Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Изучение гипотензивного эффекта правастатина у больных с мягкой артериальной гипертонией и гиперхолестеринемией
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Изучение гипотензивного эффекта правастатина у больных с мягкой артериальной гипертонией и гиперхолестеринемией
На правах рукописи
Тваладзе Ирма Александровна
ИЗУЧЕНИЕ ГИПОТЕНЗИВНОГО ЭФФЕКТА ПРАВАСТАТИНА У БОЛЬНЫХ С МЯГКОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ
14.00.06 - Кардиология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва 2002 г.
Работа выполнена в Государственном учреждении Государственном научно-исследовательском Центре профилактической медицины Министерства здравоохранения Российской Федерации
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук
Д.В. НЕБИЕРИДЗЕ
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор
С.Ю. МАРЦЕВИЧ
Доктор медицинских наук, профессор
В.С. ЗАДИОНЧЕНКО
Ведущая организация: Научно-исследовательский институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса МЗ РФ.
Защита диссертации состоится «// у>алЛе,/Л 2002 г. в /^-¿27 часов на заседании Диссертационного совета (Д 208.0НШ) ГУ Государственного научно-исследовательского Центра профилактической медицины МЗ РФ (101 953, Москва, Петроверигский переулок, 10).
С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ГУ ГНИЦ ПМ МЗ РФ.
Автореферат разослан «__»_2002 года
Ученый секретарь Диссертационного Совета,
кандидат медицинских наук Н.В. КИСЕЛЕВА
Х02. -9 ^ур^хе/с^Лс///^
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление АЛТ - аланинаминотрансфераза ACT - аспартатаминотрансфераза
ВОЗ/МОГ - Всемирная Организация Здравоохранения/Международное
общество гипертонии ГМГ-КоА - З-гидрокси-З-метилглутарил-кофермент А ГХС - гиперхолестеринемия ДАД - диастолическое артериальное давление ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМТ - индекс массы тела МАГ - мягкая артериальная гипертония МТ - масса тела НД - недостоверно
САД - систолическое артериальное давление ТГ - триглицериды ФР - факторы риска ХС - холестерин
ХС ЛПВП - холестерин липопротеиды высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеиды низкой плотности ХС ЛПОНП - холестерин липопротеиды очень низкой плотности ЧСС - частота сердечных сокращений ЭКГ -электрокардиограмма ЭХО-КГ - эхокардиография
AFCAPS/TexCAPS Air Force/Texas - Coronary Atherosclerosis Prevention Study CARE - Cholesterol And Recurrent Events
LIPID - Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease PROCAM STUDY - The Prospective Cardiovascular Munster Study 4S - Scandinavian Simvastatin Survival Study WOSCOPS - West Of Scotland Coronary Prevention Study r - коэффициент корреляции
Общая характеристика работы
Актуальность темы. Повсеместное внедрение в клиническую практику статинов, с целью вторичной и первичной профилактики ИБС оценивается как одно из достижений кардиологии за последние 10 лет. Результаты международных исследований показывают, что эти препараты снижают риск сердечно-сосудистой смертности и общей смертности (4S-1994, WOSCOPS-1995, CARE-1996, LIPID-1998, AFCAPS/TexCAPS-1998).
Появились данные, свидетельствующие о том, что статины обладают не только гиполипидемическим, но и другими положительными эффектами. Известно, что ингибитор ГМГ-КоА редуктазы правастатин обладает антитромбогенным эффектом (Lacoste L., et al, 1995), снижает вязкость крови (Rumbley, et al, 1997) и улучшает эндотелиальную функцию (Dupuis J., et al, 1999). Это позволяет по-новому взглянуть на статины, в плане их возможности корригировать несколько ФР атеротромбоза.
В настоящее время известно, что у больных АГ, гипотензивная терапия должна проводиться с учетом всех ФР сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому, в свете современных представлений о необходимости многофакторной профилактики ИБС большую популярность приобретают препараты, которые способны корригировать несколько ФР (Wood D., et al., 1998). Коррекция липидных сдвигов при АГ является обязательной частью стратегии профилактики множественных ФР. Дислшшдемия у больных АГ, принимающих антигипертензивные препараты, требует интенсивной коррекции для снижения общего риска развития сердечно-сосудистой патологии. (Лазебник Л.Б., с соавт., 2000).
В 1997 году появились сообщения о том, что флувастатин обладает не только гиполипидемическим, но и гипотензивным эффектом (Abetel G., et al., 1997). Однако, отсутствие контрольной группы "плацебо", не позволило объективно оценить гипотензивный эффект препарата. С другой стороны, учитывая способность статинов улучшать эндотелиальную функцию сосудистого русла, было бы логично ожидать гипотензивный эффект. Если статины действительно обладают гипотензивным эффектом, то появляется заманчивая перспектива одновременной коррекции нарушенного липидного обмена и повышенного АД у обширного контингента больных МАГ и ГХС.
Цель исследования .- изучить влияние ингибитора ГМГ-КоА редуктазы правастатина на уровень АД у больных МАГ и ГХС.
Задачи исследования:
1. Изучить динамику САД и ДАД на фоне лечения правастатином.
2. Дать сравнительную оценку гипотензивного эффекта правастатина с плацебо и пролонгированной формой антагониста кальция - алтиазема РР.
3. Оценить взаимосвязь между степенью снижения уровня АД и степенью снижения уровня ХС.
4. Изучить влияние монотерапии правастатином на суммарный коронарный риск у больных МАГ и ГХС.
Научная новизна. Впервые в нашей стране с помощью двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования изучен гипотензивный эффект правастатина. Оценка изменения суммарного коронарного риска при применении правастатина у больных МАГ и ГХС проводилась с учетом не только гиполипидемического, но и гипотензивного эффекта.
Практическая значимость. Результаты исследования показали, что правастатин обладает не только гиполипидемическим, но и гипотензивным эффектом. Гипотензивный эффект правастатина не зависит от его гиполипидемического действия. Правастатин снижает суммарный коронарный риск не только за счет гиполипидемического, но и гипотензивного эффекта у больных МАГ и ГХС.
Внедрение. Результаты исследования внедрены в научную и клиническую работу лаборатории патологии обмена веществ ГУ ГНИЦ ПМ и поликлиники №57 Управления Здравоохранения ЗАО г. Москвы.
Публикации. По теме диссертации опубликованы 3 работы и одна принята в печать. Материалы диссертации представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (г. Москва, октябрь 2001г).
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на межотделенческой конференции ГУ ГНИЦ ПМ по апробациям кандидатских диссертаций 10 января 2002 года.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, включающих обзор литературы, характеристику материалов и методов исследования, результаты исследования и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 22 отечественных и 137 иностранных источников. Диссертация изложена на 117 страницах машинописи, иллюстрирована 19 таблицами, 15 рисунками.
Материалы и методы исследования
Клиническая характеристика больных. После первичного обследования 126 пациентов (средний возраст 52+2,4 лет) в двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование,
продолжительностью 12 недель, были включены 54 больных с диагнозом МАГ в сочетании с ГХС.
Критерии включения в исследование:
♦ Пациенты мужского пола в возрасте 35-60 лет МАГ (уровни ДАД 90104 мм рт.ст. и/или САД 140-179 мм рт.ст., согласно рекомендациям ВОЗ/МОГ, 1993г). Исследование началось раньше, чем была принята новая классификация АГ, (ВОЗ/МОГ, 1999г), поэтому при определении МАГ была использована предыдущая классификация АГ.
♦ ГХС: уровень общего Х(2>6,2 ммоль/л или >240 мг/дл, уровень ХС ЛПНП >130 мг/дл.
♦ Все пациенты прошли "отмывочный период", когда были отменены за две недели до начала исследования гипотензивные и за один месяц -гиполипидемические препараты.
♦ Письменное заявление пациента об его информированном согласии на участие в исследование.
Критерии исключения из исследования:
♦ Симптоматическая АГ.
♦ ИБС, требующая медикаментозной терапии.
♦ Острые/хронические заболевания печени.
♦ Сахарный диабет, требующий медикаментозной терапии.
♦ Участие в другом исследовании.
После отбора пациентов с учетом критериев включения и исключения, они были рандомизированы на 3 равные группы по 18 человек в каждой (схема исследования).
