладали больные мужского пола 80 (92%) и 84 (96,6%), соответственно Возраст больных варьировал от 35 до 76 лет, в среднем составив 62,9±0,9 года (группа ТФ) и 61,5+0,9 года (группа УГФЭД)

При анализе распределения по основному фактору прогноза (табл 1) выявлено небольшое преобладание больных с III стадией РЛ в группе УГФЭД 50,6% против 43,7% в 1 группе (различия недостоверны, ^2=0,83, р=0,362)

Таблица 1

Распределение больных раком легкого по стадиям

Стадия: ТФ абс. (%) УГФЭД абс. (%) Р Всего, абс. (%)

I 22 (25,3) 22 (25,3) 1,000 44 (25,3)

II 27 (31) 21 (24,1) 0,309 48 (27,6)

IIIA 18(20,7) 20 (23) 0,714 38 (21,8)

ШВ 20 (23) 24 (27,6) 0,485 44 (25,3)

III 38 (43,7) 44 (50,6) 0,362 82 (47,1)

Всего 87 (100,0) 87 (100,0) 174(100,0)

Практически у всех больных РЛ операбельных стадий и большинства пациентов с неоперабельными опухолями имелась выраженная сопутствующая патология хроническая обструктивная болезнь легких имелась у 117 больных (67,2%), гипертоническая болезнь I-III стадий - у 113 больных (64,9%), мио-кардиодистрофия выявлена у 86 (49,4%), у 85 - атеросклеротический кардиосклероз (48,9%), хронический гепато-холецистит - у 37 (21,3%), 14 (8%) больных страдали сахарным диабетом

Лучевое лечение больных РЛ в АОКОД производилось на гамма-терапевтических установках РОКУС-М, РОКУС-АМ с источником излучения ^Со и на линейном ускорителе электронов Clinac 2100С производства Vanan Положение пациентов во время облучения, принципы формирования дозного поля были стандартными и одинаковыми для больных обеих групп Перерывы в облучении осуществляли только для лечения острых побочных эффектов

Оценка непосредственных результатов ЛТ проводилась согласно критериям ВОЗ с использованием методов неинвазивной диагностики (рентгенографии и РКТ органов грудной клетки, при центральном РЛ — дополнительно бронхоскопии с биопсией) через 1-1,5 мес после окончания курса лечения

Непосредственный результат оценивался как полный (полная регрессия, ПР) при отсутствии признаков опухоли В случае уменьшения ее размеров более чем на 50% первичный результат оценивался как частичная регрессия (ЧР) Результат «без эффекта» (БЭ) регистрировали, когда опухоль оставалась в прежних размерах Локальное прогрессирование (ЛП) отмечали при увеличении хотя бы одного из линейных размеров опухоли более чем на 25%

В случае достижения полной регрессии опухоли и отсутствия отдаленных метастазов пациенты переходили под наблюдение, при частичной регрессии либо отсутствии эффекта при наличии показаний дополнительно назначали паллиативные курсы химиотерапии, симптоматическое лечение до смерти В первый год контрольные обследования, направленные на выявление локального прогрессирования, либо отдаленных метастазов, а также регистрацию поздних побочных эффектов ЛТ, проводили через 3-6 мес , в последующие сроки (при условии отсутствия признаков прогрессирования опухоли) - раз в год

Сведения о каждом больном в формальном виде вносили в регулярно обновляемые базы данных Достоверность различий в распределении больных в группах по различным критериям определяли с помощью метода хи-квадрат Анализ выживаемости больных проводили путем построения таблиц дожития по методу Kaplan-Meier Сравнение различий средних в стратификационных выборках проводили с помощью двустороннего метода Стьюдента для непарных последовательностей (по t-критерию)

