Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Изучение эффективности внутривенной инфузии сульфата магния у больных с подозрением на острый инфаркт миокарда

?Г5 Ой.

Г 1 О у>

2 3 ОКТ 1ВГЗ

я з опт ^

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИЯ ИМЕНИ А.Л.МЯСНИКОВА КАРДИОЛОГИЧЕСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РАМН

На правах рукописи'

ЯВЕЛОВ Игорь Семенович

ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЕНУТРНВЕ1ШОЗ ИНФУЗИИ СУЛЬФАТА МАГНИЯ У БОЛЬНЫХ С ПОДОЗРЕНИЕМ НА ОСТРЫЙ'ИНФАРКТ МИОКАРДА

14.00.06 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1995

Работа выполнена в НИИ физико-химической медицины МЗМП РФ

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Николай Андреевич Грацианский

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

. Абрам Львович Сыркин доктор медицинских наук

Игорь Иванович Староверов Ведущая организация - Учебно-Научный центр Медицинского

на заседании "диссертационного совета К.001.22.01 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в НИИ кардиологии им.А.Л.Мясникова КНЦ РАМН (Москва. 121552. 3-я Черепковская ул.. д. 15-а).

центра при Правительстве РФ

Защита состоится

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке КНЦ РАМН.

Автореферат разослан " ^" 1995 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, 'кандидат медицинских наук

Т. ».Полевая

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. -

АКТУАЛЬНОСТЬ.

В настоящее время на основании результатов ряла исследований сновным методом лечения больных в остром периоде инфаркта миокар-а (КМ) стало применение тромболитических препаратов [ISIS-2 1988, ISSI-2 19Э0. АСС/АНА Task Force Report 1990. ISIS-3 1992, GUSTO-1

993. FTT Collaborative Group 1994], Однако в реальной шзни ока-ываегся, что они используются только у сравнительно небольшого цела больных. Даже в США. где показания к тромболитической тера-ли (по крайней мере "официально") очень широки, она проводится'не олее чем в 35% случаев [Braunwald 1990, Pfeffer 1991; Granger

994, Rogers 1S941. Поэтому сохраняют свое значение нетромболити-еские вмешательства - аспирин, бета-блокаторы. антагонисты ангио-ензинпревращапщзго фермента и др. В последние годы появились со-бщения о благоприятном влиянии на выживаемость больных острым ИМ нфузии солей магния (М).

К началу 1990-х годов данные мета-анализов 7 небольших работ, ьполненных до начала широкого применения тромболитической тера-ш. з которых оценивалась эффективность внутривенного введения злей м при остром та или подозрении на его наличие, а также ре-ультаты более крупного плацебо-контролируемого исследования Лй1Т-г, п=2316) со сравнительно невысокой частотой выполнения эомболизиса (35%), продемонстрировали существенное снижение ле~ Шзностй подобных больных уже в" течение первых 3' суток заболева-м [Тео 1991, Antman 1992, Ногпег 1992. Woods 1992]. Анализ ре-гльтатов всех этих исследований, в которые в совокупности было шочено 3617 человек, показал, что введение м уменьшает риск населения смерти в среднем на 35%, являясь при этом простым, безо-1СНШ, недорогим вмешательством, доступным в широкой практике в >лъшинстве стран мира [Yusuf 19933. Максимальный успех в снижении юка смерти (на 63-7955) достигнут в небольших исследованиях при [фузии М у больных острым ИМ с высокой летальностью' в группе П .7-19% з период госпитализации) в отсутствие тромболитической тетин [Rasmussen 1986, Shecöter 1990, 1992, 19951. Поэтому имелись яования полагать, что и может оказаться, наиболее эффективным у .циектов с "высоким риском" наступления неблагоприятных исходов.. торым не показана или не проводилась тромболитаческая терапия ntman 1995, Shechter 1995].

Однако, в самом "большом в настоящее время исследовании эффек-вности сульфата К при подозрении на острый им (без использования

•N

плацебо'- П) - ISIS-4 (n=58050) - получен отрицательный результат [ISIS—4 Collaborative Group 19951. Вместе с тем. некоторые авторы полагает, что низкая летальность в груше сравнения (по-видимому, в основном за счет широкого применения тромболитической терапии -у 70% больных и антиагрегантов - у 94%). и сравнительно позднее начало лечения сделали невозможной оценку"эффективности M в этом исследовании, несмотря на большое количестворандомизированных больных [Antrnn 1994. 1995].

Основной причиной снижения летальности при введении M в ранние сроки острого ИМ представляется уменьшение частоты развития сердечной недостаточности (СН), по-видимому, за счет его непосредственного защитного воздействия на ишемизированный миокард. [Woods 1992, Yusuf. 1993, Antraan 1995]. Вместе с тем, сократительная функция маокарда левого желудочка у больных ИМ. леченных в остром периоде солями М, в настоящее время оценивалась только в одном плацебо-контролируемом исследовании, когда тромболитическая терапия не проводилась [Yusuf 1993, Shechter 1995], а сведения о влиянии M на клинические проявления СН противоречивы [Woods 1992, ISIS-4.Collaborative Group 1995].

Таким образом, представляется актуальной оценка влияния внутривенной. инфужи солей M на летальность, клинические проявления ... CH. сократительную функцию миокарда лезого желудочка, а также другие показатели, характеризующие течение заболевания и имеющие прогностическое значение, у больных острым ИМ, более "тяаелых", чем в проведенных ранее исследованиях по изучению эффективности Ы.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЕ.

Изучение влияния внутривенной инфузии сульфата M на течение заболевания, общую сократительную функции миокарда левого келудоч-ка и некоторые другие показатели, характеризуйте тякесть и отдаленный прогноз заболевания, у больных с подозрением на острый им в двойном слепой плацебо-контролируемом исследовании/

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

,1. Оценить влияние внутривенной инфузии сульфата M . в ранние сроки от начала заболевания на летальность в течение периода госпитализации у больных с подозрением на острый ИМ.

2. Оценить влияние введения M на частоту развитая осложнений в различные сроки периода госпитализации у больных с подозрением на острый ИМ; •

3. Оценить общую систолическую функцию левого желудочка (его общую ФВ) в ранние и более отдаленные сроки периода госпитализации после инфузии Ж у больных с подозрением на острый ИМ.

4. Оценить результаты СУ ЭКГ и исследования ВРС в ранние и более отдаленные сроки периода госпитализации после инфузии М у больных с подозрением на острый ИМ.

5. Оценить влияние внутривенного введения сульфата М на различные параметры ЭКГ.

6. Оценить переносимость внутривенного введения М в" сочетании с применением нитратов и тромболитической терапией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

В настоящем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в отличие от проведенных ранее, эффективность инфузии М в . первые сутки острого ИМ изучалась в популяции больных с более "высоким риском" наступления неблагоприятных исходов.

"Продемонстрировано, что в данной популяции больных инфузия м не влияет на течение заболевания в период госпитализации. При этом не было выявлено такяе влияние М на общую сократительную функцию миокарда левого желудочка (ФВ по данным ЭХО КГ), показатели СУ ЭКГ и ВРС, оцененные на 2-1 и 17-30 сутки заболевания.

Показано, что полокительное1 воздействие М на _ летальность и "частоту развития наиболее тяжелых проявлений СН при острйм ИМ может ограничиваться только периодом его инфузии.

Впервые для .. оценки СУ ЭКГ и ВРС в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании использована оригинальная отечественная установка, разработанная АО "Медитек".

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Показано, что внутривенная инфузия сульфата М в течение суток. начатая в пределах 12 часов от развития ангинозного приступа у "тяжелых" больных с подозрением на острый ИМ, не приводит к. сниманию летальности и частоты развития осложнений в период госпитализации.

Отмечено, что в популяции больных острым ИМ с "высоким риском" наступления неблагоприятных исходов, в период инфузии М можно ожидать снижения летальности и частоты развития'"фатальных" проявлений СН (кардиогенного шока и электромеханической диссоциации). Поэтому целесообразно4 изучение эффективности белее длительного внутривенного введения и подобным больным. .....

