Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Изучение некоторых фармакологических эффектов цитофлавина и кардиоксипина при нарушении липидного обмена (клинико-экспериментальное исследование)

На правах рукописи

ВОДОПЬЯНОВА Ольга Александровна

ИЗУЧЕНИЕ НЕКОТОРЫХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ЦИТОФЛАВИНА И КАРДИОКСИПИНА ПРИ НАРУШЕНИИ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА (клинико-эксперименталыше исследование)

14.03.06 — Фармакология, клиническая фармакология (медицинские науки)

5 ДЕК 2013

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САРАНСК 2013

005541802

005541802

Работа выполнена на кафедре «Общая и клиническая фармакология» Медицинского института ФГБОУ ВПО «Пензенский государственный университет».

Научный руководитель - Моисеева Инесса Яковлевна,

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: Зорькина Ангелина Владимировна,

профессор, доктор медицинских наук, ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н. П. Огарева», заведующая кафедрой поликлинической терапии и функциональной диагностики; Ловцова Любовь Валерьевна, профессор, доктор медицинских наук, ГБОУ ВПО «НижГМА Минздрава РФ», профессор кафедры общей и клинической фармакологии

Ведущая организация - ОАО «Всероссийский научный центр

по безопасности биологически активных веществ»

Защита диссертации состоится 19 декабря 2013 г., в 16.00 часов, на заседании диссертационного совета Д 212.117.08 при ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева» по адресу: 430032, г. Саранск, ул. Ульянова, 26а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева» по адресу: 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68.

Автореферат размещен на официальном сайте ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева» www.mrsu.ru и сайте ВАК Минобрнауки России.

Автореферат разослан 18 ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

А. Г. Голубев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Актуальность выполненного исследования определяется все более широким распространением сердечно-сосудистых заболеваний, в основе развития и прогрессировал™ которых лежит атеросклероз, в том числе ИБС, нарушений мозгового кровообращения, окклюзионно-стенотических поражений сосудов нижних конечностей [Абалмасов К. Г. и др., 2004; Assmann G., 1998; Lloyd et al., 2009; Медик В. А., Юрьев В. К., 2003].

Повышение величин диасголического и/или систолического артериального давления (АД) влечет, независимо от возраста, повышение риска возникновения кардиова-скулярных последствий, таких как острый инсульт, инфаркт миокарда, сердечная и почечная недостаточность [Лазебник, JL Б., 1997; Lewington S., 2002]. Артериальная гипертония (АГ) может формировать не только локальные, но и диффузные или многоочаговые поражения вещества головного мозга с прогрессирующим нарушением его функции, в результате недостаточности церебрального кровообращения - гипергген-зивную дисциркуляторнуго энцефалопатию (ДЭП) [Шевченко, О. П., 2001; Яхно, И. Н., 2001]. У больных с цереброваскулярными заболеваниями повышенное АД ассоциирует с высоким риском инсульта, при этом большое значение имеет не только степень и длительность эпизодов повышения АД, но и вариабельность АД [Рогоза А. Н. и др., 2007] и суточный ритм изменения АД [Palatini P., Parati G., 2005].

В настоящий момент в развитии атеросклероза, в том числе при АГ, большое значение придается совокупности процессов окислительного стресса, эндогенного воспаления и интоксикации [Choi С. Н., 2008; Ehara S., 2001]. По мнению ряда исследователей, ключевым моментом в развитии атеросклероза рассматривается модификация липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [Jialal, 1998] в результате окислительного стресса.

Это создало предпосылки к включению в терапию заболеваний, вызванных атеросклерозом, препаратов с аптиоксидантной и нейропротекторной активностью [Моругова Т. В., 2000]. Все большее внимание в терапии пациентов, страдающих хроническими заболеваниями, уделяется повышению качества жизни (ЮК). Снижение КЖ может возникать не только из-за самого факта наличия хронического заболевания, но и быть следствием постоянного медикаментозного воздействия [Сыр-кин А. Л. 1998; Irvine, Е. J. 1996]. В свою очередь, снижение КЖ и сопутствующие этому нарушения в психоэмоциональной сфере (тревожность, астенизация, депрессия) могут приводить к дальнейшему прогрессированию дислипидемии и АГ, способствуя ухудшению прогноза заболевании и снижению эффективности фармакотерапии [Балукова Е. В., 2010; Задионченко В. С. 2002; Leslie К. 2004]. Широкое применение психотропных препаратов с целью коррекции возникающих психоэмоциональных нарушений ограничено высокой частотой развития побочных эффектов, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы (гипертензивные реакции, ор-тостатическая гипотензия, снижение сократимости миокарда), и риском возникнове-пия лекарственной зависимости с последующим синдромом отмены [Малин Д. И., 2000; Lane R. M. et al., 1994; Mets T., 1995; Roose S. et al., 1994]. С этих позиций реальными кандидатами на роль стресспротекторов в условиях нарушений липидно-го обмена и АГ являются новые отечественные препараты цитофлавин (ООО «НТФФ "ПОЛИСАН"», Санкт-Петербург, Россия) и кардиоксипин (ОАО «Биосинтез», Пенза, Россия), применяемые в настоящее время в качестве антиоксидантов и антигипоксантов в терапии неврологических и кардиологических заболеваний, обусловленных, в том числе, атеросклеротическим поражением сосудов.

Цель исследования: изучить некоторые фармакологические эффекты ци-тофлавина и кардиоксипина у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией второй-третьей стадии на фоне АГ и гиперхолестеринемии, а также в условиях моделирования дислипидемии у крыс.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние кардиоксипина в дозе 52,5 мг/кг и цитофлавина в объеме 1,75 мл/кг (175 мг/кг по янтарной кислоте) на некоторые показатели липидного спектра, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты при экспериментальной дислипидемии у крыс.

2. Изучить влияние кардиоксипина в дозе 52,5 мг/кг и цитофлавина в объеме 1,75 мл/кг (175 мг/кг по янтарной кислоте) на поведенческие реакции крыс с нарушением липидного обмена.

3. Исследовать влияние кардиоксипина и цитофлавина на показатели качества жизни и суточного мониторирования АД у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией второй и третьей стадии на фоне АГ и гиперхолестеринемии.

Научная новизна работы:

1. Изучено влияние цитофлавина в объеме 1,75 мл/кг (175 мг/кг по янтарной кислоте) и кардиоксипина в дозе 52,5 мг/кг на некоторые показатели липидного спектра у белых крыс с экспериментальным нарушением липидного обмена; показано корригирующее действие препаратов: предупреждение возрастания триг-лицеридов на фоне кардиоксипина и предотвращение снижения уровня холестерина липопротеидов высокой плотности при использовании цитофлавина.

2. Изучено в сравнительном аспекте антиоксидантное действие цитофлавина и кардиоксипина в условиях дислипидемии; показаны снижение па их фоне уровня вторичных продуктов липопероксидации, увеличение содержания супероксид-дисмутазы и каталазы, повышение антиоксидантной активности и резерва липидов для перекисного окисления в крови и ряде органов.

3. Показано, что цитофлавин в объеме 1,75 мл/кг (175 мг/кг по янтарной кислоте) и кардиоксипин в дозе 52,5 мг/кг в условиях экспериментальной дислипидемии вызывали позитивные изменения показателей эмоционального фона крыс, выражавшиеся в уменьшении подходов к грумингу и его продолжительности в тесте «Открытое поле», увеличении времени пребывания в центре и открытом рукаве в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт».