Рандомизация проводилась методом конвертов: больные в I группе получали плацебо; во II группе - правастатин по схеме: 40 мг однократно в сутки; в III группе - алтиазем РР по схеме: 180 мг однократно в сутки, без коррекции дозы препарата.
СХЕМА ИССЛЕДОВАНИЯ
Больные, во II группе по исходным характеристикам (возраст, курение, величина АД, уровень общего ХС, длительность АГ, сопутствующие заболевания) были сопоставимы с I и П1 группами (таблица 1).
Таблица 1. Исходная характеристика больных в группах
Характеристика I групга (плацебо) II группа (правастатин) III группа (алтиазем РР) Различия средних значений между группами
1-11 1-Ш п-ш
Возраст, (лет) 52±2,6 53±2,4 51±2,3 нд нд нд
Курение 21,4% 16,7% 35,7% нд нд нд
Длит-тъ АГ (лет) 7±0,6 6±0,6 8±0,6 нд НД нд
Сопутств. заб.(%) 7% 11 % 7% нд нд нд
Рост, (см) 174±2,4 173±1,8 174±1,5 нд нд нд
МТ, кг 90±3,1 88±3,1 89±3,8 нд НД нд
ИМТ 29,9±0,7 29,0±0,8 29,1±0,9 нд нд нд
ОХС, мг/дл 260±13,9 288±8 259±8 нд нд нд
хслпнп, мг/дл 178±13,9 204±7,1 177*6,8 НД нд нд
ХСЛПВП, мг/дл 38±1,8 39*2,2 44±1,8 нд <0,01 нд
ТГ, мг/дл 261±49,8 308±68,0 191±9,6 нд нд нд
ЧСС, уд. в мин. 75±1,6 71±1,3 77±2,3 нд <0,05 <0,01
САД мм рт.ст. 146±3,1 151±2,1 157±2,1 нд <0,01 нд
ДАД, мм рт.ст. 98±1,5 97±1,5 100±1,1 нд нд нд
В окончательный анализ были включены 52 больных: I группа (плацебо) -16 человек, II группа (правастатин) - 18 человек и Ш группа (алтиазем РР) - 18 человек.
Два пациента из I группы, выбыли из исследования досрочно: Один - из-за прекращения приема препарата, без объяснения причин, спустя 2 месяца от качала исследования; второй - из-за частых головных болей в связи с нестабильностью АД.
Правастатин натрия производится фирмой "Bristol-Myers Squibb" (США) под названием "Липостат", каждая таблетка содержит 20 мг правастатина натрия. Дилтиазема резинат производится фирмой "Berlin-Chemie" (Германия) под названием Алтиазем ® РР, каждая капсула содержит резинат дилтиазема, соответствующий 180 мг гидрохлорида дилтиазема. Плацебо представляет собой фармакологически индифферентный препарат, содержащий крахмал, стеарат магния и тальк.
Методы исследования
Протокол обследования включал (таблица 2):
* Стандартный опрос по русифицированной версии ARIC (семейный анамнез, статус курения, потребление алкоголя, опрос по течению АГ и сопутствующим заболеваниям).
+ Антропометрическое обследование: Измерение роста и МТ. ИМТ рассчитывали как соотношение МТ в килограммах в квадрате росту в метрах.
* АД: Измерение АД проводилось ртутным сфигмоманометром с точностью до 2 мм рт.ст. в положении сидя через 10 минут отдыха трехкратно с интервалом 2 минуты. Для анализа использовали среднюю величину трех измерений.
* Определение ЧСС.
* Суточное АД: 24-часовое мониторирование АД проводилось с использованием неинвазивной портативной системы "Spacelab 90207"(США). АД измерялось в "дневной" период (10.00-23.00 и 7.00-10.00) с интервалом в 15 минут, в "ночной" период (23.00-7.00)-с интервалом в 30 минут.
* Регистрация ЭКГ в покое в 12 стандартных отведениях.
* ЭХО-КГ в М-режиме по методу Penn-Convention.
Таблица 2. План исследования
Визит -1 0 1 2 3
Точки исследования (недели) -2 0 4 8 12
Рандомизация +
Опрос, АД, ЧСС + + + + +
ЭКГ + +
ЭХО-КГ + +
24-часовое мониторирование АД + +
Рост, МТ + +
Общий анализ крови + +
Общий анализ мочи + +
Биохимический анализ крови + +
Побочные эффекты + + +
Суммарный коронарный риск + +
Биохимические методы. Кровь из локтевой вены брали утром натощак после 12 часового голодания. Сыворотку получали центрифугированием в течение 20 минут, при 2500 об/мин и температуре 4°С. Определение содержания общего ХС и ТГ в сыворотке крови проводилось с помощью ферментных диагностических наборов фирмы "Нитап"(Германия) на автоанализаторе "Airone 200". Уровень ХС ЛПВП определяли в супернатанте после осаждения из сыворотки ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП смесью фосфовольфрамата Na с MgCL2 тем же методом, что и общий ХС. Уровень ХС ЛПНП вычисляли по формуле предложенной Friedwald W.T. et al (1972). Значение общего ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПОНП, ХС ЛПНП, ТГ выражали мг/дл.
На автоанализаторе "Hitachi-705" проводилось определение параметров активности АЛТ и ACT в условных единицах на литр энзиматическим методом, рекомендованным The German Society for clinical chemistry - 1972г, с использованием наборов фирмы "Boehringer Mannheim" (Австрия). Также измеряли уровни глюкозы (ммоль/л), общего билирубина (мкмоль/л), мочевивины (ммоль/л), креатинина (мг %).
Оценка безопасности и переносимости препаратов проводилась на основании регулярного клинического осмотра, наблюдением за клиническим состоянием больных, с регистрацией ЭКГ связанным с лечением, регистрации побочных эффектов, динамики биохимических показателей (ACT, АЛТ, общего билирубина, мочевивины, креатинина, глюкозы).
Суммарный коронарный риск. Для выявления суммарного (глобального) коронарного риска (в процентах) была использована компьютеризированная модель западногерманского исследования (PROCAM STUDY, 1987).
Основными составляющими этой модели являются:
• -Возраст
.-САД
• - Уровень общего ХС или ХС ЛПНП
• - Уровень ХС ЛПВП
• - Уровень ТГ
• - Статус курения
• - Наличие сахарного диабета 2 типа
• - Наличие ИБС
• - Перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе
• - Наличие ИБС у родственников первого звена
Статистическая обработка результатов
Компьютерный анализ результатов настоящего исследования проводили с помощью пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, USA) с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики.
При анализе межгрупповых различий показателей, измеренных по интервальной шкале, рассчитывали значения t-критерия Стьюдента по соответствующим формулам.
Уровень значимости р<0,05 считали достоверным.
Результаты исследования и их обсуждение
Клиническое состояние больных в ходе исследования
На фоне лечения плацебо, правастатином и алтиаземом РР состояние больных оставалось стабильным. Обострения заболевания, требующее дополнительного лечения отсутствовали. Соблюдение режима приема препарата у пациентов производилось путем подсчета остатка таблеток в конвертах. В I группе, полностью режим лечения соблюдали 96% больных, во II группе - 98% и в Ш группе -97% больных.
Сравнительный анализ эффективности плацебо, правастатина и
алтиазема-РР у больных МАГ и ГХС. Динамика САД, ДАД по данным рутинного определения АЛ и ЧСС.
Динамика САД и ДАД на фоне 12 недельного приема плацебо, правастатина и алтиазема РР представлена на рисунках 1 и 2.
САД
мм рт. ст.
□ До лечения
□ Через 12 нед^
I
Плацебо ПраСаСГДГИН Алтиазем
Примечание: * -р<0,05; ** -р<0,01; *** -р<0,001
Рис.1 Динамика САД на фоне 12 недельного приема плацебо, правастатина и алтиазема РР
ДАД мм рт. ст.
100 98 96 94 92 90 88 86 84 82
Ш.
X—88-
97
I —|пд0 лечения
• 89 I
- 1 □ Через 12 нед.