Продемонстрирована безопасность инфузии М у больных с подозрением на. острый ИМ в первые сутки заболевания, в том числе и при ее сочетании с тромболитической терапией и нитратами.

ВНЕДРЕНИЕ Б ПРАКТИКУ.

Результаты исследования внедрены в практику Центра Атеросклероза НИИ физико-химической медицины МЗМП РФ,'' - отделения неотложной кардиологии городской клинической больницы N 29'.\

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Апробация диссертации состоялась-на мекинститутской конференции. Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова. и лаборатории клинической кардиологии, ангиологии и атеросклероза НИИ физико-химической медицины МЗМП РФ.

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано з статьи;

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы "Материал и методы", 5 глав собственных результатов, главы "Обсуждение", заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Изложена на *2_Н\ страницах машинописного текста, иллюстрирована 54 таблицами и 22 рисунками. Список литературы содержит 217 источников, „в том числе.21 отечественных и. 196 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛ.

В исследование включались больные без ограничения возраста, у которых развитие типичного ангинозного приступа длительностью 30 минут и более в пределах предшествувпдос 12 часов сочеталось с наличием следующих изменений на ЭКГ при рандомизации:

1} элевация сегмента БТ на 1 мм и более или признаки крупноочагового некроза (новый зубец 0 или уменьшение амплитуды зубца Е) не менее чем в двух отведениях, отражающих одну зону кровоснабке-ния миокарда, или

2) сохраняющиеся после купирования боли депрессия сегмента БТ на 1 мм и более или инверсия зубца Т не менее чем в двух отведениях. отражающих одну зону кровоснабжения миокарда.

■ В исследование не включались больные с почечной недостаточностью в анашезе или уже вошедшие в исследование ранее. Данные о концентрация креатинина в сыворотке крови при поступлении и в период внутривенного введения М или П не влияли на принятие решения

поступившие в бит С 23.4.33 ПО 3.11.94

22

БОЛЬШЕ 12 ЧАСОВ | 115 |~

МЕНЬШЕ 12 ЧАСОВ

hst "экг-критериев" | бб |

НЕТ БОЛИ >30 МИНУТ

ВКЛЮЧЕНЫ РАНЕЕ

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ В АНАМНЕЗЕ

РАНД0МИЗИР0ВАНЫ

щ 0"

подозрение на острый инфаркт

миокярпя

отвечали критериям

вклвчеыия

194(100%)

117(60.3%)

77

плацебо

(58]

исклочены ретроспективно

56

магний

[5Э1

58

ВКЛЮЧЕНЫ В АНАЛИЗ

I

сл I

рисунок i. схема отбора больных.

о рандомизации или продолжении инфузии препаратов. Наличие артериальной гипотонии или симптомов шока, а такке атриовентрикулярных блокад 2-3 степени не являлось противопоказанием для рандомизации.

Схема отбора больных представлена на рис. 1.

Из 403 больных, последовательно поступивших в БИТ-ГКБ К 6 с 28.4.93 :по 16.9.93 и ГКБ И 29 с 27.9.93 по 3:41.94. соответствовали критериям включения .и не имели противопоказаний 194. Из них рандомизированы в исследование 117 (60.3%) - 59 в группу М и 58 в группу П.

Сульфат М вводился внутривенно струйно в дозе'10.4 ммоль (5 мл 25% раствора, разведенного в 5 мл физиологического раствора) в течение 5 минут. Затем в течение суток проводилась инфузия 72.9 ммоль препарата (35 мл 25% раствора, разведенного в 200 мл физиологического раствора). В.качестве П использовался физиологический раствор в том ке объеме, вводимый аналогично.

Ретроспективно до раскрытия кода исключены из анализа 1 человек в группе М (лечение начато позже, чем через 12 часов от появления боли) и 2 - в груше П (позднее включение у одного и отсутствие ИБС у другого).

Из оставшихся больных 58' получали М. 56 - П.

Характеристика этих больных представлена в табл. 1 и. 2. У вошедших в группу М при рандомизации аускультативно чаще выявлялся застой в легких . Кроме того, в течение недели до включения в исследование больные в груше М чаще принимали сердечные гликозиды и мочегонные и реже - бета-блокатсры. что, вероятно, такае явилось следствием наличия у них более выраженных клинических проявлений СН. По остальным'показателям группы существенно не различались.

Доля больных с факторами риска в анамнезе, а также клиничес-.кими проявлениями СН уже при рандомизации, была существенно выше, чем в проведенных ранее исследованиях по изучению эффективности М при остром ИМ [Morton 1984. Rasmussem 1986, Smith 1986. Ceremuzynskl 1989. Abraham 1989, Shechter 1990, 1995, Feldstedt 1991, Woods 1992, ISIS-4 Collaborative Group 1995].

■ Всем больным без противопоказаний' при'поступлении назначался ' аспирин (разкевать 300-500 мг,' далее 125-250' мг/сут в течение всего периода госпитализации). Другое лечение проводилось по усмотрению лечащего врача в соответствии с практикой, принятой в отделении.- .....

Таблица 1. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ С ПОДОЗРЕНИЕМ НА ОСТРЫЙ ИНФАРКТ ЮЮ КАРДА. ВКЛЮЧЕННЫХ В ИССЛЕДОВАНИЕ ПО ИЗУЧЕНИЮ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНФУЗИИ СУЛЬФАТА МАГНИЯ ' (количество больных, в скобках - процент от группы).

зозраст. лет

возраст > 70 лет мужчин В АНАМНЕЗЕ: инфаркт миокарда с. зубцом О стенокардия гипертония

сердечная недостаточность сахарный диабет курение в анамнезе курение пои рандомизации

всего п-114

63", 5+11. 7 (32-87) 39(34,2) 73(64, 0)

40(35.1) 24(21.1) 87(76.3) 79(69.3) 47(41,2) 25(22,8) 19(16.7) 36(31,6)

РЕГУЛЯРНЫЙ' ПРИЕМ В ТЕЧЕНИЕ НЕДЕЛИ ДО

плацебо п=56 '

' бета-блокаторы аспирин ингиоиторы АИФ нитраты

сердечные гликозиды мочегонные антагонисты кальция гипотензивные инсулин

ЯВИЛИСЬ ПРИЧИНОЙ РАНДОМИЗАЦИИ:

9 (7,9) И (9,6)

1 (0.9) 43(37.7)

6 (5.3) 14(12,3) 23(20,2) 27(23,7)

2 (1.8)

шфаркт миокарда с зубцом й нестабильная стенокардия

ЛОКАЛИЗАЦИЯ ИНФАРКТА МИОКАРДА: &

108(9-4,7) 81(71.1) 6 (5,3)

передняя задне-нижняя. боковая

неопределенная вовлечение правого яелудочка

ОСНОВНЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ: системный тромболкзис г ¡"ширин с 0-1 сут. далее регулярно бзта-блокаторы с 0-1 сут. внутривенно далее регуляшо ингибиторы АЙВ с 0-7 сут. далее регулярно нитоатн'с 0-1- оут. внутривенно

51(44,7) 45(39,5) 8 (7.0) 4 (3.5)

2 (1.8)

31(27,2) 110(90.5) 94(94,9) 32(28.1) И (9.6) 65(60,7) 37(34,6) 48(44,9) 93(81/6) 88(77,2)

64.9+11.9 (34-84) 21(37.5) 36(64.3)

19(33.9) 12(21,4). 43(76.8) 35(62.5) 20(35.7) 14(25.0) 7(12.5) 17(30,4) РАНДОМИЗАЦИИ: 8(14,3) 6(10,7) О

23(41,1)

0

3 (5,4) 11(19.6) 13(23.2)

1 (1.8)

52(92.9) 40(71,4)

4 (7,1)

27(48,2) 22(39,3) 1 (1.8) 2 (3,6)

1 (1.8)

14(25.0) 56(100,0) 44(95,7) 17(30, 4)

5 (8,9) 30(65,2) 11(22,9) 17(37.0) 46(82.1) 43(76.8)

магний П=58

66.7+11.5 (32-87) 18(31.0) 37(63.8)