Сравнительный анализ результатов JIT больных неоперабельным РЛ

Сравнительному анализу подвергнуты критерии эффективности ЛТ РЛ непосредственные результаты, средняя продолжительность жизни (СПЖ), показатели 1-, 3- и 5-летней выживаемости, частота локального прогрессирования опухолевого процесса после лечения и частота отдаленных метастазов (табл 2) Применение схемы УГФЭД позволило сократить среднюю длительность курса облучения на две недели - до 33,0±0,8 дня (в группе ТФ — 46,6±0,7, Р<0,0001) Необходимо подчеркнуть, что перерывы в ЛТ в обеих группах были обусловлены преимущественно медицинскими причинами Учитывая то, что по основным прогностическим критериям группы больных были распределены равномерно, схема облучения осталась единственным фактором, влияющим на эффективность лечения

При оценке показателя СПЖ обнаружено достоверное преимущество схемы УГФЭД перед традиционной, определенной по критерию Стьюдента (t-тест) 22,6±2,6 против 17,5±1,5 (Р=0,016)

Учитывая то, что в обеих группах только немногим более половины больных пережило год, медиана выживаемости, которая является серединой вариационного ряда, составила 13,9 мес при ТФ против 12,9 мес при УГФЭД Анализ кумулятивной выживаемости (рис 1) показывает, что преимущество схемы УГФЭД обозначилось только ко второму году наблюдения и сохранялось на протяжении всего последующего анализируемого периода

Таблица 2

Основные результаты ЛТ __

Показатели Способ фракционирования Р

ТФ УГФЭД

СПЖ, мес. М (ДИ*) 17,3 (14,2-20,3) 22,6(17,5-27,6) 0,016

Кумулятивная выживаемость, абс. (%)

1-летняя 49/87 (56,3;) 45/86 (52,3) 0,60

2-летняя 18/87 (20,7) 24/81 (29,6) 0,185

3-летняя 8/80(10,0) 18/79(22,8) 0,032

4-летняя 5/63 (7,9) 13/72(18,1) 0,079

5-летняя 3/37(8,1) 12/65(18,5) 0,123

Непосредственный результат, абс. (%; ДИ)

Полные регрессии 5/87 (5,7) 9/87(10,3) 0,26

Частичные регрессии 14/87 (16,1) 7/87 (8,0) 0,10

Стабилизация 51/87 (58,6) 54/87 (62,1) 0,64

Прогрессирование 17/87 (19,5) 17/87 (19,5) 1,00

Относительная пропорция выживания (по Kaplan-Meier)

° Погибли Живы

О 12 24 36 48 60 72 84

Время, мес.

Рис. I. Показатели кумулятивной выживаемости больных неоперабельным немелкоклеточпым местно-распространенным РЛ при использовании режимов УГФЭД и ТФ.

Необходимо отметить, что хотя анализ кривых выживания с помощью непараметрического метода log-rank test не привел к выявлению достоверных различий (р=0,11), различия показателей 3-летней выживаемости (22,8% против 10,0%) оказались статистически достоверными - Р=0,03

Значительная часть больных в обеих группах умерли к моменту проведения анализа, а средние показатели прослеженности были близки (68,8±2,4 мес в группе УГФЭД и 63,2±2,4 мес в группе ТФ), поэтому в качестве инструмента сравнения отдаленной эффективности JIT мы выбрали показатель СПЖ

Этот показатель у больных группы УГФЭД превышал соответствующий показатель в группе ТФ во всех возрастных подгруппах, кроме подгруппы старше 70 лет, что позволяет рекомендовать применение схемы УГФЭД больным PJI в возрасте, не превышающем 70 лет В то же время, наличие «долгожителей» и среди пожилых пациентов группы УГФЭД не позволяет полностью отказаться от этой схемы Установлено, что все трое больных этой группы, переживших срок 5 лет после JIT, не имели исходно выраженной сердечно-легочной патологии Немаловажно и то, что по показателю 3-летней выживаемости преимущество схемы УГФЭД перед ТФ проявилось достоверно у немолодых больных 60-69 лет 21,3% (7/33) против 2,4% (1/41), Р=0,02

