Автореферат диссертации по медицине на тему Изучение механизмов развития церебро-васкулярных расстройств при остром повышении артериального давления
НИИ КАРДИОЛОГИИ ИМЕНИ л. л. мясниковл
ВСЕСОЮЗНОГО КАРДИОЛОГИЧЕСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА
ллш СССР
На правах рукописи
ХАК Мд. АЗИЗУЛ
ИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗМОВ РАЗВИТИЯ ЦЕРЕБРО-ВАСКУЛЯРНЫХ РАССТРОЙСТВ ПРИ ОСТРОМ ПОВЫШЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛ ЕДОВАНИЕ)
14.00.06 — Кардиология 14.00.25— Фармакология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва 1991
Работа выполнена в Всесоюзном Кардиологическом Научном Центре АМН СССР.
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор
Юрий Никитович Беленков,
доктор медицинских наук, профессор
Олег Стефанович Медведев.
Официальные оппонент ы:
доктор медицинских наук, профессор
Гурами Григорьевич Арабидзе,
доктор медицинских наук, профессор
Рубен Симонович Мирзоян.
Ведущее учреждение — Ленинградский научно-исследовательский институт кардиологии.
Защита состоится « » 3 н1)ХЦ1?>--. . . 199 2.г.
I ■а'**
в « Л?*-» час. на заседании специализированного совета.
К 001.22.01. в НИИ кардиологии им. А. Л. Мясникова ВК.НЦ АМН СССР по адресу: Москва, 121552, ул. 3-я Черепковская, 15а.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Всесоюзного кардиологического научного центра АМН; СССР.
Автореферат разослан « .^г5. » ЧА'^-Ф^рА—г-» . 1991 г.
Ученый секретарь специализированного совета
Т. Ю. Шваб
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность теин: Известно, что нарушение мозгового кровообращения (НМК) является одним из главных осложнений кризового течения артериальной гипертонии.""При этом для понимания патогенетических механизмов целесообразно изучать структуру системной и регионарной гемодинамики, в частности мозговой кровоток и состояние венозного тонуез при острой артериальной гипотонии (ОАГ). С точки зрения медикаментозной терапии кризового течения артериальной гипертонии, крайне актуально оценить влияние симпатической и ренин-ангиотензиновой систем на устойчивость мозговых сосудов при ОАГ.
В клинике хорошо изучена роль внутриартериальных тромбозов в генезе ННК. Takefeayashi and Kaneo (1983) показали, что не атеро-артериосклероз, а именно, артёриояонекроз внутримозговыя мелких артерий является одной из причин внутримозговых кровоизлияний и ишемических инсультов при артериальной гипертонии. Однако, Mayhan et ai. (1986) доказали, что при остром повышении артериального давления (АД) первичные разрывы происходят именно в венулах. НМК зависит, среди прочих факторов, видимо, не только от степени подъема АД, но и от тонуса мозговых сосудов. С этой тс-и зрения важно изучить состояние венозной части мозгового кровообращения. Определить состояние венозной части мозгового кровообращс;Г.я у больных страдающих артериальной гипертонией, осложнившейся кризовым течением, методически представляется сложным. ОднакЗ, использование таких современных методов диагностики, как компьютерная томография или MP-томография головного м'тга,
позволяет оценить прижизненную морфологию мозга и, возкахно, позволит судить о состоянии венозного кровообращения годовногс мозга у этих больных.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Целью настоящего исследования является изучение механизмы острого повышения артериального давления на экспериментальны бодрствующих животных и исследование иозга МР-тоыограФией : больных артериальной гипертонией, осложнившейся кризовъи течением.
Для достижения этой дели были сформулированы следующи! задачи:
1) Моделировать гипертонические кризы на экспериментальны: животных и изучить структуру гемодинамической реакции при эти ситуациях.
2) Изучить роль симпатической и ренин-ангиотензииово систем в патогенезе нарушения мозгового хровообраиения при остро повышении артериального давления.
3) Изучить в клинике прижизненную морфологию иозга истодо МР-томограФии у больных с артериальной гипертонией кризовог течения.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА:
В работе использован клинико-экспериментальный подход изучению мозга при гипертоническом кризе.
Установлено, что увеличение сердечного выброса (СВ) начальной стадии артериальной гипертонии, имитируемой эмоционага ним стрессом у экспериментальных животных, обусловлено повышен;«
тонуса емкостных сосудов.
Показано, что как при метаболическом стрессе, вызванным 2-дезокси-п-глюкозой (2-ДП, так и при стимуляции центральных ангиотензин-хх рецепторов усиливается кровоток в сердце, мозгу и надпочечниках. Стимуляция центральных ангиотеизии-и рецепторов вызывает дифференцированную активацио различных отделов симпатической системы, шшервирушиа периферические органы.
ОАГ вызванная аудиогетшы стрессом у крыс линии Крушинского-Молодкиной (КМ), генетически предрасположенных к звуковому стрессу, приводит к острому нарушению мозгового кровообращения. Обнаружено, что степень, субдураяьных и субарахноидальных кровоизлияния прямо коррелирует со степенью повышения АД. Крысы линил КМ можно'использовать в качестве одной из моделей НМК, связанных с острым повышением АД.
Установлено, что у бароденервироваиных животных исходный венозный тонус повышен. Центральное торможение симпатической системы клонидином в большей степени проявляется прежде всего в изменения венозного тонуса, и она более выражена у барсденервированных животных.
Односторонняя десимпатизация мозговых сосудов - усиливает нарушение мозгового кровообращения как у нормотензивных, так и у гипертрнзивных животных. Доказано, что альфаг-адренорецс'-торы сосудов мозга участвуют в защите мозговых сосудов при ОАГ у гипертензивных крыс. Установлено, что внутрикаротидное введеь.'.е субпрессорной дозы ангиотензина-и уменьшает степень нарушения ! мозгового кровообращения при ОАГ.
При исследовнии мозга МР-томографией обнаружено, что степень
перивентрихуляркого отека у больных, страдающих артериалшой гипертонией кризового течения больше, чем у больных артериальной гипертонией без криза. Обнаружена сильная корреляционная зависимость между степенью перивентрикулярного отека и снижением венозного кровотока в сагиттальном синусе. Изменение в ликворопроводящей системе мозга у больных с артериальной гипертонией почечного генеза, протекающей с кризовым течением оказалось больше, чем у больных страдающих гипертонической болезнью кризового течения и без криза,
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ:
МР-тоыографическое изучение головного мозга у больных, страдающих артериальной гипертонией, осложнившейся кризобим течением, позволяет выявлять признаки внутричерепной гипертснзик и перивентрикулярного отека, а также объективизировать диагноз гипертонической энцефалопатии (ГЭ) еще на доклиническом этапе. Более того,' по МР-томографическим данным можно оценить состояние венозной части мозгового кровообращения у этих больных, что позволяет нам предсказать возможное проявление ГЭ и более целесообразно лечить этих больных з плане предупреждения возникновения ГЭ и взять их на диспансерный учет.