21(36,2) 12(20,7) 44(75,9) 44(75,9) 27(46,6) 12(20,7) 12(20.7) 19(32,8)

1 (1.7) 5 (8.6)

1 (1.7) 20(34.5) 6(10,3) 11(19,0) 12(20,7) .14(24.1)

1 (1.7)

56(96,6) 41(70,7)

2 (3.4)

24(41.4) 23(39,7) 7(12,1)

2 (3,4)

1 (1.7)

17(29.3) 54(93.1) 50(94.3) 15(25,9) 6(10,3) 35(66,0) 26(44,1) 31(58,5) 47(81,0) 45(77,6)

0,44*

О, 60 1.0

0.95 1.0 1.0 0.18 О, 32 0. 75 0,36 0.94'

0,03 0.95 1,0 0. 59 О, 04 0,054 1.0 1,0 1.0

0.64 1.0 0,64

0,59 1,0 0,08 1.0

1,0

0.76 0.14 1.0 0,74 1,0 1,0 О, 04 0.053 1.0 1.0

ПРИМЕЧАНИЯ: сравнение дискретных величин методом X2; * - указаны ш+ЗЙ, в скобках - зсрайние значения, сравнение групп с помощью группового ь-тес?а: & - процентное отношение ко всем больным в группе; АПФ - ангкотензинпревращающий фермент.

Таблица 2. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ С ПОДОЗРЕНИЕМ НА ОСТРЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА. ВКЛЮЧЕННЫХ В ИССЛЕДОВАНИЕ ПО ИЗУЧЕНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНФУЗИИ СУЛЬФАТА МАГНИЙ (количество больных, в скобках - процент от группы).

всего п-114

СОСТОЯНИЕ ПРИ РАНДОМИЗАЦИИ: сердечная недостаточность любые проявления тахикардия и/или III тон застой по малому кругу застой по большому кругу отек легких шок

систолическое АД<Ю0 злевация сегмента ST полные блокады ножек пучка Гиса атриовентрикулярные блокады 2-3 степени РАНДОМИЗАЦИЯ ОТ НАЧАЛА БОЛИ: m+SD, час медиана, час

< 2 часов

< 4 часов

< 6 часов ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ИНФУЗИИ. час Прекращение инфузии

до введения полной дозы ВВЕДЕНИЕ МАГНИЯ ВНЕ ПРОТОКОЛА до рандомизации в период инфузии за время пребывания в БИТ НАЧАЛО ВВЕДЕНИЯ: во время инфузии нитроглицерина до тромболизиса зо время тромболизиса после тромболизиса во время инфузии прессорных аминов

53(46.5) 24(21.1) 34(29.8) 23(20,2)

5 (4,4)

3 (2.6) 11 (9.6) 89(78,1)

12(10.5)

О

5,8+3.0 4.9

6 (5.3) 44(38.6) 66(57.9)

23.9

12(10,5)

5 (4.4) О

4 (3.5)

30(26.-3) 20(17.5) 4 (3.5) 7 (6.1)

1 (0.9)

плацебо п=56

22(39,3) 10(17.9) 11(19.6) 8(14,3) 1 (1.8) 2 (3.6) 5 (8.9) 45(78.9)

7(12.5)

0

5.6+3.2

4.8 5 (8.9) 24(42.9) 34(60.7) 23.8

8(14.3)

1 (1.8) О

О

12(21,4) 10(17,9) 3 (5.4) 1 (1.8)

•магний п=58

31(53,4) 14(24.1) 23(39.7) 15(25,9) ■4 (6.9) 1 (1.7)

6(10. 3) 44(77.2)

5 (8,6)

0

5.9+2.9 5,4

1 (1-7) 20(34.5) 32(55.2)

24,0

4 (6.9)

4 (6.9)

О

4 (6.9)

18(31,0) 10(17.2) 1 (1.7) 6(10.3)

1 (1,7)

1.0

ПРИМЕЧАНИЯ: сравнение дискретных величин методом %г:

* - сравнение групп с помощью группового г-теста: ** - указана медиана, сравнение груш кштерием Манн-Уитни: АПФ - ангиотен-зшшреврадающий фермент: БИТ - блок интенсивной терапии.

Р

\

рандомизация

начало инфузии

появлем

БОЛИ

. СТРУЙ] ВВЕДЕ ПРЕПЯС

8 ПОДГРУППАХ БОЛЬНЫХ 3X0 КГ. СУ ЗКГ и ВРС

СОДЕРЖАНИЕ Мг В КРОВИ <п-15>

РИСУНОК 2. СХЕМА ПРОТОКОЛА ИССЛЕДОВАНИЯ.

Схема протокола исследования представлена на рис. 2.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ МАГЩЯ. В подгруппе из 15 человекам получало 9 больных. П - 6) определялась концентрация иона М в сыворотке крови исходно, после первоначального болясного введения И или П и перед окончанием их инфузии. В последней точке концентрация определена у 13 (М вводился 8, П - 5). поскольку у 1 больного в группе М его введение было прекращено досрочно, а 1 больной в груше П умер до окончания инфузии. Концентрация креатинина в сыворотке крови у больных с известной концентрацией Н не превышала верхнюю границу нормы. Определение содержания М проводилось фотометрическим методом с использованием набора реактивов "ВЮ-ЬА-ЬгБГ' фирмы "ЛАХЕМА ДИАГНОСТИКА БРНО".

Данные об изменении концентрации иона М в спзоротке крови представлены на рис. 3. Введение сульфата М приводило к статистически значимому повышении концентрации иона с 0,79+0,11 ммоль/л до 1.18+0.84 мкаль/л после болюса (р=0. 001) и 1,28+0,25 ммоль/л в конце инфузии (р=0ДЗЗ). У получавших П изменений содергания иона М в крови не произошло и в период инфузии оно оставалось в пределах нормы (в среднем 0,81-0.85 ммоль/л).

КОНЦЕНТРАЦИЯ ИОНД МАГНИЯ, ммоль/л 1.S

1.1

0.7

11-9

а-6

исходно после бопосй

п-в

Т XX

п-5

В КОНЦЕ ИНФУЗИИ

магний плйцебо

8 СРАВНЕНИИ

с нежадной .» р-0.001 « р—0-03 В СРАВНЕНИИ С ПЛАЦЕБО х P-Q.OOB хх р-0.003

РИСУНОК 3. КОНЦЕНТРАЦИЯ ИОНЙ МАГНИЯ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ.

МЕТОДЫ.

Исходно и по окончании струйного введения М или П.всем боль- . ным регистрировалась ЗКГ в 12 отведениях, измерялось АД по методу Короткова, оценивалось состояние больного и его изменения. После введения полной дозы препаратов регистрировалась ЭКГ. В дальнейшем анализировались длительность интервала PR, корригированного интервала QTk (вычислялся по формуле Bazett), комплекса QRS, а также наличие нарушений ритма и проводимости.

Летальность, причины смерти и частота реинфарктов в группах М и П в различные сроки периода госпитализации (во время введения М или П. по окончании их инфузии до перевода нз БИТ. в течение 21 суток заболевания и в период госпитализации) анализировалась у всех первоначально включенных в исследование в соответствия с принципом "по намерению лечить" (intention to treat).

У включенных в анализ в группах М и П сравнивалось число больных с осложнениями в течении заболевания и основные методы лечения. Наличие артериальной гипотонии (систолическое АД ниже SO ш рт.ст.), синусовой брадикардии (ЧСС менее 60 уд. в мин.), супра-вентрикулярных и желудочковых тахиаритмкй. атриовентрикулярных

блокад 2-3 степени учитывалось только при их продолжительности более 1 часа или/и ухудшении состояния больного. Под шоком подразумевали снижение систолического АД менее 90 мм рт. ст., сопровождающееся признаками периферической гиполерфузии. Нарушения ритма и проводимости, явившиеся механизмом угасания сердечной деятельности у больных, погибших от иных причин (кардаогенный шок, разрыв миокарда, ТЭЛА). не учитывались.

