Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Изучение особенностей артериальной гипертонии у больных с различным функциональным состоянием ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и разработка подходов к эффективной гипотензивной терапии с учет

на правах рукописи

ЛЕБЕДЕВА Наталия Викторовна

ИЗУЧЕНИЕ ОСОБННОСТЕЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМ ФУНКЦИОНАЛЬНЫМ

СОСТОЯНИЕМ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРНОНОВОЙ СИСТЕМЫ И РАЗРАБОТКА ПОДХОДОВ К ЭФФЕКТИВНОЙ ГИПОТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ С УЧЕТОМ ВОЗМОЖНЫХ ПУТЕЙ ОБРАЗОВАНИЯ АНГИОТЕНЗИНА Н

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2005

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте кардиологии им. А.Л.Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Научный консультант:

кандидат биологических наук

Чихладзе Новелла Михайловна

Белова Людмила Алексеевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор Жарова Екатерина Александровна

Доктор медицинских наук,

профессор Арутюнов Григорий Павлович

Ведущая организация: Государственный научно-исследовательский центр

профилактической медицины МЗ РФ

Защита диссертации состоится " 03 "^■^^>•<¿«•«-^2005 года в на заседании

диссертационного совета (К208.073.01) по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе МЗ и РФ (пМосква, 121552,3-я Черепковская ул., д. 15 А)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РК НПК МЗ РФ. Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук Полевая Татьяна Юльевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ AT - артериальная гипертония АД - артериальное давление All - ангиотензин П

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

АРП - активность ренина плазмы

ГБ - гипертоническая болезнь

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДАДд - среднее дневное значение диастолического АД

ДАДн - среднее ночное значение диастолического АД

ДАД/24 - среднее значение диастолического АД за 24 часа

иАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИВ - индекс времени

КАП - концентрация альдостерона плазмы

мДАД/24 - максимальное значение диастолического АД за 24 часа

мСАД/24 - максимальное значение систолического АД за 24 часа

ПАД - пульсовое артериальное давление

ПАДд - среднее дневное значение пульсового АД

ПАДн - среднее ночное значение пульсового АД

ПАД/24 - среднее значение пульсового АД за 24 часа

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

САДд - среднее дневное значение систолического АД

САДн - среднее ночное значение систолического АД

САД/24 - среднее значение систолического АД за 24 часа

СМАД - суточное мониторирование АД

СНС - степень ночного снижения АД

STD - вариабильность АД

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ: При разработке подходов к адекватному контролю артериального давления (АД) у больных артериальной гипертонией (АГ) важную роль играет анализ функционального состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), механизмов формирования основного эффекторного пептида - ангиотензина II (АН). Широко используемые в настоящее время препараты из группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) обладают высокой антигипертензивной эффективностью, однако известно, что у части больных, особенно при низкорениновых формах АГ, степень снижения АД бывает недостаточной. Это может быть обусловлено неспособностью препаратов этой группы полностью устранять прессорные эффекты ангиотензина II. Установлено, что помимо основного пути образования АН под действием ренина и ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), существует альтернативный, нерениновый путь, в котором роль АПФ выполняют сериновые протеазы, главным образом химотрипсиноподобные протеиназы (катепсин О и химазы) (рис.1).

Рис.1. Пути образования эффекторных пептидов РААС.

Таким образом, продуцирование АН может осуществляться за счет других ферментативных превращений, независимо от ренина и АПФ [Агака«<а К. 1996]. Возможно, резистентность некоторых больных АГ к иАПФ связана с вкладом альтернативного, АПФ-независимого, пути образования ангиотензина АН.

Анализ данных литературы свидетельствует о том, что клинические исследования, направленные на выявление преобладания основного или альтернативного пути образования АИ у больных АГ с активацией и супрессией ренин-ангиотензиновой системы (РАС), до сих пор не проводились. В связи с этим до настоящего времени при подборе гипотензивных препаратов больным АГ пути образования АН не учитывались. Вместе с тем, применение препаратов нового поколения - блокаторов All, обладающих высокой селективностью к рецепторам типа AT1, может иметь ряд преимуществ. В отличие от ингибиторов АПФ, которые не влияют на независимый от АПФ путь образования АИ, препараты этой группы оказывают более специфическое действие на РАС и устраняют эффекты АП независимо от пути его образования [Shusterman N. 1999.] Перспективным представляется изучение особенностей АГ и антигипертензивной эффективности препаратов, блокирующих синтез АИ не только у больных с нормальной и повышенной, но и с низкой активностью ренина плазмы (АРП) с анализом возможных путей образования АН.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Выявить особенности АГ у больных с активацией и супрессией РААС и разработать подходы к адекватной лечебной тактике с учетом возможных путей образования ангиотензина II. • ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить характер изменений показателей ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и активность химотрипсиноподобных протеаз у больных АГ в сопоставлении с группой здоровых лиц.

2. Сопоставить выявленные изменения с функциональным состоянием РААС, исследованным в условиях покоя и после ортостатической нагрузки.

3. Сопоставить выявленные изменения с характеристиками суточного профиля АД.

4. Оценить гипотензивный эффект пробы с каптоприлом и изучить изменения активности химотрипсиноподобных протеаз и показателей РААС с целью возможного выявления доминирующих механизмов образования АН у обследуемых больных.

5. Сопоставить тяжесть течения АГ и показатели РААС с преобладающим путем образования АН.

6. Оценить антигипертензивную эффективность терапии эналаприлом и эпросартаном в динамике на протяжении 8 недель как у больных с гипертонической болезнью, так и с некоторыми вторичными формами артериальной гипертонии различной степени тяжести.

7. Сопоставить характер гипотензивного эффекта терапии эналаприлом и эпросартаном в пределах установленных сроков лечения с исходным функциональным состоянием РААС и ее изменениями в динамике, а также с преобладающим путем образования АН.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: Впервые в клинических условиях предпринята попытка определения и оценки доминирующих путей образования All у больных АГ с различным функциональным состоянием РААС в сопоставлении с клиническими характеристиками и с эффективностью антигипертензивной терапии, что, в свою очередь, может способствовать целенаправленному назначению антигипертензивной медикаментозной терапии. Подобные клинические исследования у больных артериальной гипертонией до настоящего времени не проводились.

Впервые установлена взамиосвязь активности химазы и тяжести АГ. Показано, что у больных тяжелой формой артериальной гипертонии выявляется высокая активность химазы плазмы на фоне низкой активности ренина. У данной категории больных преобладают альтернативный и смешанный пути образования АН.

Также впервые проанализирована антигипертензивная эффективность эналаприла и эпросартана в зависимости от исходного функционального состояния РААС и показано преимущество антигипертензивной терапии блокатором АТ'-рецепторов эпросартаном по сравнению с ингибитором АПФ эналаприлом у больных с низкорениновыми формами АГ. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ: Выявлено, что при повышенных показателях пульсового АД и при недостаточном снижении АД в ночное время предпочтительнее назначение блокатора ATj-рецепторов эпросартана, чем ингибитора АПФ эналаприла. Продемонстрировано, что степень снижения среднего АД на фоне приема каптоприла может быть использована для построения индивидуального прогноза эффективности длительной терапии иАПФ эналаприлом. Доказано более эффективное антигипертензивное действие эпросартана по сравнению с эналаприлом у больных с низкорениновыми формами АГ.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ Полученные результаты внедрены в научную и клиническую практику отдела системных гипертензий Института кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПКМЗРФ.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась 29 июня 2004 года на межотделенческой конференции НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ. Диссертация рекомендована к защите.

ПУБЛИКАЦИИ И СООБЩЕНИЯ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ По теме диссертации опубликовано 5 работ. Основные положения диссертации были доложены на 1-ом Российском национальном конгрессе кардиологов, Москва, 9-11 октября 2001г.; The 19th Scientific Meeting of Hypertension, Prague, Czech Republic 23-27 June 2002г. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, выводов, практических

рекомендаций и списка литературы, содержащего 35 отечественных и 107 зарубежных источников. Работа проиллюстрирована 26 таблицами и 9 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В исследование было включено 54 больных артериальной гипертонией различного генеза, из них 22 женщины, 32 мужчины в возрасте от 19 до 54 лет и 18 здоровых добровольцев, сопоставимых по полу и возрасту, которые составили контрольную группу (табл.1). Группы достоверно не различались по уровню липидов, мочевины, креатинина и глюкозы крови.

Таблица 1.

Характеристика обследованных больных и здоровых добровольцев.