Изучение гипертонического криза на разных экспериментальных моделях позволяет более . детально изучить патогенетические механизмы возникновения НМК, .встречающиеся в клинической практике.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНЕСЕННЫЕ НА ЗАЩПУ:
1. Оценены гемодинамические реакции у бодрствующих крыс на разные вида стресса. Стрессорные воздействия увеличивают кровоток в иозгу, сердце и надпочечниках. с
2. При начальной стадии артериальной гипертонии увеличение сердечного выброса обусловлено попилением венозного тонуса.
3. Десимпатиззция мозговых сосудов усиливает степень .НИК при ОАГ, стимуляция альфаг-адренорецепторов уменьшает степень НМК при ОАГ у энн.
4. Ангиотензин-и способствует протекции мозговых сосудов при ОАГ. '
5. Снижение скорости венозного оттока в мозгу способствует нарушению гематоэнцефалического барьера.
6. Степень перивентрикулярного отека у больных, страдающих артериальной гипертонией, осложнившейся кризовым течением больше, чем у больных артериальной гипертонией без криза.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ:
Материалы диссертации были долржены на: Х-ом международном конгрессе по "кардиологии". Вашингтон, США, 1986; 11-ой научной конференции международного общества гипертонии. , Гейдельберг, ФРГ, 1986; симпозиуме И-го международного конгресса по цейрологии. Будапешт, Венгрия, 1987; международном симпозиуме по "микродиализу". Индианаполис,. США, 1989; 45-конференции по проблемам фармацевтики и фармакологии, Пятигорск, СССР, 1990; Х-ой молодежной конференции по "Природно- активным и физиологическим веществам. Ереван, СССР, 1990; международном
конгрессе по "Стрессу и связанных нарушений". Нодена, Италия, 1990; vi всесоюзном симпозиуме по "Центральной регуляции кровообращения", Ростов-на-Дону, СССР, 1991; учередительном конгрессе международного общества патофизиологии. Москва, СССР, 1991; гипертонической летней школе международной лиги гипертонии. ГайшгаЯм, ФРГ, 1991; 45-ой годовой осенней конференции и научной сессии Американской Ассоциации Сердца. Чикаго, США, 1991.
СТРУКТУРА И ОБЬЕМ РАБОТЫ:
Диссертация состоит из введения, 10 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала и методов, раздели собственных экспериментальных и клинических исследований и обсуждений полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация
изложена на ------- страницах машинописного текстка, содержит
---- таблиц и ---- рисунков. ' Указатель литературы включает
-— источников.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ 4
Данная работа состояла из двух частей - экспериментальной и клинической.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ Материалы я негоды
Эксперименты проведены на крысах-самцах, массой 290-350 г, линий wistar, Wistar-Kyoto, shr я также на крысах линии Крушинск-ого-Молодкиной (КМ), генетически предрасположенных к звуковому
стрессу, разводимых на биологическом факультете МГУ.
Для оценки состояния венозных сосудов у крыс определяли среднее давление наполнения (СДН) по методу Yamamoto et ai. (1980). За день до эксперимента для регистрации артериального давления (АД) вживляли в брюшную аорту полиэтиленовый катетер, а для оценки центрального венозного давления (ЦВД) - силиконовый катетер в нижнюю полую вену. Для регистрации АД • и ЦВД соответствующие концы катетеров присоединяли к электроманометраи statham 23ID (США), сигналы подавали и записывали на самописце Grass 7D (США). Временную остановку кровообращения вызывали наполнением 0.2-0.3 мл физиологического раствора баллончика, вживленного в правое предсердие. При этом АД снижалось, а ЦВД повидалось и выходило на плато на 3-4 секунде. Соотвественно, по кривым определяли как конечное артериальное давление (КАД), так и величину венозного давления на уровне плато (ПВД). Положение баллончика считалось удовлетварителышм, если при временной остановке кровообращения АД снижалось до 2S ми рт. ст. и ниже. СДН оценивали на 4-5 секунде остановки кровообращения и
расчитывали по формуле: ' ,
*
СДН = ПВД + (КАД - ПВД)/ 60, где ¡5
ПВД - плато венозного давления
КАД - конечное артериальное давление
1/60 - коэффициент, учитывающий соотношение
растяжимости артериальных и венозных сосудов для Ki.iiс
линии Wistar, для wky он равен 1/75,: для SHR - 1/100
(Coleman et al., 1981).
Моделирование ' эмоционального , стресса производилось иммобилизацией крыс линии wky в домике-пенале (Медведев с саапт.,
1986). Острая артериальная гипертония (ОАГ> вызывалась аудио-гешш.1 стрессом у крыс линии КМ с помощью сильного звука (120 Дб) и серией чередующихся сильных и слабых (110 и 80 Дб) звуковых раздражителен по описанной схеме (Кошелев с соавт., 1987).
Метаболический стресс имитировался введением 2-дезокси-о-глюкозы (2-ДГ) В дозе 500 ИГ/КГ (Medvedev et al.. 1989, 1991). Катехоламины в плазме крови определялись с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим детектированием (Кузьмин с соавт., 1987). При метаболическом стрессе у бодрствующих крыс сердечный выброс (СБ) определялся с помощью имплантированных на восходящую аорту 20 МГц датчиков импульсного Допплеровского флоуметра (Eineri et al., 1986) производства "Bloengineering Department (ТЬе üniversity of Iowa, USA)".
В некоторых сериях параметры системной и регионарной гемодинамики оценивались меченными микросферами диаметром 15 мкм (Medvedev and Hoque, 1986).
Стимуляцию центральных аигиотензин II рецепторов производили введением в боковой желудочек- головного мозга у крыс ангис-тензина-И в дозе 100 нг "icdvedev et al., 1986).
Сино-аортальная /;ародеафферентация (САБД) была произведена с некоторой модификацией оригинальной методики описаниой Krieger (1964).
Моделировние ОАГ тахже проводилось внутривенной ллфузисй фенилэфрина (50 мкг/кг/мш). Инфузия продолжалась в течение 5 мин.
Одностороннюю дссимлатизацию мозговых сосудов осуществляли
удалением верхнего шейного ганглия с одной стороны (Е<1у1п5зоп et
а1., 1975).
