Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Влияние цитофлавина на клинико-рентгенологические проявления очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков

На правах рукописи

004601512

ДЕНИСЕНКО Ирина Александровна

ВЛИЯНИЕ ЦИТОФЛАВИНАНА КЛИНИКО-РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ОЧАГОВОГО И ИНФИЛЬТРАТИВНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

14.03.06-фармакология, клиническая фармакология 14.01.16- фтизиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 3 ДПР 2015

Челябинск-2010

004601512

Работа выполнена на кафедрах фармакологии и фтизиопульмонологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Кандидат медицинских наук, доцент

Официальные оппонепты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Волчегорский Илья Анатольевич Новоселов Павел Николаевич

Юшков Владимир Викторович Голубев Дмитрий Николаевич

Ведущая организация: НИИ антимикробной химиотерапии

ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Росздрава»

Защита диссертации состоится » 2010 года в ^^часов на

заседании диссертационного совета Д 208.117.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан «_»_2010 года

Ученый секретарь

диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор

Телешева Л.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Начало 90-х годов прошлого столетия характеризовалось резким ухудшением эпидемиологической ситуации по туберкулезу, которая является неудовлетворительной влоть до настоящего времени (Пунга В.В. и др., 2005; Шилова М.А., 2005; Перельман М.И., 2007; Mercer A.J. et al., 2003; Dimitrova В. et al., 2006). Данная проблема существенно затрагивает и педиатрический раздел фтизиопульмонологии (Аксенова В.А., 2002; Аксенова В.А., 2003в; Михайлова Ю.В. и др., 2009; Burroughs М. et al., 1999). Современная структура фтизиатрической заболеваемости детей и подростков характеризуется высокой частотой очагового и инфильтративного туберкулеза легких (Бубочкин Б.П. и др., 2004; Волосникова 3.J1. и др., 2004; Абдуллаев, Р.Ю. и др., 2008; Мотанова Л.Н, Власенко С.Н., 2008). За последние годы значительно увеличилось число больных детей и подростков с распространенными, деструктивными формами туберкулеза, сопровождающимися выделением Mycobacterium tuberculosis, устойчивых к противотуберкулезным препаратам (Русакова Л.И., 2001; Келасова Н.В., Аксенова В.А., 2007; Фирсова В.А. и др., 2007; Drobniewski F. et al., 2005).

Проводимая в соответствии с федеральным стандартом специфическая химиотерапия осуществляется 3-6 противотуберкулезными препаратами, характеризуется большой длительностью, нередким возникновением нежелательных побочных действий. Это затрудняет выполнение полноценных лечебных стандартов и снижает эффективность терапии (Янченко E.H., Греймер М.С., 1999; Аксенова В.А., 2007; Мишин В.Ю., 2007; Appel G.B., 1990; Nekrassov V., Sitges М, 2000). Решение этой проблемы во многом связано с совершенствованием патогенетической терапии.

Одним из универсальных подходов к патогенетической терапии во фтизиопульмонологии является применение средств, обладающих антиоксидантным и антигипоксическим действием. При лечении больных туберкулезом, в том числе детей и подростков, наиболее часто используются а-токоферол, тиосульфат натрия, аскорбиновая кислота, рибоксин и олифен (Александрова А.Е. и др., 1989; Иванова Л.А. и др. 1994; Янченко E.H., Греймер М.С., 1999; Левашов Ю.Н., Репин Ю.М., 2006). Практику их применения во фтизиатрии нельзя считать безукоризненной, в связи с обширным массивом данных, иллюстрирующих, в первую очередь, недостаточную клиническую эффективность и нежелательные побочные эффекты соответствующих лекарственных средств (Громова O.A., 2003; Шовкун Л.А., 2008; Fratazzi С. et al., 1999; Kornfeld Н. et al., 1999; Bryk R. et al, 2000; Miller III, E.R. et al, 2005; Bjelakovic G. et al, 2008).

Особого внимания заслуживает необходимость применения витаминов в комплексной терапии туберкулеза. Это обосновывается тем, что активный туберкулезный процесс сопровождается полигиповитаминозом, который возникает как за счет самого специфического воспалительного процесса, так и за счет побочного действия противотуберкулезных препаратов (Гельберг И.С, 1986, 2002; Янченко E.H., Греймер М.С, 1999; Мишин В.Ю. и др., 2006; Hanekom W.A. et al., 1997).

Другим, не менее важным звеном патогенетического лечения больных туберкулезом является дезинтоксикационная терапия, направленная на устранение

как интоксикационного синдрома и мультиорганных нарушений, так и способствующая быстрому устранению токсико-аллергических реакций, связанных с полихимиотерапией (Романцов М.Г., Коваленко А.Л., 2004; Медников Б.Л., 2006; Мишин В.Ю.,2007).

В связи с особой ролью дезинтоксикационной терапии и коррекции гиповитаминоза у больных туберкулезом специального рассмотрения заслуживает перспектива использования комплексного сукцинат-содержащего препарата цитофлавин, который представляет собой сбалансированный энергетический комплекс на основе янтарной кислоты, содержащий также рибоксин (инозин), рибофлавин и никотинамид (Регистр Лекарственных средств, 2007). Применение цитофлавина во фтизиатрической практике у взрослых больных приводит к уменьшению гиперцитокинемии и снижению симптомов системного воспалительного ответа (СВО) (Лазаренко Л. и др., 2007; Туберкулез. Особенности течения, возможности фармакотерапии, 2009), а также существенно снижает гепатотоксичность средств этиотропной терапии (Суханов Д.С., 2008). Никотинамид и рибофлавин, входящие в состав цитофлавина, могут способствовать коррекции гиповитаминоза (Гельберг И.С. и др., 2002; Мишин В. Ю. и др., 2006), а инозин может внести существенный вклад в активизацию репаративных процессов в легочной ткани при очаговом и инфильтративном туберкулезе легких (Александрова А.Е. и др., 1989). Совокупность приведенных данных позволяет рассматривать цитофлавин как перспективный препарат патогенетической терапии туберкулеза. Влияние этого лекарственного средства на динамику клинико-рентгенологических проявлений туберкулеза во фтизиопедиатрии, к сожалению, остается неизученным.

Цель исследования

Изучить влияние цитофлавина на динамику рентгенологических, клинических и клинико-лабораторных проявлений очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков.

Задачи исследования

1. Изучить валидность и внутреннюю согласованность шкал ординальной (порядковой) квантификации рентгенологических и клинических проявлений очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков.

2. Изучить влияние пятидневного курса применения цитофлавина (10 мл в сутки; в/в) в начале комплексного лечения очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков на динамику квантифицированных показателей рентгенологической и клинической симптоматики этого заболевания в течение первых 4-х месяцев противотуберкулезной терапии.

3. Оценить влияние цитофлавина на выраженность аффективных расстройств у больных очаговым и инфильтративным туберкулезом легких детей и подростков в течение 2-х недель от начала комплексного лечения.

4. Провести оценку влияния цитофлавина на лейкоцитарный состав и функциональное состояние нейтрофильных гранулоцитов периферической крови, липидную пероксидацию и антиоксидантную защиту.

5. Изучить влияние цитофлавина на динамику эрадикации M.tuberculosis и

характер исходов очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков в процессе 12-месячного курса комплексного лечения.

6. Изучить взаимосвязь между действием цитофлавина на липидную пероксидацию in vitro и его влиянием на эффективность комплексного лечения очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков.

7. Провести фармакоэкономический анализ влияния цитофлавина на финансовые затраты по лечению очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков.

Научная новизна

Впервые установлено, что пятидневное курсовое применение цитофлавина (10 мл в сутки; в/в) на начальных этапах комплексного лечения очагового и инфильтративного туберкулеза у детей и подростков способствует ускоренной редукции проявлений экссудативно-деструктивного процесса в ткани легких и приводит к существенному сокращению сроков закрытия полостей распада в зонах туберкулезного поражения.

Впервые показано, что включение цитофлавина в схему комплексной терапии очагового и инфильтративного туберкулеза у детей и подростков оказывает клинически значимый анксиолитический эффект.

Впервые показано, что дополнительное применение цитофлавина на начальных этапах лечения очагового и инфильтративного туберкулеза у детей и подростков приводит к увеличению частоты исходов в малые постгуберкулезные изменения через 1 год от начала терапии и существенно снижает затраты на лечение этого заболевания.

