Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Изучение механизмов возникновения эндотоксикоза при различных формах туберкулеза легких и после лечения

^ МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

»

V НОВОСИБИРСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

л

На правах рукописи

ФЕТИСОВ ЕРШ ИВАНОВИЧ

ИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗМОВ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ЗНДОТОКСИКОЗА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМАХ ТУБЕРКУЛЁЗА ЛЁГКИХ И ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.26 - фтизиатрия

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 19Э7

Работа выполнена в Новосибирском медицинском институте и в Институте клинической и экспериментальной лимнологии CD "РАМН

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор A.B. Ефремов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор H.H. Ыаянская доктор медицинских наук В.Н. Краснов

Ведущая организация: Институт общей патологии и экологии СО РАМН, г. Новосибирск

Залдата состоится "_"_199 г.

на заседании диссертационного совета К 084.52.03 при Новосибирском медицинском институте (630091, Новосибирск, Красный проспект, 52).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского медищкского института.

Автореферат разослан "_" _ 199 г.

Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

профессор В.И. Шарапов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность те?дл. Актуальной проблемой современной патофизиологии и фтизиатрии является определение активности и тяжести течения туберкулёза легких (Richedli L, et al., 1995). Механизмы эндотоксикоза при туберкулезе определяются, наряду с другими факторами, активацией функционального состояния лейкоцитов и других фагоцитов, увеличением их протео-литической активности, возникновением дисбаланса между эндогенными протез-тазами и их ингибиторами нз фоне снижения естественной детоксикации. Степень туберкулёзного воспаления и процессы деструкции в значительной :-лере определяются интенсивностью высвобождения в зоне поражения протеолитических ферментов (Saltini С. et al., 1995). Патологические изменения тканей представляют собой результат действия этих ферментов, поэтому представляется перспективным использование в качестве маркера эндогенной интоксикации содержания в сыворотке крови среднемолекулярных пептидов (Harley J.С., 1995).

К среднемолекулярным пептидам относятся белковые компоненты плазмы с молекулярной массой от 500 до 10D00 Д. Эти структуры присутствуют в крови здоровых людей в количестве

0.250.0,20 усл. ед. оптической плотности (Barton М. Н., 1995). Ввиду почти полного отсутствия в литературе сведений относительно содержания среднемолекулярных пептидов при туберкулёзе, мы поставили задачу выяснить диагностическую ценность определения среднемолекулярных пептидов при некоторых формах туберкулёза лёгких, сопровождающихся распадом и резорбцией некротических тканей.

Цель исследования. Изучение патофизиологических механизмов эндогенной интоксикации при различных формах туберку-лёзз лёгких с целью последующей коррекции её проявлений.

Задачи исследования:

1. Изучить закономерности изменений показателей протеолити-ческой активности сыворотки крови и ингибиторов протеоли-за у больных различными формами туберкулезного процесса в лёгких.

2. Исследовать и сопоставить изменения показателей эндогенной интоксикации (уровни среднемолекулярных пептидов в

3

сыворотке крови больных, парамецийный тест, лейкоцитарный индекс интоксикации) при различных формах туберкулёза легких и выявить наиболее информативный. 3. Изучить эффективность активной детоксикации энтеросорбен-том СУМС-1 у в комплексной терапии больных туберкулёзом лёгких.

Новизна. В работе впервые проведено комплексное исследование механизмов патогенеза эндогенной интоксикации при туберкулёзе лёгких. Впервые проведено сопоставление изменений показателей зндотоксикоза при различных формах туберкулёза лёгких и дана оценка информативности этих показателей. Впервые показана возможность коррекции проявлений эндогенной интоксикации и устранения явлений непереносимости антибактериальных препаратов при туберкулёзе лёгких применением знге-росорбента СУМС-1.

Практическая значимость. Результаты диссертации имеют важное значение для понимания механизмов развития зндотоксикоза при различных формах туберкулёза лёгких. На основании полученных данных разработаны рекомендации для определения выраженности синдрома эндогенной интоксикации при различных формах туберкулёза лёгких. Метод определения среднемолеку-лярных пептидов, лейкоцитарного индекса интоксикации, а также применение энтеросорбента СУМС-1 внедрены в практику работы стационара Первого противотуберкулёзного диспансера г. Новосибирска.

Положения, выносимые на защиту:

1. Активизация специфического воспаления при туберкулёзе лёгких приводит к нарастанию процессов тканевого протеолиза, что вызывает накопление в организме больного токсических продуктов неполного распада белков.

2. Степень выраженности эндогенной интоксикации при туберкулёзе лёгких может быть охарактеризована изменениями уровней среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови больных, .парамецийного теста и лейкоцитарного индекса интоксикации.

3. Применение энтеросорбента СУМС-1 при лечении больных

4

туберкулёзом лёгких приводит к уменьшению выраженности проявлений зндотоксикоза.

Апробация работы. Основное содержание исследования доложено на седьмой научно-практической конференции врачей 21-22 мал 1997 года, г, Новосибирск; на 113 съезде научно-медицинской ассоциации фтизиатров 17-20 июня 1597 года, г. Екатеринбург и опубликовано в 7 статьях сборника "Патогенез, профилактика и коррекция гипоксических и ишемических состояний. Новосибирск, 1996".

Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, главы, отражающей результаты собственных исследований, обсуждения, внедрения результатов в практику, выводов и указателя литературы. Работа изложена на 135 страницах машинописного текста. Диссертация иллюстрирована 5 таблицами и 15 рисунками. Указатель литературы включает 229 источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось в стационаре Первого противотуберкулезного диспансера г. Новосибирска. Было обследовано 322 больных с активными формами туберкулёза лёгких, из них 65 с очаговой формой, в том числе 8 - с наличием процессов распада; 87 - с инфильтративной, в том числе 62 - с наличием процессов распада; 94 - с диссеминировавной, в том числе 73 - с наличием процессов распада и 76 - с фиброзно-каверноз-ной. Все обследованные больные были в возрасте от 18 до 65 лет, из них мужчин - 174, женщин - 148, У всех больных при поступлении в стационар Первого противотуберкулезного диспансера г. Новосибирска в сыворотке крови определялись уровни мочевины, креатинина и среднемолекулярных пептидов, трип-синоподобная и антитршсиновая активность, концентрации аммиака и вычислялся лейкоцитарный индекс интоксикации. В качестве интегральной оценки уровня интоксикации применяли па-рамецийный тест.

Для исследования эффективности детоксикации при использовании энтеросорбента СУМС-1 у больных туберкулёзом лёгких было предпринято сопоставление изменений измерявшихся нами

5

показателей у 31 больного как в начале, так и б конце лечения (1-я группа), из них 6 с очаговой формой, 10 - с инфиль-тративной, 9 - с диссеминированной и 8 - с фиброзно-кавернозной, В качестве контроля проводилось аналогичное исследование у 2-й группы больных с такими же формами туберкулёза лёгких, но без применения указанного энтеросорОента, В обеих группах проводилась равнозначная антибактериальная терапия.

Определение уровней аммиака в сыворотке крови проводилось шкродиффузионнш методом Конвея, уровней мочевины - по методу с применением диацетилмонооксима, креатинина - при помощи реакции Яффе с применением пикриновой кислоты, еред-немолекулярных пептидов - при помощи спектрофотометрии цент-рифугата после осаждения белков 10% раствором трихлоруксус-ной кислоты при длине волны света 254 нм. Определение трип-синоподобной и антитрипсиновой активностей сыворотки крови проводилось наш с применением в качестве субстрата бензои-ларгинин-пара-нитроаншшда. Определение лейкоцитарного индекса интоксикации проводилось наш по методу Солодовника 10.С. и др., 1986, парамецийный тест проводился с помощью методики, описанной Пафомовым Г.Л. и др., 1980.

Диагностика туберкулёза и определение степени активности специфического воспалительного процесса проводились на основании комплекса клинических, лабораторных, рентгенологических и бронхологических данных.

Для сравнения те же показатели исследовались у 50 здоровых лиц (доноры), эти лица составляли в нашем исследовании контрольную группу.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Изменения активности протеолиза и его ингибиторов в сыворотке крови у больных при различных формах туберкулёза легких.

Полученные результаты представлены в таблице 1.

При обследовании больных с очаговым туберкулёзом без наличия распада легочной ткани величина трипсиноподобной активности в сыворотке крови не отличалась от контроля (£,2±0,18 мед). Присоединение процессов распада приводило к

6

возрастанию трипсиноподобной активности сыворотки крови (3,1+0,27 мед).

У больных с инфильтративной формой туберкулёза лёгких без очагов распада не отмечалось достоверного повышения трштсиноподобной активности (2.8+0.21 мед). Присоединение процессов распада приводило к повышению тршсикоподобной активности сыворотки крови (3,8±0,33 мед).

Наличие диссеминированного туберкулёза лёгких приводило к значительному повышению трипсиноподобной активности сыворотки крови (5,3±0,43 мед). Наличие распада сопровождалось высокой трипсиноподобной активностью сыворотки крови (5,7+0,51 мед).

При фиброзно-кавернозной форме туберкулёза лёгких отмечается дальнейшее повышение трипсиноподобной активности сыворотки крови (7,1±0,52 мед).

Тагам образом, прогрессирование туберкулёзного воспалительного процесса в лёгких сопровождается нарастанием трипсиноподобной активности сыворотки крови, наибольшая активность отмечается при фиброзно-кавернозной форме туберкулёза лёгких.

При обследовании больных с очаговым туберкулёзом без наличия распада антитрипсиновая активность была несколько понижена (283,3+31,4 мед). Присоединение процессов распада приводило к некоторому увеличению антитрипсиновой активности (328,8+29,8 мед).

У больных с инфильтрзтивной формой туберкулёза лёгких без распада антитрипсиновая активность не отличалась от контроля (315,6+25,8 мед). Присоединение процессов распада не приводило к повышению антитрипсиновой активности (322,4±40,8 мед).