Патоморфологическое исследование мозга проводили с предварительным фиксированием его в 10* нейтральном формалине, а затем заливали его в парафин. Срезы толщиной 3-5 мкм окрашивали гематоксилин-эозином. На поперечных срезах мозга (на уровне зрительных бугров) с помощью морфомстричесхоя установки Морфоыат-30 (ортон) при увеличении 160, подсчитывали площадь расширенных и разрушенных венул и капилляров для каждого полушария отдельно. Расчет представлен в условных единицах.
КЛИНИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ Иахеэиали и ыениш:
Для изучения влияния кризового течения АГ на состояние головного мозга нами было изучено МР-томограФические данные у 85 больных с различными формами АГ (гипертоническая болезнь без кризового течения - 19 больных, гипертоническая болезнь с кризовым течением - 27 больных и АГ почечного генеза (гломерулон-ефрлт и пиелонефрит) с кризовым течением - 39 больных. В табл. I представлены данные о поле, возрасте и распределение рольных по группам.
Табл. I
Возраст . Пол - >
И Ж
ГБ 48.7+1.9 10 9
ГБ (КРИЗ) 43.1+1.3 18 9 ,
Почечн. Г (КРИЗ) 43.7±1.2 27 12
Больные с почечной недостаточностью уремической стадии не включались в наше исследование. Диагнозы были верифицированы хлинико-инструментальными методами.
Всем больным проведена МР-томографил головного мозга через средний и верхний уровни в горизонтальной, строго сагиттальной, а при необходимости, и во фронтальной плоскости с шагом и толщиной среза 5 мм (Дмитриев, 1988). Исследования проводились на МР-томографе ВИТ - 1100 фирмы BROKER (ФРГ).
Были оценены форма, размеры желудочковой системы и субарахноидального пространства, а также структуры белого и серого вещества мозга по методу Tj время релаксации. По времени , Тз релаксации оценивались еще состояuna желудочковой системы, сагиттального синуса и перивентрикулярных зон.
Обработку результатов проводили по методу дисперсионного анализа (anova) и с использованием t-критерия Стьюдента для парных и непарных выборок.
Часть работы выполнена совместно с сотрудником Института тонкой и органической химии АН Армении Гюлумян А.Д., в Институте клинической кардиологии с м.н.с'. отдела артериальной гипертонии ' Дмитриевым В.Б. и ст.н.с. лаборатории патоморфологии отдела сердечно-сосудистой патологии Соколовой Р.И., за это выражаю им i :креннюю благодарность.
РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ
Для понимания патогенетических механизмов в эксперименте 'имитировалась начальная стадия артериальной гипертонии путем моделирования эмоционального стресса иммобилизацией крыс линии
ИММОБ,(П=7> Контр,(п=6)
АД
НСС
%
20
10
0
-5
• • *
. * •
/ , . т ■
".,13 зо 45 ас
слн
мин
Рис. 1. Изменение АД, ЧСС и среднего давления наполнения (СДШ при иммобилизационном стрессе у крыс линии НК¥.
* р<0.001, * р<0.05 по сравнению с исходной величиной; • р<0.05 при сравнении с контрольной группой.
нку. Исходные значения АД, ЧСС и СДН в иммобилизационной и контрольной группах составляли 108.914.6 и 117.212,3 ми рт. ст., 363.7113.2 И 334.2111.1 уд/мии и, 7.5610.18 И 7.3910.28 мм рт. ст., соответственно. Иммобилизация крыс достоверно повыпала АД и ЧСС в начальном периоде иммобилизации (рис. 1), что согласуется с предыдущими данными Медведева с соавт- (1986), где показано также увеличение СВ с одновременным снижением общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС). Полученные нами данные об увеличении СДН, отражающего повышение венозного тонуса, хорошо объясняют механизм повышения АД вследствие увеличения св, за счет преимущественного увеличения венозного возврата.
Далее моделировалась ОАГ аудиогенньм стрессом у генетически предрасположенных звукочувствителышх крыс линии КМ. Фоновые значения показателей системной гемодинамики у бодрствующих крыс линии КМ были следующими: АД * 108.8+1.6 мм рт. ст., ЧСС «= 379±.б.б уд/мин. . '
Динамика изменений АД за весь.период звуковой стимуляции представлена на рис. 2. Наибольшее полтонне АД происходило в начале периода озвучивания и в самом конце 15-минутного периода звукового воздействия, чогда использовался звук наибольшей интенсивности, В середине периода озвучивания, когда звук г.-давался на 10 сек каждые 20 сек АД волнообразно изменялось в такт с подаваемым звуковым сигналом.
Для анализа роли цейрогеиного механизма в генезе прессорных реакций АД производили блокаду вегетативной нервной системы ганглиоблокатором гексаметоннем в дозе 15 мг/кг. Видно, что фоновый уровень АД понижается под влиянием гексаметония (рис. 21,
180 160 (40 120 100 80 60
АЛ (тт Щ)
90 «к
Л*
лАЛ г
/ * * 1
Ч X и
ю сек
III
90 мк
520
по
30
20 мин
Вр«'
Рис. 2. Динамика АД у крыс линии КМ при звуковой эхспозиции.
при контрольном озвучивании; — при озвучивании на фоне гексаметония.
однако достоверного изменения амплитуды прессорных сдвигов АД не о тмечено.
Морфологическое исследование грловиого мозга крыс линии КМ показало, что у 10 из 13 животных имеются макроскопически видимые субдуральные и субарахноидальные кровоизлияния с ¡.неимущественной локализацией в затылочных и теменно-затылочных областях (рис. 3). Более - того у 70» этих крыс на и периоде озвучивания появились признаки разнообразных параличей конечностей, которые не наблюдались у крыс предварительно леченных с гексаметонием.
Выявлена четкая зависимость между площадью кровоизлияний и величиной подьема артериального давления во время I и I- периода озвучивания. В случаях возрастания АД до 200 мм рт.ст. и вше
Б
Рис." 3. Влияние острого подъема артериального Давления на развитие субдуральных и ;убарахноидаяышх кровоизлияния у крыс линии КМ Ео время озвучивания; а) яри контрольном озвучивании; б) озвучивание на Фоне .ексаметония.
коэффициент корреляции составил 0,94 <p<o.oi). при подъемах АД выше 180 и 160 им рт.ст. коэффициент корреляции состарил 0.75 и 0,70 (P<o.oi), соответственно.
Для анализа роди катсходамиаов я реиин-ангиотензшювой системы ' (РАС) в патогенетическом механизме стрессорных воздействий сделаны следующие серии экспериментов.