В обеих группах при центральном PJI отмечена тенденция более продолжительной выживаемости, чем при периферическом, но при этом показатели СПЖ при использовании схемы УГФЭД превышали соответствующие показатели в группе ТФ недостоверно Однако по критерию 3-летней выживаемости при периферическом РЛ обнаружено достоверное преимущество методики УГФЭД 21,0% (4/19) против 0 0% (0/17), t=2,2, Р=0,04

Показатели выживаемости больных РЛ в группе УГФЭД были заметно выше таковых в группе ТФ в случае локализации первичного очага в средней (17,8±4,9 против 11,6±3,4 мес , р=0,43), нижней доле (24,5±4,7 против 14,5±1,9 мес , р=0,05) и главном бронхе (21,6±4,2против 11,5±5,2 мес , р=0,36)

Отсутствие вентиляционных нарушений служило фактором благоприятного прогноза в группе ТФ, показатель СПЖ составлял 29,6±3,2 мес, что недостоверно выше, чем в группе УГФЭД - 21,0±4,9, Р=0,19 Появление вентиляционных изменений резко ухудшало прогноз больных, облученных в режиме ТФ, и оставляло его неизменным в группе УГФЭД причем при ателектазе сегмента и доли различия СПЖ достоверны 11,5±1,3 и 6,4±1,0 мес против 26,7±5,9 (Р=0,05) и 22,5±5,3 мес (Р=0,01), соответственно Это позволяет нам рекомендовать схему УГФЭД больным местно-распространенным РЛ при наличии признаков нарушения бронхиальной проходимости

При сравнении показателей СПЖ между группами (табл 3) выявлено преимущество схемы УГФЭД при всех стадиях РЛ, недостоверное в связи с недостаточным количеством наблюдений Наиболее весомыми эти различия оказались при I стадии и при большей степени локально-регионарного распростра-

нения - при III стадии Достоверны также различия 3-летней выживаемости -36,4±10,5% против 9,1±6,3%, Р=0,03

Таблица 3

Влияние стадии неоперабельного РЛ на показатели СПЖ (М, ДИ 95%) при использовании ЛТ в режимах ТФ и УГФЭД__

Стадия опухоли Способ фракционирования Р

ТФ УГФЭД

I 22,1 (14,9-29,4) 30,6 (21,8-39,3) 0,15

II 17,3(11,8-22,7) 19,2 (8,7-29,7) 0,87

III 13,7 (9,9-17,6) 19,9 (12,6-27,3) 0,15

Установлено, что основным фактором прогноза выживаемости в обеих группах был первичный эффект лечения после ПР при использовании обоих режимов фракционирования СПЖ пациентов была достоверно выше чем при неполных эффектах 49,0±7,8 против 15,6±2,1 мес , р=0,005 при ТФ и 52,5±10,1 против 19,1±3,8 мес , р=0,009 при УГФЭД

В то же время, наличие долгоживущих больных после частичных и минимальных регрессий (более 4 лет живы 1 из 12, 8,3% и 2 из 35, 5,7% больных в группе ТФ, 2 из 5, 40,0% и 7 из 45, 15,6% больных в группе УГФЭД, соответственно) определяет неприемлемо низкую специфичность современных методов оценки непосредственной эффективности ЛТ При выборе в качестве референтного метода показателя 2-летней выживаемости без признаков локального прогрессирования опухоли, специфичность стандартного первичного результата составила 27,8% в группе ТФ и 29,2% в группе УГФЭД при 100% чувствительности в обеих группах Это диктует необходимость большей кратности контрольных исследований у больных РЛ в случае отсутствия полной регрессии и принятия решения о первичном результате лечения в более отдаленные, чем стандартные 1,5-2 мес после облучения, сроки

Анализ частоты и тяжести острых лучевых реакций.