Плацебо Правастатин Алтиазем
Примечание: * - р < 0,05; ** - р< 0,01; **♦ - р < 0,001
Рис 2. Динамика ДАД на фоне 12 недельного приема плацебо, правастатина и алтиазема РР 9
На фоне 12 недельного приема плацебо достоверного снижения уровней САД и ДАД не отмечалось: Изменения САД и ДАД составили в среднем 2 мм рт.ст. или 1,3±0,9 % от исходного уровня САД ( р>0,05) и 1,2±0,9 % от исходного уровня ДАД (р>0,05).
У больных принимавших правастатин, наблюдалось статистически достоверное снижение средних уровней САД и ДАД: САД снизилось на 9 мм рт.ст. или на 6,7±0,4 % от исходного уровня САД (р<0,001), а ДАД - на 8 мм рт.ст. или на 8,3±0,7 % от исходного уровня ДАД (р<0,001).
Наиболее выраженное снижение АД отмечалось у больных принимавших алтиазем РР: САД снизилось в среднем на 14 мм рт.ст. или на 8,9±0,3 % от исходного уровня САД (р<0,001), а ДАД - на 11мм рт.ст. или на 11,2±0,3 % от исходного уровня ДАД (р<0,001).
Таким образом, правастатин обеспечивал статистически достоверное снижение уровней САД и ДАД по сравнению с плацебо (р<0,001), но уступал по гипотензивному эффекту - алтиазему РР (р<0,05).
В результате лечения, в I группе больных, не было достигнуто нормализации АД. Во II группе - у 4 (22 %) из 18 больных наблюдалась нормализация АД (снижение до целевого уровня - ниже 140/90 мм рт.ст.). В 1П группе - у 7 (38 %) из 18 больных отмечалась нормализация АД и у 6 пациентов (33 %) удалось добиться снижения ДАД на 10 мм рт.ст. от исходного уровня.
Что касается ЧСС, то только в группе больных принимавших алтиазем РР наблюдалось незначительное урежение ЧСС: В среднем на 7 уд. в мин. (р<0,001), что составляет 9±0,2 % от исходной ЧСС (р<0,001).
Динамика среднесуточного САД и ДАД по данным суточного мониторирования АД. Для более объективной оценки динамики САД и ДАД, было проведено суточное мониторирование АД (рисунки 3 и 4).
12 недельный прием плацебо, абсолютно не повлиял на уровень суточного АД: Изменения среднесуточного САД составили 0±0,5 мм рт.ст. или 0±0,3 % от исходного уровня САД (р>0,05); изменения среднесуточного ДАД составили 0+0,5 мм рт.ст. или 0,4+0,6 % от исходного уровня ДАД (р>0,05).
На фоне приема препарата правастатин, через 12 недель отмечалось статистически достоверное снижение уровня суточного АД: Среднесуточное САД снизилось на 6 мм рт.ст. (р<0,001), что составляло 4,0±0,2 % от исходного
уровня САД (р<0,001), а среднесуточное ДАД снизилось на 5 мм рт.ст. (р<0,001), что составляло 6,2+0,3 % от исходного уровня ДАД (р<0,001).
!
I САД мм рт. ст.
I
|
Плацебо Правастатин Алтиазем
Примечание: * - р < 0,05; ** -р< 0,01; *** - р < 0,001
Рис.3 Динамика среднесуточного САД при могшторировании на фоне 12 недельного приема плацебо, правастатпна и алтназема РР
94 92 90
ДАД 88 86
мм рт. ст. 84 82 80 78
93
■ 89 89
у-^- / а--88=
/ ! /г
83
| ПДо печения | 1 I □ Через 12 нед. !
Плацебо Правастатин Алтиазем
Примечание: * - р < 0,05; ** - р< 0,01; *** - р < 0,001
Рис.4 Динамика среднесуточного ДАД при могшторировании на фоне 12 недельного приема плацебо, правастатпна п алтназема РР
В III группе больных, на фоне приема алтиазема РР, через 12 недель отмечалось наиболее выраженное снижение суточного АД: Среднесуточное
САД снизилось на 10 мм рт.ст. или на 6,7+0,2 % от исходного уровня САД (р<0,001), а среднесуточное ДАД снизилось на 9мм рт.ст. или на 9,7+0,3 % от исходного уровня ДАД (р<0,001).
Таким образом, правастатин обеспечивал статистически достоверное снижение среднесуточного АД по сравнению с плацебо (р<0,001) и уступал гипотензивному препарату - алтиазему РР(р<0,001).
Оценку суточного АД проводили не только по динамике среднесуточного АД, но и по динамике среднедневного и средненочного АД.
На фоне регулярного приема плацебо не наблюдалось статистически достоверного снижения среднедневного АД: Динамика САД и ДАД в дневное время составила 1 мм рт.ст. или 0,8+0,8 % от исходного уровня САД (р>0,05) и 0,5+0,9 % от исходного уровня ДАД (р>0,05),(таблица 3).
Таблица 3. Динамика среднедневного САД и ДАД при суточном
мониторнровашш АД на фоне лечения правастатином, плацебо н алтиаземом РР.
Группа Число Статистические Среднедневное Среднедневное
больных больных показатели САД мм рт.ст. ДАД мм рт.ст.
До После До После
лечения лечения лечения лечения
Плацебо 16 М±т 140±3.1 141±3.0 91±2.3 92+2.1
Правастатин 18 М±т 143±2.3 136±2.1*** 91±1.9 85±1.7***
Алтиазем РР 18 М±т 151±1.7 141+2.1*** 98±1.1 88+1.4***
Примечание: * - р < 0,05; ** - р< 0,01; *** - р < 0,001
В группе больных, принимавших правастатин, отмечалось статистически достоверное снижение уровней среднедневного САД и ДАД: САД снизилось на 7 мм рт.ст. или на 4,39+0,4 % от исходного уровня САД (р<0,00}), а ДАД снизилось на 6 мм рт.ст. или на 7,0+0,8 % от исходного уровня ДАД (р<0,001).
В III группе больных, динамика среднедневного САД и ДАД оказалась более выраженной: САД снизилось на 10 мм рт.ст. или на 6,8+0,8 % от исходного уровня САД (р<0,001), а ДАД снизилось на 10 мм рт.ст. или на 9,9+1,0 % от исходного уровня ДАД (р<0,001).
Таким образом, снижение среднедневного АД при приеме правастатина было высоко статистически достоверным по сравнению с аналогичной динамикой среднедневного АД на фоне приема плацебо (р<0.001).
На фоне 12 недельного приема плацебо не наблюдалось статистически достоверного снижения уровней средненочного САД и ДАД: Изменения САД
составили 2 мм рт.ст. или 1,2±1,5 % от исходного уровня САД (р>0,05); изменения ДАД - 0±1,7 или 1,2+1,5 % от исходного уровня ДАД (р>0,05), (таблица 4).
Таблица 4. Динамика средненочного САД н ДАД при суточном
монпторироваиип АД на фоне лечения правастатином, плацебо и алтиаземом РР.
Группа больных Число больных Статистические показатели Средненочное САД мм рт.ст. Средненочное ДАД мм рт.ст.
До лечения После лечения До лечен ия После лечения
Плацебо 16 М±т 131+2.5 129+2.6 82+2.2 82+2.4
Правастатин 18 М±т 133+2.6 127+3.1*** 81+1,7 77+1.9**
Алтиазем РР 18 М±т 139+2.5 129+2.6** 85+1.6 77+1.7***
Примечание: * - р < 0,05; ** - р< 0,01; *** - р < 0,001
В группе больных, принимавших правастатин, через 12 недель уровни средненочного САД и ДАД достоверно снизились: САД снизилось на б мм рт.ст. или на 4,8±1,24 % от исходного уровня САД (р<0,01), а уровень ДАД снизилось на 4 мм рт.ст. или на 4,8+1,2 % от исходного уровня ДАД (р<0,01).
В III группе больных, на фоне приема алтиазема РР, через 12 недель отмечалось статистически достоверное снижение уровня средненочного АД: САД снизилось на 10 мм рт.ст. или на 6,4 ±1,9 % от исходного уровня САД (р<0,01), а ДАД снизилось на 8 мм рт.ст или на 6,4+1,9 % от исходного уровня ДАД(р<0,01).