Был создал метаболическая стресс путем введения 2-дезокси-в-глвкози (2-ДГ), которая, как известно, является конкурентным ингибитором глюкозы и вызывает внутриклеточную гликопению, что сопровождается активацией гипоталамичсскк>. структур и усилением импульсации в симпатическом нерве надпочечников (Medvedev et ai., 1989). Исходные концентрации адреналина и норадреналина в плазме крови у крыс линий wky и shr былы следующими: 281+80 и 381±бб у wky, и 512+122 и 481+121 у SHR, соотвественно, в пг/мл. Рис. 4 показывает, что при внутривенном введении 2-ДГ в дозе 500 мг/кг концентрация адреналина в крови на 50-ой минуте возрастает почти в 20 раз, а норадреналина в 2.5 раза у нормотензивных крыс, однако, ответная реакция у гипертензивных крыс при этом была вдвоз меньшей. ■
Результаты показывают, что введение 2-ДГ (500 мг/кг) у нормотензивных крыс достоверно снижает АД (-4.5+1.3 мм рт. ст., р<0.05; при исходном значении 116+4 мм рт. ст.), и ЧСС (-lOltlO уд/мии, р<0.001: при исходном значении 362+17 уд/мин) и увеличивает СВ. определяемый ультразвуковой Флоуметрией (+20+4*, р<0.05) на 40-50 мин после иньокцри. Однако, у shr отмечалась тенденция к увеличению АД (+4.2+1.8 мм рт. ст.; пр" исходном знамении 172.4+2.5 мм рт. ст.).
Исследование венозного тонуса при метаболическом с-^ессе показало, что 2-ДГ (500 мг/кг) вызывает увеличение СДН у крыс обеих групп по сравнению с соответствующими контрольными группе.-та (рис, 5), Исходные значения СДН представлены в табл. 2.
*> Изменение А
гюоп
1700-
1300"
900-
500-
^100
УУКУ ( »-Т) - 8НВ < п-^2)
% Изменение НА 400т
300-
200
100
О 15.
-т
50
\fVKY
8НЙ I
1--1
180 Время С мии)
Гиг. 4. Изменение содержания катехоламинов .в крови при введении 2-деоокси-в-глюкозы. А - адреналин; НА - норадреналин.
(*=8) ЭНИ (-8)
/а
Рис. 5. Изменение СДЗ у крыс линиа ик? я гна при введении 2-дезохси-в-глюкозы (500 мг/кг, в/в).
* .хО.Об по сравнению с данными соответствующей контрольной группы.
Исходные величины СДН у крыс линия ику и 5Нй и соотвествующих им контрольных ГРУПП В М1* рт. ст.
ИКУ Контроль БНЙ Контроль
(П=9) (п=6) (п=9| (п-7)
7.43+0.24 7.4б±0.24 9.29±0.2 9.71+0.34
Однако, степень увеличения СДН у нормотензивных крыс оказалась сильнее, что и объясняет механизм повышения СБ у этих крыс при метаболическом стрессе.
После введения 2-ДГ у нормотензивных нку крыс регионарную гемодинамику определяли меченными микросферами. Результаты ' динамики кровотока в разных органах представлены в табл..З.
Табл. 3
Изменение кровотока в разных органах при введении 2-ДГ (500 мг/кг, в/в) у бодрствующих ШУ крыс (п - 10)
Органы исх. через 15 мин через 45 мин
мл/мин/г ' в * в %
Кожа 0 .24+0. 03 -13.2±9,3' -21. 3±6.2
Мышцы 0, .23+0. 05 -35.5±10.5* -38. 8114.5*
Мозг - 1 .98+0. 18 105.3±1б.2# -11. 8+8.3 •
Кишечник 3, .04+0. 30 72.3Ц7.8* 84. 4118.6*
Селезенка 2 .34+0. п 30.81.23.3 150. 5143.5*
Сердце 7 .94+1. 04 53.9112.1* 92. 5121.8*
Почки 6 .74+0. 62 6.0+7.5 23. 9113.8
Надпочечн. 4 .70+0. 42 114.6120.5» 131. 0Ц8.6#
* р<о.05; # р<о.01 при сравнении с исходными данными
Результаты похаэывают, что при метаболическом стрессе, вызванном 2-ДГ, на 15-ой минуте отмечается значительное увелич-
ение кровотока в мозгу, сердце и надпочечниках.
Имеются сообщении о том, что у генетически гипертензивных крыс линии shr и у людей с эссенциальной гипертонией, активность РАС в цереброспинальной жидкости повышена по сравнению с периферической РАС (Ganten et al., 1979; Philips, 1980; Unger et al., 1982). в следующей серии экспериментов центральные ангио-тензин-п рецепторы искусственно стимулировали введением ангио-тензина-П (100 нг) в боковой желудочек головного мозга у крыс линий wistar и shr. Все результаты приведены в табл. 4 в виде m+sem.
Табл. 4
Изменение показателей системной и регионарной гемодинамики у бодрствующих крыс линии Wistar и shr под влиянием центрально вводимого 10о нг ангиотензина-и.
Показатели
wistar (п=8)
shr (п=8)
Исходи. Ответ (*)
Исходи.
Ответ <*)
САД (мм рт. ст.) ЧСС (уд/мин)
31.2±4.2 +19.6+0.7* 179+6.1» 431+16 -17+1» 375+8»
Сердечн. индекс 37.0+1.5 (мл/мин/юо г веса)
+5.5+1.3* 43.2+3.4
+20.4+0.4* +37+2*» -9.8+2.7**
ОПСС (ми рт. ст./ мл/шн/100 г) КроЕоток в органах (мл/мин/г ткани)
2.25+0.12 +0.40+6.12* 4.43±0.55# +2.49±0.43*#
Кожа Мшгцы -Мозг Сердце Почки Надпочечн. Желудок Подж. жел. Тонк. кишка Селезенка
0.16±0.02 0.16+0.02 1.6410.14 7.23+0.72 4.89±0.55 5.7310.76 1.00+0.08 1.56+0.24 2.42±0.15 2.76+0.55
-0. ОНО. 01
+0.01+0.01
+0.20+0.11
+3.57+0.53*
+1.83+0.34*
+ 4.94J.0.20*
+0.02+0.09
-0.35+0.04*
+0.84+0.15*
-0.19+0.12
0.17±0.02
0.18+0.04
1.32+0.13
7.25+0.60
6.99+1.02
3.85+0:62
1.36+0.14*
1.10+0.23
3.84+0.41»
3.28+0.33
-0.08+0. -0.08+0. -0.03+0, +0.59+0, -2.32+0. +1.60+0. -0.80+0. -0.64+0, -1.18+0. -1.38+0,
01 *»
С"> 02
24** 60*». 24*» 10*» 06*» 17*»
о: "»
• р<о.05 при сравнении с Исходными данными
» р<0.05 при сравнении между wistar и shr группами
Результата показывают, что внутримозговое введение ангио-тензина-и вызывает достоверное повышение АД как у нормотензивных. так у гипертензивных крыс, однако, степень повышения АД у shr была меньше. При этой ЧСС у нормотензивных крыс снижалась, а у shr она возрастала. Отмечалось достоверное повышение СВ у нормотензивных животных, тогда как у гипертензивных он снижался. ОПСС сильнее увеличивалось у гипертензивных крыс. Важно отметить тог факт, что центральная стимуляция ангио-тензин-и рецепторов вызывала увеличение кровотока в мозгу, сердце и надпочечниках как у нормотензивных, так и у гипертензивных крыс. Однако, в отличие от нормотензивных животных, у shr отмечалось достоверное снижение кровотока в почках, которое могло бы иметь особое патогенетическое значение для поддержания артериальной гипертонии.