4. Осуществлена сравнительная оценка результатов применения кардиоксипина и цитофлавина в лечении больных с дисциркуляторной энцефалопатией на фоне АГ и гиперхолестеринемии; показано корригирующее влияние изучаемых препаратов на некоторые показатели суточного мониторирования АД, выражавшееся в увеличении числа пациентов с типом суточного ритма «dipper» и уменьшении конечного показателя нагрузки САД (ЧПСАД) в ночное время.

5. Проведено сравнительное исследование влияния кардиоксипина и цитофлавина на качество жизни пациентов; показано улучшение общего состояния на фоне использования изучаемых препаратов: кардиоксинин в большей степени повышал уровень социального функционирования, цитофлавин - показатели эмоционального и психологического функционирования.

Практическая значимость исследования. Полученные дшшые расширяют представление о спектре фармакологического действия цитофлавина и кардиоксипина и являются экспериментальным обоснованием для дальнейшего исследования их фармакологических эффектов в условиях нарушения липидного обмена.

Внедрение в практику. Разработанные положения включены в программу обучения студентов, интернов и ординаторов на кафедрах «Общая и клиническая фармакология» ФГБОУ ВПО «Пензенский государственный университет» и «Фармакология и клиническая фармакология с курсом фармтехнологии» ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Цитофлавин в объеме 1,75 мл/кг (175 мг/кг по янтарной кислоте) у экспериментальных животных на фоне нарушения липидного обмена препятствовал

снижению холестерина липопротеидов высокой плотности; кардиоксипин в дозе 52,5 мг/кг предупреждал развитие гипертриглицеридемии.

2. Цитофлавин и кардиоксипин в изученных дозах у экспериментальных животных с дислипидемией оказывали аптиоксидантный эффект, проявлявшийся снижением уровня малонового диальдегида, возрастанием активности ферментов антиоксидантной защиты и повышением антиоксидантной активности и резерва липидов для перекисного окисления в крови и органах.

3. Цитофлавин и кардиоксипин у экспериментальных животных с дислипидемией вызывали уменьшение тревожности в тестах «Открытое поле» и «Приподнятый крестообразный лабиринт».

4. Изучаемые препараты повышали качество жизни и оказывали корригирующее влияние на циркадный ритм АД у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией второй-третьей стадии на фоне АГ и гиперхолестеринемии.

Личный вклад соискателя. Автор принимал участие в выборе научного направления, формулировании цели и задач исследования, им проанализирован материал по теме научной работы, разработан дизайн исследования. Экспериментальное исследование, протоколирование результатов, анализ полученных данных и их статистическая обработка проведены лично О. А. Водопьяновой. В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем были освоены: методика проведения СМАД и исследования качества жизни с помощью стандартных опросников, моделирование дислипидемии, унифицированные методики количественного изучения липидного спектра и показателей липопероксидации, методы вариационной статистики.

Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на I и II Международной научно-практической конференции «Современные проблемы отечественной медико-биологической и фармацевтической промышленности. Развитие инновационного и кадрового потенциала Пензенской области» (Пенза, 2011, 2012); XX и XXI научно-технической конференции профессорско-преподавательского состава и студентов ПГУ (Пенза, 2009, 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 - в центральных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 146 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, содержащего 222 источника, из них российских - 147, иностранных-75, и 2 приложений. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 5 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Экспериментальное исследование. Все манипуляции с животными проводились в соответствии с Правилами Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей (ETSN 123, Страсбург, 18 марта 1986 г.) и были одобрены локальным этическим комитетом. Исследование проведено на 44 белых нелинейных крысах обоего пола, содержавшихся в стандартных условиях вивария при естественном освещении и свободном доступе к воде и пище.

Препараты. В работе использовали отечественные препараты кардиоксипин (30 мг метилэтилпиридинола в 1 мл раствора, ОАО «Биосинтез», Пенза) и цитофлавин (в 1 мл раствора: кислоты янтарной 100 мг, никотинамида 10 мг, рибоксина 20 мг, рибофлавина мононуклеотида 2 мг, ООО «НТФФ "ПОЛИСАН"», Санкт-Петербург).

Модель нарушении липидного обмена. Дислипидемию моделировали в течение 20 дней путем ежедневного пероралыгош введения масляной суспензии

холестерина на растительном масле из расчета 40 мг на 1 кг массы тела животного. С целью усиления пероксидного стресса животным вводили витамин Д2 перо-рально в дозе 25 ООО ЕД на 1 кг массы.

Дизайн исследования. Подопытные животные были разделены нами на 4 группы. Животные в 1-й группе (N = 14) на протяжении всего эксперимента находились на рационе вивария и явились интактными. Животным 2-й (контрольной) группы (N = 10) моделировали дислипидемию и с 11-го по 20-й день эксперимента в качестве «плацебо» в/б вводили физиологический раствор в объеме, эквивалентном объему вводимых исследуемых препаратов. Животным 3-й группы (N = 10) на фоне экспериментального нарушения липидного обмена проводилась коррекция нарушений с помощью кардиоксипина, который вводили с 11-го по 20-й день эксперимента в дозе 52,5 мг/кг в/б в течение 10 дней. Животным 4-й группы (N = 10) на фоне экспериментального нарушения липидного обмена с 11-го по 20-й день эксперимента вводили в в объеме 1,75 мл/кг (175 мг/кг по янтарной кислоте) в/б в течение 10 дней. Дозы были рассчитаны исходя из максимальных разовых доз изучаемых препаратов для человека, с учетом коэффициента межвидового переноса доз [Фисенко П. В. и др., 2000].

У всех экспериментальных крыс до проведения и по окончании эксперимента оценивали ориентировочно-исследовательские поведенческие реакции и тревожность в тестах «Открытое поле» и «Приподнятый крестообразный лабиринт». В ходе 3-минутного теста «Открытое поле» на основе визуального наблюдения регистрировали: горизонтальную, вертикальную и исследовательскую активность; число и продолжительность эпизодов груминга; уровень дефекации и продолжительность эпизодов замирания. В ходе 3-минутного исследования «Приподнятый крестообразный лабиринт» оценивались показатели: время нахождения крысы в открытом (светлом) и закрытом (темном) рукавах лабиринта; количество выходов в светлый рукав и в центр; продолжительность пребывания в центре.

На 21-й день животных выводили из опыта, получали кровь из декапитаци-онной раны, центрифугировали при 2000 об/мин, отбирали плазму, из эритроцитов готовили гемолизаты 1:1 и замораживали до исследования при - 30° С. Выделяли сердце, легкие, печень и почки, перфузировали на месте холодным физиологическим раствором, продавливали через пресс, гомогенизировали на льду с физиологическим раствором в гомогенизаторе Поттера-Эльвейма с тефлоновым пестиком в течение 90 с при 1200 об/мин и замораживали. Определяли следующие показатели: в плазме крови - уровень общего холестерина и показатели липидного спектра; в эритроцитах - уровень супероксиддисмутазы (СОД), малонового ди-альдегида (МДА), Fe-индуцированного МДА и каталазную активность; в органах -уровень СОД, МДА, Fe-индуцированного МДА и активность каталазы. Содержание липидов в плазме определяли с помощью коммерческого набора производства «Lachema» (Чехия). Активность СОД определяли по методу Niashikimi М. et al. в модификации Мальцева Г. Ю. и Васильева А. В. (1994), базирующемуся на непрямом торможении скорости реакции образования супероксида-анион-радикала в системе «НАДН - феназинметасульфат-нитросиний тетразолий». Активность СОД выражали в ЕД/мин на 1 мл эритроцитов или 1 г ткани. Концентрацию МДА и Fe-МДА в эритроцитах и тканях определяли по методам Ernster Z., Nordenbrandt К. (1967) и Костюк В. А., Потапович А. И. (1987) соответственно, основанным на измерении оптического поглощения бутанольного экстракта триметино-вого комплекса. Активность каталазы определяли по реакции перекиси водорода с молибдатом аммония по Королюк (1988).