Таким образом, результаты рутинного и суточного измерения АД убедительно свидетельствуют о гипотензивном эффекте правастатина, превосходящем эффект плацебо. Однако по гипотензивному действию правастатин уступает - алтиазему РР.
Влияние 12 недельного курса приема плацебо, правастатина и алтиазема РР на показатели липидного обмена. Изменения показателей липидного обмена на фоне 12 недельного приема плацебо, правастатина и алтиазема РР представлены в таблице 5.
Таблица 5. Динамика липидных показателей на фоне 12 недельного приема плацебо, правастатпна и алтиазема РР
Группа больных ОХС мг/дл ХС ЛПНП мг/дл ХС ЛПВП мг/дл ТГ мг/дл
До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения Поете лечения До лечения После лечения
Плацебо 260±14,0 260±13,0 178±14,0 182+14,1 38±2,0 36±2,0 261±49,8 295±68,3
Правастатан 288±8,0 197±9,0*** 204±7,1 122±9,5"* 39±2,0 48±2,0*** 308±68,0 205±43,5*
Алтиазем РР 259±8,0 243±4,0*" 177±6,8 160±3,4" 44±2,0 46±1,0* 191±9,6 182±13,4
Примечание: * - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001
На фоне 12 недельного приема плацебо не наблюдалось достоверных изменений липидных показателей: изменения общего ХС не отмечалось и составило 0±2,0 мг/дл или 0,4±0,8 % от исходного уровня общего ХС (р>0,05); изменения ХС ЛПНП составили в среднем 4 мг/дл или 0,9±1,6% от исходного уровня ХС ЛПНП (р>0,05); изменения ХС ЛПВП составили в среднем 2 мг/дл или 4,2+4,0 % от исходного уровня ХС ЛПВП (р>0,05); изменения ТГ составили в среднем 34 мг/дл или 9,0+5,2 % от исходного уровня ТГ (р>0,05).
У больных, принимавших правастатин отмечалось статистически достоверное снижение уровней таких показателей как: концентрация общего ХС в среднем снизилась на 91мг/дл или на 29,2+3,3% от исходной концентрации общего ХС (р<0,001); концентрация ХС ЛПНП снизилась на 82 мг/дл (р<0,001) или на 37,7±4,4 % от исходной концентрации ХС ЛПНП (р<0,001); концентрация ХС ЛПВП повысилась в среднем на 9 мг/дл (р<0,001), при ее исходно низкой концентрации или на 30,1+5,7 % от исходной концентрации ХС ЛПВП (р<0,001); концентрация ТГ в среднем снизилась на 103 мг/дл (р<0,05), при их исходно высокой концентрации или на 23,4+9,9 % от исходной концентрации ТГ (р<0,05).
У больных, принимавших алтиазем РР, изменения липидных показателей оказались значительно менее выраженными, но статистически достоверными, за исключением ТГ: снижение общего ХС составило в среднем 16мг/дл или 5,9+1,3% от исходного уровня общего ХС ( р<0,001); снижение ХС ЛПНП составило в среднем 16 мг/дл или 8,3 ±2,1 % от исходного уровня ХС ЛПНП (р<0,01); повышение ХС ЛПВП составило в среднем 2 мг/дл или 5,2+1,8 % от исходного уровня ХС ЛПВП (р<0,05); снижение ТГ было статистически
недостоверным и составило в среднем 9 мг/дл или 5,2+5,1 % от исходного уровня ТГ (р>0,05).
У 3 (16 %) больных из П группы наблюдалось повышение концентраций ACT и АЛТ, не более чем в 1,5 раза, нормализация их произошла через 2 недели, после завершения исследования.
Таким образом, полученные результаты подтвердили гиполипидемическую эффективность правастатина, а алтиазем РР проявил себя как метаболически нейтральный препарат.
Корреляционная связь между динамикой уровней АД и общего ХС на Фоне 12 недельного приема правастатина. При лечении правастатином отсутствовала взаимосвязь между исходными уровнями САД и общего ХС, а также между динамикой САД и динамикой общего ХС (в обоих случаях р>0,05); корреляционные связи между исходными уровнями ДАД и общего ХС и между их динамиками были статистически недостоверными (р>0,05), (таблица 6).
Таблица б. Корреляционная связь между динамикой уровней АД п
общего ХС при монотерапни правастатином
Группа больных г между динамикой уровней САД и общего ХС г между динамикой уровней ДАД и общего ХС
До лечения После лечения До лечения После лечения
Правастатин 0,13 -0,20 -0,06 0,12
Примечание: * - р < 0,05; ** - р< 0,01; *** - р < 0,001
Таким образом, на фоне лечения правастатином степень снижения уровня АД не коррелировала со степенью снижения уровня общего ХС.
Корреляционная связь между динамикой уровней АД и ХС ЛПВП в результате 12 недельного приема правастатина. На фоне приема правастатина не наблюдалось взаимосвязи между исходными уровнями САД и ХС ЛПВП, а также между их динамиками (р>0,05); отсутствовала корреляционная связь для исходных уровней ДАД и ХС ЛПВП, и для связи их динамик (р>0,05), (таблица 7).
Таблица 7. Корреляционная связь между динамикой уровней АД и общего ХС при монотерапии правастатином
Группа больных г между динамикой уровней САДиХС ЛПВП г между динамикой уровней ДАД и ХС ЛПВП
До лечения После лечения До лечения После лечения
Правастатин 0,29 -0,49 0,29 -0,48
Примечание: * - р < 0,05; ** - р< 0,01; *** - р < 0,001
Таким образом, в результате лечения правастатином не отмечалось взаимосвязи между степенью снижения АД и степенью снижения ХС ЛПВП.
Динамика суммарного коропарного риска на фоне 12 недельной ионотерапии правастатином. Гипотензивный эффект правастатина не мог не сказаться на изменении суммарного коронарного риска (рисунок 5).
Доп. гипотенз. эффект р<0,05
Гиполипид. эффект р<0,001
До лечения
IX-
• 29.9
10 15 20 25 30 35
□ Коронарный риск (%)
Рис.5 Динамика суммарного коронарного риска на фоне лечения правастатином
С этой целью было рассчитано изменение суммарного коронарного риска с учетом гиполипидемического и гипотензивного эффектов правастатина. Если учитывать только гиполипидемический эффект правастатина, суммарный коронарный риск на фоне лечения снижается до 7,2 % , что составляет 69% от
16
исходного уровня. Если учитывать и гипотензивный эффект правастатина, то суммарный коронарный риск снижается до 6,3 %, что составляет 73% от исходного уровня. При этом вклад гипотензивного действия правастатина в снижение суммарного коронарного риска статистически достоверен (р<0.05).
Таким образом, у больных МАГ и ГХС лечение правастатином через 12 недель приводит к существенному снижению суммарного коронарного риска, в том числе и за счет снижения АД.
Полученные результаты нашли подтверждение в более поздних зарубежных работах. Например в исследовании Glorioso N et al.,(1999г.) был доказан гипотензивный эффект правастатина в сравнении с плацебо, у больных АГ и ГХС. В исследовании, проведенное Borghi et al., (2000 г) применение статинов (правастатин или симвастатин) в комбинации с гипотензивными препаратами обеспечивало большее снижение САД и ДАД, чем прием только антигипертензивного препарата. Скорее всего, механизм снижения АД на фоне приема статинов у больных АГ и ГХС связан с улучшением нарушенной функции эндотелия, о чем упоминалось и ранее.
Заключение
Результаты исследования свидетельствуют о том, что с помощью правастатина у больных можно корригировать не только нарушение липидного обмена, но и в ряде случаев АГ, если препарат применяется в начальной ее фазе. Ранняя коррекция ФР очень важна для эффективной профилактики ИБС. С другой стороны, возможно усиление гипотензивного эффекта у лиц АГ с более высокими уровнями АД при применении правастатина. Вместе с тем, правастатин не может заменить гипотензивные препараты, о чем свидетельствуют результаты исследования при сопоставлении гипотензивного эффекта правастатина и алтиазема РР.
выводы
1. Гиполипидемический препарат - правастатин, ингибитор ГМГ-КоА редуктазы одновременно обладает гипотензивным эффектом.