Наличие диссеминированного туберкулёза лёгких приводило к некоторому нарастанию антитрипсиновой активности (718,6±б8,0 мед).; Наличие распада сопровождалось незначительным повышением антитрипсиновой активности (744,7±71,4 мед).

При фиброзно-кавернозной форме туберкулёза лёгких не отмечается дальнейшего нарастания антитрипсиновой активности (743,3+71,7 мед).

Тагам образом, при прогрессировании специфического вое-

7

Таблица 1.

ИЗМЕНЕНИЯ ТИШСИНОШДСШНОЙ И АНТИТРИПСИНОВОЙ АКТИВНОСТЕЙ СЫВОРОТКИ КРОВИ БРИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМАХ ТУБЕРКУЛЁЗА ЛЁГКИХ

¡Форма птубер- икулёза Наличие распада Очаговая Инфильтра-тивная Диссемини-рованная Фиброзно-кавернозная Контроль (здоровые)

¡Трипси- ¡ноподо- |бная вактив- вность 1(мед) Без распада 2,2+0,18 * 2,8+0,21 * 5,3+0,43 * 7,1+0,52 2,12+0,18

С распадом 3,1±0,27 * 3,8+0,33 * 5,7+0,51 * 7,1+0,52

¡Антит-Врипси-|новая |актив-иность 1(мед) Без ' распада 283,3+31,4 315,6+25,8 * 718,6+68,0 * 743,3+71,7 418,3+38,3

С распадом 328,8+29,8 322,4+40,8 * 744,7+71,4 ■А 743,3±71,7

Примечание: * - здесь и далее обозначены величины, достоверно отличающиеся от контрольных (Р < 0,05).

палительного процесса результаты определения антитрипсиновой активности сыворотки крови у больных различными формами туберкулёза лёгких свидетельствуют о том, что этот показатель находится, в основном, в пределах величин контроля. Несколько выше нормы автитрипсиновая активность у больных диссеми-нированным и фиброзно-кавернозным туберкулёзом лёгких.

2. Изменения уровней продуктов лротеолиза: среднемолекулярных пептидов, аммиака, мочевины и креатинша в сыворотке крови у больных при различных формах туберкулёза лёгких.

Результаты проведённого обследования больных с различными форма?® туберкулёза лёгких представлены в таблице 2.

Бри обследовании больных с очаговым туберкулёзом без наличия распада уровни среднемолекулярных пептидов не отличались достоверно от таковых в контроле (0,17±0,02 усл. ед.), Присоединение процессов распада приводило к возрастанию уровней среднемолекулярных пептидов до 0,21±0,02 усл. ед.

У больных с инфильтративной формой туберкулёза лёгких без распада уровни среднемолекулярных пептидов были повышены до 0,27+0,02 усл. ед. Присоединение процессов распада лёгочной ткани приводило к увеличению концентрации среднемолекулярных пептидов до 0,30+0,02 усл. ед.

Наличие диссеминированного туберкулёза лёгких вызывало значительное повышение концентрации среднемолекулярных пептидов (0,33±0,03 усл. ед.). Возникновение распада сопровождалось повышением уровней среднемолекулярных пептидов до 0,38+0,03 усл. ед.

При фиброзно-кавернозной форме туберкулёза лёгких отмечалось дальнейшее возрастание уровня среднемолекулярных пептидов (0,40+0,07 усл. ед.).

Тагам образом, прогрессирование специфического воспалительного процесса при туберкулёзе лёгких сопровождалось возрастанием уровней среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови.

В результате проведённых исследований было установлено, что в случае очагового туберкулёза легких уровни аммиака в сыворотке крови обследованных больных не выходили за пределы

9

Таблица 2

ИЗМЕНЕНИЯ УРОВНЕЙ СРЕДНЕМОЛЕКУЛЯРНЫХ ПЕПТИДОВ, АММИАКА, МОЧЕВИНЫ И КРЕАТИНИНА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМАХ ТУБЕРКУЛЁЗА ЛЁГКИХ

Форма туберкулёза Наличие распада Очаговая Инфильтра-тивная Диссемини-рованная Фиброзно -кавернозная Контроль (здоровые)

Средне-молекулярные пептиды (усл.ед.) Без распада * 0,17+0,02 * 0,27±0,02 * 0,33*0,03 * 0,40+0,07 0,14+0,03

С распадом * 0,21+0,02 * 0,30+0,02 * 0,38±0,03 * 0,40+0,07

Аммиак (г%) Без распада 91,3+8,8 94,4+9,6 92,8+8,4 97,3±10,2 90,2+9,3

С распадом 93,8+9,0 90,7+10,2 91,4+9,7 97,3+10,2

Мочевина (ммолъ/л) Без распада 7,2+0,6 5,3+0,4 6,2+0,5 7,7+0,8 6,6+0,7

С распадом 6,8+0,6 6,0+0,7 6,7+0,7 7,0+0,8

Креа-тинин (ммоль/л) Без распада 0,09+0,01 0,06+0,005 0,11+0,01 0,09+0,01 0,072+0,010

С распадом 0,09+0,03 0,08+0,006 0,09+0,009 0,09+0,01

значений контроля (91,3*8,8 г£). Присоединение процессов распада не вызывало существенных изменений уровней аммиака (93,8+9,0 г%).