Обследование больных проводилось в условиях стационара в Отделе системных гипертензий Института кардиологии им. А.Л. Мясникова в соответствии с принятой двухэтапной схемой. У 30 больных диагностирована ГБ, у 21 - симптоматическая АГ, этиологически связанная с хроническим пиелонефритом с достаточной суммарной функцией почек, вне обострения воспалительного процесса, из которых у 6 пациентов отмечалась мочекаменная болезнь, у одного - неполное удвоение чашечно-лоханочной системы, у одного пациента определялся поликистоз почек. Хронический пиелонефрит был диагностирован на основании данных УЗИ (состояние чашечно-лоханочной системы) и данных динамической сцинтиграфии почек с 123 1-гиппураном или Тс"-пентатехом (при выявлении ассиметрии размеров почек, ассиметрии ренограмм с увеличением ТШ1Х и Т1/2, неравномерном распределении препарата по паренхиме почек и задержке его в чашечно-лоханочной системе). У 3 пациентов был диагностирован идиопатический альдостеронизм (низкая нестимулируемая АРП в сочетании с повышенной в базальных условиях КАП, которая стимулировалась на фоне физической нагрузки). Структурных изменений в коре надпочечников, по данным компьютерной или магнитно-резонансной томографии, у этих пациентов не было выявлено.

Критерии включения больных АГ в исследование.

В исследование включались больные обоего пола с мягкой, умеренной и тяжелой АГ, в возрасте от 19 до 55 лет.

Критерии исключения.

Ранее было показано, что активность химотрипсиноподобных протеиназ может значительно повышаться при наличии активного воспалительного процесса, а также при атеросклерозе, »анемической болезни сердца и сахарном диабете [Арабидзе Г.Г. и соавт., 2000]. Поэтому, для исключения возможного влияния сопутствующих заболеваний на активность химазы плазмы были определены следующие критерии исключения:

1. Наличие атеросклероза, ишемической болезни сердца, признаков недостаточности кровообращения, нарушение азотовыделительной функции почек, сахарный диабет.

2. Обострение следующих хронических заболеваний: бронхиальная астма, хроническая пневмония, хронический пиелонефрит, хронический холецистит.

Кроме того, в исследование не включались пациенты при наличии указаний на перенесение острого нарушения мозгового кровообращения давностью менее 6 месяцев, а также, с вторичными формами АГ, подлежащими хирургической коррекции.

Протокол исследования.

За 2 недели до начала исследования отменяли прием препаратов, влияющих на РААС. В случаях высокой артериальной гипертониии допускалось парентеральное введение дибазола или прием клофелина. Женщин обследовали в фолликулярную фазу менструального цикла. Пациенты соблюдали диету № 10 с содержанием в пище натрия в количестве 160-180 ммоль/сут.

На первом этапе исследования всем больным было проведено:

• общеклиническое обследование;

• суточное мониторирование АД (СМАД)

• определение профиля РААС и активности химазы в условиях покоя и после проведения проб: ортостатической пробы и каптоприлового теста.

1) Ортостатическая проба: в базальных условиях покоя и после часа ходьбы определяли АРП, активность химотрипсиноподобных протеиназ (химазы), КАП, концентрацию АПФ и уровень All плазмы крови.

2) Каптоприловый тест: больные в положении лежа принимали 25 мг каптоприла внутрь. Измерение АД проводилось в базальных условиях и далее через 30, 60 и 90 мин после приема каптоприла. Уровень АРП, КАП, АПФ, АИ, активность химазы определяли в базальных условиях и через 60 мин после приема препарата. Пробу считали положительной при снижении среднего АД на 10 % и более от исходного.

Вторым этапом работы являлось проведение открытого сравнительного исследования в двух перекрестных группах с назначением либо блокатора АТ1 ангиотензиновых рецепторов эпросартана в суточной дозе 600 мг один раз в день, либо ингибитора АПФ эналаприла в суточной дозе 10 - 40 мг дважды в день с двухнедельным отмывочным периодом при переходе с одного препарата на другой. Терапия проводилась

б

в амбулаторных условиях. Через 4 и 8 недель терапии оценивался гипотензивный эффект указанных препаратов и их влияние на РААС (см. рис. 2)

* ГХТ добавляли при АД>140/90 мм рт.ст.

Рис. 2. Схема исследования.

Эффективность антигипертензивной терапии оценивали по данным клинического измерения АД методом Н.С. Короткова в клиностазе на 4 и на 8 неделе терапии, а также методом СМАД на восьмой неделе терапии. При отсутствии снижения АД до целевого уровня (менее 140/90 мм рт. ст.) через 4 недели к терапии присоединяли гипотиазид в суточной дозе 12,5 - 25 мг. Критерием эффективности, по данным клинического АД, было достижение целевого уровня АД: снижение систолического и диастолического АД менее 140/90 мм рт. ст. или снижение систолического АД на 15% от исходного уровня; но данным суточного мониторирования АД - снижение среднесуточного САД >10 мм рт. ст. и ДАД>5 мм рт. ст.

Для изучения влияния препаратов на функциональное состояние РААС кровь у больных исследовали исходно в базальных условиях в 8-9 часов утра и далее через 4 и 8 недель приема препаратов. Перед назначением эпросартана проводилась проба с эпросартаном.

Проба с эпросартаном: всем больным до приема, через 3 часа и через 24 часа после приема препарата в базальных условиях, в клиностазе определяли АД, а также исследовали состояние РААС: определяли в крови АРП, КАП, концентрации АПФ и All, активность химазы плазмы.

Методы исследования параметров РААС и активности химазы в плазме крови: КАП и АРП определяли методом радиоиммунного анализа с помощью коммерческих наборов фирмы «Immunotek» (Чехия), All - с помощью коммерческих наборов фирмы «Bulman» (Швейцария). При определении концентрации АПФ плазмы крови использовался твердофазный иммуноферментный метод [DanilovS. et al., 1996]. Активность химотрипсиноподобных протеиназ (химазы) определяли в образцах ЭДТА- и

гепаринизированной плазмы крови спектрофотометрическим методом [KangS.H. и Fuchs M.S., 1973].

Методика проведения суточного мониторирования АД: Суточное мопиторирование АД проводилось с помощью неинвазивных портативных аппаратов ТМ 2430 (Япония). Осуществлялось автоматическое измерение и сохранение в памяти величин АД и ЧСС на протяжении 24 часов с интервалом 30 мин днем (с 6 до 23 часов) и 60 мин ночью (с 23 до 6 часов). Обработку данных производили по специальным программам, созданным в отделе новых методов исследования Института кардиологии им. А.Л. Мясникова. В суточном профиле АД рассчитывали усредненные по времени значения САД и ДАД за три временных промежутка - 24 часа, день и ночь; пульсовое АД (ПАД) - как разницу САД и ДАД ( ПАД > 53 мм рт. ст. расценивали как повышенное. Суточный ритм АД оценивали по степени ночного снижения (СНС) САД и ДАД, рассчитанной по разнице между средними величинами АД за день и ночь, отнесенную к средним дневным величинам АД (%). Нормальными значениями считались показатели >10% и <20 мм рт. ст. В качестве показателя вариабельности АД рассчитывали среднеквадратичное отклонение (STD) от средних значений САД и ДАД отдельно для дневных и ночных часов. О повышенной вариабельности судили по следующим критическим значениям: для САД -15/15 мм рт.ст. (день/ночь); для ДАД - 14/12 мм рт. ст. (день/ночь)[Рогоза А.Н., 1997 и др.].

Методы статистического анализа: Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием статистических программ GraphPad InStat (США), STATISTICA. V 6. Результаты представлены в виде среднего значения и стандартной ошибки среднего (М±т). Проверка на нормальность распределения осуществлялась с помощью критерия Шапиро-Вилка. Из параметрических методов использовались парный и непарный t-критерий Стьюдента, а также дисперсионный анализ. Для оценки различий между двуми или несколькими независимыми выборками применяли непарный непараметрический метод Манна-Уитни и, соответственно, аналог дисперсионного анализа - метод Крускала-Уоллиса. Влияние препаратов на РААС и АД оценивали с помощью парного непараметрического критерия Вилкоксона. Для выявления взаимосвязи между отдельными показателями вычислялся ранговый коэффициент корреляции Спирмана. Для выявления различий по частоте встречаемости признака между различными выборками больных использовали точный тест Фишера, а также критерий % с поправкой на непрерывность Йетса. Различия считали достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При изучении характера изменений показателей РААС и активности химотрипсиноподобных протеиназ у больных АГ в сопоставлении с группой здоровых лиц установлено, что в базальных условиях в исследованной группе больных АГ выявлялась более низкая АРП, чем в группе здоровых добровольцев, причем у 37 больных (68,5%) определялась АРП менее 0,5 нг/мл/час. После стимуляции секреции ренина часовой ходьбой у больных АГ в целом по группе отмечалась менее выраженная активация АРП, чем в группе контроля: в группе здоровых лиц АРП увеличилась после ходьбы в среднем в 3,4 раза (р<0,0001), в то время как в группе больных АГ АРП увеличилась в 2,8 раза (р<0,001). При этом, у 33 (59%) больных АГ после ходьбы АРП не превышала 1 нг/мл/час, то есть имела место низкорениновая форма АГ.