Практическая значимость

Результаты исследования свидетельствуют о целесообразности включения цитофлавина (10 мл в сутки; в/в) в схему комплексного лечения очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков. Применение цитофлавина в течение первых пяти дней курса комплексной химиотерапии позволит рассчитывать на увеличение темпа закрытия полостей распада в туберкулезных инфильтратах и повышение вероятности исхода заболевания в малые посттуберкулезные изменения, что приводит к снижению финансовых затрат на лечение этого заболевания.

Используемые в процессе исследования ординальные шкалы (Волчегорский И.А. и др., 2007), предназначенные для оценки выраженности клинико-рентгенологических проявлений туберкулеза легких у взрослых, продемонстрировали высокую внутреннюю согласованность и валидность для практического применения у детей и подростков, страдающих очаговым и инфильтративным туберкулезом легких. Эти шкалы ординальной квалификации рентгенологических и клинических симптомов туберкулеза легких могут применяться для оценки эффективности новых подходов к лечению очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков.

Положения, выносимые на защиту

]. Пятидневное курсовое применение цитофлавина (10 мл в сутки; в/в) способствует ускоренной редукции рентгенологических проявлений экссудативно-деструктивного процесса в ткани легких и приводит к существенному сокращению сроков закрытия полостей распада в зонах туберкулезного поражения.

2. Применение цитофлавина оказывает анксиолитический эффект у больных очаговым и инфильтративным туберкулезом легких детей и подростков и способствует благоприятному завершению 12-ти месячного курса химиотерапии с формированием малых посттуберкулезных изменений.

3. Клиническая эффективность применения цитофлавина во фтизиопедиатрической практике обусловлена его оптимизирующим влиянием на фагоцитарную ёмкость крови и не зависит от динамики эрадикации М.шЬегси1о5|5

4. Включение цитофлавина в комплексную терапию очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков способствует уменьшению финансовых затрат на лечение этого заболевания.

Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены, обсуждены и опубликованы в материалах XV конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2008); второго съезда клинических фармакологов Сибирского федерального округа с международным участием (Барнаул, 2009); конференции профессорско-преподавательского состава ЧелГМА, посвященной 65-летию медицинской академии «Актуальные проблемы медицинской науки и практического здравоохранения» (Челябинск, 2009).

Апробация работы состоялась на расширенном заседании кафедр фармакологии с привлечением сотрудников кафедры фтизиопульмонологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», кафедры терапии, фтизиопульмонологии и профпатологии ГОУ ДПО УГМАДО, врачей фтизиатров и клинических фармакологов ГУЗ «Челябинский областной клинический противотуберкулезный диспансер».

Внедрение в практику

Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии и фтизиопульмонологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», а также в клинической практике ГУЗ «Челябинская областная детская туберкулезная больница» и ГУЗ «Челябинский областной клинический противотуберкулезный диспансер».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 3 статьи в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 124 листах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 1 рисунком и 18 таблицами. Список литературы содержит 225 источника, из которых 165 опубликовано в отечественной литературе и 60 - в зарубежных изданиях.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач было проведено проспективное, рандомизированное, плацебо-контролируемое, простое «слепое» исследование влияния цитофлавина на динамику рентгенологических и клинических проявлений очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков в сопоставлении с исходами заболевания в течение 12-месячного курса стандартной противотуберкулезной химиотерапии, частотой выявления М. tuberculosis в мокроте и потребностью во фтизиохирургическом лечении.

Работа выполнялась в 2005-2008 гг. на кафедрах фармакологии и фтизиопульмонологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», на базе ГУЗ «Челябинская областная детская туберкулезная больница» и терапевтического отделения ГУЗ «Челябинский областной клинический противотуберкулезный диспансер».

Первоначально была проведена оценка влияния цитофлавина на интенсивность перекисного окисления липидов in vitro. С этой целью использовался метод И.А.Волчегорского и др. (2000г.), основанный на анализе переокисления липидов стандартизованного препарата гомогенатов головного мозга крыс.

Организация исследования осуществлялась в соответствии с положениями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (BMA) последнего пересмотра (Эдинбург, Шотландия, октябрь 2000г.) с учетом разъясняющего примечания к параграфу 29, внесенного Генеральной Ассамблеей BMA (Вашингтон, 2002 г.). План исследования был одобрен этическим комитетом Челябинской государственной медицинской академии (Протокол №6 от 21.06. 2007 г.). Было отобрано 60 больных с впервые выявленным очаговым туберкулезом легких (OTJI) и инфильтративным туберкулезом легких (ИТЛ) (А15. и А16. по МКБ-10), представленных 13 пациентами старшего детского возраста (10-14 лет) и 47 подростками (15-17 лет). От родителей всех больных было получено информированное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения являлись отказ от лечения, наличие внелегочных форм туберкулеза, сахарный диабет, ВИЧ - инфекция. Кроме того, из исследования исключали пациентов с острой воспалительной патологией нетуберкулезного генеза.

У 43 из 60 пациентов, включенных в исследование, был диагностирован ИТЛ, который в 48,8 % случаев характеризовался наличием деструкций в туберкулезных инфильтратах. Наличие очагов отсева наблюдалось у 27,9 % больных ИТЛ. В

единичных случаях было отмечено вовлечение плевры и бронхов в туберкулезный процесс. OTJ1 был диагностирован лишь у 17 (28,3 %) больных, включенных в разработку. Наиболее часто выявлялись односторонние туберкулезные поражения, локализованные в 1-2 сегментах легкого. Значительно реже рентгенологические признаки заболевания регистрировались в обоих легких (5 человек). Наряду с рентгенологическими признаками туберкулезного поражения легких у 23 пациентов (38,3 % случаев) было выявлено выделение М. tuberculosis с мокротой, а у 10 больных выявлена лекарственная устойчивость возбудителя к противотуберкулезным средствам. Следует добавить, что в 5 случаях отмечалась множественная лекарственная устойчивость. В большинстве случаев пациенты предъявляли жалобы неспецифического характера, связанные с такими симптомами как кашель, одышка, боль в грудной клетке, снижение массы тела в течение последних 3-х месяцев, потливость и слабость.

Комплексное обследование и базисное лечение больных, включенных в исследование, проводилось в соответствии с действующим федеральным стандартом (Приказ №109 МЗ РФ, 2003). В качестве базисной противотуберкулезной химиотерапии применялись препараты изониазида, рифампицина, стрептомицина, пиразинамида и этамбутола. В отдельных случаях больным дополнительно назначали препараты канамицина и протионамида.

С помощью процедуры динамической рандомизации (Двойрин В.В., Клименков A.A., 1985) больные, включенные в исследование, были распределены на 2 равновеликие группы, сопоставимые по возрасту, половому составу, индексу массы тела, методам выявления туберкулеза и его клинико-рентгенологическим параметрам, частоте бактериовыделения и чувствительности M.tuberculosis к этиотропным препаратам, а также характеру базисной противотуберкулезной терапии. Больным 1-ой группы дополнительно проводили ежедневное внутривенное капельное введение 200 мл 5% раствора глюкозы. Данное воздействие рассматривалось как «активная плацебо-терапия» (Аведисова A.C. и др., 2003). Больные П-ой группы ежесуточно получали внутривенные капельные инфузии 10 мл цитофлавина (ООО НТФФ Полисан, Санкт-Петербург), разведенного в 200 мл 5% раствора глюкозы. Длительность инфузионной терапии во всех группах составила 5 дней. Вследствие несовместимости рибофлавина со стрептомицином, этот антибиотик назначали только по завершении 5 дневного введения цитофлавина или «плацебо».

За день до начала терапии и через каждые 2 месяца проводилась рентгенологическая оценка динамики проявлений OTJI и ИТЛ с обязательным ежемесячным контролем наличия М. tuberculosis в мокроте. Через пять дней после завершения курса внутривенных инфузии оценивали показатели функционального статуса циркулирующих нейтрофилов, показатели системы «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита» («ПОЛ-АОЗ»), концентрацию иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG) и циркулирующих иммунных комплексов в крови больных. Через 2 месяца от начала лечения была проведена оценка динамики клинической симптоматики ОТЛ и ИТЛ у детей и подростков. Рентгенологическое и клинико-иммунологическое обследование было дополнено оценкой сопутствующих аффективных расстройств через 2 недели от начала терапии. Параллельно с оценкой

рентгенологической и клинической картины OTJI и ИТЛ отслеживалась динамика лейкоцитарного состава крови и биохимические показатели крови. Заключительным этапом исследования явилась оценка клинико-экономической эффективности включения цитофлавина в комплексное лечение ОТЛ и ИТЛ у детей и подростков.