При диссеминированном туберкулёзе, как в случае распада легочной ткани, так и без него, уровни аммиака не отличались практически от приведённых выше. Аналогичная картина была обнаружена также и в случае инфильтративного, а также фиб-розно-кавернозного туберкулёза: уровни аммиака достоверно не не отличались от значений контроля.

Таким образом, следует придти к выводу о том, что прогрессирование специфического воспалительного процесса при туберкулёзе лёгких, очевидно, приводит к усилению протеолиза с последующим повышением уровней среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови. По-видимому, образующийся в процессе дальнейшего распада среднемолекулярных пептидов аммиак с достаточной интенсивностью обезвреживается в печени и его уровень в сыворотке крови не нарастает.

В результате проведённых исследований было установлено, что в случае очагового туберкулёза лёгких уровни мочевины (7,2+0,6 ммоль/л) не превышали значений контроля (6,6+0,7 ммоль/л). Присоединение процесса распада не приводило к существенному изменению её уровней.

При диссеминированном туберкулёзе, как в случае распада ткани, так и без него, также не было обнаружено нарастания уровней мочевины. Аналогичная картина была обнаружена в случае инфильтрзтивного и фиброзно-кавернозного туберкулёза: уровни мочевины не отличались от контроля.

По-видимому, при отсутствии патологии почек в организме больных туберкулёзом легких не происходит накопления уровней мочевины.

С целью исследования роли низкомолекулярных продуктов белкового распада в развитии процессов эндогенной интоксикации у больных туберкулёзом лёгких нами также проводилось измерение уровней креатинина в сыворотке крови.

В результате проведённых исследований было установлено, что в случае очагового туберкулёза лёгких уровни креатинина не выходили за пределы значений контроля. Присоединение процесса распада не приводит к существенному изменению его уровней.

При диесеминированном туберкулезе, как в случае распада ткани, так и без него также не было обнаружено нарастания уровней креатинина. Аналогичная картина была выявлена в случае инфильтративного и фиброзно-кавернозного туберкулёза: значения уровней креатинина не отличались от контрольных значений.

По-видимому, при отсутствии патологии почек в сыворотке крови больных туберкулёзом лёгких такзке не происходит накопления уровней креатинина.

Таким образом, следует придти к выводу о том, что обострение специфического воспалительного процесса при туберкулёзе лёгких, очевидно, приводит к усилению протеолиза с последующим повышением уровней среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови. По-видимому, образующийся в процессе дальнейшего распада среднемолекулярных пептидов аммиак с достаточной интенсивностью обезвреживается в печени и его уровень в сыворотке крови не нарастает. При отсутствии патологии почек не происходит накопления уровней мочевины и креатинина в отличие от среднемолекулярных пептидов.

3. Изменения показателей интоксикации при различных формах туберкулёза лёгких.

Данные проведённого обследования больных с различными формами туберкулеза лёгких представлены в таблице 3.

В результате проведённых исследований удалось установить, что длительность жизни парамеций в условиях опыта уменьшалась по мере прогрессирования процессов деструкции и распада в легочной ткани больных. При очаговой форме туберкулёза лёгких без распада величина парамецийного теста составляла 22,5±'1,8, с распадом - 20,8±2,1; при инфильтративной без распада - 17,7±1,4, с распадом - 15,2±1,4; при диссеми-нированной без распада - 32,4±1,1, с распадом - 10,4±1,3 и при фиброзно-кавернозной - 4,8±0,5 минуты.

Таким образом, наблюдается существенное снижение продолжительности жизни парамеции по мере прогрессирования воспалительного процесса у больных с туберкулезом лёгких, что, надо полагать, связано с нарастанием концентрации в крови токсических продуктов белкового распада.

12

Таблица 3.

ИЗМЕНЕНИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПАРАШЩЙНОГО ТЕСТА И ЛЕЙКОЦИТАРНОГО ИВДЕКСА ИНТОКСИКАЦИИ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМАХ ТУБЕРКУЛЁЗА ЛЁГКИХ

Форма туберкулёза Наличие распада Очаговая йвфильтра-тивная Диссемини-рованная Фиброзно -кавернозная Контроль (здоровые)

Падаме-цииный тест (мин.) Без распада •к 22,5+1,8 * 17,7+1,4 * 12,4+1,1 4,8±0*5 25,8+1,7

С распадом 20,8+2?! 15,2±1?4 * 10,4+1,3 * 4,8+0,5

Лейкоцитарный индекс интоксикации Без распада 1,3+0,2 * 3,3+0,3 * 5,3+0,4 7,2±0*6 1,50±0,06

С распадом 1,5+0,2 3,9+0?2 * 5,7+0,3 7,2±0*6

Оценка степени эндогенной интоксикации при туберкулезном воспалительном процессе занимает одно из ведущих мест в диагностике тяжести заболевания и активности специфического воспалительного процесса. Для этой цели нами было предпринято исследование изменений лейкоцитарного индекса интоксикации.