Анализируя результаты данной серии экспериментов, можно говорить о том, что центральная 'активация РАС вызывает дифференцированную активацию симпатических посылок к периферическим органам.
Поскольку при разных стрессорных реакциях (Sleight et ai., • 1D78; Del Bo et al., 1985) и хронических гипертензивных состояниях отмечается снижение барорецептиБной чувствительности (Mancia et ai., 1983, 1S85, 1986), было изучено состояние венозного тонуса при условиях сино-аортальной бародеафферентации (САБД) у крыс линии wistar. Для анализа симпатического компонента исследовалось действие болюсного (50 мкг/кг) и инфузионного (2.5 мкг/кг/мин) введений клонидина на сотояние венозного тонуса у интактных и САБД крыс. Исходные даиные представлена в табл. 5 в
2 О
виде M±sem.
Исходные величины АД, ЧСС и СДН у бароинтактных и САБД крыс линии Шstar
Интактине группы АД ЧСС СДЙ
Клонидин болюс (П=6) 109±4 374+3 7 .16+0, ,22
Клонидин инфузия (П=7) 112+4 363+16 7 .26+0. ,25
САБД группы , ' ■
Клонидин болюс <П=6) 116+3 389+17 3. .73+0. 37 I
Клонидин инфузия (П=6) 109±5 399+14 8. ,74+0. 54
В большом количестве наблюдений обнаружено, что исходные величины СДН У САБД крыс (8.73±0.24; п=22) были вше по сравнению с бароинтактными крысами (7.21+0.32; п=24) линии и^аг (р<0.05).
Результаты показывают, что болюсное введение клонидина вызывало кратковременный подъем АД на 15-20 секунде (рис. 6) как у интактвдх, так и у САБД крыс. В ответ на это у САБД крыс отмечалось очень незначительное снижение ЧСС в связи с отсутствием афферентного звена барорецептивной чувствительности. При дальнейшем наблюдении болюсное введение клонидина достоверно снижало АД у САБД крыс (рис. 6). В отличие от интактных крыс у САБД крыс со временем отмечалось постепенное снижение ЧСС и на 40-ой минуте она была на 27.1*2.5* ниже от исходного уровня (р<0.001). Как видно на рис. 6, СДН снижалось у крыс обеих групп. У САБД крыс снижение СДН имело прогрессирующий характер, однако,
д инт акт;(пя7 САБД(п=б)
АД
% 10 -5 -10 -$а
..ш/л
Ш/л
шж
У///М
шт. жт в шж шм
чсс
мни
сдн
Рис. 6. Изменение АД, ЧСС и СДН при болюсном введении клонидина (-0 ккг/кг, е/в) у интактных и сино-асртально бароденервированных
(САБД) крис линии И1за1:г.
р<о,001. '» р<о.о1, $ р<о.05 по сравнению с исходной при сравнении между группами.
величиной;
о Ч
ео
90 40 30 20 10 о -10
ШЗ ИНТ. Сп=7) К5ГЗ САВДИ)
хо
20
Ш ""
т
т.... '////////А шш т/л ■■///////л ////ж ш
Ажж
40
АД
1 М5423
% 10
яжшмммл
г. шш
чсс
»'
еды
7. Изменение АД, ЧСС и СДН при инфузионном введении клония-<2.5 мкг/кг/мин) у интактных н сино-ао ртально |Дгнервированньк <САБД) крыс линий И1ва1г.
:о,оог, «г р<с.01, ) р<о.05 по сравнению с исходной ■0.05 при сравнении между группами.
величиной;
у интактных крыс, хотя СДН оставалось сниженным по сравнению с исходной величиной, оно имело тенденцию к возрастанию.
При инфузии клонидина АД значительно возрастало как у интактных, так "и у САБД крыс (рис. 7). При этом' ЧСС достоверно снижала'сь в обеих группах по сравнению с исходными величинами, но степень снижения на 40-ой минуте у САБД крыс (на 42.5+4*) оказалась больше чем у бароинтактных крыс (на 28+2.5*, р <0.05).
В данной серии опытов инфузия клонидина на 10 минуте снижала СДН у крыс обеих групп (на 5.2711.08*, р<0.01 и 8.0512.7*, р<0.05, соответственно). На 20 минуте СДН у крыс бароинтактной группы имело тенденцию к возрастанию вше исходного уровня (на О.бШ.9*) и на 40 минуте оно повышалось на 13.3+2.3* от исходной величины (р<5.01). Однако, у САБД крыс отмечалось снижение СДН и сно имело прогрессирующий характер в течение 40 мин. (рис. 7).
Данные результаты позволяют нам сделать следующие заключения: во первых, у бароденервированных крыс исходный венозный тонус повышен по сравнению с кнтактными крысами; во вторых, торможение симпатической системы клонидином проявляется прежде всего на венозных участках и она более выражена у бароденервированных животных. ...
Поскольку симпатическая система и РАС вовлечены в патогенетические механизмы артериальной гипертонии, -нами исследовалось, как эти факторы влияют на целостность мозговых сосудов. :ри остром повышении АД, наблюдаемого при кризовых ситуациях.
Первая серия экспеиментов проводилась на моделях односторонней десимпатизации мозговых сосудов. ОАГ вызывалась внутривенным введением фенилэфрина в дозе 50 мкг/кг/мки. У нормотензив-
пых крыс линии wky дд поднималось на 60-70* от исходного уровня (при исходном значении 105.7+3.5 мм рт. ст.), а у shr на 40-45« (при исходном значении 171.4+3.5 мм рт. ст.). При морфологическом исследовании срезов мозга обнаружены выраженные признаки острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) преимущественно, в венозных участках, в виде разрушенных и расширенных венул и капилляров. Табл. б показывает, что ОАГ, вызванная фенилзфрииом, вызывает ОНМК в большей степени на симпатически денерпиропанной стороне как у нормотензивных, так и у гипертензивных крыс.