2. По данным суточного мониторирования артериального давления, правастатин обеспечивает достоверное снижение среднесуточного, среднедневного и средненочного систолического и диастолического артериального давления, у больных с мягкой артериальной гипертонией и гиперхолестеринемией.
3. Правастатин достоверно снижает уровень систолического и диастолического артериального давления по сравнению с плацебо. Вместе с тем, гипотензивный эффект правастатина уступает аналогичному эффекту пролонгированной формы антагониста кальция - алтиазема РР.
4. Гипотензивный эффект правастатина не коррелирует с его гиполипидемическим эффектом.
5. Гипотензивный эффект правастатина вносит дополнительный вклад в снижении суммарного коронарного риска при лечении больных с мягкой артериальной гипертонией и гиперхолестеринемией.
Практические рекомендации
1. При применении правастатина у лиц МАГ и ГХС необходимо учитывать не только гиполипидемический, но и гипотензивный эффект.
2. Оценку суммарного коронарного риска после лечения правастатином необходимо проводить с учетом как гиполипидемического, так и гипотензивного эффекта правастатина.
3. В ряде случаев больным МАГ и ГХС рекомендовать прием правастатина для коррекции не только нарушенного липидного обмена, но и АД в начальной стадии развития АГ. Также возможно использовать правастатин в комбинации с антигипертензивными препаратами для усиления гипотензивного эффекта.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Тваладзе И.А., Небиеридзе Д.В., Бритов А.Н., Бувальцев В.И., Горбунов В.М., Яровая Е.Б. Метаболические эффекты пролонгированного антагониста кальция - алтиазема-РР у больных с мягкой артериальной гипертонией. Российский кардиологический журнал. 2001, №4, стр. 46-49.
2. Тваладзе И.А., Небиеридзе Д.В., Олферьев A.M., Выгодин В.А., Ахмеджанов
Н.М. Влияние гиполипидемической терапии правастатином на уровень артериального давления у больных с мягкой артериальной гипертонией и гиперхолестеринемией. Тезисы докладов на VIII Международной специализированной выставке "Аптека 2001". Москва, 2001, стр. 76-77.
3. Небиеридзе Д.В., Тваладзе И.А., Ольферьев A.M., Выгодин В.А., Ахмеджанов Н.М. Гипотензивный эффект правастатина у больных с мягкой артериальной гипертонией и гиперхолестеринемией. Тезисы докладов на Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: Эффективность и безопасность диагностики и лечения». Москва, 2001, стр. 269.
Оглавление диссертации Тваладзе, Ирма Александровна :: 2002 :: Москва
Содержание.
Список условных обозначений и сокращений.
Введение
Глава 1, Обзор литературы.
1.1. Статины.
1.1.1 Механизм действия правастатина.
1.1.2. Фармакокинетические свойства правастатина.
1.2. Клинические исследования по оценке эффективности правастатина.
1.2.1. Исследования с ангиографическими конечными точками.
1.2.2. Исследования с клиническими конечными точками.
1.2.3. Влияние статинов на риск развития мозговых инсультов.
1.2.4. Исследования с плеотропными эффектами правастатина.
1.3. Эндотелиальная дисфункция.
1.3.1. Действие статинов на сосудистую стенку.
1.4. Гипотензивный эффект статинов.
Глава 2. Материал и методы исследования.
2.1. Клиническая характеристика пациентов.
2.1.1. Критерии включения.
2.1.2. Критерии исключения.
2.1.3. Критерии прекращения.
2.2. Характеристика препарата.
2.3. План исследования.
2.4. Методы исследования.
2.4.1. Опрос.
2.4.2. Антропометрические параметры.
2.4.3. АД.
2.4.4. Суточное АД.
2.4.5. ЭКГ.
2.4.6. ЭХО-КГ.
2.4.7. Определение ЧСС.
2.4.8. Лабораторные исследования.
2.4.8.1.Забор крови.
2.4.8.2.Биохимические методы.
2.5. Суммарный коронарный риск.
2.6. Статистические методы анализа результатов.
Глава 3.Результаты собственных исследований.
3.1. Клиническое состояние больных на протяжении исследования.
3.2. Клиническая характеристика больных.
3.3. Сравнительный анализ эффективности плацебо, правастатина и дилтиазема у больных с мягкой артериальной гипертонией и гиперхолестеринемией.
3.3.1. Динамика САД, ДАД по данным рутинного определения АД и ЧСС.
3.3.2. Динамика среднесуточного САД и ДАД по данным суточного мониторирования АД.
3.3.3. Влияние 12 недельного курса приема плацебо, правастатина и дилтиазема на показатели липидного обмена.
3.4. Корреляционная связь между степенью снижения уровня АД и степенью снижения уровня ХС при монотерапии правастатином.
3.4.1. Корреляционная связь между динамикой уровней АД и общего холестерина на фоне 12 недельного приема правастатина.
3.4.2. Корреляционная связь между динамикой уровней АД и ХС ЛПВП на фоне 12 недельного приема правастатина.
3.4.3. Корреляционная связь между динамикой уровней АД и ХС ЛННП на фоне 12 недельного приема правастатина.
3.5. Динамика суммарного коронарного риска на фоне 12 недельной монотерапии правастатином.
Глава 4, Обсуждение.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Тваладзе, Ирма Александровна, автореферат
Актуальность темы
Профилактика заболеваний сердечно-сосудистой системы является одной из основных проблем современной кардиологии. В структуре смертности вследствие сердечно-сосудистых заболеваний на долю ИБС и мозгового инсульта приходится 90%, на остальные виды сердечнососудистой патологии — лишь 10% [15]. Среди основных ФР развития сердечно-сосудистых заболеваний наряду с курением, сахарным диабетом, избыточной массой тела, особое внимание специалисты уделяют АГ и ГХС.
Сочетание АГ и ГХС значительно увеличивает вероятность возникновения ИБС и мозговых инсультов[16].
Повсеместное внедрение в клиническую практику статинов, с целью вторичной и первичной профилактики ИБС оценивается как одно из достижений кардиологии за последние 10 лет. Результаты международных исследований показывают, что эти препараты снижают риск сердечнососудистой смертности и общей смертности [128,125,93,134,55].
Появились данные, свидетельствующие о том, что статины обладают не только гиполипидемическим, но и другими положительными эффектами. Известно, что ингибитор ГМГ-КоА редуктазы правастатин обладает антитромбогенным эффектом [87], снижает вязкость крови [121] и улучшает эндотелиальную функцию [56]. Это позволяет по-новому взглянуть на статины, в плане их возможности корригировать несколько ФР атеротромбоза.
В настоящее время известно, что у больных АГ, гипотензивная терапия должна проводиться с учетом всех ФР сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому, в свете современных представлений о необходимости многофакторной профилактики ИБС большую популярность приобретают препараты, которые способны корригировать несколько ФР [157,13]. Коррекция липидных сдвигов при АГ является обязательной частью стратегии профилактики множественных ФР. Дислипидемия у больных АГ, принимающих антигипертензивные препараты, требует интенсивной коррекции для снижения общего риска развития сердечно-сосудистой патологии. Стратегия одновременного снижения АД и коррекции липидных нарушений позволяет существенно снизить риск развития сердечнососудистых осложнений у больных АГ [126, 90, 102, 111,116].
В 1997 году появились сообщения о том, что флувастатин обладает не только гиполипидемическим, но и гипотензивным эффектом [23]. Однако, отсутствие контрольной группы "плацебо", не позволило объективно оценить гипотензивный эффект препарата. С другой стороны, учитывая способность статинов улучшать эндотелиальную функцию сосудистого русла, было бы логично ожидать гипотензивный эффект. Если статины действительно обладают гипотензивным эффектом, то появляется заманчивая перспектива одновременной коррекции нарушенного липидного обмена и повышенного АД у обширного контингента больных МАГ и ГХС.
Цель исследования
Изучить влияние ингибитора ГМГ-КоА редуктазы правастатина на уровень АД у больных МАГ и ГХС.
Задачи исследования
1 .Изучить динамику САД и ДАД на фоне лечения правастатином.
2. Дать сравнительную оценку гипотензивного эффекта правастатина с плацебо и пролонгированной формой антагониста кальция - дилтиазема.
3. Оценить взаимосвязь между степенью снижения уровня АД и степенью снижения уровня ХС.