Было установлено, что при очаговом туберкулезе лёгких средняя величина лейкоцитарного индекса интоксикации составляла без распада 1,3±0,2, с распадом - 1,5±0,2; при инфиль-тративном без распада - 3,3+0,3, с распадом - 3,3+0,2; при диссеминированном без распада - 5,3±0,4, с распадом 5,7+0,3 и при фиброзно-кавернозном - 7,2+0,6.

Таким образом, на основании полученных данных можно придти к выводу о том, что при очаговой форме туберкулёза лёгких величина лейкоцитарного индекса интоксикации не отличается достоверно от значений контроля, в то. время как в случае инфильтративной, диссешшированной и фиброзно-кавер-нозной форм имеет место значительное нарастание этого показателя.

Парамецийный тест относится к биологическим методам исследования степени выраженности эндогенной интоксикации, поскольку он, в отличие от упоминавшихся выше биохимических методов измерения концентраций в сыворотке крови таких продуктов деградации белка, как среднемолекулярные пептиды, креатинин, мочевина и аммиак, характеризуют степень воздействия эндотоксинов на целостный организм. Применение такого метода, несомненно, представляет определённый интерес ввиду большей их информативности, по сравнению в биохимическими методами, поскольку позволяет говорить о суммарном токсическом воздействии, тогда как биохимические методы не позволяют одновременное проведение исследований всех токсических для организма больного метаболитов ввиду их крайней многочисленности. С другой стороны, широкому применению парамецийного теста в клинике, -несмотря на его кажущуюся простоту, препятствует сложность работы с живыми организмами (инфузориями) , что не имеет места в случае определения лейкоцитарного индекса интоксикации и этот метод заслуживает, по нашему мнению, широкого распространения в практике клинических лабораторий фтизиатрических учреждений.

14

4. Исследование эффективности активной детоксикации эн-теросорбентом СУМС-1 в комплексной терапии больных туберкулёзом лёгких.

Нами была предпринята попыткз использования энтеросор-бента СУММ с целью детоксикации при туберкулезе лёгких. Для этой цели 31 бальному с различны!® формами туберкулеза лёгких, получавшему специфическую и патогенетическую терапию, назначался энтеросорбвнт СУМС-1 в дозировке 0,5 г/кг массы тела в 2 - 3 приёма до еды и введения противотуберкулёзных препаратов в течение 10-15 дней. Результаты оценивали по данным динамического клинико-лабораторного обследования: общему состоянию переносимости антибактериальной терапии, показателям биохимического анализа крови, степени выраженности эндотоксикоза. К концу 2-й, началу 3-й недели у больных, получавших сорбент, исчезали явления интоксикации: улучшилось общее состояние, нормализовалась температура тела. отмечено улучшение белковообразугащей функции печени. Применение сорбента позволило устранить явления непереносимости специфической терапии у 10 больных 1-й группы с аллергическими реакциями на приём противотуберкулёзных препаратов. В контрольной группе в течение этого времени состояние больных оставалось прежним. С целью получения объективных критериев оценки состояния больного проводилось измерение в сыворотке крови среднемолекулярных пептидов, трипсиноподоб-ной активности, а также антитрипсиновой активности сыворотки крови. Токсичность сыворотки крови оценивалась также при помощи парамецийного теста и лейкоцитарного индекса интоксикации. • :

В результате проведённых исследований было установлено, что применение энтеросорбента СУМС-1 приводит к снижению содержания в сыворотке крови среднемолекулярных пептидов практически до нормальных значений (около 0,24±0,03 усл. ед.), тогда как исходные значения находились в интервале от 0,30±0,04 до 0,48±0,06 усл. ед. Также значения парамещшного теста после лечения энтеросорбентом СУМС-1 приближались к нормальным (20,0±1,8 - 25,3+2,7 минут), тогда как до лечения они находились в интервале от 5,2±0,6 до 15,4+1,7 минут. Применение препарата СУМС-1 приводило к частичной нормализа-

15

щи величин лейкоцитарного индекса интоксикации. Тем не менее, нам не удалось выявить статистически достоверных* различий между значениями трипсиноподобной и антитрипсиновой активностей сыворотки крови до и после лечения энтеросорбен-том,

Следует отметить тот факт, что среди больных, которым назначался знтеросорбент СУМС-1, не отмечалось каких-либо признаков интоксикации, вызванных применением этого вещества.

Таким образом, пршенение энтеросорбента СУМС-1 приводит к снижению содержания в сыворотке крови больных туберкулёзом лёгких токсических продуктов протеолиза тканей в очаге специфического воспалительного процесса и устраняет явления непереносимости антибактериальных препаратов.

Проблеме эндогенной интоксикации при туберкулёзе лёгких и по настоящее время не уделялось должного внимания как со стороны патофизиологов, так и со стороны клиницистов. Однако, именно токсические эффекты, вызванные жизнедеятельностью микобактерий туберкулёза и приведшие к активации функционального состояния лейкоцитов, а также других фагоцитов (они становятся более агрессивными, возрастает их протеолитичес-кая активность), развитием дисбаланса в системе "протеазы -ингибиторы" на фоне снижения естественной детоксикации и являются ведущими факторами патогенеза при этом заболевании. Представляемое нами исследование является попыткой в какой-то мере восполнить этот пробел.