ЭХОКАРДИОГРАФКЯ. Общая систолическая функция левого желудочка оценивалась при двухмерной эхокардиографии (ЭХО КГ) на аппарате "Aloka - SSD 500". Измеряли конечный систолический (КСР) и конечный диастолический (КДР) размеры полости левого желудочка. Общую Фракцию выброса левого желудочка (ФВ Л1) рассчитывали по формуле L.Teicholtz.

ЭХО КГ проводилась дважды: на 2-4 сутки после рандомизации и перед выпиской из стационара, но не позже 30 суток заболевания. Во всех случаях она выполнялась одним исследователем.

СИГНАЛ-УСРЕДНЕННАЯ ЭКГ (СУ ЭКГ) проводились на оригинальной отечественной установке "Polysystem-4", разработанной АО "Медитек". Применялся метод временного анализа СУ ЭКГ, зарегистрированной в 12 отведениях. Использовался фильтр 40-250 Гц. Уровень шума не превыиал 1,0 мкВ.

Патологическими считали продолжительность. фильтрованного комплекса ORS (QRSd) >114 мс. продолжительность низкоамплитудных (менее 40 мкВ) сигналов фильтрованного комплекса OES (LAS40) >38 мс и среднеквадратичную амплитуду последних 40 мс фильтрованного комплекса ORS (RMS) <20 мкВ. Присутствие двух патологических показателей являлось основанием для заключения о наличии поздних потенциалов (ПП).

Противопоказаниями к исследовании ПП являлись наличие нарушений внутрижелудочксвой проводимости, отсутствие устойчивого синусового ритма, прием антиаритмических препаратов I и III груш. Другое лечение, включая бета-адреноблокаторы. перед регистрацией СУ ЭКГ не отменяли.

ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ РИТМА СЕРДЦА. Для оценки вариабельности ритма сердца (ВРС) применялась оригинальная отечественная" установка "Polysystern-4", разработанная АО "Медитек". Регистрацию проводили в положении больного лежа на спине после 15-минутного отдыха в период времени с 9.00 до 12.00, натощак или не ранее, чем через 2

часа после еды. Длительность исследования составляла 5-25 минут (регистрация 512-1024 последовательных кардиоциклов).

Противопоказаниями к оценке ВРС считала отсутствие устойчивого синусового ритма (суправентрикулярные тахиаритмии. предсердный и узловой ритмы, частая экстрасистолия). Препараты, назначенные для регулярного приема (включая- бета-адреноблокаторы, . сердечные гликозиды). не отменяли.

Оценивали стандартное отклонение от средней длительности интервала RR (SD), мощность (power) длительности интервалов RR в частотных -диапазонах 0,0033-менее 0,04 Гц (VLF). -0,04-менее 0,15 Гц (LF), 0,15-0.40 Гц (HF), а таете отношение LF/HF. "Прогностически неблагоприятными" считали значения указанных показателей, для которых имеются сведения о неблагоприятном прогнозе заболевания: SD<20 мс CFarell 1991], мощность в ■ диапазонах частот VLF <180 мсг. LF <35 мсг, LF <20 мсг и отношение LF/HF <0,95 [Bigger 1993].

СУ ЭКГ и оценка ВРС выполнялись в сроки, сходные с указанными выше для ЭХО КГ.

Подгруппы больных, в которых проведены ЭХО КГ, СУ ЭКГ . или исследование ВРС. по основным факторам, характеризующим тяжесть заболевания и имеющих прогностическое значение, также как и по основным методам лечения, были сопоставимы со всеми включенными в исследование. Получавшие M или П в этих подгруппах по указанным факторам тоже были сопоставимы.

СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА ДАННЫХ проводилась при помощи пакета -программ SPSS/PC+. Для протяженных' величин с нормальным распределением рассчитывали средние значения, их стандартные отклонения и стандартные ошибки, в яротивном случае - медиану и значения 25 и 75 перцентилей. Для сравнения дискретных величин применялся критерий lz с поправкой на непрерывность по Йетсу, непрерывных - групповой или парный t-тест в случае распределения, близкого к нормальному. или непараметрические критерии (Манна-Уитни, Вилкоксона). Сравнение груш при использовании качественных градаций какого-либо признака проводилось с помощью критерия Манна-Уит-ни. Значимыми считали различия ;при р<0:05 и все критерии значимости являлись двусторонними (2р). 95% границы доверительного интервала для отношения шансов (odds ratio) вычислялись при помощи логарифма отношения шансов. • •

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

ЛЕТАЛЬНОСТЬ И ПРИЧИНЫ СМЕРТИ.

. Данные о количестве умерших и причинах смерти в различные сроки периода госпитализации представлены в табл. 3.

. В период инфузии умерло 7 (12.155) больных в группе П. в то время как среди получавших М умерших не было. Данное различие являлось статистически значимым (р=0,02). При этом снижение риска смерти в период инфузии М в сравнении с II оказалось очень существенным и составило 99,9%. И хотя границы доверительного интервала для отношения шансов (odds • ratio) вследствие малого количества наблюдений оказались широкими {от 0.003 до 1,03), они практически целиком находились в области положительного воздействия М (менее 1.0).

Однако в последующие 2 суток в группе М умерло 3 больных, в то время как среди получавших П умерших не было. Поэтому в целом летальность в течение 0-3 суток после рандомизации в группах М и П оказалась сходной (р=0,31). Смерть одной больной в группе М признана ятрогенной (анафилактический шок после введения антибиотика). При исключении ее из анализа результаты сравнения летальности за этот период времени не изменились. В дальнейшем (в течение 0-21 суток после рандомизации и в период госпитализации) различия в числе умерших мехсду группами М и П также отсутствовали.

По причинам смерти ни в один из выделенных сроков периода госпитализации группы М или П значимо не различались. Однако, в период инфузии больные в группе П в основном умирали от кардиоген-ного шока и электромеханической диссоциации, не связанной с разрывом миокарда (5 человек. р=0.07 в сравнении с группой М). Указанные состояния развились после рандомизации у 4 (6.9%) больных, получавших П. и все они погибли уяе в период инфузии. С другой стороны, в группе М в течение первых 3 суток заболевания от кардио-генного иока. возникшего после рандомизации, умерших не было, а первый приведший к смерти кардиогенный шок развился только на 2 сутки у больного с выраженными проявлениями, левокелудочковой недостаточности уже при включении в исследование. Причем эти различия достигнуты, несмотря на то. что исходно (как в анамнезе, так и при рандомизации) у вошедшие в группу М чаще имелись явные проявления СН.

Количество больных с рецидивом ИМ (развивался на 15-22 сутки

Таблица 3. ЛЕТАЛЬНОСТЬ И ПРИЧИНЫ СМЕРТИ БОЛЬНЫХ. ВКЛВЧЕННЫХ В ИССЛЕДОВАНИЕ ПО ИЗУЧЕНИЮ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНФУЗИИ СУЛЬФАТА МАГВИй (количество больных, в скобках - процент от группы).

всего п»117

плацебо п-58

во время инфузии в течение 0-3 суток в течение 0-3 суток без ятрогенной смерти * в течение 0-21 суток в период госпитализации

Во время инфузии: кардаогенннй шок электромеханическая диссоциация шок+диссоцнасия асистолия разрыв миокарда В течение 0-3 суток: кардиогенный шок электромеханическая диссоциация шок+диссоциация асистолия разрыв миокарда ятрогенно « В течение 0-21 суток: -кардиогенный шок . электромеханическая диссоциация нарастающая СН асистолия разрыв миокарда рецидив ИМ ТЗЛА внезапно ятрогенно *

КОЛИЧЕСТВО УМЕРШИХ

7

10

(6.0) (8.5)

9 (7.8) 23(19,7) 28(23.9) ПРИЧИНЫ СМЕРТИ

7(12.1) 7(12,1)

>

7(12.1) 11(19,0) 13(22,4)

4 (3.4)

(0,9) (4.3) (0,9) (0,9)

5 (4.3)

(0.9) (5.1) (0,9) (1.7) (0.9)

6 (5,1)

(0,9) (0,9) (0.9) (6.0) (0.9) (1.7) (2.6) (0.9)