В группе больных АГ активность химазы была достоверно (в 2,5 раза) выше, чем в контрольной группе здоровых лиц (рис. 3). Аналогичные данные были получены и в другом исследовании [Арабидзе Г.Г. и соавт., 2000], где установлено, что у больных АГ активность химазы в плазме крови повышена по сравнению с донорами в среднем в 2,7 раза.

Группы не различались по концентрации альдостерона и АПФ в базальных условиях. После стимулирующего воздействия часовой ходьбы КАП достоверно увеличивалась в обеих группах в 2,1 раза.

По результатам проведенного ортостатического теста для изучения взаимосвязи функционального состояния РААС и клинических характеристик больные АГ были разделены на 2 группы. В группу 1 - низкорениновую (АРП <1 нг/мл/час) вошло 33 пациента (14 мужчин и 19 женщин, средний возраст 44,5±1,9 лет), из которых у 17 больных выявлена ГБ, у 16 - вторичные формы АГ в том числе 3 пациента с идиопатическим альдостеронизмом. В группу 2 - норморениновую (АРП >1 нг/мл/час) вошел 21 пациент (18 мужчин и 3 женщины, средний возраст 34,1±2,8 лет), из которых ГЪ была выявлена у 13 больных, у 8 пациентов - вторичная АГ, связанная с хроническим пиелонефритом. Характеристика групп представлена в табл. 2.

При делении больных на группы в зависимости от уровня АРП нами установлено, что в группе больных с низкорениновыми формами АГ средний возраст был достоверно выше, чем в группе больных с норморениновыми АГ. Группы отличались по полу: в группе 1 женщины составили 57,5%, тогда как в группе 2 преобладали мужчины - 85,7%. Такое распределение по полу согласуется с данными литературы и связано, по видимому, с подавляющим влиянием эстрогена на РААС ^сЬипкей Н. е1 а1., 1997]. Кроме того, для больных с низкорениновыми АГ были характерны более высокие показатели САД, ЛАД и ПАД (рис.4 ). При изучении суточного профиля АД установлено, что группы достоверно

различались по среднесуточным показателям как систолического АД (р<0,05), так и диастолического АД (р<0,01).

Деление больных

на группы в зависимости от уровня АРП.

Таблица 2.

Показатели

Группа 1 АРП<1 нг/мл/чае

Группа 2 АРП>1 нг/мл/час

33

21

Возраст (годы)

44,5*1,9

34,1 ±2,8

Длительность анамнеза (лет)

8,5±1,2

9,5±1,5

Тяжесть АГ (степень)

5 (15,5%)

15 (45,5%)

5 (23,8%)

13 (39%)

15(71,4%)

1 (4,5%)

САД (офисное)

173,3*4,7

154,6±б,9

ДАД (офисное)

113,13±2,6

102,2±2,9

ПАД (офисное)

70,7^2,9

61,4±2,7

Р - достоверность различий между группами по Mann-Witny

При оценке изменений АД в течение суток отмечались достоверные различия САД в дневное и ночное время, в то время как ДАД по группам достоверно различалось только в дневной период измерений. Индекс времени САД (ИВСАД) в течение дня в группе 1 был достоверно выше, чем в группе 2 (75,9±4,4 и 53,9±5,8, соответственно). При анализе средних показателей ИВСАД, отражающих ночной период, достоверных различий между группами не выявлено. Напротив, ИВДАД достоверно отличался в группах как в дневное, так и в ночное время. Степень ночного снижения систолического АД (СНССАД) была достоверно меньше в группе 1, по сравнению с группой 2. Степень ночного снижения диастолического АД (СНСДАД) достоверно не различалась в обеих группах. При проведении количественного анализа было выявлено, что у больных с низкорениновыми формами АГ чаще выявлялось недостаточное ночное снижение и повышенная вариабельность АД (рис.5).

Полученные нами результаты согласуются с данными других исследователей: больные с низкорениновыми формами эссенциальной АГ также были старше и имели более высокие цифры САД и ДАД при клиническом измерении, чем больные эссенциальной АГ с нормальной и повышенной АРП [Drayer J.L. et al. 1981].

Таким образом, при сопоставлении групп больных с низкорениновой и норморениновой АГ установлено, что у больных с низкорениновой формой АГ наблюдаются более высокий уровень АД, повышенные показатели ПАД, нарушение суточного профиля АД и повышенная вариабельность САД и ДАД.

Изучение путей образования All у больных АГ. Одной из задач данного исследования было выявление доминирующего пути образования All у больных с различным функциональным состоянием РААС с последующим анализом эффективности проводимой терапии препаратами, блокирующими образование All на разных уровнях:

иАПФ и блокатором ATt- рецепторов. Целесообразность такого исследования определяется тем, что как известно, у некоторых больных на фоне лечения иАПФ наблюдается недостаточное снижение АД или рефрактерность к лечению препаратами данной группы. Ряд авторов предполагает, что отсутствие эффективного снижения артериального давления у таких больных может быть связано с наличием АПФ-независимого, альтернативного пути образования АТТТТТТ [Wolny А. и соавт., 1997; Arakawa К. и соавт., 1996]. Для выявления возможного пути образования All были использована проба с каптоприлом и разработаны критерии, позволяющие судить о доминирующем пути образования А11 (рис. 6).

В соответстви с поставленной задачей всем 54 больным АГ проводилась проба с иАПФ каптоприлом. Состояние РААС оценивали исходно и через 60 мин после однократного перорального приема каптоприла. Согласно данным литературы [Muller F.B. и соавт, 1886; SchnaithE. и соавт. 1994], через 60 мин после перорального приема каптоприла происходят максимальные изменения РААС и АД. Полученные результаты сопоставляли с характером гипотензивного эффекта после приема каптоприла.

Через 60 мин после перорального приема каптоприла в среднем по группе отмечалось достоверное (р<0,0001) снижение как систолического (с 164,8+3,65 мм рт. ст. до 141,6+3,9 мм рт. ст.), так и диастолического АД (с 98,2 +1,6 мм рт. ст. до 85,3+1,9 мм рт. ст.). При этом у 39 из 54 (72%) больных степень снижения среднего АД была равна или превышала 10 % - проба считалась положительной. Эти больные вошли в группу респондеров (группа I). У 15 из 54 (28%) больных показатель Д%АДср. был менее 10 % - проба считалась отрицательной (группа II).

В среднем по группе наблюдалось также достоверное снижение КАП и уровня АИ на фоне повышения АРП. Концентрация АПФ и активность химазы достоверно не изменялись.

Опорными критериями для суждения о преобладающем пути образования А11 служили: 1) характер гипотензивной реакции на фоне пробы с каптоприлом и 2) исходный базальный (до приема каптоприла) уровень активности химазы плазмы. За пограничное значение активности химазы взята величина 1,9 мкмоль/мл, исходя из показателей активности химазы плазмы у здоровых добровольцев (диапазон от 0 до 1,9 мкмоль/мл).

Рис. 6 Схема деления больных на группы в зависимости от преобладающего пути образования АИ.

У больных в группе II активность химазы была достоверно более высокой, чем в группе I. Следовательно, образование АН у больных АГ, резистентных к каптоприлу, может происходить по альтернативному, химазозависимому пути. В группе больных-респондеров выявлялись больные как с низким, как в контрольной группе здоровых лиц, так и с высоким уровнем активности химазы. Можно предположить, что у больных-респондеров с низким уровнем активности химазы преобладает АПФ-зависимый путь образования АИ. Высокий уровень химазы у больных-респондеров, по-видимому, связан с активацией химазозависимого пути образования АИ. Учитывая наличие повышенной активности химазы плазмы и положительную пробу с каптоприлом, можно предположить, что у этих больных генерирование АН может происходить по двум путям - смешанный путь образования АН. Таким образом, группа больных-респондеров была разделена на 2 подгруппы: с низкой активностью химазы - больные с преобладанием АПФ-зависимого пути образования АИ и с высокой активностью химазы - больные со смешанным путем образования АИ.