Нами установлено, что прогрессирование туберкулёзного воспалительного процесса в лёгких сопровождается нарастанием трипсиноподобной активности сыворотки крови, в наименьшей степени это явление выражено в случае очагового туберкулёза и в наибольшей - при фиброзно-кавернозной форме, причём различие между крайни}® величинами достигает 231,1±24,7%. Коэффициент корреляции между изменениями этого показателя и изменениями уровней среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови больных составлял г = 0,94. Зависимость между этими параметрами описывается уравнением регрессии у = -1,1 + 19, "1х. Одновременно нарастает антитрипсиновая активность сыворотки крови, причём также минимальные значения обнаружены при очаговом туберкулёзе и максимальные - при фиброзно-ка-вернозном и различие между этими показателями составило

16

110,0+10,8%. Коэффициент корреляции меаду изменениями этого показателя и изменениями уровней среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови больных составлял г = 0,80. Зависимость между этими параметрами описывается уравнением регрессии у = 68,0 + 1632,7х. Следует, тем не менее, отметить тот факт, что трипсиноподобная активность сыворотки крови больных туберкулёзом лёгких никогда не была меньше таковой у здоровых лиц, в то время как при очаговой и инфильтративной формах антитрипсиновая активность, хотя и статистически недостоверно, но была меньше таковой для контроля. Очевидно, при туберкулёзе лёгких нарастание активности прогеолитических ферментов сыворотки крови происходит более интенсивно, чем нарастание активности их ингибиторов.

Таким образом, по мере прогрессирования воспалительного процесса при туберкулёзе лёгких происходит нарастание как протеолитической, так и антипротеолнтической активностей в сыворотке крови больных, но нарастание протеолитической активности выражено в более значительной степени.

Нам удалось также установить, что прогрессирование воспалительного процесса и нарастание интенсивности лротеолиза сопровождается возрастанием уровней среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови, в наименьшей степени при очаговом, в наибольшем - при фиброзно-кавернозном туберкулёзе легки, причем различие между крайними значениями достигало' 164,3^17,IX. Уже при очаговом туберкулезе имели место достоверные изменения этого показателя. По-видимому, нарастание интенсивности протеолиза сопровождается накоплением в сыворотке крови продуктов неполного распада белка, причём это накопление не компенсируется метаболической способностью печени и экскреторной способностью почек.

Тем не менее, в нашем исследовании нарастание интенсивности протеолиза и связанное с ним одновременное накопление среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови у больных туберкулёзом 'лёгких не сопровождалось возрастанием уровней аммиака, мочевины и креатинина, что, по-видимому, объясняется достаточной метаболической активностью печени и экскреторной способностью почек в этом случае. Феномен эндогенной интоксикации при туберкулёзе лёгких, по нашему мнению, обусловлен накоплением токсических продуктов белкового распада (ередне-

17

молекулярных пептидов) е организме больного, но не низкомолекулярных продуктов белкового катаболизма, таких, как аммиак, мочевина и креатинин. Известно, кроме того, что мочевина и креатинин сами по себе малотоксичны даже при концентрациях, характерных для уремической кош (Казаков И.В. и др., 1991). Таким образом, следует придти к выводу об определяющей роли токсических продуктов неполного протеолиза (средне-молекулярных пептидов) в патогенезе развития синдрома эндогенной интоксикации при прогрессирующем специфическом воспалительном процессе. Обширность и выраженность деструкции в легочной ткани создает условия для интенсивного протеолиза, вызванного воздействием как тканевых протеаз, содержащихся в лизосомах клеток, так и бактериальных протеолитических ферментов, при отсутствии достаточно мощного антипротеолитичес-кого ингибитора на фоне снижения естественной дегоксикации.

Исследование изменений времени жизни парамеций при воздействии сыворотки крови больных различными формами туберкулёза лёгких показало, что по мере прогрессирования воспалительного процесса величина этого показателя постоянно снижается. При наличии очаговой формы туберкулёза лёгких продолжительность жизни парамеции была максимальной, в то время как при фиброзно-кавернозном туберкулезе она была наименьшей. Различие между крайними значениями составляло 68,6%. Коэффициент корреляции между изменениями'изменениями этого показателя и изменениями уровней среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови больных составлял г = - 0,98. Зависимость между этими параметрами описывается уравнением регрессии у =» 36,5 -75,8х.