Для оценки динамики показателей рентгенологической и клинической симптоматики ОТЛ и ИТЛ у детей и подростков были использованы ординальные (порядковые) шкалы квантифицированного учета, которые ранее использовались у взрослых больных инфильтративным туберкулезом легких (Волчегорский И.А. и др., 2007).

Анализ аффективного статуса проводился при госпитализации и через 2 недели от начала лечения с помощью стандартизованных опросников. Для изучения тревожных реакций пациентов применяли опросник Спилбергера-Ханина (Белова А.Н., Шепетова О.Н., 2002), позволяющий проводить раздельную регистрацию личностной тревожности (ЛТ) и тревоги ситуативной (ТС). Оценка тревожной симптоматики также основывалась на применении шкалы тревоги Тейлора (1955). Дополнительно использовали госпитальную шкалу тревоги и депрессии (Zigmond A., SnaithR., 1983).

Клинико-гематологические методы исследования проведены в соответствии с Приказом МЗ СССР №290 «Об унификации лабораторных методов исследования» (1972) и приказом МЗ РФ №109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации» (2003). Проводился развернутый общий анализ крови (Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., 1994), по результатам которого дополнительно рассчитывали индекс Кальф-Калифа (Амбарцумяна Р.Г., Бекбергенова Б.М., 1986) и лимфоцитарный индекс (Чиркин A.A. и др., 1994).

Состояние иммунной системы оценивали по показателям функционального статуса фагоцитирующих клеток (нейтрофилов), концентрации основных классов иммуноглобулинов в сыворотке крови (IgA, IgM, IgG), а также по уровню циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и их размерам. Определение концентрации иммуноглобулинов классов А, М, G проведено методом радиальной иммунодиффузии в геле по G.Mancini в модификации А.А.Тихомирова (1977). Концентрация ЦИК оценивалась методом Гашковой (1978), размеры ЦИК - методом Константиновой (1985).

Функциональный статус нейтрофилов крови изучали с помощью оценки фагоцитоза частиц полистирольного латекса и проведения теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-теста). Помимо регистрации базальных («спонтанных») показателей состояния нейтрофилов учитывались параметры фагоцитарной реакции и НСТ-теста в условиях стимуляции продигиозаном in vitro (Виксман М.Е., Маянский А.Н., 1980; Нагоев B.C., 1986).

Функциональное состояние печени оценивалось по концентрации билирубина, общего содержания белка и белковых фракций в сыворотке крови, а также по показателям тимоловой пробы (Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., 1994; Комаров Ф.И. др., 1998).

Уровень продуктов ПОЛ в сыворотке крови определяли спектрофотометрически с раздельной регистрацией липопероксидов в. гептановой и изопропанольной фазах липидного экстракта (Волчегорский И.А. и др., 1989).

Результаты выражали в единицах индексов окисления (е.и.о.) - Е232/Е 220 (относительное содержание диеновых коньюгатов; ДК) и Е278/Е22о (уровень кетодиенов и сопряженных триенов; КД и CT). О состоянии АОЗ судили по содержанию а-токоферола (а-ТК) (Спиричев В.Б. и др, 1979) и церулоплазмина (ЦП) (Колб В.Г., Камышников B.C., 1976) в сыворотке крови.

Выявление M.tuberculosis проводили стандартным методом прямой микроскопии мокроты и с помощью культурального (бактериологического) метода (Приказ МЗ РФ №109, 2003). Исследование материала включало окраску по методу Ziehl-Neelsen (Приказ МЗ РФ №109, 2003) с последующей световой микроскопией. Культуральный метод осуществлялся путем посева на стандартные среды (Левенштейна-Йенсена, Мордовского, Финна-2) с регистрацией результатов через 3 месяца. Определение лекарственной устойчивости проводилось методом «абсолютных концентраций» (Приказ МЗ РФ №109, 2003). Динамика выделения M.tuberculosis контролировалась ежемесячно.

Фармакоэкономический раздел работы проводился на основании полученных клинических результатов и стоимости комплексного лечения с расчетом показателя «затраты/эффективность» и оценкой минимизации затрат на стационарное лечение (Авксентьева М.В. и др, 2000; Воробьев П.А. и др, 2004).

Статистический анализ полученных данных проведен с использованием пакетов прикладных компьютерных программ SPSS- 14.0. С целью оценки внутренней согласованности использованных шкал ординальной квантификации применялись два подхода: расщепление на две эквивалентные части с последующим корреляционным анализом взаимосвязи между ними и расчет коэффициента а Кронбаха. Количественные (интервальные) и порядковые (ординальные) данные обработаны дескриптивными методами и представлены в виде средней арифметической и её стандартной ошибки (М±ш). Для оценки исходной сопоставимости сформированных групп по этим показателям применяли U-критерий Манна-Уитни. Анализ динамики интервальных и ординальных показателей в отдельных группах проводили с помощью парного критерия Вилкоксона, предназначенного для суждения о значимости различий в связанных выборках. О достоверности количественных и порядковых межгрупповых различий на заключительном этапе исследования судили по U-критерию Манна-Уитни.

Исходные межгрупповые сопоставления по качественным (номинальным) параметрам осуществляли с помощью критерия уь2 Пирсона (при наличии частот менее 5 применялся точный критерий Фишера). Анализ динамики номинальных показателей в каждой группе проводили по критерию */2 Мак-Немара. О достоверности качественных межгрупповых различий на заключительных этапах исследования судили по точному критерию Фишера.

Для исключения статистических ошибок 1-го рода (Двойрин В.В, Клименков A.A., 1985) результаты терапии считали значимыми только при параллельном выявлении достоверных различий с исходным уровнем в группе «цитофлавин» и с конечными показателями в группе «активная плацебо-терапия» (Волчегорский И.А. и др, 2005-2008).

Изучение взаимосвязей проводили путем расчета коэффициентов корреляции по Спирмену (г5). Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости Р=0,05.

Результаты собственных исследований

Серия модельных экспериментов по изучению влияния цитофлавина на спонтанное переокисление липидов in vitro продемонстрировала, что внесение цитофлавина в стандартизованный 2% гомогенат головного мозга крыс значительно интенсифицировало накопление ТБК - реактивных веществ (рис. 1). Наиболее заметное прооксидантное действие цитофлавина было отмечено в наименьшей концентрации (10 9М). Тем не менее, в диапазоне концентраций 10^ -10"6 М, соответствующих содержанию сукцината в крови человека (Storozheva Z.I. et al., 2008), цитофлавин сохранял весьма выраженную способность стимулировать переокисление липидов головного мозга крыс. Вполне возможно, что прооксидантный эффект цитофлавина обусловлен присутствием в его составе янтарной кислоты (Storozheva Z.I. et al., 2008). По-видимому, сукцинат может выступать в качестве субстрата митохондриальной сукцинатдегидрогеназы, присутствующей в стандартизованном гомогенате мозга крыс. При этом известно, что активация электронтранспортных цепей митохондрий, сопряженных с сукцинатдегидрогеназой способствует усиленной продукции активных форм кислорода, которые являются важнейшими индукторами липидной пероксидации. Это позволяет рассматривать цитофлавин как лекарственное средство, обладающее прооксидантной активностью в биологических системах in vitro.

91,8

68,9 70,5

контроль "9

ю

-5 -4 -3 1,06М

ю 10 10

Рис. 1. Влияние цитофлавина на переокисление липидов головного мозга крыс in vitro.

Примечание: I) на рисунке представлены концентрации цитофлавина, стандартизованные по содержанию сукцината в препарате; 2) инкубационная смесь содержала исследуемое лекарственное средство разведенное в 1,8 мл 0,04Мфосфатного буфера приготовленного ни 0,9%растворе NaCl (рН=7,4) и 0.2 мл 20% гомогенатамозга крыс; инкубацию проводили в течении 60 мин при температуре 37° С в условиях контакта с атмосферным воздухом; контрольные пробы не содержали изучаемое лекарственное средство; 3) показатели прироста содержания продуктов ПОЛ (ТБК - реактивных веществ) представлены в % от исходного уровня; 4) показатели ПОЛ -модулирующего действия цитофлавина представлены в виде средних значений результатов 5-ти кратной постановки эксперимента in vitro.