4.Изучить влияние монотерапии правастатином на суммарный коронарный риск у больных МАГ и ГХС.
Научная новизна
Впервые в нашей стране с помощью двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования изучен гипотензивный эффект правастатина. Оценка изменения суммарного коронарного риска при применении правастатина у больных МАГ и ГХС проводилась с учетом не только гиполипидемического, но и гипотензивного эффекта.
Практическая значимость
Результаты исследования показали, что правастатин обладает не только гиполипидемическим, но и гипотензивным эффектом. Гипотензивный эффект правастатина не зависит от его гиполипидемического действия. Правастатин снижает суммарный коронарный риск не только за счет гиполипидемического, но и гипотензивного эффекта у больных МАГ и ГХС.
Заключение диссертационного исследования на тему "Изучение гипотензивного эффекта правастатина у больных с мягкой артериальной гипертонией и гиперхолестеринемией"
ВЫВОДЫ
1. Гиполипидемический препарат - правастатин, ингибитор ГМГ-КоА редуктазы одновременно обладает гипотензивным эффектом.
2. По данным суточного мониторирования артериального давления, правастатин обеспечивает достоверное снижение среднесуточного, среднедневного и средненочного систолического и диастолического артериального давления, у больных с мягкой артериальной гипертонией и гиперхолестеринемией.
3. Правастатин достоверно снижает уровень систолического и диастолического артериального давления по сравнению с плацебо. Вместе с тем, гипотензивный эффект правастатина уступает аналогичному эффекту пролонгированной формы антагониста кальция - дилтиазема.
4. Гипотензивный эффект правастатина не коррелирует с его гиполипидемическим эффектом.
5. Гипотензивный эффект правастатина вносит дополнительный вклад в снижении суммарного коронарного риска при лечении больных с мягкой артериальной гипертонией и гиперхолестеринемией.
Практические рекомендации
1. При применении правастатина у лиц МАГ и ГХС необходимо учитывать не только гиполипидемический, но и гипотензивный эффект.
2. Оценку суммарного коронарного риска после лечения правастатином необходимо проводить с учетом как гиполипидемического, так и гипотензивного эффекта правастатина.
3. В ряде случаев больным МАГ и ГХС рекомендовать прием правастатина для коррекции не только нарушенного липидного обмена, но и АД в начальной стадии развития АГ. Также возможно использовать правастатин в комбинации с антигипертензивными препаратами для усиления гипотензивного эффекта.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Тваладзе, Ирма Александровна
1. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г.,Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность:патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Consilium medicum, 2001 ;3(2).
2. Аронов Д.М.Средства и методы лечения атеросклероза. Лечение и профилактика атеросклероза, 2000,182-187.
3. Аронов Д.М. Плеотропные эффекты статинов. РМЖ, 2001;9(13-14);578.
4. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Лекарственные средства при Гиперлипопротеидемии ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). "Клиническая фармакология и фармакотерапия" Руководство для врачей М., 1997-532с, глава 11.
5. Бэр Ф.М. Клиническое значение эндотелиальной дисфункции. Журнал Топ Медицина, 2000г.,№3.
6. Дейвид Дж. Майрон, Сергио Фазио, МакРаэ Ф. Линтон. Современные перспективы применения статинов. Международный медицинский журнал, 2000, №6.
7. Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Николенко С.А. Дислипопротеидемии: клиника, диагностика, лечение.Учебное пособие,2000.
8. Карпов Ю.А. Лечение стабильной стенокардии:учет метаболических нарушений. РМЖ, 2001; 9(2);62.
9. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник под редакцией В.В. Меньшикова-М.:Мед-на 1987(221-222).
10. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник под редакцией В.В. Меньшикова-М.:Мед-на 1987(219-221).
11. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник под редакцией В.В. Меньшикова-М.:Мед-на 1987 (225-227).
12. Лазебник Л.Б., Комиссаренко И.А., Милюкова О.М. Артериальная гипертония и сопутствующие заболевания. В мире лекарств, 2000; №3.
13. М.Лякишев А.А. Терапия статинами: точка зрения клинического фармаколога. Русский Медицинский Журнал.2001,Том 9, №1,48-50.
14. Ольбинская Л., Мартынов А., Хапаев Б. Мониторирование артериального давления в кардиологии. Москва, 1998г.
15. Сидоренко Б.А., Затейщиков Д.А. Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклероза и его осложнений. Кремлевская медицина.Клинический вестник, 1999;2.
16. Сидоренко Б.А., Грацианский Н.А. Современные возможности профилактики атеросклероза. Место правастатина. Клиническая фармакология и терапия, 1996; 5(4),53-55.
17. Смиешко В., Хаютин В.М., Герова М. И др. Чувствительность малой артерии мышечного типа к скорости кровотока: реакция самоприспособления просвета артерии. Физиол. Журн. СССР, 1979;65:2:291-298.
18. Сорокин Е.В., Карпов Ю.А. Статины, эндотелий и сердечнососудистый риск. РМЖ 2001,том9(9).
19. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия-причина или следствие метаболического синдрома? РМЖ,2001; 9(2) ;88.
20. Abetel G, Poget PN, Bonnabry JP. "Hypotensive effect of fluvastatin, an inhibitor of cholesterol synthesis". Novartis Pharma Schweiz AG, Bern,
21. Aikawa M, Rabkin E, Sugiyama S, Libby P. An HMG-CoA Reductase Inhibitor, Cerivastatin, Suppresses Growth of Macrophages Expressing Matrix Metalloproteinases and Tissue Factor In Vivo and In Vitro. Circulation 2001;103:276-283.
22. Alberts AW. Discovery biochemistry and biology of lovastatin. Am. J Cardiol, 1988;62:10J-15J.
23. Assman G, Schriewer H, Schmitz G, Hagele E. Quantification of HDL cholesterol by precipitation with phosphotungstic acid/MgCl 2. Clin.Chem.1983, 29; 12, 2025-2029.
24. Austin MA. Plasma triglyceride and coronary heart disease. Artcrioscler. Thromb. 1991;11:2-14.
25. Azurna H, Ishikawa M, Sekizaki S. Endothelium-dependent inhibition of platelet aggregation. Brit. J. Pharmacol. 1986; 88: 411-415.
26. Bandinelli S,Pucci L, Bertolotto A, Lucchesi D, Navalesi R, Penno G. "Hypotensive effects of HMG-CoA reductase inhibitors:atorvastatin. Journal of Hypertension,2000;vol. 18(suppl 2),S22-S23.
27. Brown MS and Goldstein JL. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science, 1986,232,34-47.
28. Bruning ТА, van Zwiete PA, Blauw GJ, Chang PC. No functional involvement of 5-hydroxytryptainine la receptors in nitric oxide dependent dilation caused by serotonin in the human forearm vascular bed. J. Cardiovascular Pharmacol. 1994; 24: 454-461.
29. Bucolo G. Quantitative determination of serum triglycerides by use of enzymes. Clin. Chem. 1973; 19,476-481.
30. Byington RP; Davis BR; Plehn JF; White HD; Baker J; Cobbe SM; Shepherd J. Reduction of stroke events with pravastatin: the Prospective Pravastatin Pooling (PPP) Project.
31. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyumi AA, Hoeg JM, Panza JA. The role at nitric oxide in endothelium-dependent vasodilation of hypercholesterolemic patients, Circulation, 1993, 88: 2541-2547.
32. Castelli WP, Wilson WP, Levy D, et al. Cardiovascular risk factors in the elderly. Am.J.Cardiol. 1989;63:12-19.
33. Cayatte AJ, Palacino JJ, Horten K, Cohen RA. Chronic inhibition of nitric oxide production accelerates neointima formation and impairs endothelial function in hypercholesterolemic rabbits. Arterioscler Thromb. 1994; 14: 753-759.
34. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M., et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet, 1992; 340:1111-1115.
35. Comwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM. Inhibition of smooth muscle cell growth by nitric oxide and activation of cAMP-dependent protein kinase by cGMP. Amer. J. Physiol. 1994; 267: С1405-1413.