Измерения биохимических показателей проводились с использованием фо-тоэлектрокалориметра КФК-2МП и спектрофотометра СФ-46. На основе полученных данных рассчитывали антиоксидаптную активность (АОА) по формуле: АОА = Fe-МДА - МДА - и резерв липидов для перекисного окисления (PJIITO)

крови и тканей по формуле: РЛПО = (Ре-МДА-МДА)/МДА (Кузьменко Д. И., Лаптев Б. И., 1999).

Клиническое исследование было проведено в Медицинском институте Пензенского государственного университета в период с 2009 по 2013 гг. Клиническими базами исследования были ГБУЗ «Пензенская областная клиническая больница им. Н. Н. Бурденко», ГБУЗ «Городская больница № 5» г. Пенза, ПУЗ «Отделенческая клиническая больница на станции Пенза ОАО "РЖД"».

Было обследовано 108 больных с ДЭП второй и третьей стадии, в том числе 68 женщин и 40 мужчин в возрасте от 40 до 75 лет, из них в группу клинического наблюдения вошли пациенты с гиперхолестеринемией и АГ. Схема обследования больных включала традиционные клинические методы исследования: изучение жалоб и анамнеза заболевания; физикальный осмотр пациентов с изучением неврологического статуса и измерением АД и ЧСС; общий анализ крови; биохимическое исследование крови. В исследование показателей суточного мониториро-вания АД (СМАД) и КЖ были включены 56 человек, в том числе 32 женщины и 24 мужчины в возрасте от 42 до 72 лет. У всех пациентов уровень ОХС был выше 5,2 ммоль/л. У 38 больных диагностирована АГ второй степени, 15 больных была АГ третьей степени, у 3 больных - артериальная гипертензия первой степени. Острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе (подтверждено с помощью компьютерной томографии) было у 19 больных.

Критерии включения в исследование: больные в возрасте 40-75 лет с клинически и инструментально подтвержденной ДЭП второй-третьей стадии на фоне подтвержденных лабораторно и инструментально гиперхолесгеринемии и АГ.

Критерии исключения из исследования: черепно-мозговая травма, нейроин-фекция, эпилепсия, болезнь и синдром Паркинсона, бронхообструктивные заболевания легких, острый инфаркт миокарда, симптоматическая АГ, тяжелые нарушения функций печени и почек, злокачественные новообразования, индивидуальная непереносимость компонентов исследуемых препаратов, иансулинзависимый сахарный диабет, алкоголизм, наркомании, регулярный прием препаратов инсулина, глюко-кортикостероидов, нсстероидных противовоспалительных средств, психические и поведенческие расстройства в анамнезе, регулярный прием антигипергегаивных и/или гиполипидемических препаратов с адекватной коррекцией артериального давления до поступления в стационар, отказ принимать участие в исследовании.

От всех пациентов, включенных в исследование, было получено письменное информированное согласие.

Пациенты были поделены на три группы. Сформированные группы были сопоставимы по возрасту, стадии заболевания, уровню среднего АД. В 1-ю группу включены 18 пациентов с ДЭП на фоне АГ и гиперхолесгеринемии, которым в условиях неврологического стационара проводилась стандартная терапия, не включавшая в себя использование цитофлавина и кардиоксипина; во 2-ю группу вошли 19 пациентов с ДЭП на фоне АГ гиперхолестеринемии, терапия которых включала в себя назначение кардиоксипина в течение 10 дней; в 3-ю группу были включены 19 пациентов с тем же диагнозом, в схему лечения которых был добавлен цитофлавин. Стандартная терапия во всех группах пациентов была сходной по количеству, классам и дозам применяемых препаратов: пентоксифиллин в дозе 100 мг в сутки внутривенно (капелыю) на 200 мл физиологического раствора; кардиомагнил -75 мг после обеда; розувастатин - 5 мг или аторвастатин 10 мг; индапамид - 2,5 мг; аптигипертензивные препараты: эналаприл - 10 мг в 7:00 и 19:00 или амлодинин 10 мг в 8:00 и 20:00 у пациентов с АГ второй-третьей степени. Пациентам 2-й группы кардиоксипин вводился в течение 10 дней внутривенно капелыю со скоростью 20-30 кап в минуту в дозе 10 мг/кг/сут. Пациентам 3-й группы цитофлавин вводился в течение 10 дней внутривенно капелыю в объеме 10 мл в разведении на 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида 1 раз в сутки.

Исследование показателей СМЛД проводилось с использованием портативных аппаратов BPLab (Россия). Процедура установки прибора и анализ результатов СМАД производились в соответствии с принятыми методическими рекомендациями [O'Brien Е. et al., 2003]. Данные СМАД анализировали при получении не менее 85 % достоверных измерений. Измерения осуществлялись каждые 15 минут днем (7:00-23:00) и каждые 30 минут в ночное время (23:00-7:00). По данным СМАД анализировали среднесуточные, среднедневные и средненочные значения систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД), частоту повышенного АД (ЧПАД), вариабельность АД (ВАД). Ориентировочно, нормальными значениями САД и ДАД были следующие: 140/90 мм рт. ст. и менее - в дневное время, 120/70 мм рт. ст. и менее - в ночное, 130/80 мм рт. ст. - в среднем за сутки. Вариабельность АД рассчитывали как стандартное отклонение от среднего АД за сутки, дневной и ночной периоды (для САД - норма 15 мм рт. ст. днем и ночью, ДАД - 14 мм рт. ст. днем и 12 мм рт. ст. ночью). Частоту повышения АД при мо-ниторировании (нагрузка давлением, гипертоническая нагрузка, индекс времени) определяли как процент измерений АД, превышающих принятый за верхнюю границу нормы (для дня -140/90, для ночи - 120/80 мм рт. ст.) уровень в общем количестве регистрации (Горбунов В. М., 1997). Выраженность двухфазного ритма АД оценивали по суточному индексу (СИ) по формуле: СИ (%) = 100 % * (АД дневное - АД ночное)/АД дневное. По типу суточной динамики АД были выделены следующие группы: clipper - пациенты с нормальным снижением АД в ночные часы, СИ - 10-20 %; non-dipper - пациенты с недостаточным снижением АД в ночные часы, СИ < 10 %; night-peaker - пациенты с парадоксальной ночной ги-пертензией; over-dipper - пациенты с СИ > 20 %. У пациентов всех групп проводилось трехкратное с интервалом 1 и 4 недели исследование качества жизни с помощью текста стандартного социологического опроса для обследования качества жизни SF-36v2; 1-й опрос проводился при поступлении пациента в отделение до начала терапии; 2-й опрос - в условиях стационара спустя одну неделю от 1-го опроса; 3-й опрос проводился амбулаторно через 4 недели после 1-го опроса.

Статистическая обработка результатов. Статистическую обработку результатов экспериментального исследования проводили с помощью пакета статистических программ: русифицированная версия программы STATISTICA 6.0 (StatSoft - Russia, 1999), BIOSTAT (S. A. Glantz, McGrawHill, 1998). Определялись основные статистические характеристики: среднее, стандартное квадратическое отклонение. Достоверность различий рассчитана с помощью Т-критерия Стыо-дента в случае равенства дисперсий, его модификации (Т-критерий с раздельными оценками дисперсий) - в случае неравенства дисперсий и с поправкой Бон-феррони для множественных сравнений. Критическая величина уровня значимости принята равной 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Результаты экспериментального исследования.