На следующем этапе работы было изучено влияние 5-ти дневного курса внутривенного введения цитофлавина (10 мл на 200 мл 5% раствора глюкозы) на эффективность комплексного лечения ОТЛ и ИТЛ у детей и подростков. Об эффективности применения цитофлавина судили по динамике квантифицированных показателей рентгенологической и клинической симптоматики. Предварительная оценка применимости использованных ординальных шкал показала их высокую внутреннюю согласованность и валидность, достаточную для практического применения во фтизиопедиатрии.

В результате проведенного исследования было установлено, что применение 5-ти дневного курса внутривенного введения цитофлавина на начальных этапах интенсивной химиотерапии привело к быстрому и выраженному снижению 5 из 11 составляющих ординальной шкалы оценки рентгенологических симптомов (табл.1).

Таблица 1.

Влияние цитофлавина на динамику ординальных показателей рентгенологических проявлений ОТЛ и ИТЛ у детей и подростков (М±т)

показатели активная плацебо-терапия n=30 цитофлавин n=30

до лечения через 2 мес. через 4 мес. до лечения через 2 мес. через 4 мес.

Число инфильтратов 0,87±0,11 0,87±0,11 0,8±0,11 0,87±0,14 0,87±0,13 0,6±0,11

Размеры инфильтратов 1,5±0,21 1,37±0,18* 1,2±0,18* 1,4±0,24 1,17±0,19 0,67±0,14**

Контуры инфильтратов 1,63±0,21 1,5±0,20* 1,3±0,19* 1,56±0,20 1,47±0,21 0,77±0,15**

Интенсивность инфильтрата 1,67±0,24 1,7±0,25 1,53±0,26 1,66±0,22 1,5±0,21 1,23±0,22

Связь с корнем 0,17±0,07 0,17±0,25 0,1 ±0,06 0,1±0,06 0,03±0,03 0

Характер распада в инфильтрате 0,6±0,18 0,37±0,13* 0,33±0,14* 0,53±0,13 0,17±0,08 0,03±0,03**

Размер распада 0,63±0,19 0,43±0,14 0,3±0,12* 0,7±0,19 0,17±0,08 0,03±0,03**

Количество деструкции 0,77±0,22 0,43±0,1* 0,33±0,14* 0,8±0,21 0,23±0,12 0,03±0,03**

Очаги 0,77±0,16 0,67±0,14 0,73±0,14 0,73±0,14 0,53±0,12 0,73±0,11

Интенсивность очагов 1,2±0,25 1,13±0,24 1,07±0,22 1,27±0,22 0,97±0,22 0,93±0,14

Поражение плевры 0,07±0,07 0,03±0,03 0,03±0,03 0,1±0,07 0,07±0,05 0,03±0,03

суммарный показатель 9,87±1,16 8,67±0,9* 7,8±0,87* 9,77±1,16 7,16±0,82 5,03±0,57**

Примечание: 1) группы не различались по исходным показателям рентгенологической симптоматики (р-0,45-0,99 по U-критершо Манн-Уытни); 2) квантифтщрованная оценка рентгенологических симптомов в баллах проводилась по ординальной шкапе H.A. Волчегорского и др. (2007); 3) * различия достоверны по сравнению с исходными показателями в группе «активная плацебо-терапия» (Р<0,05; парный критерий Вилкоксона); 4) ** однонаправленные достоверные различия с исходными величинами в группе «цитофлавин» (Р<0,05; парный критерий Вилкоксона) и с конечными показателями группы «активная тацебо-терапия» (Р<0,05; U- критерий Манна-Уитни).

Позитивные эффекты курсового применения цитофлавина особенно ярко проявились в отношении всех показателей деструкции, величины которых в группе I «цитофлавин» оказались в 10 раз ниже соответствующих значений группы «активная плацебо-терапия». Нескольким меньшим оказалось влияние цитофлавина на инфильтрацию в зоне туберкулезного воспаления. Показатели инфильтрации у больных, получавших цитофлавин, снизились только на 25-45% относительно больных, которым вводили плацебо.

В течение 2-х месяцев терапии было достигнуто достоверное снижение всех ординальных показателей клинических симптомов ОТЛ и ИТЛ в группе «активная плацебо-терапия» за исключением показателя «кашель». Важно добавить, что базисное этиотропное лечение в группе «активная плацебо-терапия» привело к снижению в 3,6 раза интегрального показателя клинических симптомов ОТЛ и ИТЛ в течение первых 2-х месяцев лечения. На фоне 5-дневного применения цитофлавина интегральный показатель клинической симптоматики снизился в 6,7 раза по сравнению с исходным уровнем, однако при этом не удалось выявить статистически значимых отличий от конечных показателей группы «активная плацебо-терапия».

Наиболее значимым свидетельством клинической эффективности применения цитофлавина служат результаты анализа динамики закрытия полостей распада в онах туберкулезного поражения. Было установлено, что применение цитофлавина привело к достоверному ускорению исчезновения полостей распада уже через 2 месяца от начала комплексного лечения. Аналогичные различия между группами сохранялись через 4 и 6 месяцев от начала лечения (рис. 2).

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

□ группа "активная плацебо-терапия" Ш группа "цитофлавин"

90,90%

2 месяца

4 месяца

90,90%

72,70% * н &

— 40% В 50% Я

№ ЯрШ

20% ¡в 1 ■

1

6 месяцев

Рис. 2. Влияние цитофлавина на динамику закрытия полостей распада в туберкулезных инфильтратах в течение курса противотуберкулезной химиотерапии

Примечание: 1) наличие полости распада до начала противотуберкулезной химиотерапии регистрировалась у 10 больных в группе «активная плацебо-терапия» и у И в группе «цитофлавин»; 2) * достоверные отличия от показателей группы «активная плацебо-терапия» (Р<0,05; точный критерий Фишера).

Важно подчеркнуть, что позитивное влияния цитофлавина на динамику рентгенологических проявлений ОТЛ и ИТЛ было связано с улучшением аффективного статуса больных детей и подростков. При оценке исходного аффективного статуса у большинства пациентов регистрировался высокий (53,3%) и умеренный (41,7%) уровень личностной тревожности по опроснику Спилбергера-Ханина. Через 2 недели от начала лечения у больных группы «активная плацебо-терапия» было отмечено достоверное нарастание ситуативной тревоги по сравнению с исходным уровнем (табл. 2). Этот сдвиг можно рассматривать в качестве нозогенной аффективной реакции, обусловленной госпитализацией и сопутствующими нарушениями привычного образа жизни ребенка.

Таблица 2.

Влияние цитофлавина на динамику аффективного статуса у больных ОТЛ и

ИТЛ детей и подростков (М±т)

Показатели (в баллах) АКТИВНАЯ ПЛАЦЕБО-ТЕРАПИЯ N=30 ЦИТОФЛАВИН N=30

до лечения | через 2 недели до лечения | через 2 недели

Опросник Спилбе ргера - Ханина

Тревога ситуативная 30,73±1,64 34,7±1,60* 31,23±1,53 29,06±1,85**

Личностная тревожность 44,73±1,69 45,77±1,63 45,93±1,53 41,5±1,43**

Госпитальная шкала тревоги и депрессии

Субшкала тревоги 7,9±0,57 8,3±0,66 8,53±0,69 6,23±0,68**

Субшкала депрессии 7,33±0,62 7,37±0,42 7,0±0,50 6,06±0,45

Примечание: I) группы не различались по исходным показателям тревоги и депрессии (Р=0,505-1,0; V- критерий Манна-Уитни); 2) *различия достоверны по сравнению с исходными показателями в группе «активная плацебо-тератш» (Р<0,05; парный критерий Внчкоксона); 3) ** достоверные однонаправленные отличия от исходного уровня в группе «цитофлавин» и от конечных показателей в группе «активная плацебо-терапия» (Р<0,05; V- критерий Манна-Уитни).