Степень тяжести острых лучевых реакций оценивали количественно на основании данных клинического и рентгеноэндоскопического исследования в процессе ЛТ и в течение 2-3 мес по ее окончании с помощью шкалы RTOG

Лучевые реакции в коже возникали у большинства больных анализируемых групп, но не были выраженными Ни у одного больного в обеих группах острые лучевые реакции кожи не явились причиной перерыва в лучевом лечении

Острый лучевой эзофагит несколько чаще встречался в группе ТФ 50,6% против 37,9% в группе УГФЭД (х2=Ы Р=0,30) Обычно он возникал во второй половине курса ЛТ и был относительно легко управляем При 1 степени выраженности эзофагита облучение, как правило, не прекращали, но дополнительно назначали местную терапию (новокаин, холинолитики, масло облепихи) При лучевой реакции в пищеводе 2 степени ЛТ обычно прерывали, к местному лечению в обязательном порядке подключали инфузионную терапию, а также анальгетики, спазмолитики

Признаки острого пневмонита чаще наблюдали в группе УГФЭД, при 1 его степени, сопровождавшейся минимальными клиническими проявлениями достоверно чаще, чем в группе ТФ 16,1% против 4,6%, %2=5,05, р=0,025) Однако по общей частоте острой реакции в легком и частоте наиболее тяжелой из зарегистрированных реакции 2 степени статистически достоверных различий между группами не обнаружено Лучевой пневмонит наблюдали в основном к окончанию курса ЛТ и в сроки до 3 мес после окончания ЛТ Клинически он проявлялся болезненностью в грудной клетке, сухим кашлем и субфебрильной температурой тела Рентгенологические признаки пневмонита заключались в усилении легочного рисунка в зоне и по периферии облучения, реже - инфильтрации легочной ткани Для купирования пневмонита применяли антибиотики, антигистаминные препараты, гормоны (преднизолон), противокашлевые средства, ингаляции

У 57 больных (32,8%) настоящего исследования опухоль локализовалась в нижних отделах легких, что явилось причиной попадания в зону облучения от 25% до 40% сердечного объема в 90% изодозу У 48,9% больных уже имелись изменения в ЭКГ, обусловленные атеросклеротическим кардиосклерозом, однако в процессе ЛТ степень его выраженности практически не изменилась При анализе динамики показателей ЭКГ на протяжении ЛТ не обнаружено серьезных изменений проводимости ни в предсердиях, ни в желудочках (длина Р, PQ и QRS оставалась стабильной на протяжении курса) В то же время закономерно уменьшался интервал RR от 0,85 до 0,69 с и увеличивалась ЧСС с 71,6 до 88,3 в 1 мин, что является признаком лучевого миокардита I ст по шкале RTOG Изменений на ЭКГ, связанных с ухудшением коронарного кровотока, мы не наблюдали У одного больного в группе УГФЭД имелись признаки ОСН 2 степени, которые, однако, были купированы назначением консервативной кардиотропной терапии и не требовали перерыва в ЛТ

Восемнадцати больным группы УГФЭД проведена ультразвуковая кардиография К концу курса ЛТ наблюдалось незначительное, но закономерное, снижение сократительной функции сердца конечный систолический объем увеличивался в среднем с 3,5 до 3,7 см2, а ударный объем уменьшался с 89,4 до 82,7 см2 Кроме того, выявлено нарастание давления в легочной артерии к середине курса облучения у этих больных с 23,8 мм рт ст до 29,6 мм рт ст

Возрастание степени лучевого пневмонита приводило к закономерному снижению выживаемости В обеих группах зарегистрировано достоверное снижение показателя СП Ж при ТФ - с 18,0±1,7 при отсутствии клинических признаков пневмонита, до 9,6±0,6 мес при пневмоните 2 степени, в группе УГФЭД - с 23,4±2,9 до 6,1±1,5 мес, соответственно В то же время различий между группами внутри одной степени пневмонита, либо при его отсутствии, зарегистрировано не было Степень лучевого эзофагита, более часто проявлявшегося клинически, с другой стороны, влияла на прогноз только в группе ТФ достоверны различия в выживаемости больных РЛ, перенесших эзофагит в ходе ЛТ

сравнительно с теми, у кого реакции в пищеводе не было (26,7±2,9 против 10,4±1,1 мес , Р=0,000004) В группе УГФЭД такой закономерности обнаружено не было, что позволило получить достоверно более высокие, чем в группе ТФ, результаты при лучевой реакции 1 -2 степени тяжести