В период госпитализации (0-100 суток

кардиогенный шок электромеханическая диссоциация нарастающая СН асистолия разрыв миокарда рецидив ИМ ТЗЛА внезапно ятрогенно * другое *«

6 (5.1)

(1.7) (2,6) (0.9) (6.0) (1.7) (1.7) (2.6) •(0.9)

1 (0.9)

4 (6.9)

(1.7) (8,6) (1.7) (1.7)

4 (6,9)

(1.7) (8.6) (1.7) (1.7)

4 (6,9)

(1.7)

(1.7) (5.2)

(1.7) (1.7)

4 (6.9)

(1.7) (1.7) (1.7) (5.2) (1.7) (1.7)

(1.7)

магний П'59

О

3(5.1)

2(3.4) 12(20.3) 15(25.4)

О О О

0

1 (1.7)

(1.7)

(1.7) (1,7)

2 (3.4)

(1.7)

(6.8) (1.7) (1.7) (3,4)

1 (1.7)

2 (3.4)

(1.7) (3.4)

(6.8) (1.7) (1.7) (5,1) (1.7)

0.02 0.31

0.17 1.0 0.87

0.12

0.99 0.07 0.99 0.99

0.35

0.99 0.20 0,99 1.0 0.99

0,660.99 1.0 0,99 1.0 1,0 1.0 1.0 0,99

0,66

1.0 1.0 0,99 1.0 1.0 1.0 0,25 -0,99 0,99

ПРИМЕЧАНИЕ: сравнение дискретных величин методом X*: анафилактический шок: ** - тромбоз подвздошной артерии: ИМ - инфаркт миокарда: СН - сердечная недостаточность: ТЗЛА - тромбоэмболия легочной артерии.

заболевания) в-грушах М и П было одинаковым (по 2 человека в каждой их них). Среди больных нестабильной стенокардией в качестве причины рандомизации в период госпитализации умерших не было, развития ИМ у них не произошло.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ.

Данные о числе больных с осложнениями в течении заболевания представлены в табл. 4.

По числу больных с наличием и/или развитием острых проявлений СН (шок. отек легких), количеству больных, которым вводились наркотические анальгетики в связи с одышкой, а также проводилась ин-фузия прессорных аминов или назначались петлевые диуретики, группы М и П существенно не различались. В период инфузии М имелась тенденция к более редкому развитию шока, в том числе и приведшего к смерти (у 9 человек в группе П3 из них умерло в период инфузии, и у 3 в группе М - в период инфузии умерших не было. р=0.11). Следует отметить, что в настоящем исследовании шоком считали любое снижение АД менее 90 мм рт. ст., сопровождающееся признаками периферической гипоперфузии. Поэтому при достаточно большом количестве подобных больных - X при введении Н и 11 среда получавших П - число умерших от -кардиогенного шока-оказалось сравнительно невелико -4 в группе П.

Имевшееся исходно различие в числе больных с застоем в легких при аускультации сохранялось и через 24 часа после рандомизации, хотя и стало менее выраженным - 26 человек (44,8%) в группе М и 12 (24.555) в группе П (р=0.047). В дальнейшем отдельной оценки аус-культативных признаков застоя в легких не проводилось. По числу больных с "любыми" проявлениями СН группы не различались ни исходно. ни в дальнейшем (через 24 часа после рандомизации, при переводе из БИТ, на 21 сутки заболевания, при выписке). Сходным был и "средний" класс СН'.по К11Ир как при рандомизации, так и через 24 часа после нее (сравнение груш критерием Манна-Уитни). Группы были сопоставимы и при качественной оценке изменений в степени выраженности СН (градации "хуже", "без изменения", "лучше") у переживших первые сутки острого ИМ в сравнении с моментом рандонязайии, "а также при переводе из БИТ в сравнении с 24 часом после рандомизации, а на 21 заболевания и при выписке из стационара - с переводом из БИТ (сравнение критерием Манна-Уитни).

Таблица 4. ТЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ В РАЗЛИЧНЫЕ СРОКИ ПЕРИОДА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ У БОЛЬНЫХ, ВКЛЮЧЕННЫХ В ИССЛЕДОВАНИЕ ПО ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ВНУТРИВЕННОЙ ИНФУЗИИ СУЛЬФАТА МАГНИЙ (количество больных, в скобках - процент от группы).

всего плацебо магний Р

В. ПЕРВЫЕ г ЧАСА ПОСЛЕ РАНДОМИЗАЦИИ

П=114 п=56 п«58

рецидивы боли 37(32,5) 18(32.1) 19(32,8) 1.0

отек легких 15(13.2) 8(14.3) 7(12.1) 0.94

шок 15(13,2) 11(19,6) 4(6.9) 0.08

отек легши и/или цок 22(19.3) 13(23,2) 9(15,5) 0,42

гипотония * & 18(15,8) 12(21,4) 6(10,3) 0,17

"значимые" аритмии * 12(10,5) 5 (8,9) 7.(12.1) 0,81

суправентрикулярные И (9,6) 4 (7,1) 7(12.1) 0,57

устойчивая ЖТ/ФЯ 1 (0.9) 1 (1.8) 0 0,99

синусовая брадикардия * И (9,6) 8(14,3) 3 (5.2) 0,18

атриовентрикулярные 2 (1,8) 2 (3,6) 0.46

блокады 2-3 степени * 0

ПОСЛЕ ОКОНЧАНИЯ ИНФУЗИИ 10 ПЕРЕВОДА ИЗ БИТ

П=107 П=49 п=58 ■

Длительность пребывания

в БИТ. сут 3 2 3 0.92**

(0-9) (0-8) (1-9)

рецидивы боли 28(26,2) 14(27,6) 14(24.1) 0,76

отек легких 11(10.3) 3 (6,1) 8(13,8) 0,33

шок 7 (6,5) 2 (4,1) 5 (8.6) 0,58

отек легких и/или шок 14(13,1) 4 (8,2) 10(17.2) 0.27

гипотония * & 9 (8.4) 3 (6.1) 6(10.3) 0.66

"значимые" аритмии * 14(13.1) 4 (8,2) 10(17,2) 0,27

суправентрикулярные 14(13.1) 4 (8,2) 10(17.2) 0.27

устойчивая ЖТ-/ФЕ 0 • - • 0 0 -

атриовентрикулярные 0

блокады 2-3 степени * 0 0

ПОСЛЕ ПЕРЕВОДА ИЗ БИТ ДО ОКОНЧАНИЯ ПЕРИОДА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

п=99 П=47 П=52

Длительность периода 26 • 26 26 0.84**

госпитализации, сут

(0-58) (0-58) (2-58) 0.66

стенокардия 43(40,2) 22(46,8) 21(40.4)

отек легких 12(12.1) 6(12.8) 6(11,5) 1.0

шок 3 (2,8) 0 3 (5,8) 0.28

отек легких и/ши шок 14(13.1) 6(12.8) 8(15.4) 0.93

"значимые" аритмии * 15(14,0) 5(10,6) 10(19,2) 0,36

суправентрикулярные 14(13,1) 5 9(18.0) 0, 60

устойчивая • Ш/т 3 (2.8) 0 3 (5,8) 0,28

атриовентрикулярные 1 (0.9) 1 (2.0) 0.93

блокады 2-3 степени * 0

ПРИМЕЧАНИЯ: сравнение дискретных величин методом X . длительностью более .1 часа или/и сопровождающиеся ухудшением состояния больного: ** - указаны медианы, в скобках - крайние значения, сравнение групп критерием Манна-Уитни: & - систолическое АД ниже 90 мм рт.ст. независимо от наличия признаков периферической гипоперфузии: БИТ - блок интенсивной терапии: ФЖ - фибрилляция желудочков, ЖГ - желудочковая тахикардия.

Получавшим М в период пребывания в БИТ чаще назначались ингибиторы АПФ (р=0,04). и сердечные гликозиды (р=0.04). причем тенденция к более частому лечению ингибиторами АПФ в группе М сохранялась и в течение остального времени госпитализации (р=0,053).. Не исключено, что это явилось следствием наличия явных клинических проявления СН у большего числа больных в группе М не только исходно, но и в течение всего периода госпитализации.