Включение 5-дневного курса цитофлавина в схему комплексного лечения детей и подростков, страдающих ОТЛ и ИТЛ, существенно смягчило нозогенную аффективную реакцию пациентов. В первую очередь это проявилось значимым снижением обоих показателей опросника Спилбергера - Ханина (табл. 2). Аналогичный сдвиг был отмечен в результате обследования пациентов с помощью госпитальной шкалы тревоги и депрессии. В данном случае было также установлено, что цитофлавин оказывает клинически значимое анксиолитическое действие у детей и подростков, страдающих туберкулезом легких. Применение менее чувствительной шкалы Тейлора также позволило установить снижение тревожности у больных в группе «цитофлавин» по сравнению с исходным уровнем (Р=0,003), однако на заключительном этапе исследования не удалось выявить статистически значимых различий между показателями опросника Тейлора в группах «активная плацебо-терапия» и «цитофлавин». Стоит добавить, что применение госпитальной шкалы тревоги и депрессии позволило выявить заметную тенденцию к развитию тимоаналептического эффекта под действием цитофлавина. В отличие от группы «активная плацебо-терапия», где показатели субшкалы депрессии не претерпели значимой динамики, у больных в группе «цитофлавин»

наблюдалось достоверное уменьшение выраженности депрессии по сравнению с исходным уровнем (Р = 0,04). Однако, различия с конечными показателями группы «активная плацебо-терапия» не достигли статистически значимого уровня (Р=0,059).

Эрадикация М. tuberculosis является важнейшим критерием эффективности этиотропной терапии. В связи с этим было проведено целенаправленное изучение динамики абациллирования больных в сформированных группах. В результате было установлено, что через 6 месяцев от начала исследования у больных обеих групп прекратилось выделение М. tuberculosis с мокротой. Применение цитофлавина не оказало значимого влияния на темп прекращения выделения М. tuberculosis.

При изучении динамики показателей иммунного статуса в процессе лечения ОТЛ и ИТЛ было установлено, что через 10 дней от начала инфузионной терапии в группе «активная плацебо-терапия» наблюдалось достоверное увеличение активности индуцированного НСТ-теста нейтрофильных гранулоцитов крови с 30,66±1,74 % до 36,06±2,28% (Р =0,017). Одновременно отмечалась статистически незначимая, но заметная тенденция к уменьшению ФЕК с 12,24±1,39 до 9,29±1,25 (Р=0,075). У пациентов группы «цитофлавин» исходные показатели ФЕК не отличались от величин группы «активная плацебо-терапия» (14,15± 1,89; Р =0,626), но через 10 дней комбинированного лечения существенно превысили соответствующие параметры больных, получавших «плацебо» (13,21±1,95; Р =0,031). Это свидетельствует о позитивном влиянии цитофлавина на функциональное состояние нейтрофилов периферической крови.

В отличие от группы «активная плацебо-терапия», лечение цитофлавином не сопровождалось достоверными изменениями активности индуцированного НСТ-теста в сравнении с исходным уровнем (35,53±2,78 % против 34,53±2,54 %; Р =0,6). Полученные данные позволяют считать, что цитофлавин способен корригировать эффект «дискретного кондиционирования» (Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1989) противотуберкулезных средств в отношении нейтрофильных гранулоцитов. Вполне возможно, что изониазид, назначенный всем включенным в исследование больным, в процессе окисления активированными лейкоцитами повышает показатели НСТ-теста и одновременно снижает способность нейтрофилов к фагоцитозу (Labro М-Т., 2000). Не исключено, что компоненты цитофлавина сдерживают нежелательное фагоцитотоксическое действие изониазида.

Как правило, изменения функционального состояния нейтрофилов периферической крови (Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1989) сопровождаются заметными сдвигами лейкоцитарного состава периферической крови (Волчегорский H.A., Васильков А.Ю., 2000; Васильков А.Ю., 2001). В динамике противотуберкулезного лечения у больных группы «активная плацебо-терапия» уже через 2 месяца от начала лечения наблюдалось достоверное снижение процентной доли палочкоядерных нейтрофилов и показателя СОЭ с одновременным нарастанием содержания лимфоцитов (табл.3). Через 4 месяца наблюдалось снижение общего содержания лейкоцитов на фоне сохранения изменений уровня лимфоцитов и показателя СОЭ.

Таблица 3.

Динамика общего анализа крови в процессе комплексного лечения OTJI и ИТЛ у детей и подростков (М±ш)

ПОКАЗАТЕЛИ АКТИВНАЯ ПЛАЦЕБО-ТЕРАПИЯ N=30 ЦИТОФЛАВИН N=30

до лечения через 2мес через 4мес до лечения через 2мес через 4мес

Эритроциты (10и/л) 4,1 ±0,09 4,17±0,08 4,15±0,06 4,19±0,12 4,16+0,07 4,24±0,06

Гемоглобин (г/л) 127,2±3.45 133,7±3,63 130,1 ±1,45 128,93±3,30 133,4±1,78 135,6±1,62

Цветной показатель 0,91 ±0,01 0,93±0,02 0.94±0,01 0,91+0,01 0,93±0,01 0.93+0.01

Лейкоцигы С10у/л) 6,06±0,36 5,43±0,21 5,04+0,2* 5,84±0,29 5.57+0,17 5,29±0.22

Эозинофилы (%) 2,47±0,41 2.36+0,32 2,63±0,39 3,2±0,69 3,2±0,78 2,47±0,5

Палочкоядерные (%) 6,1 ±0,71 4,3+0,46* 4,5±0,32 6,13±0,93 4,11 ±0,41 3,43±0,28**

Сегментоядериые (%) 51,17+1,83 47,83±2,36 49,33±1,94 50,16±2,53 46,1±2,1 48,53±2,17

Лимфоциты (%) 34,5±1,92 38,46±2,24* 39,23±2.15* 35,6±2,26 40,97±2,06 41.57±2,23

Моноциты (%) 5,06±0,61 5,2±0,59 4,3±0,48 4,4+0,6 4.57±0,38 4,43±0,41

СОЭ (мм/ч) 12,9±1,87 7,4б±1.16* 6.5±0,66* 18.16±2,23 9,06+1,34 6.43±0,54

Индекс Кальф-Калпфа 0,86±0,16 0,59±0,09 0,71±0,14 0,96±0,23 0,65+0,09 0,62±0.09

Лнмфоцитарный индекс 0,69±0,07 0,75+0,07 0,8±0,07 0.69+0,07 0,9±0,07 0.93±0,11

Примечание: 1) группы не отличались по исходным величинам изученных показателей (Р=0,353-0,856; V- критерий Манча-Уитни), за исключением показателя СОЭ (Р~0,022); 2)*различия достоверны по сравнению с исходными показателями в группе «активная плацебо-терапия» (Р<0,05; парный критерий Вилкоксона); 3) ** однонаправленные достоверные отличия с исходными величинами в группе «цитофлавин» (Р<0,05; парный критерий Вилкоксона) и с конечными показателями группы «активная плацебо-терапия» (Р<0,05; V-критерий Манна-Уитни).

Применение цитофлавина в составе комплексной терапии OTJI и ИТЛ у детей и подростков способствовало статистически значимому снижению доли палочкоядерных нейтрофилов как по отношению к исходному показателю, так и в сравнении с конечным уровнем в группе «активная плацебо-терапия» (табл. 3).

По-видимому, снижение ФЕК и сопутствующее уменьшение доли палочкоядерных нейтрофилов в крови пациентов, получавших цитофлавин, является системным отражением благоприятного влияния изучаемого лекарственного средства на местное течение туберкулезного воспаления в легких. В целом полученные данные позволяют считать, что включение 5-дневного курса цитофлавина в схему комплексного лечения ОТЛ и ИТЛ у детей и подростков способствует уменьшению сдвигов функционального состояния нейтрофильных гранулоцитов и сопутствующему снижению выраженности воспалительных сдвигов лейкоцитарного состава крови.

Применение противотуберкулезных средств нередко сопровождается развитием нежелательных гепатотоксичных эффектов (Мейер X., Хогни Р., 1983; Челнокова Н.В. и др., 1992; Мельник В.П., 1993; Мишин В.Ю., 2007; Nekrassov V., Sitges М., 2000). В связи с этим, были изучены динамические изменения унифицированных клинико-биохимических показателей, отражающих функциональное состояние печени. Применение базисной терапии ОТЛ и ИТЛ привело к достоверному снижению общего содержания билирубина через 2 месяца от начала лечения, а также значимому снижению показателя тимоловой пробы с одновременным нарастанием гликемии и ß-глобулинемии через 4 месяца от начала терапии. В течение 4-х месяцев стандартной противотуберкулезной химиотерапии не было выявлено гепатотоксических изменений у пациентов в группе «активная плацебо-терапия». Включение цитофлавина в схему стандартной терапии ОТЛ и ИТЛ у детей и подростков привело к существенному снижению содержания прямого билирубина и не повлияло на динамику остальных биохимических показателей. Полученные результаты свидетельствуют о том, что включение цитофлавина в схему комплексной терапии туберкулеза легких у детей и подростков не сопровождается развитием нежелательных гепатотоксических эффектов.