Как показали результаты нашего исследования, на фоне моделирования экспериментального нарушения липидного обмена произошло статистически значимое (Р < 0,05) повышение уровня ОХС в сыворотке крови во 2-й (контроль), 3-й (кардиоксипин) и 4-й (цитофлавин) группах лабораторных животных (рис. 1). Статистически значимых различий между группами с экспериментальной дисли-пидемией по уровню ОХС отмечено не было (Рк > 0,05, Рп > 0,05), уровень триг-лицеридов на фоне введения кардиоксипипа был статистически значимо ниже по сравнению с группой контроля: 0,28 +.0,04 ммоль/л (52 %, Р < 0,05) (см. рис. 1). В сыворотке крови крыс, получавших цитофлавин, понижение уровня ХС ЛПВП по сравнению с интактной группой не было статистически значимым, снижение содержания ХС ЛПВП у животных, получавших в ходе эксперимента фармаколо-

гическую коррекцию изучаемыми препаратами, было статистически значимо (Р < 0,05) менее выраженным, чем в группе контроля (см. рис. 1).

ІІІІІ

••1 ::: & а &

-ч ^ІІІІІШ К^шннянш

ХС, общий, плмоль/л ТГ, ммоль/л ХС ЛПНП, г/л ХС ЛПВП ммоль/л

Ыинтактные II контроль Шкардиоксипин ЕО цитофлэиин

Рис. 1. Динамика показателей липидного спектра у крыс с дислипидсмисй

на фоне цитофлавина и кардиоксиннна Примечание. * - статистически значимое отличие от группы контроля (Рк < 0,05); & - статистически значимое отличие от интактной группы (Ри < 0,05); # - статистически значимое различие между препаратами (Рп < 0,05).

Исходя из полученных данных был проведен расчет индекса атерогенпости (ИА). ИА снижался относительно группы контроля (Р < 0,05): в группе животных, получавших кардиоксипин, до 12,80 ± 1,80 (62,5 % от ИА контрольной группы); у животных, получавших цитофлавин, до 9,31+ 2,09(45,5 % от ИА контроля).

Применение экспериментального рациона привело к значительному накоплению продуктов ПОЛ в крови (табл. 1).

Таблица 1

Динамика показателей ПОЛ в эритроцитах крыс при нарушении липидного обмена на фоне введения цитофлавина и кардиоксинина (М ± ш)

Показатели Г руппы

Интактные Контроль Кардиоксипин 52,5 мг/кг Цитофлавин 1,75 мл/кг

МДЛ, мкмоль/л 12,70 ± 1,28 19,14 ± 0,07& 13,33±0,11&* 12,50 ± 0,72&*

1-е-МДА, мкмоль/л 15,01 ±0,20 22,2 ± 2,46& 18,90 ± 0,85&* 17,80 ± 1,73&*

Каталазиая активность, мккат/с/л 0,32 ±0,03 0,21 ±0,03& 0,19 ± 0,07& 0,25 ± 0,02&

СОД, у.е./г НЬ 0,85 ± 0,05 0,92 ± 0,04 0,88 ±0,05 0,94 ± 0,03&

Примечание. * - статистически значимое отличие от группы контроля (Рк < 0,05); & - статистически значимое отличие от интактной группы (Ри < 0,05); # - статистически значимое различие между препаратами (Рп < 0,05).

Применение изучаемых препаратов оказывало корригирующее влияние на некоторые показатели липопероксидации и антиоксидантной защиты крови. Так, у животных, получавших кардиоксипин, содержание МДА было на 30 % меньше, чем в группе контроля (Р < 0,05), у животных, получавших цитофлавин, - на 53 % меньше, чем в группе контроля. Уровень Ре-МДА, получавших кардиоксипин, был на 14,8 % ниже, а у крыс, получавших цитофлавин, - на 19,8 % ниже (Р < 0,05), чем аналогичный показатель в группе контроля (см. табл. 1).

АОА эритроцитов животных, получавших кардиоксипин, по сравнению с группой контроля возрастала на 82 % (Р < 0,05); в группе животных, получавших цитофлавин, аналогичный показатель был на 73 % выше, чем в группе контроля (Р < 0,05). В обеих группах крыс, получавших фармакологическую коррекцию исследуемыми препаратами, РЛПО повышался в 2,65 раза по сравнению с РЛПО контроля (Р < 0,05).

Динамика показателя МДА в органах экспериментальных животных представлена на рис. 2.

интактные контроль кардиоксипин цитофлавин

МДА миокарда, мкмоль/л Ю МДА печени, мкмоль/л т МДА почек, мкмоль/л М МДА легких

Рис. 2. Динамика уровня МДА у крыс с дислипидемией на фоне введения цитофлавина и кардиоксипина

Примечание. & - статистически значимое отличие от интактной группы (Ри < 0,05);

* - статистически значимое отличие от группы контроля (Рк < 0,05);

# статистически значимое различие между препаратами (Рп < 0,05).

У животных, получавших на фоне экспериментальной дислипидемии цитофлавин, отмечалось понижение уровня МДА миокарда по отношению к аналогичному показателю контрольной группы на 76 % (Р < 0,05). Содержание МДА в печени животных, получавших кардиоксипин, по сравнению с контрольной группой снижалось на 24 % (Р < 0,05); аналогичный показатель у животных, получавших цитофлавин, снижался на 53 % по отношению к контролю. Уровень МДА в легких животных, получавших кардиоксипин, был на 26 % ниже (Р < 0,05), чем в группе контроля (см. рис. 2).

Уровень Ре-МДА на фоне дислипидемии представлен на рис. 3.

&*#

♦4

& ♦4

& ♦♦♦ --

♦♦♦ ♦♦♦ ♦♦♦ ♦♦♦.........1 ♦♦♦ і Ш &_____... _► И

ж! ♦♦♦ ш ^ ♦♦♦ і Ш Ш :

Ре-МДА миокарда, мкмоль/л □ Ре-МДА печени, мкмоль/л □ Ре-МДА почек, мкмоль/л □ Ре-МДА легких, мкмоль/л

Рис. 3. Динамика уровня Ре-МДА у крыс с дислипидемией на фоне введения цитофлавина и кардиоксипина

Примечание. & - статистически значимое отличие от интакгной группы (Ри < 0,05);

* - статистически значимое отличие от группы контроля (Рк < 0,05);

# - статистически значимое различие между препаратами (Рп < 0,05).

У животных, получавших кардиоксипин, уровень Ре-МДА в миокарде составлял 5,47 ± 0,75 мкмоль/л (увеличение на 70 % по сравнению с группой контроля, Р < 0,05). У животных, получавших на фоне дислипидемии цитофлавин, уровень Ре-МДА в печени составлял 3,31 ± 0,44 мкмоль/л (на 32 % меньше, чем животных контрольной группы, Р < 0,05). Уровень Ре-МДА в почках крыс, которым вводился цитофлавин, статистически значимо (Р < 0,05) повышался по сравнению с аналогичным показателем в группе контроля и у животных, получавших кардиоксипин, на 39 и 70 % соответственно. Содержание Ре-МДА в легких у

крыс, получавших кардиоксипин, было на 43 % ниже аналогичного показателя у животных, которым вводили цитофлавин (Р < 0,05, см. рис. 3).

На основании полученных данных был вычислен показатель АОА в органах белых крыс на фойе экспериментальной дислипидемии (рис. 4).