I
Табл. 6
Обшаа площадь измененных и расширенных венул и капилляров а каждом полушарии (в условны:', единицах) при ОАГ, вызванной ФСШ1ЛЗФРИНСМ.
WKV (П=7) SHR (п=7)
Интактная сторона 1038.5+244.1 787.9+146.8
Денсрп. сторона 2154.4+603.7* 1782.7+291.3*
• f<o.o5 при сравнении с интакной стороной 9 р<о.оо5 при сравнении с интакноя стороной
В связи с тем, что относительная плотность альфаз-адренорецепторов больше в венозной части сосудистой системы (Vanhcratte, 1982; Stevens et а!., 1981, 1982; Supple et al., 1988; Pang et al.. 1986; Ruffolo et al., 1985), в ТОМ ЧИСЛе и В мозговых венах (Skarby et al., 1984; Sakaklbara et al., 1982)., с целью повышения тонуса мозговых вен, в следующей серии экспериментов на крысах с односторонней десимпатизацией мозговых сосудов линий wkv и shr, предварительно инфузировался клонил;« б дозе 2.5 мкг/кг/мин, и не прекраяая ее, на 20-ой минуте ОЛГ
вызывалась инфуэисй фенилэфрина (50 мкг/кг/миг). Обе инфузии
затек продолжались еще в течете 5 мин. Для анзлиза роли альфа2~
адрсиорецепторов в другой серии экспериментов в таких же моделях
кгис линий ику и эня предварительная блокада альфао-
ъ
адренорецепторов проводилась йохимбином (1 мг/кг, в/в) и затем, ОАГ вызывалась фенилэфрином через 15 мин. Изменения АД, ЧСС и СДН при ОАГ у крыс линий ику и эни с односторонней десимпатизациеп мозговых сосудов, предварительно леченных инфузией клопидином (2.5 мкг/кг/мин) и йохимбином (1 мг/кг) представлены в следующей табл. 7.
Табл. 7
Клонидин + фенилэфрин
Исходи. АД при ОАГ
Исходи. ЧСС при ОАГ.
Исходи. СДН при ОАГ
№СУ (п=8)
113.113.7 180.014.3
360.018.0 236.0118.9
7.8610.46 10.90Ю.66
БНИ (п-в)
168.615.7 232.218.1
362.3115.1 353.5110.6
8.92+0.19 10.35+0.23
Иохимбин + фенилэфрин
Исходи. АД при ОАГ
Исходи. '.X при ОАГ
ИКУ (П=7)
113,312.5 171.812.7
352.0114.5
216.0116.6
БНЙ (п=7>
170.812.7 209.115.0
373.8111 391.0+7.7
В этих опытах также оценивалась степень ОНМК при ОАГ н; Соне стимуляции и блокады альфаз-адренорецептсров.
)бщая площадь измененных и расширенных венул ц капилляров в саждом полушарии (в условных единицах) при ОАГ
Клонидин + фенилэфрин
ик? (п-в) вня (п=в)
Интактная сторона 1210.5+223.6 820.б±93.б
Денерв. сторона 3450.8±513 1162.0±181.2
(Р<0,001) '(р<0.01)
йохимбин + фенилэфрин
ЯКУ (пв7) вйй (п=8)
Интактная сторона 2727,5±251.3 6B3.2j.86.6
Денерв. сторона 1782.41232.3 1804.6+339.3
(р<0.005)
Как видно из рис. 8, предварительная стимулйция альфаг-адренорецепторов клонидином уменьшала степень ОНМК я денервпро-ванном полушарии только у , гипертензивных животных. Противоположные данные , млучешшо С альфа^-антагонистом яояимбином по сравнению с альфаз-агонистом клонидином, подтверждают участие алъФаз-адреиорецептсров в возникновении онмк при ОАГ. '
При многефактерном анализе по ЛПОУЛ внявлено, что только вид животных и состояние кшгерпзций соответствующих полушария существенно влияло (р<0.05) на степень повреждения мозговых сосудов при ОАГ.
В следующей серии экспериментов, селективное введение ангиотензияа-" в субпрессориой дозе 10 нг/хг/мии осуществлялось
4000Г
13000 -
2000 -
10ОО*"
(П=8)
(П=7)
(П=8)
Иит, по луш Дел, xiолуш
(п=7)
(П=8
Ж
(П=8) р
И
Щ
У\/КУ
вна
*р<0.05 по сравнению с денервировашш полушарием; «р<0.О 5 при сравнении с денервированными полушариями между группами а и б.
Рис. 3. Общая плозадь измененных и расширенных венул и капилляров в каждом полушарии .(в условны;; единицах); а) фенилзфрин (50 мкг/кг/мин; б) клонидин (2.5 мкг/кг/мин) + фенилзфрин. (50 мкг/кг/мин); с) Иохимбин (1 иг/кг) I фрнилэфрин (50 мкг/кг/мин).
во внутреннюю сонную артерию через наружную сонную артерию в течение Ю пин с одной стороны, а.вторая сторона при этом служила . контролем. На фоне введения ангиотензина- II, ОАГ вызывалась внутривенно" инфузией фенилэфрина в дозе 50 мкг/кг/мин. Обе инфузии затем продолжались в течение 5 мии. Результаты представлены в табл. 9
Исходи. АД 112+3 Исходи. ЧСС 395±12 ПРИ ОАГ 175±5 при ОАГ 326а10
Общая площадь нарушенных и расширенных венул и капилляров в каждом полушарии (в условных единицах) при ОАГ
Интактная сторона 1440.4+214.1
Инфузированная сторона (АНГ-П) 826.4+108.7*
* р<о.оз по сравнению с интактной стороной
Результаты показывает, что селективное введение
(
субпрессорноя дозы ангиотензина-и в одно полушарие головного мозга уменьшает степень нарушения мозгового кровообращения в соответствующем полушарии, что говорит й том, что ангиотензин-рецепторы мозговых сосудов задействованы в сохранении целостности сосудов при ОАГ.
РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИИ Я ОБСУЖДЕНИЕ
На полученных томограммах в 1 группе больных с ГБ без кризового течения, у 16 из 19 больных хорошо сохранялась дифференциация серого и белого вещества мозга, визуализировались большие полушария и центральные структуры, у некоторых Сольшлс обнаружены лакунарные инфаркты. Лакунарные инфаркте локализовались в белом веществе мозга у рогов желудочков, а также за пределами внутренней капсулы.