В результате проведения каптоприлового теста и сопоставления характера гипотензивного эффекта с активностью химазы плазмы было выделено 3 группы больных АГ (рис. 6):

• группа (п=7) - доминирование АПФ-зависимого пути образования АН: выраженный гипотензивный эффект на фоне приема каптоприла, низкая базальная активность химазы плазмы;

• группа 1Б (п=32) - смешанный путь (образование АП происходит по двум путям): выраженный гипотензивный эффект на фоне приема каптоприла, высокая базальная активность химазы плазмы;

• группа II (п=15) - преобладание химазозависимого пути образования А11:отсутствие гипотензивной реакции на каптоприл, высокая базальная активность химазы плазмы.

Таким образом, у обследованных нами больных наиболее часто выявлялся смешанный путь образования АИ - 59,2%; химазозависимый, альтернативный путь был выявлен у 27,8% пациентов; доля больных с АПФ-зависимым образованием АИ составляла только 13% обследованных. Как видно из табл. 3 в группе 1А пациенты были несколько моложе, однако различия в возрасте были недостоверны. Длительность анамнеза АГ в группе 1А была меньше, чем в двух других группах (см. табл. 3). Группу 1А в основном составили больные ГБ, в то время, как в группе 1Б и II оказалось сопоставимое количество больных ГБ и вторичными формами АГ.

Таблица 3.

Сравнительная клиническая характеристика больных, в зависимости от

преобладающего пути образования АН.

Показатели Группы больных в зависимости от пути образования АН

Группа IA Р 1АДБ Группа1Б Р 1БД1 Группа JI Р 1АД1 Р 1АДБД1

п 7 32 15

Возраст, лет 37,2±5,9 40,5±7,3 41,8±2,9 Н.Д.

Длительность анамнеза АГ, лет 5,1 ±2,2 * 8,7±1,17 * 10,9±2,03 * <0,05

АРП, нг/мл/час 1,63±1,8 0,77±0,11 * 0,25±0,09 <0,05

КАП,пг/мл 119,1±33 79,2±8,6 72,0*9,7 Н.Д.

Химаза мкмоль/мл 1,7±0,1 ** 2,8±0,09 3,1±0,16 * <0,01

АПФ, нг/мл 506,3±61,2 549,0±61 330,1±44,0 н.д.

АН, пг/мл 7,7±1,2 9,1 ±0,6 8,9±1,2 Н.Д.

* - р < 0,05;** - р < 0,01; Р1А,1Б,11 - достоверность различий между группами;

В группе с химазозависимым путем образования All преобладали пациенты с тяжелой (68,3%) и умеренной (25%) ЛГ, в то время, как в группу IA в основном вошли больные с мягкой формой АГ - 57%. Пациентов с тяжелой формой АГ в группе с АПФ-зависимым путем образования АН выявлено не было. В группе со смешанным путем образования АН большая часть больных была с умеренной АГ (62,5%), тяжелая форма АГ выявлялась у 12,5% пациентов.

Группы достоверно различались по уровню как офисного измерения АД, так и по данным СМАЦ (рис. 7). При индивидуальном анализе степени ночного снижения АД выявлены достоверные различия (р = 0,023, метод х2) по количественному распределению больных с адекватным (СНС>10%) и недостаточным ночным снижением АД (СНС<10%) между группами (рис. 8).

Группы также различались по выраженности вариабельности АД: за дневной период измерений в группе IA был выявлен только 1 больной с повышенной вариабельностью САД, что составило 14,3% от всех больных с АПФ-зависимым

13

образованием АН, в то же время в группе 1Б и II таких больных было достоверно больше (р<0,05; метод X) и составило, соответственно - В больных ( 25% от всех больных со смешанным путем образования АН) и В (54% от всех больных с химазозависимым образованием АИ). Больные с повышенной дневной вариабильностью ДАД распределились следующим образом: в группе IA — 1 больной (14,3% от больных в этой группе), в группе 1Б — 5 больных (15,б%), и в группе II - 4 больных (2б,7% от больных в этой группе). За ночной период измерений в группе IA больные с повышенной вариабельностью САД выявлено не было, в группе 1Б отмечено 5 больных (15,б%); в группе II - 5 больных (33,3%); с повышенной ночной вариабельностью ДАД в группе IA определялся 1 (14,3%) больной, в группе 1Б -4 (12,5%) и в группе II также 4 (2б,7% больных с альтернативным образованием All) больных до лечения.

При сравнительном анализе показателей РААС в группе II, с преобладанием альтернативного пути образования АИ, отмечалась достоверно более низкая как базальная, так и стимулируемая АРП, чем в группах IA и 1Б. Более высокая АРП была выявлена в группе IA, но достоверных различий между группами IA и ГБ по уровню АРП получено не было. Группы достоверно не отличались по КАП, концентрации АПФ и уровню АН (табл.

3).

При оценке выраженности изменений показателей РААС на фоне каптоприлового теста внутри каждой группы было выявлено, что АРП достоверно повышалась во всех 3 группах. КАП достоверно снижалась в группе IA и 1Б. Активность химазы плазмы достоверно не менялась ни в одной из групп. Отмечалась тенденция к повышению концентрации АПФ в группе IA. В группах IA и 1Б достоверно уменьшился уровень АН, в группе II изменений А11отмечено не было.

В нашем исследовании у больных с мягкой АГ был выявлен АПФ-зависимый и смешанный пути образования АН. Для этой группы больных была получена прямая корреляционная зависимость активности химазы от длительности анамнеза АГ, что может свидетельствовать об активации альтернативного пути в ходе заболевания. У больных с высокими цифрами АД такой зависимости выявить не удалось. Полученные нами данные согласуются с результатами других исследователей. Так, в своей работе Miyazaki M. и соавт., изучая фукциональное значение химазы in vivo при стойком повышении АД во время эксперимента, выявили значительное увеличение активности АПФ в стенке сосуда и отсутствие повышения активности химазы. Авторы пришли к выводу, что в нормальных, неповрежденных сосудах в основном происходит регуляция АД через АПФ-зависимое образование All [Miyazaki M. и соавт. 2000.]. В ряде работ [MiuraS. и соавт.1994; Dell Italia L.J. и соавт., 1997.] высказывается предположение о том, что АН-образующие ферменты, альтернативные АПФ, проявляют свое действие не на начальной стадии

заболевания, а в период стабилизации АГ. Альтернативный путь образования All может преобладать при повреждении сосудов и турбулентности движения крови внутри сосуда [WeirM.R., 1999.], что и происходит при длительно существующем постоянном повреждающем воздействии повышенного АД на сосуды у больных АГ. Нами установлена зависимость активности химазы от тяжести заболевания: в группе больных мягкой АГ активность химазы была достоверно ниже, чем у больных умеренной и тяжелой АГ (непарный t-тест, р<0,05), при этом у больных с умеренной и высокой АГ доминировал альтернативный путь образования АН.

Таким образом, при проведении каптоприловой пробы с целью выявления доминирующих механизмов образования All нами были выделены 3 группы больных, отличавшихся как по клиническим характеристикам, так и по показателям РААС. В группу с АПФ-зависимым образованием АИ вошли больные с мягкой формой АГ, с непродолжительным периодом заболевания; у больных этой группы выявлялась высокая АРП и низкий уровнь активности химазы. В группу больных с химазозависимым образованием АН, вошли больные с длительным анамнезом и тяжелой АГ; у этих больных определялась повышенная активность химазы и низкая АРП. По данным СМДД в этой группе больных достоверно чаще выявлялись больные с недостаточным ночным снижением АД и повышенной его вариабельностью. Группа, в которой образование АН происходит по обоим путям, при анализе указанных параметров заняла промежуточное положение.

Сравнительный анализ антигипертензивной эффективности блокатора AT1-реценторов эпросартана и иАПФ эналаприла. Следующий этап данной работы был посвящен разработке подходов к дифференцированному назначению антигипертензивных препаратов, влияющих на образование АЛ. В ряде исследований была отмечена большая антигипертензивная эффективность блокаторов АТУ рецепторов по сравпению с иАПФ у больных с АГ [ArakawaK.H соавт., 1996; Gavrasl., 1999; Oparil S., 1999 и др.], что, возможно, связано с уменьшением вазоконстрикторных эффектов АЛ под влиянием блокаторов АТгрецепторов независимо от пути его образования. Однако, исследований, в которых антигипертензивное действие препаратов сопоставлялось бы с состоянием РААС, с активностью химазы, с возможным путем образования АЛ до настоященго времени не проводилось.

Для оценки эффективности антигипертензивной терапии эналаприлом и эпросартаном у больных АГ было проведено открытое сравнительное исследование в двух перекрестных группах с назначением либо блокатора АТ1 ангиотензиновых рецепторов эпросартана либо ингибитора АПФ эналаприла. По результатам исследования был отмечен сопоставимый гипотензивный эффект (табл. 4). К 8 неделе терапии целевого

уровня АД достигли 60,5% больных на терапии эналаприлом и 68,4% больных на терапии эпросартаном.