Поиск факторов, позволивших бы предсказать появление острой лучевой реакции, к успеху не привел исходное распределение больных по возрасту, стадии, гистологическому варианту РЛ было одинаковым у больных при лучевых реакциях и их отсутствии в обеих группах Однако лучевой эзофагит значительно чаще сочетался с пневмонитом в обеих группах у 33% больных в группе УГФЭД и у 18% в группе ТФ, при отсутствии эзофагита явления пнев-монита обнаружены у 13 и 5% больных, соответственно

В целом можно заключить, что усиление интенсивности ЛТ при использовании схемы УГФЭД не привело к увеличению тяжести острых лучевых реакций в здоровых тканях при умеренном увеличении их частоты Увеличение частоты лучевых острых реакций в дерме и легком, зарегистрированное при сравнительном анализе, не сказалось на переносимости лечения Ни одному больному группы УГФЭД ЛТ не была прервана по причине острой реакции, а общая ее продолжительность при ускоренном облучении была на целых 2 недели меньше В то же время, учитывая неблагоприятное влияние на прогноз среднетяжелых лучевых реакций в легком и пищеводе, целесообразны меры, направленные на их предупреждение, в том числе запланированный перерыв на 1-2 недели у ослабленных больных

Анализ частоты и тяжести поздних лучевых повреждений

Анализ частоты и степени тяжести поздних лучевых повреждений у больных РЛ проведен на основе балльной шкалы RTOG-ECOG (WHO Common Toxicity Criteria) Пневмофиброз является естественным исходом ЛТ он формируется неизбежно на месте участка легкого, получившего дозу более 40 Гр, на соединительную ткань замещается разрушенная опухолевая ткань Положительным результатом лечения по методике УГФЭД является то, что ни у одного больного в период наблюдения после ЛТ не возникло тяжелых лучевых повреждений легочной ткани

В то же время очевидно, что частота пневмофиброза в группе с более высокой продолжительностью жизни выше, чем при ТФ 2 степень реакции отмечена у 24,4% больных (в группе ТФ - у 4,1%, Р=0,01) Однако, в отличие от ранних лучевых реакций степень лучевого пневмофиброза не повлияла отрицательно на выживаемость больных в обеих группах (табл 4) Более того, в группе ТФ наблюдалась даже обратная тенденция - с увеличением степени лучевого фиброза выживаемость увеличивалась Это подтверждает сделанные ранее предположения

Лучевые перикардиты одинаково редко встречались в обеих группах Их устанавливали на основании характерных изменений ЭКГ и клинико-рентгенологических данных У одного больного в группе ускоренного гипер-

фракционирования с эскалацией дозы развился перикардит 2 степени, который явился одной из причин смерти пациента

Таблица 4

Анализ влияния на выживаемость больных местно-распространенным РЛ _по критерию СПЖ (мес ) степени тяжести лучевого фиброза*_

Степень Режим фракционирования

пневмофиброза ТФ УГФЭД Г

0 18,6±1,1 37,9+7,0 0,02

1 34,3±4,2 36,4+5,2 0,76

2 41,5+18,8 36,9+10,0 0,85

*Среди больных, переживших 1 год

В обеих группах не отмечено появление значимых повреждений спинного мозга Этот факт объясняется удачным распределением дозы при планировании ЛТ и высокой резистентностью нервной ткани к облучению

Повреждения дермы с равной частотой встречались у больных местно-распространенным немелкоклеточным РЛ после облучения в режимах ТФ и УГФЭД Видно, что умеренная атрофия и телеангиоэктазия кожи с невыраженным фиброзом подкожной клетчатки, состояние, соответствующее 2 степени лучевого повреждения, встречалось редко Более тяжелых повреждений дермы нами зарегистрировано не было

Таким образом, лучевые повреждения несколько чаще появлялись в группе ускоренного гиперфракционирования с эскалацией дозы, но в обеих группах они не влияли на продолжительность и качество жизни большинства больных