И АОА миокарда

ЕЕ АОА печен

Ю АОА почек

Ш АОА легких

Рис. 4. Динамика АОА органов у крыс с дислипидемией на фоне введения цитофлавина и кардиокеипина

Примечание. & - статистически значимое отличие от интактной группы (Ри < 0,05);

* - статистически значимое отличие от группы контроля (Рк < 0,05);

# - статистически значимое различие между препаратами (Рп < 0,05).

У животных, получавших кардиоксипин, АОА миокарда была статистически значимо (Р < 0,05) выше аналогичного показателя группы контроля в 8,6 раз, АОА почек - статистически значимо (Р < 0,05) снижалась относительно группы контроля на 54 %. В группе крыс, которым вводили цитофлавин, АОА миокарда была статистически значимо (Р < 0,05) на 718 % выше, чем в группе контроля; АОА почек возрастала на 88 % относительно группы контроля (Р < 0,05) и на 310 % -относительно группы животных, получавших кардиоксипин (Р < 0,05); АОА легких была статистически значимо выше аналогичного показателя группы контроля и группы крыс, получавших кардиоксипин, на 270 % (Р < 0,05, см. рис. 4).

Был проведен расчет РЛПО в органах лабораторных животных (рис. 5).

интактные контроль карді

□ РЛПО миокарда О РЛПО печени СЯ РЛПО почек ИЗ РЛПО

Рис. 5. Динамика РЛПО органов у крыс с дислипидемией на фоне введения цитофлавина и кардиокеипина

Примечание. * - статистически значимое отличие от группы контроля (Рк < 0,05); & - статистически значимое отличие от интактной группы (Ри < 0,05); # - статистически значимое различие между препаратами (Рп < 0,05).

11

У животных, получавших кардиоксипин, статистически значимо увеличивался РЛПО в миокарде - на 1187 % относительно группы контроля (Р < 0,05, см. рис. 5). В группе крыс, которым вводился цитофлавин, уровень РЛПО статистически значимо (Р < 0,05) возрастал относительно аналогичного показателя группы контроля во исследуемых органах: на 2947 % в миокарде, на 238 % в печени, на 82 % в почках и на 300 % в легких (см. рис. 5).

На фоне экспериментальной дислипидемии каталазная активность снижалась в миокарде животных всех опытных групп (рис. 6.)

Рис. 6. Динамика каталазной активности у крыс с дислипидемией на фоне введения цигофлавина и кардиоксипина

Примечание: * - статистически значимое отличие от группы контроля (Рк < 0,05);

& - статистически значимое отличие от интактной группы (Ри < 0,05);

# - статистически значимое различие между препаратами (Рп < 0,05).

У животных, получавших фармакологическую коррекцию изучаемыми препаратами, каталазная активность легких была статистически значимо выше аналогичного показателя контрольной группы (Р < 0,05): на фоне кардиоксипина показатель возрастал в 14,5 раз, на фоне цитофлавипа- в 12 раз (см. рис. 6).

Экспериментальная дислипидемия приводила к статистическим значимому снижению уровня СОД в органах животных во всех опытных группах (рис. 7).

интактные контроль кардиоксипин цитофлавин О СОД миокарда, у.е./г ткани НСОД печени, у.е./гткани В СОД почек, у.е./г ткани__ЕСОДлегких

Рис. 7. Динамика уровня СОД у крыс с дислипидемией на фоне введения цитофлавина и кардиоксипина

Примечание. * - статистически значимое отличие от группы контроля (Рк < 0,05); & - статистически значимое отличие от интактной группы (Ри < 0,05); # - статистически значимое различие между препаратами (Рп < 0,05).

В группах животных, получавших в ходе эксперимента фармакологическую коррекцию изучаемыми препаратами, уровень СОД в миокарде был статистически значимо (Р < 0,05) выше, чем в группе контроля: у животных, получавших кардиоксипин, содержание СОД на 214 % выше, чем в группе контроля; у животных, получавших цитофлавин, - на 534 % выше, чем в группе контроля. При этом в группе животных, получивших цитофлавин, содержание СОД было практически в 2 раза выше, чем аналогичный показатель у животных, которым вводили кардиоксипин (Р < 0,05, см. рис. 7). У животных, получавших кардиоксипин, уровень СОД в печени был статистически значимо (Р < 0,05) ниже, чем у животных контрольной группы и крыс, получавших цитофлавин (на 69 и 97 % соответственно). У животных, получавших фармакологическую коррекцию кардиоксипинов и ци-тофлавином, уровень СОД в почках был статистически значимо (Р < 0,05) выше, чем аналогичный показатель в группе контроля: на 27 и 59 % соответственно (см. рис. 7). Уровень СОД в легких статистически значимо по сравнению с контрольной группой повышался у животных, получавших кардиоксипин на 27 % (Р < 0,05, см. рис. 7).

При экспериментальной дислипидемии во всех опытных группах наблюдалось понижение двигательной и исследовательской активности. Статистических значимых различий между группами с дислипидемией выявлено не было (Р > 0,05).

Экспериментальная дислипидемия приводила к ухудшению эмоционального фона лабораторных животных (рис. 8).

4

3

0,43

интактные контроль кардиоксипин цитофлавин

□ груминг, количество подходов □дефекация Ш выход в центр

Рис. 8. Показатели эмоционального фона крыс с дислипидемией в тесте «Открытое поле» на фоне введения цитофлавина и кардиоксипииа

Примечание. * статистически значимое отличие от группы контроля (Рк < 0,05); & - статистически значимое отличие от интактной группы (Ри < 0,05); # - статистически значимое различие между препаратами (Рп < 0,05).

Суммарная продолжительность эпизодов груминга у животных, получавших кардиоксипин, составляла 1,14 + 0,70 с (на 98 % ниже по сравнению с группой контроля, Р < 0,05). Продолжительность груминга у животных, получавших цитофлавин, составляла 2,57 ± 1,23 с (на 94 % ниже по сравнению с группой контроля, Р < 0,05). Эпизоды замирания в группе животных, получавших цитофлавин, длились статистически значимо (Рк < 0,05) меньше, чем в группе контроля и в группе животных, получавших кардиоксипин. Выходы в центр в 4-й группе регистрировались статистически значимо (Р < 0,05) чаще, чем во 2 и 3-й группах (рис. 8).

В тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» на фоне дислипидемии выявлялись признаки повышенной тревожности и страха (табл. 2).

Таблица 2

Показатели эмоционального фона крыс с экспериментальной дислипидсмией в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» на фоне введения цитофлавина и кардиоксипина (М + ш)

Серия Выход в центр Затаивание в темном рукаве, с Пребывание в светлом рукаве

Кол-во выходов Продолжительность, с Кол-во выходов Продолжительность, с

Интактные (IV = 14) 3,08±0,45 17,5±3,68 130,75±10,5 2,41±0,38 26,73 ± 6,72

Контроль(1Ч = 10) 1,00±0,38& 3,29±1,44& 160,04±6,27& 0,14±0,14& 0,71 ±0,71&

Кардиоксипин (И = 10) 1,27±0,18& 6,88±1,65&* 155,93±5,27& 0,85±0,31&* 5,79 ± 3.03&*

Цитофлавин (Ы = 10) 1,83±0,31&* 6,60±1,50&* 160,86±7,85& 1,14±0,46&* 11,14±4,94&*

Примечание. * - статистически значимое отличие от группы контроля (Рк < 0,05); & - статистически значимое отличие от интакгной группы (Ри < 0,05); # - статистически значимое различие между препаратами (Рп < 0,05).

У животных, получавших кардиоксипин, общая продолжительность пребывания в центре животных 3-й группы была статистически значимо (Р < 0,05) выше, чем в группе контроля, на 11 %. На фоне цитофлавина регистрировались выходы в центр на 3-й минуте, в отличие от животных в группе контроля и получавших кардиоксипин, по этому показателю было отмечено статистически значимое (Р < 0,05) различие между группами цитофлавина и кардиоксипина. В группе животных, получавших фармакологическую коррекцию изучаемыми препаратами, количество выходов и продолжительность пребывания в светлом рукаве были статистически значимо (Р < 0,05) выше аналогичных показателей группы контроля: у животных, которым вводили кардиоксипин, количество выходов в светлый рукав было в 6 раз выше, у животных, получавших цитофлавин, в 8 раз выше; продолжительность пребывания в светлом рукаве животных, получавших кардиоксипин, была в 8 раз выше, чем в контрольной группе, животных, получавших цитофлавин, в 16 раз выше, чем в контрольной группе (см. табл. 2).