Базисное противотуберкулезное лечение не повлияло на содержание циркулирующего а-ТК и ЦП, а также большинства категорий продуктов ПОЛ. Исключение составил уровень гептанрастворимых диеновых коньюгатов, содержание которых снизилось по сравнению с предтерапевтическими показателями. Установленный факт соответствует представлениям о коррекции супероптимального оксидативного стресса при терапии инфекционно -воспалительного процесса (Шепелев А.П. и др., 2000). Включение цитофлавина в состав комплексной терапии ОТЛ и ИТЛ у детей и подростков привело к достоверному нарастанию содержания а-ТК и ЦП по отношению к исходным показателям (Р=0,001 и Р=0,001 соответственно). Одновременно в группе «цитофлавин» было отмечено достоверное снижение содержания гептанрастворимых диеновых коньюгатов (Р=0,017), а также кетодиенов и сопряженных триенов (Р=0,005) по отношению к предтерапевтическому уровню. Установленные сдвиги состояния системы «ПОЛ-АОЗ» нельзя считать клинически значимыми, поскольку на заключительном этапе исследования ни один из

изученных показателей в группе «цитофлавин» не отличался от соответствующих значений в группе «активная плацебо-терапия» (Р=0,081-0,856). Данные факты свидетельствуют, что включение цитофлавина в схему комплексного лечения ОТЛ и ИТЛ у детей и подростков не сопровождается клинически значимыми системными сдвигами липидной пероксидации и антиоксидантной защиты.

Наиболее значимым свидетельством эффективности и безопасности применения цитофлавина явились результаты проспективного 12-месячного наблюдения за состоянием больных ОТЛ и ИТЛ детей и подростков. Было установлено, что дополнительное применение цитофлавина на начальных этапах комплексного лечения привело к существенному увеличению частоты исходов в малые посттуберкулезные изменения (табл. 4).

Таблица 4.

Влияние цитофлавина на основные исходы ОТЛ и ИТЛ у детей и подростков в

процессе 12-месячного курса противотуберкулезной химиотерапии

Результат лечения активная плацебо-терапия n=30 цитофлавин n=30 Р

Малые остаточные изменения 14 (46,7 %) 23 (76,7 %) 0,016

Большие остаточные изменения 6 (20,0 %) 3(10,0%) 0,236

Количество прооперированных больных 9 (30%) 4(13,3%) 0,105

Лечение продолжает 1 (1,7%) 0 0,500

Примечание: I) регистрируемые данные представлены абсолютным количеством больных (в скобках указана их процентная доля): 2) межгрупповые достоверные отличия от показателей группы «активная плацебо-терапия» (Р<0,05; точный критерий Фишера).

Фармакоэкономический анализ показал, что при сравнении соотношения показателя «затраты/эффективность» (СЕЯ) на одного больного, у которого достигнуто закрытие полости к 6 месяцам, лечение в группе «цитофлавин» обходилось на 44,8 % дешевле, чем в группе «активная плацебо-терапия» (табл. 5). Дополнительный анализ минимизации затрат также демонстрирует уменьшение средней стоимости лечения одного больного в группе «цитофлавин» на 5,7% по сравнению с соответствующими затратами в группе «активная плацебо-терапия» и составляет в среднем 12 500 рублей на момент исследования.

В целом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что включение начального 5-ти дневного курсового применения цитофлавина (10 мл/сутки внутривенно на 200 мл 5% глюкозы) в схему стандартной терапии ОТЛ и ИТЛ является клинически эффективным, безопасным и экономически целесообразным подходом к оптимизации лечения данных форм туберкулеза легких у детей и подростков.

Таблица 5.

Расчетные показатели затрат (в рублях,) при стационарном курсе лечения _больных ОТЛ и ИТЛ детей и подростков _

Показатель АКТИВНАЯ ПЛАЦЕБО-ТЕРАПИЯ цитофлавин

Анализ «затраты - эффективность»*

Стоимость 1 дня пребывания в стационаре 545 545

Затраты на 6 месячный курс стандартной химиотерапии в стационаре 981 ООО 1 079 100

Затраты на дополнительные лекарственные средства используемые при стандартной химиотерапии 0 4400

Средние затраты на 1 больного 98 100 98500

Общие затраты на всех больных в течение 6 мес. лечения 981 ООО 1 083 500

Эффективность применения медицинской технологии (количество больных, у которых достигнуто закрытие полости при стандартном режиме химиотерапии за 6 месяцев) 5 (50%) 10 (90,9%)

Соотношение «затраты/эффективность» на 1-го излеченного больного (СЕ1*) 196200 108350

Анализ минимизации затрат**

Затраты на 12 месячный курс стандартной химиотерапии в стационаре 5 886 000 5 886 000

Затраты на дополнительные лекарственные средства используемые при стандартной химиотерапии (5 дней) 0 12 000

Средние затраты на 1 больного 196 200 196 600

Общие затраты на всех больных в течение 12 мес. лечения 5 886 000 5 898 000

Частота торакальных вмешательств 9 (30%) 4(13,3%)

Затраты на хирургическое лечение оперированных больных 696 645 309 620

Общие затраты на консервативное и хирургическое лечение всех больных за 6 месяцев 6 582 645 6 207 620

Средние затраты на 1 больного с учетом торакальных вмешательств 219421,5 206 920,67

Показатель разницы затрат с группой активная плацебо-терапия (СМИ) на 1-го больного ----- 12 500,83

Примечание: I) затраты на лечение представлены в рублях; частота торакачьных вмешательств представлена абсолютным количеством больных (в скобках указана процентная доля); 2) *аначиз «затраты/эффективность» проводился по показателю закрытия полостей распада к 6 месяцам у 10 больных в группе «активная плацебо-терапия» и 11 в группе «цитофлавин», имевших на момент поступления деструкцию; 3) ** анализ минимизации затрат проводился к 12 месяцам на 30 больных, включенных в каждую группу.

Выводы

1. Использование 5- дневного курса цитофлавина (10 мл/сутки внутривенно) на начальных этапах фазы интенсивной химиотерапии очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков ускоряет редукцию

квантифицированных рентгенологических показателей инфильтрации и деструкции в зонах туберкулезного поражения в течение первых 4 месяцев терапии.

2. Включение цитофлавина в схему комплексной терапии очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков ускоряет исчезновение полостей распада в зонах туберкулезного воспаления уже через 2 месяца от начала лечения.

3. Включение цитофлавина в схему комплексной терапии очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков оказывает клинически значимый анксиолитический эффект через 2 недели от начала лечения.

4. Дополнительное применение цитофлавина на начальных этапах комплексного лечения очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков приводит к существенному увеличению частоты исходов в малые постгуберкулезные изменения через 1 год от начала терапии и снижает финансовые затраты на лечение этого заболевания.

5. Несмотря на выраженную прооксидантную активность цитофлавина in vitro, его позитивное влияние на течение очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков не сопровождается клинически значимыми системными сдвигами липидной пероксидации и антиоксидантной защиты, а также не вызывает нежелательных гепатотоксических эффектов.

6. Клиническая эффективность применения цитофлавина во фтизиопедиатрической практике обусловлена его оптимизирующим влиянием на фагоцитарную емкость крови и не зависит от динамики эрадикации M.tuberculosis.

Практические рекомендации

1. Пятидневное применение цитофлавина (10 мл/сутки внутривенно на 200 мл 5% глюкозы) является эффективным подходом к оптимизации комплексного лечения очагового и инфильтративного туберкулеза у детей и подростков за счет ускоренной редукции рентгенологических проявлений заболевания и снижения финансовых затрат на его лечение.

2. Использование цитофлавина в комплексной терапии очагового и инфильтративного туберкулеза у детей и подростков способствует уменьшению тревоги у пациентов.

3. Использование цитофлавина в комплексной терапии способствует исходам очагового и инфильтративного туберкулеза в малые посттуберкулезные изменения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Волчегорский, И.А. Влияние цитофлавина на эмоциональную сферу у больных туберкулезом органов дыхания детей и подростков / И.А. Волчегорский, П.Н. Новоселов, И.А. Денисенко // Человек и лекарство: материалы XV конгресса. - М.,

2008.-С. 488.