Экономическая эффективность нетрадиционной ЛТ

Продолжительность курса ЛТ в группе ТФ составила 46,6±0,7 дней, в группе УГФЭД - 33,0±0,8 дня (различия достоверны, р<0,0001, 1=12,82) Разница в продолжительности курса облучения, как видно, составила две недели Усиление противоопухолевой эффективности лучевого лечения при использовании схемы УГФЭД, привело, кроме того, к повышению экономической эффективности, что мы считаем очень важным результатом, облегчающим практическое внедрение нашей методики в онкологических клиниках

Для расчета стоимости койко-дня взято условно среднее значение между стоимостью койко-дня на момент начала и момент окончания набора больных в наше исследование, то есть (132, 79 руб +747 руб ) 2=439 руб 90 коп

Исходя из средней стоимости койко-дня и разницы в продолжительности курсов рассчитан приблизительный экономический эффект от внедрения нетрадиционной интенсивной методики облучения путем умножения средней стоимости койко-дня на среднее сэкономленное время пребывания больного в стационаре и количество пролеченных больных

Экономический эффект от внедрения методики УГФЭД, таким образом, составил 13,6*439,9*87=520489,68 руб.

Разумеется, из полученного достаточно внушительного числа необходимо вычесть дополнительные издержки, связанные с повышением эксплуатационных расходов на 1 больного (электроэнергия, амортизация оборудования и основных фондов и т д ) и увеличением нагрузки персонала, связанных с двухразовым облучением в день Однако эти дополнительные траты малосущественны по сравнению с экономией койко-дня, полученной при УГФЭД

Экономический эффект от облучения 1 больного при использовании методики ускоренного гиперфракционирования с эскалацией дозы в настоящее время, с учетом вышесказанного, составит примерно десять тысяч рублей (13,6*747=10159,2 руб минус дополнительные расходы, о которых сказано выше)

ВЫВОДЫ

1 Режим УГФЭД равнозначен режиму ТФ по критерию непосредственной эффективности частота полных регрессий составила 10,3% и 5,7% (Р=0,31), объективный эффект достигнут у 18,3% и 21,8% (Р=0,64) больных

2 Показатели выживаемости больных местно-распространенным немелкокле-точным РЛ при использовании режима УГФЭД достоверно превышают таковые по критерию средней продолжительности жизни (22,6±2,6 против 17,3±1,5 мес , Р=0,02) и 3-летней выживаемости (22,8% против 10,0%, Р=0,03)

3 Преимущество схемы УГФЭД перед ТФ проявилось при локализации первичного очага в нижней доле (24,5 против 14,5 мес , Р=0,05), при исходном наличии выраженных вентиляционных нарушений, заключавшихся в ателектазе сегмента (26,7 против 11,5 мес, Р=0,05), либо доли (22,5 против 6,4 мес Р=0,01)

4 Увеличение длительности курса ЛТ не приводит к снижению показателей выживаемости при использовании ТФ достоверны различия 1-летней выживаемости — при длительности курса менее 45 дней - 38,7% и 66,1% - более 45 дней (р=0,02), в группе УГФЭД более 3 лет живы 30,4%, более пяти - 25,0%, облученных в течение более 33 дней, тогда как при меньшей длительности ЛТ — 19,6% и 16,3% соответственно, Р>0,05

5 Острые лучевые реакции в легком и пищеводе в обеих группах не превышали 2 степени и были легко переносимы, всем пациентам подведена запланированная суммарная доза Частота острого эзофагита составляла 37,9 и 50,6% (Р=0,29), острого пневмонита - 18,4 и 8,0% (Р=0,08) в группах УГФЭД и ТФ соответственно

6 Продолжительность курса ЛТ в группе ТФ составила 46,6±0,7 дней, в группе УГФЭД 33,0±0,8 дня (р<0,0001), что позволило получить экономический эффект от внедрения методики УГФЭД, равный 520489,68 руб или 10159,2 руб от облучения 1 больного