Результаты клинического исследования. Клиническая часть нашего исследования включала в себя изучение динамики показателей СМАД и качества жизни пациентов с ДЭП второй и третьей стадии на фоне артериальной гипертепзии и гиперхолестеринемии. Результаты исследования СМАД представлены в табл. 3.

Таблица 3

Динамика показателей среднего уровни АД у пациентов с ДЭП 2-3 стадии на фоне артериальной гинсртензии и гиперхолестеринемии, суточного мониторирования АД (М ± ш)

Показатели Кон трольная группа (я = 18) Кардиоксипин (л = 19) Цитофлавин (и = 19)

до лечения после лечения ДО лечения после лечения ДО лечения после лечения

1 2 3 4 5 6 7

Среднесуточные

САД, мм рт. ст. 154,9±3,3 133,6±1,9& 157,2 ±5,2 130,3 ± 4,& 155,3 ±3,1 131,6±2,5&

ДАД, мм рт. ст. 90,4±1,6 85,9±1,0& 92,5 ±2,8 85,3±2,0& 92,6 ± 1,7 86,8 ± 2,2&

ВСАД, мм рт. ст. 17,4±15 14,5 ± 0,7& 18,1 ±2,5 13Д± 1,3& 17,5 ± 1,8 13,8 ± 0,9&

ВДАД, мм рт. ст. 13,9±1,6 10,1 ±0,5& 14,8 ±0,7 11,8 ± 0,4& 13,7 ± 1,2& 11,9 ± 1,7&

ЧПСАД. % 75,8 ± 4.7 44,5 ± 4,2& 78,7 ±3,8 43,3 ± 3,7& 75,1 ±3,2 40,7 ± 2,5&

ЧПДАД, % 39,8 ±6,6 23,6 ± 5,1& 40,45 ±3,9 21,5±4,8& 37,1 ±4,9 22,1 ±3,5&

САД, мм рт. ст. 165,6 ±3,3 141,1 ±2,0& 163,1 ±6,2 138,2±3,2& 162,0 ±3,0 136,8 ± 2.9&

ДАД, мм рт. ст. 94.9 ± 1,8 89,3 ± 2,8& 97,5±2,4 90,4±1,6& 95,6 ±2,1 88,6 ± 0,9 &

ВСАД, мм рг. ст. 19,7 ± 1,6 15,2 ± 1,2& 18,5 ±2,3 14,7±1,0& 19,1 ±2,3 13,5 ±0,9&

1 2 3 4 5 6 7

ВДАД, мм рт. ст. 15,1 ±0,9 11.5 ± 1,1 & 13,8 ± 1,4 10,3±0,7& 13,6± 1,5 10,7 ±0,5

ЧПСАД, % 72,1 ±7,8 39,1 ±5,2& 75,9 ± 4,2 43,1±5,1& 70,9 ± 6,9 36,7±5,4&

ЧПДАД, % 33,2 ± 6,4 15,4 ± 6,2& 31,8 ± 6,1 15,9 ± 4,9& 34,8 ± 5,2& 18,0 ± 4,4&

САД, мм рт. ст. 148,5 ±4,5 122,8 ±2,7 149,2 ±3,7 122,6 ± 3.4& 144,7 ±4,9 120,1 ±2,2&

ДАД, мм рт. ст. 79,3 ± 1,0 74,0 ± 0,7& 81,7 ± 2,9 73,1 ±2,1 80,4 ± 1,3 72,6 ± 1,5&

ВСАД, мм рт. ст. 12,5 ± 1,6 10,3 ± 1,4 14,7± 1,2 10,9 ± 0,8& 12,5 ±2,7 11,4± 1,6

ВДАД, мм рт. ст. 11,9 ± 0,7 9,0 ± 0.6& 10,6 ±0,8 8,8 ± 0.5& 9,8 ± 1,9 8,3 ±0,2

ЧПСАД, % 86,7 ± 3,7 52,7 ± 3,9 89,7 ±4,3 44,2 ± 3.7&* 91,0 ± 5,1 48,6 ± 4,3&

ЧПДАД, % 45,7 ± 5,2 28,3 ± 5,7 49,3 ± 3,8 27,1 ±4,9& 46,2 ± 6,7 28,3 ± 3,6&

Примечание. * - статистически значимое отличие от группы контроля (Рк < 0,05); & — статистически значимое отличие от интактной группы (Ри < 0,05); # статистически значимое различие между препаратами (Рп < 0,05).

У пациентов, получавших кардиоксипин, отмечалось статистически значимое по сравнению с группой контроля (Р < 0,05) уменьшение конечного показателя нагрузки САД (ЧПСАД) в ночное время на 16 % (см. табл. 3).

По степени ночного снижения САД в всех группах до лечения преобладали пациенты non-dipper (рис. 9).

80 70

Рис. 9. Динамика суточного ритма САД у пациентов с ДЭГ1 второй-третьей стадии на фоне артериальной гипертспзии и гиперхолестсринсмии (в % от общего количества пациентов)

Примечание. * статистически значимое отличие от группы контроля (Рк < 0,05); & - статистически значимое отличие от интактной группы (Ри < 0,05); # - статистически значимое различие между препаратами (Рп < 0,05).

В группе пациентов, получавших кардиоксипин, в результате лечения количество dipper по САД статистически значимо (Р < 0,05) возросло по сравнению с исходным уровнем (с 15 до 47 %) и с группой контроля (47 % против 33,3 % в группе контроля); количество non-dipper статистически значимо (Р < 0,05) снижалось по сравнению с исходным уровнем практически в 2 раза и при проведении второго измерения было статистически значимо ниже, чем в группе контроля (36,8 % против 50 % в группе контроля, Р < 0,05). В ходе проводимой терапии в группе пациентов, получавших цитофлавин, количество dipper по САД также ста-

тистически значимо (Р < 0,05) возросло но сравнению с исходным уровнем (с 21 до 42,1 %) и при втором измерении было выше, чем в группе контроля (42,1 против 33,3 %, Р < 0,05). Количество non-dipper по САД среди пациентов, которым вводили цитофлавин, уменьшалось в 2,8 раза по сравнению с исходным уровнем (Р < 0,05) и при втором измерении было статистически значимо меньше, чем в группе контроля (31,6 против 50 % в группе контроля, Р < 0,05).

По степени ночного снижения ДАД среди обследованных больных также преобладали пациенты non-dipper (рис. 10).

70

а* &*

Рис. 10. Динамика суточного ритма ДАД у пациентов с ДЭП второй-третьей стадии на фоне артериальной гипсртепзии и i иперхолестсринемии (в % от общего количества пациентов) Примечание. * - статистически значимое отличие от группы контроля (Рк < 0,05); & - статистически значимое отличие от интактной группы (Ри < 0,05); # - статистически значимое различие между препаратами (Рп < 0,05).

В группе пациентов, получавших кардиоксипин, в результате лечения количество dipper по ДАД статистически значимо (Р < 0,05) возросло по сравнению с исходным уровнем (с 36,8 до 57,9 %) и с группой контроля (57,9 против 44,4 % в группе контроля); количество non-dipper статистически значимо (Р < 0,05) снижалось по сравнению с исходным уровнем в 2,2 раза и при проведении второго измерения было статистически значимо ниже, чем в i-руппе контроля (26,3 против 33,3 % в группе контроля, Р < 0,05, см. рис. 10). В ходе проводимой терапии в группе пациентов, получавших цитофлавин, количество dipper по ДАД статистически значимо (Р < 0,05) возросло по сравнению с исходным уровнем (см. рис. 10) и при втором измерении было выше, чем в группе контроля (57,9 против 44,4 %, Р < 0,05, см. рис. 10).