2. Волчегорский, И.А. Клиническая и фармакоэкономическая эффективность использования цитофлавина в лечении очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков / И.А. Волчегорский, П.Н. Новоселов, И.А. Денисенко // Вестник Уральской медицинской академической науки. -

2009. -№1. - С. 61-63.

3. Волчегорский, И.А. Динамика рентгенологической симптоматики туберкулеза легких у детей и подростков под влиянием дополнительной терапии цитофлавином / И.А. Волчегорский, П.Н. Новоселов, И.А, Денисенко // Клиническая фармакология и рациональная терапия: материалы второго съезда клинических фармакологов Сибирского федерального округа с международным участием.-Барнаул: Азбука. - 2009, С. 444-449.

4. Волчегорский, U.A. Влияние цитофлавина на динамику экссудативно-деструктивных проявлений туберкулеза легких у детей и подростков / И.А. Волчегорский, П.Н. Новоселов, И.А. Денисенко // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Том 72, №4. - С. 20-24.

5. Волчегорский, И.А. Влияние лекарственных средств с «антиоксидантной активностью» на перекисное окисление липидов нервной ткани in vitro / И.А. Волчегорский, JI.M. Рассохина, И.Ю. Мирошниченко, K.M. Местер, П.Н. Новоселов, Т.В. Астахова, И.А. Денисенко // Актуальные проблемы медицинской науки и практического здравоохранения: труды научной сессии, посвященной 65-летию медицинской академии. - Челябинск: Челябинская медицинская академия, 2009. -С. 73-76.

6. Волчегорский, И.А. Валндизация шкал ординальной оценки рентгенологических и клинических проявлений очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков / И.А. Волчегорский, П.Н. Новоселов, И.А. Денисенко // Уральский медицинский журнал. - 2010. - №1 (66). - С. 43-49.

ДЛЯ ЗАМЕТОК

На правах рукописи

ДЕНИСЕНКО Ирина Александровна

ВЛИЯНИЕ ЦИТОФЛАВИНА НА КЛИНИКО-РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ОЧАГОВОГО И ИНФИЛЬТРАТИВНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

14.03.06-фармакология, клиническая фармакология 14.01.16 - фтизиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2010

Подготовлено к печати в издательстве «Челябинская государственная медицинская академия». Лицензия № 01906. Отпечатано в ПЦ «ПРИНТМЕД». Подписано к печати 26.02.2010 г. Объем 1 п.л. Формат 64x84. Гарнитура «Times New Roman суг». Бумага для офисной техники, 80 мг/м2. Тираж 100 экз.

Актуальность проблемы

Туберкулез в России в настоящее время является национальной проблемой, стоящей перед обществом, медицинской наукой и практическим здравоохранением [Фролова И.А., 2004; Шилова М.А., 2005; Перельман М.И., 2007; Ellman М., 1994; Perelman M.I., 2000; Bickford А., 2006]. Это обусловлено резким ухудшением ситуации по туберкулезу в Российской Федерации с начала 90-х годов прошлого века, как среди взрослого населения, так и среди детей и подростков [Пунга В.В. и др., 2005; Mercer A.J. et al., 2003; Dimitrova В. et al., 2006].

Инфицированность и заболеваемость туберкулезом детей являются отражением общей эпидемиологической ситуации в обществе. В 2007 году показатель заболеваемости детей до 14 лет составил 16,1 на 100 тыс. населения, а заболеваемость подростков 15-17 лет - 33,5 на 100 тыс. [Михайлова Ю.В. и др., 2009]. Увеличение заболеваемости детей и подростков сопровождается появлением распространенных, генерализованных, остропрогрессирующих случаев туберкулеза, которые сопровождаются бактериовыделением и деструкцией [Овсянкина Е.С. и др., 2000; Русакова Л.И., 2001; Баласанян Г.С., Греймер М.С., 2003; Овсянкина Е.С. и др., 2006; Фирсова В.А. и др., 2007; Михайлова Ю.В. и др., 2009]. Следует отметить, что лекарственная устойчивость M.tuberculosis к противотуберкулезным препаратам у детей и подростков может достигать 78% [Аксенова В.А. Лугинова Е.Ф., 2003а; Фирсова В.А. и др., 2007].

У детей и подростков более чем в 90% случаев регистрируется туберкулез органов дыхания. Среди клинических форм наиболее часто встречаются очаговый (ОТЛ) и инфильтративный туберкулез легких (ИТЛ) (до 30 и 60 % соответственно) [Бубочкин Б.П. и др., 2004; Абдуллаев Р.Ю. и др.,

2008; Мотанова Л.Н., Власенко С.H., 2008]. Данные формы заболевания имеют однотипную патоморфологической основу, представленную зоной экссудативного воспаления, характеризующегося более крупными размерами и высокой склонностью к деструкции в случае ИТЛ [Мишин В.Ю. и др., 2006; Ерохин В.В. и др., 2008].

Специфическая этиотропная химиотерапия - основной метод комплексного лечения туберкулеза, которая проводится в соответствии с федеральным стандартом и включает не менее 3-х противотуберкулезных препаратов различной групповой принадлежности [Приказ МЗ РФ №109, 2003]. Практически все средства этиотропного лечения характеризуются частым развитием нежелательных побочных действий [Елуфимова В.Ф. и др., 1985; Гельберг И.С. и др., 2002; Панова JI.B., Овсянкина Е.С., 2003; Чуканов В.И. и др., 2004; Мишин В.Ю., 2007; Barri V.C., 1964; Appel G.B., 1990]. Длительное лечение больных туберкулезом, особенно детей, требует дополнительного применения патогенетических средств, целью назначения которых является повышение эффективности лечения и уменьшение побочных эффектов противотуберкулезных препаратов [Янченко E.H., Греймер М.С., 1999; Аксенова В.А., 2007]. К сожалению, действующие стандарты лечения детей и подростков (Приказ МЗ РФ №151, 1998) зачастую не конкретизируют выбор средств патогенетической терапии.

Одним из универсальных подходов патогенетической терапии во фтизиопульмонологии является применение средств, обладающих антиоксидантным и антигипоксическим действием. В рамках этого подхода наиболее часто используются при лечении больных туберкулезом, в том числе детей и подростков, а-токоферол (а-ТК), тиосульфат натрия, аскорбиновая кислота, рибоксин и олифен [Гурьева И.Г. и др., 1987; Александрова А.Е. и др., 1989; Иванова JT.A. и др., 1994; Левашов Ю.Н., Репин Ю.М., 2006]. Невзирая на известную клиническую эффективность этих средств, практику их применения во фтизиатрии нельзя считать безукоризненной. Так, внутривенное применение олифена и тиосульфата натрия нередко приводит к развитию флебитов [Павлова М.В. и др., 1994; Левашов Ю.Н., Репин Ю.М., 2006]. Длительное применение высоких доз а-ТК может привести к «концентрационной инверсии» антиоксидантного действия [Miller III, E.R. et al., 2005; Bjelakovic G. et al., 2008]. Риск применения аскорбиновой кислоты во фтизиатрии обусловлен супероптимальным нарастанием проявлений оксидативного стресса, который может вызвать развитие некрозов в очагах туберкулезного воспаления с последующей диссеминацией [Fratazzi С. et al., 1999; Kornfeld Н. et al., 1999; Bryk R. et al., 2000].

Известно, что активный туберкулезный процесс сопровождается полигиповитаминозом, который возникает как за счет самого специфического воспалительного процесса, так и за счет побочных эффектов противотуберкулезных препаратов [Кирпичев М.П., Одинцов А.И., 1976; Гельберг И.С., 1986; Гельберг И.С. и др., 2002; Hanekom W.A. et al., 1997]. Это свидетельствует о необходимости применения витаминов в комплексной терапии туберкулеза [Янченко E.H., Греймер М.С., 1999; Мишин В.Ю. и др., 2006]. В комплексном лечении туберкулеза у детей и подростков широко используются комбинированные витаминные препараты. В этих препаратах широко представлены витамины группы В: тиамин (витамин В]), рибофлавин (витамин В2), пиридоксин (витамин В6). Несколько реже в составе поливитаминных средств встречаются пантотеновая кислота и витамин РР (никотинамид) [Янченко E.H., Греймер М.С., 1999; Делягин В.М, 2006].