36. Cooke J.P, Tsao P.S. Is NO an endogenous antiathero-genic molecule? Arterioscler. Thromb. 1994; 14: 653-655.
37. Coronary Heart Disease: Reducing the Risk. The scientific backgroud for primary and secondary prevention of coronary heart disease. Nutrition, Metebolism and Cardiovascular Diseases. 1998; vol.8, №4, 212-247.
38. Corsini A., Bernini F., Quarato P., Donetti E., Bellosta S., Fumagalli R., Paoletti R., Soma V.M. Non-lipid-related effects of 3-hydroxy-methylglutaril coenzyme A reductase inhibitors. Cardiology 1996; 87: 458-468.
39. Dangas G, Badimon JJ,.Smith DA et al. Pravastatin Therapy in Hyperlipidemia: Effects on Thrombus Formation and the Systemic Hemostatic Profile. J American College of Cardiology 1999;33:1294-1304.
40. Davies M.J., Thomas A.C. Plaque Assuring the cause of acute myocardial infarction, sudden ischemic death, and creshendo angina. Brit. Heart Journ., 1985: 53: 363-373.
41. Davignon J, Montigny M,Dufour R. HMG-CoA reductase inhibitors: A look back and look a head. Can. J. Cardiol., 1992,8,843-864.
42. De Graaf JC, Banga JD, Moncada S et al. Nitric oxide functions as an inhibitor of platelet adhesion under flow conditions. Circulation, 1992; 85: 22842290.
43. Devereux RB, Lutas EM, Casale PN, et al. Standartisation of M-node echocardiographic determined left ventricular anatomic measurement. J.Am.Coll. Cardiol., 1984,4: 1222-1230.
44. Devereux RV, Koren MJ, De Simone G, et al. Methods for detection of left ventricular hypertrophy: application to hypertensive heart disease. Eur.Heart J.,1993; 14:D8-15.
45. Dobrucki LW, Kalinovski L, Malinski T. Statin-stimulated nitric oxide release from endothelium.Med Sci Monit. 2001 Jul-Aug;7(4):622-7.
46. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al, for the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA. 1998;279:164 5-J 622.
47. Egashira K, HirookaY, Kai H, et al. Reduction in serum cholesterol with pravastatin improves endothelium-dependent coronary vasomotion in patients with hypercholesterolemia. Circulation, 1994; Vol.89, №6,2519-2524.
48. Endo A, Tsujita Y. ML-236A, ML-236B and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinum. J. Antibiot 1976; 29:13461348.
49. Esther CRJr, Marino EM, Howard ТЕ et al. The critical role of tissue angiotensin-converting enzyme as revealed by gene targeting in mice. J. Clin. Invest. 1997:99: 2375-2385.
50. Falk E., Shah PK, Faster V. Coronary plaque disruption. Circulation, 1995;92:657-671.
51. Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin.Chem., 1972; 18:499.
52. Frohlich ED, Tarazi RC. Is arterial pressure the sole factor responsible for hypertensive cardiac hypertropliy ? Amer. J. Cardiol. 1979: 44: 959-963.
53. Frohlich ED. Overview of hemoilynamic factors associated with left ventricular hypertrophy. J. Mol. Cell. Cardiol., 1989: 21:3-10.
54. Furberg CD, Pitt B, Byington R, Park J-S, McGovern ME for the PLAC I and PLAC II Investigators. Reduction in coronary events during treatment with pravastatin. Am.J.Cardiol.,1995, 76, 60C-63C.
55. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of the endothelial cells in relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373376.
56. Fuster V., Lewis A. Mechanisms leading to myocardial infarction: Insights from studies of vascular biology. Circulation, 1994: 90: 2126-2146.
57. GloriosoN, Troffa C, Filigheddu F, Dettori F, Soro A, et al. "Effect of the HMG-CoA reductase inhibitors on blood pressure in patients with essential hypertension and primary hypercholesterolemia". Hypertension, 1999; 34:12811286.
58. Goldstein LB., Adams R, Becker К et al. AHA Scientific Statement: Primary Prevention of Ischemic Stroke. A Statement for Healthcare Professionals From the Stroke Council of the American Heart Association. Stroke 2001,32:280.
59. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Angiotensin II stimulates NADH and NADH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ. Res. 1994; 74: 1141-1148.
60. Griendling KK, Alexander RW. Oxidative stress and cardiovascular disease. Circulation. 1997; 96: 3264-3265.
61. Hahn A.W., Resink T.J., Scott-Burden T. et al. Stimulation of endothelin mRNA and secretion in rat vascular smooth muscle cells: a novel autocrine function. Cell Regulation. 1990; 1: 649-659.
62. Hamson ЕЮ. Endothelial function and oxidant stress. Clin. Cardiol. 1997; 20 (SII): II-11-II-17.
63. Heitzer Т., Via Herttuala S., Luoma J. et al. Cigarette smoking potentiates endothelial dislunction of forearm resistance vessels in patients with hypercholesterolemia. Role of oxidized LDL. Circulation. 1996,93: 1346-1353.
64. Hsu I, Spinier SA, Johnson N. Comparative evaluation of the safety and efficacy of HMG-CoA reductase inhibitor monotherapy in the treatment of primary hypercholesterolemia. Ann. Pharmacother., 1995,29,743-759.
65. Huse DM, Russell MW, Miller JD, et al. Cost-effectiveness of statins. AmJCardiol. 1998Dec 1 ;82( 1 1): 13 57-63.
66. Circulation 2001 Jan 23;103(3):387-92.
67. Keidar S, Aviram M, Maor I et al. Pravastatin inhibits cellular cholesterol synthesis and increases low density lipoprotein receptor activity in macrophages: in vitro and in vivo studies. Br J Clin Pharmac 1994;39:513-519.
68. Kolpakov V, Gordon D, Kulik TJ. Nitric oxide-generating compounds inhibit total protein and collgen synthesis in cultured vascular smooth cells. Circul. Res. 1995; 76: 305-309.
69. Rubes P, Suzuki M, Granger DN. Nitric oxide: An endogenous modulator of leukocyte adhesion. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1991; 88: 46514655.
70. Kubes P, Granger DN. Nitric oxide modulates microvascular permeability. Amer. J. Physiol. 1992; 262: H611-H615.
71. Lacoste L., J.v. Lam, J. Hung et al. Hyperlipidemia and coronary disease: Correction of the increased thrombogenic potencial with cholesterol reduction. Circulation, 1995:92, II, 3172-3177.
72. Lasher TF. Angiotensin, ACE-inhibitors and endothelial control of vasomotor tone. Basic Research. Cardiol. 1993; 88(SI): 15-24.
73. Laufs U, La Fata V, Plutzky J, Liao J. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitorse. Circulation, 1998; 97,11251135.
74. Law M.R., Wald N.J., Thompson S.G. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? BMJ 1994;308:367-373.
75. Lefer AM. Nitric oxide: Nature's naturally occuring leukocyte inhibitor. Circulation, 1997; 95: 553-554.
76. Lefer AM,Scalia R, Lefer DJ. Vascular effects of HMG CoA-reductase inhibitors (statins) unrelated to cholesterol lowering: new concepts forcardiovascular disease. Cardiovascular Research. J of European Society of Cardiology 2001; Vol 49, 2:281-287.
77. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atlierosclerotic coronary arteries. New Engl. J. Mod. 1986, 315: 1046-1051.
78. Lusher Т., Vanhoutte P. The Endothelium: Modulator Of Cardiovascular Function. Boca Raton, Fla; CRC Press.- 1990: 1-228.
79. Lusher T.F., Barton M. Biology of the endothelium. Clin. Cardiol, 1997; 10 (suppl 11), II-3-II-10.
80. Mac Mahon S.W. // Aterosclerosis 1985. - Vol.5 - pp.391-396.
81. Marcheli S, Lupatteli G, Siepi D, Schillaci G,Sinzinger H, Mannarino E.,et al. Short-term atorvastatin treatment improves endothelial function in hypercholesterolemic women.J cardiovasc Pharmacol. 2000 Nov;36(5):617-21.
82. McNamara DB, Bedi B, Aurora H et al. L-arginine inhibits balloon catheter-induced intimal hyperplasia. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993; 1993:291-296.