Результаты исследования КЖ пациентов с помощью опросника SF-36v2 представлены в табл. 4.

В ходе проведения исследования, согласно тексту стандартного социологического опроса для обследования качества жизни SF-36-V2, показатель физического состояния имел тенденцию к повышению во всех группах пациентов, однако статистически значимое изменение (Р < 0,05) по отношению к исходному уровню было выявлено только у пациентов, которым назначался цитофлавин: 55,75 ± 1,30 баллов за 1-недельный период (увеличение на 12,5 %), 60,37 + 5,82 баллов за 4-недельный период (увеличение на 21 %).

При оценке интенсивности боли за 1-недельный период выявлено небольшое, но тем не менее статистически достоверное (Р < 0,05) увеличение данного показателя во всех группах пациентов по отношению к исходному уровню, в от-

зыве за 4-недельный период наблюдалась тенденция к уменьшению данного показателя по сравнению с отзывом за 1 -недельный период, тем не менее в группе пациентов, получавших изучаемые препараты, наблюдались небольшие статистически значимые (Р < 0,05) отличия показателя от исходного уровня.

Таблица 4

Динамика показателей качества жизни пациентов (8[-'-36у2) с ДЭП 2-3 стадии на фоне артериальной гипертепзии и дислипидемии (М ± ш)

Показатели Группы

Контрольная группа (л = 18) Кардиоксипин (« = 19) Цитофлавин («= 19)

Физическое функционирование Исход 54,9 ± 2,6 58,7 ±3,6 57,8 ± 2,2

1 -я неделя 58,7 ±3,3 60,7 ± 1,4 62,2 ± 1,5 &

4-я неделя 60,4 ± 7,4 59,8 ±5,4 63,3 ±8,1

Физическое состояние Исход 48,2 ± 2,0 45,4 ± 2,2 49,6 ± 3,2

1 -я неделя 52,4 ± 3,3 50,2 ± 2,8 55,7 ± 1,3 &

4-я неделя 53,1 ±4,6 51,1 ±4,3 60,3 ± 5,8 &

Интенсивность боли Исход 60,9 ±3,7 58,5 ±4,1 57,1 ±2,3

1 -я неделя 67,7 ± 2,2& 65,3 ± 1,5& 66,3 ± 1,6&

4-я неделя 64,5 ± 1,1 64,3 ± 1,1& 63,1 ±2,7&

Общее состояние Исход 36,9+2,8 35,1 + 1,7 35,7+2,3

1-я неделя 45,31 ± 3,8 & 49,3 ± 2,1& 52,2 ± 1,6*&

4-я неделя 39,1 ± 1,3Л 47,2 ± 3,1 *& 50,3 ± 4,5*&

Жизненная активность Исход 47,0 ± 1,7 45,6 ± 2,3 43,2 ± 1,5

1 -я неделя 55,7 ± 3,6 & 57,7 ± 4,1& 57,0 ± 3,2&

4-я неделя 51,2 ± 2,0& 53,1 ±4,29& 54,6+4,8&

Социальное функционирование Исход 49,7 ±3,2 54,4 ± 3,5 50,6 ±3,1

1 -я неделя 60,3 ± 3,7& 62,2 ± 3.9& 60,3 ± 2,9&

4-я неделя 54,3 ± 4,0 62,1 ±2,1*& 59.5 ±4,8&

Эмоциональное функционирование Исход 70,5 ± 2,6 67,3 ± 3,8 72,0 ± 3,4

1-я неделя 77,2 ± 1,9& 78,1 ±2,8& 80,2 ± 2,4&

4-я неделя 71,4±3,0Л 75,4 ± 3,9& 78,9 ± 2,5*&

Психологическое здоровье Исход 55,3 ±2,1 58,3 ± 3,7 56,4 ±2,5

1 -я неделя 65,5 ± 2,8& 66,7 ± 2,1& 65,2 ± 3,9&

4-я неделя 58,7 ±2,4 63,5 ± 3,7 65,0 ± 2,9*&

Примечание. * - статистически значимое отличие от группы контроля (Рк < 0,05); & - статистически значимое отличие от исходного уровня (Ри < 0,05); л - статистически значимое отличие от показателя за 1-ю неделю (Рн < 0,05); # - статистически значимое различие между препаратами (Рп < 0,05).

Оценка показателей общего состояния пациентов с помощью опросника (5Е:-36\'2) показала статистически значимое увеличение показателя за 1-недельный период во всех исследуемых группах по сравнению с исходным уровнем, наблюдалось статистически значимое отличие данного показателя у пациентов, принимавших цитофлавин, от группы контроля на 20 %. В отзыве за 4-не-дельный период наблюдалась тенденция к снижению показателя во всех группах; в группах пациентов, принимавших исследуемые препараты, сохранялось менее выраженное, тем не менее статистически значимое (Р < 0,05) повышение показателя по сравнению с исходным уровнем.

Оценка показателя жизненной активности пациентов с помощью опросника 8Р-36у2 показала статистически значимое увеличение показателя за 1-недельный период во всех исследуемых группах по сравнению с исходным уровнем, в отзыве за 4-недельный период наблюдалась тенденция к снижению показателя во всех группах, но при этом сохранялось статистически значимое (Р < 0,05) отличие показателя по сравнению с исходным: оценка жизненной активности была выше

чем аналогичный показатель в отзыве за 1-недельный период: на 9 % выше в группе контроля, на 17 % выше в группе пациентов, которым вводили кардиокси-пин, на 26 % выше в группе пациентов, которым вводили цитофлавин.

Оценка показателей социального функционирования пациентов с помощью опросника 5Р-36у2 показала статистически значимое (Р < 0,05) увеличение показателя за 1-недельный период во всех исследуемых группах по сравнению с исходным уровнем; в отзыве за 4-недельный период у пациентов, принимавших кардиоксипин, показатель был на уровне 62,14 ± 2,10 (113 % от исходного); у пациентов, которым вводился цитофлавин, аналогичный показатель - 59,52 ± 4,82 (139 % от исходного). Также статистически значимое (Р < 0,05) повышение оценки общего состояния здоровья пациентами, принимавшими кардиоксипин, по сравнению с группой контроля в отзыве за 4-недельный период.

Оценка показателей эмоционального функционирования пациентов с помощью опросника 8Р-36у2 показала статистически значимое увеличение показателя за 1-недельный период во всех исследуемых группах по сравнению с исходным уровнем, в отзыве за 4-недельный период наблюдалась тенденция к снижению показателя во всех группах: в группе контроля оценка общего состояния не отличалась статистически значимо от таковой до начала лечения (Р > 0,05) и была статистически значимо ниже на 7,6 %, чем аналогичный показатель в отзыве за 1-недельный период (Р < 0,05); группах пациентов, принимавших исследуемые препараты, сохранялось менее выраженное, тем не менее статистически значимое (Р < 0,05) повышение показателя по сравнению с исходным уровнем. Также статистически значимое (Р < 0,05) повышение оценки эмоционального функционирования по сравнению с группой контроля в отзыве за 4-недельный период было у пациентов, получавших цитофлавин.

Оценка психического здоровья пациентов с помощью опросника 8Р-36у2 показала статистически значимое (Р < 0,05) увеличение показателя за 1-недельный период во всех исследуемых группах по сравнению с исходным уровнем; в группе пациентов, принимавших цитофлавин, сохранялось статистически значимое (Р < 0,05) повышение показателя психического здоровья в отзыве за 4-недельный период по сравнению с исходными данными.