Важным звеном в патогенетическом лечении больных туберкулезом является дезинтоксикационная терапия. С одной стороны, она устраняет интоксикационный синдром и мультиорганные нарушения, обусловленные интоксикацией, с другой стороны, способствует быстрому устранению токсико-аллергических реакций, связанных с полихимиотерапией [Романцов М.Г., Коваленко A.JL, 2004; Медников Б.Д., 2006; Мишин В.Ю., 2007]. Вопрос о дезинтоксикационной терапии во фтизиопедиатрии освещен недостаточно. В последние годы во фтизиопульмонологии большой интерес вызывает использование сукцинатсодежащего препарата реамберина, клиническая эффективность которого обусловлена его дезинтоксикационным, антигипоксическим и антиоксидантным действиями [Романцов М.Г., Коваленко А.Л., 2004].

Эффективность использования реамберина во фтизиатрии заставляет обратить внимание на другой сукцинатсодержащий препарат - цитофлавин, отличающийся от реамберина многокомпонентностью. Цитофлавин представляет собой сбалансированный энергетический комплекс на основе янтарной кислоты, содержащий также рибоксин, рибофлавин и никотинамид [Регистр Лекарственных средств, 2007], то есть те компоненты, которые изолированно применяются с целью дезинтоксикации, коррекции оксидативного стресса и гиповитаминоза у больных туберкулезом.

Цель исследования

Изучить влияние цитофлавина на динамику рентгенологических, клинических и клинико-лабораторных проявлений очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить ниже перечисленные задачи.

Задачи работы

1. Изучить валидность и внутреннюю согласованность шкал ординальной (порядковой) квантификации рентгенологических и клинических проявлений очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков.

2. Изучить влияние пятидневного курса применения цитофлавина (10 мл в сутки; в/в) в начале комплексного лечения очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков на динамику квалифицированных показателей рентгенологической и клинической симптоматики этого заболевания в течение первых 4-х месяцев противотуберкулезной терапии.

3. Оценить влияние цитофлавина на выраженность аффективных расстройств у больных очаговым и инфильтративным туберкулезом легких детей и подростков в течение 2-х недель от начала комплексного лечения.

4. Провести оценку влияния цитофлавина на лейкоцитарный состав и функциональное состояние нейтрофильных гранулоцитов периферической крови, липидную пероксидацию и антиоксидантную защиту.

5. Изучить влияние цитофлавина на динамику эрадикации М.tuberculosis и характер исходов очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков в процессе 12-месячного курса комплексного лечения.

6. Изучить взаимосвязь между действием цитофлавина на липидную пероксидацию in vitro и его влиянием на эффективность комплексного лечения очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей.

7. Провести фармакоэкономический анализ влияния цитофлавина на финансовые затраты по лечению очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков.

Научная новизна

Впервые установлено, что пятидневное курсовое применение цитофлавина (10 мл в сутки; в/в) на начальных этапах комплексного лечения очагового и инфильтративного туберкулеза у детей и подростков способствует ускоренной редукции проявлений экссудативно-деструктивного процесса в ткани легких и приводит к существенному сокращению сроков закрытия полостей распада в зонах туберкулезного поражения.

Впервые показано, что включение цитофлавина в схему комплексной терапии очагового и инфильтративного туберкулеза у детей и подростков оказывает клинически значимый анксиолитический эффект.

Впервые показано, что дополнительное применение цитофлавина на начальных этапах лечения очагового и инфильтративного туберкулеза у детей и подростков приводит к увеличению частоты исходов в малые посттуберкулезные изменения через 1 год от начала терапии и существенно снижает затраты на лечение этого заболевания.

Практическая значимость работы

Результаты исследования свидетельствуют о целесообразности включения цитофлавина (10 мл в сутки; в/в) в схему комплексного лечения очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков. Применение цитофлавина в течение первых пяти дней курса комплексной химиотерапии позволит рассчитывать на увеличение темпа закрытия полостей распада в туберкулезных инфильтратах и повышение вероятности исхода заболевания в малые посттуберкулезные изменения, что приводит к снижению финансовых затрат на лечение этого заболевания.

Используемые в процессе исследования ординальные шкалы (Волчегорский И.А. и др., 2007), предназначенные для оценки выраженности клинико-рентгенологических проявлений туберкулеза легких у взрослых, продемонстрировали высокую внутреннюю согласованность и валидность для практического применения у детей и подростков, страдающих очаговым и инфильтративным туберкулезом легких. Эти шкалы ординальной квантификации рентгенологических и клинических симптомов туберкулеза легких могут применяться для оценки эффективности новых подходов к и лечению очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков.

Положения, выносимые на защиту

1. Пятидневное курсовое применение цитофлавина (10 мл в сутки; в/в) способствует ускоренной редукции рентгенологических проявлений экссудативно-деструктивного процесса в ткани легких и приводит к существенному сокращению сроков закрытия полостей распада в зонах туберкулезного поражения.

2. Применение цитофлавина оказывает анксиолитический эффект у больных очаговым и инфильтративным туберкулезом легких детей и подростков и способствует благоприятному завершению 12-ти месячного курса химиотерапии с формированием малых посттуберкулезных изменений.

3. Клиническая эффективность применения цитофлавина во фтизиопедиатрической практике обусловлена его оптимизирующим влиянием на фагоцитарную емкость крови и не зависит от динамики эрадикации М.ШЬегси1оз1з.

4. Включение цитофлавина в комплексную терапию очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков способствует уменьшению финансовых затрат на лечение этого заболевания.

Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены, обсуждены и опубликованы в материалах XV конгресса «Человек и лекарство» (Москва,

2008); второго съезда клинических фармакологов Сибирского федерального округа с международным участием (Барнаул, 2009); на конференции профессорско-преподавательского состава ЧелГМА, посвященной 65-летию медицинской академии «Актуальные проблемы медицинской науки и практического здравоохранения» (Челябинск, 2009).

Апробация работы состоялась на расширенном заседании кафедр фармакологии с привлечением сотрудников кафедры фтизиопульмонологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», кафедры терапии, фтизиопульмонологии и профпатологии ГОУ ДПО УГМАДО, врачей фтизиатров и клинических фармакологов ГУЗ «Челябинский областной клинический противотуберкулезный диспансер».

Внедрение в практику

Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии и фтизиопульмонологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», а также в клинической практике ГУЗ «Челябинская областная детская туберкулезная больница» и ГУЗ «Челябинский областной клинический противотуберкулезный диспансер».

По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 3 статьи в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки Российской Федерации.

выводы

1. Использование 5- дневного курса цитофлавина (10 мл/сутки внутривенно) на начальных этапах фазы интенсивной химиотерапии очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков ускоряет редукцию квантифицированных рентгенологических показателей инфильтрации и деструкции в зонах туберкулезного поражения в течение первых 4 месяцев терапии.

2. Включение цитофлавина в схему комплексной терапии очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков ускоряет исчезновение полостей распада в зонах туберкулезного воспаления уже через 2 месяца от начала лечения.

3. Включение цитофлавина в схему комплексной терапии очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков оказывает клинически значимый анксиолитический эффект через 2 недели от начала лечения.

4. Дополнительное применение цитофлавина на начальных этапах комплексного лечения очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков приводит к существенному увеличению частоты исходов в малые посттуберкулезные изменения через 1 год от начала терапии и снижает финансовые затраты на лечение этого заболевания.

5. Несмотря на выраженную прооксидантную активность цитофлавина in vitro, его позитивное влияние на течение очагового и инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков не сопровождается клинически значимыми системными сдвигами липидной пероксидации и антиоксидантной защиты, а также не вызывает нежелательных гепатотоксических эффектов.

6. Клиническая эффективность применения цитофлавина во фтизиопедиатрической практике обусловлена его оптимизирующим влиянием на фагоцитарную емкость крови и не зависит от динамики эрадикации М.ШЬегси1оз18.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пятидневное применение цитофлавина (10 мл/сутки внутривенно на 200 мл 5% глюкозы) является эффективным подходом к оптимизации комплексного лечения очагового и инфильтративного туберкулеза у детей и подростков за счет ускоренной редукции рентгенологических проявлений заболевания и снижения финансовых затрат на его лечение.

2. Использование цитофлавина в комплексной терапии очагового и инфильтративного туберкулеза у детей и подростков способствует уменьшению тревоги у пациентов.

3. Использование цитофлавина в комплексной терапии способствует исходам очагового и инфильтративного туберкулеза в малые посттуберкулезные изменения.