Список опубликованных работ по теме диссертации

1 Акишин В А, Золотков А Г, Дубинин К Н Методика нетрадиционного фракционирования с эскалацией дозы в лучевом лечении немелкоклеточ-ного рака легкого // Материалы научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в развитии органосохраняющих методов лечения злокачественных новообразований» М, 2003 - С 7

2 Золотков А Г, Акишин В А , Асахин С М, Вальков М Ю , Кононова Г В, Дубинин К Н, Вторая О М, Березовская Т П Ускоренное гиперфракционирование с эскалацией дозы в лучевой и комплексной терапии рака легкого // Материалы III съезда онкологов СНГ Том II Минск - 2004 -С 334-335

3 Дубинин К Н, Асахин С М, Золотков А Г Новая методика в лучевом лечении немелкоклеточного рака легкого // Бюллетень СГМУ Архангельск № 2 2004 - С 61-62

4 Золотков А Г , Вальков М Ю , Асахин С М , Спицын А Ф , Акишин В А , Ворошилов Ю А , Дубинин К Н , Новиков Д М Результаты и осложнения ускоренных курсов лучевой терапии // Материалы Всероссийского форума «Радиология 2005» -М - 2005 - С 143-144

5 Дубинин К Н , Асахин С М , Золотков А Г Предварительные результаты применения методики нетрадиционного фракционирования с эскалацией дозы в лучевом лечении немелкоклеточного рака легкого // Бюллетень СГМУ Архангельск № 1 2005 -С 80-81

6 Дубинин К Н , Асахин С М , Золотков А Г Показатели выживаемости больных неоперабельным немелкоклеточным раком легкого, облученных в режиме ускоренного гиперфракционирования с эскалацией дозы // Бюллетень СГМУ№2 -Архангельск -2005 -С 75-77

7 Дубинин К Н , Вальков М Ю , Золотков А Г, Асахин С М Методика нетрадиционного гиперфракционирования с эскалацией дозы в лечении местно-распространенного неоперабельного немелкоклеточного рака легкого показатели выживаемости больных // Материалы научно-практической конференции «Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях» Архангельск -2006 - С 299-301

8 Дубинин К Н , Золотков А Г , Вальков М Ю , Асахин С М Анализ побочных эффектов лучевой терапии при использовании режима ускоренного гиперфракционирования с эскалацией дозы в лечении неоперабельного местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого // Экология человека -2006 - приложение 4, том 2 - С 362

9 Асахин С М, Вальков М Ю, Дубинин К Н Лучевые повреждения при радикальной лучевой терапии по поводу неоперабельного рака легкого // Материалы российско-норвежской конференции «Пульмонология на Севере реалии и перспективы» Архангельск - 2006 - С 8-10

10 Асахин С М , Вальков М Ю , Дубинин К Н Лучевые повреждения при радикальной лучевой терапии по поводу неоперабельного рака легкого // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Оптимизация лечебно-диагностическои тактики при онкологических заболеваниях» Архангельск -2006 - С 297-298

11 Асахин С М , Вальков М Ю , Дубинин К Н Предварительный анализ результатов лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого в режиме ускоренного гиперфракционирования с эскалацией дозы // Экология человека -2006 -приложение 4, том 2 - С 345

12 Вальков М Ю, Асахин С М, Дубинин К Н Выбор режима фракционирования облучения при местно-распространенном неоперабельном немелкоклеточном раке легкого // Материалы российско-норвежской конференции «Пульмонология на Севере реалии и перспективы» Архангельск - 2006 -С 23-25

13 Дубинин К Н , Вальков М Ю , Асахин С М , Мардынский Ю С , Золотков А Г Анализ результатов применения методики ускоренного гиперфракционирования с эскалацией дозы в лучевом лечении немелкоклеточного рака легкого //Экология человека -2008 -1 -С 17-21

С)

Подписано в печать 12 03 2008 Формат 60x84/16 Уел -печ л 1,0 Заказ № 224 тираж 100 экз

Издательский центр АОКОД 16^045, г Архангельск, пр Обводный канал, д 145, корп 1 Телефон (8182) 67-19-95, факс (8182) 27-64-54 E-mail aokodprmt@mail ru