Таблица 4.

Сравнительная характеристика гипотензивного эффекта эналаприла и __эпросартана у больных АГ (n=38). __

Показатели Период исследования Эналаприл Эпросаратая Р

САД, мм рт. ст. исходно 164,2±3,1 162,2±3,4 н.д.

4нед. 140,0±3,4 142,7±3,6 н.д.

8нед. 134,8±2,8 135,2±2,8 нд.

ДАД, мм рт.ст. исходно 99,3±1,6 97,4±1,5 нд.

4нед. 87,3±1,6 85,3±1,5 нд.

8нед. 83,7±1,4 83,7±1Д Н.Д.

ПАД, мм рт.ст исходно 64,9±2,1 65,1±1,9 н.д.

4 нед. 57,4±2,5 52,7±2,0,3 <0,05

8нед. 51,9±1,9 51,0*1,8 н.д.

Отмечалось преобладающее влияние эпросартана на пульсовое АД: на терапии эпросартаном число больных с исходно повышенным пульсовым АД (ПАД >53 мм рт. ст.) к 4 неделе снизилось с 31(81,6%), определявшихся до лечения, до 14 (36,8%) больных, а к 8 неделе - до 10 (26,3%) больных, у которых определялось повышенное ПАД, что достоверно отличалось от динамики пульсового АД на терапии эналаприлом, на фоне которого к 4 неделе определялось 19 (50%) больных с повышенным пульсовым АД, к 8 неделе их число составило 16 (42,1%). Возможно, такое преимущественное влияние эпросартана на ПАД связано с его выраженной симпатолитической активностью: в эксперименте было показано, что эпросартан обладает большей симпатолитической активностью, чем ряд других блокаторов АТ1рецепторов [Ohlstein E., 1997].

Проанализировано также влияние обоих препаратов на суточный ритм АД. В многочисленных исследованиях было показано, что недостаточная степень ночного снижения АД ассоциируется с увеличением риска смерти, независимо от уровня среднесуточного АД [StaessenJ.H соавт., 1999; Kario К. и соавт., 2001 и др.]. В нашем исследовании было установлено улучшение суточного ритма АД на фоне эпросартана: к 8 неделе терапии эпросартаном количество больных с недостаточной степенью ночного снижения АД уменьшилось с 19 больных (50%), выявленных до лечения, до 11 больных (28%), в то время как на 8 неделе терапии эналаприлом у 16 (42%) больных сохранялось недостаточное ночное снижение АД.

Анализ антигипертензивного эффекта эпросартана и эналаприла у больных ГБ и вторичными формами АГ. В исследование вошли как пациенты с ГБ, так и больные с вторичными формами АГ, а именно больные с хроническим пиелонефритом и идиопатическим альдостеронизмом, что позволило оценить эффективность эпросартана и эналаприла у этих групп больных раздельно. Было установлено сопоставимое снижение АД в обеих группах и отсутствие достоверных различий антигипертензивного эффекта

уже через 4 недели терапии. Через 8 недель терапии эпросартаном в группе больных ГБ систолическое АД снизилось на 27,2±3,3 мм рт. ст., диастолическое на 15,3±2,3 мм рт. ст.; на терапии эналаприлом - на 26,4±3,4 мм рт. ст., и 13,9±2,3 мм рт. ст., соответственно. В группе пациентов с АГ через 8 недель терапии эпросартаном САД снизилось на 24,1±1,2 мм рт. ст., ДАД - на 15,8±1,3мм рт ст.; на терапии эналаприлом - на 26,4±3,2 мм рт. ст. и 15,9±2,8 мм рт. ст., соответственно. Динамика изменений ПАД, компонентов РААС во время длительной терапии эпросартаном в этих группах больных также была сопоставима.

Таким образом, эпросартан и эналаприл достоверно снижали АД (р<0,001) через 4 и 8 недель как у больных ГБ, так и у больных с вторичными формами АГ.

Изучение влияния эпросартана и эналаприла на показатели РААС и активности химазы у больных АГ. Помимо анализа исходного состояния РААС, особый интерес представляет изучение динамики компонентов РААС у больных АГ при терапии эпросартаном и эналаприлом.

Для оценки возможного прогностического значения однократного приема эпросартана проводилась проба с эпросартаном, при этом оценивалась динамика АД и состояние РААС изначально и через 3 часа после приема препарата. Анализ указанных параметров именно через 3 часа был обусловлен тем, что в проведенном ранее исследовании [Hender и Himmelman, 1999] было выявлено достоверное снижение ДАД у больных через 3 часа после приема эпросартана. В нашей работе не было отмечено достоверного снижения АД к 3 часам после приема препарата. Однако, при анализе состояния РААС обращало на себя внимание изменение АРП: в целом по группе этот показатель увеличивался в 4,1 раза (р<0,0001); отмечалось также снижение КАП на 18,5% (р<0,01); концентрация АПФ повысилась на 7,6%, (р<0,01); концентрация А11 повысилась в 2,9 раза (р<0,001). Активность химазы в ходе пробы в целом по группе достоверно не изменялась. При этом, из числа всех указанных показателей корреляционная зависимость была выявлена только между повышением АРП через 3 часа после приема препарата и выраженностью гипотензивного действия эпросартана при длительной терапии данным препаратом. Была проанализирована прогностическая значимость выявленных изменений в реализации гипотензивного эффекта на фоне длительной терапии эпросартаном. В связи с этим для более детального анализа больные были разделены на две группы в зависимости от степени изменений АРП (табл. 5): в группу 1 вошли больные, у которых АРП увеличилась более, чем на 1,1 нг/мл/час (17 больных) и группу 2, куца вошли больные, у которых АРП либо не менялась, либо увеличивалась менее, чем на 1,1 нг/мл/час (35 больных). При этом было установлено, что при увеличении АРП более чем на 1,1 нг/мл/час у всех больных (100%) наблюдалось снижение САД на монотерапии препаратом > 10 мм рт.ст. При изменении АРП менее чем на 1,1 нг/мл/час на монотерапии

эпросартаном у 62,8% больных отмечался достаточный гипотензивный эффект, в то время как у 37,2% больных гипотензивный эффект был недостаточный: снижение САД через 4 недели лечения было менее 10 мм рт. ст.

Таблица 5.

Снижение САД на монотерапии эпросартаном в зависимости от степени изменений АРП

на фоне пробы с эпросарта ном.

Терапия эпросартаном Проба с эпросартаном

(ДСАД, мм рт.ст.) Группа 1 (ААРП> 1,1 нг/мл/час) Группа 2 (ДАРП< 1,1 нг/мл/час)

ДСАД>10мм рт.ст. 100% 62,8%

ДСАД<10мм рт.ст. 0 37,2%

Полученные данные позволяют предположить, что увеличение АРП более чем на 1,1 нг/мл/час на фоне пробы с эпросартаном может служить благоприятным прогностическим фактором для определения антигипертензивной эффективности длительной терапии данным препаратом. Эти данные требуют подтверждения при проведении дальнейших исследований на большем количестве больных.

При сравнении влияния терапии эпросартаном и эналаприлом на показатели РААС было установлено, что более выраженное стимулирование АРП происходит на терапии эналаприлом. Оба препарата достоверно не влияли на уровень КАП. Сходные результаты были получены Gavras и соавт. [Gavras и соавт.,1999] при сравнительном анализе динамики АРП, КАП и А11 у больных АГ на терапии эпросарганом и эналаприлом.

Изменения концентрации АПФ носили разнонаправленный характер: к 4 неделе терапии эпросартаном уровень АПФ снизился на 20% и сохранялся к 8 неделе ниже исходного на 16,3%, в то время, как к 4 неделе терапии эналаприлом концентрация АПФ увеличилась на 60,5%, а к 8 неделе - на 79,4% от исходного уровня. Согласно данным литературы, при приеме препаратов группы иАПФ наблюдается разнонаправленное действие на активность АПФ и его концентрацию: отмечено снижение активности фермента, в то время как его концентрация может увеличиваться в три раза по сравнению с исходной [Nussberger J. и соавт., 1996; Mento P., 1996].

Оба препарата в ходе лечения повышали уровень А11: к 4 неделе терапии эпросартаном концентрация АН повысилась в 1,8 раза, и к 8 неделе сохранялась повышенной в 1,6 раза от исходного; на 4 неделе терапии эналаприлом концентрация АН несколько снижалась, однако к 8 неделе была в 1,3 раза выше исходной. Аналогичные данные были получены как в условиях эксперимента, так и в клинических исследованиях, что авторы объясняют наличием альтернативного пути образования All [Liao Y. и соавт., 1995; Weber MA, 1999 и др.].