При оценке томограмм больных с хризовым течением АГ отменено нарушение дифференциации серого и белого вещества. Структура белого вещества представлялась неоднородной, что наиболее выражено в лобных и затылочных областях. У большинства больных с
11Р--томограимах обнаружены лакунарные инфаркты.
Данные показывают, что у больных с АГ почечного генеза, осложнившейся кризовым течением, ширина боковых желудочков
а' г
достоверно больше (2.46i0.ll см), чем у больных с ГБ кризового течения ' (2.0210.11 см) и без криза (2.1610.12 см) (р<0.05 по аноуа).
Для оценки струхтур мозга, содержащих ликвор и кровь, также проводились измерения значения спин-спинового времени релаксации Та сагиттального синуса и желудочков. Результаты представлены в виде табл. 10.
Табл. 10
Значение Т-з -времени релаксации над сагиттальным синусом и над уровнем ширины боковых желудочков головного мозга (в мс>
ПАРАМЕТРЫ ' ГБ ГБ(КРИЗ) ПОЧЕЧН.(КРИЗ)
(Г.=19) (П=27) - (п-39)
#
САГ. СИНУС 81.84+2.89 78.67+2-68 86.47+1.57
ЖЕЛУДОЧ. 313.29+25.81 311.56159.36 416.99120.05*
« р<о.05 по амоуа между тремя группами
к р<о. 05 по ^критерии Стюдента для непарных выборок между I и 1X1 группами
Таким образом, у. больных III группы с АГ почечного . генеза, огло .шившейся кризовым течением, время релаксации Тз оказалась значительно больше "на уровне желудочков и сагиттального синуса по. сравнению с I и IX группами.
При сравнении общего значения перивелтрикулярного отека (ПВО) по времени То релаксации у больных с АГ без кризового течения* и с кризовым течением разной этиологии, у последней группы оно оказалось существенно выше. Данные представлены в табл. 11.
Значение общего перивентрикулярного отека (ПВО) по времени Т2 релаксации у •больных с АГ без кризового течения и : кризовкм течением (в мс) *
АГ БЕЗ КРИЗА АГ С КРИЗОМ
ПВО Т2 123.35+2.56* 135.68+2.06
* р<о.об между двумя группами
Суточное колебание давления (СКД) у больных ГБ без криза, достоверно отличалось от IX и III групп. Результаты представлены в виде табл. 12.
Табл. 12
>
Сравнение систолического давления (СД), диастолического давления (ДД) и суточного колебания давления (СКД) между группами (в мм рт ст.)
— — - __ . СКД
ГБ (п=19) 183.0+8.1 108.0+4.В 22.41+1.42*# •
ГБ (КРИЗ) (п=27) 183.3+5.8 116.0+4.0 26.02+1.99
ПОЧЕЧН (КРИЗ) (п=39) 186.8+4.4 116.6+2.5 24.91+1.75
* р<о.05 между I и и группами ~~~ » р<о.005 между I и III группами '
Отмечалась умеренная корреляционная связь между уровнем содержания мочевины в крови и степенью выраженности перивентрикулярного отека (козфф. корреляции 0.56, р<0.05). Более того, отмечалась сильная корреляционная связь 10.73, р<0.05> между усилением сигнала (по времени релаксации) над перивентрикуляр ной зоной и сагиттальным синусом.
Результаты показывают, что кризовое течение АГ, помимо клинических признаков, существенно проявляется морфологическими эквивалентами в головном мозгу, в виде расширения желудочковой сиси омы и наличием большей интенсивности перивентрикулярного
ъ 1
.отека, чго является морфологическим эквивалентом внутричерепной гипертензии и признаков гипертонической энцефалопатии.
Увеличение времени релаксации Тз сагиттального синуса в почечной группе также косвенно позволяет говорить об увеличении внутричерепного давления и уменьшении скорости венозного оттока, что может дополнительно способствовать повышению давления в венулах мозга, которое также является важным определяющим »актором в нарушении МК при острой артериальной гипертонии (Mayhan and Heistad, 1986).
Обнаружение .сильной корреляционной зависимости между степенью ПВО и ' усилением сигнала над сагиттальным синусом, подтверждает йышеуказанное предположение о том, что задержка венозного оттока в мозгу, повышая давление в мелких венах, способствует нарушению ГЭБ и увеличивает степень ПВО, которое затем, с другими симптомокомплексами, клинически проявляется ГЗ.
Таким образом, ЯМРттомография позволяет выявить изменения в гояое.юм мозгу у больных страдающих АГ, осложнившейся кризовым течением и объективизировать диагноз ГЭ еще на доклиническом этапе. ЯМР-томографией также можно оценить в динамике состояние венозного t-jTOKa от головного мозга, которое играет существенную роль в нарушении ГЭБ.
выводы
1) Гемодинамическая реакция, вызванная стрессорными воздействиями (иммобилизацией, метаболически.! стрессом с помощью 2-ДГ и » стимуляцией центральных аигиотензин-п рецепторов) у бодрствующих нормотеизивных крыс, характеризуется дсстовернш повшением сердечнего выброса и венозного тонуса.
2) Стрессориые воздействия (иммобилизация, аудиогенный стресс,
метаболический стресс с помощью 2-ДГ и стимуляция центральных
ангиотензин-п рецепторов) достоверно увеличивают кровоток в
1
мозгу, сердце и надпочечниках.
3) У сото-аортально бароденервировагшых крыс линии wistar отмечается достоверное исходное повышение венозного тонуса i.o сравнению с интактными крысами.
4) Десимпатизация мозговых сосудов усиливает степень нарушения мозгового кровообращения при остром повышении артериального давления у бодрствующих как нормотеизивных так и гютертеизив ш крыс.
5) Стимуляция альфаг-адренорецепторов мозговых сосудов с помощью
клонидина уменьшает степень нарушения мозгового кровообращения
при остром повышении артериального давления у -гипертензивных
крыс. Селективное внутрккаротияное введение субпрессорной дозы
у м вм »см Л£)Г иГСт^НЬ ангиотепзини вродупреждзогнаруягенид.мозгового кровосбраще-
ния при остром повышении артериального давления.
6) Степень перивентрикулярного отека у больных страдающих артериальной гипертонией кризового течения достоверно выше- чей у больных артериальной гипертонией без криза.
7) Установлена корреляционная зависимость (г=о.78, р<0.05) между
эз
скилы4иъг><
степенью перивентрикулярного отека и застобм^венозного оттока в сагиттальном синусе.