Частота применения других основных методов лечения у получавших М или П была сходной.

По числу больных с "затянувшимися" (длительностью более 1- часа) или/и сопровождающимися ухудшением состояния суправентрикуляр-ными и желудочковыми тахиаритмиями, атриовентрикулярными блокадами 2-3 степени, синусовой брадикардией (в период инфузии) и гипотонией (в период лечения в БИТ) группы М и П не различались. Тот же результат получен при учете больных с возобновлением ангинозных приступов, а также тех, кому в связи с этим вводились наркотические анальгетики.

По времени появления указанных осложнений ни в период инфузии М или П. ни после ее окончания в течение оставшегося времени пребывания в БИТ, различий между группами не было.

Е подгруппах больных... которым проводилась и не проводилась тромболитическая терапия, различия в частоте осложнений между получавшими М или П в анализируемые сроки периода госпитализации также отсутствовали.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЭХОКАРДИОГРАФИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.

Результаты ЭХО КГ представлены в табл.

Статистически значимые различия в средней ФВ Ш и числе больных сниженной ФВ ЛЖ на 2-4 (медиана - 3) И' 17-30 (медиана -. 24) сутки заболевания между получавшими М или П отсутствовали. В указанные сроки ФВ ЛЖ оказалась сходной после введения м или П также и при дальнейшем делении больных на подгруппы: в зависимости от наличия или отсутствия ИМ с зубцом й, переднего ИМ, первого ИИ. а также переднего ИМ с зубцом а или первого переднего ИМ с зубцом О. снижения ФВ ЛЖ (менее 40%) при первичном исследовании, выполнения тромболитической терапии, назначения ингибиторов АПФ, рандомизации в .пределах 6 часов от появления боли.

При включении в анализ только больных, выписавшихся из стали-

Таблица 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭХОКАРДИОГРАФИИ У БОЛЬНЫХ. ВКЛШЕННЫХ-В ИССЛЕДОВАНИЕ ПО ИЗУЧЕНИЮ ЭФФЕКТИВНОСТИ ВНУТРИВЕННОЙ ИНФУЗИИ СУЛЬФАТА МАГНИЯ.

все больные

плацебо

срок после рандомизации, сут * ФВ, Я **

ФВ<40%. п(% от группы) ФВ<3555. П(56 ОТ группы)

срок после рандомизации, сут * ФВ, 55 **

ФВ<40%. п(£ от группы) ФВ<35%. 11(55 от группы)

ПЕРВИЧНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ П«97 П=47

3(2-4) . 49,9+13.6 24(54,7) 16(16,5)

3(2-4) 50.3+13.1 10(21.3) 7(14.9)

ПОВТОРНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ П=80 П=41

24(17-30) 52,1+13,9 15(18.8) 13(16,3)

24(17-30) 53.1+14,7 8(19.5) 6(14,6)

магний.

п-50

3(2-4) 49,4+14,1 14(28.0) 9(18.0)

11=39

25(17-30) 50,9+13.1 7(17.9) 7(17.9)

0.62 0.75 0.59 0.89

0,34 0.45 1.0 0.92

Примечания: * - указаны медианы, в скобках - крайние значения, сравнение груш критерием Манна-Уитни; ** - пн-БО, сравнение групп с помощью г-теста; ФВ - общая фракция выброса левого желудочка.

онара (38 в подгруппе М и 42 в подгруппе П на 2-4 сутки заболевания. 36 и 40, соответственно', на 17-30 сутки),, или имеющих данные ЭХб КГ в обеих точках (35 получавших М и 39 - П), результаты сравнения оказались аналогичными.

Различий в средней ФВ Ш между 2-4 п 17-30 сутками заболевания у получавших М или П также не выявлено (использовались парный г-тест и сравнение процента прироста указанного показателя меаду подгруппами М к П с помощью критерия Манна-Уитни). Вместе с тем, в единственной подгруппе больных - со сниженной ФВ ЛЕ (менее 40%) на 2-4 сутки после рандомизации (п=15) - при повторном исследовании отмечено статистически значимое увеличение ФВ ЛЖ у получавших М (п=8) с 32.5% до 36,5% (указаны медианы), р=0,012 (критерий Вил-коксона). У получавших П подобное различие отсутствовало (рис.*4). Вместе с тем. число наблюдений было невелико и в подгруппе М чаще проводилась тромболитическая терапия (4 человека. - 50% в подгруппе М и 1 человек - 14.3% у получавших П. р=0,28). Поэтому' данное наб-людение'вряд ли является основанием для утверждения о благоприятном влиянии инфузии сульфата М на процесс восстановления общей сократимости левого келудочка у больных с низкой -ФВ ЛЖ.

ФРАКЦИЯ ВЫБРОСА. Я

P-Hts

2-4 17-30

сутки заболевания

— р-0.01 •

2-4 17-30

сутки заболевания'

EU

ПЛАЦЕБО

УШ

мягкий

РИСУНОК 4. ИЗМЕНЕНИЕ ФРАКЦИИ ВЫВРОСД К 17-30 СУТКАМ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПРИ ЕЕ ЗНАЧЕНИЯХ МЕНЕЕ 40» НА 2—4 СУТКИ ПОСЛЕ РАНДОМИЗАЦИИ.

- - РЕЗУЛЬТАТЫ СШ1АЛ-УСРЕДНЕНН0Й ЭКГ ■ И ОЦЕНКИ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ РИТМА СЕРДЦА.

СУ ЭКГ проведена на 2-4 (медиана - 3) сутки заболевания 23 больным (11 получали М, 12 - П) и на 18-30 (медиана - 23) сутки заболевания - 22 (10 и 12. соответственно).

По средним значениям OKSr, HFLA40 и -RMS40 подгруппы M и П в указанные сроки на различались. Данные о количестве больных с наличием ПП представлены на рис. 5.

Оценка БРС проведена на 2-4 (медиана - 3) после рандомизации 37 больным (19 получали М. 18 - П). на 18-30 (медиана - 24)— 36 (16 и 20, соответственно).

Результаты временного анализа. ВРС (медианы SD и число больных с "прогностически неблагоприятными" значениями этого показателя) представлены на рис 6. . ■

При спектральном анализе ВРС статистически зна'дшх различий в мощности длительности интервала RR в диапазонах частот VLF. LF и HF у получавших M или П не найдено. Данные о количестве больных с "прогностически неблагоприятным" снижением мощности в указанных

РИСУНОК 5. ЧИСЛО БОЛЬНЫХ С НАЛИЧИЕМ ПОЗДНИХ ПОТЕНЦИАЛОВ.

2-4 СУТКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ мсдндна Б1> 19,5 ИС р-0.69 22,6 ис

20 мс [п-9 п-5 ? Л Щу- р-0.42 п- 1 /

18-30 СУТКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ 30,0нс р~0.38 25,0нс

р—5 1 • '5 V и—15 / Р-1.0 П--4 0)

ПЯЯиЕБО МАГНИЙ

РИСУНОК 6. СТАНДАРТНОЕ ОТКЛОНЕНИЕ ОТ СРЕДНЕЙ ДЛИТЕЛЬНОСТИ ИНТЕРВАЛА ЕЕСИО): СРАВНЕНИЕ МЕДИАН И ЧИСЛА БОЛЬНЫХ С НИЗКИМИ ЗНАЧЕНИЯМИ ПОКАЗАТЕЛЯ (МЕНЕЕ 20 МС).

МОЩНОСТЬ VLFCIBOmc1 МОЩНОСТЬ LF<35mcj

п-В п-7 (Т (¥ п-2 п-1 \п-№'.) V п-18 J -Чр-а.эб]—^

МОЩНОСТЬ НР<20ис3 МОЩНОСТЬ LF/"HF<0.95

11-1 п-1 п-4 п-6

ñ ñ \ n—r7 J V D-ia J V п-,4У

^—р-1.0 ^ , |p-o.7gJ "

ПЛЯЦЕБО МЯГКИЙ ПЛЯЦЕБО МЯГНИЙ

РИСУНОК 7. ЧИСЛО БОЛЬНЫХ С -ПРОГНОСТИЧЕСКИ НЕБЛЙГОПРИЯТНЫМИ-ЗНЯЧЕИИЯМИ МОЩНОСТИ E.-R В ДИЯПЯЗПНЯХ ЧАСТОТ VLF. LF. HF И ОТНОШЕНИЯ МОЩНОСТЕЙ LF/HF НЯ 2-4 СУТКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ.