Проведен также анализ влияния эпросартана и эналаприла на активность химазы плазмы крови. В литературе отсутствуют данные о влиянии блокаторов АТ1рецепторов на

активность химазы крови. Проведенное нами исследование позволило установить, что на терапии эпросартаном активность химазы достоверно снизилась на 15% от исходного, тогда как на терапии эналаприлом - на 6,6% - изменения не достоверные. Химаза находится в секреторных гранулах тучных и эндотелиальных клетках и высвобождается при стимуляции или повреждении этих клеток [Nacayama S. и соавт., 1997]. Известно, что блокаторы АТ1рецепторов оказывают благоприятное влияние на структуро-функциональные изменения резистивных артерий и артериол у больных АГ, ослабляя вазомоторную дисфункцию эндотелия. Благоприятное влияние блокаторов АТ1 рецепторов на сосудистую стенку связано как непосредственно с блокадой АТ1 рецепторов, которые опосредуют прооксидантное действие АИ, так и с косвенной стимуляцией АТ2 и АТх-рецепторов, которые опосредуют активацию кининогена и образование оксида азота - эндотелиального фактора расслабления и простациклина. Таким образом, снижение активности химазы на терапии эпросартаном может быть связано не только с его гипотензивным действием и уменьшением повреждающего воздействия повышенного АД на сосудистую стенку, но и с улучшением функции эндотелия резистивных артерий и артериол. Этим можно обьяснить полученную нами корреляционную зависимость изменения САД и активности химазы к 4 неделе терапии эпросартаном. Кроме того, наибольшая динамика активности химазы наблюдалась в группах больных с более высоким АД - в группах со смешанным и химазозависимым путем образования АН. В то же время, при назначении эналаприла той же категории больных на фоне достоверного гипотензивного эффекта динамика активности химазы была недостоверной. Полученные данные могут косвенно свидетельствовать о том, что блокаторы АТУрецепторов (эпросартан), по сравнению с иАПФ (эналаприл), обладают дополнительными сосудопротективными свойствами, оказывая благоприятное влияние на сосудистую стенку. В тоже время следует учитывать, что при подавлении одного из путей образования АИ происходит активация другого [Jackson Т.К., 1996; RoksA. и соавт., 1997], то есть, при блокаде АПФ-зависимого пути активизируется химазозависимый, что может приводить к повышению активности химазы на фоне длительной терапии эналаприлом.

Оценка пробы с каптоприлом в индивидуальном прогнозе гипотензивной эффективности длительной терапии иАПФ эналаприлом. Помимо выявления доминирующих путей образования АИ, проба с каптоприлом была использована в данном исследовании для оценки прогноза гипотензивного эффекта длительной терапии иАПФ эналаприлом (рис. 9).

; - ( "о „I._____ __ О • о Г-"'" _ ___ к — в ' о 1 ---а, о — ---

<г" ) |__ __

<1,.-* о , 1 о

в - . о —«• -

г =0,41

р<0,012,

п=38.

4 б 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Смоюм» АД среднего в острой пробе с калголрилом в процентах [%)

Рис. 9. Зависимость степени снижения АДср.% на фоне 4 недель терапии эналаприлом от степени снижения АДср.% в острой пробе; г - коэффициент корреляции Пирсона)

Проба с каптоприлом была проведена 54 больным, из них 38 больных в дальнейшем находились на мопотерапии эналаприлом. У 32 больных из 38, принимавших эналаприл, проба расценивалась как положительная - эти больные составили группу респондеров. Установлена линейная зависимость степени снижения АДср.% на фоне длительной терапии эналаприлом от степени снижения АДср.% в острой пробе, которая описывается следующим линейным регрессионным уравлением

ДАДср.% (эналаприл) = 4,87+0,43 ДАДср.% (каптоприл)

Данное уравнение может быть использовано для построения индивидуального прогноза эффективности длительной терапии иАПФ эналаприлом.

Сравнительная оценка антигипертензивной эффективности энапаприла и эпросартана у больных АГ в зависимости от исходного функционального состояния РААС. С целью анализа взаимосвязи эффективности антигипертензивной терапии и исходного функционального состояния РААС больные были разделены на 2 группы: с норморениновой АГ (группа 1) и с низкорениновой АГ (группа 2). Оба препарата достоверно снижали уровень САД и ДАД (табл.6), и по средним показателям динамики АД были сопоставимы как по данным офисного измерения АД, так и по результатам СМАД в обеих группах. На 4 неделе монотерапии как эналаприлом, так и эпросартаном присоединение гипотиазида требовалось одинаковому количеству больных. При этом было отмечено, что в группе больных с низкорениновой АГ терапия эпросартаном была более эффективной, чем на терапии эналаприлом: к восьмой неделе терапии эпросартаном в группе с низкорениновой АГ целевого уровня АД достигли 66,7% больных, в то время как на терапии эналаприлом - 52,4% больных. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности назначения эпросартана больным с низкорениновыми формами АГ.

Таблица 6.

Сравнительная характеристика гипотензивного эффекта эналаприла и эпросаратна у больных АГ в зависимости от уровня АРП._

Показатели/препарат недели Группа 1 АРП<1 нг/мл/час Группа 2 АРП>1 нг/мл/час Р

п 21 17

САД, мм рт. ст. эпросартан исходно 167,1±4,5 160,7±4,4 Н.Д.

4 нед. 146,2±5,2 133,4±3,8 <0,05

8нед. 137,2±3,6 132,1±4,8 н.д.

эналаприл исходно 166,5±4,4 160,2±4,6 Н.Д.

4 нед. 148,8±5,4 135,8±4,7 <0,05

8нед. 139,3±3,3 131,5±4,2 Н.Д.

ДАД, мм рт.ст. эпросартан исходно 100,0*2,6 98,3±1,9 Н.Д.

4нед. 89,1±2,5 85,3±2,2 Н.Д.

8 нед. 85,0±2,2 82,11,4 Н.Д.

эналаприл исходно 99,7±2,3 97,9±2,9 Н.Д.

4 нед. 87,5±2,4 82,9±1,8 Н.Д.

8нед. 84,8±1,7 82,4±1,8 н.д.

ПАД, мм рт.ст. эпросартан исходно 68,9±2,7 61,7±1,9 <0,05

4 нед. 56,Ш,2 47,3±2,0 <0,05

8 пед. 51,9±1,7 50±3,7 н.д.

эналаприл исходно 68,6±2,6 62,4±1,5 <0,05

4 нед. 61,4±3,5 52,3+3,3 <0,05

8нед. 54,3±2,б 49,1 ±2,8 н.д.

Р- достоверность различий между группами по Мапп^йпу Анализ антигипертензивного действия эналаприла и эпросартана у больных в

зависимости от степени тяжести АГ При сравнении антигипертензивного действия препаратов у больных различной степени тяжести АГ эналаприл и эпросартан оказали сопоставимый гипотензивный эффект у больных мягкой и умеренной АГ. Вместе с тем, у больных с тяжелой формой АГ нами была выявлена большая эффективность эпросартана по сравнению с эналаприлом, причем через 4 недели терапии снижение САД было достоверно больше на терапии эпросартаном (рис. 10). Добавление гипотиазида на 4 неделе терапии усиливало гипотензивное действие эпросартана и эналаприла. Эти данные согласуются с результатами других исследователей [Сидоренко Б.А. и соавт., 2001; Sega R., 1999]. Так, в своей работе Sega, анализируя гипотензивное действие эпросартана и эналаприла у больных с тяжелой формой АГ, получил достоверно большее спижение САД на терапии эпросартаном. Эффект препарата усиливался при присоединении гипотиазида. Возможно, большая эффективность эпросартана у больных с тяжелой формой AI" связана с преобладанием у них химазозависимого пути образования АИ: по полученным нами данным у больных с тяжелой АГ АПФ-зависимый путь образования АИ не выявлялся.

Оценка антигипертензивного действия эналаприла и эпросартанау больныхАГв зависимости от преобладающего пути образования АН. При анализе антигипертензивной эффективности эпросартана у больных, разделенных на группы в зависимости от

преобладающего пути образования АН было выявлено отсутствие достоверных различий по степени снижения АД во всех трех группах (табл. 7).

Таблица 7.

Сравнительная оценка гипотензивного эффекта эналаприла и эпросартна

Группы больных в зависимости от пути образования All

Гр. IA Р Гр. 1Б Р Гр.П Р

Период Классич. 1А.1Б Оба пути 1Б,П Альтерн. 1АД1 Р

Показатели исслед. путь путь 1АДБД1

п б 26 б

САД мм рт. ст. эпросартан эналаприл исходно 149,5±4,5 156,8±7,4 180,0±8,3 * <0,05

4 нед. 127,5±0,7 134,4±6,4 * 1б0,8±11,7 * <0,01

А 22,1±3,2 21,9±1,9 22,5±4,8 Н.Д.