Таким образом, накопление в крови токсических продуктов белкового катаболизма приводит к укорочению продолжительности жизни парамеций, следовательно, этот показатель можно рассматривать в качестве интегрального индикатора выраженности эндогенной интоксикации при туберкулезе лёгких, наряду с уровнями среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови больных. Правда, в нашем исследовании чувствительность этого показателя оказалась меньшей, чем для среднемолекулярных пептидов (различие между крайними значениями 164,3±15,8 и 68,6±7,IX, соответственно), тем не менее прогрессивное уменьшение времени жизни парамеций по мере нарастания актив-

18

кости воспалительного процесса у больных туберкулёзом легких можно рассматривать в качестве подтверждения нарастания выраженности интоксикации. Следует, однако, отметить тот факт, что уже при очаговой форме туберкулеза лёгких имеют место достоверные изменения этого показателя, как и уровней среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови.

Парамецийный тест, по нашему мнению, характеризуется той особенностью, что он представляет собой результат воздействия эндотоксинов на целостный организм. Этим он еыгодно отличается от биохимических методов исследования, в том числе и от определения содержания в крови среднемолекулярных пептидов. Рассматриваемый в настоящем исследовании метод Габриэлян Н.И. и др., (1981) позволяет определять лишь сумму олигопептидов и всегда следует иметь в виду, что далеко не всэ определяемые при помощ этого метода олигопептиды обладают токсическим воздействием на организм. С другой стороны, несомненно, следует учитывать и то обстоятельство, что чувствительность парамеций к исследуемым эндотоксинам может отличаться от таковой для организма больного туберкулёзом лёгких.

Количество лейкоцитов, состав лейкоформулы и исследование изменений лейкоцитарного индекса интоксикации показало, что эти показатели постоянно нарастают по мере прогрессировали воспалительного процесса при туберкулёзе лёгких. Наименьшие значения лейкоцитарного индекса интоксикации получены при очаговой форме и они достоверно не отличаются от контрольных, в то время как наибольшие имели место при фиб-роэно-кавернозной. Различие между крайними значениями составляло 393,3+40,За, это различие является наибольшим в нашем исследовании. Коэффициент корреляции между изменениями этого показателя и изменениям! уровней среднемолекулярных пептидов з сыворотке крови больных составлял г = 0,98. Зависимость между этими параметрами описывается уравнением регрессии у = -2,3 + 22,9х. По-видимому, рассматриваемый показатель следует считать наиболее чувствительным в отношении оценки выраженности эндогенной интоксикации при туберкулёзе лёгких среди всех изученных в нашем исследовании. Тем не менее не потеряло актуальности исследование количества лейкоцитов и лейкоформулы, без которых невозможно вычислить этот

19

показатель, но они сами по себе не всегда достоверно отражают степень воспаления и эндотоксикоза.

Сказанное выше в отношении оценки парамецийного теста можно, по нашему мнению, отнести и к интерпретации результатов, полученных при исследовании лейкоцитарного индекса интоксикации. Они оба представляют собой интегральную оценку степени эндотоксикоза в отношении целостного организма. Но в то время как парамецийный тест является отражением реакции парамеции (простейший организм, таксономически весьма далекий от человека) на наличие эндотоксинов, лейкоцитарный индекс интоксикации представляет собой отражение реакции самого организма больного на эндотоксикоз и поэтому может, по нашему мнению, рассматриваться как показатель, который наиболее адекватно отражает степень эндогенной интоксикации у больных с туберкулёзом лёгких.

Исследование результатов лечения больных различными формами туберкулёза лёгких показало, что применение препарата СУМС-1 приводит к частичной нормализации показателей эндогенной интоксикации в сыворотке крови, что, с одной стороны, говорит о лечебном воздействии этого препарата, а с другой - о возможности оценки степени эндотоксикоза с помощью применявшихся показателей. Полученные нами результаты согласуются с данными других клиницистов (Бгатова Н.П. и др., 1995; Бгатова Н.П., 1997; Бородин Ю.И., 1995; Почивапов A.B. и др., 1996; Рачковская Л.Н. и др., 1997; Солдатова Г.С. и др., 1997). Использование энтеросорбента СУМС-1 позволяет целенаправленно влиять на течение заболевания, прерывая формирование порочного круга, способствуя выведению эндотоксинов, которые представляют собой продукт действия, с одной стороны, лизосомальных ферментов тканей лёгкого, а, с другой, бактериальных протеиназ. Применение сорбента также устраняет явления непереносимости противотуберкулёзной терапии.

выводы

1. Прогрессирование специфического воспалительного процесса при туберкулёзе лёгких сопровождается возрастанием проте-олитической активности в тканях организма.

2. Нарастание протеолитической активности в начальных стадиях специфического воспалительного процесса при туберкулёзе лёгких сопровождается параллельным увеличением содержания ингибиторов протеолиза, тем не менее протеолитичее-кая активность становится преобладающей.

3. Лрогрессирование специфического воспалительного процесса и нарастание протеолитической активности при туберкулёзе легких сопровождается увеличением содержания в крови токсических продуктов неполного протеолиза (среднемолекуляр-ные пептиды), что приводит к возникновению проявлений синдрома эндогенной интоксикации.

4. Степень выраженности эндотоксикоза характеризуется, наряду с повышением уровней среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови, повышением лейкоцитарного индекса интоксикации и уменьшением времени жизни парамеций.