МОЩНОСТЬ VLFOBOMC* МОЩНОСТЬ LF<35mc2

п-в п-1 V^y_LrV

p-Q.051 >—" |р-1.0| v---

МОЩНОСТЬ HF<20HC* МОЩНОСТЬ LF/HF<0.95

О о п—Б п—4 р-1.0

ПЛЯЦЕБО • МЯГНИЙ- ПЛЯЦЕБО МЯГНИЙ -

РИСУНОК 8. ЧИСЛО БОЛЬНЫХ С -ПРОГНОСТИЧЕСКИ НЕБЛЯГОЛРИЯТНЫМИ-ЗНЯЧЕНИЯМИ МОЩНОСТИ а-R В СИЯПЯЗОНЯХ ЧЯСТОТ VLF. LF. HF И ОТНОШЕНИЯ МОЩНОСТЕЙ LJVHF • НЯ 13-30 СУТКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ.

частотных диапазонах, а также отношением LF/HF менее 0.95, представлены на рис. 7 и 8.

Вместе с тем, при исследовании на 18-30 сутки заболевания у получавших П отмечены более низкие значения мощности в диапазоне частот YLF (медианы - 299,5 мс2 против 411,0 мс2 в подгруппе М, р=0,40), так что по числу больных с "прогностически неблагоприятным" снижением этого показателя подгруппа П (6 человек) почти значимо отличалось от получавших М (таковых не было) - р=0,051. Причина данного различия не ясна. Поскольку есть сведения об относительном повышении мощности в диапазоне VLF у больных с СН [Bigger 1992], можно предположить, что выявленная тенденция может быть отражением несколько большей тянсести проявлений СН у получавших М в подгруппе больных, которым проводилась оценка ВРС в указанные сроки. Вместе с тем. исходно подгруппы' получавших-М или П были сопоставимы (включая выраженность проявлений СН пщ. рандомизации и основные методы лечения), а различия в размерах полости левого желудочка и его ФВ отсутствовали.

ПЕРЕНОСИМОСТЬ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ МАГНИЯ.

Первоначальное внутривенное струйное введение 10.4 ммолъ сульфата М в течение 5 минут приводило в возникновению чувства жара у большинства больных (п=49 - 84,5%). В группе П'подобная реакция отмечена только у 3 человек (5. i%). Данное различие являлось .-высоко статистически значимым (р=0,0000). Кар возникал через 1-10 минут после начала струйного введения М (медиана - 2 минуты). продолжался 2-25 минут (медиана - 4 минуты) и проходил самостоятельно. несмотря на продолжение более медленной инфузии М. Только в одном случае, в связи с длительностью и плохой субъективной переносимостью,. появление выраженного чувства жара во всем теле послужило причиной прекращения инфузии И через 30 минут после ракдо,\:и-зации. У отдельных больных струйное введения М вызывало кратковременные и проходящие без дополнительных внешательстБ покраснение кожных покровов (п=3), выраженную потливость (п=1), стесненное дыхание (п=1), а также позывы на. мочеиспускание (п=2), онемение кистей рук' (п=1). появление-отрицательных зубцов T на .ЭКГ в отведениях с наличием элевацш сегмента ST (в последующем - реверсия в течение 20 минут) (п=1). Причем все серьезные осложнения (полная поперечная блокада с шоком, . дополнительное снигение АД у больного с

исходно . имевшимся кардаогенным шоком) совпали с окончанием струйного введения П. -

По средним значениям АЛ и числу больных с систолическим АД ниже 100 мм рт. ст. при рандомизации (исходно) и после струйного введения препаратов группы М или П значимо не различались. Вместе с тем, гипотония, не сопровождавшаяся ухудшением состояния больного, несколько чаще возникала после струйного введения М (у 4 человек), чем П (у 1 человека). При этом во всех случаях исходное АД было невысоким - 90/60 мм рт.ст. И хотя в пределах последующих 10 минут на фоне продолжения более медленного введения М АД возвращалось к исходному, в дальнейшей в период инфузии М развились пов- • торные эпизода уже более выраженного снижения АД, сопровождавшиеся симптомами шока, что потребовало начала инфузии прессорных аминов • и в одном случае послужило причиной презщевременного прекращения инфузии М.

Статистически значимых различий между группами в частоте прекращения инфузия М или П до введения их "полной дозы", предписанной протоколом исследования (табл. 2), также как и в причинах этого прекращения, не отмечено.

На ЭКГ при рандомизации (исходно), после струйного введения М или П и- по окончании их-инфузии--значимых различий-между группами в частоте суправентрикулярных и желудочковых аритмий, синусовой бра-дикардии, внутрижелудочковых блокад не выявлено. По данным ЭКГ в указанных трех точках, введение М не приводило к появлению различий в средних ЧСС и длительности комплекса (ЖБ как в сравнении с исходными, так и с группой П.

Изменение длительности интервала Рй в период инфузии М или П представлено на рис. 9. Его удлинение после струйного введения М было небольшим (в среднем на 7,6 мс в сравнении с исходным, р=0,01) и привело к увеличения числа больных с атриовентрикулярной блокадой 1 степени на 3 человека. При последующей инфузии М дальнейшего усугубления нарушений атриовентрикулярной проводимости не произошло (табл. .

. Средняя продолжительность интервала ОТк после струйного введения М и по окончании его инфузии не изменялась. Однако в подгруппе больных с исходно удлиненным ОТк (более 440 мс) отмечено его значимое уменьшение (в среднем с 485.4 мс до 469.7 мс, р=0.04) уже' после первоначального введения М. причем различия в сравнении с

200

РЕ. мс

ГР-ЫЭ

I

п-52

р-НБ

р-0.01 г Р-КЗ

п-52

р—НЭт 1

п-40

пп

плацебо

Ш7Х

мягкий

исходно

после болпся

в конце инфузии

рисунок д. влияние введения магния

ня длительность интервала ре.

исходно после в конце

болюса инфузии

рисунок 10. влияние введения магния на продолжительность корригированного интервяла С1Т к при его исходной длительности более 440 мс.

исходным QTk сохранялись и к окончанию инфузии й (р=0,02)(рис.10).

При'сочетании введения М с нитратами (включая их внутривенную инфузию) или .тромболитической терапией увеличения количества осложнений не отмечено.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании внутривенная инфузия сульфата М у больных с подозрением на острый ИМ не имела преимуществ перед П по влиянию на летальность и частоту развития осложнений- в период 'госпитализации. Различий в общей систолической функции левого желудочка (ФВ ЛЖ при 3X0 КГ), показателях СУ ЭКГ и ВРС между получавшими М или П также не выявлено.

Особенностью настоящего исследования является высокая летальность (19,1% уже течение 21 суток). При этом в сравнении с проведенными ранее исследованиями, в которых изучалась эффективность М при остром ИМ. у наших больных чаще имелись факторы риска в анамнезе и проявления СН (как клинические, так и по данным ЭХО КГ). что свидетельствует о их большей исходной "тяжести".

Таким образом, предположение, что М может быть эффективен у больных острым ИМ с "высоким риском" наступления неблагоприятных исходов .(и, соответственно,. с высокой летальностью а группе П) [Antman 1994, 1995], в данном исследовании не подтвердилось. Аналогичный результат получен при инфузии сходной дозы М и в подгруппе "наивысшего риска" в исследовании ISIS-4, включавшей значительно большее количество больных (опубликовано после окончания настоящей работы) CISIS-4 Collaborative Group 19953.