8 нед. 125,5±4,9 128,5±б,2 143,3±7,б н.д.

А 24,0±4,1 2б,8±2,3 33,3±5,8 Н.Д.

исходно 150,1±4,5 155,9±6,8 179,1±8,1 * <0,05

4 нед. Ш,б±б,7 137,4±б,7 * 167,4±9,8 » <0,01

А 22,5±4,1 17,9±2,3 10,1±3,7 » <0,05

8 нед. 129,3±3,3 130,4±6,2 150,8±6,5 * <0,05

А 20,б±3,9 25,5±3,4 2б,8±5,4 Н.Д.

ДАД мм рт.ст. эпросартан эналаприл исходно 93,б±4,3 93,8±4,2 106,6±7,б н.д.

4 нед. 82,5±2,7 83,5±3,8 95,1±6,1 Н.Д.

А 11,6±2,5 10,4±2,3 11,5±2,8 Н.Д.

8 нед. 80,0±2,4 80,1±3,б 87,5±3,3 нл

А 13,б±2Д 13,4±2,8 16,4±3,б н.д.

исходно 93,1±3,9 93,7±4,4 104,9±7,2 н.д.

4 нед. 77,5±2,3 81,5±3,б ** 97,5±4,1 *♦ <0,001

А 12,б±2,5 12,1±2,2 7,9±3,8 н.д.

8 нед. 80,0±1,7 79,7±4,1 89,1±3,8 * <0,05

А 13,1±2,1 13,б±2,4 14,6±4,2 Н.Д.

*- р < 0,05;** - р < 0,01; Р 1А,1Б,11 - достоверность различий между группами (метод Крускала-Уоллиса) К 8 неделе терапии эпросартаном группы достоверно не различались как по

показателям САД, так и ДАД. В то же время, монотерапия эналаприлом (4 недели

терапии) была достоверно менее эффективна у больных с химазозависимым путем

образования All. Как следует из табл. 7, к 8 неделе терапии эналаприлом, несмотря на

присоедининие гипотиазида группы достоверно различались как по САД, так и по ДАД.

Исходя то полученных результатов можно предположить, что большая

эффективность эпросартана у больных с низкорениновыми формами АГ, а также у

больных с тяжелой формой АГ, возможно, обусловлена его влиянием на альтернативный

путь образования АИ, который, как было показано выше, достоверно чаще выявляется у

этой категории больныхПроведенное исследование свидетельствует о важности

разработки медикаментозных подходов к лечению больных АГ с различным

функциональным состоянием РААС с учетом возможных путей образования основного

эффекторного пептида All.

выводы

1. У обследованных нами больных артериальной гипертонией выявлена в среднем меньшая степень активации РААС на фоне часового ортостатического теста и более высокая активность химотрипсиноподобных протеиназ плазмы крови по сравнению с контрольной группой здоровых лиц.

2. По оценке влияния часового ортостатичесекого теста на состояние РААС установлено, что у 61% больных имела место низкорениновая, а у 39% больных норморениновая форма АГ. Низкорениновую форму артериальной гипертонии, при сопоставлении с норморениновой, характеризует более высокий уровень АД, повышенные показатели пульсового АД, повышенная вариабельность и нарушение суточного ритма АД.

3. Критериями при определении преобладающего пути образования АН у больных артериальной гипертонией могут служить степень снижения АД на фоне пробы с каптоприлом и исходная активность химазы плазмы крови. У 13% обследованных преобладал классический, АПФ-зависимый путь образования А11, у 27,8% -альтернативный, химазозависимый путь, а у большинства больных (59,2%) - смешанный путь, то есть образования АН происходило по двум путям.

4. У больных тяжелой формой артериальной гипертонии выявлена высокая активность химазы на фоне низкой АРП, причем у данной категории больных преобладаюг альтернативный и смешанный пути образования АН. У больных с мягкой артериальной гипертонией химазозависимый путь образования АН не выявлялся. В группе больных с умеренной артериальной гипертонией оба пути образования АН были равнозначны.

5. Терапия эпросартаном и эналаприлом оказывает достоверный и сопоставимый антигинертензивный эффект у больных гипертонической болезнью и симптоматическими артериальными гипертониями: целевой уровень АД был достигнут у 26(68,4%) больных, получавших эпросартан, и у 23(60,5%) больных, получавших эналаприл. Независимо от пути образования А11 эпросартан достоверно более эффективно снижал пульсовое АД, чем эналаприл.

6. Сравнение эффективности гипотензивного действия эналаприла и эпросартана в сопоставлении с функциональным состоянием РААС свидетельствует о том, что оба препарата оказывают достаточный гипотензивный эффект не только у больных с норморениновыми, но и с низкорениновыми формами артериальной гипертонии, причем у больных с низкорениновыми формами артериальной гипертонии на фоне терапии эпросартаном целевого уровня достигло 66,7% больных, в то время, как на терапии эналаприлом - 52,4%.

7. При анализе антигипертензивной эффективности эпросартана и эналаприла в зависимости от пути образования All установлено, что эффективность эпросартана была в равной мере выражена во всех группах больных, тогда как применение эналаприла было достоверно менее эффективно у больных с химазозависимым путем образования All.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для пациентов с повышенным пульсовым АД и недостаточной степенью ночного снижения АД предпочтительнее назначение блокатора рецепторов All эпросартана, чем иАПФ эналаприла.

2. Степень снижения среднего АД на фоне приема каптоприла может быгь использована для построения индивидуального прогноза эффективности длительной терапии иАПФ эналаприлом.

3. У больных с низкорениновыми формами АГ для достижения адекватного антигипертензивного эффекта целесообразно применение блокатора рецепторов АИ эпросартана: в виде монотерапии или в комбинации с гипотиазидом.

СПИСОК ОПРУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Н.В.Лебедева, Н.М.Чихладзе, ЛАБелова, Г.НЛитонова, И.Е.Чазова. Роль каптоприлового теста в определении путей образования ангиотензина II у больных артериальной гипертонией различного генеза. Материалы 1-ого Российского национального конгресса кардиологов, Москва, 9-11 октября 2001 г., стр. 222.

2. N.V. Lebedeva, N.M.Chykhladze, LABelova, G.N.Litonova, LEChazova. Effect of ACE inhibitor and angiotensin II receptor antagonist on rennin-angiotensin system in hypertensive patiens. J. Hypertens. 2002, vol. 20, Suppl.4, S 374.

3. LABelova, N.M.Chykhladze, N.V. Lebedeva, L.S.Shapkina, V.V.Kukharchuk,

1.E.Chazova. Role of the captopril test in the determination of pathways of angiotensin II generation. J. Hypertens. 2002, vol. 20, Suppl.4, S 39.

4. Н.М.Чихладзе, Н.ВЛебедева, Д.В.Чопикашвили, И.Е.Чазова. Синдром Конна: клиника, дифференциальный диагноз и лечение. Consilium medicum, 2001 г., выпуск №

2,стр.26-30.

5. Н.ВЛебедева, Н.М.Чихладзе, ЛАБелова, Г.НЛитонова, А.Н.Сторожилова, Г.В.Игнашенкова. Эффективность блокатора ATI- ангиотензиновых рецепторов эпросартана у больных артериальной гипертонией при различном функциональном состоянии ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Артериальная гипертензия, 2003 г., Том 9, № 1, стр. 17-20.

1,001

2Д> '

2,00

1,50

1ЛО

док

0,00-И

АРП,нг/мл/час

Активность химазы, мхмоль/мл

* р<0,05; »♦р<0,01; ***р<0,001 Рис. 3. АРП и активности хямазы плазмы на фоне ортостатического теста у больных АГ и в контрольной группе здоровых лиц.

Я Группа 1

АРП<1 нг/мл/час Я Группа 2 АРП >1нг/мл/час

САД ДАД НАД мм рт. ст. Мр<0>01

Рис. 4. Показатели АД в зависимости от исходного функционального состояния РААС.

Группа 1(АРП<1нг/мл/час) 57,5%

Группа 2( АРП >1нг/мл/час) 23,8%

■ СНСАД>10%

■ СНСАД<10%

Рис. 5. Степень ночного снижения АД у больных с различным функциональным

состоянием РААС.

< АПФ-зависимый путь

Оба пути

I Химязозявисимый путь

*р<0,05,**р<0,01

Рис. 7. Показатели АД в зависимости от предполагаемого пути образования АП.

| СНСАД>10% I СНСЛД<10%

АПФ-зависимый Оба пути Химазозависимый

путь путь

Рис. 8. Распределение больных по степени ночного снижения АД в зависимости от предполагаемого пути образования All.