5. Применение для лечения больных различными формами туберкулёза лёгких знтеросорбента СУМС-1 приводит к уменьшению выраженности признаков синдрома эндогенной интоксикации и способствует устранению явлений непереносимости антибактериальных препаратов.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

1. В практике работы фтизиатрических стационаров рекомендуется определение уровней среднемолекулярных пептидов и лейкоцитарного индекса интоксикации для оценки степени выраженности эндотоксикоза.

2. Полученные нами результаты позволяют предложить широкое применение знтеросорбента СУМС-1 в комплексной терапии туберкулёза лёгких, в том числе и для купирования побочного действия противотуберкулёзных препаратов.

СПИСОК РАБОТ, опубликованных по теме диссертации

1. Фетисов Ю. И., Ефремов A.B., ДунтауА.П., Авдеева В.Д., Бакаев В. В. Паршещшный тест как метод исследования степени эндотоксикоза при лечении больных с легочным ту-беркулёзом//В сб.: Патогенез, профилактика и коррекция гилоксических и ишемических состояний. - Новосибирск, 1996. - С. 49.

2. Фетисов Ю.И., Ефремов A.B., ДунтауА.П., Авдеева В.Д., Бакаев В.В. Изменения лейкоцитарного индекса интоксикации при различных формах туберкулёза легкихУ/В сб.: Патогенез, профилактика и коррекция гилоксических и ишемических состояний. - Новосибирск, 1996. - С. 48.

3. Фетисов Ю. И., Ефремов A.B., ДунтауА.П., Авдеева В. Д., Бакаев В.В. Оценка выраженности эндогенного токсикоза при различных формах туберкулеза лёгких//В сб.; Патогенез, профилактика и коррекция гилоксических и ишемических состояний. - Новосибирск, 1995. - С. 4?.

4. Дунтау А.П., Ефремов A.B., , Фетисов Ю.И. Авдеева В.Д., Бакаев В.В. Взаимосвязь между содержанием в сыворотке крови галтоглобина и среднемолекулярных пептидов у больных с различными формами туберкулёза лёгких//В сб.: Патогенез, профилактика и коррекция гилоксических и ишемических состояний. - Новосибирск, 1996. - С. 19.

5. Дунтау А.П., Ефремов A.B., Фетисов Ю.И., Авдеева В.Д., Бакаев В.В. Трипсивоподобная и антитрштическая активности сыворотки крови больных с различными формами туберкулёза лёгких и содержание в ней среднемолекулярных пептидов//Б сб.: Патогенез, профилактика и коррекция гилоксических и ишемических состояний. - Новосибирск, 1996. - С. 18.

6. Дунтау А.П., Ефремов A.B., Фетисов Ю.И., Авдеева В.Д., Бакаев В.В. Сопоставление уровней среднемолекулярных пептидов, а также аммиака, мочевины и креатинина в сыво-

ротке крови больных с туберкулёзом лёгких/УВ сб.: Патогенез, профилактика и коррекция гипоксических и ишеыи-ческих состояний. - Новосибирск, 1996. - С. 21.

7. Дунтау А.П., Ефремов A.B., Фетисов Ю.И., Авдеева В.Д., Бакаев В.В. Применение энтеросорбента СУМС-1 для лечения больных с легочным туберкулёзом//В сб.: Патогенез, профилактика и коррекция гипоксических и ишемических состояний. - Новосибирск, 1996. - С. 20.

8. Фетисов Ю.И., Ефремов A.B., Дунтау А.П. Применение лабораторных методов оценки выраженности эндотоксикоза при различных формах туберкулёза лёгких//В сб.: Актуальные вопросы современной медицины, т.1. Тезисы седьмой научно-практической конференции врачей 21-22 мая 1997 года.

- Новосибирск, 1997. С. 310 - 312.

9. Фетисов Ю.И., Ефремов A.B., Дунтау А.П. Патогенез эндотоксикоза при туберкулёзе лёгких//В сб.: Актуальные вопросы современной медицины, т.1. Тезисы седьмой научно-практической конференции врачей 21-22 мая 1997 года.

- Новосибирск, 1997. С. 312 - 313.

10. Бакаев В.В., Фетисов Ю.И., Дунтау А.П., Ефремов A.B. Изменение показателей эндогенной интоксикации у больных туберкулёзом лёгких в результате применения энтеросорбента СУМС-1//В сб.: "Актуальные вопросы современной медицины, т.1. Тезисы седьмой научно-практической конференции врачей 21-22 мая 1997 года. - Новосибирск, 1997. С. 319-321.

11. Колпакова Т.А., Фетисов Ю.И., Дунтау А.П., Бакаев В.В., Пряхина В.Н. Энтеросорбция в комплексном лечении больных туберкулёзом лёгких//В сб. трудов III (XIII) съезда научно- медицинской ассоциации фтизиатров. Екатеринбург, 17-20 июня 1997 г. - С. 43.

Соискатель

Ю.И. Фетисов

Зак. 97 Тир. 100. Печ. л. 1,5. Бум. писч. Тип.сгга. Ricoh VT-3500 . Новосибирск, 1997