ВЫВОДЫ

1. Цитофлавин и кардиоксипин в изученных дозах оказывали корригирующее действие на некоторые показатели липидного спектра в плазме крови крыс с экспериментальной дислипидемией; цитофлавин удерживал уровень холестерина липопротеидов высокой плотности на уровне интактных животных; кардиокспин в большей степени предупреждал развитие гипертриглицеридемии.

2. Цитофлавин в объеме 1,75 мл/кг (175 мг/кг по янтарной кислоте) вызывал снижение содержания малонового диальдегида в эритроцитах, миокарде и печени, приводил к повышению антиоксидантной активности и резерва липидов для перекисного окисления в крови, миокарде, почках и легких, вызывал увеличение содержания супероксиддисмутазы в миокарде, печени и почках, повышение ката-лазной активности в легких.

3. Кардиоксипин в дозе 52,5 мг/кг способствовал снижению уровня малонового диальдегида в эритроцитах, миокарде и легких, вызывал повышение антиоксидантной активности в эритроцитах, миокарде и печени, возрастание резерва для перекисного окисления липидов в эритроцитах и миокарде, приводил к повышению каталазной активности в легких и содержания супероксиддисмутазы в миокарде и легких.

4. Цитофлавин и кардиоксипин в изученных дозах уменьшали проявления тревожности у экспериментальных животных с дислипидемией, что выражалось в уменьшении количества подходов к грумингу и его продолжительности в тесте «Открытое поле», увеличении времени пребывания в центре и светлом рукаве

приподнятого крестообразного лабиринта; цитофлавин вызывал снижение продолжительности эпизодов замирания в тесте «Открытое поле».

5. Цитофлавин и кардиоксипин при использовании в лечении больных с дисциркуляторной энцефалопатией на фоне артериальной гипертензии и гипер-холестеринемии оказывали корригирующее влияние на некоторые показатели суточного мониторирования артериального давления, выражавшееся в улучшении циркадного ритма артериального давления и увеличении числа пациентов с типом ритма «dipper».

6. Цитофлавин и кардиоксипин в изученных дозах способствовали повышению качества жизни пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией на фоне артериальной гипертензии и гиперхолестеринемии: оба препарата улучшали показатель общего состояния, кардиоксипин в большей степени повышал уровень социального функционирования, цитофлавин - показатели эмоциопалыюго и психологического функционирования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Учитывая полученные данные, свидетельствующие о выраженном позитивном влиянии цитофлавина и кардиоксипина на метаболические и функциональные показатели в условиях нарушений липидного обмена можно рассматривать данные препараты как перспективную группу для дальнейшего изучения при дислипидемиях в сочетании с другими факторами риска атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний.

Кардиоксипин в дозировке 30 мг/мл является наиболее оптимальной лекарственной формой метилэтилпиридинола при необходимости его внутрибрюшин-пого введения в ходе экспериментальных исследований.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Водопьянова, О. А. Сравнительное исследование стресспротскторного влиянии п цитофлавина и кардиоксипина в условиях экспериментального нарушения липидного обмена / О. А. Водопьянова, С. Е. Хоронеко, Н. В. Антропова, О. П. Родина, И. Я. Моисеева // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 5. -URL: http://www.science-education.ru/lil-10376 (дата обращения: 17.10.2013).

2. Водопьянова, О. А. Сравнительное исследование гииолипидемического влияния цитофлавина и кардиоксипина в условиях экспериментального нарушения липидного обмена / О. А. Водопьянова, И. А. Липатова, И. II. Кустикова, И. Я. Моисеева // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 6. - URL: http://www.science-education.ru/113-10499 (дата обращения: 25.10.2013).

3. Водопьянова, О. А. Изучение влияния метаболического препарата с нейро-протекторной и антиоксидантной активностью «цитофлавин» на уровень артериального давления и качество жизпи пациентов с артериальной гипертепзией, осложненной дисциркуляторпой энцефалопатией / О. А. Водопьянова, И. Я. Моисеева, И. В. Галкина. - URL: http://elibrary.ru/item.asp?id=13088112 // ИЗВЕСТИЯ ВЫСШИХ УЧЕБНЫХ ЗАВЕДЕНИЙ. ПОВОЛЖСКИЙ РЕГИОН. МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ. - 2009. - № 4. - С. 46-53.

4. Водопьянова, О. А. Изучение влияния метаболического препарата с нейропро-текторной и антиоксидантной активностью «Цитофлавин» на показатели СМАД пациентов с артериальной гипертепзией, осложненной дисциркуляторной энцефалопатией (тезисы) / О. А. Водопьянова, И. Я. Моисеева, И. В. Галкина, О. С. Цибискина // Актуальные проблемы современного практического здравоохранения : сб. тр. XVII межрегион, науч.-практ. конф. памяти акад. Н. Н. Бурденко. - Пенза, 2010.

5. Водопьянова, О. А. Изучение клинической эффективности использования метаболического препарата с нейропротекшрными и антиоксидантными свойствами «Цитофлавин» в схеме терапии гипертонической энцефалопатии (тезисы) / О. А. Водопьянова, И. Я. Моисеева, Е. А. Семина // XX науч.-техн. конф. профессорско-преподавательского состава и студентов Пенз. гос. ун-та (электрон, сб.). - Пета, 2009.

6. Боряева, О. А. Экспериментальное исследование антиоксидантного действия метаболического препарата с нейропротекторными свойствами «Цитофлавин» (тезисы) / О. А. Боряева, О. А. Водопьянова, И. Я. Моисеева // XXI науч.-техн. конф. профессорско-преподавательского состава и студентов Пенз. гос. ун-та (электрон, сб.). - Пенза, 2011.

7. Исайкина, Е. А. Экспериментальное исследование влияния препарата «Цитофлавин» на показатели липидного профиля / Е. А. Исайкина, О. А. Водопьянова, И. Я. Моисеева // Современные проблемы отечественной медико-биологической и фармацевтической промышленности. Развитие инновационного и кадрового потенциала Пензенской области : материалы I Междунар. науч.-практ. конф. (электрон, науч. изд.). - ФГУП НТЦ «Информрегистр», Депозитарий электронных изданий. - Пенза, 2011. - С. 206-208.

8. Водопьянова, О. А. Экспериментальное исследование антиоксидантных свойств препарата «Цитофлавин» на модели атеросклероза / О. А. Водопьянова, И. Я. Моисеева, Е. Е. Курдюков // Современные проблемы отечественной медико-биологической и фармацевтической промышленности. Развитие инновационного и кадрового потенциала Пензенской области : материалы I Междунар. науч.-практ. конф. (электрон, науч. изд.). - ФГУП НТЦ «Информрегистр», Депозитарий электронных изданий. - Пенза, 2011. - С. 125-128.

ИЗУЧЕНИЕ НЕКОТОРЫХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ЦИТОФЛАВИНА И КАРДИОКСИПИНА ПРИ НАРУШЕНИИ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА (клинико-эксперименталыюе исследование)

14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология (медицинские науки)

Редактор Н. А. Сиделъникова Технический редактор Р. Б. Бердникова Компьютерная верстка Р. Б. Бердникова

Подписано в печать 18.11.2013. Формат 60х84'/16. Усл. печ. л. 1,0. Заказ № 008380. Тираж 100.

Издательство ПГУ. 440026, Пенза, Красная, 40. Тел./факс: (8412) 56-47-33; e-mail: iic@pnzgu.ru

Научное издание

ВОДОПЬЯНОВА Ольга Александровна