Рис. 10. Снижение АД через 4 недели терапии эпросартаном и эналаприлом у больных с различной степенью тяжести АГ.

Принято к исполнению 09.12.04 Заказ № 398 Исполнено 13.12.04 Тираж: 100 экз.

ООО «Асенкур» Москва,ул. Марксистская, д.20, стр.8 (095)912-74-07

2640

i

16 ФЕБ 2005' :

Как известно, ренин-ангиотензиновая система (РАС) является ведущей прессорной системой [129, 61, 81]. Ее активация ведет к вазоконстрикции артерий, к повышению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), к снижению эластических свойств артерий и способствует повышению и стабилизации АД. Актуальность изучения функционального состояния РАС у больных артериальной гипертонией (АГ) определяется тем многообразием воздействий на сердечно-сосудистую систему которые оказывает главный эффекторный пептид - ангиотензин II (А II) [32, 29, 14].

В последние годы установлено существование двух путей образования АН, что важно учитывать для обеспечения эффективного антипрессорного воздействия при активации РАС. Помимо основного пути образования АН под действием ренина и ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), существует альтернативный, нерениновый путь, в котором роль АПФ выполняют сериновые протеазы, главным образом химотрипсиноподрбные протеиназы (катепсин G и химазы). Таким образом, продуцирование АН может осуществляться за счет других ферментативных превращений, независимо от ренина и АПФ [50, 60, 7].

До недавнего времени, при активации РАС у больных АГ предпочтение отдавалось ингибиторам АПФ. Вместе с тем, применение препаратов нового поколения - блокаторов AII-рецепторов, обладающих высокой селективностью к рецепторам типа AT], может иметь ряд преимуществ. В отличии от ингибиторов АПФ, которые не влияют на независимый от АПФ путь образования АН, препараты этой группы оказывают более специфическое действие на РАС и устраняют эффекты АН независимо от пути его образования: с участием АПФ или сериновых AII-генерирующих ферментов, что способствует более эффективному снижению АД [39, 19, 139].

Перспективным представляется изучение эффективности блокаторов рецепторов ATi при различном функциональном состоянии РАС, то есть не только у больных с повышенной, но и с низкой активностью ренина плазмы (АРП). Анализ данных литератературы свидетельствует о том, что клинические исследования, направленные на выявление преобладания основного или альтернативного пути образования All у больных А Г с активацией и супрессией РАС, до сих пор не проводились. В связи с этим до настоящего времени при подборе гипотензивных препаратов больным АГ пути образования АН не учитывались.

Цель работы:

Выявить особенности АГ у больных с активацией и супрессией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и разработать подходы к адекватной лечебной тактике с учетом возможных путей образования ангиотензина II.

Задачи исследования:

1. Изучить характер изменений показателей ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и активность химотрипсиноподобных протеаз у больных АГ в сопоставлении с группой здоровых лиц.

2. Сопоставить выявленные изменения с функциональным состоянием РААС, исследованным в условиях покоя и после ортостатической нагрузки.

3. Сопоставить выявленные изменения с характеристиками суточного профиля АД.

4. Оценить гипотензивный эффект пробы с каптоприлом и изучить изменения активности химотрипсиноподобных протеаз и показателей РААС с целью возможного выявления доминирующих механизмов образования АН у обследуемых больных.

5. Сопоставить тяжесть течения АГ и показатели РААС с преобладающим путем образования АН.

6. Оценить антигипертензивную эффективность терапии эналаприлом и эпросартаном в динамике на протяжении 8 недель как у больных с гипертонической болезнью, так и с некоторыми вторичными формами артериальной гипертонии различной степени тяжести.

7. Сопоставить характер гипотензивного эффекта терапии эналаприлом и эпросартаном в пределах установленных сроков лечения с исходным функциональным состоянием РААС и ее изменениями в динамике, а также с преобладающим путем образования АН.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в клинических условиях предпринята попытка определения и оценки доминирующих путей образования АН у больных АГ с различным функциональным состоянием РААС в сопоставлении с клиническими характеристиками и с эффективностью антигипертензивной терапии, что, в свою очередь, может способствовать целенаправленному назначению антигипертензивной медикаментозной терапии. Подобные клинические исследования у больных артериальной гипертонией до настоящего времени не проводились.

Впервые установлена взаимосвязь активности химазы и тяжести АГ. Показано, что у больных тяжелой формой артериальной гипертонии выявляется высокая активность химазы плазмы на фоне низкой активности ренина. У данной категории больных преобладают альтернативный и смешанный пути образования АН.

Также впервые проанализирована антигипертензивная эффективность эналаприла и эпросартана в зависимости от исходного функционального состояния РААС и показано преимущество антигипертензивной терапии блокатором АТ]-рецепторов эпросартаном по сравнению с ингибитором АПФ эналаприлом у больных с низкорениновыми формами АГ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Выявлено, что при повышенных показателях пульсового АД и при недостаточном снижении АД в ночное время предпочтительнее назначение блокатора АТГ рецепторов эпросартана, чем ингибитора АПФ эналаприла. Продемонстрировано, что степень снижения среднего АД на фоне приема каптоприла может быть использована для построения индивидуального прогноза эффективности длительной терапии иАПФ эналаприлом. Доказано более эффективное антигипертензивное действие эпросартана по сравнению с эналаприлом у больных с низкорениновыми формами АГ.

ВЫВОДЫ

1. У обследованных нами больных артериальной гипертонией выявлена в среднем меньшая степень активации РААС на фоне часового ортостатического теста и более высокая активность химотрипсиноподобных протеиназ плазмы крови по сравнению с контрольной группой здоровых лиц.

2. По оценке влияния часового ортостатичесекого теста на состояние РААС установлено, что что у 61% больных имела место низкорениновая, а у 39% больных норморениновая форма АГ. Низкорениновую форму артериальной гипертонии, при сопоставлении с норморениновой, характеризует более высокий уровень АД, повышенные показатели пульсового АД, повышенная вариабельность и нарушение суточного ритма АД.

3. Критериями при определении преобладающего пути образования АН у больных артериальной гипертонией могут служить степень снижения АД на фоне пробы с каптоприлом и исходная активность химазы плазмы крови. У 13% обследованных преобладал классический, АПФ-зависимый путь образования АН, у 27,8% -альтернативный, химазозависимый путь, а у большинства больных (59,2%) - смешанный путь, то есть образования АН происходило по двум путям.

4. У больных тяжелой формой артериальной гипертонии выявлена высокая активность химазы на фоне низкой АРП, причем у данной категории больных преобладают альтернативный и смешанный пути образования АН. У больных с мягкой артериальной гипертонией химазозависимый путь образования АН не выявлялся. В группе больных с умеренной артериальной гипертонией оба пути образования АН были равнозначны.

5. Терапия эпросартаном и эналаприлом оказывает достоверный и сопоставимый антигипертензивный эффект у больных гипертонической болезнью и симптоматическими артериальными гипертониями; целевой уровень АД был достигнут у 26(68,4%) больных, получавших эпросартан, и у 23(60,5%) больных, получавших эналаприл. Независимо пути образования АН эпросартан достоверно более эффективно снижал пульсовое АД, чем эналаприл.

6. Сравнение эффективности гипотензивного действия эналаприла и эпросартана в сопоставлении с функциональным состоянием РААС свидетельствует о том, что оба препарата оказывают достаточный гипотензивный эффект не только у больных с нормальной АРП, но и у больных с низкорениновыми формами артериальной гипертонии, причем у больных с низкорениновой формой артериальной гипертонии на фоне терапии эпросартаном целевого уровня достигло 66,7% больных, в то время, как на терапии эналаприлом -52,4%.

7. При анализе антигипертензивной эффективности эпросартана и эналаприла в зависимости от пути образования АН установлено, что эффективность эпросартана была в равной мере выражена во всех группах больных, тогда как применение эналаприла было достоверно менее эффективно у больных с химазозависимым путем образования АН.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для пациентов с повышенным пульсовым АД и недостаточной степенью ночного снижения АД предпочтительнее назначение блокатора рецепторов АН эпросартана, чем иАПФ эналаприла.

2. Степень снижения среднего АД на фоне приема каптоприла может быть использована для построения индивидуального прогноза эффективности длительной терапии иАПФ эналаприлом.

3. У больных с низкорениновыми формами АГ для достижения адекватного антигипертензивного эффекта целесообразно применение блокатора рецепторов АН эпросартана: в виде монотерапии или в комбинации с гипотиазидом.