8) Изменение в ликворопроводящей системе мозга у больных с
артериальной гипертонией почечного генеза, протекающей с
ъ
кризовьм течением достоверно выше, чем у больных страдающих гипертонической болезнью кризового течения и без криза. В работе не обнаружено корреляционной связи между уровнем креатинина и степенью перивентрикулярного отека в мозгу.
СПИСОК РАБОТ., ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Medvedev. OS, Hogue A. Differential regional hemodynamic effects of centrally administered angiotensin II (ANG-II) in conscious rats. J. Hyperten. 1986, 4, (suppl.6): S428-S430.
2. Medvedev OS, Martynova.ER, Hoque Л. The effects of mu- and delta- opiate receptor agonists on systemic and regional haemodynamics in conscious rats. In: Opoid peptides and blood pressure control. Eds: K.O. Stumpe, K. Kraft, Л.1. Faden. Springer-Verlag, 1988, pp. 159-167.
3. Медведев ОС, Хак А. Реакции гемодинамики в ответ на внутри-мозговое введение ангиотензина и бодрствующим нормотен-зивным и гипертензивным крысам. Физиол. жури. СССР., 1987, т.. lxxiii. No.9, с. 1204-1209.
4. Medvedev OS, Euzmin AI, Oranovskaya EV, Khulup GJ, Hoque AM, Matsievcky DD. Cardiovascular correlates of metabolic stress elicited by 2-deoxy-C-glucose. In: Stress: neurochemical and Humoral Mechenisms. Vol 2. Eds: Van Loon G?., Kvetnansky R,
McCarty R, Axelrod J. Gordon and Breach. 1989, Hew York, usa, pp. 691-703.
5. Власов cr,. Стороженко ИВ, Хак AM, Копелев ВБ, I1 ясина ТВ, Медведев ОС. Сердечно-сосудистые реакции во время аудиогеншж судорог у крыс, генетически предрасположенных к эпилепсии. Физиол. журн. СССР., 1991, Т. 77. Но. 4, с. 52-57.
G. Medvedev OS, Kuznin AI, Selivanov VH, Bogdanov MB, Tjurraina
OA, Gjulumjan AD and Hoque AH. Mechanisms of differential
cardiovascular responsiveness to 2-deoxy-D-glticose-induced
central glycopenia in spontaneously hypertensivfe rats and
Wistar Kyoto rats. In: Central neural Bechanisns in ceirdio-
vascular regulation. Eds: G Kunos, V. Ciriello. Birkhauser,
i
1991, Boston, Basel, Berlin, pp. 244-253.
7. Medvedev OS, Нофзе AM. Differential regional hemodynamic effects to centrally administered angiotensin (All) in conscious rats. Abstracts of the 11th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension. Heidelberg, frg, August 31 - September 6, 1986, p. 620.
8. Hoque AM, Medvedev OS. Differential regional heoodynamic effects caused by centrally administered angiotensin II in conscious WKY and SHR rats. Abstract book of the X World ■ Congress of Cardiology. Washington, D.C., September 1419, 1986, p. 212.
9. Medvedev OS, Martynova ER, AJcchurin RS, Khalatov VJ, Hoque AM. The effects of enkephalin analogues on innervated and ¿enervated hearts. Abstracts of symposium "Regulatory roler of opoid peptides" to the 2nd International Congress of
3S
neuroscience. Budapest, Hungary, August 14-15, 1987, p. 23.
10. Medvedev OS, Kuzmin Л1, Selivanov VN, Sysoev ЛВ, Hoque AH. Pharmacological and physioloical analysis of catecholamine secretion by the adrenal gland using in vivo microdialysis in awake rat. Abstracts of the International Symposium on Microdialysis, Indianapolis, May 18-19, 1989, Iowa City. Current separations. 1989,9,3:89.
11. Гюлумян АД, Хак AM, Медведев ОС. Влияние 2-дезокси-в-глюкозы на среднее давление наполнения (СДН) у бодрствующих крыс линий wky и shr. Тезисы докл. 45-ой научной конференции
по "проблемам фармацевтики и Фармакологии". Пятигорск, СССР, Февраль 5-9, 1990, с. 23.
12. Хак AM, Гюлумян АД, Медведев ОС. Изменение среднего давления наполнения (СДН) при острой артериальной гипертонии (ОАГ) у бодрствующий крыс линий wky и shr. Тезисы докл. х-ой молодежной, конференции по "природным синтетическим и физиологически активным веществам. Ереван/СССР, Октябрь 2-6, 1990, с. 43.
13. Хак AM, Гюлумян АД, Соколова РИ, Медведев ОС. Роль альфа3-адрсисрсцспторов мозговых сосудов в нарушении мозгового кровообращения при острой артериальной гипертоний у крыс
' ' л::;::;;! wky и shr. Тезисы докл. х ой молодежной конференции по "природным синтетическим и физиологически активным вещеечам. Ереван, СССР, Октябрь 2-6, 1990, с. 44.
- 14. Ryasir.a TV, Semiokhina AF, Koshelev VB, Kruchinsky At, Hoque ЛМ,"Medvedev os. The raodel of acute disorders of the cerebral circulation induced by acoustic stress in the genetically audiogenic epilepsy prone rats. Abstracts of the Internetion-
3g
al Congress on Stress and Related Disorders: frc-a adaptation to dysfunction. Modena, Italy, November 18-21, 1990, p. 329:
15. Медведев ОС, Кузьмин АИ, Селиванов ВН, Богданов МБ, Хак AM. Гюлумян АД, Тюрмина OA, Аширова ОП. Механизмы реализации стресс-вызванных метаболических и сердечно-сосудистых реакция запускаемых с гипоталамкческого уровня. Тезисы докл. vi всесюзног о симпозиума по "Центральной регуляции кровообращения". Ростов-на-Дону, СССР, Июнь 1991, с. 94.
16. Medvedev OS, Kuzmin AI, Selivanov VN, Bogdanov MB, Tjurmlna OA, Gjulumian AD, Hoque AM. Role of adrenaline ;in pathogène sis of arterial hypertension - hopes and disappointments. Abstracts of the Constituent Congress of the International Society for Pathophysiology. Moscow, USSR, flay 28 - June 1, 1991, p. 99.
17. Hoque AM, Gjulumian AD, Dugin SF, Medvedev OS. Does barore-flei: play any role in clonidine induced decrease of- mean circulatory filling pressure (MCFP) in conscious rats? Abstracts of the Council for High Blood Pressuré Research. 45th Annual Fall Conference and Scientific Sessions of AHA. Chicago, USA, September 24-27, 1991. Hypertension, 1991, 18:420.