Вместе с тем, в настоящем исследовании во время инфузии М умерших не было. За этот же период при введении П умерло.7 человек (12,1%), причем от кардиогенного шока или электромеханической диссоциации, развившихся после начала лечения - 4 (6.9%). Преимущество внутривенной инфузии сульфата М в сравнении с Л по влиянию на летальность, наметившееся во время введения препграта, исчезло узкэ в течение последующих 2 суток. Однако, кардиогеншй шок у получавших М впервые развился только на 2 сутки заболевания и в течение первых 3- суток в группе И от 'кардиогенного шока, возникшего после' рандомизации, больные не умирали. Поэтому не исключено, что в настоящем исследовании введение М смогло отсрочить наступление смерти у части больных, вероятно, за счет предотвращения развития тяжелой

("фатальной") СН в период острой ишемии и формирования очага некроза в миокарде. Однако этим эффект М,. по-видимому, ограничивался, о чем свидетельствует отсутствие различий между получавшими М или П в летальности и частоте развития осложнений в период госпитализации, величине ФВ М и важных для оценки прогноза показателях СУ ЭКГ и ВРС на 2-4 и 17-30 сутки заболевания.

Данный результат отличается от полученного в проведенных ранее исследованиях, когда положительное влияние инфузии И на летальность. тоже продемонстрированное уже в первые сутки острого ИМ [Smith 1986], затем сохранялось не только к-3 суткам заболевания [Woods 1992], но и в течение последующих 1 месяца - 4 лет [Rasmussen 1986, 1988, Shechter 1990. 1995, Woods 1992, 1994]. В случае же отсутствия эффекта в период инфузии. М, его не наблюдалось и в более отдаленном периоде 'заболевания [ISIS-4 Collaborative Group 1995]. Не исключено, что причиной этого различия также является включение в настоящее исследование более "тяжелых" больных (и прежде всего, наличие у многих из них СНК С другой стороны, наилучше результаты при введении М в остром периоде ИМ (снижение летальности на 63-792 в период госпитализации) достигнуты при его инфузии в течении 48 часов [Basmussen 1986, Shechter 1990, 1995]. Поэтому в дальнейшем у больных острым ИМ с "высоким риском" развития осложнений целесообразно оценить"'эффективность более длительного внутривенного введения М.

В отличие от многих исследований, не было выявлено различий между получавшими й или П в количестве больных с затянувшимися или сопровождавшимися ухудшением клинического состояния суправентрику-лярными и желудочковыми тахиаритмиями, синусовой брадикардией. ат-риовентрикулярныии блокадами высокой степени, асистолией и гипотонией [Morton 1984, Rasmussem 1986, Smith 1986, Cererauzynskl 1989, Abraham 1989. Shechter 1990. 1995, Feldstedt 1991. Woods 1992. ISIS-4 Collaborative Group 19953."

Внутривенное струйное введение 10,4 ммоль сульфата М приводило к незначительному удлинению интервала PR. с возвратом ее к исходной в конце инфузии. У больных с исходно, удлиненным корригированным интервалом йТк введение М вызывало' некоторое уменьшение его продолжительности, сохраняющееся и к концу инфузии, однако нормализации длительности 0Тк при этом не происходило. Единственным эффектом после первоначального струйного введения М. появлявшимся

значимо чаще в сравнении с П, являлось кратковременное, проходящее самопроизвольно чувство жара. Отмечена хорошая переносимость инфу-'зки Ы в сочетании о проведением системного тромболизиса или применением нитратов (в основном - инфузия нитроглицерина), а также при 'введении препарата без учета концентрации креатинина в сыворотке крови у больных без указания на почечную недостаточность в анамнезе. Таким образом, наши данные указывают на то. что инфузия сульфата М у больных с подозрением на острый ИМ является безопасным вмешательством.

Факторами, которые могли препятствовать выявлению' положительного влияния Н, являлись сравнительно позднее начало лечения, введение М до начала тромболитической терапии только у немногих больных. более частое наличие клинических проявлений левожелудочковой недостаточности при рандомизации у получавших М. Кроме того, вследствие небольшого числа включенных больных; "статистическая мощность" настоящего исследования была недостаточной для того, чтобы полностью отвергнуть наличие положительного воздействия М на летальность в период госпитализации. Значение несколько меньшей в сравнении с рядом ранее проведенных исследований концентрации иона М в крови, достигнутой-в результате его ияфузии и оцененной в дан-•ном исследовании у части больных,'трудно-определить- однозначно.

ВЫВОДЫ,

1. В настоящем исследовании эффективность внутривенной инфу-зии сульфата магния при подозрении на острый инфаркт миокарда оценивалась, в популяции больных, клинически более "тяжелых", чем в ранее проведенных исследованиях. .

2. Введение сульфата магния в течение суток в переделах 12 часов от начала заболевания у больных с. подозрением на острый инфаркт миокарда, позволявшее достигнуть концентрации иона магния в сыворотке крови в среднем 1,2-1,3 маоль/л. не влияло на летальность и частоту развития осложнений в период госпитализации.

3. Введение магния не оказало влияния на общув сократительную функцию левого желудочка (по данным эхокардиографяи). показатели сигнал-усредненной'экг и вариабельность ритма сердца, оцененные на 2-4 и 17-30 сутки заболевания.

4. Во время введения сульфата магния в первые сутки острого инфаркта миокарда отмечено снижение вероятности летального исхода, однако этот эффект исчез по -окончании инфузии препарата.

5. Внутривенное струйное введение сульфата .магния вызывало незначительное удлинение интервала Рй и увеличение числа атрио-вентрикулярных блокад 1 степени. Последующая инфузия препарата не приводила к дальнейшему ухудшению атриовеятрикулярной. проводимости, ' а продолжительность интервала РР. возвращалась к исходной к концу инфузии.

6.. После струйного введения магния происходило небольшое ■ уменьшение продолжительности исходно удлиненного интервала ОГк. которое сохранялось весь период его инфузии.

7. Сочетание внутривенного введения сульфата магния с применением нитратов или.тромболитической терапией - не сопровождалось увеличением числа осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Внутривенная инфузия сульфата магния в течение 1 суток не может быть рекомендована в качестве рутинного (при отсутствии специальных показаний к введению магния) метода лечения больных с подозрением на острый инфаркт миокарда, госпитализированных в пределах 12-часов от развития ангинозного приступа. -

2. В случаях, когда магний может потребоваться для коррекции некоторых видов аритмий у больных острым инфарктом миокарда, следует учитывать, что его внутривенное введение является безопасным вмешательством, практически не имеющим противопоказаний. .Инфузию магния мошо начинать до начала проведения системного тромболизяса или во время него, • сочетать с применением нитратов. Магний можно вводить и в отсутствие возможности быстро определить и/или контролировать в дальнейшем концентрацию креатинина в сыворотке крови у больных без указаний на почечную недостаточность в анамнезе. Вместе с тем, у больных с исходно невысоким АД (систолическое в пределах 90-100 мм рт. ст.) целесообразно увеличить время первоначального струйного введения маши более 5 минут. В случае даже кратков-

■ ременного, бессимптомного и самостоятельно проходящего снижения' АД после струйного введения магния у этих больных, они нуждаются в более тщательном наблюдении, поскольку не исключены повторные, унэ более выраженные эпизода гипотонии. .

Низкая лзтальность больных острым инфарктом миокарда в период шфузии сульфата магния делает целесообразным изучение эффектов 5олее длительного (2 суток или более) внутривенного введения трэпарата.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. "Внутривенная инфузия солей магния при острых коронарных яндромах: есть ли основания к применению?" Кардиология, 1994, ! 12. С. 62-72.

2. "Внутривенная инфузия сульфата магния не влияет на леталь-[ость больных с подозрением на острый инфаркт миокарда в период •оспитализации." (в соавт. с О.В. Аверковым. Н. А. Грацианским. ).А.Логутовым, В.И.Семеновой). Кардиология, N 8', С. 54-55.

. 3. "Влияние внутривенной инфузии сульфата магния на общую .йстожческую функции левого желудочка и клинические проявления :ердечной недостаточности у больных с подозрением на острый ин-йркт миокарда (результаты двойного слепого плацебо-контролируемо-'0 исследования)." (в соавт. с И.Н.Сметаниной. О.В.Аверковым. :.А.Грацианским). Кардиология, 1995. N 9. С. 28-39.