83. Mullen MJ, Clarkson P, Thorne SA, Donald AE, Thompson H, Powe AJ, Deanfield JE. "Effects of cholesterol lowering on brachial artery endothelial function in young subjects with moderate hypercholesterolemia". Circulation, 1997,96,8,suppl. 1,672.
84. Nakashima Y, Toyokawa T, Tanaka S, Yamashita K, Yashiro A, Tasaki A, Kuroiwa A "Simvastatin increases plasma N02-and NOa- levels in patients with hypercholesterolemia". Atherosclerosis, 1996; 127,43-47.
85. Palmer, R. M. J., Ferrige, A. G., and Moncada, S. (1987) Nature, 327, 524-526.
86. Pan HY. Clinical pharmacology of pravastatin, a selective inhibitor of HMG-CoA reductase. Europ.J.Clin. Pharmacol.-40,Suppl.-S15-18.
87. Pan HY, De Vault AR. Pharmacokinetics and pharmadynamics of pravastatin. J.Clin.Pharmacol.Ther.-48:2-1990-201-207.
88. Plehn JF, Davis BR, Sacks FM et al. Reduction of Stroke Incidence After Myocardial Infarction With Pravastatin: The Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Study. Circulation 1999;99:216-223
89. Prevention of Coronary Heart Disease in Clinical Practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of the European and other Societies on Coronary Prevention. Eur Heart J 1998; 19: 1434-1503.
90. Prospective Studies Collaboration.Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13,000 strokes in 45,000 people in 45 prospective cohorts. Lancet 1995;346:1647-1653.
91. Rapoport RM, Draznin MB, Murad F. Endothelium-dependent relaxation in rat aorta may be mediated through cyclic GMO-dependent protein phosphorviation Nature, 1983:306: 174-176.
92. Recommendations of the German Society for clinical chemistry. Z.Klin.Chem.Klin.Biochem, 1972; V. 10p.281 -286.
93. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA et al. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Circulation 1998;98:839-44.
94. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR et al. Stimulation of plasminogen activator inhibitor in vivo by infusion of angiotensin II. Circulation. 1993; 87: 1969-1973.
95. Rimm E.B., Stampfer M.J., Ciovannucci E. et al. Body size and fat distribution as predictors of coronary heart disease among middle-aged and older US men. Am J Epidemiol 1995;141: 1117—1127.
96. Robert L. Judd, PhD.Future Trends in the Pharmacologic Treatment of Hypertension.Auburn University, Graduate Program in Biomedical Sciences, Department of Anatomy, Physiology and Pharmacology,2001.
97. Roeschlau P, Bendt E, Gruber W. Enzimatishe bestimmung des gesamt scholestekines in serum. Zz.Klin.Chem.Clin.Biochem., 1974; 12,226-229.
98. Rosensen RS, Tangney CC, Casey LC. Inhibition of pro-inflammatory cytokine production by pravastatin. Lancet 1999;353:983-984.
99. Rosenson RS, Tangney CC. Antiatherothrombotic properties of statins: implications for cardiovascular event reduction. JAMA. 1998;279:1643-1650.
100. Rumley A., G.D.O. Lowe, J. Norrie, I. Ford, J. Shepherd,S.M. Cobbe: Blood rheology and outcome in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Br.J.Haematol. 97,78; 1997. Abstract.
101. Rauch U, Osende JI, Chesebro JH, Fuster V, Sandler DA, Fallon JT, Jayaraman S, Badimon JJ.,et al. Statins and cardiovascular diseases: the multiple effects of lipid-lowering therapy by statins. Atherosclerosis. 2000 ov; 153( 1): 181 -9.
102. Reichek N, Devereux RV. Left ventricular hypertrophy: relationship of anatomic, echocardiographic and electrocardiographic findings. Circulation, 1981;63:1391-1398.
103. Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JC et al. Nitric oxide reversibility inhibits the migration of cultured vascular smooth muscle cells. Circ. Res. 1996: 78: 225-230.
104. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994, 344: 1383 1389.
105. Sessa WC. Can modulation of endothelial nitric oxide synthase explain the vasculoprotective actions of statins? Trends Mol Med 2001; 7:189-191.
106. Schachinger V, Britten MB, Zeiher AM "Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease" Circulation, 2000; 101:1899-1906.
107. Shechter M, Sharir M, Labrador MJ, Forrester J, Merz CN.Improvement in endothelium-dependent brachial artery flow-mediatedvasodilation with low-density lipoprotein cholesterol levels <100 mg/dl.Am J Cardiol. 2000 Dec 1;86(11): 1256-9, A6.
108. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG,Lorimer AR, et al for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. New. Engl. J.Med, 1995,333,20,1301 -1307.
109. Shige H, Dart A, Nestel P. Simvastatin improves arterial compliance in the lower limb but not in the aorta.Atherosclerosis. 2001 Mar;155(l):245-50.
110. Schmieder R.E, John S, Langenfeld M, et al. J.Am. Coll.Cardiol., 1997;(suppl-A), 85A.
111. Sinoway L.I., Hendrickson C., Davidson W.R., et al. Caracteristics of flow mediated brachial artery vasodilatation in human subjets//Circ Res 1989; 64: 32-42.
112. Stroes ES, Koomans HA, de Bmin TWA, Rabelink TJ. Vascular function in the forearm of hypercholesterolaemic patients off and on lipid-lowering medication. Lancet, 1995; 346: 467-471.
113. Stamler JS. Redox signaling: nitrosylation and related target interactions onnitricoxide.Cell, 1994;74:931 -938.
114. Tarry WC, Makhoul RG. L-arginine improves endothelium-dependent vasorelaxation and reduces intimal hyperplasia after balloon angioplasty. Arterioscler. Thromb. 1994: 14:938-943.
115. Teichholz LE, Kreulen T, Herman MV. Problems in echocardiographic volume determination echocardiographic-angiographic correlation in the presentic or absense of asynergy. Am.J.Cardiol.,1976;37:7-11.
116. The Prospective Cardiovascular Munster Study: prevalence and prognostic significance of hypelipidemia in men with systemic hypertension. Am. J.Cardiol., 1987;59:9G-17G.
117. Treasure C.B., Klein J.L., Weintraub W.S., et al. N.Engl.J.Med., 1995; Vol.332, №8, 481-487.
118. Treasure CB, Manoukian SV, Klem JL. et al. Epicardial coronary artery response to acetylcholine are impared in hypertensive patients. Circ. Research 1992;71:776-781.
119. Tsao PS, Wang B, Buitrago R., Shyy JY, Cooke JP. Nitric oxide regulates monocyte chemotactic protein-1. Circulation. 1997; 97: 934-940.
120. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Regulatory functions of the vascular endotnelium. New England Journal of Medicine, 1990: 323: 27-36.
121. Van Nieuw Amerongen GP, Vermeer MA, Negre-Aminou P, Lancelma J, Emeis jJ, van Hinsbergh VW "Simvastatin improves disturbed endothelial barrier function" Circulation,2000;102(23):2803-2809.
122. Vanhoutte P.M. How to assess endothelial function in human blood vessels//J Hypertens 1999; 17: 1947-058.
123. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotensin II regulates the expresiion of plasminogen activator inhibitor-1 in cultured endothelial cells. J. Clin. Invest. 1995; 95: 995-1001.
124. Vaughan DE. Endothelial function, fibrinolysis, and angiotensyn-converting enzym inhibition. Clin. Cardiology. 1997; 20 (SII): II-34-II-37.
125. West of Scotland Coronary Prevention Study Group: Influence of pravastatin and plasma lipids on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation, 1998,97, 1440-1445
126. White H D, Simes R.J, Anderson NE et al. Pravastatin therapy and the risk of stroke. N Engl J Med 2000;343:317-26.
127. Wilson PWF, William P,et al. Coronary risk prediction in adults( The Framingham Heart study). Am.J.Cardiol.1987; 59:91G-94G.
128. Zeiher AM, Schachinger V., Minnenf. Long-term cigarette smoking impairs endotheliu in-dependent coronary arterial vasodilator function. Circulation, 1995: 92: 1094-1100.
129. Zeiker AM, Fisslthaler B, Schray Utz B, Basse R. Nitric oxide modulates the expression of monocyte chemoat-tractant protein I in cultured human endothelial cells. Circ. Res. 1995; 76: 980-986.